KR20170039255A - 흡입용 건조 분말 제형 - Google Patents

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Abstract

약 0.5㎛ 내지 약 10㎛ 범위의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 입자로 아세틸살리실산을 포함하는 호흡성 건조 분말이 기재된다. 호흡성 건조 분말은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들면, 인지질을 입자의 약 0.1%(w/w) 내지 약 10%(w/w) 범위의 양으로 함유할 수 있다.

Description

흡입용 건조 분말 제형{DRY POWDER FORMULATIONS FOR INHALATION}
관련 출원에 관한 교차 참고
본 출원은 미국 가특허 출원 제62/031,811호(출원일: 2014년 7월 31일자)에 대한 우선권을 주장하고, 이는 본 명세서에 그 전문이 참고로서 포함된다.
분야
대상 기술은 일반적으로 아스피린 또는 아세틸살리실산과 같은 비스테로이드성 항염증제(NSAID)의 건조 분말 제형의 폐 전달에 관한 것이다. 대상 기술은 또한 일반적으로 심혈관 질환을 포함하여 허혈성 또는 혈전색전성 사건과 같은 질환을 치료하기 위하여 흡입에 의해 폐로 성분, 예를 들면, 약을 전달하는 장치 및 방법에 관한 것이다.
치료제의 폐 전달은 다른 전달 방식에 비해 몇몇 장점을 제공한다. 이들 장점은 신속한 개시, 환자 자가-투여의 편리함, 감소된 약물 부작용에 대한 가능성, 흡입에 의한 전달의 용이함, 바늘의 제거 등을 포함한다. 흡입 치료법은 입원 환자 또는 외래 환자 환경에서 용이하게 사용하기 용이한 약물 전달 시스템을 제공할 수 있고, 이는 약물 작용의 매우 신속한 개시를 야기하고, 최소한의 부작용을 생성한다.
건조 분말 흡입은 약물의 정확하고 재현 가능한 용량을 폐 맥관으로 전달하는 가능성을 제공한다. 문헌[Telko et al. Dry Powder Inhaler Formulation. Respiratory Care 50(9): 1209(2005)]. 건조 분말 흡입기 제형이 부딪히는 하나의 문제점은 이들이 역사적으로 흡입되기에 충분하게 작지만 스스로 충분하게 분산 가능하지 않은 입자의 투여를 허용하는 락토스 블렌딩에 의존해 왔다는 것이다. 이러한 공정은 비효율적일 뿐만 아니라 몇몇 약물에는 효과가 없다. 몇몇 그룹은 호흡성 및 분산성이고, 따라서 락토스 블렌딩이 필요하지 않은 건조 분말 흡입기(DPI) 제형을 개발함으로써 이러한 단점들을 개선시키려는 노력을 해왔다. 흡입 치료법을 위한 건조 분말 제형은 미국 특허 제5,993,805호(Sutton et al.); 미국 특허 제6,9216527호(Platz et al.); 제WO 0000176호(Robinson et al.); 제WO 9916419호(Tarara et al.); 제WO 0000215호(Bot et al); 미국 특허 제5,855,913호(Hanes et al.); 및 미국 특허 제6,136,295호 및 제5,874,064호(Edwards et al.)에 기재된다.
건조 분말 흡입 전달의 넓은 임상적 적용은 적절한 입자 크기, 입자 밀도, 및 분산성의 건조 분말을 생성하는 것, 저장된 건조 분말을 건조한 상태로 유지하는 것 및 공기 중에서 흡입되는 호흡성 건조 입자를 효과적으로 분산하는 편리한 핸드헬드형 장치를 개발하는 것에 대한 어려움에 의해 제한되어 왔다. 추가로, 흡입 전달을 위한 건조 분말의 입자 크기는 호흡성 건조 입자가 작을수록 공기 중에 분산되기 어려워진다는 사실에 의해 본질적으로 제한된다. 건조 분말 제형은, 크고 무거운 액체 투약 형태 및 추진제-구동된 제형에 비해 장점을 제공하면서, 건조 분말 기반의 흡입 치료법의 분산성 및 효능을 상당히 약화시키는 응집성 및 낮은 유동성의 경향이 있다. 예를 들면, 입자간 반데르발스 상호작용 및 모세관 응축 효과는 건조 분말의 응집에 기여하는 것으로 알려져 있다. 문헌[Hickey, A. et al., Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols, Pharmaceutical Technology, August, 1994].
이러한 입자간 접착력을 극복하기 위하여, 미국 특허 제7,182,961호에서 바티키 외(Batycky et al.)는 HELOS(심파텍(Sympatec)에 의해 제조됨, 미국 뉴저지주 프린스턴 소재)와 같은 레이저 회절 장치를 사용하여 측정한 바, 5 미크론(㎛) 초과의 용적 중앙 기하학적 직경(VMGD)을 갖는 소위 "공기역학적으로 가벼운 호흡성 입자"의 제조를 교시한다. 문헌[Batycky et al., column 7, lines 42-65]을 참고한다. 10㎛ 미만의 평균 입자 크기의 호흡성 입자의 분산성을 개선하기 위한 또 다른 접근은 총 조성물의 중량의 50% 내지 99.9%의 양의 수용성 폴리펩타이드의 첨가 또는 적합한 부형제(류신과 같은 아미노산 부형제를 포함)의 첨가를 포함한다. 미국 특허 제6,582,729호(Eljamal et al.). 그러나, 이러한 접근은 분말의 고정된 양을 사용하여 전달될 수 있는 활성제의 양을 감소시킨다. 따라서, 의도된 치료적 결과를 달성하기 위하여 건조 분말의 증가된 양이 필요하고, 예를 들면, 다중 흡입 및/또는 빈번한 투여가 필요할 수 있다. 또 다른 접근은 압축된 기체로부터의 압력과 같은 기계력을 작은 입자에 적용하여 투여 동안 또는 직전에 입자간 접착을 방해하는 장치의 사용을 포함한다. 예를 들면, 미국 특허 제7,601,336호(Lewis et al.), 제6,737,044호(Dickinson et al.), 제6,546,928호(Ashurst et al.), 또는 미국 특허 출원 제20090208582호(Johnston et al.)를 참고한다.
건조 분말 제형의 발달에도 불구하고, 임상적으로 아세틸살리실산(아스피린)의 효과적인 건조 분말 제형은 존재하지 않는다. 심혈관 질환 및 보다 일반적으로 혈전색전성(허혈성) 질환, 예를 들면, 뇌졸중의 치료를 위한 아세틸살리실산의 공지된 유효성을 고려해볼 때, 아세틸살리실산이 고통을 겪는 환자에게 효과적이고 신속하게 전달될 수 있는 아세틸살리실산의 건조 분말 제형을 개발할 필요성이 남아 있다. 아세틸살리실산은 혈소판 프로스타글란딘 H 신타제-1의 사이클로옥시게나제 활성을 억제하고 부혈전 및 전아테롬발생 트롬복산 A2를 발생시키는 혈소판의 능력을 거의 완전히 억제하는 항혈소판 약물이다. 문헌[De Caterina. Clinical use of acetylsalicylic acid in ischemic heat disease: past, present and future. Curr. Phar, Des. 18(33):5215-23 (2012)]. 아세틸살리실산에 의한 항혈소판 치료법은 심각한 혈관 사건의 위험성을 감소시키는 것으로 분명하게 나타났다. 동일 문헌. 아세틸살리실산은 또한 급성 허혈성 뇌졸중뿐만 아니라 일과성 허혈성 사건의 치료에 유용한 것으로 나타났다. 문헌[ZhengMing et al. Indications for Early Acetylsalicylic acid Use in Acute Ischemic Stroke. Stroke 31:1240-1249(2000)]; [Warlow Controversies in Stroke: Acetyisalicylic acid Should Be First-Line Antiplatelet Therapy in the Secondary Prevention of Stroke. Stroke 33:2137-2138(2000)]. 그러나, 아세틸살리실산의 신속한 처음-통과 대사를 고려해볼 때, 폐 전달에 적합하고, 따라서 처음-통과 대사를 우회할 수 있고 위장 부작용을 피할 수 있는, 아세틸살리실산과 같은 비스테로이드성 항염증성 약물("NSAID")의 신규한 제형의 제공에 대한 요구가 남아 있다.
본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 건조 분말을 포함한다. 건조 분말은 건조 입자를 포함한다. 건조 입자는 호흡성일 수 있다. 건조 입자는 크기가 다양할 수 있고, 예를 들면, 0.5㎛ 내지 30㎛의 기하학적 직경(VMGD)일 수 있다. 대안적으로, 건조 분말은 약 20㎛ 이하의 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter: MMAD)을 가질 수 있다. 임의로, 입자의 MMAD는 0.5 내지 10㎛ 또는 1 내지 10㎛일 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 입자는 제형의 90%가 약 6㎛ 이하의 MMAD를 갖는 입자를 포함하고, 제형의 50%가 약 3㎛ 이하의 MMAD를 갖는 입자를 포함하고, 제형의 10%가 약 1㎛ 이하의 MMAD를 갖는 입자를 포함하는 크기 분포를 가질 수 있다.
건조 분말은 상이한 크기, 예를 들면, 20 내지 30㎛를 갖는(더 큰) 입자와 5㎛ 이하의 크기를 갖는(더 작은) 입자의 혼합물을 포함할 수 있다. 투여되는 경우, 더 작은 입자는 하부 기도에 도달할 수 있고, 더 큰 입자는 상부 기도에 포획될 것이다.
건조 분말 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들면, 류신, 시트르산나트륨, 말토덱스트린, 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 락토스, 전분, 및/또는 셀룰로스를 포함할 수 있다. 하나 이상의 부형제는 약 5중량% 내지 약 90중량%의 양으로 존재할 수 있다. 부형제의 포함은 임의적이다.
하나의 실시형태에 있어서, NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다양한 크기의 입자의 혼합물, 예를 들면, (i) 약 5㎛ 이하의 평균 기하학적 직경(mean geometric diameter: VMGD) 및/또는 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter: MMAD)을 갖는 입자와 (ii) 15㎛ 이상의 평균 기하학적 직경(VMGD) 및/또는 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 입자의 혼합물을 포함하는 건조 분말 제형으로 제공된다. 하나의 실시형태에 있어서, 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 부형제를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는다. 특정한 실시형태에 있어서, 조성물은 항응집성 부형제를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는다.
또 다른 실시형태에 있어서, NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.5㎛ 내지 약 10㎛ 범위의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 건조 입자를 포함하고, 여기서 건조 분말은 추가로 하나 이상의 인지질을 건조 입자의 약 0.1%(w/w) 내지 약 10%(w/w) 범위의 양으로 포함한다. 입자는 입자가 하기를 나타내는 MMAD 크기 분포를 가질 수 있다: (i) 약 20㎛ 미만의 DV90, 약 7㎛ 미만의 DV50, 및 약 2㎛ 미만의 DV10; (ii) 약 10㎛ 미만의 DV90, 약 4㎛ 미만의 DV50, 및 약 1㎛ 미만의 DV10; (iii) 약 6㎛ 미만의 DV90, 약 3㎛ 미만의 DV50, 및 약 1㎛ 미만의 DV10; (iv) 약 5㎛ 미만의 DV50, 및 약 2㎛ 미만의 DV10; 또는 (v) 약 2.5㎛ 내지 약 4㎛ 범위의 DV50, 및 약 0.8㎛ 내지 약 1.5㎛ 범위의 DV10.
본 발명의 조성물은 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 조성물의 20%(w/w) 초과, 30%(w/w) 초과, 40%(w/w) 초과, 50%(w/w) 초과, 60%(w/w) 초과, 70%(w/w) 초과, 80%(w/w) 초과, 또는 90%(w/w) 초과의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물의 NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 결정질 또는 무정형일 수 있다.
대상 기술은 또한 치료법(예를 들면, 치료, 예방, 또는 진단)에서 사용을 위한 건조 분말 또는 건조 입자에 관한 것이다. 건조 입자 또는 건조 분말은 본 명세서에 기재된 바와 같은 심혈관 질환(예를 들면, 혈전증에 의해 유발됨)의 치료(예방과 같은 예방학적 치료를 포함하거나 위험을 감소시킴), 및 심혈관 또는 혈전색전성 질환(예를 들면, 혈전증)의 치료, 예방 또는 진단을 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있다. 혈전색전성 사건은 허혈성 사건의 개시 약 5, 10 또는 15분 내에 치료될 수 있다.
대상 기술은 또한 심혈관 질환(예를 들면, 혈전증)의 치료(예방학적 치료를 포함하거나 이의 위험을 감소시킴)를 위한 약물 전달 시스템을 제공한다. 시스템은 건조 분말 형태의 NSAID(예를 들면, 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 치료적 유효량; 및 건조 분말 흡입기를 포함할 수 있고, 건조 분말 흡입기는 마우스피스, NSAID(예를 들면, 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 용량을 저장하기 위한 저장소, 및 환자가 마우스피스를 통해 흡입으로 아세틸살리실산의 용량을 이용할 수 있게 만드는 작동 부재를 포함하는 건조 분말 흡입기를 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, NSAID(예를 들면, 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 단일 흡입 용량은 약 40㎎ 이하이다. 또 다른 실시형태에 있어서, NSAID(예를 들면, 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 단일 흡입 용량은 약 30㎎ 이하이다. 특히, 흡입성 아세틸살리실산을 사용하는 투여 계획은 또한 아세틸살리실산의 약제학적으로 등가의 수준을 환자에게 경구 투여에 의해 가능한 것보다 빠르게 전달할 수 있을 것이 예상된다.
건조 분말은 또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 입자를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 약 0.1% 내지 약 10% w/w 범위의 양 또는 약 1% 내지 약 5% w/w 범위의 양의 계면활성제 성질을 갖는 인지질, 예를 들면, 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 다이스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC) 또는 콩 레시틴일 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 건조 입자의 DSPC의 중량 퍼센트는 5% w/w이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 건조 입자의 콩 레시틴의 중량 퍼센트는 0.1% w/w이다.
아세틸살리실산의 용량(예를 들면, 단일 흡입 용량)은 약 5 내지 약 40㎎ 범위의 양으로 존재할 수 있다. 제형은 추가로 클로피도그렐을 포함할 수 있다. 건조 분말은 약 75% 내지 약 95% 범위의 방출된 용량을 가질 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 DSPC이고, 건조 분말은 실질적으로 약 3 내지 약 4㎛ 범위의 MMAD를 갖는 건조 입자를 포함하고, 방출된 용량은 약 90% 초과이다. 이러한 실시형태에 있어서, 건조 분말 수율의 NGI 시험 장치에서 단계의 질량 퍼센트는 단계 1, 약 10% 내지 약 13%, 단계 2, 약 20% 내지 약 23%, 단계 3, 약 13% 내지 약 15%, 및 단계 4, 약 5% 내지 약 6%이고, 미세 입자 분획은 약 45% 내지 약 55% 범위이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 콩 레시틴이고, 건조 분말은 실질적으로 약 2.0 내지 약 3.0㎛ 범위의 MMAD를 갖는 건조 입자를 포함하고, 방출된 용량은 약 70% 내지 약 85% 범위이다. 이러한 실시형태에 있어서, 건조 분말 수율의 NGI 시험 장치에서 단계의 질량 퍼센트는 단계 1, 약 5% 내지 약 10%, 단계 2, 약 10% 내지 약 18%, 단계 3, 약 15% 내지 약 20%, 및 단계 4, 약 10% 내지 약 15%이고, 미세 입자 분획은 약 50% 내지 약 70% 범위이다.
대상 기술의 추가의 이해를 제공하도록 포함되고 당해 명세서의 일부분에 포함되며 이를 구성하는 첨부된 도면은 대상 기술의 원리를 설명하는 역할을 하는 설명과 함께 대상 기술의 측면들을 도시한다.
도 1은 본 명세서에 기재된 방법 및 시스템의 몇몇 시행에 따라 건조 분말 흡입기를 사용하는 환자의 도식적인 도면이다.
도 2는 포괄적인 건조 분말 흡입기 장치를 도시한다.
도 3은 제형 3727의 레이저 회절 데이터를 나타낸다.
도 4는 제형 3734의 레이저 회절 데이터를 나타낸다.
도 5는 미정제 입자, 미분화된 코팅되지 않은 입자 및 분무-건조된 DSPC/아세틸살리실산 입자의 DSC 열분석도를 나타낸다.
도 6은 미분화된 코팅되지 않은 입자 및 분무-건조된 DSPC/아세틸살리실산 입자의 TGA를 나타낸다.
도 7A 및 도 7B는 NGI 분석을 기반으로 한 분무-건조된 DSPC/아세틸살리실산 입자의 입자 크기 분포를 나타낸다. 도 7A: 2 캡슐이 NGI로 전달되고; 도 7B: 1 캡슐이 NGI로 전달되었다.
도 8A 및 도 8B는 NGI 분석을 기반으로 한 분무-건조된 콩 레시틴/아세틸살리실산 입자의 입자 크기 분포를 나타낸다. 도 8A: 2 캡슐이 NGI로 전달되고; 도 8B: 1 캡슐이 NGI로 전달되었다.
1. 도입
혈전색전성 증상 및 사건
혈전색전성 사건, 예를 들면, 심근 경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전, 혈전성 뇌졸중 등은 환자 또는 임상의가 사건에 대하여 초기, 즉, 혈전색전성 사건의 개시 즉시, 또는 1, 5, 10 또는 15분 내에 치료법 또는 치료를 제공하도록 하는 증상의 군과 함께 존재할 수 있다. 특정한 상황에서, 81㎎, 저용량, 또는 "소형(baby)" 아세틸살리실산 또는 일반적인 아세틸살리실산(330㎎)은 환자에게 초기 치료를 제공하기 위하여 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 경구 투여는 충분한 치료적 효과를 제공하는데 필요한 만큼 신속하게 작용할 수 없고, 따라서 덜 바람직한 결과를 야기할 수 있다. 따라서, 폐 약물 전달 시스템 및 관련된 방법 본 발명은 혈전색전성 사건의 위험 감소 및/또는 혈전색전성 사건의 치료 제공을 위한 가속화되고 보다 효과적인 경로 및 치료를 제공한다. 에를 들면, 특정한 실시형태는 흡입에 의해, 예를 들면, 건조 분말 흡입기("DPI") 또는 정량 흡입기("MDI")에 의해 비스테로이드성 항염증성 약물("NSAID")을 투여하는 시스템 및 방법을 제공한다.
약물의 전달 메커니즘
약물은 상이한 방식으로, 예를 들면, 액체, 캡슐, 정제, 또는 츄어블 정제에 의해 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 경로는 편리하고 안전하며 비싸지 않기 때문에 가장 자주 사용된다. 그러나, 경구 약물 전달은 약물이 전형적으로 소화관을 통해 이동하는 방식으로 인한 제한을 갖는다. 예를 들면, 약물이 경구적으로 투여되는 경우, 이는 입, 위, 및 소장에서 흡수된다. 약물이 혈류로 들어가기 전에, 이는 반드시 장벽을 통과하여야 하고 간을 따라 이동한다. 장벽과 간을 통과하면서, 약물은 대사작용되고, 이는 혈류에 실제로 도달하는 약물의 양을 감소시킬 수 있다. 약물의 대사작용은 약물의 생체이용률을 감소시키고 흔히 "처음 통과 효과(first pass effect)"로 지칭된다. 처음 통과 효과로 인하여 손실된 약물의 분획은 일반적으로 간 및 소화관 벽에서의 흡수, 및 위장 내강 효소, 소화관 벽 효소, 박테리아 효소, 및 간(hepatic/liver) 효소에 의해 결정된다.
일반적으로, 아세틸살리실산에 대한 처음 통과 효과는 투여된 투여량의 생체이용률을 유의미하게 감소시킨다. 위의 산성 상태로 인하여, 아세틸살리실산은 위 및 소장 상부에서 흡수된다. 흡수된 후, 아세틸살리실산은 아세트산 및 살리실레이트로 대사작용된다. 경구적으로 섭취되는 경우, 일반적으로 아세틸살리실산의 겨우 약 1/3 내지 2/3가 처음 통과 효과로 인하여 생체 이용 가능하다.
흡입에 의해 투여되는 약물도 또한 처음 통과 효과를 겪을 수 있다. 흡입에 의한 약물 투여를 위하여, 더 작은 입자는 코 경로를 통해 기관(기도) 아래로 폐로 진행된다. 입자의 크기는 치료의 전체 효능, 즉 이들이 처음 통과 효과의 대상이 되는지 여부의 결정적인 요소일 수 있다. 폐 내에서, 이러한 입자는 혈류에 흡수된다. 그러나, 폐의 폐포 공간에 도달한 약물의 분획에서, 활성 약제학적 성분(예를 들면, 아세틸살리실산)은 모세혈관 내에 흡수되고 폐순환으로 전달될 것이다. 이러한 물질은 초기에 산소가 공급된 혈액으로 폐 정맥을 통해 심장에 다시 순환될 것이고, 그 다음, 좌심실로부터 배출을 통해 전신적으로 분산될 것이다. 이와 같이, 약제가 흡입되면, 아세틸살리실산의 실질적인 부분은 간에서의 처리로 인하여 처음 통과 효과를 회피할 것이고, 그 결과, 심장 영역에서 아세틸살리실산의 수준이 선행 기술의 경구 투여 방법에 따라 가능할 수 있는 것보다 높을 것이다.
소수의 약물은 흡입된 약물의 투여량뿐만 아니라 전달 시기가 자주 측정하기 어려울 수 있기 때문에 흡입에 의해 투여된다. 일반적으로, 이러한 방법은 폐에 특이적으로 작용하는 약물, 예를 들면, 정량 컨테이너 내의 에어로졸된 항천식 약물을 투여하는데 사용되고, 일반적인 마취에 사용되는 기체를 투여하는데 사용된다. 이러한 경우, 본 발명자들은 건조 분말 장치를 통해 신속하게 아세틸살리실산의 용량을 재현 가능하게 전달하는 것이 가능하다고 결정하였다.
또한 계면활성제, 예를 들면, 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 다이스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC) 또는 콩 레시틴에 의한 약물 입자의 코팅이 건조 분말 흡입기 장치로부터 약물의 전달을 재현 가능하게 개선한다는 것을 확인하였다.
아세틸살리실산의 약동학
아세틸살리실산은 살리실산의 아세틸화된 형태이다. 아세틸살리실산은 수백만명의 사람들에 의해 사용되어 목적하는 효과를 달성하고, 많은 사람들에 의해 소형 아세틸살리실산은 매일 자주 사용된다. 아세틸살리실산의 주요 효과는 사이클로옥시게나제 효소(특히, COX1 및 COX2 효소)의 기능을 손상시키는 것이다. COX1을 저해함으로써, 아세틸살리실산은 혈소판 응집을 비가역적으로 저해할 수 있고, 이는 혈전의 위험을 감소시킨다. 추가로, COX2 효소의 손상은 프로스타글란딘 및 트롬복산을 저해함으로서 신체에서 염증, 경직, 및 통증을 감소시킬 수 있다. 이와 같이, 심장 마비, 뇌졸중의 높은 위험이 있거나 염증을 갖는 개인은 자주 아세틸살리실산을 섭취하여 이러한 상태들이 증상 및 효과를 해결한다. 기재된 바와 같이, 아세틸살리실산은 소형 아세틸살리실산만큼 작은 용량으로 이러한 심근 사건의 가능성을 효과적으로 감소시키고 통증 및 염증을 감소시킬 수 있다. 그러나, 적어도 부분적으로 이의 COX1 저해로 인하여, 아세틸살리실산은 출혈의 위험을 증가시키고 위 및 장과 같은 장기에 손상을 유발할 수 있고, 이는 고통스러울 수 있다.
아세틸살리실산의 경구 투여는 전형적으로 표준 미하엘리스-멘톤(Michaelis-Menton) 운동학을 따른다. 경구 용량의 투여 후, 아세틸살리실산의 일차 대사물인 살리실산의 피크 혈장 수준은 전형적으로 약 1 내지 2 시간 후 달성되고, 아세틸살리실산은 일반적으로 투여 후 1 내지 2 시간 내에 검출 가능하지 않다. GI 관으로부터의 흡수율은 투약 형태, 음식의 존재 또는 부재, 위 pH뿐만 아니라 다른 인자들, 예를 들면, 연령 및 체중을 포함한 다수의 인자들에 따라 좌우된다.
건조 분말 흡입기 기술
아세틸살리실산의 경구 전달은 통증을 야기하는 위 벽에 대한 손상의 위험, 소화불량 및 출혈의 높은 위험을 생성할 수 있다. 추가로, 혈전색전성 사건을 야기할 수 있는 응급 상황 동안 약물을 경구적으로 투여하는 것은 어려운 경우가 많다. 예를 들면, 뇌졸중을 겪는 환자는 구토를 겪을 수 있거나, 그렇지 않으면 경구적으로 약물을 섭취하지 못할 수 있다. 추가로, 약물의 경구 투여는 약물이 전신 혈류에 즉시 도달하지 않고, 따라서 약물의 중요한 효과를 지연시키기 때문에 바람직하지 않을 수 있다. 심지어, 간 및 소화관에서 처음 통과 효과로 인하여, 전신 순환에 도달하는 약물의 양은 투여된 것보다 훨씬 적다. 본 명세서에 기재된 투여의 대안적인 경로는 이러한 원치않는 부작용을 회피한다.
응급 상황의 초기 단계에서 흡입에 의한 약물의 전달은 또한 특정한 의학적 병태의 예비적인 치료의 속효적이고 효과적인 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 하나의 실시형태에 있어서, 심각한 혈전색전성 사건 증상의 호소증상을 수용하면, 환자는 DPI에 의해, NSAID의 치료량이 투여될 수 있다. NSAID는 의학적 병태와 관련된 문제를 해결하거나 이의 초기 치료를 제공할 수 있다.
그러나, 약물의 건조 분말 흡입은 일반적으로 밀리그램 미만의 투여량으로 제한되어 왔다. 입자 공학에서 최근 발달, 특히 풀모스피어(PulmoSphere)(등록상표) 기술의 발달은 단일 작동으로 폐에 다량의 건조 분말의 전달을 가능하게 하였다. 문헌[David E. Geller, M.D., et al., Development of an inhaled dry-powder formulation of tobramycin using pulmosphere™ technology, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2011 August; 24(4), pp. 175-82] 참고. 이러한 문헌에서, 토브라마이신 112㎎ 용량(캡슐 4개)은 풀모스피어™(등록상표)를 통해 효과적으로 전달되었다.
신체는 흡입된 약물의 효능을 제한하는 다양한 입자 필터를 포함한다. 예를 들면, 구강인두는 5㎛ 초과의 직경을 갖는 입자의 통과를 막는 경향이 있다. 그러나, 폐포에 도달하기 위하여, 입자는 반드시 약 1㎛ 내지 약 5㎛의 크기를 가져야 한다. 따라서, 약 1㎛ 내지 약 5㎛, 특정한 실시형태에 있어서, 약 1.7㎛ 내지 약 2.7㎛의 중앙 기하학적 직경을 갖는 입자를 갖는 흡입성 아세틸살리실산의 제조 및 사용이 기재된다. 일반적으로, 약 1㎛ 내지 약 3㎛의 입자 크기는 흡입 후 폐포 공간에 효과적으로 침착된다. 이러한 크기 범위에 속하는 약물 제형의 부분은 전형적으로 미세 입자 분획(FPF)으로서 지칭되고, 더 높은 FPF는 흡입성 약물 제형을 제조하는 경우에 가장 바람직하다. 몇몇 경우에, 본 발명의 FPF는 아세틸살리실산을 미분화하는데 사용되는 방법뿐만 아니라 공기역학적 성능을 조절하는 제형 중에 포함될 수 있는 임의의 부형제를 포함하는 다수의 인자들에 따라, 약 20% 내지 약 90% 범위이거나 심지어 더 높을 수 있다.
유사한 결과가 다른 약물, 예를 들면, 약제학적으로 활성 단백질, 예를 들면, 인슐린에 대하여 관찰된다. 인슐린의 경우에, 흡입에 의한 전달은 주사에 의한 전달에 비해 유의미하게 높은 피크 혈장 수준(거의 2배)뿐만 아니라 순환에서 분자의 실질적으로 더 신속한 등장을 제공한다(흡입된 경우 30분 미만 대 주사된 경우 약 90 분)(Technosphere(등록상표) Technology: A Platform for Inhaled Protein Therapeutics, in Pulmonary Delivery: Innovative Technologies Breathing New Life into Inhalable Therapeutics, available online at http://www.ondrugdelivery.com, pp. 8-11).
지금까지, 혈전색전성 사건의 증상을 위한 예방학적 관리로서 NSAID의 전통적인 일일 사용(예를 들면, 소형 아세틸살리실산) 또는 NSAID의 응급 사용을 대체하는 건조 분말 흡입기에 의한 아세틸살리실산의 단일 용량 사용은 존재하지 않았다. 따라서, 하나의 실시형태에 있어서, 방법은 소형 아세틸살리실산의 투여량보다 적은 양(예를 들면, 81㎎ 미만)으로 건조 분말 흡입에 의해 NSAID를 투여하는 것을 제공한다.
따라서, 혈전색전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 질환을 치료하는 방법은 NSAID, 예를 들면, 살리실레이트를 DPI 또는 MDI에 의해 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 방법은 아세틸살리실산을 DPI 또는 MDI에 의해 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여된 용량(예를 들면, 단일 용량)은 아세틸살리실산 25㎎ 미만일 수 있다. 추가로, 다양한 실시형태에 있어서, 투여된 투여량(예를 들면, 단일 용량)은 아세틸살리실산 20㎎ 미만일 수 있다. 투여된 투여량(예를 들면, 단일 용량)은 아세틸살리실산 15㎎ 미만, 아세틸살리실산 12㎎ 미만, 아세틸살리실산 10㎎ 미만, 아세틸살리실산 8㎎ 미만, 아세틸살리실산 5㎎ 미만 또는 아세틸살리실산 2㎎ 미만일 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 아세틸살리실산(예를 들면, 단일 용량)의 투여량은 약 2㎎ 내지 약 30㎎, 아세틸살리실산 약 4㎎ 내지 약 25㎎, 아세틸살리실산 약 6㎎ 내지 약 20㎎, 아세틸살리실산 약 8㎎ 내지 약 15㎎, 아세틸살리실산 약 10㎎ 내지 약 13㎎, 아세틸살리실산 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎, 약 10㎎, 약 11㎎, 약 12㎎, 약 13㎎, 약 14㎎, 약 15㎎, 약 16㎎, 약 17㎎, 약 18㎎, 약 19㎎, 또는 약 20㎎일 수 있다. 이러한 투여량은 약 81㎎ 내지 약 325㎎의 전형적인 투여량과 비교하여, 더 적은 부정적인 부작용을 보여주면서 생물학적 등가의 투여량을 제공할 수 있다.
따라서, NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산은 DPI 또는 MDI에 의해 아세틸살리실산의 전통적인 경구 용량보다 훨씬 적은 양을 전달하는 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있고, 이는 특정한 NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산과 연관된 부정적인 부작용을 회피하는 경향이 있으면서 등가의 치료를 제공할 수 있다. 추가로, 이러한 치료를 투여하는 시스템(장치)이 또한 제공된다.
NSAID, 특히 아세틸살리실산은 선행 기술의 투여 방법에 비하여 공기역학적 성능, 생체이용률 및/또는 약동학을 개선시키는데 효과적인 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하여 제형화될 수 있다.
DPI 또는 MDI 장치는 마우스피스 및 환자가 흡입으로 NSAID를 이용할 수 있게 만드는 작동 부재를 가져 혈전색전성 사건의 위험을 감소시킬 수 있다.
예를 들면, 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키는 방법이 제공되고, 이는 비스테로이드성 항염증성 약물의 용량을 건조 분말 흡입기에 의해 투여하는 것을 포함할 수 있다. 용량은 환자에서 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키는데 효과적일 수 있다. 건조 분말 흡입기는 마우스피스 및 환자가 흡입으로 비스테로이드성 항염증성 약물의 용량을 이용할 수 있게 만드는 작동 부재를 가져 혈전색전성 사건의 위험을 감소시킨다.
약물 전달 시스템은 또한, 예를 들면, 혈전색전성(허혈성) 사건의 위험을 감소시킴으로써, 질환을 치료하기 위하여 제공될 수 있다. 시스템은 비스테로이드성 항염증성 약물의 용량을 분말 형태로 포함할 수 있다. 용량은 환자에서 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키는데 효과적일 수 있다. 시스템은 또한 건조 분말 흡입기를 포함할 수 있다. 건조 분말 흡입기는 마우스피스, 비스테로이드성 항염증성 약물의 용량을 수용하기 위한 저장소, 및 환자가 마우스피스를 통해 흡입으로 비스테로이드성 항염증성 약물의 용량을 이용할 수 있게 만드는 작동 부재를 가질 수 있다.
혈전색전성 사건은 심근 경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전, 또는 혈전성 뇌졸중일 수 있다. NSAID 약물의 용량은 혈전색전성 사건의 증상에 대응하여 예비 치료로서 투여될 수 있다. NSAID는 아세틸살리실산일 수 있고, 단일 용량으로 또는 다중 용량으로, 예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이상의 용량으로 투여될 수 있다.
2. 정의
용어 "건조 분말"은 흡입 장치에서 분산되고 후속적으로 대상체에 의해 흡입될 수 있는 미세하게 분산된 호흡성 건조 입자를 함유하는 조성물을 지칭한다. 이러한 건조 분말 또는 건조 입자는 물 또는 다른 용매를 약 15% 이하로 함유하거나 물 또는 다른 용매를 실질적으로 함유하지 않거나 무수일 수 있다.
용어 "건조 입자"는 물 또는 다른 용매를 약 15% 이하로 함유하거나 물 또는 다른 용매를 실질적으로 함유하지 않거나 무수일 수 있는 호흡성 입자를 지칭한다.
용어 "호흡성"은 대상체에서 흡입에 의한 기도에 대한 전달(예를 들면, 폐 전달)에 적합한 건조 입자 또는 건조 분말을 지칭한다. 호흡성 건조 분말 또는 건조 입자는 약 20㎛ 미만, 약 15㎛ 미만, 약 10㎛ 미만, 약 5㎛ 미만의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 가질 수 있다.
용어 "분산성"은 호흡성 에어로졸 내로 몰아내지는 건조 분말 또는 건조 입자의 특성을 설명한다. 건조 분말 또는 건조 입자의 분산성은 본 명세서에서 4 바(bar)의 분산(즉, 조절기) 압력에서 측정된 용적 중앙 기하학적 직경(VMGD)으로 나눈 1 바의 분산(즉, 조절기) 압력에서 측정된 VMGD의 몫, 또는 HELOS/RODOS에 의해 측정된 바와 같이 4 바에서의 VMGD로 나눈 0.5 바에서의 VMGD의 몫으로서 표시된다. 이러한 몫은 본 명세서에서 각각 "1/4 바" 및 "0.5/4 바"로서 지칭되고, 분산성은 낮은 몫과 관련된다. 예를 들면, 1/4 바는 HELOS/RODOS에 의해 4 바에서 측정된 동일한 호흡성 건조 입자 또는 분말의 VMGD로 나눈, HELOS 또는 다른 레이저 회절 시스템에 의해 측정된 바와 같은 약 1 바에서의 RODOS 건조 분말 분산기(또는 동등한 기술)의 오리피스로부터 방출된 호흡성 건조 입자 또는 분말의 VMGD로 지칭된다. 따라서, 고분산성 건조 분말 또는 건조 입자는 1.0에 근접한 1/4 바 또는 0.5/4 바 비를 가질 것이다. 고분산성 분말은 함께 집적되거나 응집되거나 덩어리화되는 경향이 낮고/낮거나, 함께 응괴되거나 응집되거나 덩어리화되는 경우, 이들은 흡입기로부터 방출되고 대상체에 의해 호흡됨에 따라 용이하게 분산되거나 탈응집화된다. 분산성은 또한 유량의 함수로서 흡입기로부터 방출된 크기를 측정함에 따라 평가될 수 있다.
용어 "방출된 용량" 또는 "ED"는 분사 또는 분산 사건 후 적합한 흡입기 장치로부터 약물 제형의 전달의 지시로서 지칭된다. 보다 특히, 건조 분말 제형에 있어서, ED는 단위 용량 패키지에서 인출되고 흡입기 장치의 마우스피스를 나타내는 분말의 퍼센트의 척도이다. ED는 명목상 용량(즉, 분사 전에 적합한 흡입기 장치 내로 위치한 단위 용량당 분말의 질량)에 대한 흡입기 장치에 의해 전달되는 용량의 비로서 정의된다. ED는 실험적으로 측정된 파라미터이고, 문헌[USP Section 601 Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, United States Pharmacopeia Convention, Rockville, MD, 13th Revision, 222-225, 2007]의 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 방법은 환자 투여를 모방하는 시험관내 장치 설정을 이용한다.
용어 "FPF(<5.6)", "FPF(<5.6㎛)", 및 "5.6㎛ 미만의 미세 입자 분획"은 5.6㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 건조 입자의 샘플의 분획을 지칭한다. 예를 들면, FPF(<5.6)는 단계 1에서 2-단계 붕괴된 안데르센 캐스케이드 충격기(ACI: Andersen Cascade Impactor)의 수집 필터 위에 침착된 호흡성 건조 입자의 질량을 기구에 전달하기 위한 캡슐 내의 중량측정된 호흡성 건조 입자의 질량으로 나눔으로써 측정될 수 있다. 이러한 파라미터는 또한 "FPF_TD(<5.6)"로서 확인될 수 있고, 여기서 TD는 총 용량을 의미한다. 8-단계 ACI를 사용하여 유사한 측정이 수행될 수 있다. 8-단계 ACI 컷오프는 표준 60 ℓ/분 유량에서 상이하지만, FPF_TD(<5.6)는 8-단계 완전한 데이터 세트로부터 추정될 수 있다. 8-단계 ACI는 또한 캡슐 내에서 FPF를 측정하는 것 대신에 ACI에서 수집된 용량을 사용하는 USP 방법에 의해 계산될 수 있다.
용어 "FPF(<3.4)", "FPF(<3.4㎛)", 및 "3.4㎛ 미만의 미세 입자 분획"은 3.4㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 호흡성 건조 입자의 질량의 분획을 지칭한다. 예를 들면, FPF(<3.4)는 2-단계 붕괴된 ACI의 수집 필터 위에 침착된 호흡성 건조 입자의 질량을 기구에 전달하기 위한 캡슐 내의 중량측정된 호흡성 건조 입자의 질량으로 나눔으로써 측정될 수 있다. 이러한 파라미터는 또한 "FPF_TD(<3.4)"로서 확인될 수 있고, 여기서 TD는 총 용량을 의미한다. 8-단계 ACI를 사용하여 유사한 측정이 수행될 수 있다. 8-단계 ACI는 또한 캡슐 내에서 FPF를 측정하는 것 대신에 ACI에서 수집된 용량을 사용하는 USP 방법에 의해 계산될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "FPF(<5.0)", "FPF(<5.0㎛)", 및 "5.0㎛ 미만의 미세 입자 분획"은 5.0㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 호흡성 건조 입자의 질량의 분획을 지칭한다. 예를 들면, FPF(<5.0)는 8-단계 완전한 데이터 세트로부터 추정에 의해 표준 60 ℓ/분 유량으로 8-단계 ACI를 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 파라미터는 또한 "FPF_TD(<5.0)"로서 확인될 수 있고, 여기서 TD는 총 용량을 의미한다.
3. 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID)
NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산은 다양한 유리한 효과를 제공하고 심혈관 질환(예를 들면, 혈전증)의 위험을 감소시키는데 기여할 수 있다. 그러나, 임상적 환경에서 NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산의 사용은 전통적으로 경구 투여로 제한되어 왔다. 아세틸살리실산의 경구 투여는, 예를 들면, 소화관 및 간에서 처음 통과 효과로 인하여 경구 투여량의 대략 2/3의 손실 또는 불활성화를 야기할 수 있다. 투여량의 1/3이 전신 혈류에 도달하고 목적하는 효과를 제공하는 반면, 완전한 투여량에 의하여 생성된 부정적인 부작용은 환자들이 일상적인 또는 일일 기반의 아세틸살리실산의 사용을 그만두게 한다.
추가로, 많은 상황에서, 예를 들면, 응급시, NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산의 경구 투여는 효과적일 때까지 너무 오래 걸리기 때문에 부적절할 수 있다. 본 명세서에 기재된 몇몇 실시형태의 적어도 하나의 측면에 따라, 낮은 투여량을 이용하고 전신 혈류로의 보다 직접적인 전달 메커니즘을 제공하는 대안적인 투여 방법 및 시스템의 시행을 실현시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법 및 시스템은 NSAID의 사용과 관련된 이전의 단점들을 최소화하면서, NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산의 유리한 효과가 일상적인 상황 및 응급 상황에서 달성되도록 허용한다.
다양한 연구는 아세틸살리실산이 심근 경색의 위험을 감소시키는 유의미한 효과를 갖는다고 측정하였다. 이들 연구는 325㎎의 아세틸살리실산 투여량을 사용하였다. 그러나, 이들 연구는 이러한 발견을 아세틸살리실산의 경구 투여에 기반을 두고 있고, DPI 또는 MDI 투여를 제시하지 않았다.
아세틸살리실산의 흡입된 건조 분말 제형이 개발되었지만, 보고에 의하면 건조 분말의 폐 전달을 통해 아세틸살리실산의 높은 투여량 요건(관상동맥 사건 및 뇌졸중의 저용량 예방의 경우, 대략 80㎎/일, 및 통증 또는 열 완화의 경우, 적어도 300㎎/일)을 만족시키는 것이 어렵기 때문에 제형은 임상적으로 실현가능하지 않다고 기재되었다.
추가로, 이들 보고는 용량이 단일 호흡에 밀리그램의 십분의 몇보다 적은 용량이 아니면, 폐에 대한 건조 분말의 부작용, 예를 들면, 기침을 피할 수 없다고 인식한다. 따라서, 이전의 교시는 DPI(또는 MDI)를 사용하여 아세틸살리실산의 높은 투여량 요건을 만족시키는 것이 불가능하거나 어려울 것임을 제시한다. 최종적으로, 아세틸살리실산이 경구가 아닌 흡입에 의해 전달될 때, 천식 환자에서 아세틸살리실산의 과민증의 높은 발생이 있을 수 있다.
건조 분말 흡입기(DPI) 전달을 위한 나노입자 약물의 사용은 간단하지 않다. 나노입자 약물의 직접적인 흡입은 이들의 작은 크기로 인하여 실현 가능하지 않았다. 나노미터 크기는 나노입자 약물이 폐에서 어떠한 침착이 발생하지 않고 폐로부터 대부분 호식되어 나오는 것을 야기한다. 게다가, 작은 크기로부터 발생한 심각한 응집 문제가 이들의 물리적 취급을 DPI 전달에 어렵게 만든다. 따라서, 나노입자 약물의 "큰 중공 캐리어 입자"는 몇몇 약물의 폐 전달을 위하여 개발되었다. 문헌[Hadinoto et al., Drug Release Study Of Large Hollow Nanoparticulate Aggregates Carrier Particles For Pulmonary Delivery, International Journal of Pharmaceutics 341(2007) 195-20]을 참고한다.
본 발명의 방법 및 시스템은 적은 양의 NSAID, 예를 들면, 저용량의 아세틸살리실산을 DPI에 의한 투여에 의해 질환의 치료(예방학적 치료를 포함하거나 이의 위험을 감소시킴), 예를 들면, 심혈관 질환(예를 들면, 혈전증)의 치료를 제공한다. 용량은 소형 아세틸살리실산의 용량(예를 들면, 81㎎ 미만)보다 훨씬 적을 수 있다. 투여된 투여량은 아세틸살리실산 약 40㎎ 미만일 수 있다. 투여된 투여량은 아세틸살리실산 25㎎ 미만일 수 있다. 추가로, 투여된 투여량은 아세틸살리실산 20㎎ 미만일 수 있다. 투여된 투여량은 아세틸살리실산 15㎎ 미만일 수 있다. 투여된 투여량은 또한 아세틸살리실산 12㎎ 미만일 수 있다. 투여된 투여량은 아세틸살리실산 10㎎ 미만일 수 있다. 추가로, 투여된 투여량은 아세틸살리실산 8㎎ 미만일 수 있다. 투여된 투여량은 아세틸살리실산 5㎎ 미만일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 투여된 투여량은 아세틸살리실산 2㎎ 미만일 수 있다.
예를 들면, 투여량은 약 1㎎ 내지 약 40㎎일 수 있다. 다양한 실시형태에 있어서, 투여량은 아세틸살리실산 약 4㎎ 내지 약 25㎎, 아세틸살리실산 약 6㎎ 내지 약 20㎎, 아세틸살리실산 약 8㎎ 내지 약 15㎎, 아세틸살리실산 약 10㎎ 내지 약 13㎎ 또는 아세틸살리실산 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎, 약 10㎎, 약 11㎎, 약 12㎎, 약 13㎎, 약 14㎎, 약 15㎎, 약 16㎎, 약 17㎎, 약 18㎎, 약 19㎎, 또는 약 20㎎일 수 있다. 대안적으로, 아세틸살리실산의 용량은 약 80㎎ 미만, 약 1㎎ 내지 약 75㎎, 약 2㎎ 내지 약 60㎎, 약 5㎎ 내지 약 40㎎, 약 10㎎ 내지 약 30㎎, 약 12㎎ 내지 약 25㎎, 약 15㎎ 내지 약 20㎎, 약 60㎎ 내지 약 95㎎, 약 50㎎ 내지 약 100㎎, 약 50㎎ 내지 약 80㎎, 약 40㎎ 내지 약 80㎎, 약 20㎎ 내지 약 30㎎, 약 30㎎ 내지 약 40㎎, 약 40㎎ 내지 약 50㎎, 약 50㎎ 내지 약 60㎎, 약 60㎎ 내지 약 70㎎, 약 70㎎ 내지 약 80㎎, 약 80㎎ 내지 약 90㎎, 또는 약 90㎎ 내지 약 100㎎일 수 있다.
이러한 투여량은 81㎎ 내지 약 325㎎의 전형적인 투여량과 비교하여, 더 적은 부정적인 부작용을 보여주면서 아세틸살리실산의 생물학적 등가의 투여량을 제공할 수 있다.
특정한 실시형태에 있어서, NSAID는 다양한 방법 및 시스템에서 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, NSAID는 살리실레이트, 즉, 살리실산의 염 및 에스터를 포함할 수 있고, 이는 항혈소판 작용을 갖는다. 추가로, NSAID는 또한 표 1에 열거된 하기 화합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
NSAID의 예
아스피린은 상표명이고; 화학물질은 아세틸살리실산이라고 불린다.
셀레콕십(셀레브렉스(Celebrex))
덱스데토프로펜(케랄(Keral))
다이클로페낙(볼타렌(Voltaren), 카타플람(Cataflam), 볼타렌-XR(Voltaren-XR))
다이플루니살(돌로비드(Dolobid))
에토돌락(로딘(Lodine), 로딘 XL)
에토리콕십(알긱스(Algix))
페노프로펜(페노프론(Fenopron), 날프론(Nalfron))
피로콕십(에퀴옥스(Equioxx), 프레비콕스(Previcox))
플루비프로펜(우르비펜(Urbifen), 안사이드(Ansaid), 플루우드(Flurwood), 프로벤(Proben))
이부프로펜(애드빌(Advil), 브루펜(Brufen), 모트린(Motrin), 뉴로펜(Nurofen), 메디프렌(Medipren), 뉴프린(Nuprin))
인도메타신(인도신(Indocin), 인도신 SR, 인도신 IV)
케토프로펜(악트론(Actron), 오루디스(Orudis), 오루바일(Oruvail), 케토플람(Ketoflam))
케토롤락(토라돌(Toradol), 스프릭스(Sprix), 토라돌 IV/IM, 토라돌 IM)
리코펠론(개발 중)
로목시캄(제포(Xefo))
록소프로펜(록소닌(Loxonin), 록소막(Loxomac), 옥세노(Oxeno))
루미라콕십(프렉시게(Prexige))
메클로페남산(메클로멘(Meclomen))
메페남산(폰스텔(Ponstel))
멜록시캄(모발리스(Movalis), 멜 옥스(Mel ox), 레콕사(Recoxa), 모빅(Mobic))
나부메톤(렐라펜(Relafen))
나프록센(알레브(Aleve), 아나프록스(Anaprox), 미돌 익스텐디드 릴리프(Midol Extended Relief), 나프로신(Naprosyn), 나프렐란(Naprelan))
니메술리드(술리드(Sulide), 니말록스(Nimalox), 메술리드(Mesulid))
옥사프로진(데이프로(Daypro), 데이룬(Dayrun), 듀라프록스(Duraprox))
파레콕십(다이나스타트(Dynastat))
피록시캄(펠덴(Feldene))
로페콕십(비옥스(Vioxx), 세옥스(Ceoxx), 시옥스(Ceeoxx))
살살레이트(모노-게식(Mono-Gesic), 살플렉스(Salflex), 디살시드(Disalcid), 살시탑(Salsitab))
술린닥(클리노릴((Clinoril))
테녹시캄(모비 플렉스(Mobi flex))
톨페남산(클로탐 래피드(Clotam Rapid), 투프힐(Tufhil))
발데콕십(B 엑스트라(B extra))
또한 NSAID 대신에 다른 대안을 사용할 수 있다. 이러한 대안은 플라빅스(Plavix)(클로피도그렐), COX-2 억제제, 나토키나제(Nattokinase)(효소(나토라고 불리는 일본 음식으로부터 추출되고 정제된 EC 3.4.21.62)와 같은 다른 요법을 포함한다. 추가로, 상이한 유리한 효과를 제공하는, 예를 들면, 환자에서 심혈관 질환(예를 들면, 혈전증)의 위험을 감소시키는데 효과적인 다른 약물은 또한 몇몇 실시형태에서 사용될 수 있다. 따라서, 논의 목적을 위하여, 본 발명의 기재내용이 자주 아세틸살리실산을 지칭함에도 불구하고, 방법 및 시스템의 논의는 이러한 다양한 대안들에 일반적으로 적용할 수 있다. 아세틸살리실산에 관한 방법, 효과, 약동학 데이터, 및 기타 고려사항은 다른 NSAID에 동일하게 적용될 수 있는 것으로 생각된다.
4. 건조 분말 및 건조 입자
대상 기술의 건조 입자는 분산성이다. 건조 입자의 크기는 선행 기술에서 통상적인 다양한 방식, 예를 들면, 미세 입자 분획(FPF), 용적 중앙 기하학적 직경(VMGD), 또는 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)으로 표시될 수 있다.
대상 기술의 건조 입자는 1.0 바에서 HELOS/RODOS에 의해 측정된 바, 약 10㎛ 이하(예를 들면, 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛)의 VMGD를 가질 수 있다. 바람직하게는, 대상 기술의 건조 입자는 1.0 바에서 HELOS/RODOS에 의해 측정된 바, 약 9㎛ 이하(예를 들면, 약 0.1㎛ 내지 약 9㎛), 약 8㎛ 이하(예를 들면, 약 0.1㎛ 내지 약 8㎛), 약 7㎛ 이하(예를 들면, 약 0.1㎛ 내지 약 7㎛), 약 6㎛ 이하(예를 들면, 약 0.1㎛ 내지 약 6㎛), 약 5㎛ 이하(예를 들면, 5㎛ 미만, 약 0.1㎛ 내지 약 5㎛), 약 4㎛ 이하(예를 들면, 0.1㎛ 내지 약 4㎛), 약 3㎛ 이하(예를 들면, 0.1㎛ 내지 약 3㎛), 약 2㎛ 이하(예를 들면, 0.1㎛ 내지 약 2㎛), 약 1㎛ 이하(예를 들면, 0.1㎛ 내지 약 1㎛), 약 0.5㎛ 내지 약 6㎛, 약 0.5㎛ 내지 약 5㎛, 약 0.5㎛ 내지 약 4㎛, 약 0.5㎛ 내지 약 3㎛, 또는 약 0.5㎛ 내지 약 2㎛의 VMGD를 갖는다. 예시적인 실시형태에 있어서, 대상 기술의 건조 입자는 1.0 바에서 HELOS/RODOS에 의해 측정된 바, 약 1.3 내지 약 1.7㎛의 VMGD를 갖는다. 또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 대상 기술의 건조 입자는 1.0 바에서 HELOS/RODOS에 의해 측정된 바, 약 0.5㎛ 내지 약 2㎛의 VMGD를 갖는다.
대안적으로, 건조 입자는 1.0 바에서 HELOS/RODOS에 의해 측정된 바, 약 30㎛ 이하(예를 들면, 약 5㎛ 내지 약 30㎛)의 VMGD를 갖는다. 바람직하게는, 대상 기술의 건조 입자는 1.0 바에서 HELOS/RODOS에 의해 측정된 바, 약 25㎛ 이하(예를 들면, 약 5㎛ 내지 약 25㎛), 약 20㎛ 이하(예를 들면, 약 5㎛ 내지 약 20㎛), 약 15㎛ 이하(예를 들면, 약 5㎛ 내지 약 15㎛), 약 12㎛ 이하(예를 들면, 약 5㎛ 내지 약 12㎛), 약 10㎛ 이하(예를 들면, 약 5㎛ 내지 약 10㎛), 또는 약 8㎛ 이하(예를 들면, 6㎛ 내지 약 8㎛)의 VMGD를 갖는다. 건조 분말은 상이한 크기를 갖는 입자의 혼합물을 포함할 수 있다.
호흡성 건조 입자는 약 10㎛ 이하의 MMAD, 예를 들면, 약 0.5㎛ 내지 약 10㎛의 MMAD를 가질 수 있다. 바람직하게는, 대상 기술의 건조 입자는 약 5㎛ 이하(예를 들면, 약 0.5㎛ 내지 약 5㎛, 바람직하게는 약 1㎛ 내지 약 5㎛), 약 4㎛ 이하(예를 들면, 약 1㎛ 내지 약 4㎛), 약 3.8㎛ 이하(예를 들면, 약 1㎛ 내지 약 3.8㎛), 약 3.5㎛ 이하(예를 들면, 약 1㎛ 내지 약 3.5㎛), 약 3.2㎛ 이하(예를 들면, 약 1㎛ 내지 약 3.2㎛), 약 3㎛ 이하(예를 들면, 약 1㎛ 내지 약 3.0㎛), 약 2.8㎛ 이하(예를 들면, 약 1㎛ 내지 약 2.8㎛), 약 2.2㎛ 이하(예를 들면, 약 1㎛ 내지 약 2.2㎛), 약 2.0㎛ 이하(예를 들면, 약 1㎛ 내지 약 2.0㎛) 또는 약 1.8㎛ 이하(예를 들면, 약 1 미크론 내지 약 1.8㎛)의 MMAD를 갖는다.
대안적으로, 대상 기술의 건조 분말 및 건조 입자는 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 45%), 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65% 또는 적어도 약 70%의 5.0㎛ 미만의 FPF(FPF_TD<5.0㎛)를 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 대상 기술의 건조 분말 및 건조 입자는 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%), 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 85%의 방출된 용량의 5.0㎛ 미만의 FPF(FPF_ED<5.0㎛)를 갖는다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 건조 분말 및 건조 입자는 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%), 바람직하게는 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%), 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70%의 약 5.6㎛ 미만의 FPF(FPF<5.6㎛)를 가질 수 있다.
제3 실시형태에 있어서, 본 발명의 건조 분말 및 건조 입자는 적어도 약 20%, 바람직하게는 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%의 약 3.4㎛ 미만의 FPF(FPF<3.4㎛)를 가질 수 있다.
건조 분말 및 건조 입자는 약 0.1 g/㎤ 내지 약 1.0 g/㎤의 탭 밀도를 가질 수 있다. 예를 들면, 작은 분산성 건조 입자는 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤, 약 0.2 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤, 약 0.2 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤, 약 0.3 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤, 약 0.4 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤, 약 0.5 g/㎤ 내지 약 0.9 g/㎤, 또는 약 0.5 g/㎤ 내지 약 0.8 g/㎤, 약 0.4 g/cc 초과, 약 0.5 g/cc 초과, 약 0.6 g/cc 초과, 약 0.7 g/cc 초과, 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.8 g/㎤, 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.7 g/㎤, 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.6 g/㎤, 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.5 g/㎤, 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.4 g/㎤, 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.3 g/㎤, 0.3 g/㎤ 미만의 탭 밀도를 갖는다. 바람직한 실시형태에 있어서, 탭 밀도는 약 0.4 g/㎤ 초과이고, 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 탭 밀도는 약 0.5 g/㎤ 초과이다. 대안적으로, 탭 밀도는 약 0.4 g/㎤ 미만일 수 있다.
건조 분말 및 건조 입자는 건조 입자 약 15중량% 미만의 물 또는 용매 함량을 가질 수 있다. 예를 들면, 건조 입자는 약 15중량% 미만, 약 13중량% 미만, 약 11.5중량% 미만, 약 10중량% 미만, 약 9중량% 미만, 약 8중량% 미만, 약 7중량% 미만, 약 6중량% 미만, 약 5중량% 미만, 약 4중량% 미만, 약 3중량% 미만, 약 2중량% 미만, 약 1중량% 미만의 물 또는 용매 함량을 갖거나, 무수일 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 대상 기술의 건조 입자는 약 6% 미만 내지 약 1% 초과, 약 5.5% 미만 내지 약 1.5% 초과, 약 5% 미만 내지 약 2% 초과, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5% 약 5%의 물 또는 용매 함량을 지닐 수 있다.
특정한 정용에 따라, 본 발명의 조성물(예를 들면, 본 발명의 건조 분말 또는 건조 입자)은 조성물 중의 활성 성분의 낮거나 높은 퍼센트를 함유할 수 있다. 예를 들면, 건조 입자는 활성 성분(예를 들면, 아세틸살리실산)의 3% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 약 30% 내지 약 99%, 약 40% 내지 약 99%, 약 50% 내지 약 99%, 약 60% 내지 약 99%, 약 70% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 99%, 약 40% 내지 약 95%, 또는 약 50%) 내지 약 95%(중량 퍼센트, w/w)를 함유할 수 있다.
5. 건조 분말의 전달
폐포는 주로 산소를 이산화탄소로 교환하는 기능을 하지만, 폐포는 또한 효소를 생성한다. 따라서, 흡입된 성분, 예를 들면, 병원체, 약물, 또는 다른 화학물질은 폐포에서 처리될 수 있다. DPI 또는 MDI에 의해 투여된 NSAID의 폐 모세혈관 및 상피를 통한 흡수는 혈전색전성 사건의 증상을 해결하는데 즉시 효과적인 치료를 제공할 수 있다. NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산의 경구 투여에 의해 생성된 실질적인 처음 통과 효과는 건조 분말 흡입기에 의해 폐로의 투여를 통해 회피될 수 있다. 추가로, 이는 폐 모세혈관의 내피 조직에 부딪히기 때문에, NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산의 건조 분말 전달의 약동학, 및 약물의 가능한 대사 또는 불활성화에 관한 교시 또는 제시는 지금까지 없었다.
도 1에 관하여, 건조 분말 흡입 기술에서, 환자는 건조 분말 흡입기(10)를 사용하여 약물, 예를 들면, NSAID의 분말 제형을 흡입할 수 있다. 용량은 환자에서 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키는데 효과적이다. 폐는 효율적인 필터이고, 일반적으로 오직 5㎛ 미만의 크기를 갖는 입자의 입장만을 허용한다. 여기서, 약물이 주요 기관지간(20)으로 들어간 후, 약물은 각각의 폐(22, 24)에 들어갈 것이다. 그 다음, 약물은 폐(22, 24)에서 개별적인 폐포(30)에 도달할 때까지 기관지 나무(26, 28)를 통해 통과할 수 있다. 따라서, 건조 분말 흡입기(10)는 환자가 약 1㎛ 내지 약 5㎛의 크기를 갖는 입자의 투여량을 자가 투여할 수 있게 하고; 대안적으로, 입자 크기는 약 2㎛ 내지 약 4㎛일 수 있다.
다양한 유형의 흡입기를 사용하여 DPI 또는 MDI 전달 시스템을 사용하는 약물을 제공할 수 있다. 투여되는 용량은 환자에서 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키는데 효과적일 수 있다.
예를 들면, 건조 분말 흡입기(10)는 마우스피스, NSAID를 수용하기 위한 저장소, 및 환자가 마우스피스를 통해 흡입으로 NSAID를 이용할 수 있게 만드는 작동 부재를 포함할 수 있다.
예를 들면, 도 2는 포괄적인 건조 분말 흡입기 장치를 도시한다. 본 발명의 방법 및 시스템은 에어로라이저(Aerolizer)(등록상표), 디스커스(Diskus)(등록상표), 엘리프타(Ellipta)(등록상표), 플렉스헤일러(Flexhaler)(등록상표), 핸디헤일러(Handihaler)(등록상표), 네오헤일러(Neohaler)(등록상표), 프레스에어(Pressair)(등록상표), 로타헤일러(Rotahaler)(등록상표), 터뷰헤일러(Turbuhaler)(등록상표) 또는 트위스트헤일러(Twisthaler)(등록상표) 플라스티에이프(Plastiape), 씨디엠헤일러(CDMHaler)([http://www.nationaljewish.org/healthinfo/medications/devices/dry-powder] 참고)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 DPI 또는 MDI 장치의 사용을 위하여 개조될 수 있다.
호흡 과정에서, 폐는 정상적으로 다양한 크기의 환경에서 존재하는 물질에 계속 노출된다. 이는 꽃가루(20 내지 90㎛), 박테리아(0.2 내지 200㎛), 및 연기 입자(0.01 내지 1㎛)를 포함할 수 있다. 특정한 입자의 침착은 입자의 크기 및 밀도뿐만 아니라 폐 안과 밖의 공기 흐름의 속도, 및 호흡기계에서 입자의 체류 시간을 포함하는 다수의 인자에 따라 좌우된다. 게다가, 사람 신체는 식세포작용과 같은 과정을 포함하여, 이들 흡입된 성분 중 몇몇의 부작용으로부터 보호하는 개발된 시스템을 갖는다. 따라서, 흡입을 통해 약제학적 화합물을 전달하는 시스템 및 방법을 설계할 때 고려해야 하는 하나의 인자는 약물 입자가 흡입 후 침착될 것으로 보이는 기도의 위치에서 입자 크기가 갖는 영향이다.
폐로 들어가는 입자는 충격에 의해 기도의 충돌, 침강 및 확산에 의한 기도의 과정을 따라 침착된다. 자주, 기류 흐름 내에 입자의 행동은 본 명세서에 상세히 기재된 바와 같은 공기역학적 직경에 의해 설명될 수 있다. 공기역학적에서 레이놀즈수(Reynold's number) 개념과 같이, 동일한 공기역학적 직경을 갖는 2개의 입자는 이들의 실제 기하학적(즉, 물리적) 크기와 관계없이 기류에서 근본적으로 동일하게 행동할 것이다.
이전에 입자 크기, 또는 공기역학적 직경은 입자가 흡식 후 침착될 것으로 보이는 호흡기계 내의 위치에 유의미하게 영향을 주는 것으로 나타났다. 예를 들면, 헤이더 외(Heyder et al.)(J. Aerosol. Sci. 17, 811-825, 1986)는 기도에서 5 nm 내지 15㎛ 크기 범위의 입자의 침착을 시험하였다. 이들 연구는 5㎛ 초과의 공기역학적 직경을 갖는 입자는 입 및 상부 기도에서 관성 충돌에 의해 대부분 침착되는 것으로 지시하였다. 더 작은 입자(1 내지 5㎛ 범위의 공기역학적 직경)는 충돌 및 침강에 의해 폐에서 더 깊이 침착하고, 매우 작은 입자(공기역학적 직경<1㎛)는 대부분 기류에서 부유하는 채로 있고 호식된다.
다른 이들은 폐로의 약물 전달에 관하여, 약 2㎛의 중앙 공기역학적 직경을 갖는 입자는 전달된 입자 용량의 90%에 근접한 부분 침착으로, 폐포 공간에서 효율적으로 침착되는 것으로 보인다는 유사한 결과를 수득하였다(Byron, 1986, J. Pharm. Sci. 75(5), 433-438). 대조적으로, 입자가 5 내지 10㎛ 범위의 중앙 공기역학적 직경을 갖는 경우, 전달된 용량의 겨우 약 10%만이 폐포 내에 침착될 것이고, 약 40%가 기도에 침착되고, 나머지는 구강 및 인두에 존재한다. 중앙 공기역학적 직경이 15㎛ 이상인 경우, 입자는 대부분 구강 및 인두에 침착된다.
본 발명의 방법 및 시스템은 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키기 위하여 NSAID의 치료적 유효량을 제공하는 기구 및 방법을 제공한다. 상기 논의된 바와 같이, 일반적인 접근은 흡입기에 의하여 약제학적으로 허용 가능한 분말 형태의 NSAID(예를 들면, 아세틸살리실산, 및/또는 이의 유도체)를 전달하는 것이다.
상기 논의된 바와 같이, 폐포 공간에서 입자의 침착은 입자 크기가 감소함에 따라 증가되는 일반적인 경향이 있다. 나노입자 분포에 대한 연구는 100 nm 미만의 크기를 갖는 흡입된 나노입자가 폐포 침착뿐만 아니라 폐 식세포작용의 최소화에 바람직하다고 나타냈다(Hoet et al., 2004, J. Nanbiotechnol. 2, 10.1186/1477-3155-2-12). 나노입자는 활성 화합물의 분산의 관점에서, 궁극적으로 더 굵은 제제와 비교하여, 흡수 속도에서 추가의 장점을 제공할 수 있고, 가장 분명한 장점은 더 작은 입자가 더 큰 것보다 빠르게 분산되고 용해되는 경향이 있다는 것이다.
입자 크기 분포(PSD)에 관하여, 본 발명의 조성물은 동일한(또는 유사한) 크기 분포를 갖는 입자, 또는 상이한 크기 분포를 갖는 입자를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물의 입자 크기는 단봉, 이봉 또는 다봉 분포를 가질 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 조성물은 단봉, 이봉 또는 다봉 흡수를 생성할 수 있다. 다시 말해서, 본 발명의 조성물의 투여는 단봉, 이봉 또는 다봉 농도-시간 프로파일을 야기할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 조성물은 하기 중 1, 2 또는 3개의 군을 함유할 수 있다: 약 1㎛ 내지 약 5㎛ 범위의 중앙 공기역학적 직경을 갖는 입자, 약 5㎛ 내지 약 15㎛ 범위의 중앙 공기역학적 직경을 갖는 입자, 및 약 15㎛ 초과의 중앙 공기역학적 직경을 갖는 입자.
상이한 크기 분포를 갖는 입자의 배취(batch)를 사용하는, 동일한 활성 성분(예를 들면, 아세틸살리실산)의 입자를 혼합하는 것은 브릿징(bridging)을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 상대적으로 균일한 입자 크기를 갖는 조성물은 응집할 것이지만, 약 1㎛ 내지 약 5㎛ 범위의 중앙 공기역학적 직경을 갖는 일부 입자, 약 5㎛ 내지 약 15㎛ 범위의 중앙 공기역학적 직경을 갖는 다른 입자, 및 약 15㎛ 초과의 중앙 공기역학적 직경을 갖는 또 다른 입자를 갖는 혼합된 조성물을 제공하는 것은 응집을 억제하고 제제의 침착 특성을 유지할 것이다. 사실상, 약제학적으로 활성 화합물을 사용하여 약제의 저장 동안 응집을 방지하는 것과 관련된 부형제(예를 들면, 락토스)의 기능을 대체한다.
추가로, 많은 다른 약물과 달리, NSAID, 특히 아세틸살리실산은 폐포의 상피를 통하지 않고 다른 경로를 통해 효과적으로 순환계에 들어갈 수 있다. 특히, 아세틸살리실산은 구강뿐만 아니라 인두의 점막층 및 의심할 여지 없이 기도의 상피를 통한 흡수에 의해 신체로 들어갈 수 있다. 따라서, 입자 크기와 관계없이, 아세틸살리실산의 흡입성 형태를 제공함으로써, 흡입된 투여량은 전신 순환으로 실질적으로 흡수될 수 있고 초기 사건 후 비교적 단기간의 시간 내에 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키는데 효과적일 수 있다는 것이 인식될 것이다.
추가로, 다양한 입자 크기의 비율을 선택함으로써, 약물이 궁극적으로 침착되는 곳의 위치를 기반으로, 더 빠르거나 더 느리게 작용하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에 있어서, 약 1㎛ 내지 약 5㎛의 중앙 공기역학적 직경을 갖는 아세틸살리실산 입자 80%, 및 적어도 15㎛의 중앙 공기역학적 직경을 갖는 입자 약 20%를 포함하는 제제를 제공하는 것일 바람직할 수 있다. 다른 조합물이 또한 가능하고, 당해 분야의 숙련가는 더 빠르게 작용하는 제제가 더 작은 입자를 비율적으로 더 많이 포함할 것이고, 더 느린 작용 제제가 큰 입자를 비율적으로 더 많이 포함할 것을 용이하게 인식할 것이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 기구 및 방법을 사용하여, 적어도 경구 투여에 의해 달성될 수 있는 것만큼 신속하게, 기도를 통해 NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산의 치료적 유효량을 제공하는 것이 따라서 가능하다.
더 느리게 작용하는 투약 형태가 바람직한 경우, 제형은 약 5㎛ 내지 약 10㎛ 범위, 또는 15㎛ 이상의 중앙 공기역학적 직경을 갖는 입자의 분획을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 이들 제제는 기도 또는 구강 및 인두 내에서 침착을 야기할 것이고, 따라서 아세틸살리실산 및 이의 대사 유도체의 순환 수준에서의 보다 점진적인 증가를 제공할 것이다.
다른 경우에, 대상 기술은 적어도 경구 투여를 통해 달성될 수 있는 것만큼 빠르게, 그렇지 않으면 그보다 더 빠르게, 아세틸살리실산 및 이의 약리학적 활성 대사 부산물(예를 들면, 살리실레이트)을 체순환으로 전달할 수 있는 제형을 제공한다. 추가로, 본 발명의 제형은 아세틸살리실산의 동일한 양의 경구 투여 후 관찰되는 것과 적어도 동일한 수준으로 아세틸살리실산 및 이의 약리학적으로 활성 대사 부산물을 체순환으로 전달하는데 효과적이다.
예를 들면, 약동학 연구는 아세틸살리실산의 경구 투여 후, 피크 혈장 수준은 약 20분 후 달성되고, 그 후 이들은 상대적으로 짧은 제거 반감기(15-20 분)로 인하여 빠르게 감소하는 것을 나타낸다. 그에 비해, 주요한 약리학적으로 활성 대사물 살리실레이트의 혈장 수준은 아세틸살리실산 투여 후 약 45분의 기간 동안 증가하고, 이의 유의미하게 더 긴 제거 반감기(2 내지 3시간)로 인하여 더 길게 상승된 채로 남아 있는다(Dressman et al., 2012, Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Acetylsalicylic Acid, doi 10.1002/jps.2312).
유의미하게, 아세틸살리실산의 약동학 행동은 30 내지 400㎎ 범위의 투여량에 대하여 선형인 것으로 확인되었다.
따라서, 대상 기술의 하나의 측면은 다양한 크기의 입자의 혼합물을 포함하는 건조 분말을 제공한다.
예를 들면, 건조 분말은 VMGD에 의해 측정된 바, 큰 크기(예를 들면, VMGD≥15㎛, 예를 들면, ≥20㎛ 또는 20 내지 30㎛)의 입자 및 VMGD에 의해 측정된 바, 작은 크기(예를 들면, VMGD≤5㎛, 예를 들면, 1 내지 3㎛)의 입자를 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:25, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:100, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 15:1, 약 20:1, 약 25:1, 약 30:1, 약 40:1, 약 50:1, 또는 약 100:1 등의 비(w:w)로 포함할 수 있다.
대안적으로, 건조 분말은 약 10㎛ 이하, 바람직하게는 약 5㎛ 이하의 VMGD를 갖는 입자 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%), 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%(중량 퍼센트)를 포함할 수 있다. 10㎛ 이하의 입자는 일반적으로 폐에 도달할 수 있고, 5㎛ 이하(예를 들면, 1 내지 3㎛)의 입자는 일반적으로 폐포에 도달할 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 건조 분말은 약 5㎛ 내지 약 20㎛, 바람직하게는 약 5㎛ 내지 약 15㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 10㎛의 VMGD를 갖는 입자 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%(중량 퍼센트)를 포함할 수 있다.
대안적으로, 건조 분말은 약 15㎛, 20㎛ 이상의 VMGD를 갖는 입자 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%(중량 퍼센트)를 포함할 수 있다.
상기 특징들은 조합될 수 있다. 예를 들면, 건조 분말은 약 5㎛ 이하(VMGD)의 입자 약 50%, 약 5 내지 약 15㎛(VMGD)의 입자 약 25%, 및 약 15㎛ 이상(VMGD)의 입자 약 25%를 포함할 수 있다.
건조 분말은 또한 다양한 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 입자의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 건조 분말은 큰 크기(예를 들면, MMAD 2: 15㎛, 예를 들면, 2:20㎛ 또는 20 내지 30㎛)의 입자 및 작은 크기(예를 들면, MMAD: 5㎛, 예를 들면, 1 내지 3㎛)의 입자를 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:25, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:100, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 15:1, 약 20:1, 약 25:1, 약 30:1, 약 40:1, 약 50:1, 또는 약 100:1 등의 비(w:w)로 포함할 수 있다.
대안적으로, 건조 분말은 약 10㎛ 이하, 바람직하게는 약 5㎛ 이하의 MMAD를 갖는 입자 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%(중량 퍼센트)를 포함할 수 있다. 10㎛ 이하의 입자는 일반적으로 폐에 도달할 수 있고, 5㎛ 이하(예를 들면, 1 내지 3㎛)의 입자는 일반적으로 폐포에 도달할 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 건조 분말은 약 5㎛ 내지 약 20㎛, 바람직하게는 약 5㎛ 내지 약 15㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 10㎛의 MMAD를 갖는 입자의 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%(중량 퍼센트)를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 건조 분말은 약 15㎛ 이상, 바람직하게는 20㎛ 이상의 MMAD를 갖는 입자 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 15%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%(중량 퍼센트)를 포함할 수 있다.
상기 특징들은 조합될 수 있다. 예를 들면, 건조 분말은 약 5㎛ 이하(MMAD)의 입자 약 50%, 약 5 내지 약 15㎛(MMAD)의 입자 약 25%, 및 약 15㎛ 이상(MMAD)의 입자 약 25%를 포함할 수 있다.
특정한 실시형태에 있어서, 건조 분말은 항응집(또는 항브릿징) 부형제일 수 있는 부형제를 갖지 않을 수 있다.
건조 분말은 다양한 크기의 입자의 혼합물을 포함할 수 있고, 브릿징을 실질적으로 방지하거나 감소시키는데 효과적이다. 특정한 실시형태에 있어서, 건조 분말 중의 NSAID(예를 들면, 아세틸살리실산)의 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%는 폐의 폐포 공간으로 전달된다.
6. 건조 분말 및 건조 입자의 제조 방법
건조 입자 및 건조 분말은 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 건조 분말 및 입자를 제조하는 많은 적합한 방법이 당해 분야에 통상적이고, 단일 및 이중 에멀전 용매 증발, 분무 건조, 분쇄(예를 들면, 제트 분쇄), 블렌딩, 용매 추출, 용매 증발, 상 분리, 단순 및 복합 코아세르베이션, 계면 중합, 초임계 이산화탄소(CO2)의 사용을 포함하는 적합한 방법, 및 다른 적합한 방법을 포함한다. 건조 입자는 당해 분야에 공지된 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐의 제조 방법을 사용하여 만들어질 수 있다. 이러한 방법들은 바람직한 공기역학적 성질(예를 들면, 공기역학적 직경 및 기하학적 직경)을 갖는 건조 입자의 형성을 야기하는 조건하에 이용될 수 있다. 바람직한 경우, 바람직한 성질, 예를 들면, 크기 및 밀도를 갖는 건조 입자는 적합한 방법, 예를 들면, 체거름을 사용하여 선택될 수 있다.
분무 건조
건조 입자는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다. 적합한 분무 건조 기술은 예를 들면, 문헌[K. Masters, "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, New York(1984)] 및 뷰키 라보라토리 이큅먼트(BUCHI Laboratory Equipment) 또는 GEA 니로(GEA Niro) 건조 기술에 의해 개발된 분무 건조 기술에 기재되었다. 일반적으로, 분무 건조 동안, 고온의 기체, 예를 들면, 가열된 공기 또는 질소로부터의 열을 사용하여 연속적인 액체 공급을 미립화함으로써 형성된 액적으로부터 용매를 증발시킨다. 바람직한 경우, 건조 입자를 제조하는데 사용되는 분무 건조 또는 다른 기구, 예를 들면, 제트 분쇄 기구는 이들이 제조됨에 따라 호흡성 건조 입자의 기하학적 직경을 측정하는 인라인 기하학적 입자 측정기, 및/또는 이들이 제조됨에 따라 호흡성 건조 입자의 공기역학적 직경을 측정하는 인라인 공기역학적 입자 측정기를 포함할 수 있다.
분무 건조를 위하여, 적합한 용매(예를 들면, 수성 용매, 유기 용매, 수성-유기 혼합물 또는 에멀전) 중에 제조되는 건조 입자의 성분을 함유하는 용액, 에멀전 또는 현탁액을 미립화 장치를 통해 건조 용기에 분산한다. 예를 들면, 노즐 또는 회전 아토마이저를 사용하여 용액 또는 현탁액을 건조 용기에 분산할 수 있다. 예를 들면, 4- 또는 24-베인 휠을 갖는 회전 아토마이저를 사용할 수 있다. 회전 아토마이저 또는 노즐이 장착될 수 있는 적합한 분무 건조기의 예는 모바일 마이너 스프레이 드라이어(Mobile Minor Spray Dryer) 또는 모델 PSD-1(Model PSD-1)를 포함하고, 둘 다 니로 인크(Niro, Inc.)(덴마크)에 의해 제작된다. 실제 분무 건조 조건은, 부분적으로는, 분무 건조 용액 또는 현탁액의 조성물 및 물질 유량에 따라 다양할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 분무 건조되는 용액, 에멀전 또는 현탁액의 조성물, 바람직한 입자 성질 및 다른 인자를 기반으로 한 적절한 조건을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 분무 건조기의 입구 온도는 약 100℃ 내지 약 300℃, 바람직하게는 약 220℃ 내지 약 285℃이다. 분무 건조기 출구 온도는 공급 온도 및 건조되는 물질의 성질들과 같은 인자에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 출구 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 120℃, 또는 약 98℃ 내지 약 108℃이다. 바람직한 경우, 제조되는 호흡성 건조 입자는 용적 크기, 예를 들면, 체를 사용하여, 용적 크기로 분획화되고/분획화되거나, 예를 들면, 사이클론을 사용하여 공기역학적 크기로 분획화되고/분획화되거나, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기술을 사용하여 밀도에 따라 분리될 수 있다.
대상 기술의 건조 입자를 제조하기 위하여, 일반적으로, 건조 분말의 바람직한 성분을 함유하는 용액, 에멀전 또는 현탁액(즉, 공급 원료)을 제조하고 적합한 조건하에 분무 건조한다. 바람직하게는, 공급 원료 중의 용해되거나 현탁된 농도는 적어도 약 1g/L, 적어도 약 2 g/L, 적어도 약 5 g/L, 적어도 약 10 g/L, 적어도 약 15 g/L, 적어도 약 20 g/L, 적어도 약 30 g/L, 적어도 약 40 g/L, 적어도 약 50 g/L, 적어도 약 60 g/L, 적어도 약 70 g/L, 적어도 약 80 g/L, 적어도 약 90 g/L, 또는 적어도 약 100 g/L이다. 공급 원료는 적합한 용매 중의 적합한 성분(예를 들면, 염, 부형제, 다른 활성 성분)을 용해하거나 현탁하여 단일 용액 또는 현탁액을 제조함으로써 제공될 수 있다. 용매, 에멀전 또는 현탁액은 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 건조 및/또는 액체 성분의 벌크 혼합 또는 액체 성분의 정적 혼합을 사용하여 조합물을 형성함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 친수성 성분(예를 들면, 수성 용액) 및 소수성 성분(예를 들면, 유기 용액)을 정적 혼합기를 사용하여 조합하여 조합물을 형성할 수 있다. 그 다음, 조합물을 미립화하여 액적을 제조할 수 있고, 이를 건조시켜 호흡성 건조 입자를 형성한다. 바람직하게는, 미립화 단계는 성분들이 정적 혼합기에서 조합된 직후 수행된다.
하나의 예에서, 아세틸살리실산을 포함하는 건조 입자는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다. 분무 건조는 일반적으로 고온 기체를 통하여 액체 공급물을 건조시키는 방법을 사용한다. 가열된 챔버 내에서 액체를 미립화함으로써 용액 또는 슬러리를 입자 형태로 신속하게 건조하는 방법이다. 전형적으로, 고온 기체는 공기이다. 화학적으로 민감한 물질, 예를 들면, 약제를 제조하는 경우, 또는 용매, 예를 들면, 에탄올을 사용하는 경우, 산소 무함유 대기, 예를 들면, 질소가 필요할 수 있다. 분무 건조는 식품 제조 산업에서 자주 사용되고, 유체 식물, 예를 들면, 우유, 커피, 및 난분을 탈수시키는 중요한 방법이 되었다. 공정은 또한 약제학적 및 화학적 제형의 제조에 적용할 수 있다.
액체 공급은 건조되는 물질에 따라 다양하며 식품 또는 약제학적 제품에 한정되지 않고, 용액, 콜로이드 또는 현탁액일 수 있다. 공정은 전형적으로 추가의 가공을 제거하는 1-단계 신속 방법이다. 공정 조건을 조절함으로써, 목적하는 크기의 입자를 재현 가능하게 형성할 수 있다.
분무 건조는 하나 이상의 부형제의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 몇몇 경우에, 활성 약제학적 성분(API)의 입자와 부형제의 착물이 단일 단계 공정으로 제조될 수 있도록, 부형제는 활성 약제학적 성분과 함께 포함될 수 있다. 다른 경우에, 활성 약제학적 입자 제제는 제1 분무-건조 공정으로 제조될 수 있고, 그 다음, 생성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 후속적인 첨가로 변형될 수 있다. 몇몇 경우에 후속적인 분무-건조 공정에 의해 부형제를 가하는 것이 가능하다.
몇몇 분무-건조 방법에서, 액체 공급은 주요 건조 챔버 내로 도입되는 미세한 액적을 제조하는 아토마이저 노즐, 또는 노즐의 어레이를 통해 펌핑된다. 아토마이저는 다양할 수 있고, 회전, 단일 유체, 2-유체, 및 초음파 디자인이 있다. 이들 상이한 디자인은 필요한 특정한 분무 건조 공정에 따라 다양한 장점, 적용 가능성 및 단점을 제공한다. 고온의 건조 기체는 아토마이저 방향으로 병류 또는 역류로 통과될 수 있다. 병류는 입자가 시스템 내에서의 더 느린 체류 시간을 갖도록 할 수 있고, 따라서 입자 분리기가 보다 효율적으로 작동한다. 몇몇 시스템에서 입자 분리기는 사이클로 장치이다. 역류 방법은 챔버 내의 입자의 체류 시간을 더 크게 만들 수 있다. 따라서, 일반적으로 분무-건조 방법은 액체의 예비 농축, 미립화, 고온의 기체 대기에서 건조, 습한 기체로부터 건조된 분말의 분리, 냉각, 및 그 다음, 마감된 제품의 포장 단계로 이루어질 것이다.
하나의 실시형태에 있어서, 2% w/w, 또는 5% w/w의 아세틸살리실산 농도를 갖는 공급 용액은 아세틸살리실산을 적절한 용매에 가한 후, 균질한 용액을 수득할 때까지 교반함으로써 제조되었다. 뷰키(BUCHI) 분무 건조기 모델 B-290 어드밴스드를 모든 실험에서 사용하였다. 유닛은 2개의 유체 노즐이 장착되었고, 노즐 및 직경은 각각 1.4㎜ 및 0.7㎜였다. 고성능 사이클론을 사용하여 건조된 생성물을 수집하였다. 분무-건조 유닛을 수용력 100%로 질소를 분출하는 흡입기로 개방 사이클로 작용시켰고, 이는 시간당 대략 40 kg의 건조 질소의 유량에 상응한다. 미립화 질소의 유량을 특정 실험에 따라 로타미터에서 40㎜ 또는 50㎜로 조절하였다. 원료 용액을 공급하기 전에, 분무 건조기를 용매로 안정화시켰다. 안정화 기간 동안, 표적 출구 온도를 제공하기 위하여 용매 유량을 조절하였다. 출구 온도의 안정화 후, 분무 건조기의 공급을 용매로부터 생성물 용액으로 정류시켰다(그 후, 입구 온도를 재조절하여 출구 온도를 표적 값으로 유지하였다). 원료 용액의 끝에, 공급 라인을 헹구고 조절된 정지를 수행하기 위하여, 공급을 용매로 1회 더 정류시켰다.
이들 실험의 초기 목표는 이를 완전히 특정화하기 위하여 아세틸살리실산의 무정형 형태를 단리시키는 것이었다. 그러나, 문헌의 리뷰로부터 발견되었던 것과 같이, 아세틸살리실산은 마이너스 Tg(-30℃)를 나타내고, 이러한 기술에 의하여 감소된 결정질 크기의 활성 약제의 제조를 제조하는 선택사항이 시도되었다. 이러한 목적을 위하여, 에탄올(이의 높은 용해도 및 흡입 용도에 관한 이의 승인을 고려할 때, 아세틸살리실산을 용해시키는데 가장 적합한 용매) 중의 아세틸살리실산의 용액을 제조하고, 하기에 따라 분무 건조시켰다. 입구 온도 범위는 약 80℃ 내지 약 160℃였다. 출구 온도는 초기에 65℃로 설정하였다. 하나의 실험에서, 무정형-결정질 전환을 가속화하려는 시도로, 이것이 물질의 일시적인 유리질 상태를 대표하는 손실을 감소시킬 것을 기대하여, 출구 온도를 100℃로 증가시켰다. 그러나, 출구 온도를 증가시키는 것은 생성물의 전체 수율의 어떠한 뚜렷한 증가도 생성하지 않았다. 로타미터는 약 40㎜ 내지 약 50㎜로 다양하였다. 공급 속도는 전형적으로 분당 약 5㎖였다. 분무 건조 후, 다수의 분석 방법을 사용하여 수득된 생성물을 평가하였다.
X선 분말 회절(XRPD)은 각각의 4개의 상이한 배취에서 제조된 아세틸살리실산이 결정질 형태인 것으로 나타나고 회절분석도가 출발 물질의 것과 유사하다고 나타냈다. 추가로, 분무 건조된 생성물은 입력 물질과 동일한 열분석도를 나타냈다. 전체 수율은 약 55% 내지 약 65% 범위였다.
아세틸살리실산의 공개된 융점(136℃)과 유리하게 비교하여, 수득된 분무 건조된 생성물의 용융 온도는 약 133℃ 내지 약 137℃ 범위였다. 흡습성 성질의 측정은, 생성물을 95% 상대 습도의 대기에 노출시키는 경우, 중량 변화가 -.4% 내지 약 1.2% 범위임을 나타냈다. 이러한 결과들은 흡습성 행동에 관하여 문제가 없고, 이러한 성질에 관하여, 분무 건조된 아세틸살리실산이 가공되지 않은 아세틸살리실산의 것과 유사한 방식으로 행동한다는 것을 제시한다.
입자 크기 분포 분석은 DV10은 약 0.9㎛ 내지 약 1.2㎛ 범위이고, DV50은 약 3㎛ 내지 약 6㎛ 범위이고, DV90은 약 8㎛ 내지 약 24㎛ 범위임을 나타냈다. 아세틸살리실산의 공급 농도를 2% w/w로 감소시킴으로써, 전형적인 흡입 범위 내에 속하는 더 작은 평균 입자 크기를 수득할 수 있다는 것이 발견되었다.
HPLC 분석은 약 92% 내지 약 98% 범위의 아세틸살리실산 순도를 나타냈고, 주요 "불순물" 살리실산은 약 .3% 내지 약 .5% 범위이다. 잔여 용매는 약 90 ppm 내지 약 150 ppm 범위이고, 이는 ICH Q3A 지침에서 정의된 한계의 훨씬 아래이다.
공급 원료, 또는 공급 원료의 성분은 임의의 적합한 용매, 예를 들면, 유기 용매, 수성 용매 또는 이의 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 적합한 유기 용매는 알코올, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 부탄올 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 유기 용매는 퍼플루오로카본, 다이클로로메탄, 클로로포름, 에터, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에터 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 사용할 수 있는 공용매는 수성 용매 및 유기 용매, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 상기 기재된 바와 같은 유기 용매를 포함한다. 수성 용매는 물 및 완충 용액(예를 들면, 인산염 버퍼)을 포함한다.
공급 원료 또는 공급 원료의 성분은 임의의 목적하는 pH, 점도 또는 다른 성질을 지닐 수 있다. 목적하는 경우, pH 버퍼를 용매 또는 공용매 또는 형성된 혼합물에 가할 수 있다. 일반적으로, 혼합물의 pH는 약 3 내지 약 8 범위이다.
제트 분쇄
호흡성 입자는 또한 제트 분쇄에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 아펙스 프로세스 테크놀로지(Apex Process Technology) 또는 제트파르마 에스에이(Jetpharma SA)에 의해 개발된 기술을 참고한다. 제트 분쇄는 고도로 압축된 공기 또는 다른 기체를 사용하여, 일반적으로 보텍스 운동으로, 챔버 내에서 미세한 입자를 서로 충돌하게 하는 공정이다. 제트 분쇄기는 낮은 미크론 내지 서브미크론 범위의 입자 크기로 고체를 감소시킬 수 있다. 그라인딩 에너지는 수평 그라인딩 공기 노즐로부터의 기체 스트림에 의해 생성된다. 기체 스트림에 의해 생성된 유동층에서 입자는 더 느리게 운동하는 입자와 충돌하면서 분쇄기의 중심을 향해 가속화된다. 기체 스트림 및 이들에 담겨진 입자는 격렬한 난류를 생성하고, 입자가 서로 충돌함에 따라 이들은 미분된다.
특정한 실시형태에 있어서, 제트 분쇄는 폐의 가장 깊은 수준에서 최대 침착을 위하여 목적하는 흡입 가능 범위 내의 FPF를 갖는 아세틸살리실산 입자를 생성할 수 있었다. 몇몇 경우에 DV90은 약 9㎛ 미만이었고, 몇몇 경우에 약 5㎛ 미만이었고, 몇몇 경우에 약 3㎛ 미만이었다. 제트 분쇄에 의해 제조된 입자는 건조 분말 흡입기 장치로부터 효율적으로 예상대로 전달될 수 있고, 입자의 적어도 25%는 폐의 폐포 공간 내에 침착되는 것으로 예상되는 크기이다. 몇몇 경우에 입자의 적어도 50%는 폐의 폐포 공간 내에 침착되는 것으로 예상되는 크기이다. 하나의 실시형태에 있어서, 입자의 적어도 75%는 폐의 폐포 공간 내에 침착되는 것으로 예상되는 크기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 입자의 적어도 90%는 폐의 폐포 공간 내에 침착되는 것으로 예상되는 크기이다.
습식 연마
습식 연마는 적합한 단리 기술(예를 들면, 분무 건조 또는 건조 공정을 갖는 여과)로 작은 입자 크기를 수득하는 기술(바텀 업 기술, 예를 들면, 조절된 결정화 또는 나노결정화 또는 탑 다운 기술, 예를 들면, 고전단 혼합 또는 고압 균질화)을 조합하는 공정이다. 예를 들면, 호비온(Hovione)에 의해 개발된 기술을 참고한다. 이들 조합은 특정한 약물 전달 요구를 만족하는 입자 크기 및 형태학을 조절하는데 사용될 수 있다. 방법은 타이트 스팬 및 공정중 샘플링으로 입자 크기 분포의 조절을 허용하고, 결정질 상태를 유지한다(무정형 함량이 거의 없거나 없음).
습식 연마 기술은 약 500 나노미터 이하의 특정한 크기를 달성하는 반복된 다중 시간일 수 있다. 습식 연마가 흡입 가능 크기의 아세틸살리실산 입자를 제조하는 적절한 방법을 제공할 수 있고 건조 분말 흡입기 장치로부터 전달 가능한지 여부를 조사하기 위하여 연구를 착수하였다. 초기에, 습식 연마 방법에 의해 아세틸살리실산 입자 크기를 감소시키는데 사용하기 위하여 가장 우수한 후보 안티솔벤트를 결정하기 위하여 문헌 리뷰를 수행하였다. 아세틸살리실산의 최소 용해도에 관한 이의 예상된 능력에 대하여 용매를 평가하였다. 이러한 리뷰로부터, 하기 후보 용매들을 확인하였다; 물, 벤젠, 톨루엔, 헥산, n-헵탄, 다이부틸 에터 및 다이-아이소프로필-에터.
결국 다수의 인자를 고려한 후, 오직 n-헵탄 및 톨루엔만이 모든 필요조건을 만족시키는 것으로 결정하고, 따라서 이들을 추가의 평가를 위하여 선택하였다. 안티솔벤트의 필요량을 충전하고, 아세틸살리실산의 필요량을 충전한 다음, 균질한 현탁액이 수득될 때까지 교반함으로써, 5% w/w 아세틸살리실산의 현탁액을 다양한 안티솔벤트와 함께 제조하였다. 현탁액을 실온에서 질적으로 평가한 다음, 0.45㎛ 막을 사용하여 여과하고, 이를 그 후 오븐에 놓고 용매가 완전히 증발할 때까지 60℃에서 건조시켰다. 시험 전후에 막을 중량측정함으로써 막에 남은 잔여물에 관하여 정량 분석을 수행하였다. 이러한 분석으로부터 아세틸살리실산은 톨루엔 중에 부분적으로 용해되고, n-헵탄에 관하여 비친화적 해동을 나타내는 것으로 측정되었다.
톨루엔 또는 n-헵탄을 사용하여 5% w/w의 아세틸살리실산 농도로 현탁액을 제조하였다. 그 다음, 각각의 개별적인 현탁액을 마이크로플루이딕스(Microfluidics) 모델 M-l10EH-30 기구를 사용하는 분쇄 작동에 적용하였다. 20 내지 70 사이클 동안 200㎛ 챔버를 사용하여 50 바의 압력에서 분쇄를 수행하였다. 입력 온도는 약 80℃ 내지 약 140℃ 범위였다. 출력 온도는 약 65℃ 내지 약 90℃ 범위였다. 공정 수율은 약 5% 내지 약 25% 범위였다.
수득된 생성물의 분석은 약 1.5㎛ 내지 약 3.3㎛ 범위의 DV10, 약 3.3㎛ 내지 약 6.7㎛ 범위의 DV50, 및 약 6.3㎛ 내지 약 12.0㎛ 범위의 DV90를 드러냈다. 최종 생성물의 HPLC 분석은 90% 내지 약 98% 범위의 아세틸살리실산의 조성물, 및 약 1.4% 내지 약 12% 범위의 불순물을 드러냈다. 주요 불순물은 살리실산이었다. 또한 습식 연마에 의해 수득된 모든 생성물은 원료보다 더 흡습성이고, 95% 상대 습도가 존재하는 경우, 약 5%의 물 증가를 나타내는 것으로 관찰되었다.
추가로, 공기역학적 성능에 대하여 시험하는 경우, 습식 연마에 의해 가공된 아세틸살리실산은 2개의 상이한 건조 분말 전달 장치에서 불량하게 수행되었다. 15㎎ 또는 40㎎로 로딩된 장치를 시험하는 경우, 물질의 유의미한 양(약 25 내지 30%)이 흡입 장치 그 자체 내에 유지되었다. 종합적으로, 결과는 습식 연마가 단독으로 아세틸살리실산의 물리적 및 화학적 성질에 유의미한 정도로 영향을 미친다고 제시하였고, 따라서 흡입용 약제학적 제품을 제조하는데 덜 바람직한 것으로 나타났다. 그렇더라도 습식 연마는 다른 목적을 위하여 아세틸살리실산의 미분을 위한 적합한 방법일 수 있다.
몇몇 경우에 조절된 결정화로 알려진 공정을 사용하여 목적하는 크기의 아세틸살리실산 입자를 제조하는 것이 가능하다. 대부분의 화합물의 결정질 상태는 무정형 상태보다 열역학적으로 안정하다고 당해 분야에 잘 알려져 있다. 결과적으로, 결정질 형태의 아세틸살리실산의 제조는 활성 성분의 안정성을 개선하는 것이 예상된다. 추가로, 결정질 형태의 아세틸살리실산의 제조는 또한 약동학 성능을 개선하기 위하여, 다양한 생화학적 성질, 예를 들면, 용해도, 용해율 및 pH 용해도 프로파일(그 중에서도)을 최적화하여 활성 성분을 변형하는 가능성을 제공한다. 몇몇 경우에, 순차적인 결정화 단계들을 사용하여 활성 성분의 순도를 개선하고, 바람직하지 않은 불순물을 선택적으로 제거할 수 있다.
유사하게, 다양한 용매 및 안티솔벤트의 적절한 선택을 통하여, 물리적 특성, 예를 들면, 결정 모양을 조작하는 것이 가능하다. 특정한 결정 모양이 생성물 개발 및 제작 단계 둘 다에서 취급하기 어렵다는 것이 잘 알려져 있다. 예를 들면, 바늘형 및 플레이크형은 덜 바람직한 입자 모양으로 널리 간주된다. 그러나, 최종 생성물을 더 적합한 결정 모양으로 지시하기 위하여 결정 형성을 조작하는 것이 가능하다. 몇몇 경우에, 비극성 탄화수소 용매, 예를 들면, 헥산 또는 헵탄을 사용하여 높은 종횡비를 갖는 결정을 성장시키는 것이 가능하다. 대조적으로, 극성 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올을 사용하여 낮은 종횡비를 갖는 결정을 제조할 수 있다. 표면 활성 "불순물"의 첨가를 사용하여 또한 특정한 평면 형태로의 결정 성장을 저해할 수 있다.
적합한 안티솔벤트의 첨가에 의해 조절된 결정화를 개시하기 전에 다수의 용매 중에서 아세틸살리실산의 용해도를 먼저 평가하였다. 결과는 하기 표 2에 나타낸다.
아세틸살리실산의 용해도
용매 T(℃) g/㎖ T(℃) g/㎖
EtOH 23 0.125 3 0.063
아세톤 23 0.200 3 0.143
MeOH 23 0.167 3 0.133
DMF 23 0.500 - -
THF 23 0.500 3 0.250
PEG-200 23 0.077 - -
다음, 몇몇 작은 결정화 실험을 수행하여 상이한 시스템에서 아세틸살리실산의 행동을 평가하였다. 각각의 실험은 용매 중의 아세틸살리실산 2㎎을 용해(T = 20 내지 25℃)시킨 다음, 이러한 용액을 안티솔벤트(대략 5℃에서 안티솔벤트 100 용적)에 가하는 것으로 구성되었다. 수득된 현탁액을 15분 동안 교반하고, 고체 물질을 여과로 수집한 다음, 건조하였다. 표 3은 각각의 실험 조건을 요약한다.
결정화 실험 요약
용매 (v/w) T(℃) 안티솔벤트 (v/w) T(℃) 결정 수율
EtOH 8 20-25 H2O 100 4 예 51.5
EtOH 8 20-25 n-헵탄 100 4 예 58.0
EtOH 8 20-25 톨루엔 100 4 아니오 -
EtOH 8 20-25 H2O 100 4 예 53.0
H2SO4 0.05
THF 2.5 20-25 H2O 100 4 예 53.5
THF 2.5 20-25 톨루엔 100 4 예 45.5
THF 2,5 20-25 n-헵탄 100 4 예 89.0
MeOH 6 20-25 H2O 100 4 예 64.5
MeOH 6 20-25 n-헵탄 100 4 예 17.0
MeOH 6 20-25 톨루엔 100 4 아니오 -
아세톤 7 20-25 H2O 100 3 예 43.0
아세톤 7 20-25 n-헵탄 100 4 예 71.5
아세톤 7 20-25 톨루엔 100 4 예 34.5
부형제
본 명세서에 기재된 입자는, 예를 들면, 락토스, 당, 또는 중합체와 같은 약제학적 부형제에 의해 캡슐화될 수 있다.
추가로, 본 명세서에 기재된 입자는 다양한 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합되고/혼합되거나 이로 코팅될 수 있다. 부형제는 활성 약물의 공기역학적 성능 개선, 생체이용률 개선, 용해도 증가, pH 조절, 지속적인 방출 성질 제공, 자극적인 약물의 맛 차폐 제공 및/또는 약동학 성능의 개선을 위하여 포함될 수 있다.
적합한 흡입용 제형에 관하여, 호흡기계의 목적하는 영역에 도달하기 위하여 입자 크기가 중요할 뿐만 아니라 제형은 반드시 환자에게 수용될 수 있어야 한다. 본 발명에 포함된 연구의 초기 측면에서, 순수한 아세틸살리실산은 호흡기계에 상당히 자극적이고 따라서 사용자에게 수용될 수 없어 보이는 것으로 확인되었다. 그 결과, 이러한 아세틸살리실산의 성질을 차폐하기 위하여 적합한 부형제를 찾는 것이 필요해졌다.
건조 분말 제형에 있어서, 부형제는 또한 활성 약제학적 성분의 뭉침을 감소시키고 약제학적 제제가 흡입됨에 따른 기류에서 제형의 현탁액을 개선시키는 캐리어 기능을 제공할 수 있다. 이러한 캐리어는, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 당/당 알코올, 예를 들면, 글루코스, 사카로스, 락토스 및 프럭토스, 전분 또는 전분 유도체, 올리고사카라이드, 예를 들면, 덱스트린, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 타일로스, 규산, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 당 알코올, 예를 들면, 만니톨 또는 소르비톨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 락토스, 락티톨, 덱스트레이트, 덱스트로스, 말토덱스트린, 모노사카라이드, 다이사카라이드, 폴리사카라이드를 포함하는 사카라이드; 당 알코올, 예를 들면, 아라비노스, 리보스, 만노스, 수크로스, 트레헬로스, 말토스 및 덱스트란을 포함할 수 있다.
몇몇 경우에, 부형제는 활성 약제학적 성분을 코팅하고, 따라서 이를 "차폐"하기 위하여 제공될 수 있다. 차폐는 변형되지 않은 활성 약제가 자극적이거나 그렇지 않으면 수용자에게 불쾌한 경우 특히 유용하다. 예를 들면, 몇몇 경우에 경화유와 계면활성제 조합에 의한 쓴 분자의 코팅은 그렇지 않으면 불쾌한 활성 성분의 맛을 가리는데 효과적인 것으로 나타났다.
현재 연구의 부분으로 흡입시 아세틸살리실산 자극을 감소시키는데 유용하다고 발견된 이러한 하나의 부형제는 계면활성제 화합물을 포함하는 쌍성이온성 인지질이다. 적합한 인지질 부형제의 예는, 제한 없이, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 스핑고미엘린 또는 다른 세라마이드, 뿐만 아니라 레시틴 오일과 같은 오일을 함유하는 인지질을 포함한다. 인지질의 조합물, 또는 인지질(들)과 다른 성분(들)의 혼합물이 사용될 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 부형제로서 사용되는 인지질은 콩 레시틴이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 인지질은 폐에 내생성이다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 인지질의 비제한적인 예는 콩 레시틴, 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 다이스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 다이라우릴로일포스파티딜콜린(DLPC), 다이미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), 다이올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 다이라우릴로일포스파티딜글리세롤(DLPG), 다이미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG), 다이팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 다이스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), 다이올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 다이미리스토일 포스파티드산(DMPA), 다이미리스토일 포스파티드산(DMPA), 다이팔미토일 포스파티드산(DPPA), 다이팔미토일 포스파티드산(DPPA), 다이미리스토일 포스파티딜에탄올아민(DMPE), 다이팔미토일 포스파티딜에탄올아민(DPPE), 다이미리스토일 포스파티딜세린(DMPS), 다이팔미토일 포스파티딜세린(DPPS), 다이팔미토일 스핑고미엘린(DPSP), 및 다이스테아로일 스핑고미엘린(DSSP)을 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 콩 레시틴, 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 다이스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC) 또는 이의 혼합물이 부형제로서 사용된다. 예를 들면, DPPC 및 DSPC는 폐 계면활성제의 천연 구성분이다. 폐 계면활성제는 II형 폐포 세포에 의해 생성된 계면-활성 지질단백질 착물이다. 계면활성제를 구성하는 단백질 및 지질은 친수성 영역 및 소수성 영역을 갖는다. 물 중의 친수성 머리 그룹 및 공기영역을 향한 소수성 꼬리를 갖는 폐로의 공기-물 계면에 흡착됨으로써, 계면활성제는 0에 근접한 수준으로 표면 장력을 감소시키고, 그렇지 않으면 필요한 것보다 적은 힘으로 폐의 확장을 허용하는데 효과적이다. 그 결과, 폐 계면활성제는, 표면 장면을 감소시킴으로써, 폐가 훨씬 더 쉽게 부풀도록 허용하고, 따라서 폐를 부풀리는데 필요한 노력을 감소시킨다.
부형제는 맛의 차폐 및/또는 본 발명의 입자의 공기역학적 성능 개선을 위하여 사용될 수 있다. 부형제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 성분일 수 있다. 부형제(들)는 입자의 약 0% 내지 약 99%(w/w), 약 0.01% 내지 약 80%(w/w), 약 0.05% 내지 약 70%(w/w), 약 0.1% 내지 약 60%(w/w), 약 0.1% 내지 약 50%(w/w), 약 0.1% 내지 약 40%(w/w), 약 0.1% 내지 약 30%(w/w), 약 0.1% 내지 약 20%(w/w), 약 0.1% 내지 약 10%(w/w), 약 0.05% 내지 약 8%(w/w), 약 0.1% 내지 약 6%(w/w), 약 5% 내지 약 10%(w/w), 약 3% 내지 약 8%(w/w), 약 2% 내지 약 6%(w/w), 약 0.1% 내지 약 5%(w/w), 약 0.1% 내지 약 4%(w/w), 약 0.1% 내지 약 3%(w/w), 약 0.1% 내지 약 2%(w/w), 약 0.1% 내지 약 1%(w/w), 약 1% 내지 약 6%(w/w), 약 1% 내지 약 5%(w/w), 약 1% 내지 약 4%(w/w), 또는 약 1% 내지 약 3%(w/w) 범위의 수준으로 존재할 수 있다. 특정한 실시형태에 있어서, 하나 이상의 부형제(예를 들면, 하나 이상의 인지질)는 입자의 약 0.1% 내지 약 10%(w/w), 약 1% 내지 약 5%(w/w), 약 0.1%, 약 5%(w/w), 약 3%, 또는 약 10%(w/w) 범위의 수준으로 존재한다.
아세틸살리실산은 단독으로 너무 자극적이고 질식 반응을 일으킬 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 아세틸살리실산을 계면활성제로 코팅한 후, 변형된 제형은 경구적으로 또는 코로 흡입에 의해 투여되는 경우 잘 수용된다. 또한 놀랍게도 코로 전달된 계면활성제 코팅된 아세틸살리실산은 투여 수초 내에 두통 및 코 막힘의 증상을 완화시킬 수 있는 것으로 관찰되었다. 본 발명자들이 알기로는, 이는 아세틸살리실산이 이러한 방식으로 전달될 때 두통 및/또는 코 막힘에 대한 신속한 완화를 제공할 수 있다는 첫번째 입증이다.
추가로, 몇몇 실시형태에 있어서, 계면활성제는 흡수제, 산성화제, 알칼리화제, 버퍼, 항미생물제, 항산화제, 결합제, 가용화제, 용매, 점도 개선제, 습윤제 및 이의 조합물을 포함하는 하나 이상의 추가의 부형제와의 조합물로 제공될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제형은 용해된 제형을 폐와 등장성으로 만드는데 효과적인 양으로 염을 포함한다.
호흡성 건조 입자 및 건조 분말을 제작한 다음, 예를 들면, 사이클론에 의하여 여과 및 원심분리로 분리하여 미리 선택된 크기 분포를 갖는 입자 샘플을 제공할 수 있다. 예를 들면, 샘플 중의 호흡성 건조 입자의 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 또는 약 90% 초과는 선택된 범위 내의 직경을 가질 수 있다. 호흡성 건조 입자의 특정한 퍼센트가 속하는 선택된 범위는, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 임의의 크기 범위, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 3㎛ VMGD일 수 있다.
호흡성 건조 입자의 직경, 예를 들면, 이의 VMGD는 전기 영역 감지 기구, 예를 들면, 멀티사이저 라이(Multisizer lie)(콜터 일렉트로닉(Coulter Electronic), 영국 베드퍼드셔주 루턴 소재), 또는 레이저 회절 기구, 예를 들면, HELOS 시스템(심파텍, 미국 뉴저지주 프린세톤 소재)를 사용하여 측정할 수 있다. 입자 기하학적 직경을 측정하기 위한 다른 기구는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 샘플 중의 호흡성 건조 입자의 직경은 입자 조성물 및 합성 방법과 같은 인자에 따라 다양할 것이다. 샘플 중의 호흡성 건조 입자의 크기 분포는 호흡기계 내의 표적된 부위 내에 최적의 침착을 허용하도록 선택될 수 있다.
실험적으로, 공기역학적 직경은 비행 시간(TOF) 측정을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 모델 3225 에어로사이저(Aerosizer) DSP 입자 크기 분석기(애머스트 프로세스 인스트루먼트 인크(Amherst Process Instrument, Inc.), 미국 매사추세츠주 애머스트 소재)와 같은 기구를 사용하여 공기역학적 직경을 측정할 수 있다. 에어로사이저는 개별적인 호흡성 건조 입자가 2개의 고정된 레이저 빔 사이를 통과하는데 걸리는 시간을 측정한다.
공기역학적 직경은 또한 실험적으로 통상적인 중력 침강 방법을 사용하여 직접적으로 측정될 수 있고, 여기서 호흡성 건조 입자의 샘플이 특정한 거리로 침강하는데 필요한 시간이 측정된다. 질량 중앙 공기역학적 직경의 간접적인 측정 방법은 안데르센 캐스케이드 충격기(ACI) 및 다단계 액체 임핀저(MSLI: Multi-Stage Liquid Impinger) 방법을 포함한다. 공기역학적 직경의 또 다른 측정 방법은 차세대 충격기(NGI: Next Generation Impactor)에 의한 것이다. NGI는 ACI와 유사한 관성 충돌 원리로 작동한다. NGI는 7 단계로 이루어지고, 30, 60, 및 100 LPM의 유량으로 교정될 수 있다. 충격기 단계가 쌓이는 ACI와 대조적으로, NGI의 단계는 모두 한 평면에 있다. 수집 컵을 사용하여 NGI의 각각의 단계 아래의 입자를 수집한다. 미국 특허 제8,614,255호. 입자 공기역학적 직경을 측정하는 방법 및 기구는 당해 분야에 잘 알려져 있다.
본 발명의 제형의 건조 분말은 약 0.5㎛ 내지 약 10㎛ 범위 내의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 건조 입자를 실질적으로 포함하고, 여기서 건조 분말은 추가로 하나 이상의 인지질을 건조 입자의 약 0.1%(w/w) 내지 약 10%(w/w) 범위의 양으로 포함한다. 입자는 입자가 하기를 나타내는 MMAD 크기 분포를 가질 수 있다: (i) 약 20㎛ 미만의 DV90, 약 7㎛ 미만의 DV50, 및 약 2㎛ 미만의 DV10; (ii) 약 10㎛ 미만의 DV90, 약 4㎛ 미만의 DV50, 및 약 1㎛ 미만의 DV10; 또는 (iii) 약 6㎛ 미만의 DV90, 약 3㎛ 미만의 DV50, 및 약 1㎛ 미만의 DV10.
건조 분말은 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 입자를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 약 0.1% 내지 약 10% w/w 범위의 양 또는 약 1% 내지 약 5% w/w 범위의 양의 계면활성제 성질을 갖는 인지질, 예를 들면, 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 다이스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC) 또는 콩 레시틴일 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 건조 입자에 대한 DSPC의 중량 퍼센트는 5% w/w이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 건조 입자의 콩 레시틴의 호흡성 건조 분말은 0.1% w/w이다.
본 발명의 약물 전달 시스템은 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키거나 혈전증을 치료하는데 효과적이다. 아세틸살리실산의 용량은 약 5 내지 약 40㎎ 범위의 양으로 존재할 수 있다. 제형은 추가로 클로피도그렐을 포함할 수 있다. 호흡성 건조 분말은 약 75% 내지 약 95% 범위의 방출 용량을 가질 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 DSPC이고, 호흡성 건조 분말은 실질적으로 약 3 내지 약 4㎛ 범위의 MMAD 및 약 90% 초과의 방출된 용량을 갖는 건조 입자를 포함한다. 이러한 실시형태에 있어서, 호흡성 분말 수율의 NGI 시험 장치에서 단계의 질량 퍼센트는 단계 1, 약 10% 내지 약 13%, 단계 2, 약 20% 내지 약 23%, 단계 3, 약 13% 내지 약 15%, 및 단계 4, 약 5% 내지 약 6%이고, 미세 입자 분획은 약 45% 내지 약 55% 범위이다. 상기 기재된 바와 같은 실제 퍼센트의 80% 내지 120% 범위는 각각의 실시형태 내에 포함된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 콩 레시틴이고, 호흡성 건조 분말은 실질적으로 약 2.0 내지 약 3.0㎛ 범위의 MMAD 및 약 70% 내지 약 85% 범위의 방출된 용량을 갖는 건조 입자를 포함한다. 이러한 실시형태에 있어서, 호흡성 분말 수율의 NGI 시험 장치에서 단계의 질량 퍼센트는 단계 1, 약 5% 내지 약 10%, 단계 2, 약 10% 내지 약 18%, 단계 3, 약 15% 내지 약 20%, 및 단계 4, 약 10% 내지 약 15%이고, 미세 입자 분획은 약 50% 내지 약 70% 범위이다. 상기 기재된 바와 같은 실제 퍼센트의 80% 내지 120% 범위는 각각의 실시형태 내에 포함된다.
탭 밀도는 입자를 특성화하는 엔벨로프 질량 밀도의 척도이다. 통계적으로 등방성 모양의 입자의 엔벨로프 질량 밀도는 그 안에 밀봉될 수 있는 최소 구 엔벨로프 용적에 의해 나눠진 입자의 질량으로서 정의된다. 낮은 탭 밀도에 기여할 수 있는 특징은 불규칙적인 표면 질감 및 다공성 구조를 포함한다. 탭 밀도는 듀얼 플랫폼 마이크로프로세서 콘트롤드 탭 덴시티 테스터(Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester)(반켈(Vankel), 미국 노스캐롤라이나주 소재), 지오픽(GeoPyc)(상표명) 기구(마이크로메트리스 인스트루먼트 코프(Micrometries Instrument Corp.), 미국 조지아주 노르크로스 소재), 또는 SOTAX 탭 밀도 테스터 모델 TD2(소탁스 코프(SOTAX Corp.), 미국 펜실베니아주 호샴 소재)와 같은 당해 분야에 공지된 기구를 사용하여 측정될 수 있다. 탭 밀도는 문헌[USP Bulk Density and Tapped Density, United States Pharmacopia convention, Rockville, MD, 10th Supplement, 4950-4951, 1999]의 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
미세 입자 분획(FPF)은 분산된 분말의 에어로졸 성능을 특성화하는 하나의 방식으로서 사용될 수 있다. 미세 입자 분획은 공기운반되는 호흡성 건조 입자의 크기 분포를 설명한다. 캐스케이드 충격기를 사용하는 중력 분석은 공기운반되는 호흡성 건조 입자의 크기 분포, 또는 미세 입자 분획을 측정하는 하나의 방법이다. 안데르센 캐스케이드 충격기(ACI)는 공기역학적 크기를 기반으로 9개의 구별된 분획으로 에어로졸을 분리할 수 있는 8-단계 충격기이다. 각각의 단계의 크기 컷오프는 ACI가 작동되는 유량에 따라 좌우된다. ACI는 일련의 노즐(즉, 제트 플레이트) 및 충돌 표면(즉, 충돌 디스크)으로 이루어진 다단계로 만들어진다. 각각의 단계에서 에어로졸 스트림은 노즐을 통해 통과하고 표면에 부딪친다. 충분히 큰 관성을 갖는 에어로졸 스트림의 호흡성 건조 입자는 플레이트에 충돌할 것이다. 플레이트에 충돌하는데 충분한 관성을 갖지 않는 더 작은 호흡성 건조 입자는 에어로졸 스트림에 남을 것이고, 다음 단계로 옮겨질 것이다. ACI의 각각의 연속적인 단계는 더 작은 호흡성 건조 입자가 각각의 연속적인 단계에서 수집될 수 있도록 노즐에서 더 높은 에어로졸 속도를 갖는다.
바람직한 경우, 2-단계 붕괴 ACI를 또한 사용하여 미세 입자 분획을 측정할 수 있다. 2-단계 붕괴 ACI는 오직 8-단계 ACI의 상위 2개 단계만으로 이루어지고, 2개의 분리된 분말 분획의 수집을 허용한다. 특히, 2-단계 붕괴 ACI는 단계 1에서 수집되는 분말의 분획이 5.6㎛ 미만이고 3.4㎛ 초과인 공기역학적 직경을 갖는 호흡성 건조 입자로 구성되도록 교정된다. 단계 1을 통과하고 수집 필터에 침착되는 분말의 분획은 따라서 3.4㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 호흡성 건조 입자로 구성된다. 이러한 교정에서의 기류는 대략 60 ℓ/분이다. 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 제형은 약 20L/분 내지 약 60 ℓ/분 범위의 기류 속도로 효과적으로 전달될 수 있다.
FPF(<5.6)는 환자의 폐로 들어갈 수 있게 만드는 분말의 분획과 연관된 것으로 입증되었고, FPF(<3.4)는 환자의 깊은 폐에 도달하는 분말의 분획과 연관된 것으로 입증되었다. 이러한 연관성은 입자 최적화에 사용될 수 있는 정량적 지표를 제공한다.
ACI를 사용하여 본 명세서에서 중력 회수된 용량 및 분석 회수된 용량으로 불리는 방출된 용량의 근사치를 계산할 수 있다. "중력 회수된 용량"은 명목상 용량에 대한 ACI의 모든 단계 필터에서 중량측정된 분말의 비로서 정의된다. "분석 회수된 용량"은 명목상 용량에 대한 모든 단계의 헹굼, 모든 단계 필터, 및 ACI의 인덕션 포트로부터 회수된 분말의 비로서 정의된다. FPF TD(<5.0)는 명목상 용량에 대한 ACI에서 5.0㎛ 이하의 분말 침착의 보충된 양의 비로서 정의된다. FPF RD(<5.0)는 중력 회수된 용량 또는 분석 회수된 용량에 대한 ACI에서 5.0㎛ 이하의 분말 침착의 보충된 양의 비로서 정의된다.
방출된 용량의 근사치를 계산하는 또 다른 방식은 건조 분말 흡입기(DPI)의 작동시 얼마나 많은 분말이 이의 컨테이너, 예를 들면, 캡슐 또는 블리스터를 떠나는지를 측정하는 것이다. 이는 캡슐을 떠나는 퍼센트는 계산에 넣지만, DPI에서 임의의 분말 침착은 계산에 넣지 않는다. 방출된 용량은 흡입기 작동 후 캡슐의 중량에 대한 흡입기 작동 전 용량을 갖는 캡슐의 중량의 비이다. 이러한 측정은 또한 캡슐 방출된 분말 질량(CEPM)이라고 지칭될 수 있다.
다단계 액체 임핀저(MSLI)는 입자 크기 분포 또는 미세 입자 분획을 측정하는데 사용될 수 있는 또 다른 장치이다. 다단계 액체 임핀저는 동일한 원리로 작동되지만, MSLI는 8 단계 대신에 5 단계이다. 추가로, 각각의 MSLI 단계는 고체 플레이트 대신에 에탄올-습윤된 유리 프릿으로 이루어진다. 습윤된 단계는 ACI를 사용하는 경우 발생할 수 있는 입자 반동 및 재진입을 방지하는데 사용된다. 미국 특허 제8,614,255호.
대상 기술은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 방법을 사용하여 제조된 호흡성 건조 분말 또는 호흡성 건조 입자에 관한 것이다.
대상 기술의 건조 입자는 또한 건조 입자가 포함하는 염 또는 부형제의 화학적 안정성에 의해 측정화될 수 있다. 구성분 염의 화학적 안정성은 저장 수명, 적절한 저장 조건, 투여의 허용 가능한 환경, 생물학적 혼화성, 및 염의 유효성을 포함하는 입자의 중요한 특성에 영향을 줄 수 있다. 화학적 안정성은 당해 분야에 잘 알려진 기술을 사용하여 평가될 수 있다. 화학적 안정성을 평가하는데 사용될 수 있는 기술의 하나의 예는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)이다. 호흡성 대상 기술의 건조 입자는 일반적으로 장기간 시간 동안 안정한 염을 포함한다.
바람직한 경우, 본 명세서에 기재된 건조 입자 및 건조 분말을 추가로 가공하여 안정성을 증가시킬 수 있다. 약제학적 건조 분말의 중요한 특성은 이들이 상이한 온도 및 습도 조건에서 안정한지 여부이다. 불안정한 분말은 환경으로부터 수분을 흡수하고 응집될 것이고, 따라서 분말의 입자 크기 분포를 변경할 것이다.
부형제, 예를 들면, 말토덱스트린을 사용하여 더 안정한 입자 및 분말을 생성할 수 있다. 말토덱스트린은 무정형 상 안정화제로서 작용할 수 있고, 성분이 무정형에서 결정질 상태로 전환되는 것을 저해할 수 있다. 대안적으로, 조절된 방식으로 결정화 공정을 통해 입자를 보조하는 후 가공 단계(예를 들면, 상승된 습도에서 집진장치)를 추가로 가공될 가능성이 있는 수득된 분말에 사용하여, 결정화 공정 동안 응집물이 형성된 경우, 예를 들면, 입자를 사이클론을 통해 통과시켜 응집물을 파괴함으로써, 이들의 분산성을 회복한다. 또 다른 가능한 접근은 더 결정질이고 따라서 더 안정적인 입자를 제조하도록 야기하는 주변 공정 조건을 최적화하는 것이다. 또 다른 접근은 상이한 부형제, 또는 현재 부형제의 상이한 수준을 사용하여 염의 더 안정한 형태를 제조하려고 시도하는 것이다.
본 명세서에 기재된 호흡성 건조 입자 및 건조 분말은 흡입 치료법에 적합한다. 호흡성 건조 입자는 깊은 폐 또는 상부 또는 중심부 기도와 같은 호흡기계의 선택된 영역에 국소화된 전달을 위하여 적절한 물질, 표면 거칠기, 직경, 및 탭 밀도로 제작될 수 있다. 예를 들면, 더 높은 밀도 또는 더 큰 호흡성 건조 입자는 상부 기도 전달에 사용될 수 있거나, 동일하거나 상이한 제형와 함께 제공되는, 샘플에서 다양한 크기의 호흡성 건조 입자의 혼합물은 한번의 투여로 투여되어 폐의 상이한 영역을 표적화할 수 있다.
상이한 흡입 유량, 용적, 및 흡입기로부터의 상이한 저항성의 분말의 분산과 관련하여, 흡입 기동을 수행하는데 필요한 에너지를 계산할 수 있다. 흡입 에너지는 방정식 E=R2Q2V으로부터 계산할 수 있고, 여기서 E는 흡입 에너지(줄)이고, R은 흡입기 저항성(kPa1/2/LPM)이고, Q는 정상 유량(L/분)이고, V는 흡입된 공기 용적(L)이다.
건조 분말 흡입기에 대한 FDA 지침 문서 및 다양한 DPI를 통해 성인 평균 2.2L 흡기 용적을 발견한 티덴스 외(Tiddens et al.)(Journal of Aerosol Med, 19,(4), p.456-465, 2006)의 작업 둘 다를 기반으로 2L의 흡입 용적으로, 0.02 및 0.055 kPal/2/LPM의 2개의 흡입기 저항성으로부터 유량 Q에 대하여, 클라크 외(Clarke et al.)(Journal of Aerosol Med, 6(2), p.99-110, 1993)에 의해 측정된 피크 흡기 유량(PIFR)의 값을 사용함으로써, 건강한 성인 인구는 2.9 내지 22 줄 범위의 흡입 에너지를 달성할 수 있는 것으로 예상된다.
건조 분말 입자는 또한 문헌[Li et al., Chemical Engineering Science 61(2006) 3091-3097]에 기재된 바와 같이 전기수력학적 미립화의 콘-제트(cone-jet) 방식을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 바늘을 통해 흐르는 아세틸살리실산 용액을 전계에 적용하여 액적을 발생시킬 수 있다. 방법은 아세틸살리실산 입자 결정을 형성하는 것을 야기하는 액적 잔존의 거의 단분산된 분포를 발생시킨다고 한다.
7. 치료 방법
다른 측면에 있어서, 대상 기술은 치료가 필요한 대상체의 기도에 본원에 기재된 바와 같은 호흡성 건조 입자 또는 건조 분말의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환(예를 들면, 혈전증)을 치료하는(예방학적 치료를 포함하거나 위험을 감소시키는) 방법이다.
심혈관 질환은, 예를 들면, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환(CAD), 협심증(흔히 "앙기나(angina)"로 알려짐), 혈전증, 허혈성 심장 질환, 관상동맥 부전, 말초 혈관 질환, 심근 경색, 뇌혈관 질환(예를 들면, 뇌졸중), 일과성 허혈성 발작, 세동맥경화증, 소혈관 질환, 상승된 콜레스테롤, 간헐 파행 또는 고혈압을 포함한다.
호흡성 건조 입자 및 건조 분말은 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 점적주입 기술, 및/또는 흡입 장치, 예를 들면, 건조 분말 흡입기(DPI) 또는 정량 흡입기(MDI)를 사용하여 치료가 필요한 대상체의 기도에 투여될 수 있다. 다수의 DPI, 예를 들면, 미국 특허 제4,995,385호 및 제4,069,819호에 기재된 흡입기, 스핀헤일러(Spinhaler)(등록상표)(피숀스(Fisons), 영국 러프버러 소재), 로타헤일러(등록상표), 디스크헤일러(Diskhaler)(등록상표) 및 디스커스(등록상표)(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline), 미국 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 기술 파크 소재), 플로우캡스(FlowCapss)(등록상표), 엑스캡스(XCaps)(호비온, 포르투갈 로우레스 소재), 인헤일러스(등록상표)(베링거잉겔하임(Boehringerlngelheim), 독일 소재), 에어로라이저(등록상표)(노바티스, 스위스 소재), 및 당해 분야의 숙련가에게 알려진 다른 것들이 이용 가능하다.
일반적으로, 흡입 장치(예를 들면, DPI)는 단일 흡입으로 건조 분말 또는 건조 입자의 최대량을 전달할 수 있고, 이는 블리스터, 캡슐(예를 들면, 각각 1.37㎖, 950㎕, 770㎕, 680㎕, 480㎕, 360㎕, 270㎕, 및 200㎕의 용적 수용력을 갖는 크기 000, 00, OE, 0, 1, 2, 3, 및 4) 또는 흡입기 내에 건조 입자 또는 건조 분말을 함유하는 다른 수단의 수용력에 관한 것이다. 따라서, 목적하는 용량 또는 유효량의 전달은 2회 이상의 흡입을 필요로 할 수 있다. 바람직하게는, 치료가 필요한 대상체에게 투여되는 각각의 용량은 호흡성 건조 입자 또는 건조 분말의 유효량을 함유하고, 약 4회 이하의 흡입을 사용하여 투여된다. 예를 들면, 호흡성 건조 입자 또는 건조 분말의 각각의 용량은 단일 흡입 또는 2, 3, 또는 4회 흡입으로 투여될 수 있다. 호흡성 건조 입자 및 건조 분말은 바람직하게는 호흡-활성화 DPI를 사용하여 단일 호흡 활성화된 단계로 투여된다. 이러한 유형의 장치가 사용되는 경우, 대상체의 흡입의 에너지는 호흡성 건조 입자를 분산시킬 뿐만 아니라 이들을 기도 내로 끌어들인다.
호흡성 건조 입자 또는 건조 분말은 흡입에 의해 기도 내의 바람직한 영역에 필요한 만큼 전달될 수 있다. 약 1㎛ 내지 약 3㎛의 MMAD를 갖는 입자는 폐포 공간과 같은 깊은 폐 영역에 효과적으로 전달될 수 있다고 잘 알려져 있다. 더 큰 공기역학적 직경, 예를 들면, 약 3㎛ 내지 약 5㎛는 중심부 또는 상부 기도에 전달될 수 있다.
건조 분말 흡입기에 있어서, 구강 침착은 관성 충돌에 의해 지배되고, 따라서 에어로졸의 스토크스 수(Stokes number)(DeHaan et al. Journal of Aerosol Science, 35(3), 309-331, 2003)에 의해 특성화된다. 동등한 흡입기 기하학에 있어서, 호흡 패턴 및 구강 기하학, 스토크스 수, 및 따라서 구강 침착은 흡입된 분말의 공기역학적 크기에 의해 주로 영향을 받는다. 이런 이유로, 분말의 경구 침착에 기여하는 인자는 개별적인 입자의 크기 분포 및 분말의 분산성을 포함한다. 개별적인 입자의 MMAD가 너무 큰 경우, 예를 들면, 5㎛ 이상인 경우, 분말의 증가된 퍼센트는 구강 내에 침착될 것이다. 이와 같이, 분말이 불량한 분산성을 갖는 경우, 이는 입자가 건조 분말 흡입기를 떠나 응집물로서 구강으로 들어갈 것이라는 조짐이다. 응집된 분말은 응집물만큼 큰 개별적인 입자처럼 공기역학적으로 행동할 것이고, 따라서 심지어 개별적인 입자가 작은 경우(예를 들면, 약 5㎛ 이하의 MMAD)에도, 흡입된 분말의 크기 분포는 약 5㎛ 초과의 MMAD를 가질 수 있고, 이는 강화된 구강 침착을 야기할 수 있다.
따라서, 이는 입자가 작고(예를 들면, 5㎛ 이하, 예를 들면, 약 1㎛ 내지 5㎛의 MMAD), 고분산성(예를 들면, 2.0, 및 바람직하게는 1.5 미만의 1/4 바 또는 대안적으로, 0.5/4 바) 분말을 갖는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는, 호흡성 건조 분말은 1 내지 4㎛ 또는 1 내지 3㎛의 MMAD를 갖고, 1.4 미만, 또는 1.3 미만, 더 바람직하게는 1.2 미만의 1/4 바를 갖는 호흡성 건조 입자를 포함한다.
HELOS 시스템을 사용하여 1 바에서 측정된 입자의 절대 기하학적 직경은 MMAD가 상기 열거된 범위 중 하나가 되도록 입자의 엔벨로프 밀도가 충분하게 제공되는데 중요하지 않고, 여기서 MMAD는 VMGD와 엔벨로프 밀도의 제곱근의 곱이다(MMAD = VMGD*sqrt(엔벨로프 밀도)). 고정된 용적-투여 컨테이너를 사용하는 염의 고 단위 용량을 전달하는 것이 바람직한 경우, 더 높은 엔벨로프 밀도의 입자가 바람직하다. 높은 엔벨로프 밀도는 고정된 용적-투여 컨테이너 내에 함유되는 분말의 더 많은 질량을 허용한다. 바람직한 엔벨로프 밀도는 0.1 g/㎤ 초과, 0.25 g/㎤ 초과, 0.4 g/㎤ 초과, 0.5 g/㎤ 초과, 및 0.6 g/㎤ 초과이다.
대상 기술의 호흡성 건조 분말 및 입자는 호흡기계를 통한 약물 전달에 적합한 조성물에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 이러한 조성물은 호흡성 대상 기술의 건조 입자 및 하나 이상의 다른 건조 입자 또는 분말, 예를 들면, 또 다른 활성제를 함유하거나 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 본질적으로 이루어진 건조 입자 또는 분말의 혼합물을 포함할 수 있다.
대상 기술의 방법에서 사용을 위하여 적합한 호흡성 건조 분말 및 건조 입자는 상부 기도(즉, 구강인두 및 후두), 기관지와 세기관지로 분기되는 기관을 포함하고 호흡기 세기관지로 나뉘는 말단 세기관지를 통해 최종 호흡기 영역에 도달하게 되는 하부 기도, 및 폐포 또는 깊은 폐를 따라 이동할 수 있다. 대상 기술의 하나의 실시형태에 있어서, 호흡성 건조 분말 또는 입자의 대부분의 질량은 깊은 폐에 침착된다. 대상 기술의 또 다른 실시형태에 있어서, 주로 중심부 기도에 전달된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상부 기도에 전달된다.
대상 기술의 호흡성 건조 입자 또는 건조 분말은 호흡 사이클의 다양한 부분(예를 들면, 호흡-중간의 층류)에서 흡입에 의해 전달될 수 있다. 대상 기술의 건조 분말 및 건조 입자의 고분산성의 장점은 기도에서 침착을 표적화할 수 있는 능력이다. 예를 들면, 분무된 용액의 호흡 조절된 전달은 액체 에어로졸 전달에서 최근 개발이다(Dalby et al. in Inhalation Aerosols, edited by Hickey 2007, p. 437). 이러한 경우에, 분무된 액적은 호흡 사이클의 특정 부분 동안에만 오직 방출된다. 깊은 폐 전달을 위하여, 액적은 흡입 사이클의 초기에 방출되는 반면, 중심부 기도 침착을 위하여, 이들은 흡입에서 후기에 방출된다.
이러한 대상 기술의 건조 분말은 호흡 사이클에서 약물 전달의 시기 및 또한 사람 폐에서 위치를 표적화하는데 장점을 제공한다. 대상 기술의 호흡성 건조 분말이, 예를 들면, 전형적인 흡입 기동의 분획 내에서, 신속하게 분산될 수 있기 때문에, 분말 분산의 시기를 조절하여 흡입 내에서 특정한 시간에 에어로졸을 전달할 수 있다.
고분산성 분말에 있어서, 에어로졸의 완전한 용량은 흡입의 초기 부분에 분산될 수 있다. 환자의 흡입 유량이 피크 흡기 유량까지 증가하는 동안, 고분산성 분말은 증가 초기에 이미 분산되기 시작할 것이고 흡입의 첫번째 부분에서 하나의 용량이 완전히 분산될 수 있다. 흡입의 초기에 흡기된 공기가 가장 깊게 폐로 환기될 것이기 때문에, 대부분의 에어로졸을 흡입의 첫번째 부분으로 분산하는 것은 깊은 폐 침착을 위하여 바람직하다. 유사하게, 중심부 침착을 위하여, 중심부 기도를 환기할 것인 공기 내로 고농도로 에어로졸을 분산시키는 것은 흡입의 중간 내지 끝 근처에 용량의 신속한 분산에 의해 달성될 수 있다. 이는 다수의 기계적 및 다른 수단, 예를 들면, 오직 스위치 조건이 만족된 후에만 환자의 흡기된 공기를 분산되는 분말로 전환하는 시간, 압력 또는 유량에 의해 작동되는 스위치에 의해 달성될 수 있다.
에어로졸 투여량, 제형 및 전달 시스템은, 예를 들면, 문헌[Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract," in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313(1990)]; 및 [Moren, "Aerosol Dosage Forms and Formulations," in Aerosols in Medicine, Principles, Diagnosis and Therapy, Moren, et al., Eds., Esevier, Amsterdam(1985)]에 기재된 바와 같은, 특정한 치료적 적용을 위하여 선택될 수 있다.
목적하는 치료적 효과를 제공하는 용량 사이의 적합한 간격은 병태의 중증도, 대상체의 전체적인 건강, 및 호흡성 건조 입자 및 건조 분말에 대한 대상체의 허용량 및 다른 고려사항을 기반으로 결정될 수 있다. 이들 및 다른 고려사항을 기반으로, 임상의는 용량 사이의 적절한 간격을 결정할 수 있다. 호흡성 건조 입자 및 건조 분말은 1일 1회, 2회 또는 3회 또는 필요에 따라 투여될 수 있다.
다양한 실시형태에 있어서 호흡기관(예를 들면, 폐, 호흡기 기도)에 전달되는 NSAID, 예를 들면, 아세틸살리실산의 양은 약 0.001㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.002㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.005㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.01㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.02㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.05㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.075㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.1㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.2㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.5㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 또는 약 0.75㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량이다.
특정한 실시형태에 있어서, 투여된 아세틸살리실산의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%는 투여 약 60분 내에, 또는 투여 약 40분 내에, 또는 투여 약 30분 내에, 또는 투여 약 20분 내에, 또는 투여 약 15분 내에, 또는 투여 약 5분 내에 대상체의 체순환에 도달한다.
코 점막 세포를 포함하는 내피 세포의 코, 기관지 또는 폐 상피의 PGI2 합성 수용력이 제한되지 않도록 아세틸살리실산의 투여를 조절할 수 있다.
특정한 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법 및 전달 장치는 아세틸살리실산, 및 이의 아세틸살리실산의 약리학적으로 활성 대사 부산물을 체순환에 아세틸살리실산 약 30㎎, 아세틸살리실산 약 40㎎, 아세틸살리실산 약 50㎎, 아세틸살리실산 약 80㎎ 또는 아세틸살리실산 약 160㎎의 경구 투여에 의해 전달되는 것과 비교하여 실질적으로 동일하거나 더 높은 수준으로 전달할 수 있다.
아세틸살리실산의 약 30㎎, 약 40㎎, 약 50mg, 약 80㎎, 또는 약 160㎎의 경구 투여에 의해 전달되는 것과 비교하여 실질적으로 동일하거나 더 높은 수준(또는 환자의 인구 중에서 평균 수준)을 달성하기 위하여 투여된 아세틸살리실산의 용량은 통상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 투약, 투여 기술 및 스케줄은 당해 분야에 알려져 있고, 숙련된 임상의의 능력에 속한다. 예를 들면, 대상체에서 아세틸살리실산, 또는 이의 대사물이 혈청 수준(또는 대상체의 인구 중에서 평균 혈청 수준)은 통상적인 약동학 또는 약력학 연구에 의해 측정될 수 있다.
특정한 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법 및 전달 장치는 아세틸살리실산의 순환 혈장 수준이 투여 약 60분 내에, 또는 투여 약 40분 내에, 또는 투여 약 30분 내에, 또는 투여 약 20분 내에, 또는 투여 약 15분 내에, 또는 투여 약 5분 내에 적어도 약 1 ㎍/㎖, 적어도 약 2 ㎍/㎖, 적어도 약 3 ㎍/㎖, 적어도 약 4 ㎍/㎖, 적어도 약 5 ㎍/㎖, 적어도 약 6 ㎍/㎖가 되도록 아세틸살리실산을 체순환에 전달할 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법 및 전달 장치는 살리실레이트의 순환 혈장 수준이 투여 약 60분 내에, 또는 투여 약 40분 내에, 또는 투여 약 30분 내에, 또는 투여 약 20분 내에, 또는 투여 약 15분 내에, 또는 투여 약 5분 내에 약 8 ㎍/㎖, 약 9 ㎍/㎖, 약 10 ㎍/㎖, 약 11 ㎍/㎖, 약 12 ㎍/㎖, 또는 약 15 ㎍/㎖가 되도록 아세틸살리실산을 체순환에 전달할 수 있다.
목적하거나 지시되는 경우, 본 명세서에 기재된 호흡성 건조 입자 및 건조 분말은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 다른 치료제는 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들면, 경구적으로, 비경구적으로(예를 들면, 정맥내, 동맥내, 근육내, 또는 피하 주사), 국소적으로, 흡입에 의해(예를 들면, 기관지내, 코안 또는 경구 흡입, 코안 점적약제), 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다. 호흡성 건조 입자 및 건조 분말은 다른 치료제 투여 전에, 실질적으로 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 호흡성 건조 입자 및 건조 분말 및 기타 치료제는 이들의 약리학적 활성의 상당한 겹침을 제공하기 위하여 투여된다.
본 발명을 수행하기 위한 특정한 측면의 하기 실시예는 오직 설명의 목적을 위하여 제공되고, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하는 것을 의도하지 않는다.
실시예 1 흡입을 위한 아세틸살리실산 입자의 개발
이러한 연구는 깊은 폐 조직 전달을 위하여 2.0㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 인지질 코팅된 아세틸살리실산 입자를 개발하기 위하여 설계되었다. 이러한 개발 작업을 수행하여 하기 표적 입자 크기를 달성하였다: 0.5 nm 내지 2.0㎛의 Dv50; 1.5 내지 2.0㎛의 Dv90.
표적 입자 크기를 달성하기 위한 아세틸살리실산 입자의 미분화 방법으로서 제트 분쇄를 선택하였다. 제트 분쇄 작업을 제작된 2개의 배취에 있어서 0.4㎛의 Dv50 및 1.3㎛ 및 1.6㎛의 Dv90로 성공적으로 재현하였다. 그 다음, 미분화된 입자를 DSPC(1,2-다이스테아로일-(sn)-글리세로-3-포스포콜린) 또는 콩 레시틴을 사용하여 분무-건조하여 입자 응집 및 흡입에 대한 자극을 감소시켰다. DSPC/아세틸살리실산에 대한 79% 수율 및 콩 레시틴/아세틸살리실산에 대한 54% 수율이 수득된다.
각각의 단계에서 입자 크기 분석을 수행하였다. 분무-건조된 DSPC/아세틸살리실산 입자는 1.8 내지 3.6㎛ 범위이고, 레시틴/아세틸살리실산 입자는 1.7 내지 3.3㎛ 범위였다.
DSC 연구는 DSPC에 있어서 분무-건조 전 후에 아세틸살리실산의 결정질 구조에 변화가 없다고 나타냈다. TGA는 전- 및 후-분무-건조된 입자 둘 다에 있어서 0.6% 수분 함량을 나타냈고, 이는 분무-건조 후에 임의의 잔여 용매의 부재를 나타낸다.
제형 개발
1. 아세틸살리실산
로디아 인크(Rhodia Inc.)로부터 입수한 로딘 3040 US를 모든 실험에서 사용하였다. 입자를 물 중의 0.1% w/w 도큐세이트 나트륨 중에 분산시키고, 광학 현미경하에 관찰하여 입자 크기를 확인하였다. 관찰된 입자의 "라운딩"이 수성 분산제 중의 부분적인 용해를 나타내지만, 분석의 인증으로부터 데이터를 확인하는 66 내지 280㎛ 범위의 입자가 관찰되었다.
2. 입자 크기 분석
레이저 회절 및 광학 현미경을 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다.
2.1. 레이저 회절
분획 셀을 갖는 호리바(Horiba) LA-950 V2를 하기 파라미터를 사용하여 레이저 회절 연구에 사용하였다: 분산매: n-헥산 중에 용해된 0.05% w/w 콩 레시틴; 매질의 굴절률: 1.334; 아세틸살리실산 입자의 굴절률: 1.5623; i-값: 0.01. i-값은 입자에 의한 빛의 흡수를 계산하는 레이저 회절 알고리즘에 의해 사용되는 가상의 성분이다. 동일한 매질에서 입자의 원료 분산액을 제조하고, 강도계가 80% 내지 90%의 적색 레이저를 나타낼 때까지 자석 교반기가 포함된 분획 셀에 적가하였고, 청색 레이저는 70% 내지 90%였다. 일단 안정화되면, 용적 평균 직경 Dv10, Dv50 및 Dv90를 측정하였다. 코팅되지 않은 입자를 위하여 개발된 이러한 레이저 회절 방법은 이들이 선택된 매질 중에 잘 분산되지 않기 때문에 분무-건조된 인지질/아세틸살리실산 입자에 사용하지 않았다.
2.2 광학 현미경
미분화 전 및 후 코팅되지 않은 입자를 정제수 USP 중의 0.1% w/w 도큐세이트 나트륨의 용액 중에 이들을 분산시키고 디지탈 이미징 광학 현미경(클레멕스(Clemex) ST-2000 콘트롤러가 있는 올림푸스(Olympus) BX51)를 사용하여 400배 또는 1000배 배율로 이들의 현미경사진을 찍었다. 분무-건조된 인지질/아세틸살리실산 입자가 선택된 매질 중에 잘 분산되지 않는 것으로 확인되었기 때문에, 이들을 건조 상태로 유리 슬라이드 위에 바른 후 현미경사진을 찍었다.
3. 스투르테반트 퀄리피케이션 밀(Sturtevant Qualification Mill)을 사용한 제트 분쇄 시험
캐리어 기체로서 질소를 사용하는 벤투리 #1을 갖는 스투르테반트 퀄리피케이션 밀을 사용하여 초기 작업을 수행하였다. 물질을 조절된 속도로 미리 결정된 공급 및 그라인드 압력에서 진동 공급기를 통해 공급하였다. 분쇄 압력, 공급율, 및 제2 통과의 효과를 입자 크기 감소에 대하여 연구하고, 조건을 표 4에 보고한다.
스투르테반트 퀄리피케이션 밀을 사용한 제트 분쇄 시험
제형 3694 3695 3701 3702
분쇄 작동 통과#1 통과#1 통과#1 제형 3695의
통과#2
P_공급(바) 7 7 7 7
P_그라인드(바) 3.5 5 3.5 5
F_흐름(g/hr) 17 17 54 7
3.1 그라인드 압력의 효과
제형 3694 및 3695를 비교하여 PSD(입자 크기 분포)에 대한 그라인드 압력의 효과를 연구하였다. 수득된 레이저 회절 및 현미경 결과는 표 5에 나타낸다. 현미경 및 레이저 회절 데이터는 매우 연관성이 있는 것으로 확인되었다. 그라인드 압력이 3.5 내지 5 바로 증가하는 경우, 예상되는 바와 같이 입자 크기의 측정 가능한 감소가 관찰되었다.
아세틸살리실산 입자 크기에 대한 그라인드 압력의 효과
평균(%RSD)/n=3
제형 3694 3695
Dv10(㎛) 1.9(1.0) 1.2(2.2)
Dv50(㎛) 3.3 {1.8} 24(1.9)
Dv90(㎛) 5.9(2.8) 4.9(2.6)
현미경(㎛) 1.7-5.1 2.0-3.5
3.2 공급 속도의 효과
제형 3694 및 3701을 비교하여 현미경을 사용하여 입자 크기에 대한 물질 공급 속도의 효과를 연구하였다(표 6). 명백하게, 유량이 17 g/hr에서 54 g/hr로 증가함에 따라, 유의미하게 큰 입자가 수득되었다. 이는 새로운 물질이 분쇄 챔버로 들어가고, 입자가 충분한 소모를 겪기 전에 이들을 수집 백으로 밀어내는 것의 결과인 것으로 보인다.
입자 크기에 대한 공급 속도의 효과
제형 3694 3701
현미경(㎛) 17-5.1 5.2-42.1
3.3 제2 분쇄 통과의 효과
1.5㎛의 Dv50 및 2㎛의 Dv90의 표적 입자 크기를 달성하기 위하여, 제형 3695를 밀을 통해 제2 통과를 위하여 통과시켰다. 레이저 회절 및 현미경을 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다(표 7). 유의미한 입자 크기 감소가 제트 밀을 통한 제2 통과에서 달성되었고, 이는 아세틸살리실산 입자가 일차 크기 감소를 겪고, 수득된 최종 입자 크기가 사용된 초기 입자 크기에 따라 좌우된다는 것을 암시한다.
입자 크기에 대한 제2 분쇄 통과의 효과
제형 3695 3702
현미경(㎛) 2.0-3.5 0.8-2.4
4. 스투르테반트 새니타리 디자인 밀(Sturtevant Sanitary Design Mill)을 사용한 제트 분쇄
더 우수한 조절과 함께 더 높은 공급 속도를 달성할 뿐만 아니라 배취 크기를 증가시키기 위하여, 더 큰 2" 새니타리 디자인 밀을 표 8에 열거된 파라미터에 따라 사용하였다. 또한 입자 크기를 표적으로 감소시키기 위하여 물질을 제2 통과에서 가공하였다. 제형 3727 및 3734를 각각 퀄리피케이션 밀을 사용하여 가공한 3705 및 3725와 비교하여 PSD에서 재현 가능성을 연구하였다. 제1 통과 동안 부여된 정전기의 효과를 최소화하기 위하여 정전기방지 장치가 필요하였다.
스투르테반트 새니타리 디자인 밀을 사용한 제트 분쇄
사용된 밀 Q-밀 2" 밀
제형 3705 3725 3727 3734
분쇄 작동 통과#1 통과#2
(제형 3705)		 통과#1 통과#2
(제형 3727)
P_벤투리(바) 4.1 2.8 4.1 2.9
P_그라인드(바) 2.8 2.1 2.8 2.1
F_흐름(g/hr) 132 78 142 59
배취 크기(g) 80 50 200 120
높은 정전하를 갖는 응집된 입자를 모든 경우에서 수득하였다.
4.1 입자 크기 분석
레이저 회절 및 현미경을 사용하여 상기 제형의 입자 크기 분석을 수행하였다(표 9, 도 3 및 도 4). 심지어 배취 크기가 제1 통과에서 80 g에서 200 g으로 증가하고 제2 통과에서 50 g에서 120 g로 증가하였는데, 입자 크기 감소에서 재현 가능한 결과를 2개의 밀 크기 사이에서 유사한 Dv10, Dv50 및 Dv90 값으로 수득하였다. 단봉 PSD를 제1 통과에서 수득하였고, 이봉 분포를 제2 통과에서 수득하였다.
새니타리 디자인 밀을 사용하여 제조한 제트 분쇄된 아세틸살리실산 제형의 입자 크기 분석
평균(%RSD)/n=3
제형 3705 3725 3727 3734
Dv10(㎛) 0.9(5.2) 0.1(1.9) 0.8(10.0) 0.1(1.6)
Dv50(㎛) 1.5(3.3) 0.4(6.3) 1.3(5 2) 0.4(12.9)
Dv90(㎛) 2.6(4.2) 1.8(6.0) 2.2(6.7) 1.5(5.1)
현미경 1.2-2.6㎛ 0.9-1.8㎛ 1.1-3.2㎛ 0.9-2.3㎛
5. 코팅
코팅을 위하여 분무-건조를 사용하였다. 2" 새니타리 밀에서 2 통과로 가공된 제트 분쇄된 제형 3734를 추가로 사용하여 DSPC 또는 콩 레시틴으로 코팅하였다. 입자를 n-헥산 함유 지질 중에 분산시키고, 용매를 제거하는 방법으로서 분무-건조를 선택하였다. 모든 개별적인 입자를 감싸는 코팅을 달성하기 위하여, 침강 없이 제트 분쇄된 입자를 완전히 분산시키는 것이 필요하였고, 따라서 분무-건조 작동 전체에서 계속적인 교반을 사용하였다.
5% w/w DSPC는 흡입시 자극을 완화시키는 것으로 이전 작업에서 확인되었기 때문에 이를 사용하였다. 추가로, 콩 레시틴을 또한 0.1% w/w의 농도로 사용하였다. 아세틸살리실산이 n-헥산 중에 불용성이기 때문에, 이를 미분화된 입자를 위하여 분산매로서 선택하였다. 또한, 이는 아세틸살리실산(대략 대략 135℃)의 융점보다 훨씬 이하인 70℃의 비등점을 갖고, 따라서, 85℃의 입구 온도는 아세틸살리실산 입자에 영향을 주지 않고 용매를 제거하여야 한다.
0.7㎜ 직경의 노즐이 장착된 뷰키-290 분무 건조기를 연구를 위하여 사용하였다. 100% 수용력의 흡인기 설정하에 캐리어 기체로서 질소를 사용하여 분무-건조를 수행하였다. 질소의 유량을 1052 ℓ/hr(로타미터에서 50㎜)로 조절하였다. 원료 분산액을 공급하기 전에, 분산매를 단독으로 사용하여 유량을 조절하여 표적된 출구 온도 및 시스템의 안정화를 달성하였다.
5.1 DSPC를 사용한 분무-건조
DSPC(리포이드(Lipoid) PC 18:0/18:0)는 55℃의 상 전이 온도를 갖는 내생성 폐 인지질이다. 이러한 온도에서 가열하에, DSPC는 겔 상에서 액체 결정질 상으로 변형되고, 인지질 층은 무작위한 비강성 구조의 단층으로서 n-헥산 중에 분산된다. 제트 분쇄된 아세틸살리실산 입자가 DSPC/헥산 용액 중에 분산되는 경우, 뚜렷한 침강 없이 잘 분산된 콜로이드성 현탁액이 형성되었다. 이로부터, 분무-건조는 용매 제거하에 개별적인 아세틸살리실산 입자를 코팅할 수 있어야 한다는 가설을 세웠다. 가공의 세부사항은 표 10에 보고된다.
DSPC/아세틸살리실산 제형에 대한 분무-건조 파라미터
제형 3739
현탁액 제제
DSPC(g) 0.50
n-헥산(g) 490
제트 분쇄된 ASA(g) 9.50
공급물 중의 고체% 2
현탁액 온도(℃) 55
분무-건조 파라미터
입구 온도(℃) 85
출구 온도(℃) 56
유량(g/분) 3.9
유량계(㎜) 50
현탁액 온도(℃) 55
수율% 79
가공 동안 분무-건조 챔버에 대한 과도한 들러붙음이 관찰되었고, 79%의 수율이 수득되었다. 또한, 수득된 코팅된 입자는 코팅되지 않은 입자보다 밀도가 높고 덜 정적인 것으로 관찰되었다.
5.1.1 입자 크기 분석
분무-건조된 DSPC 코팅된 입자는 코팅되지 않은 아세틸살리실산 입자의 입자 크기 분석에 사용된 0.05% w/w 콩 레시틴/n-헥산 용액에서도 분산되지 않는 것으로 확인되었다. 주요 입자의 PSD 범위가 현미경 이미지로부터 수집 분석되지만(표 11), 코팅되지 않은 것과 비교하여 현미경으로 일부 응집물이 관찰되었다.
미분화된 코팅되지 않은 입자 및 분무-건조된 DSPC/아세틸살리실산 입자의 입자 크기
제형 3734 3739
설명 미분화되고 코팅되지 않음 분무-건조된 DSPC/아스피린
현미경(㎛) 0.9-2.3 1.8-3.6
5.1.2 시차 주사 열량분석(DSC)
DSC 연구를 미정제 아세틸살리실산, 제형 3734의 코팅되지 않은 분쇄된 입자 및 제형 3739의 분무-건조된 DSPC/아세틸살리실산 입자에 대하여 수행하여 가공으로부터 유도된 아세틸살리실산의 결정성에서 임의의 변화를 연구하였다.
샘플을 천공 뚜껑이 있는 40㎕ 알루미늄 팬에 밀봉하고, 시차 주사 열량계(스타(STAR)(등록상표) 소프트웨어 V10.00가 장착된 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) DSC)를 사용하여 분석하였다. 샘플을 25℃에서 160℃로 분당 10℃의 속도로 가열하였다. 비어있는 팬이 참고로 제공되었다.
모든 샘플에서, 아세틸살리실산 용융에 상응하는 날카로운 흡열 피크가 관찰되었다. 다른 다형성 전환은 관찰되지 않았다. 또한, 피크에서 유의미한 이동은 관찰되지 않았고, 이는 가공 중 아세틸살리실산의 결정성에 변화가 없음을 확인해준다(도 5, 표 12).
미정제 입자, 미분화된 코팅되지 않은 입자 및 분무-건조된 DSPC/아세틸살리실산 입자의 DSC 분석
샘플 개시 온도(℃) 피크 온도(℃)
로딘 3040
US 미정제		 142.5 144.7
미분화된 코팅되지 않은 아스피린 141.6 142.8
분무-건조된
DSPC/아스피린		 139.7 141.3
5.1.3 열중량 분석(TGA)
제형 3734의 미분화된 코팅되지 않은 아세틸살리실산 입자 및 제형 3739의 분무-건조된 DSPC/아세틸살리실산 입자에 TGA를 수행하여 분무 건조에서 잔여 용매 입자의 수분 함량의 변화에 대하여 이들을 평가하였다.
스타(STAR)(등록상표) 소프트웨어 V10.00가 장착된 메틀러-톨레도 TGA/DSC1을 사용하여, 25℃에서 160℃로 분당 10℃의 속도로 가열함으로써, 분무-건조된 분말의 TGA를 40㎕ 알루미늄 오픈 팬에서 수행하였다. 25℃에서 120℃까지 %중량 손실을 측정하고, 분무-건조 전후를 비교하였다.
%중량 손실이 분무 건조 전후에 유사한 값이기 때문에, TGA 데이터는 분무-건조된 입자 중에 잔여 헥산이 존재하지 않는다는 것을 제시하였다. 0.57% 중량 손실은 전- 및 후-분무-건조된 아세틸살리실산 입자의 수분 함량을 나타내는 것으로 보인다(도 6, 표 13).
미분화된 코팅되지 않은 입자 및 분무-건조된 DSPC/아세틸살리실산 입자의 %중량 손실
제형 %중량 손실(g)
미분화된 코팅되지 않은 아스피린 0.58
분무-건조된 DSPC/아스피린 0.57
5.2 콩 레시틴을 사용한 분무-건조 아세틸살리실산 입자
콩 레시틴은 흡입 약물 전달에 대하여 승인되었고 제트 분쇄된 아세틸살리실산 입자를 잘 분산시킬 수 있었기 때문에 이를 부형제로서 선택하였다. 따라서, 이는 용매 제거하에 개별적인 아세틸살리실산 입자를 코팅할 수 있을 것으로 예상되었다. 콩 레시틴을 n-헥산 중에 용해시키고, 제트 분쇄된 아세틸살리실산 입자를 교반하에 분산시켰다. 그러나, DSPC 중의 아세틸살리실산의 분산과 달리, 0.1% w/w 농도의 콩 레시틴은 콜로이드성 분산액을 형성할 수 없었고, 일부 침강이 관찰되었다. 따라서, 분무-건조 동안 공급 현탁액의 계속적인 교반을 사용하여 아세틸살리실산 입자의 분산을 유지하였다. 분무-건조를 수행하여 n-헥산을 제거하고 표 14의 파라미터를 사용하여 아세틸살리실산 입자를 코팅하였다. 54% 수율이 수득되었다.
콩 레시틴/아세틸살리실산 제형에 대한 분무-건조 파라미터
제형 3740
현탁액 제제
콩 레시틴(g) 0.01
n-헥산(g) 490
제트 분쇄된 ASA(g) 9.99
공급물 중의 고체% 2
현탁액 온도(℃) RT
분무-건조 파라미터
입구 온도(℃) 85
출구 온도(℃) 59
유량(g/분) 3.9
유량계(㎜) 50
현탁액 온도 RT
수율 54%
5.2.1 입자 크기 분석
분말 현미경을 사용하여 입자 크기 분석을 수행하고, 미분화된 코팅되지 않은 입자 및 분무-건조된 DSPC/아세틸살리실산과 비교하였다. 분무-건조된 제형 둘 다의 입자 크기는 만족스러운 결과를 제시한다(표 15).
분무-건조된 콩 레시틴/아세틸살리실산 입자의 입자 크기 분석
제형 3734 3739 3740
설명 미분화된 코팅되지 않은 아스피린 분무-건조된 DSPC/아스피린 분무-건조된
콩 레시틴/아스피린
현미경(㎛) 0.9-2.3 1.8-3.6 1.7-3 3
결론
아세틸살리실산의 미분화는 출발 입자 크기의 대략 70배 감소를 야기하였다. DSPC 또는 콩 레시틴에 의한 분무-건조는 3.6㎕의 최대 크기를 갖는 깊은 폐 조직 약물 전달에 만족스러운 입자 크기를 야기하였다. 분무-건조된 DSPC/아세틸살리실산 입자는 콩 레시틴/아세틸살리실산 입자보다 덜 정적이고, 심지어 미분화된 코팅되지 않은 아세틸살리실산 입자보다 덜 정적인 것으로 확인되었다. 아세틸살리실산의 결정질 구조는 DSC 연구에 의해 관찰된 바에 따르면 분쇄 또는 분무 건조 동안 변하지 않았다. DSC 연구는 또한 가공 동안 다형성 전환과 같은 임의의 다른 사건의 부재를 제시하였다. TGA 분석 동안 분무 건조된 DSPC/아세틸살리실산에서 잔여 용매의 흔적인 확인되지 않았다.
실시예 2 DSPC/아세틸살리실산 입자 및 콩 레시틴/아세틸살리실산 입자의 방출된 용량 분석
DPI 장치, 예를 들면, 플라스티에이프를 사용하여 DSPC/아세틸살리실산 입자 및 콩 레시틴/아세틸살리실산 입자의 방출된 용량을 평가하였다.
분말 유형 DPI 장치 유량
(slpm) 		충전
중량
(mg) 		초기 장치 중량(g) 최종 장치 중량(g) 총 방출된 용량
(mg) 		방출량% (충전 중량 기준)
아세틸살리실산(콩 레시틴) 플라스티에이프 100.0 20.11 10.49661 10.48124 15.37 76.4
아세틸살리실산(콩 레시틴) 플라스티에이프 100.0 32.81 10.55421 10.53301 21.20 64.6
아세틸살리실산(DSPC) 플라스티에이프 (제공되는)
적절한 장치 설정을 시험하기 위하여 락토스를 사용하였다.
실시예 3 건조 분산 및 레이저 회절에 의한 흡입된 아세틸살리실산의 입자 크기 분포(PSD) 분석
제형 3739의 건조 분산된 분무-건조된 DSPC/아세틸살리실산 입자(표 17), 및 제형 3740의 분무-건조된 콩 레시틴/아세틸살리실산 입자(표 18)의 레이저 회절 분석을 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다(DSPC/아세틸살리실산 입자 및 콩 레시틴/아세틸살리실산 입자의 제조에 대하여 실시예 1을 참고한다).
렌즈 1차 압력(바) 반복 입자 크기(㎛) GSD 광학
농도
X10 X50 X90 VMD
R3 1.0 1 0.96 2.29 4.47 2.56 1.82 8.71
R2 1.0 1
2		 0.83
0.79		 2.31
2.24		 4.49
4.44		 2.56
2.49		 1.90
1.93		 7.56
7.10
R1 0.7 1
2		 0.66
0.64		 2.63
2.59		 5.27
5.18		 2.88
2.84		 2.07
2.07		 9.21
5.72
0.9 1
2		 0.62
0.57		 2.34
2.31		 4.63
4.68		 2.57
2.55		 2.01
2.09		 4.78
5.98
1.0 1
2
3
4
5		 0.58
0.60
0.56
0.57
0.58		 2.31
2.34
2.31
2.26
2.28		 4.69
4.69
4.76
4.51
4.53		 2.54
2.56
2.57
2.48
2.49		 2.11
2.08
2.14
2.07
2.06		 10.98
6.53
6.74
7.97
8.20
1.2 1
2		 0.56
0.55		 2.13
2.12		 4.17
4.17		 2.32
2.32		 2.03
2.05		 4.38
12.60
2.0 1
2		 0.60
0.54		 2.03
2.03		 4.03
4.25		 2.54
2.57		 1.97
2.12		 6.03
7.63
3.0 1
2		 0.55
0.52		 1.84
1.81		 3.68
3.63		 2.13
2.01		 2.03
2.07		 8.88
8.49
4.0 1
2		 0.47
0.52		 1.79
1.80		 3.64
3.58		 2.00
2.00		 2.12
2.03		 6.41
7.56
렌즈 1차 압력(바) 반복 입자 크기(㎛) GSD 광학
농도
X10 X50 X90 VMD
R1
 1.0
 1
2
3
4
5		 0.50
0.50
0.49
0.52
0.49		 1.91
1.89
1.90
1.90
1.90		 3.90
3.73
3.83
3.66
3.83		 2.12
2.07
2.11
2.06
2.10		 2.11
2.03
2.09
2.00
2.08		 11.28
3.89
9.58
4.70
6.84
평균
%RSD		 0.50
2 		1.90
0 		3.79
2 		2.09
1 		2.06
2
RSD: 상대 표준 편차.
실시예 4 분무 건조된 아세틸살리실산/DPSC 입자의 NGI(차세대 충격기) 분석
실시예 1의 건조 분말을 공기역학적 성능에 대하여 평가하였다. 사용된 DPI 장치는 단일용량 흡입기였다. NGI 시험 조건은 20℃ 내지 25℃, 및 40% 내지 50% RH(상대 습도) 범위였다(표 19).
NGI 1 NGI 2 NGI 3 NGI 4 NGI 5
조절된 조건 21.83C/46.7%RH 22.66C/47.3% RH 21.93C/46.9% RH 21.93C/46.9% RH 21.99C/43.1% RH
측정된 흐름 99.1 SLPM 98.4 SLPM 97.6 SLPM 100.0 SLPM 100.5 SLPM
표 20은 DSPC/아세틸살리실산 입자의 공기역학적 성질을 나타낸다.
2 캡슐 1 캡슐
NGI 1 NGI 2 NGI 3 NGI 4 NGI 5
장치, ㎍ 7876.4 9010.6 4267.0 4118.0 5115.8
캡슐 1, ㎍ 653.6 717.9 484.6 464.5 670.5
캡슐 2, ㎍ 616.2 560.3 NA NA NA
인덕션 포트, ㎍ 11611.6 14550.8 7253.0 7454.4 6792.6
단계 1, ㎍ 10232.0 9393.6 3704.8 4257.6 5481.2
단계 2, ㎍ 17402.0 16198.0 8284.4 8136.4 8758.4
단계 3, ㎍ 10882.4 9993.6 5600.8 4976.4 5087.6
단계 4, ㎍ 4884.0 4864.4 2791.2 2387.2 2273.6
단계 5, ㎍ 1670.0 1514.8 983.2 757.6 891.2
단계 6, ㎍ 983.8 1076.6 619.8 471.9 530.3
단계 7, ㎍ 575.6 498.2 318.9 262.9 284.1
MOC, ㎍ 320.8 292.4 134.0 158.0 201.7
노즐, ㎍ 5364.8 6363.2 2546.4 2833.6 3280.8
명목상 로딩된
질량(mg) 		74 74 37 37 37
ED(mg) 63.93 64.75 32.24 31.70 33.58
명목상 %ED(mg) 86% 88% 87% 86% 91%
FPD(mg) 32.2 30.8 16.6 15.1 16.0
FPF(%) 50.4 47.5 51.5 47.7 47.5
MMAD(㎛) 3.94 3.93 3.62 3.91 4.12
GSD 1.91 1.94 1.91 1.94 2.00
회수(%) 99.8 100.0 101.2 100.1 103.7
실시예 5 분무 건조된 아세틸살리실산/콩 레시틴 입자의 NGI 분석
실시예 1의 건조 분말을 공기역학적 성능에 대하여 평가하였다. 사용된 DPI 장치는 단일용량 흡입기였다. NGI 시험 조건은 20℃ 내지 25℃, 및 40% 내지 50% RH(상대 습도) 범위였다(표 21).
NGI 1 NGI 2 NGI 3 NGI 4 NGI 5
조절된 조건 22.57C/49.6%RH 22.16C/48.7% RH 22.14C/47.9% RH 21.76C/45.1% RH 21.66C/45.1% RH
측정된 흐름 98.7 SLPM 97.6 SLPM 99.0 SLPM 100.0 SLPM 97.5 SLPM
표 22는 콩 레시틴/아세틸살리실산 입자의 공기역학적 성질을 나타낸다.
2 캡슐 1 캡슐
NGI 1 NGI 2 NGI 3 NGI 4 NGI 5
장치, ㎍ 13139.2 15032.8 7664.0 6554.6 8382.0
캡슐 1, ㎍ 1259.1 1607.1 1595.1 1078.2 916.0
캡슐 2, ㎍ 2893.7 1050.2 NA NA NA
인덕션 포트, ㎍ 5834.4 5586.6 3008.0 3604.4 3795.8
단계 1, ㎍ 4378.4 5104.0 1962.0 2274.8 2266.0
단계 2, ㎍ 12060.0 12890.8 5726.0 6028.0 6028.0
단계 3, ㎍ 15818.4 16041.6 7544.0 7687.2 7712.0
단계 4, ㎍ 11276.8 11301.6 5556.8 5345.6 5485.6
단계 5, ㎍ 3305.2 3182.0 1692.4 1622.4 1694.4
단계 6, ㎍ 1272.6 1161.2 749.5 728.2 658.7
단계 7, ㎍ 708.4 605.2 436.4 414.9 366.2
MOC, ㎍ 340.8 375.8 231.8 228.6 236.9
노즐, ㎍ 4105.6 4928.0 1812.8 2306.4 2121.6
명목상 로딩된 질량(mg) 74 74 37 37 37
ED(mg) 59.10 61.18 28.72 30.24 30.37
명목상 % ED(mg) 80% 83% 78% 82% 82%
FPD(mg) 42.7 43.7 20.9 21.2 21.2
FPF(%) 72.3 71.5 72.7 70.0 69.7
MMAD(㎛) 2.71 2.79 2.65 2.72 2.72
GSD 1.72 1.73 1.75 1.75 1.75
회수(%) 104.6 104.0 104.4 103.1 104.5
NGI 및 전달된 용량 샘플에서 아세틸살리실산의 HPLC 분석을 하기와 같이 수행하였다.
장비
HPLC 컬럼은 레노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 5㎛, 4.6 × 100㎜였다. 시마즈(Shimadzu) SIL-HTC 오토샘플러, 시마즈 CTO-10 AS VP 컬럼 오븐, 시마즈 LC-10ADVP 바이너리 HPLC 펌프, 시마즈 DGU-14A 인라인 탈기기, 시마즈 UV 검출기, 및 시마즈 클래스 VP 소프트웨어가 있는 컴퓨터를 포함하는 시마즈 HPLC 장비를 사용하였다.
물질
이동상 A는 69:28:3 물:메탄올:빙초산이었다. 이동상 B는 97:3 메탄올:빙초산이었다. 희석제는 95:5 메탄올:빙초산이었다. 바늘 세척은 50:50 물:메탄올이었다. 작업 표준은 아세틸살리실산 750 ㎍/㎖였다(작업 표준 A "WSA" 및 작업 표준 B "WSB").
HPLC 조건 및 분석
유량은 2.0 ㎖/분이었다. 샘플 주사 용적은 10㎕였다. 구배는 표 23의 시간 계획에 따라 운용하였다.
HPLC 구배 프로그램
시간(분) %B
0.00 0.0
3.80 0.0
3.81 100.0
5.80 100.0
5.81 0.0
8.00 정지
샘플의 분석을 하기 순서를 따랐다:
A. 블랭크 (2 주사)
B. 작업 표준 A (6 주사)
C. 작업 표준 B (2 주사)
D. 블랭크 (1 주사)
E. 샘플 (각각 1 주사)
F. WSB(QC 표준) (1 주사)
순서의 마지막 주사가 QC 표준인 것을 보장하기 위한 필요에 따라 단계 E 내지 F를 반복한다.
WSA와 WSB 사이의 표준 일치도는 반드시 97.0 내지 103.0%이어야 한다. WSB에 있어서 진행 중인 표준 분석과 초기 분석(n=2) 사이의 QC 표준 일치도는 반드시 97.0 내지 103.0%이어야 한다.
WSA과 WSB 사이의 표준 일치도는 하기 방정식에 따라 계산하였다.
Figure pct00001
상기 방정식에서,
SA = 표준 일치도(%)
AWSA = WSA 평균 면적(n=6)
AWSB = WSB 평균 면적(n=2)
CWSA = WSA 이론적 농도(㎍/㎖)
CWSB = WSB 이론적 농도(㎍/㎖)
100 = %로의 전환
QC 표준(들)의 % 회수를 하기 방정식에 따라 계산하였다.
Figure pct00002
상기 방정식에서,
QC = QC % 회수
AQC = QC 면적
AWSB = 초기 WSB 평균 면적(n=2)
100 = %로의 전환
샘플의 농도는 하기 방정식에 따라 계산하였다.
Figure pct00003
상기 방정식에서,
CSX = 샘플 농도(㎍/㎖)
ASX = 샘플 면적
AWSA = WSA 평균 면적(n=6) 면적
CWSA = 이론적 WSA 농도(㎍/㎖)
실시예 6 분무 패턴 및 플룸 기하학
제형의 분무 패턴 및 플룸 기하학의 분무 패턴 및 플룸 기하학 특성화는 표준 방법을 사용하여 평가할 것이다([http://www.proveris.com/products/sprayview/]를 참고하고; 또한, [http://www.oxfordlasers.com/imaging/spray-pattem-plume-geometry-measurement/]를 참고한다).
작동기 오리피스의 크기 및 모양, 작동기의 디자인, 계량 챔버의 크기, 밸브의 스템 오리피스의 크기, 컨테이너 내의 증기압, 및 제형의 성질을 포함하여 다양한 인자들이 분무 패턴 및 플룸 기하학에 영향을 줄 수 있다. 분무 패턴 시험은 다양한 상이한 온도 및 습도 조건하에 모든 제형에 대하여 시험될 것이다.
실시예 7 - 건조 분말 안정성 시험
하기 시험 파라미터를 모든 건조 분말 제형에 대하여 분석할 것이다.
i. 외양 및 색상
임의의 색상이 제형과 연관되는지 여부를 측정하기 위하여(초기에 존재하거나 저장 수명 동안 분해 공정으로부터 발생), 컨테이너의 내용물의 외양 및 컨테이너 및 폐쇄 시스템(즉, 밸브 및 이의 구성원 및 컨테이너의 내부)의 외양이 분석될 것이다.
ii. 미생물 제한
미생물 품질은 총 호기성 계수, 총 이스트 및 곰팡이 계수, 및 지정된 지표 병원체로부터의 자유에 대하여 조절될 것이다. 약물 제품이 미생물의 성장을 지지하지 않으며 미생물 품질이 만료 기간 전체에서 유지되는 것을 보여주는 적절한 시험이 수행될 것이다.
iii. 물 또는 수분 함량
물 또는 수분 함량이 분석될 것이다. 입자 크기 분포, 형체 형태에서의 변화, 및 다른 변화, 예를 들면, 결정 성장 또는 응집이 평가될 것이다.
iv. 용량 함량 균일성
용량 함량 균일성은 다중 배취, 제형에 대하여 안정성 시험 조건하에 평가될 것이다. 투여당 활성 성분의 양은 방출된 용량이 10개의 컨테이너 중 하나 이상에 대하여 라벨 표시(label claim)의 80 내지 120%임을 나타내는 것으로 평가될 것이다. 컨테이너 수명에 대한 용량 함량 균일성이 또한 평가될 것이다.
v. 입자 크기 분포
입자 크기 분포는 모든 배취, 제형에 대해서 뿐만 아니라 안정성 시험 조건하에 평가될 것이다. 특정한 제형에 있어서, 모든 단계 및 부속품에서 조절된 약물의 총 질량은 작동 기준당 라벨 표시의 85 내지 115%에 속하는 것으로 나타날 것이다.
vi. 안정성 연구는 모든 배치뿐만 아니라 각각의 제형에 대하여 수행될 것이다. 조절된 실온 조건하에 저장을 위하여 의도된 약물 제품에 대한 안정성 프로토콜에서 시험 저장 조건은 (1) 상승된(40±2℃/75±5% 상대 습도(RH)), (2) 중간(30±2℃/60±5%RH), 해당되는 경우, 및 (3) 장기간(25±2℃/60±5%RH) 조건을 포함할 것이다.
상기 설명은 당해 분야의 숙련가가 본 명세서에 기재된 다양한 구성을 실시할 수 있도록 제공된다. 대상 기술이 다양한 도면 및 구성을 참고로 하여 특정하게 설명되었지만, 이는 오직 설명 목적을 위한 것이고 대상 기술의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 말아야 한다는 것이 이해되어야 한다.
대상 기술을 시행하는 많은 다른 방식이 있을 수 있다. 본 명세서에 기재된 다양한 기능 및 요소는 대상 기술의 범위를 벗어나지 않고 이들이 보여주는 것과 상이하게 분할될 수 있다. 이들 구성에 대한 다양한 변형은 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 명백할 것이고, 본 명세서에 정의된 포괄적인 원리는 다른 구성에 적용될 수 있다. 따라서, 많은 변화 및 변형은 당해 분야의 숙련가에 의해, 대상 기술의 범위를 벗어나지 않고, 대상 기술로 만들어질 수 있다.
기재된 공정에서 단계의 특정한 순서 또는 서열은 예시적인 접근의 설명임이 이해된다. 디자인 선호도를 기반으로, 공정에서 단계의 특정한 순서 또는 서열은 재배열될 수 있다는 것이 이해된다. 몇몇 단계는 동시에 수행될 수 있다. 첨부된 방법 청구항은 샘플 순서로 다양한 단계의 요소를 나타내고, 나타낸 특정한 순서 또는 서열로 제한되는 것을 의미하지 않는다.
대상 기술이 이의 상세한 설명과 함께 설명되었지만, 상기 설명은 대상 기술의 범위를 설명하는 것을 의도하고 이를 제한하지 않는다는 것이 이해된다. 본 명세서에서 임의의 참고의 인용은 이러한 참고가 본 발명에 대한 선행 기술이라는 인정이 아니다.
당해 분야의 숙련가는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본 명세서에 기재된 본 발명의 특정한 실시형태에 대한 많은 등가물을 인식할 것이거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 실시형태에 의해 포함되는 것이 의도된다.

Claims (43)

  1. 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 조성물의 30%(w/w) 초과의 양으로 포함하는 건조 입자를 포함하는 건조 분말 조성물로서, 상기 건조 입자는 약 0.5㎛ 내지 약 10㎛ 범위의 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter: MMAD)을 갖고, 상기 조성물은 추가로 하나 이상의 인지질을 조성물의 약 0.1%(w/w) 내지 약 10%(w/w)의 양으로 포함하는, 건조 분말 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은, 입자가 약 20㎛ 미만의 DV90, 약 7㎛ 미만의 DV50, 및 약 2㎛ 미만의 DV10을 나타내도록 하는 MMAD 크기 분포를 갖는 상기 입자를 포함하는, 건조 분말 조성물
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은, 입자가 약 10㎛ 미만의 DV90, 약 4㎛ 미만의 DV50, 및 약 1㎛ 미만의 DV10를 나타내도록 하는 MMAD 크기 분포를 갖는 상기 입자를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은, 입자가 약 6㎛ 미만의 DV90, 약 3㎛ 미만의 DV50, 및 약 1㎛ 미만의 DV10을 나타내도록 하는 MMAD 크기 분포를 갖는 상기 입자를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은, 입자가 약 5㎛ 미만의 DV50, 및 약 2㎛ 미만의 DV10을 나타내도록 하는 MMAD 크기 분포를 갖는 상기 입자를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은, 입자가 약 2.5㎛ 내지 약 4㎛ 범위의 DV50, 및 약 0.8㎛ 내지 약 1.5㎛ 범위의 DV10을 나타내도록 하는 MMAD 크기 분포를 갖는 상기 입자를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 상기 조성물의 40%(w/w) 초과의 양인, 건조 분말 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 상기 조성물의 50%(w/w) 초과의 양인, 건조 분말 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 입자를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 계면활성제 성질을 갖는 인지질인, 건조 분말 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 다이스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC) 또는 콩 레시틴 중 적어도 하나를 상기 조성물의 약 0.1% 내지 약 10%(w/w) 범위의 양으로 포함하는, 건조 분말 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 다이팔미토일 포스파티딜콜린, 다이스테아로일 포스파티딜콜린 또는 콩 레시틴 중 적어도 하나를 상기 조성물의 약 1% 내지 약 5%(w/w) 범위의 양으로 포함하는, 건조 분말 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 조성물이 DSPC를 상기 조성물의 약 5%(w/w)의 양으로 포함하는, 건조 분말 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 조성물이 콩 레시틴을 상기 조성물의 약 0.1%(w/w)의 양으로 포함하는, 건조 분말 조성물.
  15. 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키거나 혈전증을 치료하는데 효과적인 약물 전달 시스템으로서, 상기 시스템은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 건조 분말 조성물을 포함하고, 아세틸살리실산은 약 5㎎ 내지 약 40㎎ 범위의 용량으로 존재하는, 약물 전달 시스템.
  16. 제15항에 있어서, 클로피도그렐을 추가로 포함하는, 약물 전달 시스템.
  17. 제15항에 있어서, 상기 건조 분말 조성물이 약 75% 내지 약 95% 범위의 방출된 용량을 갖는, 약물 전달 시스템.
  18. 제15항에 있어서, 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 다이스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC) 또는 콩 레시틴 중 적어도 하나를 상기 조성물의 약 0.1% 내지 약 10%(w/w) 범위의 양으로 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 입자를 포함하는, 약물 전달 시스템.
  19. 제18항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 DSPC인, 약물 전달 시스템.
  20. 제15항에 있어서, 상기 조성물이 약 3 내지 약 4㎛ 범위의 MMAD를 갖는 건조 입자를 실질적으로 포함하는, 약물 전달 시스템.
  21. 제15항에 있어서, 상기 방출된 용량이 약 90% 초과인, 약물 전달 시스템.
  22. 제20항에 있어서, 상기 호흡성 분말 수율의 NGI(Next Generation Impactor) 시험 장치에서 단계의 질량 퍼센트가 단계 1, 약 10% 내지 약 13%, 단계 2, 약 20% 내지 약 23%, 단계 3, 약 13% 내지 약 15%, 및 단계 4, 약 5% 내지 약 6%이고, 미세 입자 분획이 약 45% 내지 약 55% 범위인, 약물 전달 시스템.
  23. 제18항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 콩 레시틴인, 약물 전달 시스템.
  24. 제15항에 있어서, 상기 조성물이 약 2.0 내지 약 5.0㎛ 범위의 MMAD를 갖는 건조 입자를 실질적으로 포함하는, 약물 전달 시스템.
  25. 제24항에 있어서, 상기 방출된 용량이 약 70% 내지 약 85% 범위인, 약물 전달 시스템.
  26. 제25항에 있어서, 상기 호흡성 분말 수율의 NGI 시험 장치에서 단계의 질량 퍼센트가 단계 1, 약 5% 내지 약 10%, 단계 2, 약 10% 내지 약 18%, 단계 3, 약 15% 내지 약 20%, 및 단계 4, 약 10% 내지 약 15%이고, 미세 입자 분획이 약 50% 내지 약 70% 범위인, 약물 전달 시스템.
  27. 제15항에 있어서, 부형제를 추가로 포함하는, 약물 전달 시스템.
  28. 제27항에 있어서, 상기 부형제가 SLS, 락토스, 전분, 셀룰로스, 류신, 시트르산나트륨, 말토덱스트린 및/또는 만니톨인, 약물 전달 시스템.
  29. 허혈성 사건을 치료하거나 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키거나 혈전증을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 대상체에게 아세틸살리실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 건조 입자를 포함하는 건조 분말 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 건조 분말은 약 0.5㎛ 내지 약 10㎛ 범위의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 건조 입자를 실질적으로 포함하고, 상기 건조 분말은 하나 이상의 인지질을 상기 조성물의 약 0.1%(w/w) 내지 약 10%(w/w) 범위의 양으로 추가로 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 혈전색전성 사건이 심근 경색증인, 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 혈전색전성 사건이 일과성 허혈성 사건인, 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 혈전색전성 사건이 뇌졸중인, 방법.
  33. 제29항에 있어서, 상기 혈전색전성 사건이 상기 허혈성 사건의 개시 약 5분 내에 치료되는, 방법.
  34. 제29항에 있어서, 상기 혈전색전성 사건이 상기 허혈성 사건의 개시 약 10분 내에 치료되는, 방법.
  35. 제29항에 있어서, 상기 혈전색전성 사건이 상기 허혈성 사건의 개시 약 15분 내에 치료되는, 방법.
  36. 제29항에 있어서, 상기 인지질이 DSPC인, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 조성물이 약 3 내지 약 4㎛ 범위의 MMAD를 갖는 건조 입자를 실질적으로 포함하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 방출된 용량이 약 90% 초과인, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 호흡성 분말 수율의 NGI 시험 장치에서 단계의 질량 퍼센트가 단계 1, 약 10% 내지 약 13%, 단계 2, 약 20% 내지 약 23%, 단계 3, 약 13% 내지 약 15%, 및 단계 4, 약 5% 내지 약 6%이고, 미세 입자 분획이 약 45% 내지 약 55% 범위인, 방법.
  40. 제29항에 있어서, 상기 인지질이 콩 레시틴인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 조성물이 약 2.0 내지 약 3.0㎛ 범위의 MMAD를 갖는 건조 입자를 실질적으로 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 방출된 용량이 약 70% 내지 약 80% 범위인, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 호흡성 분말 수율의 NGI 시험 장치에서 단계의 질량 퍼센트가 단계 1, 약 5% 내지 약 10%, 단계 2, 약 10% 내지 약 18%, 단계 3, 약 15% 내지 약 20%, 및 단계 4, 약 10% 내지 약 15%이고, 미세 입자 분획이 약 50% 내지 약 70% 범위인, 방법.
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