JP2017523189A - 吸入用の乾燥粉末製剤 - Google Patents

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Abstract

【解決手段】 約０．５μｍ〜約１０μｍの範囲内の空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する粒子中にアセチルサリチル酸を含む呼吸域乾燥粉末。呼吸域乾燥粉末は、粒子の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）に及ぶ量の、リン脂質などの薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。【選択図】 なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６２／０３１８１１号（２０１４年７月３１日付で出願された）の優先権を主張する。
本技術は、アスピリンまたはアセチルサリチル酸などの非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｉｅｓ：ＮＳＡＩＤｓ）の乾燥粉末製剤の肺送達に関する。本技術はまた、心血管疾患を含む虚血性または血栓塞栓性イベントなどの疾患を治療するための、吸入によって物質、例えば、医薬品を肺に送達するための装置および方法に関する。
治療薬の肺送達は、他の送達様式に対するいくつかの利点を提供する。これらの利点には、迅速な開始、患者の自己投与の利便性、薬物副作用の減少の可能性、吸入による送達の容易さ、針の排除などが含まれる。吸入療法は、入院患者または外来患者設定で使用するのが容易で、極めて迅速な薬物作用開始をもたらし、もたらす副作用が最小である薬物送達システムを提供することができる。
乾燥粉末吸入は、正確で再現可能な用量の薬物を肺血管系に送達する可能性を提供する。ＴｅｌｋｏらＤｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ ５０（９）：１２０９（２００５）。乾燥粉末吸入製剤が出くわす１つの課題は、これらの製剤がラクトースをブレンドして吸入するために十分小さいが、それ自体で十分には分散性でない粒子の投与を可能にすることに歴史的に頼ってきたということである。この方法は非効率的であるだけでなく、ある薬物には働かない。いくつかのグループが、呼吸域にあり、分散性であり、よって、ラクトースをブレンドすることを要さない乾燥粉末吸入器（ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ：ＤＰＩ）製剤を開発することによって、これらの欠点を改良しようとしてきた。吸入療法用の乾燥粉末製剤は、Ｓｕｔｔｏｎらの米国特許第５９９３８０５号明細書；Ｐｌａｔｚらの米国特許第６９２１６５２７号明細書；Ｒｏｂｉｎｓｏｎらの国際公開第００００１７６号パンフレット；Ｔａｒａｒａらの国際公開第９９１６４１９号パンフレット；Ｂｏｔらの国際公開第００００２１５号パンフレット；Ｈａｎｅｓらの米国特許第５８５５９１３号明細書；ならびにＥｄｗａｒｄｓらの米国特許第６１３６２９５号明細書および第５８７４０６４号明細書に記載されている。
乾燥粉末吸入送達の広範な臨床適用は、適当な粒径、粒子密度、および分散性の乾燥粉末を生成すること、乾燥粉末を乾燥状態で保管しておくこと、ならびに吸入させる呼吸域乾燥粒子を空気中に有効に分散させる便利な携帯装置を開発することの困難性によって限定されてきた。さらに、吸入送達用の乾燥粉末の粒径は、小さな呼吸域乾燥粒子は空気中に分散するのが困難であるという事実によって本質的に限定される。乾燥粉末製剤は、扱いにくい液体剤形および噴射剤駆動型製剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ−ｄｒｉｖｅｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に対する利点を提供するが、凝集および低流動性に陥りやすく、このことが分散性および乾燥粉末に基づく吸入療法の効率をかなり減少させる。例えば、粒子間ファンデルワールス相互作用および毛管凝縮作用が、乾燥粒子の凝集に寄与することが知られている。Ｈｉｃｋｅｙ，Ａ．ら、Ｆａｃｔｏｒｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒｓ ａｓ Ａｅｒｏｓｏｌｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９４年８月。
このような粒子間接着力に打ち勝つために、Ｂａｔｙｃｋｙらは、米国特許第７１８２９６１号明細書で、ＨＥＬＯＳ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ、ニュージャージー州Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎによって製造されている）などのレーザー回折装置を用いて測定される５ミクロン（μｍ）超の体積中央幾何学的直径（ｖｏｌｕｍｅ ｍｅｄｉａｎ ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＶＭＧＤ）を有するいわゆる「空気力学的に軽い呼吸域粒子」の製造を教示している。Ｂａｔｙｃｋｙら、７欄、４２〜６５行を参照されたい。平均粒径が１０μｍ未満である呼吸域粒子の分散性を改善するための別のアプローチは、全組成物の５０重量％〜９９．９重量％の量の水溶性ポリペプチドの添加または適当な賦形剤（ロイシンなどのアミノ酸賦形剤を含む）の添加を伴う。Ｅｌｊａｍａｌら、米国特許第６５８２７２９号明細書。しかしながら、このアプローチは、一定量の粉末を用いて送達することができる活性剤の量を減少させる。そのため、意図した治療効果を達成するために増加した量の乾燥粉末が要求され、例えば、複数回吸入および／または頻繁な投与が要求され得る。さらに他のアプローチは、投与中または直前に、機械力、例えば、圧縮ガスからの圧力を小さな粒子に印加して粒子間接着を破壊する装置の使用を伴う。例えば、Ｌｅｗｉｓらの米国特許第７６０１３３６号明細書、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎらの米国特許第６７３７０４４号明細書、Ａｓｈｕｒｓｔらの米国特許第６５４６９２８号明細書、またはＪｏｈｎｓｔｏｎらの米国特許出願第２００９０２０８５８２号を参照されたい。
乾燥粉末製剤の進歩にもかかわらず、臨床的にはアセチルサリチル酸（アスピリン）の有効な乾燥粉末製剤が存在しない。心血管疾患およびより一般的には血栓塞栓性（虚血性）疾患、例えば、脳卒中を治療するためのアセチルサリチル酸の既知の有効性を考えれば、アセチルサリチル酸、苦痛状態にある患者に用量を有効かつ迅速に送達することができるアセチルサリチル酸の乾燥粉末製剤を開発することが依然として必要とされている。アセチルサリチル酸は、血小板プロスタグランジンＨ合成酵素−１のシクロオキシゲナーゼ活性を阻害し、血栓形成促進性およびアテローム生成促進性トロンボキサンＡ２を産生する血小板能力をほぼ完全に抑制する抗血小板薬である。Ｄｅ Ｃａｔｅｒｉｎａ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｈｅａｔ ｄｉｓｅａｓｅ：ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒ、Ｄｅｓ．１８（３３）：５２１５〜２３（２０１２）。アセチルサリチル酸を用いた抗血小板療法が重度の血管イベントのリスクを低下させることが明確に示されている。すなわち、アセチルサリチル酸が急性虚血脳卒中ならびに一過性虚血性イベントの治療に有効であることも示されている。ＺｈｅｎｇＭｉｎｇらＩｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｅａｒｌｙ Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ Ｕｓｅ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｓｔｒｏｋｅ．Ｓｔｒｏｋｅ ３１：１２４０〜１２４９（２０００）；Ｗａｒｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｏｋｅ：Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ Ｓｈｏｕｌｄ Ｂｅ Ｆｉｒｓｔ−Ｌｉｎｅ Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｒｏｋｅ．Ｓｔｒｏｋｅ ３３：２１３７〜２１３８（２０００）。しかしながら、アセチルサリチル酸の迅速な初回通過代謝を考えれば、肺送達に適しており、それゆえ、初回通過代謝を迂回し、消化管副作用を回避することができる、アセチルサリチル酸などの非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ：ＮＳＡＩＤｓ）の新規な製剤を提供することが依然として必要とされている。
本発明の組成物は、有効成分として、アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容される塩などのＮＳＡＩＤを有する乾燥粉末を有する。乾燥粉末は乾燥粒子を有する。乾燥粒子は呼吸域にあり得る。乾燥粒子は、サイズが変化し得る、例えば、幾何学的直径（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＶＭＧＤ）が０．５μｍ〜３０μｍの間である。あるいは、乾燥粉末は約２０μｍ以下の空気力学的質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）を有し得る。選択的に、粒子のＭＭＡＤは、０．５〜１０μｍの間または１〜１０μｍの間であり得る。
一実施形態では、粒子が、製剤の９０％が約６μｍ以下のＭＭＡＤを有する粒子を有する、製剤の５０％が約３μｍ以下のＭＭＡＤを有する粒子を有する、および製剤の１０％が約１μｍ以下のＭＭＡＤを有する粒子を有する粒径分布を有し得る。
乾燥粉末は、異なるサイズ、例えば、２０〜３０μｍ（大きい）を有する粒子と５μｍ以下（小さい）のサイズを有する粒子の混合物を有し得る。投与されると、小さな粒子が下呼吸器に到達し得る一方、大きな粒子が上呼吸器に捕捉されるだろう。
乾燥粉末組成物は、１若しくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば、ロイシン、クエン酸ナトリウム、マルトデキストリン、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ：ＳＬＳ）、ラクトース、デンプン、および／またはセルロースを含むことができる。１若しくはそれ以上の賦形剤は、約５重量％〜約９０重量％の量で存在し得る。賦形剤の包含は任意選択である。
一実施形態では、アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容される塩などのＮＳＡＩＤが、種々のサイズの粒子の混合物、例えば、（ｉ）約５μｍ以下の平均幾何学的直径（ｍｅａｎ ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＶＭＧＤ）および／または空気力学的質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）を有する粒子と（ｉｉ）１５μｍ以上の平均幾何学的直径（ｍｅａｎ ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＶＭＧＤ）および／または空気力学的質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）を有する粒子の混合物を有する乾燥粉末製剤で提供される。一実施形態では、組成物が、薬学的に許容される賦形剤を含み得る。別の実施形態では、組成物が賦形剤を含まないまたは実質的に含まない。一定の実施形態では、組成物が抗凝集性賦形剤を含まないまたは実質的に含まない。
別の実施形態では、アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容される塩などのＮＳＡＩＤが、約０．５μｍ〜約１０μｍの範囲内の空気力学的質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）を有する乾燥粒子を有し、乾燥粒子が乾燥粒子の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）に及ぶ量の１若しくはそれ以上のリン脂質をさらに有する。粒子は、粒子が（ｉ）約２０μｍ未満のＤＶ９０、約７μｍ未満のＤＶ５０、および約２μｍ未満のＤＶ１０；（ｉｉ）約１０μｍ未満のＤＶ９０、約４μｍ未満のＤＶ５０、および約１μｍ未満のＤＶ１０；（ｉｉｉ）約６μｍ未満のＤＶ９０、約３μｍ未満のＤＶ５０、および約１μｍ未満のＤＶ１０；（ｉｖ）約５μｍ未満のＤＶ５０および約２μｍ未満のＤＶ１０；または（ｖ）約２．５μｍ〜約４μｍに及ぶＤＶ５０および約０．８μｍ〜約１．５μｍに及ぶＤＶ１０を示すＭＭＡＤ粒径分布を有し得る。
本組成物は、組成物の２０％（ｗ／ｗ）超、３０％（ｗ／ｗ）超、４０％（ｗ／ｗ）超、５０％（ｗ／ｗ）超、６０％（ｗ／ｗ）超、７０％（ｗ／ｗ）超、８０％（ｗ／ｗ）超、または９０％（ｗ／ｗ）超の量のアセチルサリチル酸またはその薬学的に許容される塩を有し得る。
本発明のアセチルサリチル酸またはその薬学的に許容される塩などのＮＳＡＩＤは、結晶性であっても非晶質であってもよい。
本技術はまた、療法（例えば、治療、予防、または診断）に使用するための乾燥粉末または乾燥粒子に関する。乾燥粒子または乾燥粉末は、本明細書に記載される心血管疾患（血栓症によって引き起こされるものなど）の治療（予防などの予防的治療またはリスクの低下を含む）のため、および心血管もしくは血栓塞栓性疾患（血栓症など）の治療、予防、または診断用の医薬品の製造において使用され得る。血栓塞栓性イベントは、虚血性イベントの開始の約５分、１０分、または１５分以内に治療され得る。
本技術はまた、心血管疾患（血栓症など）を治療する（予防的治療またはリスクの低下を含む）ための薬物送達システムを提供する。システムは、治療上有効用量の乾燥粉末形態のＮＳＡＩＤ（アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容される塩など）と；乾燥粉末吸入器とを有し、前記乾燥粉末吸入器は、マウスピースと、前記用量のＮＳＡＩＤ（アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容される塩など）を受け入れるためのリザーバーと、前記マウスピースを通した患者による吸入のために前記用量のアセチルサリチル酸を利用可能にする作動部材とを有する。一実施形態では、単一吸入用量のＮＳＡＩＤ（アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容される塩など）が約４０ｍｇ以下である。別の実施形態では、単一吸入用量のＮＳＡＩＤ（アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容される塩など）が約３０ｍｇ以下である。特に、吸入可能なアセチルサリチル酸を用いる投与レジメンが、経口投与によって可能なよりも速く薬学的に同等なレベルのアセチルサリチル酸を患者に送達することができることが予想される。
乾燥粉末はまた、薬学的に許容される賦形剤でコーティングされた粒子を有し得る。薬学的に許容される賦形剤は、約０．１％〜約１０％ｗ／ｗに及ぶ量または約１％〜約５％ｗ／ｗに及ぶ量のジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＳＰＣ）、またはダイズレシチンなどの界面活性剤特性を有するリン脂質であり得る。一実施形態では、乾燥粒子のＤＳＰＣの重量％が５％ｗ／ｗである。別の実施形態では、乾燥粒子のダイズレシチンの重量％が０．１％ｗ／ｗである。
アセチルサリチル酸の用量（例えば、単一吸入用量）は、約５〜約４０ｍｇに及ぶ量で存在し得る。製剤はクロピドグレルをさらに有し得る。乾燥粉末は、約７５％〜約９５％に及ぶ放出用量を有することができる。
一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤がＤＳＰＣであり、乾燥粉末が約３〜約４μｍに及ぶＭＭＡＤを有する乾燥粒子を実質的に有し、放出用量が約９０％超である。この実施形態では、乾燥粉末収量のＮＧＩ試験装置の段階の質量％が、段階１で、約１０％〜約１３％、段階２で、約２０％〜約２３％、段階３で、約１３％〜約１５％、および段階４で、約５％〜約６％であり、細粒分が約４５％〜約５５％に及ぶ。
別の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤がダイズレシチンであり、乾燥粉末が約２．０〜約３．０μｍに及ぶＭＭＡＤを有する乾燥粒子を実質的に有し、放出用量が約７０％〜約８５％に及ぶ。この実施形態では、乾燥粉末収量のＮＧＩ試験装置の段階の質量％が、段階１で、約５％〜約１０％、段階２で、約１０％〜約１８％、段階３で、約１５％〜約２０％、および段階４で、約１０％〜約１５％であり、細粒分が約５０％〜約７０％に及ぶ。
本技術のさらなる理解を提供し、本明細書に組み込まれ、その一部を構成することを意図している付随する図面は、本技術の態様を図示し、明細書と一緒に、本技術の原理を説明するのに役立つ。
図１は、本明細書に開示される方法およびシステムのいくつかの実施により乾燥粉末吸入器を用いる患者の概略図である。 図２は、一般的な乾燥粉末吸入装置を図示している。 図３は、製剤３７２７のレーザー回折データを示している。 図４は、製剤３７３４のレーザー回折データを示している。 図５は、原料の、微粒子化したコーティングされていない、および噴霧乾燥したＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸粒子のＤＳＣサーモグラムを示している。 図６は、微粒子化したコーティングされていない、および噴霧乾燥したＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸粒子のＴＧＡを示している。 図７Ａおよび図７Ｂは、ＮＧＩ分析に基づく、噴霧乾燥したＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸粒子の粒径分布を示している。図７Ａ：２つのカプセルをＮＧＩに送達した；図７Ｂ：１つのカプセルをＮＧＩに送達した。 図８Ａおよび図８Ｂは、ＮＧＩ分析に基づく、噴霧乾燥したダイズレシチン／アセチルサリチル酸粒子の粒径分布を示している。図８Ａ：２つのカプセルをＮＧＩに送達した；図８Ｂ：１つのカプセルをＮＧＩに送達した。
１．序論
血栓塞栓性症状およびイベント
心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳血栓症等などの血栓塞栓性イベントは、患者または臨床医がイベントのための初期療法または治療を提供するのを可能にする、すなわち、血栓塞栓性イベントの開始の直ぐに、または１、５、１０、もしくは１５分以内の一群の症状と一緒に呈示し得る。一定の状況では、患者に初期治療を提供するために、８１ｍｇの低用量もしくは「少量の（ｂａｂｙ）」アセチルサリチル酸、または通常のアセチルサリチル酸（３３０ｍｇ）が経口投与され得る。しかしながら、経口投与は、十分な治療効果を提供するのに必要なほど速くは作用しないので、あまり好ましくない結果をもたらし得る。よって、肺薬物送達システムおよび関連する方法または本発明は、血栓塞栓性イベントのリスクを低下させるおよび／または血栓塞栓性イベントのための治療を提供するための加速した、より効率的な経路および治療を提供する。例えば、一定の実施形態は、乾燥粉末吸入器（ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ：ＤＰＩ）または定量吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ：ＭＤＩ）などによる吸入によって非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ：ＮＳＡＩＤ）を投与するためのシステムおよび方法を提供する。
薬物のための送達機構
薬物は、液剤、カプセル剤、錠剤、または咀嚼錠などによって、種々の方法で経口投与することができる。経口経路が簡便で、安全で、かつ安価であるために最も一般的に使用される。しかしながら、薬物が典型的に消化管を通して移動する方法のために、経口薬物送達は制限を有する。例えば、薬物が経口投与されると、薬物は口、胃、および小腸で吸収される。薬物は、血流に入る前に、腸壁を通過しなければならず、肝臓に進む。腸壁および肝臓を通過する間に、薬物は代謝され、血流に実際に到達する薬物の量が減少し得る。薬物の代謝は、薬物の生物学的利用能を低下させ、通常は「初回通過効果」と呼ばれる。初回通過効果により失われる薬物の分画は、一般的に、肝臓および腸壁での吸収、ならびに消化管ルーメン酵素、腸壁酵素、細菌酵素、および肝（肝臓）酵素によって決定される。
一般的に、アセチルサリチル酸に対する初回通過効果は、投与された投与量の生物学的利用能を有意に低下させる。胃内での酸性条件により、アセチルサリチル酸は胃および上部小腸で吸収される。吸収された後、アセチルサリチル酸は酢酸およびサリチレートに代謝される。経口服用されると、初回通過効果のために、一般的にアセチルサリチル酸の用量の約３分の１〜３分の２しか生物学的に利用可能でない。
吸入によって投与された薬物も初回通過効果を受け得る。吸入による薬物投与については、小さな粒子が経鼻経路を介して、喉笛（気管）を下って、肺の中へ進行する。粒子のサイズは、治療の全体的な有効性、すなわち、粒子が初回通過効果の対象となるかどうかを決定するものとなり得る。いったん肺の内側にいくと、これらの粒子は血流に吸収される。しかしながら、肺の肺胞腔に到達した薬物の分画では、医薬品有効成分（例えば、アセチルサリチル酸）が毛細血管内に吸収され、肺循環に送達される。この物質は最初に肺静脈を介して酸素化された血液により心臓へ循環し、次いで、左心室からの排出を介して全身に分配される。よって、医薬品の吸入で、アセチルサリチル酸の実質的な部分が肝臓での処理による初回通過効果を回避し、心臓の領域中のアセチルサリチル酸のレベルが経口投与の先行技術の方法後に可能なよりも高いという結果になる。
吸入薬物の投与量ならびに送達のタイミングがしばしば測定するのが困難となり得るために、ほとんどの薬物が吸入によって投与されない。通常、この方法を使用して、定量容器中のエアロゾル化された抗喘息薬などの肺に特異的に作用する薬物を投与し、全身麻酔のために使用されるガスを投与する。この場合、発明者らは、乾燥粉末装置を介して迅速に一定用量のアセチルサリチル酸を再現性よく送達することが可能であることを決定した。
薬物粒子のジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＳＰＣ）、またはダイズレシチンなどの界面活性剤によるコーティングが、乾燥粉末吸入装置からの薬物の送達を再現性よく改善することも分かった。
アセチルサリチル酸の薬物動態
アセチルサリチル酸は、サリチル酸のアセチル化された形態である。アセチルサリチル酸は、所望の効果を達成するために何百万の人々によって使用されており、また多くの人々によって、少量のアセチルサリチル酸がしばしば毎日使用されている。アセチルサリチル酸の主効は、シクロオキシゲナーゼ酵素（具体的には、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２酵素）の機能を減弱することである。ＣＯＸ１を阻害することによって、アセチルサリチル酸は、血小板凝集を不可逆的に阻害することができ、これによって血餅のリスクが低下する。さらに、ＣＯＸ２酵素の減弱は、プロスタグランジンおよびトロンボキサンを阻害することによって体内の炎症、硬直、および疼痛を低減することができる。よって、心臓発作、脳卒中のリスクが高い、または炎症がある個人はしばしばアセチルサリチル酸を服用してこれらの状態の症状および効果に対処する。注記されるように、アセチルサリチル酸は、このような心筋イベントの可能性を有効に減らし、少量のアセチルサリチル酸という少ない用量で疼痛および炎症を低減することができる。しかしながら、少なくとも一部はＣＯＸ１の阻害により、アセチルサリチル酸は出血のリスクを増加させ、有痛性となり得る胃および腸などの臓器への損傷を引き起こすおそれがある。
アセチルサリチル酸を用いた経口投与は、典型的には標準的なミカエリス−メンテン速度式に従う。経口用量の投与後、サリチル酸、アセチルサリチル酸の一次代謝産物のピーク血漿レベルが、典型的には約１〜２時間後に達成され、アセチルサリチル酸は、一般的に投与後１〜２時間以内に検出不可能になる。ＧＩ管からの吸収速度は、剤形、食物の存在または非存在、胃内ｐＨ、ならびに年齢および体重などの他の因子を含むいくつかの因子に依存する。
乾燥粉末吸入器技術
アセチルサリチル酸の経口送達は、疼痛、消化不良、および出血の高リスクをもたらす胃壁への損傷のリスクをもたらし得る。さらに、血栓塞栓性イベントをもたらし得る緊急事態中に薬物を経口投与することは通常は困難である。例えば、患者は、脳卒中を患うと、嘔吐を経験しているまたは薬物を経口服用することができないかもしれない。さらに、薬物用量が全身血流に直ちには到達せず、よって、薬物の重要な効果が遅延するので、薬物の経口投与は望ましくないものとなり得る。尚且つ、肝臓および腸における初回通過効果により、全身循環に達する薬物の量は投与されたものよりはるかに少ない。本明細書に記載される代替投与経路は、これらの望まれない副作用を回避する。
緊急事態の初期段階での吸入による薬物の送達はまた、一定の医学的状態の予備的治療の速効性の有効な形態を提供することができる。例えば、一実施形態では、重篤な血栓塞栓性イベントの症状の愁訴を受けると、患者が、ＤＰＩによって、治療的量のＮＳＡＩＤを投与され得る。ＮＳＡＩＤは、医学的状態に関連する課題に対処することができるまたは医学的状態のための初期治療を提供することができる。
しかしながら、薬物の乾燥粉末吸入は、一般的にミリグラム未満の投与量に限定されてきた。粒子工学における近年の開発、特にＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（登録商標）技術の開発によって、単一作動での多量の乾燥粉末の肺への送達が可能になった。Ｄａｖｉｄ Ｅ．Ｇｅｌｌｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ｉｎｈａｌｅｄ ｄｒｙ−ｐｏｗｄｅｒ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ ｕｓｉｎｇ ｐｕｌｍｏｓｐｈｅｒｅ（商標）ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ Ｐｕｌｍ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２０１１年８月；２４（４）、１７５〜８２頁を参照されたい。この刊行物では、１１２ｍｇの用量のトブラマイシン（４つのカプセル中）がＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）（登録商標）を介して有効に送達された。
体は、吸入された薬物の有効性を制限する種々の粒子フィルタを含む。例えば、中咽頭は、５μｍ超の直径を有する粒子の通過を妨げる傾向がある。しかしながら、肺胞に到達するためには、粒子は約１μｍ〜約５μｍのサイズを有さなければならない。したがって、粒子が約１μｍ〜約５μｍ、および一定の実施形態では、約１．７μｍ〜約２．７μｍの中央幾何学的直径を有する吸入可能なアセチルサリチル酸の調製および使用が開示される。一般的に、約１μｍ〜約３μｍの間の粒径が、吸入後に肺胞腔に有効に堆積する。このサイズ範囲内に入る薬物製剤の部分は、典型的には細粒分（ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ：ＦＰＦ）と呼ばれ、吸入可能な薬物製剤を製造する場合、高ＦＰＦｓが最も望ましい。いくつかの場合、本発明のＦＰＦは、アセチルサリチル酸を微粒子化するために使用される方法ならびに空気力学的性能を調節する、製剤に含まれ得る任意選択の賦形剤を含むいくつかの因子に応じて、約２０％〜約９０％、またはそれ以上に及ぶことができる。
薬学的に活性なタンパク質、例えば、インスリンなどの他の薬物についても同様の結果が観察される。インスリンの場合、吸入による送達が、注射による送達と比べて有意に高いピーク血漿レベル（ほぼ２倍）を提供するだけでなく、循環中の分子の実質的により迅速な出現（吸入された場合３０分未満に対して注射された場合約９０分）も提供する（Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ Ｉｎｈａｌｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｂｒｅａｔｈｉｎｇ Ｎｅｗ Ｌｉｆｅ ｉｎｔｏ Ｉｎｈａｌａｂｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．ｃｏｍ、８〜１１頁においてオンラインで入手可能）。
現在まで、ＮＳＡＩＤ（少量のアセチルサリチル酸など）の伝統的な毎日の使用または血栓塞栓性イベントの症状のための予防的ケアとしてのＮＳＡＩＤの緊急使用に取って代わる乾燥粉末吸入器によるアセチルサリチル酸の単一用量使用は存在しなかった。したがって、一実施形態では、方法が、少量のアセチルサリチル酸（例えば、８１ｍｇ未満）の投与量より少ない量で乾燥粉末吸入によりＮＳＡＩＤを投与することを提供する。
そのため、例えば、血栓塞栓性イベントのリスクを低下させることによって、疾患を治療する方法は、ＤＰＩまたはＭＤＩによって、サリチレートなどのＮＳＡＩＤを投与する工程を有する。例えば、方法は、ＤＰＩまたはＭＤＩによってアセチルサリチル酸を投与する工程を有することができる。投与される用量（例えば、単一用量）は２５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。さらに、種々の実施形態では、投与される投与量（例えば、単一用量）が、２０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。投与される投与量（例えば、単一用量）は、１５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸、１２ｍｇ未満のアセチルサリチル酸、１０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸、８ｍｇ未満のアセチルサリチル酸、５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸、または２ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。
他の実施形態では、アセチルサリチル酸の投与量（例えば、単一用量）が、約２ｍｇ〜約３０ｍｇ、約４ｍｇ〜約２５ｍｇのアセチルサリチル酸、約６ｍｇ〜約２０ｍｇのアセチルサリチル酸、約８ｍｇ〜約１５ｍｇのアセチルサリチル酸、約１０ｍｇ〜約１３ｍｇのアセチルサリチル酸、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。このような投与量は、約８１ｍｇ〜約３２５ｍｇの典型的な投与量と比べて、生物学的同等性投与量を提供することができるが、負の副作用をほとんど示さない。
よって、アセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤを、伝統的な経口用量よりはるかに少ないアセチルサリチル酸を送達する単一用量または複数回用量でＤＰＩまたはＭＤＩによって投与することができ、これは同等の治療を提供することができるが、アセチルサリチル酸などの一定のＮＳＡＩＤｓに関連する負の副作用を回避する傾向がある。さらに、このような治療薬を投与するシステム（装置）も提供される。
ＮＳＡＩＤ、特に、アセチルサリチル酸を製剤化して、先行技術の投与方法と比べて空気力学的性能、生物学的利用能、および／または薬物動態を改善するのに有効な薬学的に許容される賦形剤を含めることができる。
ＤＰＩまたはＭＤＩ装置は、マウスピースと、血栓塞栓性イベントのリスクを低下させるための患者による吸入のためにＮＳＡＩＤを利用可能にする作動部材とを有することができる。
例えば、血栓塞栓性イベントのリスクを低下させる方法が提供され、これは、乾燥粉末吸入器によって一定用量の非ステロイド性抗炎症薬を投与する工程を有し得る。用量は、患者の血栓塞栓性イベントのリスクを低下させるのに有効なものとなり得る。乾燥粉末吸入器は、マウスピースと、血栓塞栓性イベントのリスクを低下させるための患者による吸入のために前記用量の非ステロイド性抗炎症薬を利用可能にする作動部材とを有することができる。
例えば、血栓塞栓性（虚血性）イベントのリスクを低下させることによって、疾患を治療するための薬物送達システムも提供され得る。システムは、一定用量の粉末形態の非ステロイド性抗炎症薬を有し得る。用量は、患者の血栓塞栓性イベントのリスクを低下させるのに有効なものとなり得る。システムはまた、乾燥粉末吸入器も有し得る。乾燥粉末吸入器は、マウスピースと、前記用量の非ステロイド性抗炎症薬を受け入れるためのリザーバーと、前記マウスピースを通した患者による吸入のために前記用量の非ステロイド性抗炎症薬を利用可能にする作動部材とを有することができる。
血栓塞栓性イベントは、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、または脳血栓症であり得る。前記用量のＮＳＡＩＤ薬物を、血栓塞栓性イベントの症状に応じて、予備的治療として投与することができる。ＮＳＡＩＤはアセチルサリチル酸であり得、単一用量または複数回用量、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０回、またはそれ以上の用量で投与され得る。
２．定義
「乾燥粉末」という用語は、吸入装置中で分散され、その後、対象によって吸入され得る微細分散呼吸域乾燥粒子を含有する組成物を指す。このような乾燥粉末または乾燥粒子は、最大約１５％の水もしくは他の溶媒を含有し得る、または水もしくは他の溶媒を実質的に含まない、または無水であり得る。
「乾燥粒子」という用語は、最大約１５％の水もしくは他の溶媒を含有し得る、または水もしくは他の溶媒を実質的に含まない、または無水であり得る呼吸域粒子を指す。
「呼吸域」という用語は、吸入によって対象の呼吸器に送達（例えば、肺送達）するのに適した乾燥粒子または乾燥粉末を指す。呼吸域乾燥粉末または乾燥粒子は、約２０μｍ未満、約１５μｍ未満、約１０μｍ未満、約５μ未満、またはそれより小さい空気力学的質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）を有し得る。
「分散性」という用語は、呼吸域エアロゾルに散らされる乾燥粉末または乾燥粒子の特性を説明するものである。乾燥粉末または乾燥粒子の分散性は、本明細書では、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定される、１ｂａｒの分散（すなわち、調節装置）圧力で測定される体積中央幾何学的直径（ｖｏｌｕｍｅ ｍｅｄｉａｎ ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＶＭＧＤ）÷４ｂａｒの分散（すなわち、調節装置）圧力で測定されるＶＭＧＤ、または０．５ｂａｒのＶＭＧＤ÷４ｂａｒのＶＭＧＤの商として表される。これらの商は、本明細書では、それぞれ「１／４ｂａｒ」および「０．５／４ｂａｒ」と呼ばれ、分散性は低い商と相関する。例えば、１／４ｂａｒは、ＨＥＬＯＳまたは他のレーザー回折システムによって測定される約１ｂａｒのＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散機（または同等の技術）のオリフィスから放出される呼吸域乾燥粒子または粉末のＶＭＧＤ÷ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって４ｂａｒで測定される同じ呼吸域乾燥粒子または粉末のＶＭＧＤを指す。よって、高度分散性乾燥粉末または乾燥粒子は、１．０に近い１／４ｂａｒまたは０．５／４ｂａｒ比を有するだろう。高度分散性粉末は、集塊、凝集もしくは集合する傾向が低く、および／またはもし集塊、凝集もしくは集合しても、吸入器から放出し、対象によって吸い込まれると容易に分散または脱集塊する。分散性は、流量の関数として吸入器から放出されるサイズを測定することによっても評価することができる。
「放出用量」または「ＥＤ」という用語は、発射または分散イベント後の適当な吸入装置からの薬物製剤の送達の指標を指す。より具体的には、乾燥粉末製剤については、ＥＤは、単位用量パッケージの外に引き出され、吸入装置のマウスピースから出る粉末の割合の尺度である。ＥＤは、吸入装置によって送達される用量と公称用量（すなわち、発射前に適当な吸入装置に入れられた単位用量当たりの粉末の質量）の比として定義される。ＥＤは、実験的に測定されるパラメータであり、ＵＳＰ Ｓｅｃｔｉｏｎ ６０１ Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒｓ ａｎｄ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ ｆｒｏｍ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、第１３改訂版、２２２−２２５、２００７の方法を用いて決定することができる。この方法は、インビトロ装置設定を利用して患者の投与を模倣する。
「ＦＰＦ（<５．６）」、「ＦＰＦ（<５．６μｍ）」、および「５．６μｍ未満の細粒分」という用語は、５．６μｍ未満の空気力学的直径を有する乾燥粒子の試料の分画を指す。例えば、ＦＰＦ（<５．６）は、２段階崩壊Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ：ＡＣＩ）の段階１および回収フィルタに堆積した呼吸域乾燥粒子の質量を、装置に送達するためにカプセルに計り入れられた呼吸域乾燥粒子の質量で割ることによって決定することができる。このパラメータはまた、「ＦＰＦ＿ＴＤ（<５．６）」（ＴＤは全量を意味する）としても同定され得る。８段階ＡＣＩを用いて同様の測定を行うことができる。８段階ＡＣＩカットオフは、標準的な６０Ｌ／分流量で異なるが、ＦＰＦ＿ＴＤ（<５．６）は８段階完全データセットから外挿することができる。８段階ＡＣＩ結果も、ＦＰＦを決定するためのカプセルであったものの代わりに、ＡＣＩで回収された用量を用いるＵＳＰの方法によって計算することができる。
「ＦＰＦ（<３．４）」、「ＦＰＦ（<３．４μｍ）」、および「３．４μｍ未満の細粒分」という用語は、３．４μｍ未満の空気力学的直径を有する呼吸域乾燥粒子の質量の分画を指す。例えば、ＦＰＦ（<３．４）は、２段階崩壊ＡＣＩの回収フィルタに堆積した呼吸域乾燥粒子の質量を、装置に送達するためにカプセルに計り入れられた呼吸域乾燥粒子の全質量で割ることによって決定することができる。このパラメータはまた、「ＦＰＦ＿ＴＤ（<３．４）」（ＴＤは全量を意味する）としても同定され得る。８段階ＡＣＩを用いて同様の測定を行うことができる。８段階ＡＣＩ結果も、ＦＰＦを決定するためのカプセルであったものの代わりに、ＡＣＩで回収された用量を用いるＵＳＰの方法によって計算することができる。
本明細書で使用される「ＦＰＦ（<５．０）」、「ＦＰＦ（<５．０μｍ）」、および「５．０μｍ未満の細粒分」という用語は、５．０μｍ未満の空気力学的直径を有する呼吸域乾燥粒子の質量の分画を指す。例えば、ＦＰＦ（<５．０）は、８段階完全データセットから外挿することによって、標準的な６０Ｌ／分流量の８段階ＡＣＩを用いて決定することができる。このパラメータはまた、「ＦＰＦ＿ＴＤ（<５．０）」（ＴＤは全量を意味する）としても同定され得る。
３．非ステロイド性抗炎症薬（ＮＯＮ−ＳＴＥＲＯＩＤＡＬ ＡＮＴＩ−ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ ＤＲＵＧＳ：ＮＳＡＩＤｓ）
アセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤｓは、種々の有益な効果を提供し、心血管疾患（血栓症など）のリスクを低下させることに寄与することができる。しかしながら、臨床設定におけるアセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤｓの使用は伝統的に、経口投与に限定されてきた。例えば、アセチルサリチル酸の経口投与は、腸および肝臓における初回通過効果により経口投与量の約２／３の損失または不活性化をもたらし得る。投与量の３分の１は全身血流に到達し、所望の効果を提供するが、全投与量によってもたらされる負の副作用がしばしば、患者が定期的にまたは毎日アセチルサリチル酸を用いることを阻止する。
さらに、多くの状況、例えば、緊急事態で、有効になるのにあまりに時間がかかりすぎるために、アセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤｓの経口投与は不適当となり得る。本明細書に開示されるいくつかの実施形態の少なくとも１つの態様によると、低投与量を利用し、全身血流へのより直接的な送達機構を提供する代替投与方法およびシステムを実施することができるという認識がある。よって、本発明の方法およびシステムは、ＮＳＡＩＤｓの使用に関連する以前の欠点を最小化しながら、アセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤｓの有益な効果を、定期的におよび緊急事態で達成することを可能にする。
種々の研究によって、アセチルサリチル酸が心筋梗塞のリスクの低下に対する有意な効果を有することが決定された。これらの研究は、３２５ｍｇのアセチルサリチル酸投与量を使用している。しかしながら、これらの研究は、アセチルサリチル酸の経口投与にその知見の基礎を置いており、ＤＰＩ投与もＭＤＩ投与も示唆していない。
アセチルサリチル酸の吸入乾燥粉末製剤が開発されてきたが、乾燥粉末の肺送達を介してアセチルサリチル酸の高い投与量要件（冠血管イベントおよび脳卒中の低用量予防のためには約８０ｍｇ／日および疼痛または熱軽減のためには少なくとも３００ｍｇ／日）を満たすことが困難であるので、製剤が臨床的に実行可能でないと報告で述べられている。
さらに、これらの報告は、用量が１回の呼吸で１０分の数ミリグラム未満でない限り、咳などの肺に対する乾燥粉末の有害効果を回避することができないことを認めている。よって、以前の教示は、アセチルサリチル酸の高投与量要件を、ＤＰＩ（またはＭＤＩ）を用いて満たすのが不可能または困難であることを示唆している。最後に、アセチルサリチル酸が経口でなく吸入によって送達されると、喘息患者でアセチルサリチル酸不耐性の高い発生率があり得る。
乾燥粉末吸入器（ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ：ＤＰＩ）送達のためのナノ粒子薬物の使用は単純でない。ナノ粒子薬物の直接吸入は、その小さなサイズのために実行不可能であった。ナノメートルサイズは、肺への堆積が起こることなく、ナノ粒子薬物が主に肺から吐き出されることをもたらす。さらに、小さなサイズから生じる重度の凝集問題により、その物理的取り扱いがＤＰＩ送達にとって困難になる。したがって、ナノ粒子薬物の「大型中空担体粒子」が、いくつかの薬物の肺送達のために開発されてきた。Ｈａｄｉｎｏｔｏら、Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ Ｏｆ Ｌａｒｇｅ Ｈｏｌｌｏｗ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｆｏｒ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ３４１（２００７）１９５〜２０を参照されたい。
本発明の方法およびシステムは、ＤＰＩによって、少量のＮＳＡＩＤ、例えば、低用量のアセチルサリチル酸を投与することによって、疾患を治療（予防的治療またはリスクの低下を含む）する、例えば、心血管疾患（血栓症など）を治療することを提供する。用量は、少量のアセチルサリチル酸（例えば、８１ｍｇ未満）よりもはるかに少なくてよい。投与される投与量は約４０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。投与される投与量は２５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。さらに、投与される投与量は２０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。投与される投与量は１５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。投与される投与量はまた、１２ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。投与される投与量は１０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。さらに、投与される投与量は８ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。投与される投与量は５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。いくつかの実施形態では、投与される投与量が２ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。
例えば、投与量は約１ｍｇ〜約４０ｍｇであり得る。種々の実施形態では、投与量が約４ｍｇ〜約２５ｍｇのアセチルサリチル酸、約６ｍｇ〜約２０ｍｇのアセチルサリチル酸、約８ｍｇ〜約１５ｍｇのアセチルサリチル酸、約１０ｍｇ〜約１３ｍｇのアセチルサリチル酸、または約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。あるいは、アセチルサリチル酸の用量は、約８０ｍｇ未満、約１ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９０ｍｇ、または約９０ｍｇ〜約１００ｍｇであり得る。
このような投与量は、約８１ｍｇ〜約３２５ｍｇの典型的な投与量と比べて、生物学的同等性投与量のアセチルサリチル酸を提供することができるが、負の副作用をほとんど示さない。
一定の実施形態では、ＮＳＡＩＤｓが種々の方法およびシステムで使用され得る。いくつかの実施形態では、ＮＳＡＩＤｓが抗血小板作用を有するサリチレート、すなわち、サリチル酸の塩およびエステルを含み得る。さらに、ＮＳＡＩＤｓはまた、表１に列挙される以下の化合物の１若しくはそれ以上を含み得る。
Figure 2017523189
他の代替物をＮＳＡＩＤの代わりに使用することもできる。このような代替物は、Ｐｌａｖｉｘ（クロピドグレル）、ＣＯＸ−２阻害剤、他の治療薬、例えば、ナットウキナーゼ（酵素（ＥＣ３．４．２１．６２、納豆と呼ばれる日本食から抽出および精製された））を含む。さらに、患者の心血管疾患（血栓症など）のリスクを低下させるのに有効であるなどの、異なる有益な効果を提供する他の薬物もいくつかの実施形態で使用することができる。よって、議論の目的で、本開示はしばしばアセチルサリチル酸に言及するが、方法およびシステムの議論をこれらの種々の代替物に一般的に適用するべきである。アセチルサリチル酸に関連する方法、効果、薬物動態データ、および他の考察を他のＮＳＡＩＤｓに等しく適用することができることが熟慮される。
４．乾燥粉末および乾燥粒子
本技術の乾燥粒子は分散性である。乾燥粒子のサイズは、当技術分野で慣用的な種々の方法で、例えば、細粒分（ＦＰＦ）、体積中央幾何学的直径（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ｍｅｄｉａｎ ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＶＭＧＤ）、または空気力学的質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）で表すことができる。
本技術の乾燥粒子は、約１０μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約１０μｍ）の１．０ｂａｒでＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定されるＶＭＧＤを有し得る。好ましくは、本技術の乾燥粒子は、１．０ｂａｒでＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定される約９μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約９μｍ）、約８μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約８μｍ）、約７μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約７μｍ）、約６μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約６μｍ）、約５μｍ以下（例えば、５μｍ未満、約０．１μｍ〜約５μｍ）、約４μｍ以下（例えば、０．１μｍ〜約４μｍ）、約３μｍ以下（例えば、０．１μｍ〜約３μｍ）、約２μｍ以下（例えば、０．１μｍ〜約２μｍ）、約１μｍ以下（例えば、０．１μｍ〜約１μｍ）、約０．５μｍ〜約６μｍ、約０．５μｍ〜約５μｍ、約０．５μｍ〜約４μｍ、約０．５μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍのＶＭＧＤを有する。代表的な実施形態では、本技術の乾燥粒子が、約１．３〜約１．７μｍの１．０ｂａｒでＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定されるＶＭＧＤを有する。別の代表的な実施形態では、本技術の乾燥粒子が、約０．５μｍ〜約２μｍの１．０ｂａｒでＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定されるＶＭＧＤを有する。
あるいは、乾燥粒子は、約３０μｍ以下（例えば、約５μｍ〜約３０μｍ）の１．０ｂａｒでＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定されるＶＭＧＤを有し得る。好ましくは、本技術の乾燥粒子は、１．０ｂａｒでＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定される約２５μｍ以下（例えば、約５μｍ〜約２５μｍ）、約２０μｍ以下（例えば、約５μｍ〜約２０μｍ）、約１５μｍ以下（例えば、約５μｍ〜約１５μｍ）、約１２μｍ以下（例えば、約５μｍ〜約１２μｍ）、約１０μｍ以下（例えば、約５μｍ〜約１０μｍ）、または約８μｍ以下（例えば、６μｍ〜約８μｍ）のＶＭＧＤを有する。乾燥粉末は、異なるサイズを有する粒子の混合物を有することができる。
呼吸域乾燥粒子は、約１０μｍ以下のＭＭＡＤ、例えば、約０．５μｍ〜約１０μｍのＭＭＡＤを有することができる。好ましくは、本技術の乾燥粒子は、約５μｍ以下（例えば、約０．５μｍ〜約５μｍ、好ましくは約１μｍ〜約５μｍ）、約４μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約４μｍ）、約３．８μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約３．８μｍ）、約３．５μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約３．５μｍ）、約３．２μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約３．２μｍ）、約３μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約３．０μｍ）、約２．８μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約２．８μｍ）、約２．２μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約２．２μｍ）、約２．０μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約２．０μｍ）、または約１．８μｍ以下（例えば、約１ミクロン〜約１．８μｍ）のＭＭＡＤを有する。
あるいは、本技術の乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％の５．０μｍ未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＿ＴＤ<５．０μｍ）を有する。あるいはまたはさらに、本技術の乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％の放出用量の５．０μｍ未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＿ＥＤ<５．０μｍ）を有する。
別の実施形態では、本発明の乾燥粉末および乾燥粒子が、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％の約５．６μｍ未満のＦＰＦ（ＦＰＦ<５．６μｍ）を有し得る。
第３の実施形態では、本発明の乾燥粉末および乾燥粒子が、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％の約３．４μｍ未満のＦＰＦ（ＦＰＦ<３．４μｍ）を有し得る。
乾燥粉末および乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有し得る。例えば、小さな、分散性の乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．２ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．２ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．３ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．４ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．５ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、または約０．５ｇ／ｃｍ３〜約０．８ｇ／ｃｍ３、約０．４ｇ／ｃｃ超、約０．５ｇ／ｃｃ超、約０．６ｇ／ｃｃ超、約０．７ｇ／ｃｃ超、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．８ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．７ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．６ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．５ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．４ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．３ｇ／ｃｍ３、約０．３ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。好ましい実施形態では、タップ密度が約０．４ｇ／ｃｍ３超であり；別の好ましい実施形態では、タップ密度が約０．５ｇ／ｃｍ３超である。あるいは、タップ密度は約０．４ｇ／ｃｍ３未満であり得る。
乾燥粉末および乾燥粒子は、乾燥粒子の約１５重量％未満の水または溶媒含量を有し得る。例えば、乾燥粒子は、約１５重量％未満、約１３重量％未満、約１１．５重量％未満、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満の水もしくは溶媒含量を有し得る、または無水であり得る。別の実施形態では、本技術の乾燥粒子が、約６％未満かつ約１％超、約５．５％未満かつ約１．５％超、約５％未満かつ約２％超、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％の水または溶媒含量を有し得る。
具体的な用途に応じて、本組成物（例えば、本乾燥粉末または乾燥粒子）は、組成物中低または高割合の有効成分を含有し得る。例えば、乾燥粒子は、３％以上、５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、約３０％〜約９９％、約４０％〜約９９％、約５０％〜約９９％、約６０％〜約９９％、約７０％〜約９９％、約８０％〜約９９％、約４０％〜約９５％、または約５０％〜約９５％（重量百分率、ｗ／ｗ）の有効成分（例えば、アセチルサリチル酸）を含有し得る。
５．乾燥粉末の送達
肺胞は主に二酸化炭素を酸素と交換するよう機能するが、肺胞はまた酵素を産生する。よって、病原体、薬物、または他の化学物質などの吸入された物質は肺胞で処理され得る。肺毛細血管および上皮を通したＤＰＩまたはＭＤＩによって投与されたＮＳＡＩＤｓの吸収は、血栓塞栓性イベントの症状に対処するのに直ちに有効な治療を提供することができる。アセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤｓの経口投与によってもたらされる実質的な初回通過効果を、乾燥粉末吸入器による肺への投与を通して回避することができる。さらに、アセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤの乾燥粉末送達の薬物動態およびこれが肺毛細血管の内皮組織に出くわした場合の薬物の考えられる代謝または不活性化に関する教示も示唆もこれまで存在しなかった。
図１を参照すると、乾燥粉末吸入技術で、患者は乾燥粉末吸入器１０を使用してＮＳＡＩＤなどの薬物の粉末製剤を吸入することができる。用量は、患者の血栓塞栓性イベントのリスクを低下させるのに有効なものである。肺は効率的なフィルタであり、一般的には５μｍ未満のサイズを有する粒子の侵入のみを許す。ここで、薬物が主気管支幹２０に入った後、薬物は各肺２２、２４に入る。次いで、薬物は、肺２２、２４中の個々の肺胞３０に到達するまで、気管支樹２６、２８を通過することができる。よって、乾燥粉末吸入器１０は、患者が約１μｍ〜約５μｍのサイズを有する粒子の一定投与量を自己投与することを可能にし得る；あるいは、粒径は約２μｍ〜約４μｍであり得る。
種々のタイプの吸入器を使用してＤＰＩまたはＭＤＩ送達システムを用いて薬物を提供することができる。投与される用量は、患者の血栓塞栓性イベントのリスクを低下させるのに有効なものとなり得る。
例えば、乾燥粉末吸入器１０は、マウスピースと、ＮＳＡＩＤを受け入れるためのリザーバーと、マウスピースを通した患者による吸入のためにＮＳＡＩＤを利用可能にする作動部材とを有することができる。
例えば、図２は一般的な乾燥粉末吸入装置を図示している。本発明の方法およびシステムは、これに限定されるものではないが、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）、Ｅｌｌｉｐｔａ（登録商標）、Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｎｅｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｐｒｅｓｓａｉｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）、またはＴｗｉｓｔｈａｌｅｒ（登録商標）Ｐｌａｓｔｉａｐｅ、ＣＤＭＨａｌｅｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｉｏｎａｌｊｅｗｉｓｈ．ｏｒｇ／ｈｅａｌｔｈｉｎｆｏ／ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ／ｄｅｖｉｃｅｓ／ｄｒｙ−ｐｏｗｄｅｒ参照）を含むＤＰＩまたはＭＤＩ装置で使用するために適合させることができる。
呼吸の過程で、肺は通常、種々のサイズの環境中に存在する物質に絶えず暴露される。これには、花粉（２０〜９０μｍ）、細菌（０．２〜２００μｍ）、および煙粒子（０．０１〜１μｍ）が含まれ得る。特定の粒子の堆積は、粒子のサイズおよび密度、ならびに肺の中または外への空気の流速、および呼吸器系中の粒子の滞留時間を含む、いくつかの因子に依存する。さらに、ヒトの体は、食作用のような過程を含む、これらの吸入された物質のいくつかの有害効果から防御するシステムを発達している。よって、吸入を介して医薬化合物を送達するためのシステムおよび方法を設計する際に考慮する１つの因子は、薬物粒子が吸入後に堆積すると見られる呼吸器中の位置に対して粒径が及ぼす効果である。
肺に入る粒子は、衝突、沈降、および拡散により呼吸器のコースに沿って堆積する。通常、空気流内の粒子の挙動は、本明細書に詳細に記載される、空気力学的直径によって説明することができる。空気力学におけるレイノルズ数の概念のように、同じ空気力学的直径を有する２つの粒子は、その実際の幾何学的（すなわち、物理的）サイズにかかわらず、空気流中で基本的には同じようにふるまうだろう。
以前、粒径または空気力学的直径が、粒子が吸気後に最も堆積すると見られる呼吸器系中の位置に有意に影響を及ぼすことが示された。例えば、Ｈｅｙｄｅｒら（Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ．Ｓｃｉ．１７、８１１〜８２５、１９８６）は、呼吸器中のサイズが５ｎｍ〜１５μｍに及ぶ粒子の堆積を調査した。彼らの研究は、５μｍ超の空気力学的直径を有する粒子が主に慣性衝突により、口および上気道に堆積することを示した。より小さな粒子（１〜５μｍに及ぶ空気力学的直径）は、衝突および沈降により、肺の深部に堆積する一方で、極めて小さな粒子（空気力学的直径<１μｍ）は、主に空気流中に懸濁したままであり、吐き出される。
他者も同様の結果を得ており、薬物を肺に送達するためには、約２μｍの空気力学的中央径を有する粒子が肺胞腔に効率的に堆積すると見られ、分画の堆積は送達される粒子用量の９０％付近となることを示唆した（Ｂｙｒｏｎ、１９８６、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７５（５）、４３３〜４３８）。対照的に、粒子が５〜１０μｍに及ぶ空気力学的中央径を有する場合、送達される用量の約１０％しか肺胞に堆積せず、約４０％が気道に堆積し、残りは口腔および咽頭に堆積する。空気力学的中央径が１５μｍ以上である場合、粒子は主に口腔および咽頭に堆積する。
本発明の方法およびシステムは、血栓塞栓性イベントのリスクを低下させるために、治療上有効用量のＮＳＡＩＤを提供するための装置および方法を提供する。上で論じられるように、一般的なアプローチは、吸入器によって、薬学的に許容される粉末形態のＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸および／またはその誘導体）を送達するというものである。
上で論じられるように、粒径が減少するにつれて、肺胞腔への粒子の堆積が増加するという一般的な傾向がある。ナノ粒子分布についての研究は、１００ｎｍ未満のサイズを有する吸入ナノ粒子が肺胞堆積のためならびに肺食作用を最小化するために望ましいことを示している（Ｈｏｅｔら、２００４、Ｊ．Ｎａｎｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２、１０．１１８６／１４７７−３１５５−２−１２）。ナノ粒子は、より粗い製剤と比べて、活性化合物の分散の点で、および最終的に取り込み率の点でさらなる利点を提供することができ、その最も自明なものは小さな粒子が大きなものよりも速く分散および可溶化する傾向があるということである。
粒径分布（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ：ＰＳＤ）に関して、本組成物は、同じ（もしくは類似の）径分布を有する粒子、または異なる径分布を有する粒子を含有し得る。本組成物の粒径は、単峰性（ｍｏｎｏ−ｍｏｄａｌ）、二峰性（ｂｉｍｏｄａｌ）、または多峰性（ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌ）分布を有し得る。結果として、本組成物は、単峰性、二峰性、または多峰性吸収をもたらし得る。換言すれば、本組成物の投与は、単峰性、二峰性、または多峰性濃度−時間プロファイルをもたらし得る。
例えば、本組成物は、以下の１、２、または３つのグループを含有し得る：約１μｍ〜約５μｍの範囲の空気力学的中央径を有する粒子、約５μｍ〜約１５μｍの範囲の空気力学的中央径を有する粒子、および約１５μｍ超の空気力学的中央径を有する粒子。
異なる径分布を有する粒子のバッチを用いて、同じ有効成分（例えば、アセチルサリチル酸）の粒子を混合すると、架橋を減らすことができる。例えば、比較的均一な粒径を有する組成物は凝集するが、約１μｍ〜約５μｍの範囲の空気力学的中央径を有するある粒子と、約５μｍ〜約１５μｍの範囲の空気力学的中央径を有する他の粒子と、約１５μｍ超の空気力学的中央径を有するさらに他の粒子とを有するブレンド組成物を提供することによって、凝集が阻害され、製剤の堆積特性が維持されるだろう。事実上、医薬活性化合物を使用して、医薬品の貯蔵中の凝集の防止に関して賦形剤（ラクトースなど）の機能の代わりをする。
さらに、および多くの他の薬物と異なり、ＮＳＡＩＤｓ、特にアセチルサリチル酸は、肺胞の上皮を通る以外の経路を通して有効に循環系に入ることができる。特に、アセチルサリチル酸は、口腔の粘膜層、ならびに咽頭および間違いなく気道の上皮を通した吸収によって体内に入ることができる。よって、粒径にかかわらず、アセチルサリチル酸の吸入可能な形態を提供することによって、吸入投与量が全身循環に実質的に取り込まれ、初期イベント後比較的短期間内に血栓塞栓性イベントのリスクを低下させるのに有効となり得ることが認識されるだろう。
さらに、種々の粒径の割合を選択することによって、薬物が最終的に堆積する位置に基づいて、速く作用するまたは遅く作用する製剤を提供することができる。例えば、いくつかの実施形態では、８０％の約１μｍ〜約５μｍの空気力学的中央径を有するアセチルサリチル酸粒子と、約２０％の少なくとも１５μｍの空気力学的中央径を有する粒子とを有する製剤を提供することが望ましいだろう。他の組成物も同様に可能であり、当業者であれば、速く作用する製剤は主に小さな粒子を有する一方で、遅く作用する製剤は比例して大きな粒子を有することを容易に認識するだろう。よって、本明細書に記載される装置および方法を用いて、少なくとも経口投与によって達成することができるのと同じくらい速く、呼吸器を介して、治療上有効用量のアセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤを提供することが可能である。
遅く作用する剤形が望ましい場合、製剤が増加した分画の約５μｍ〜約１０μｍ、または１５μｍ超の範囲の空気力学的中央径を有する粒子を含むことができるだろう。これらの製剤は、気道または口腔のいずれかでの堆積をもたらすので、アセチルサリチル酸およびその代謝誘導体の循環レベルのゆるやかな増加を提供するだろう。
いずれの場合も、本技術は、アセチルサリチル酸およびその薬理学的に活性な代謝副産物（例えば、サリチレート）を全身循環に、少なくとも経口投与を介して達成することができるよりも速くないにしても同じくらい速く送達することができる製剤を提供する。さらに、本製剤は、アセチルサリチル酸およびその薬理学的に活性な代謝副産物を全身循環に、少なくとも等価用量のアセチルサリチル酸の経口投与後に観察されるのと等しいレベルで送達するのに有効である。
例えば、薬物動態研究は、アセチルサリチル酸の経口投与後、ピーク血漿レベルが約２０分後に達成され、その後、比較的短い排除半減期（１５〜２０分）のためにこれらが急速に低下することを示している。比較すると、主な薬理学的に活性な代謝産物のサリチレートの血漿レベルは、アセチルサリチル酸の投与後約４５分の期間増加し、その有意に長い排除半減期（２〜３時間）のためにはるかに長く上昇したままである（Ｄｒｅｓｓｍａｎら、２０１２、Ｂｉｏｗａｉｖｅｒ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ｆｏｒ Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ Ａｃｉｄ、ｄｏｉ １０．１００２／ｊｐｓ．２３１２）。
意義深いことに、アセチルサリチル酸の薬物動態挙動は、３０〜４００ｍｇの投与量範囲にわたって線形であることが分かった。
したがって、本技術の一態様は、種々のサイズの粒子の混合物を有する乾燥粉末を提供する。
例えば、乾燥粉末は、ＶＭＧＤによって測定される大きなサイズ（例えば、ＶＭＧＤ≧１５μｍ、例えば、≧２０μｍまたは２０〜３０μｍ）の粒子およびＶＭＧＤによって測定される小さなサイズ（例えば、ＶＭＧＤ≦５μｍ、例えば、１〜３μｍ）の粒子を約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：２５、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：１００、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１５：１、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、または約１００：１等の比（ｗ：ｗ）で有することができる。
あるいは、乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％（重量百分率）の約１０μｍ以下、好ましくは約５μｍ以下のＶＭＧＤを有する粒子を有することができる。１０μｍ以下の粒子が一般的に肺に到達することができ、５μｍ以下（例えば、１〜３μｍ）の粒子が一般的に肺胞に到達することができる。
別の実施形態では、乾燥粉末が、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％（重量百分率）の約５μｍ〜約２０μｍの間、好ましくは約５μｍ〜約１５μｍの間、または約５μｍ〜約１０μｍの間のＶＭＧＤを有する粒子を有することができる。
あるいは、乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％（重量百分率）の約１５μｍ、２０μｍ、またはそれ以上のＶＭＧＤを有する粒子を有することができる。
上記の特徴を組み合わせることができる。例えば、乾燥粉末は、約５０％の約５μｍ以下（ＶＭＧＤ）の粒子と、約２５％の約５〜約１５μｍ（ＶＭＧＤ）の粒子と、約２５％の約１５μｍ以上（ＶＭＧＤ）の粒子とを有することができる。
乾燥粉末はまた、種々の空気力学的質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）を有する粒子の混合物を有することができる。例えば、乾燥粉末は、大きなサイズ（例えば、ＭＭＡＤ２：１５μｍ、例えば、２：２０μｍ、または２０〜３０μｍ）の粒子および小さなサイズ（ＭＭＡＤ：５μｍ、例えば、１〜３μｍ）の粒子を約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：２５、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：１００、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１５：１、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、または約１００：１等の比（ｗ：ｗ）で有することができる。
あるいは、乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％（重量百分率）の約１０μｍ以下、好ましくは約５μｍ以下のＭＭＡＤを有する粒子を有することができる。１０μｍ以下の粒子が一般的に肺に到達することができ、５μｍ以下（例えば、１〜３μｍ）の粒子が一般的に肺胞に到達することができる。
別の実施形態では、乾燥粉末が、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％（重量百分率）の約５μｍ〜約２０μｍの間、好ましくは約５μｍ〜約１５μｍの間、または約５μｍ〜約１０μｍの間のＭＭＡＤを有する粒子を有することができる。
別の実施形態では、乾燥粉末が、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％（重量百分率）の約１５μｍ以上、好ましくは２０μｍ以上のＭＭＡＤを有する粒子を有することができる。
上記の特徴を組み合わせることができる。例えば、乾燥粉末は、約５０％の約５μｍ以下（ＭＭＡＤ）の粒子と、約２５％の約５〜約１５μｍ（ＭＭＡＤ）の粒子と、約２５％の約１５μｍ以上（ＭＭＡＤ）の粒子とを有することができる。
一定の実施形態では、乾燥粉末が、抗凝集（または抗架橋）賦形剤であり得る賦形剤を有さなくてもよい。
乾燥粉末は、種々のサイズの粒子の混合物を有することができ、粒子架橋を実質的に妨げるまたは減少させるのに有効である。一定の実施形態では、乾燥粉末中のＮＳＡＩＤ（アセチルサリチル酸など）の少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも８０％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％が肺の肺胞腔に送達される。
６．乾燥粉末および乾燥粒子を調製する方法
乾燥粒子および乾燥粉末は任意の適当な方法を用いて調製することができる。乾燥粉末および粒子を調製するための多くの適当な方法は当技術分野で慣用的であり、一重および二重エマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、粉砕（例えば、ジェット粉砕）、ブレンド、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単一および複合コアセルベーション、界面重合、超臨界二酸化炭素（ＣＯ２）の使用を伴う適当な方法、ならびに他の適当な方法を含む。乾燥粒子は、当技術分野で既知のマイクロスフェアまたはマイクロカプセルを作製する方法を用いて作製することができる。これらの方法を、所望の空気力学的特性（例えば、空気力学的直径および幾何学的直径）を有する乾燥粒子の形成をもたらす条件下で使用することができる。所望であれば、ふるい分けなどの適当な方法を用いて、サイズおよび密度などの所望の特性を有する乾燥粒子を選択することができる。
噴霧乾燥
乾燥粒子を噴霧乾燥によって製造することができる。適当な噴霧乾燥技術は、例えば、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓによって「Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）に記載されており、ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔによって開発された噴霧乾燥技術またはＧＥＡ Ｎｉｒｏ乾燥技術がある。一般的に、噴霧乾燥中、加熱空気または窒素などのホットガスからの熱を使用して、連続液体供給を霧化することによって形成された液滴から溶媒を蒸発させる。所望であれば、乾燥粒子を調製するために使用される噴霧乾燥または他の装置、例えば、ジェット粉砕装置が、粒子が製造されている間に呼吸域乾燥粒子の幾何学的直径を決定するインライン幾何学的粒径分析計、および／または粒子が製造されている間に呼吸域乾燥粒子の空気力学的直径を決定するインライン空気力学的粒径分析計を含むことができる。
噴霧乾燥のために、適当な溶媒（例えば、水性溶媒、有機溶媒、水性−有機混合物、またはエマルジョン）中に製造される乾燥粒子の成分を含有する溶液、エマルジョン、または懸濁液を、霧化装置を介して乾燥容器に分配する。例えば、ノズルまたはロータリーアトマイザーを使用して溶液または懸濁液を乾燥容器に分配することができる。例えば、４−または２４−羽根車を有するロータリーアトマイザーを使用することができる。ロータリーアトマイザーまたはノズルのいずれかを備えることができる適当な噴霧乾燥機の例としては、共にＮｉｒｏ，Ｉｎｃ．（デンマーク）によって製造されている、Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ ＤｒｙｅｒまたはＭｏｄｅｌ ＰＳＤ−１が挙げられる。実際の噴霧乾燥条件は、一部は、噴霧乾燥溶液または懸濁液の組成および物質流量に応じて変化するだろう。当業者であれば、噴霧乾燥される溶液、エマルジョン、または懸濁液の組成、所望の粒子特性、および他の因子に基づいて、適当な条件を決定することができるだろう。一般的に、噴霧乾燥機への入口温度は約１００℃〜約３００℃であり、好ましくは約２２０℃〜約２８５℃である。噴霧乾燥機出口温度は、供給温度および乾燥している物質の特性のような因子に応じて変化するだろう。一般的に、出口温度は約５０℃〜約１５０℃、好ましくは約９０℃〜約１２０℃、または約９８℃〜約１０８℃である。所望であれば、製造される呼吸域乾燥粒子を、例えば、ふるいを用いて体積測定サイズによって分画する、または例えば、サイクロンを用いて空気力学的サイズにより分画する、および／または当業者に知られている技術を用いて密度によりさらに分離することができる。
本技術の乾燥粒子を調製するために、一般的に、乾燥粉末の所望の成分を含有する溶液、エマルジョン、または懸濁液（すなわち、供給原料）を、適当な条件下で調製し、噴霧乾燥する。好ましくは、供給原料中の溶解または懸濁した固体濃度は、少なくとも約１ｇ／Ｌ、少なくとも約２ｇ／Ｌ、少なくとも約５ｇ／Ｌ、少なくとも約１０ｇ／Ｌ、少なくとも約１５ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、少なくとも約４０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約６０ｇ／Ｌ、少なくとも約７０ｇ／Ｌ、少なくとも約８０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌ、または少なくとも約１００ｇ／Ｌである。供給原料は、適当な成分（例えば、塩、賦形剤、他の有効成分）を適当な溶媒に溶解または懸濁することによって、単一溶液または懸濁液を調製することによって提供することができる。溶媒、エマルジョン、または懸濁液は、乾燥および／または液体成分のバルク混合あるいは液体成分の静的混合により組み合わせを形成するなどの任意の適当な方法を用いて調製することができる。例えば、親水性成分（例えば、水溶液）および疎水性成分（有機溶液）を、静的ミキサーを用いて組み合わせて組み合わせを形成することができる。次いで、組み合わせを霧化して液滴を製造し、これを乾燥させて呼吸域乾燥粒子を形成する。好ましくは、霧化工程を、成分を静的ミキサーで組み合わせた直後に行う。
一例では、アセチルサリチル酸を有する乾燥粒子を噴霧乾燥によって調製することができる。噴霧乾燥は、一般的に使用される、ホットガスを通して液体供給を乾燥させる方法である。これは、熱室で液体を霧化することによって、溶液またはスラリーを粒子形態に急速に乾燥することができる方法である。典型的には、ホットガスは空気であり得る。医薬品などの化学的感受性物質を調製する場合、またはエタノールなどの溶媒を使用する場合、窒素などの無酸素雰囲気が要求され得る。噴霧乾燥は食品調製産業で頻繁に使用されており、牛乳、コーヒー、および卵粉などの流動食品の脱水のための重要な方法になっている。この方法は、医薬および化学製剤の調製にも適応可能である。
液体供給は、乾燥している物質に応じて変化し、食品または医薬品に限定されず、溶液、コロイド、または懸濁液であり得る。この方法は、典型的には追加の処理を排除する一段階迅速法である。工程条件を制御することによって、所望のサイズの粒子を再現性よく形成することができる。
噴霧乾燥は、１若しくはそれ以上の賦形剤の存在下または非存在下で行うことができる。いくつかの場合、医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＡＰＩ）と賦形剤の複合体粒子が単一工程プロセスで製造され得るように賦形剤を医薬品有効成分と含めることができる。他の場合、医薬品有効粒子製剤を最初の噴霧乾燥工程で製造し、次いで、その生成物を１若しくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤のその後の添加によって修飾することができる。いくつかの場合、その後の噴霧乾燥工程で賦形剤を添加することが可能である。
いくつかの噴霧乾燥方法では、液体供給を、アトマイザーノズルまたはノズルの配列を通してポンピングし、これにより微細液滴が製造され、これを主乾燥室に導入する。アトマイザーは、ロータリー、単一流体、二流体、および超音波設計であるなど、いろいろであってよい。これらの異なる設計が、要求される特定の噴霧乾燥工程に応じて、種々の利点、適応性、および欠点を提供する。ホット乾燥ガスを並流または向流としてアトマイザー方向に通すことができる。並流は、粒子がシステム内で短い滞留時間を有することを可能にし、よって、粒子分離器がより効率的に作動する。いくつかのシステムでは、粒子分離器がサイクロン装置である。向流方法は、チャンバー内の粒子の長い滞留時間を可能にする。そのため、一般的に、噴霧乾燥方法は、液体の予備濃縮、霧化、ホットガス雰囲気中での乾燥、湿ったガスからの乾燥粉末の分離、冷却、次いで、最終製品の包装の工程から成るだろう。
一実施形態では、アセチルサリチル酸濃度が２％ｗ／ｗまたは５％ｗ／ｗのいずれかである供給溶液を、アセチルサリチル酸を適当な溶媒に添加し、引き続いて均質な溶液が得られるまで攪拌することによって調製した。ＢＵＣＨＩ噴霧乾燥機モデルＢ−２９０ Ａｄｖａｎｃｅｄを全ての実験で使用した。装置にノズルおよび直径がそれぞれ１．４ｍｍおよび０．７ｍｍである二流体ノズルを備え付けた。高性能サイクロンを使用して乾燥生成物を回収した。噴霧乾燥装置を、アスピレーターが窒素を約４０ｋｇ／時間の乾燥窒素の流量に相当する１００％容量で吹く、開放サイクルで運転した。霧化窒素の流量を、特定の試験に応じて、ロータメータで４０ｍｍまたは５０ｍｍに調節した。ストック溶液を供給する前に、噴霧乾燥機を溶媒で安定化した。安定化期間中、標的出口温度を得るために、溶媒流量を調節した。出口温度を安定化した後、噴霧乾燥機の供給を溶媒から生成物溶液に切り替えた（次いで、入口温度を再調節して出口温度を標的値に維持した）。ストック溶液の最後で、フィードラインをすすぎ、制御されたシャットダウンを行うために、供給をもう一度溶媒に切り替えた。
これらの実験の最初の目的は、アセチルサリチル酸の非晶質形態を単離してこれを十分に特徴付けることであった。しかしながら、文献レビューから発見されたように、アセチルサリチル酸は（−３０℃の）負のＴｇを示し、よって、この技術を用いて結晶サイズが減少した活性医薬品を製造する選択肢を試みた。その目的のために、以下の通り、アセチルサリチル酸のエタノール（その高い溶解度および吸入使用についての承認を考えると、アセチルサリチル酸を溶解するのに最も適した溶媒）中溶液を調製し、噴霧乾燥した。入口温度は約８０℃〜約１６０℃に及んだ。出口温度を最初に６５℃に設定した。１つの実験では、これが物質の一過性のガラス状態に典型的な損失を減らすことを希望して、非晶質−結晶変換を加速しようとして、出口温度を１００℃に上昇させた。しかしながら、出口温度を上昇させても、生成物の全体収率の明らかな増加はもたらされなかった。ロータメータを約４０ｍｍから約５０ｍｍに変えた。供給量は典型的には約５ｍＬ／分とした。噴霧乾燥後、いくつかの分析方法を使用して得られた生成物を評価した。
粉末Ｘ線回折法（Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：ＸＲＰＤ）は、４つの異なるバッチの各々で、調製したアセチルサリチル酸が結晶性の形態であるように思われ、ディフラクトグラムが出発材料のものと類似であることを示した。さらに、噴霧乾燥した生成物は、入力材料と同一のサーマルグラム（ｔｈｅｒｍａｌ ｇｒａｍ）を示した。全体収率は約５５％〜約６５％に及んだ。
都合よく、アセチルサリチル酸について公開されている融点（１３６℃）と比較して、得られた噴霧乾燥した生成物の融点は約１３３℃〜約１３７℃に及んだ。生成物を９５％相対湿度の雰囲気に暴露すると、吸湿特性の尺度は−．４％〜約１．２％に及ぶ重量変化を示した。これらの結果は、吸湿性挙動に問題はなく、この特性に関して、噴霧乾燥したアセチルサリチル酸が処理していないアセチルサリチル酸と同様にふるまうことを示唆している。
粒径分布分析は、ＤＶ１０が約０．９μｍ〜約１．２μｍに及び、ＤＶ５０が約３μｍ〜約６μｍに及び、ＤＶ９０が約８μｍ〜約２４μｍに及ぶことを示した。アセチルサリチル酸の供給濃度を２％ｗ／ｗに低下させることによって、典型的な吸入範囲内にある小さな平均粒径を得ることができることが分かった。
ＨＰＬＣ分析は、アセチルサリチル酸純度が約９２％〜約９８％に及ぶことを示し、主な「不純物」はサリチル酸であり、これは約．３％〜約．５％に及んだ。残留溶媒は約９０ｐｐｍ〜約１５０ｐｐｍに及び、ＩＣＨ Ｑ３Ａガイドラインで定義される限度よりずっと低かった。
供給原料または供給原料の成分は、有機溶媒、水性溶媒、またはこれらの混合物などの任意の適当な溶媒を用いて調製することができる。使用することができる適当な有機溶媒は、これに限定されるものではないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコールを含む。他の有機溶媒は、これに限定されるものではないが、パーフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどを含む。使用することができる共溶媒は、水性溶媒およびこれに限定されるものではないが、上記の有機溶媒などの有機溶媒を含む。水性溶媒は水および緩衝化溶液（リン酸緩衝液など）を含む。
供給原料または供給原料の成分は任意の所望のｐＨ、粘度、または他の特性を有することができる。所望であれば、ｐＨ緩衝剤を溶媒もしくは共溶媒または形成した混合物に添加することができる。一般的に、混合物のｐＨは約３〜約８に及ぶ。
ジェット粉砕
呼吸域粒子をジェット粉砕によって製造することもできる。例えば、Ａｐｅｘ Ｐｒｏｃｅｓｓ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙまたはＪｅｔｐｈａｒｍａ ＳＡによって開発された技術を参照されたい。ジェット粉砕は、通常は渦運動の高度圧縮空気または他のガスを用いて、チャンバー内で微粒子を互いに衝突させる方法である。ジェットミルは、固体を低ミクロン〜サブミクロン範囲の粒径に減らすことができる。粉砕エネルギーは、水平粉砕空気ノズルからのガス流によって生成される。ガス流によって形成された流動床中の粒子がミルの中心に向かって加速され、ゆっくり移動する粒子と衝突する。ガス流およびその中に積まれている粒子が激しい乱流を作り出し、粒子が互いに衝突するにつれて、粒子が微粉砕される。
一定の実施形態では、ジェット粉砕が、肺の最深レベルでの最大堆積のために望ましい吸入可能な範囲内のＦＰＦを有するアセチルサリチル酸粒子を製造することができた。いくつかの場合、ＤＶ９０が約９μｍ未満であり、いくつかの場合、約５μｍ未満であり、いくつかの場合、約３μｍ未満であった。ジェット粉砕によって製造される粒子は、乾燥粉末吸入装置から効率的かつ予想通りに送達され、粒子の少なくとも２５％が肺の肺胞腔内に堆積すると予想されるサイズとなる。いくつかの場合、粒子の少なくとも５０％が肺の肺胞腔内に堆積すると予想されるサイズとなる。一実施形態では、粒子の少なくとも７５％が肺の肺胞腔内に堆積すると予想されるサイズとなる。別の実施形態では、粒子の少なくとも９０％が肺の肺胞腔内に堆積すると予想されるサイズとなる。
湿式研磨
湿式研磨は、小さな粒径を達成する技術（制御された結晶化もしくはナノ結晶化などのボトムアップ技術または高せん断混合もしくは高圧均質化などのトップダウン技術のいずれか）を適当な単離技術（例えば、噴霧乾燥または乾燥過程を伴う濾過）と組み合わせる方法である。例えば、Ｈｏｖｉｏｎｅによって開発された技術を参照されたい。これらの組み合わせを使用して粒径および形態を調整して具体的な薬物送達ニーズを満たすことができる。この方法により、短期間およびインプロセスサンプリングでの粒径分布の制御が可能になり、結晶状態が維持される（非晶質含量がほとんどまたは全くない）。
湿式研磨技術を複数回繰り返して、約５００ｎｍ以下の粒径を達成することができる。研究を行って、湿式研磨が吸入可能なサイズの、乾燥粉末吸入装置から送達可能なアセチルサリチル酸粒子を製造するために適した方法を提供することができるかどうかを調査した。最初に、湿式研磨方法によってアセチルサリチル酸粒径を減少させるのに使用するための最良の候補逆溶剤を決定するために文献レビューを行った。アセチルサリチル酸の最小溶解度に関する予想される能力によって溶媒を評価した。このレビューから、以下の候補溶媒を同定した：水、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジブチルエーテル、およびジ−イソプロピル−エーテル。
最後にいくつかの因子を検討した後、ｎ−ヘプタンおよびトルエンのみが全ての要件を満たすことが決定されたので、これらをさらなる評価のために選択した。５％ｗ／ｗのアセチルサリチル酸の懸濁液を、要求される量の逆溶剤を装入し、要求される量のアセチルサリチル酸を装入し、次いで、均質な懸濁液が得られるまで攪拌することによって、種々の逆溶剤を用いて調製した。懸濁液を室温で定量的に評価し、次いで、０．４５μｍ膜を用いて濾過し、次いで、これをオーブンに入れ、溶媒が完全に蒸発するまで６０℃で乾燥させた。試験前後に膜を秤量することによって、膜に残った残渣に定量分析を行った。この分析から、アセチルサリチル酸がトルエンに部分的に可溶性であり、疎ｎ−ヘプタン性挙動を示すことが決定された。
５％ｗ／ｗのアセチルサリチル酸濃度でトルエンまたはｎ−ヘプタンのいずれかを用いて懸濁液を調製した。次いで、各個々の懸濁液を、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍｏｄｅｌ Ｍ−１１０ＥＨ−３０装置を用いた粉砕操作に供した。２００μｍチャンバーを用いて５０ｂａｒの圧力で２０〜７０サイクルの間、粉砕を行った。入口温度は約８０℃〜約１４０℃に及んだ。出口温度は約６５℃〜約９０℃に及んだ。プロセス収率は約５％〜約２５％に及んだ。
得られた生成物の分析により、約１．５μｍ〜約３．３μｍに及ぶＤＶ１０、約３．３μｍ〜約６．７μｍに及ぶＤＶ５０、および約６．３μｍ〜約１２．０μｍに及ぶＤＶ９０が明らかになった。最終生成物のＨＰＬＣアッセイにより、９０％〜約９８％に及ぶアセチルサリチル酸の組成が明らかになり、不純物は約１．４％〜約１２％に及んだ。主不純物はサリチル酸であった。湿式研磨によって得られた生成物の全てが原材料よりも吸湿性であり、９５％相対湿度の存在下で約５％の水分増加を示した。
さらに、空気力学的性能について試験すると、湿式研磨によって処理されたアセチルサリチル酸は、２つの異なる乾燥粉末送達装置でうまく働かなかった。１５ｍｇまたは４０ｍｇのいずれかを充填した装置を試験すると、有意な量の物質（約２５〜３０％）が吸入装置自体の中に保持された。全体的に見て、結果は、湿式研磨単独ではアセチルサリチル酸の物理的および化学的特性に有意な程度に影響を及ぼすので、吸入用の医薬製品を製造するのにあまり望ましくないと見られることを示唆した。それにもかかわらず、湿式研磨は、他の目的のためのアセチルサリチル酸の微粒子化に適した方法となり得る。
いくつかの場合、制御された結晶化として知られている方法を用いて、所望のサイズのアセチルサリチル酸粒子を製造することが可能である。ほとんどの化合物の結晶状態が非晶質状態よりも熱力学的に安定であることが当技術分野で周知である。結果として、結晶形態のアセチルサリチル酸の製造は、有効成分の安定性を改善すると予想される。さらに、結晶形態のアセチルサリチル酸の製造はまた、有効成分を修飾して種々の生化学的特性、例えば、溶解度、溶解速度、およびｐＨ溶解度プロファイル（など）を最適化して薬物動態性能を改善する可能性を提供する。いくつかの場合、連続的結晶化工程を使用して有効成分の純度を改善し、望ましくない不純物を選択的に除去することができる。
同様に、種々の溶媒および逆溶剤の適切な選択を通して、結晶形状などの物理的特性を操作することが可能である。一定の結晶形状は、製品開発と製造段階の両方で取り扱うのが困難であることが周知である。例えば、針およびフレークはあまり望ましくない粒子形状と広くみなされている。しかしながら、結晶形成を操作して最終生成物をより適当な結晶形態に向けることが可能である。いくつかの場合、ヘキサンまたはヘプタンなどの非極性炭化水素溶媒を用いて、高いアスペクト比を有する結晶を成長させることが可能である。対照的に、メタノールまたはエタノールなどの極性溶媒を用いて、低いアスペクト比を有する結晶を製造することができる。表面活性「不純物」の添加を使用して一定の平面形態の結晶成長を阻害することもできる。
適当な逆溶剤の添加により制御された結晶化を開始する前に、最初に、いくつかの溶媒へのアセチルサリチル酸の溶解度を評価した。結果を以下の表２に示す。
Figure 2017523189
次に、いくつかの小さな結晶化実験を行って、異なる系でのアセチルサリチル酸の挙動を評価した。各実験は、アセチルサリチル酸２ｇｍを溶媒（Ｔ＝２０〜２５℃）に溶解する工程と、次いで、この溶液を逆溶剤（約５℃で１００体積の逆溶剤）に添加する工程とから成っていた。得られた懸濁液を１５分間攪拌し、固体物質を濾過によって回収し、次いで、乾燥させた。表３は、各実験の条件を要約している。
Figure 2017523189
賦形剤
本明細書に記載される粒子を、例えば、ラクトース、糖、またはポリマーなどの医薬賦形剤によってカプセル化することができる。
さらに、本明細書に記載される粒子を、種々の薬学的に許容される賦形剤と混合および／または種々の薬学的に許容される賦形剤でコーティングすることができる。賦形剤を含めて、活性薬物の空気力学的性能を改善する、生物学的利用能を改善する、安定性を増加させる、ｐＨを調整する、持続放出特性を提供する、刺激性薬物の味覚マスキングを提供する、および／または薬物動態性能を改善することができる。
吸入に適した製剤に関して、呼吸器系の所望の領域に到達するために粒径が重要なだけでなく、製剤が患者にとって許容できるものでなければならない。本発明に関する研究の初期の態様では、純粋なアセチルサリチル酸が呼吸器系に極めて刺激性であり、よって、使用者にとって許容できそうにないことが分かった。結果として、アセチルサリチル酸のこの特性を隠すために適した賦形剤を見出すことが必要となった。
乾燥粉末製剤では、賦形剤はまた、医薬製剤が吸入されている時に医薬品有効成分の集塊を低減し、気流への製剤の懸濁を改善する担体機能も提供することができる。このような担体は、これに限定されるものではないが、糖／糖アルコール（グルコース、サッカロース、ラクトースおよびフルクトースなど）、デンプンまたはデンプン誘導体、オリゴ糖（デキストリン、シクロデキストリン、およびその誘導体など）、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、チロース、ケイ酸、セルロース、セルロース誘導体、糖アルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、ラクチトール、デキストレート、デキストロース、マルトデキストリン、糖類（単糖、二糖、多糖を含む）；糖アルコール（アラビノース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、マルトース、およびデキストランなど）などの物質を含むことができる。
いくつかの場合、賦形剤を提供して医薬品有効成分をコーティングし、よって、これを「マスキングする」ことができる。マスキングは、未修飾活性医薬品が刺激性であるまたはレシピエントにとって不快である場合に特に有用である。例えば、いくつかの場合、苦い分子を硬化油と界面活性剤の組み合わせでコーティングすることが有効成分の不快な味覚をカバーするのに有効であることが示された。
現在の研究の一部として、吸入時のアセチルサリチル酸の刺激を減らすのに有用であることが発見された１つのこのような賦形剤は、界面活性剤化合物を含む双性イオン性リン脂質である。適当なリン脂質賦形剤の例としては、限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、または他のセラミド、ならびにレシチン油などの油を含有するリン脂質が挙げられる。リン脂質の組み合わせ、またはリン脂質（複数可）と他の物質（複数可）の混合物を使用してもよい。一実施形態では、賦形剤として使用されるリン脂質がダイズレシチンである。別の実施形態では、リン脂質が肺に内在性である。
本組成物に使用され得るリン脂質の限定的でない例としては、ダイズレシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＳＰＣ）、ジラウリロイルホスファチジルコリン（ｄｉｌａｕｒｙｌｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＬＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＯＰＣ）、ジラウリロイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｌａｕｒｙｌｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：ＤＬＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：ＤＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ：ＤＭＰＡ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ：ＤＭＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ：ＤＰＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ：ＤＰＰＡ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ：ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ：ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ：ＤＭＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ：ＤＰＰＳ）、ジパルミトイルスフィンゴミエリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ：ＤＰＳＰ）、およびジステアロイルスフィンゴミエリン（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ：ＤＳＳＰ）が挙げられる。
一実施形態では、ダイズレシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＳＰＣ）、またはこれらの混合物が賦形剤として使用される。例えば、ＤＰＰＣおよびＤＳＰＣは肺界面活性物質の天然構成成分である。肺界面活性物質は、ＩＩ型肺胞細胞によって産生される表面活性リポタンパク質複合体である。界面活性物質を構成するタンパク質および脂質は、親水性領域および疎水性領域を有する。水中の親水性頭部および気胞に面した疎水性尾部による肺胞の空気−水界面への吸着によって、界面活性物質は表面張力をゼロ付近レベルに低下させ、そうでない場合に要求されるよりも少ない力での肺の膨張を可能にするのに有効である。結果として、肺界面活性物質は、表面張力を低下させることによって、肺がはるかに容易に膨張することを可能にするので、肺を膨張させるために要求される努力を減らす。
賦形剤を使用して本粒子の味覚をマスキングするおよび／または空気力学的性能を改善することができる。賦形剤は本明細書に記載されるいずれの物質であってもよい。賦形剤（複数可）は、粒子の約０％〜約９９％（ｗ／ｗ）、約０．０１％〜約８０％（ｗ／ｗ）、約０．０５％〜約７０％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約６０％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約４０％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約３０％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約２０％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約０．０５％〜約８％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約６％（ｗ／ｗ）、約５％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約３％〜約８％（ｗ／ｗ）、約２％〜約６％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約４％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約３％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）、約１％〜約６％（ｗ／ｗ）、約１％〜約５％（ｗ／ｗ）、約１％〜約４％（ｗ／ｗ）、または約１％〜約３％（ｗ／ｗ）に及ぶレベルで存在し得る。一定の実施形態では、１若しくはそれ以上の賦形剤（例えば、１若しくはそれ以上のリン脂質）が、粒子の約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約１％〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％、約５％（ｗ／ｗ）、約３％、または約１０％（ｗ／ｗ）の範囲のレベルで存在する。
アセチルサリチル酸単独では、あまりに刺激性で、窒息反応を誘起し得る。一実施形態では、経口または経鼻のいずれかで吸入により投与する場合、アセチルサリチル酸を界面活性剤でコーティングした後、修飾した製剤は十分耐容性である。経鼻送達された界面活性剤コーティングアセチルサリチル酸が投与の数秒以内に頭痛および鼻閉の症状を軽減することができるという所見も驚くべきものであった。発明者らの知識では、これが、アセチルサリチル酸がこの様式で送達した場合に頭痛および／または鼻閉の迅速な軽減を提供することができるという最初の証明である。
さらに、いくつかの実施形態では、界面活性剤を、吸収剤、酸性化剤、アルカリ化剤、緩衝剤、抗微生物剤、抗酸化剤、結合剤、可溶化剤、溶媒、粘度調節剤、湿潤剤、およびこれらの組み合わせを含む１若しくはそれ以上の追加の賦形剤と組み合わせて提供することができる。いくつかの実施形態では、製剤が、溶解した製剤を肺と等張性にするのに有効な量の塩を含む。
呼吸域乾燥粒子および乾燥粉末を製作し、次いで、例えば、濾過またはサイクロンによる遠心分離によって分離して、前選択した径分布を有する粒子試料を提供することができる。例えば、試料中呼吸域乾燥粒子の約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超が選択された範囲内の直径を有することができる。呼吸域乾燥粒子の一定割合が入る選択された範囲は、例えば、本明細書に記載されるサイズ範囲のいずれか、例えば、約０．１〜約３μｍの間のＶＭＧＤであり得る。
呼吸域乾燥粒子の直径、例えば、そのＶＭＧＤは、Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ ｌｉｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ、Ｌｕｔｏｎ、Ｂｅｄｓ、英国）などの電気的帯検知装置、またはＨＥＬＯＳシステム（Ｓｙｍｐａｔｅｃ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）などのレーザー回折装置を用いて測定することができる。粒子幾何学的直径を測定するための他の装置は当技術分野で周知である。試料中の呼吸域乾燥粒子の直径は、粒子組成および合成方法などの因子に応じて変動するだろう。試料中の呼吸域乾燥粒子の径分布を選択して呼吸器系中の標的部位内の最適な堆積を可能にすることができる。
実験的に、飛行時間（ｔｉｍｅ ｏｆ ｆｌｉｇｈｔ：ＴＯＦ）測定を用いて、空気力学的直径を測定することができる。例えば、Ｍｏｄｅｌ ３２２５ Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ ＤＳＰ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｍｈｅｒｓｔ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ａｍｈｅｒｓｔ、ＭＡ）などの装置を使用して空気力学的直径を測定することができる。Ａｅｒｏｓｉｚｅｒは、個々の呼吸域乾燥粒子が２つの固定レーザー光の間を通過するのにかかる時間を測定する。
呼吸域乾燥粒子の試料が一定の距離を沈降するために要する時間を測定する慣用的な重力沈降方法を用いて、空気力学的直径を実験的に直接測定することもできる。空気力学的質量中央径を測定するための間接的方法は、Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ：ＡＣＩ）および多段階液体インピンジャー（ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｇｅ ｌｉｑｕｉｄ ｉｍｐｉｎｇｅｒ：ＭＳＬＩ）法を含む。空気力学的直径を測定する別の方法は、次世代インパクター（Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ：ＮＧＩ）である。ＮＧＩは ＡＣＩと同様の慣性衝突の原理で働く。ＮＧＩは、７段階から成り、３０、６０、および１００ＬＰＭの流量で較正することができる。インパクター段階が積み重なっているＡＣＩと対照的に、ＮＧＩの段階は全て一面にある。回収カップを使用してＮＧＩの各段階の下の粒子を回収する。米国特許第８６１４２５５号明細書。粒子空気力学的直径を測定するための方法および装置は当技術分野で周知である。
本製剤の乾燥粉末は、約０．５μｍ〜約１０μｍの範囲内の空気力学的質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）を有する実質的乾燥粒子を有し、前記乾燥粉末は前記乾燥粒子の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）に及ぶ量の１若しくはそれ以上のリン脂質をさらに有する。粒子は、粒子が（ｉ）約２０μｍ未満のＤＶ９０、約７μｍ未満のＤＶ５０、および約２μｍ未満のＤＶ１０；（ｉｉ）約１０μｍ未満のＤＶ９０、約４μｍ未満のＤＶ５０、および約１μｍ未満のＤＶ１０；または（ｉｉｉ）約６μｍ未満のＤＶ９０、約３μｍ未満のＤＶ５０、および約１μｍ未満のＤＶ１０を示すＭＭＡＤ径分布を有し得る。
乾燥粉末は、薬学的に許容される賦形剤でコーティングされた粒子を有し得る。薬学的に許容される賦形剤は、約０．１％〜約１０％ｗ／ｗに及ぶ量または約１％〜約５％ｗ／ｗに及ぶ量の、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＳＰＣ）、またはダイズレシチンなどの界面活性剤特性を有するリン脂質であり得る。一実施形態では、乾燥粒子のＤＳＰＣの重量百分率が５％ｗ／ｗである。別の実施形態では、乾燥粒子のダイズレシチンの呼吸域乾燥粉末が０．１％ｗ／ｗである。
本発明の薬物送達システムは、血栓塞栓性イベントのリスクの低下または血栓症の治療に有効である。アセチルサリチル酸の用量は、約５〜約４０ｍｇに及ぶ量で存在し得る。製剤は、クロピドグレルをさらに有し得る。呼吸域乾燥粉末は、約７５％〜約９５％に及ぶ放出用量を有し得る。
一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤がＤＳＰＣであり、呼吸域乾燥粉末が約３〜約４μｍに及ぶＭＭＡＤを有する乾燥粒子および約９０％超の放出用量を実質的に有する。この実施形態では、呼吸域粉末収量のＮＧＩ試験装置の段階の質量％が、段階１で、約１０％〜約１３％、段階２で、約２０％〜約２３％、段階３で、約１３％〜約１５％、および段階４で、約５％〜約６％であり、細粒分が約４５％〜約５５％に及ぶ。上に示される実際の百分率の８０％〜１２０％の間の範囲が各実施形態に包含される。
別の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤がダイズレシチンであり、呼吸域乾燥粉末が約２．０〜約３．０μｍに及ぶＭＭＡＤを有する乾燥粒子および約７０％〜約８５％に及ぶ放出用量を実質的に有する。この実施形態では、呼吸域粉末収量のＮＧＩ試験装置の段階の質量％が、段階１で、約５％〜約１０％、段階２で、約１０％〜約１８％、段階３で、約１５％〜約２０％、および段階４で、約１０％〜約１５％であり、細粒分が約５０％〜約７０％に及ぶ。上に示される実際の百分率の８０％〜１２０％の間の範囲が各実施形態に包含される。
タップ密度は、粒子を特徴付けるエンベロープ質量密度（ｅｎｖｅｌｏｐｅ ｍａｓｓ ｄｅｎｓｉｔｙ）の尺度である。統計学的に等方性の形状の粒子のエンベロープ質量密度は、粒子の質量÷粒子が囲まれ得る最小球エンベロープ体積として定義される。低いタップ密度に寄与し得る特徴には、不規則表面組織および多孔性構造が含まれる。タップ密度は、Ｄｕａｌ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｔｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅｌ、ＮＣ）、ＧｅｏＰｙｃ（商標）装置（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｅｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．、Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ）、またはＳＯＴＡＸ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔｙ ＴｅｓｔｅｒモデルＴＤ２（ＳＯＴＡＸ Ｃｏｒｐ．、Ｈｏｒｓｈａｍ、ＰＡ）などの当業者に知られている装置を用いることによって測定することができる。タップ密度は、ＵＳＰ Ｂｕｌｋ Ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ Ｔａｐｐｅｄ Ｄｅｎｓｉｔｙ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ、第１０補遺、４９５０〜４９５１、１９９９の方法を用いて測定することができる。
細粒分（ＦＰＦ）を分散した粉末のエアロゾル性能を特徴付ける１つの方法として使用することができる。細粒分は、大気中の呼吸域乾燥粒子の径分布を説明するものである。カスケードインパクターを用いた重力分析が大気中の呼吸域乾燥粒子の径分布または細粒分を測定する１つの方法である。Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ：ＡＣＩ）は、エアロゾルを空気力学的サイズに基づいて９つの別個の分画に分離することができる８段階インパクターである。各段階のサイズカットオフは、ＡＣＩを運転する流量に依存する。ＡＣＩは一連のノズル（すなわち、ジェットプレート）と、衝突面（すなわち、衝突ディスク）とから成る多段階で構成されている。各段階で、エアロゾル流がノズルを通過し、表面上に衝突する。十分大きな慣性を有するエアロゾル流中の呼吸域乾燥粒子はプレートに衝突する。プレートに衝突するのに十分な慣性を有さない小さな呼吸域乾燥粒子はエアロゾル流中に残ったままで、次の段階に運ばれる。ＡＣＩの各連続段階は、小さな呼吸域乾燥粒子が各連続段階で回収され得るように、ノズル中で高いエアロゾル速度を有する。
所望であれば、２段階崩壊ＡＣＩを使用して細粒分を測定することもできる。２段階崩壊ＡＣＩは、８段階ＡＣＩの上２段階のみから成り、２つの別個の粉末分画の回収を可能にする。具体的には、２段階崩壊ＡＣＩは、段階１で回収される粉末の分画が５．６μｍ未満かつ３．４μｍ超の空気力学的直径を有する呼吸域乾燥粒子で構成されるように較正される。よって、段階１を通過し、回収フィルタに堆積する粉末の分画は、３．４μｍ未満の空気力学的直径を有する呼吸域乾燥粒子で構成される。このような較正における気流は約６０Ｌ／分である。本明細書に記載される方法によって製造される製剤は、約２０Ｌ／分〜約６０Ｌ／分に及ぶ気流速度で有効に送達され得る。
ＦＰＦ（<５．６）は粉末を患者の肺中にあるようにすることができる粉末の分画に相関することが証明された一方で、ＦＰＦ（<３．４）は患者の深部肺に到達する粉末の分画に相関することが証明された。これらの相関は、粒子最適化に使用することができる定量的指標を提供する。
ＡＣＩを使用して、本明細書では重力回収用量および分析回収用量と呼ばれる放出用量を近似することができる。「重力回収用量」は、ＡＣＩの全段階フィルタ上の秤量した粉末と公称用量の比として定義される。「分析回収用量」は、ＡＣＩの全段階、全段階フィルタ、および導入部をすすぐことによって回収された粉末と公称用量の比として定義される。ＦＰＦ ＴＤ（<５．０）は、ＡＣＩ上の５．０μｍ未満の堆積粉末の内挿量と公称用量の比である。ＦＰＦ ＲＤ（<５．０）は、ＡＣＩ上の５．０μｍ未満の堆積粉末の内挿量と重力回収用量または分析回収用量のいずれかの比である。
放出用量を近似する別の方法は、乾燥粉末吸入器（ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ：ＤＰＩ）の作動で、どれくらいの粉末が容器、例えば、カプセルまたはブリスターを出るかを決定するものである。これは、カプセルを出た割合を考慮するが、ＤＰＩに堆積している粉末を考慮しない。放出用量は、吸入器作動前の用量を含むカプセルの重量と吸入器作動後のカプセルの重量の比である。この測定値をカプセル放出粉末質量（ｃａｐｓｕｌｅ ｅｍｉｔｔｅｄ ｐｏｗｄｅｒ ｍａｓｓ：ＣＥＰＭ）と呼ぶこともできる。
多段階液体インピンジャー（Ｍｕｌｔｉ−Ｓｔａｇｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｉｍｐｉｎｇｅｒ：ＭＳＬＩ）は、粒径分布または細粒分を測定するために使用することができる別の装置である。多段階液体インピンジャーは、８段階の代わりに、５段階を有するが、ＡＣＩと同じ原理で作動する。さらに、各ＭＳＬＩ段階は、固体プレートの代わりにエタノール湿潤ガラスフリットから成る。湿潤段階を使用して、ＡＣＩを用いる場合に生じ得る、粒子の弾みおよび再飛散を防ぐ。米国特許第８６１４２５５号明細書。
本技術はまた、本明細書に記載される方法のいずれかを用いて製造される呼吸域乾燥粉末または呼吸域乾燥粒子に関する。
本技術の乾燥粒子を、乾燥粒子が有する塩または賦形剤の化学的安定性によって特徴付けることもできる。構成塩の化学的安定性は、塩の貯蔵寿命、適切な貯蔵条件、許容される投与環境、生物学的適合性、および有効性を含む、粒子の重要な特性に影響を及ぼし得る。当技術分野で周知の技術を用いて、化学的安定性を評価することができる。化学的安定性を評価するために使用することができる技術の１つの例は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｈａｓｅ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＲＰ−ＨＰＬＣ）である。本技術の呼吸域乾燥粒子は、長期間にわたって一般的に安定な塩を含む。
所望であれば、本明細書に記載される乾燥粒子および乾燥粉末をさらに処理して安定性を増加させることができる。医薬乾燥粉末の重要な特性は、これらの粉末が異なる温度および湿度条件で安定であるかどうかである。不安定な粉末は、環境から湿気を吸収し、凝集するので、粉末の粒径分布を変化させるだろう。
マルトデキストリンなどの賦形剤を使用してより安定な粒子および粉末を作製することができる。マルトデキストリンは、非晶相安定剤として作用し、成分が非晶質から結晶状態に転換するのを防ぐことができる。あるいは、結晶化工程中に凝集体が形成する場合、粒子をサイクロンに通過させて凝集体をばらばらにするなど、制御された方法で（例えば、高湿度のバッグハウス）の結晶化工程を通る粒子を助ける後処理工程を使用することができ、得られた粉末は潜在的にさらに処理されてその分散性を回復する。別の可能なアプローチは、より結晶性であり、それゆえにより安定な粒子の製造をもたらすプロセス条件の近くで最適化するものである。別のアプローチは、異なる賦形剤または異なるレベルの現賦形剤を使用して塩のより安定な形態を製造しようとするものである。
本明細書に記載される呼吸域乾燥粒子および乾燥粉末は、吸入療法に適している。呼吸域乾燥粒子は、深部肺または上もしくは中央気道などの呼吸器系の選択された領域への局所化送達に適した材料、表面粗度、直径、およびタップ密度で製作され得る。例えば、より高密度またはより大きな呼吸域乾燥粒子を上気道送達に使用することができる、または同じもしくは異なる製剤で提供する場合、試料中種々のサイズの呼吸域乾燥粒子の混合物を一投与で投与して肺の異なる領域を標的化することができる。
異なる吸入流量、体積での、および異なる抵抗の吸入器からの粉末の分散を関連付けるために、吸入操作を行うために要するエネルギーを計算することができる。吸入エネルギーは、式Ｅ＝Ｒ２Ｑ２Ｖ（Ｅは吸入エネルギー（Ｊ）であり、Ｒは吸入器抵抗（ｋＰａ１／２／ＬＰＭ）であり、Ｑは定常流量（Ｌ／分）であり、Ｖは吸入される空気体積（Ｌ）である）から計算することができる。
流量ＱについてはＣｌａｒｋｅら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ、６（２）、９９〜１１０頁、１９９３）によって測定されたピーク吸気流量（ＰＩＦＲ）の値、０．０２および０．０５５ｋＰａ１／２／ＬＰＭの２つの吸入器の抵抗からの値、乾燥粉末吸入器についてのＦＤＡガイダンス文献と、成人が種々のＤＰＩｓを通して平均２．２Ｌの吸入体積であることを見出したＴｉｄｄｅｎｓら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ、１９、（４）、４５６〜４６５頁、２００６）の研究の両方に基づく２Ｌの吸入体積の値を用いることによって、健康な成人集団は、２．９〜２２Ｊに及ぶ吸入エネルギーを達成することができると予想される。
Ｌｉら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６１（２００６）３０９１〜３０９７によって記載される、円錐ジェット様式の電気流体力学的霧化を用いて、乾燥粉末粒子を調製することもできる。例えば、針を通って流れるアセチルサリチル酸溶液を電界に供して液滴を生成することができる。この方法は、アセチルサリチル酸粒子状結晶の形成をもたらす液滴残存の単分散に近い分布を生成すると言われている。
７．治療の方法
他の態様では、本技術は、心血管疾患（血栓症など）を治療（予防的治療またはリスクの低下を含む）する方法であって、有効量の本明細書に記載される呼吸域乾燥粒子または乾燥粉末を、それを必要とする対象の呼吸器に投与する工程を有する方法である。
心血管疾患は、例えば、粥状動脈硬化、冠動脈疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＡＤ）、狭心症（「アンギナ」として一般的に知られている）、血栓症、虚血性心疾患、冠不全、末梢血管疾患、心筋梗塞、脳血管疾患（脳卒中など）、一過性脳虚血発作、細動脈硬化、小血管疾患、高コレステロール、間欠性跛行、または高血圧を含む。
呼吸域乾燥粒子および乾燥粉末を、滴下注入などの任意の適当な方法、および／または乾燥粉末吸入器（ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ：ＤＰＩ）もしくは定量吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ：ＭＤＩ）などの吸入装置を用いて、それを必要とする対象の呼吸器に投与することができる。いくつかのＤＰＩｓが入手可能であり、例えば、米国特許第４９９５３８５号明細書および第４０６９８１９号明細書に開示される吸入器、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｆｉｓｏｎｓ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、英国）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒｓ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）およびＤｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐａｒｋ、ノースカロライナ州）、ＦｌｏｗＣａｐｓｓ（登録商標）、ＸＣａｐｓ（Ｈｏｖｉｏｎｅ、Ｌｏｕｒｅｓ、ポルトガル）、Ｉｎｈａｌａｔｏｒｓ（登録商標）（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ、ドイツ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）、および当業者に知られている他のものがある。
一般的に、吸入装置（例えば、ＤＰＩｓ）は、ブリスター、カプセル（例えば、サイズ０００、００、ＯＥ、０、１、２、３、および４、それぞれの体積容量は１．３７ｍｌ、９５０μｌ、７７０μｌ、６８０μｌ、４８０μｌ、３６０μｌ、２７０μｌ、および２００μｌである）、または吸入器中に乾燥粒子もしくは乾燥粉末を含有する他の手段の容量に関連する、最大量の乾燥粉末または乾燥粒子を単一吸入で送達することができる。したがって、所望の用量または有効量の送達は２回以上の吸入を要し得る。好ましくは、それを必要とする対象に投与される各用量は、有効量の呼吸域乾燥粒子または乾燥粉末を含有し、約４回以下の吸入を用いて投与される。例えば、呼吸域乾燥粒子または乾燥粉末の各用量を単一吸入で、または２、３、もしくは４回の吸入で投与することができる。呼吸域乾燥粒子および乾燥粉末は、好ましくは、呼吸活性化ＤＰＩを用いて、単一の呼吸活性化段階で投与される。この種の装置を使用する場合、対象の吸入のエネルギーは、呼吸器乾燥粒子を分散させることと、これらを呼吸器に引き込むことの両方を行う。
呼吸域乾燥粒子または乾燥粉末を、所望のように、吸入によって呼吸器内の所望の領域に送達することができる。約１μｍ〜約３μｍのＭＭＡＤを有する粒子が肺胞腔などの深部肺領域に有効に送達され得ることが周知である。例えば、約３μｍ〜約５μｍのより大きな空気力学的直径は中央および上気道に送達され得る。
乾燥粉末吸入器については、口腔堆積は、慣性衝突によって支配されるので、エアロゾルのストローク数によって特徴付けられる（ＤｅＨａａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、３５（３）、３０９〜３３１，２００３）。等しい吸入器幾何学については、呼吸パターンおよび口腔幾何学、ストローク数、およびそれゆえに口腔堆積が吸入される粉末の空気力学的サイズによって主に影響される。よって、粉末の口堆積に寄与する因子には、個々の粒子の径分布および粉末の分散性が含まれる。個々の粒子のＭＭＡＤが大きすぎる、例えば、５μｍより上である場合、増加した割合の粉末が口腔に堆積する。同様に、粉末が乏しい分散性を有する場合、粒子が凝集体として乾燥粉末吸入器を出て、口腔に入る兆しがある。凝集した粉末は、空気力学的に凝集体と同じくらい大きい個々の粒子のようにふるまうので、個々の粒子が小さい（例えば、約５μｍ以下のＭＭＡＤ）場合でさえ、吸入される粉末の径分布は約５μｍ超のＭＭＡＤを有し、口腔堆積増加をもたらし得る。
そのため、粒子が小さく（例えば、５μｍ以下、例えば、約１μｍ〜５μｍの間のＭＭＡＤ）、高度分散性である（例えば、２．０、好ましくは１．５未満の１／４ｂａｒまたはあるいは、０．５／４ｂａｒ）粉末を有することが望ましい。より好ましくは、呼吸域乾燥粉末が、１〜４μｍまたは１〜３μｍの間のＭＭＡＤを有し、１．４未満、または１．３未満、より好ましくは１．２未満の１／４ｂａｒを有する呼吸域乾燥粒子で構成される。
粒子のエンベロープ密度が、ＭＭＡＤが上に列挙される範囲の１つにあるように十分である限り（ＭＭＡＤは、エンベロープ密度の平方根のＶＭＧＤ倍である（ＭＭＡＤ＝ＶＭＧＤ＊ｓｑｒｔ（エンペロープ密度））、ＨＥＬＯＳシステムを用いて１ｂａｒで測定される粒子の絶対幾何学的直径は重要でない。固定体積投与容器を用いて高単位用量の塩を送達することが望まれる場合、高いエンベロープ密度の粒子が望ましい。高いエンベロープ密度は、より多くの質量の粉末が固定体積投与容器中に含有されることを可能にする。好ましいエンベロープ密度は０．１ｇ／ｃｍ３超、０．２５ｇ／ｃｍ３超、０．４ｇ／ｃｍ３超、０．５ｇ／ｃｍ３超、および０．６ｇ／ｃｍ３超である。
本技術の呼吸域乾燥粉末および粒子は、呼吸器系を介した薬物送達に適した組成物に使用することができる。例えば、このような組成物は、本技術の呼吸域乾燥粒子と１若しくはそれ以上の他の乾燥粒子または粉末、例えば、別の活性剤を含有するまたは１若しくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤から成るもしくはから本質的に成る乾燥粒子または粉末のブレンドを含むことができる。
本技術の方法に使用するのに適した呼吸域乾燥粉末および乾燥粒子は、上気道（すなわち、中咽頭および喉頭）、気管を含む下気道、引き続いて気管支と細気管支の分岐点、および終末細気管支を移動し、今度はこれが呼吸細気管支に分かれ、次いで、呼吸領域、肺胞または深部肺につながっている。本技術の一実施形態では、呼吸域乾燥粉末または粒子の質量のほとんどが深部肺に堆積する。本技術の別の実施形態では、送達が主に中央気道へのものである。別の実施形態では、送達が上気道へのものである。
本技術の呼吸域乾燥粒子または乾燥粉末は、呼吸周期の種々の部分（例えば、呼吸中の層流）で吸入により送達され得る。本技術の乾燥粉末および乾燥粒子の高い分散性の利点は、呼吸器中での堆積を標的化することができることである。例えば、噴霧溶液の呼吸制御送達は、液体エアロゾル送達における最近の発展である（ＤａｌｂｙらのＩｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌｓ、編者Ｈｉｃｋｅｙ ２００７、４３７頁）。この場合、噴霧液滴が呼吸周期の一定の部分中でのみ放出される。深部肺送達のためには、液滴が吸入周期の始めに放出される一方で、中央気道堆積のためには、これらが吸入の後期に放出される。
この本技術の乾燥粉末は、呼吸周期および同様にヒト肺中の位置における薬物送達のタイミングを標的化するための利点を提供する。本技術の呼吸域乾燥粉末は迅速に、例えば、わずかな典型的な吸入操作内に分散することができるので、粉末分散のタイミングを制御して吸入中の特定の時間にエアロゾルを送達することができる。
高度分散性粉末では、エアロゾルの完全な用量が吸入の開始部分で分散され得る。患者の吸入流量がピーク吸気流量までランプアップする一方で、高度分散性粉末はランプアップの開始時に既に分散し始め、吸入の最初の部分で用量を完全に分散することができるだろう。吸入の開始時に吸入される空気は肺の最深部に通気するので、ほとんどのエアロゾルを吸入の最初の部分に分散することが深部肺堆積にとって好ましい。同様に、中央堆積のために、中央気道に通気する空気に高濃度のエアロゾルを分散することは、吸入の中央〜最後付近の用量の迅速な分散によって達成され得る。これは、いくつかの機構および他の手段、例えば、切換条件が満たされた後にのみ患者の吸入空気を分散される粉末に転送する時間、圧力、または流量によって作動されるスイッチによって達成され得る。
例えば、Ｇｏｎｄａ，Ｉ．「Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ」、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、６：２７３〜３１３（１９９０）；およびＭｏｒｅｎ、「Ａｅｒｏｓｏｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｍｏｒｅｎら、編者Ｅｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）に記載されるように、エアロゾル投与量、製剤、および送達システムを特定の治療用途のために選択することができる。
所望の治療効果を提供する用量間の適当な間隔は、状態の重症度、対象の全体的な健康、ならびに呼吸域乾燥粒子および乾燥粉末に対する対象の耐容性、ならびに他の考慮事項に基づいて決定することができる。これらのおよび他の考慮事項に基づいて、臨床医は用量間の適当な間隔を決定することができる。呼吸域乾燥粒子および乾燥粉末は、１日１回、２回、もしくは３回、または必要に応じて投与され得る。
種々の実施形態では、呼吸器（例えば、肺、呼吸気道）に送達されるアセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤの量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．００２ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．２ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量である。
一定の実施形態では、投与されたアセチルサリチル酸の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％が、投与の約６０分以内、または投与の約４０分以内、または投与の約３０分以内、または投与の約２０分以内、または投与の約１５分以内、または投与の約５分以内に対象の全身循環に到達する。
鼻粘膜細胞を含む、鼻、気管支、または肺上皮の上皮細胞のＰＧＩ２合成能力が阻害されないように、アセチルサリチル酸の投与を調節することができる。
一定の実施形態では、本明細書に記載される方法および送達装置は、約３０ｍｇのアセチルサリチル酸、約４０ｍｇのアセチルサリチル酸、約５０ｍｇのアセチルサリチル酸、約８０ｍｇのアセチルサリチル酸、または約１６０ｍｇのアセチル酸の経口投与によって送達されるものと比べて実質的に同じまたはそれより高いレベルでアセチル酸、およびそのアセチル酸の薬理学的に活性な代謝副産物を全身循環に送達することができる。
約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇのアセチルサリチル酸の経口投与によって送達されるものと比べて実質的に同じまたはそれより高いレベル（または患者の集団中の平均レベル）を達成するために投与されるアセチルサリチル酸の用量を慣用的な方法によって決定することができる。投与量、投与技術およびスケジュールは当技術分野で既知であり、熟練した臨床医の能力の範囲内にある。例えば、対象のアセチルサリチル酸またはその代謝産物の血清レベル（または対象の集団中の平均血清レベル）は、慣用的な薬物動態または薬力学試験によって決定することができる。
一定の実施形態では、本明細書に記載される方法および装置は、アセチルサリチル酸の循環血漿レベルが投与の約６０分以内、または投与の約４０分以内、または投与の約３０分以内、または投与の約２０分以内、または投与の約１５分以内、または投与の約５分以内に少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約２μｇ／ｍＬ、少なくとも約３μｇ／ｍＬ、少なくとも約４μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、または少なくとも約６μｇ／ｍＬになるようにアセチルサリチル酸を全身循環に送達することができる。
他の実施形態では、本明細書に記載される方法および装置は、サリチレートの循環血漿レベルが投与の約６０分以内、または投与の約４０分以内、または投与の約３０分以内、または投与の約２０分以内、または投与の約１５分以内、または投与の約５分以内に約８μｇ／ｍＬ、約９μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約１１μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ、または約１５μｇ／ｍＬになるようにアセチルサリチル酸を全身循環に送達することができる。
所望であるまたは指示される場合、本明細書に記載される呼吸域乾燥粒子および乾燥粉末を１若しくはそれ以上の他の治療薬と共に投与することができる。他の治療薬は、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下注射）、局所、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内、または経口吸入、鼻腔内滴剤）、直腸、膣内などの任意の適当な経路によって投与することができる。呼吸域乾燥粒子および乾燥粉末は、他の治療薬の投与の前、投与と実質的に同時、または投与の後に投与することができる。好ましくは、呼吸域乾燥粒子および乾燥粉末と他の治療薬を、その薬理学的活性の実質的な重複を提供するように投与する。
本発明を実施するための具体的な態様の以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本発明の範囲を限定することを何ら意図していない。
吸入用のアセチルサリチル酸粒子の開発
この試験は、深部肺組織送達のための粒径約２．０μｍ未満のリン脂質コーティングアセチルサリチル酸粒子を開発するよう設計した。この開発研究を行って以下の標的粒径を達成した：０．５ｎｍ〜２．０μｍのＤｖ５０；１．５〜２．０μｍのＤｖ９０。
ジェット粉砕をアセチルサリチル酸粒子の微粒子化の方法として選択して標的粒径を達成した。ジェット粉砕操作を、製造した２つのバッチについて０．４μｍのＤｖ５０ならびに１．３μおよび１．６μｍのＤｖ９０でうまく再現した。次いで、微粒子化した粒子を、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−（ｓｎ）−グリセロ−３−ホスホコリン）またはダイズレシチンを用いて噴霧乾燥して粒子凝集および吸入時の刺激を低減した。ＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸については７９％収率およびダイズレシチン／アセチルサリチル酸については５４％収率が得られた。
各工程での粒径分析を行った。噴霧乾燥したＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸粒子は１．８〜３．６μｍに及び、レシチン／アセチルサリチル酸粒子は１．７〜３．３μｍに及んだ。
ＤＳＣ試験は、ＤＳＰＣを用いた噴霧乾燥の前後でアセチルサリチル酸の結晶構造の変化がないことを示した。ＴＧＡは、噴霧乾燥前と後の両方の粒子について０．６％含湿量を示し、噴霧乾燥後にいずれの残留溶媒も存在しないことを示した。
製剤開発
１．アセチルサリチル酸
Ｒｈｏｄｉａ Ｉｎｃ．から得たＲｈｏｄｉｎｅ ３０４０ ＵＳを全ての実験に使用した。粒子を水中０．１％ｗ／ｗドクサートナトリウムに分散し、光学顕微鏡下で観察して粒径を確認した。６６〜２８０μｍに及ぶ粒子が観察され、分析の証明書からのデータを確認したが、粒子の観察された「丸み」は水性分散剤への部分的溶解を示している。
２．粒径分析
レーザー回折および光学顕微鏡法を用いて粒径分析を行った。
２．１．レーザー回折
以下のパラメータを用いて、フラクションセルを有するＨｏｒｉｂａ ＬＡ−９５０ Ｖ２をレーザー回折試験に使用した：分散媒体：ｎ−ヘキサンに溶解した０．０５％ｗ／ｗダイズレシチン；媒体の屈折率：１．３３４；アセチルサリチル酸粒子の屈折率：１．５６２３；ｉ値：０．０１。ｉ値は、粒子による光の吸収を説明するレーザー回折アルゴリズムによって使用される虚数成分である。粒子の同じ媒体中のストック分散液を調製し、強度計が８０％〜９０％の間の赤色レーザーを示し、一方で青色レーザーが７０％〜９０％の間となるまで、磁気攪拌棒を含むフラクションセルに滴加した。いったん安定化したら体積中央径Ｄｖ１０、Ｄｖ５０およびＤｖ９０を測定した。コーティングされていない粒子のために開発されたこのレーザー回折法は、噴霧乾燥したリン脂質／アセチルサリチル酸粒子が選択された媒体に十分に分散しなかったので、これらの粒子には使用しなかった。
２．２．光学顕微鏡法
微粒子化前および後のコーティングされていない粒子の顕微鏡写真を、これらの粒子をドクサートナトリウムの精製水ＵＳＰ中０．１％ｗ／ｗ溶液に分散させ、４００倍または１０００倍の倍率でデジタル画像処理光学顕微鏡（Ｃｌｅｍｅｘ ＳＴ−２０００コントローラを有するＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５１）を用いて撮影した。噴霧乾燥したリン脂質／アセチルサリチル酸粒子は選択された媒体に十分に分散していないことが分かったので、これらをスライドガラス上に乾燥状態で広げた後で顕微鏡写真を撮影した。
３．Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ Ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎミルを用いたジェット粉砕試験
キャリヤガスとして窒素を用いて、ベンチュリ番号１を有するＳｔｕｒｔｅｖａｎｔ Ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎミルを用いて最初の作業を行った。材料を制御された速度ならびに所定の供給および粉砕圧力で振動式送り装置を通して供給した。粉砕圧力、供給量、および２度目の通過の効果を粒径減少について試験し、条件を表４に報告する。
Figure 2017523189
３．１ 粉砕圧力の効果
製剤３６９４と３６９５を比較してＰＳＤ（粒径分布）に対する粉砕圧力の効果を試験した。得られたレーザー回折および顕微鏡法結果を表５に提示する。顕微鏡法およびレーザー回折データは極めてよく相関していることが分かった。粉砕圧力を３．５から５ｂａｒに増加させると、予想されるように粒径の測定可能な減少が観察された。
Figure 2017523189
３．２ 供給量の効果
顕微鏡法を用いて、製剤３６９４と３７０１を比較して粒径に対する材料供給量の効果を試験した（表６）。明らかに、流量を１７ｇ／時間から５４ｇ／時間に増加させるにつれて、有意に大きな粒子が得られた。これはおそらく、新たな物質が粉砕室に入り、十分な摩擦を受ける前に粒子を回収バッグに押し出す結果である。
Figure 2017523189
３．３ ２度目の粉砕通過の効果
１．５μｍのＤｖ５０および２μｍのＤｖ９０の標的粒径を達成するために、製剤３６９５を２度目の通過のためにミルに通過させた。レーザー回折および顕微鏡法を用いて粒径分析を行った（表７）。ジェットミルの２度目の通過で有意な粒径減少が達成され、このことは、アセチルサリチル酸粒子が一次径減少を受けること、および得られる最終粒径が使用される初期粒径に依存することを暗示している。
Figure 2017523189
４．Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔサニタリーデザインミルを用いたジェット粉砕
優れた制御で高い供給量を達成するならびにバッチサイズを増加させるために、大型２’’サニタリーデザインミルを表８に列挙されるパラメータにより使用した。材料を同様に２度目の通過で処理して粒径を標的まで減少させた。製剤３７２７および３７３４を、それぞれＱｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎミルを用いて処理した３７０５および３７２５と比較してＰＳＤの再現性を試験した。１度目の通過中に付与された静電気の効果を最小化するために、帯電防止装置が２度目の通過用の粉末の供給に必要であった。
Figure 2017523189
高静電荷を有する凝集粒子が全ての場合で得られた。
４．１ 粒径分析
レーザー回折および顕微鏡表を用いて上記製剤の粒径分析を行った（表９、図３および図４）。バッチサイズを１度目の通過については８０ｇから２００ｇおよび２度目の通過については５０ｇから１２０ｇに増加させた場合でさえ、２つのミルサイズ間での同等のＤｖ１０、Ｄｖ５０、およびＤｖ９０値により、粒径減少の再現性のある結果が得られた。１度目の通過については単峰性ＰＳＤが得られた一方で、２度目の通過については二峰性分布が観察された。
Figure 2017523189
５．コーティング
コーティングのために噴霧乾燥を使用した。２’’サニタリーミルで２回の通過で処理したジェット粉砕製剤３７３４をさらに使用してＤＳＰＣまたはダイズレシチンのいずれかでコーティングした。粒子を、脂質を含有するｎ−ヘキサンに分散し、溶媒を除去する方法として噴霧乾燥を選択した。全ての個々の粒子の周りのコーティングを達成するために、ジェット粉砕粒子を沈降なしに完全に分散させることが要求されたので、噴霧乾燥操作の全体を通して連続攪拌を使用した。
以前の研究から、吸入した場合に刺激を軽減することが分かったので、５％ｗ／ｗ ＤＳＰＣを使用した。さらに、ダイズレシチンも０．１％ｗ／ｗの濃度で使用した。アセチルサリチル酸はｎ−ヘキサンに不溶性であるので、ｎ−ヘキサンを微粒子化粒子のための分散媒体として選択した。また、これはアセチルサリチル酸の融点（約１３５℃）よりずっと低い７０℃の融点を有するので、８５℃の入口温度はアセチルサリチル酸粒子に影響を及ぼすことなく溶媒を除去するはずである。
０．７ｍｍ直径のノズルを備えたＢｕｃｈｉ−２９０噴霧乾燥機を試験に使用した。アスピレーターを１００％容量に設定して、キャリヤガスとして窒素を用いて噴霧乾燥を行った。窒素の流量を１０５２Ｌ／時間（ロータメータで５０ｍｍ）に調節した。ストック分散液を供給する前に、分散媒体のみを用いて供給量を調節して標的化出口温度およびシステムの安定化を達成した。
５．１ ＤＳＰＣを用いた噴霧乾燥
ＤＳＰＣ（リポイドＰＣ１８：０／１８：０）は、５５℃の相転移温度を有する内在性肺リン脂質である。この温度で加熱すると、ＤＳＰＣはゲル相から液体結晶相に変化し、リン脂質相がランダムで非剛直性の構造を有する単層としてｎ−ヘキサンに分散する。ジェット粉砕アセチルサリチル酸粒子をＤＳＰＣ／ヘキサン溶液に分散させると、目立った沈降なしによく分散したコロイド懸濁液が形成した。このことから、噴霧乾燥は溶媒除去で個々のアセチルサリチル酸粒子をコーティングすることができるはずであると仮定した。処理の詳細を表１０に報告する。
Figure 2017523189
処理中に、噴霧乾燥室への過度の固着は観察されず、７９％の収率が得られた。また、得られたコーティング粒子がコーティングされていない粒子よりも密であり、静電性が小さいことが認められた。
５．１．１ 粒径分析
噴霧乾燥したＤＳＰＣコーティング粒子はまた、コーティングされていないアセチルサリチル酸粒子の粒径分析に使用した０．０５％ｗ／ｗダイズレシチン／ｎ−ヘキサン溶液に分散しないことが分かった。主粒子のＰＳＤ範囲を顕微画像から照合したが、コーティングされていないものと比べて、顕微鏡法によっていくらかの凝集が観察された（表１１）。
Figure 2017523189
５．１．２ 示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）
原料のアセチルサリチル酸、コーティングされていない粉砕粒子である製剤３７３４、および噴霧乾燥したＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸粒子である製剤３７３９にＤＳＣ試験を行って、処理から誘導されるアセチルサリチル酸の結晶化度の変化を試験した。
試料を穴のあいた蓋のついた４０μＬアルミニウムパンに密閉し、示差走査熱量計（ＳＴＡＲ（登録商標）ソフトウェアＶ１０．００を備えたＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ）を用いて分析した。試料を１０℃／分の速度で２５℃から１６０℃に加熱した。空のパンが基準として働いた。
全ての試料で、アセチルサリチル酸融解に対応する鋭い吸熱ピークが観察された。他の多形性変換は観察されなかった。また、ピークの有意なシフトは観察されず、処理時のアセチルサリチル酸の結晶化度の変化がないことが確認された（図５、表１２）。
Figure 2017523189
５．１．３ 熱重量分析（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ：ＴＧＡ）
微粒子化したコーティングされていないアセチルサリチル酸粒子である製剤３７３４および噴霧乾燥したＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸粒子である製剤３７３９についてＴＧＡを行って、噴霧乾燥時の粒子の残留溶媒および含湿量変化についてこれらを評価した。
噴霧乾燥した粉末のＴＧＡは、ＳＴＡＲ（登録商標）ソフトウェアＶ１０．００を備えたＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ１を用いて１０℃／分の速度で２５℃から１６０℃に加熱することによって、４０μＬアルミニウム開放パンで行った。重量損失％を２５℃から１２０℃で測定し、噴霧乾燥前と後で比較した。
ＴＧＡデータは、噴霧乾燥前および後の重量損失％が類似の値を示すので、噴霧乾燥した粒子中に残留ヘキサンが存在しないことを示唆している。０．５７％の重量損失は、おそらく噴霧乾燥前および後のアセチルサリチル酸粒子の含湿量を示している（図６、表１３）。
Figure 2017523189
５．２ ダイズレシチンを用いたアセチルサリチル酸粒子の噴霧乾燥
ダイズレシチンも吸入薬物送達のために承認されており、ジェット粉砕アセチルサリチル酸粒子を十分に分散させることができたので、ダイズレシチンを賦形剤として選択した。そのため、これは溶媒除去で個々のアセチルサリチル酸粒子をコーティングすることができると予想された。ダイズレシチンをｎ−ヘキサンに溶解し、ジェット粉砕アセチルサリチル酸粒子を攪拌によりそこに分散させた。しかしながら、アセチルサリチル酸のＤＳＰＣ中分散液と異なり、０．１％ｗ／ｗ濃度のダイズレシチンはコロイド分散液を形成することができず、いくらかの沈降が観察された。そのため、噴霧乾燥中の供給懸濁液の連続攪拌を使用してアセチルサリチル酸粒子の分散を維持した。表１４のパラメータを用いて、噴霧乾燥を行ってｎ−ヘキサンを除去し、アセチルサリチル酸粒子をコーティングした。５４％収率が得られた。
Figure 2017523189
５．２．１ 粒径分析
粉末顕微鏡法を用いて粒径分析を行い、微粒子化したコーティングされていないおよび噴霧乾燥したＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸と比較した。両噴霧乾燥製剤の粒径は、満足のいく結果を示唆している（表１５）。
Figure 2017523189
結論
アセチルサリチル酸の微粒子化によって、出発粒径の約７０分の１への減少が得られた。ＤＳＰＣまたはダイズレシチンを用いた噴霧乾燥によって、最大径３．６μｍの深部肺薬物送達のための満足のいく粒径が得られた。噴霧乾燥したＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸粒子は、ダイズレシチン／アセチルサリチル酸粒子よりも静電性が小さく、微粒子化したコーティングされていないアセチルサリチル酸粒子よりも静電性がさらに小さいことが分かった。アセチルサリチル酸の結晶構造は、ＤＳＣ試験によって観察されるように粉砕中も噴霧乾燥中も変化しなかった。ＤＳＣ試験はまた、処理中の多形変換などのいずれの他のイベントも存在しないことを示唆した。ＴＧＡ分析中噴霧乾燥したＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸に残留溶媒の形跡は見られなかった。
ＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸粒子およびダイズレシチン／アセチルサリチル酸粒子の放出用量分析
ＤＰＩ装置、例えば、Ｐｌａｓｔｉａｐｅを使用して、ＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸粒子およびダイズレシチン／アセチルサリチル酸粒子の放出用量を評価した。
Figure 2017523189
ラクトースを使用して適切な装置設定を試験した。
乾式分散およびレーザー回折による吸入アセチルサリチル酸の粒径分布（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ：ＰＳＤ）分析
乾式分散し、噴霧乾燥したＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸粒子である製剤３７３９（表１７）および噴霧乾燥したダイズレシチン／アセチルサリチル酸粒子である製剤３７４０（表１８）（ＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸粒子およびダイズレシチン／アセチルサリチル酸粒子の調製については実施例１を参照されたい）のレーザー回折分析を用いて粒径分析を行った。
Figure 2017523189
Figure 2017523189
噴霧乾燥したアセチルサリチル酸／ＤＰＳＣ粒子のＮＧＩ（次世代インパクター）分析
実施例１の乾燥粉末を空気力学的性能について評価した。使用したＤＰＩ装置は単回用量吸入器であった。ＮＧＩ試験条件は２０℃〜２５℃の間および４０％〜５０％ＲＨ（相対湿度）の間に及んだ（表１９）。
Figure 2017523189
表２０は、ＤＳＰＣ／アセチルサリチル酸粒子の空気力学的特性を示している。
Figure 2017523189
噴霧乾燥したアセチルサリチル酸／ダイズレシチン粒子のＮＧＩ分析
実施例１の乾燥粉末を空気力学的性能について評価した。使用したＤＰＩ装置は単回用量吸入器であった。ＮＧＩ試験条件は２０℃〜２５℃の間および４０％〜５０％ＲＨ（相対湿度）の間に及んだ（表２１）。
Figure 2017523189
表２２は、ダイズレシチン／アセチルサリチル酸粒子の空気力学的特性を示している。
Figure 2017523189
Figure 2017523189
ＮＧＩおよび送達用量試料におけるアセチルサリチル酸のＨＰＬＣ分析を以下の通り行った。
装置
ＨＰＬＣカラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５μｍ、４．６×１００ｍｍとした。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＩＬ−ＨＴＣ自動精製装置、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＣＴＯ−１０ＡＳＶＰカラムオーブン、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤＶＰバイナリーＨＰＬＣポンプ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＤＧＵ−１４Ａインライン脱ガス装置、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＶ検出装置、およびＳｈｉｍａｄｚｕ Ｃｌａｓｓ ＶＰソフトウェアを備えたコンピュータを含む、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣ装置を使用した。
材料
移動相Ａは６９：２８：３の水：メタノール：氷酢酸とした。移動相Ｂは９７：３のメタノール：氷酢酸とした。希釈剤は９５：５のメタノール：氷酢酸とした。ニードル洗浄液は５０：５０の水：メタノールとした。標準試薬は７５０μｇ／ｍＬのアセチルサリチル酸（標準試薬Ａ「ＷＳＡ」および標準試薬Ｂ「ＷＳＢ」）とした。
ＨＰＬＣ条件および分析
流量は２．０ｍＬ／分とした。試料注入体積は１０μＬとした。勾配は表２３のタイミングスキームにより実行した。
Figure 2017523189
試料の分析は以下の順序とした：
Ａ．ブランク（２回の注入）
Ｂ．標準試薬Ａ（６回の注入）
Ｃ．標準試薬Ｂ（２回の注入）
Ｄ．ブランク（１回の注入）
Ｅ．試料（それぞれ１回の注入）
Ｆ．ＷＳＢ（ＱＣ標準）（１回の注入）
順序の最後の注入がＱＣ標準となることを確保して、必要に応じて工程Ｅ〜Ｆを繰り返す。
ＷＳＡとＷＳＢとの間の標準一致は９７．０〜１０３．０％内でなければならない。ＷＳＢについての進行中の標準分析と初期分析（ｎ＝２）との間の標準一致は９７．０〜１０３．０％の間でなければならない。
ＷＳＡとＷＳＢとの間の標準一致を以下の式により計算した。
Figure 2017523189
ＱＣ標準（複数可）の回収％を以下の式により計算した。
Figure 2017523189
試料の濃度を以下の式により計算した。
Figure 2017523189
スプレーパターンおよびプルーム幾何学
標準的な方法論（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｖｅｒｉｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｓｐｒａｙｖｉｅｗ／を参照；また、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｘｆｏｒｄｌａｓｅｒｓ．ｃｏｍ／ｉｍａｇｉｎｇ／ｓｐｒａｙ−ｐａｔｔｅｒｎ−ｐｌｕｍｅ−ｇｅｏｍｅｔｒｙ−ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ／を参照）を用いて、スプレーパターンおよびスプレーパターンのプルーム幾何学および製剤のプルーム幾何学を評価する。
作動装置オリフィスのサイズおよび形状、作動装置の設計、計量室のサイズ、バルブのステムオリフィスのサイズ、容器内の蒸気圧、ならびに製剤の性質を含む種々の因子がスプレーパターンおよびプルーム幾何学に影響を及ぼし得る。スプレーパターン試験を種々の異なる温度および湿度条件下で全ての製剤で試験した。
乾燥粉末安定性試験
以下の試験パラメータを全ての乾燥粉末製剤について分析する。
ｉ．外観および色
容器の内容物の外観ならびに容器および閉鎖系の外観（すなわち、バルブおよびその成分ならびに容器の内側）を分析する。色が存在するかどうか決定することは、最初に存在するまたは貯蔵寿命中に生じる分解過程からの製剤と関連する。
ｉｉ．微生物限界
微生物量を総好気性菌数、総酵母および糸状菌数、ならびに指定された指標病原体からの解放のために制御する。適当な試験を行って、製剤が微生物の増殖を支持しないこと、および微生物品質が吸気期間全体を通して維持されることを示す。
ｉｉｉ．含水量または含湿量
含水量または含湿量を分析する。粒径分布、形態型の変化、および他の変化（結晶成長または凝集など）を評価する。
ｉｖ．用量含量均一性
用量含量均一性を複数バッチ、製剤にわたって、および安定性試験条件下で評価する。１回の測定当たりの有効成分の量を評価して、放出用量が１０個の容器のうちの２個以上についてラベルクレームの８０〜１２０％であることを示す。容器寿命にわたる用量含量均一性も評価する。
ｖ．粒径分布
粒径分布を全てのバッチ、製剤にわたって、ならびに安定性試験条件下で評価する。特定の製剤について、全段階および付属品で回収した薬物の総質量が、１作動基準でラベルクレームの８５〜１１５％の間にあることが示される。
ｖｉ．全てのバッチならびに各製剤に安定性試験を行う。制御された室温条件下での貯蔵を意図した製剤のための安定性プロトコルでの試験貯蔵条件は、（１）促進（４０±２℃／７５±５％相対湿度（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｈｕｍｉｄｉｔｙ：ＲＨ））、（２）必要な場合、中間（３０±２℃／６０±５％ＲＨ）、および（３）長期（２５±２℃／６０±５％ＲＨ）条件を含む。
前記説明を提供して、当業者が本明細書に記載される種々の構成を実施することを可能にする。本技術を特に種々の図面および構成を参照して説明してきたが、これらは例証を目的としたものにすぎず、本技術の範囲を限定するものとみなされるべきでないことが理解されるべきである。
本技術を実施する多くの他の方法が存在し得る。本明細書に記載される種々の機能および要素を、本技術の範囲から逸脱することなく、示されるものと異なって分割することができる。これらの構成に対する種々の修正は当業者に容易に明らかになり、本明細書で定義される一般原則を他の構成に適用することができる。よって、本技術の範囲から逸脱することなく、当業者によって、多くの変更および修正が本技術に行われ得る。
開示される方法中の工程の具体的な順序または階層は、代表的なアプローチの例証であることが理解される。設計志向に基づいて、方法中の工程の具体的な順序または階層を再配列することができることが理解される。工程のいくつかを同時に行ってもよい。付随する方法クレームは、サンプル順序で種々の工程の要素を提示しており、提示される具体的な順序または階層に限定されることを意図していない。
本技術をその詳細な説明と合わせて説明してきたが、前記説明は例証することを意図しており、本技術の範囲を限定することを意図していないことが理解されるべきである。本明細書中のいずれの参考文献の引用も、このような参考文献が本発明の先行技術であることの自認ではない。
当業者であれば、日常的な実験に過ぎないものを用いて、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態との多くの同等物を認識する、または確認することができるだろう。このような同等物は以下の実施形態によって包含されることが意図されている。
１０…乾燥粉末吸入器
２０…主気管支幹
２２…肺
２４…肺
２６…気管支樹
２８…気管支樹
３０…肺胞

Claims (43)

  1. 組成物の３０％（ｗ／ｗ）超の量のアセチルサリチル酸またはその薬学的に許容される塩を有する乾燥粒子を有する乾燥粉末組成物であって、前記乾燥粒子は約０．５μｍ〜約１０μｍの範囲内の空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有し、前記組成物は当該組成物の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の量の１若しくはそれ以上のリン脂質をさらに有する、組成物。
  2. 請求項１記載の乾燥粉末組成物において、前記組成物は、前記粒子が約２０μｍ未満のＤＶ９０、約７μｍ未満のＤＶ５０、および約２μｍ未満のＤＶ１０を示すようなＭＭＡＤサイズ分布を有する粒子を有する、組成物。
  3. 請求項１記載の乾燥粉末組成物において、前記組成物は、前記粒子が約１０μｍ未満のＤＶ９０、約４μｍ未満のＤＶ５０、および約１μｍ未満のＤＶ１０を示すようなＭＭＡＤサイズ分布を有する粒子を有する、組成物。
  4. 請求項１記載の乾燥粉末組成物において、前記組成物は、前記粒子が約６μｍ未満のＤＶ９０、約３μｍ未満のＤＶ５０、および約１μｍ未満のＤＶ１０を示すようなＭＭＡＤサイズ分布を有する粒子を有する、組成物。
  5. 請求項１記載の乾燥粉末組成物において、前記組成物は、前記粒子が約５μｍ未満のＤＶ５０および約２μｍ未満のＤＶ１０を示すようなＭＭＡＤサイズ分布を有する粒子を有する、組成物。
  6. 請求項１記載の乾燥粉末組成物において、前記組成物は、前記粒子が約２．５μｍ〜約４μｍのＤＶ５０および約０．８μｍ〜約１．５μｍのＤＶ１０を示すようなＭＭＡＤサイズ分布を有する粒子を有する、組成物。
  7. 請求項１記載の乾燥粉末組成物において、アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容される塩は前記組成物の４０％（ｗ／ｗ）超の量である、組成物。
  8. 請求項１記載の乾燥粉末組成物において、アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容される塩は前記組成物の５０％（ｗ／ｗ）超の量である、組成物。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項記載の乾燥粉末組成物において、前記組成物は、薬学的に許容される賦形剤でコーティングされた粒子を有する、組成物。
  10. 請求項９記載の乾燥粉末組成物において、前記薬学的に許容される賦形剤は界面活性剤特性を有するリン脂質である、組成物。
  11. 請求項９記載の乾燥粉末組成物において、前記薬学的に許容される賦形剤は、前記組成物の約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の量のジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、またはダイズレシチンの少なくとも１つを有する、組成物。
  12. 請求項９記載の乾燥粉末組成物において、前記薬学的に許容される賦形剤は、前記組成物の約１％〜約５％ｗ／ｗ（ｗ／ｗ）の量のジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、またはダイズレシチンの少なくとも１つを有する、組成物。
  13. 請求項１１記載の乾燥粉末組成物において、前記組成物は、当該組成物の約５％（ｗ／ｗ）の量のジステアロイルホスファチジルコリンを有する、組成物。
  14. 請求項１１記載の乾燥粉末組成物において、前記組成物は、当該組成物の約０．１％（ｗ／ｗ）の量のダイズレシチンを有する、組成物。
  15. 血栓塞栓性イベントのリスクを低下させ、または血栓症を治療するのに有効な薬物送達システムであって、前記システムは請求項１〜１４のいずれか一項記載の乾燥粉末組成物を有し、アセチルサリチル酸は約５ｍｇ〜約４０ｍｇの用量で存在する、システム。
  16. 請求項１５記載の薬物送達システムであって、さらに、クロピドグレルを有する、システム。
  17. 請求項１５記載の薬物送達システムにおいて、前記乾燥粉末組成物は約７５％〜約９５％の放出用量を有する、システム。
  18. 請求項１５記載の薬物送達システムであって、前記組成物の約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の量のジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、またはダイズレシチンの少なくとも１つを有する薬学的に許容される賦形剤でコーティングされた粒子を有する、システム。
  19. 請求項１８記載の薬物送達システムにおいて、前記薬学的に許容される賦形剤はＤＳＰＣである、システム。
  20. 請求項１５記載の薬物送達システムにおいて、前記組成物は約３〜約４μｍのＭＭＡＤを有する乾燥粒子を実質的に有する、システム。
  21. 請求項１５記載の薬物送達システムにおいて、前記放出用量は約９０％超である、システム。
  22. 請求項２０記載の薬物送達システムにおいて、呼吸域粉末収量のＮＧＩ試験装置の段階の質量％は、段階１で約１０％〜約１３％であり、段階２で約２０％〜約２３％であり、段階３で約１３％〜約１５％であり、および段階４で約５％〜約６％であり、細粒分は約４５％〜約５５％である、システム。
  23. 請求項１８記載の薬物送達システムにおいて、前記薬学的に許容される賦形剤はダイズレシチンである、システム。
  24. 請求項１５記載の薬物送達システムにおいて、前記組成物は約２．０〜約５．０μｍのＭＭＡＤを有する乾燥粒子を実質的に有する、システム。
  25. 請求項２４記載の薬物送達システムにおいて、前記放出用量は約７０％〜約８５％である、システム。
  26. 請求項２５記載の薬物送達システムにおいて、呼吸域粉末収量のＮＧＩ試験装置の段階の質量％は、段階１で約５％〜約１０％であり、段階２で約１０％〜約１８％であり、段階３で約１５％〜約２０％であり、および段階４で約１０％〜約１５％であり、細粒分は約５０％〜約７０％である、システム。
  27. 請求項１５記載の薬物送達システムであって、さらに、賦形剤を有する、システム。
  28. 請求項２７記載の薬物送達システムにおいて、前記賦形剤は、ＳＬＳ、ラクトース、デンプン、セルロース、ロイシン、クエン酸ナトリウム、マルトデキストリン、および／またはマンニトールである、システム。
  29. 虚血性イベントを治療し、または血栓塞栓性イベントのリスクを低下させ、または血栓症を治療する方法であって、アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容される塩を有する乾燥粒子を有する治療上有効用量の乾燥粉末組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を有し、前記乾燥粉末は約０．５μｍ〜約１０μｍの範囲内の空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する乾燥粒子を実質的に有し、前記乾燥粉末は前記組成物の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の量の１若しくはそれ以上のリン脂質をさらに有する、方法。
  30. 請求項２９記載の方法において、前記血栓塞栓性イベントは心筋梗塞である、方法。
  31. 請求項２９記載の方法において、前記血栓塞栓性イベントは一過性虚血性イベントである、方法。
  32. 請求項２９記載の方法において、前記血栓塞栓性イベントは脳卒中である、方法。
  33. 請求項２９記載の方法において、前記血栓塞栓性イベントは前記虚血性イベントの開始の約５分以内に治療される、方法。
  34. 請求項２９記載の方法において、前記血栓塞栓性イベントは前記虚血性イベントの開始の約１０分以内に治療される、方法。
  35. 請求項２９記載の方法において、前記血栓塞栓性イベントは前記虚血性イベントの開始の約１５分以内に治療される、方法。
  36. 請求項２９記載の方法において、前記リン脂質はＤＳＰＣである、方法。
  37. 請求項３６記載の方法において、前記組成物は約３〜約４μｍのＭＭＡＤを有する乾燥粒子を実質的に有する、方法。
  38. 請求項３７記載の方法において、前記放出用量は約９０％超である、方法。
  39. 請求項３８記載の方法において、呼吸域粉末収量のＮＧＩ試験装置の段階の質量％は、段階１で約１０％〜約１３％であり、段階２で約２０％〜約２３％であり、段階３で約１３％〜約１５％であり、および段階４で約５％〜約６％であり、細粒分は約４５％〜約５５％である、方法。
  40. 請求項２９記載の方法において、前記リン脂質はダイズレシチンである、方法。
  41. 請求項４０記載の方法において、前記組成物は約２．０〜約３．０μｍのＭＭＡＤを有する乾燥粒子を実質的に有する、方法。
  42. 請求項４１記載の方法において、前記放出用量は約７０％〜約８０％である、方法。
  43. 請求項４２記載の方法において、呼吸域粉末収量のＮＧＩ試験装置の段階の質量％は、段階１で約５％〜約１０％であり、段階２で約１０％〜約１８％であり、段階３で約１５％〜約２０％であり、および段階４で約１０％〜約１５％であり、細粒分は約５０％〜約７０％である、方法。
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