EA003665B1 - Перфорированные микрочастицы и способ их использования - Google Patents

Перфорированные микрочастицы и способ их использования Download PDF

Info

Publication number
EA003665B1
EA003665B1 EA200200036A EA200200036A EA003665B1 EA 003665 B1 EA003665 B1 EA 003665B1 EA 200200036 A EA200200036 A EA 200200036A EA 200200036 A EA200200036 A EA 200200036A EA 003665 B1 EA003665 B1 EA 003665B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
particles
perforated
perforated microstructures
surfactant
powder
Prior art date
Application number
EA200200036A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200036A1 (ru
Inventor
Томас Е. Тэрара
Джеффри Г. Уирс
Алексей Кабалнов
Эрнест Г. Шатт
Луис А. Делламари
Original Assignee
Нектар Терапьютикс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27369827&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003665(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Нектар Терапьютикс filed Critical Нектар Терапьютикс
Publication of EA200200036A1 publication Critical patent/EA200200036A1/ru
Publication of EA003665B1 publication Critical patent/EA003665B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Abstract

Предлагаются созданные частицы для доставки биоактивного агента в дыхательные пути больного. Частицы могут применяться в виде сухого порошка или в виде стабилизированных дисперсий, содержащих неводную сплошную фазу. В особенно предпочтительных вариантах изобретения частицы могут применяться в сочетании с устройством для ингаляции, таким, например, как ингалятор для сухого порошка, дозирующий ингалятор или пульверизатор.

Description

Область, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к рецептурам и способам получения перфорированных микроструктур, содержащих активное вещество. В особенно предпочтительных формах воплощения способов по изобретению активное вещество представляет собой биоактивный агент. Перфорированные микроструктуры предпочтительно используются в сочетании с приборами для ингаляции, например, такими как ингалятор с дозатором, ингалятор для сухих порошков или распылитель для местной или системной доставки через легкие или через нос.
Предпосылки создания изобретения
Специфичные способы доставки лекарственных средств и композиций, которые эффективно доставляют соединение до места его действия, потенциально служат минимизации токсичных побочных эффектов, снижают требуемую дозу и уменьшают стоимость лечения. Именно поэтому создание таких систем по доставке лёгочных лекарственных средств долгое время было задачей фармацевтической промышленности.
Применяемые в настоящее время три наиболее распространённые системы доставки лекарственных средств локально в лёгочные дыхательные пути представляют собой ингаляторы для сухих порошков ИСП (ΠΡΙ). дозирующие ингаляторы (с дозатором) ДИ (ΜΌΙ) и распылители. ДИ (ΜΌΙ), наиболее популярный способ ингаляции, можно применять для доставки лекарственных препаратов в растворённой форме или в виде дисперсии. Обычно ДИ содержат фреон или другой газ-вытеснитель с относительно высоким давлением паров, который вытесняет лекарственный препарат в дыхательные пути при приведении устройства в действие. В отличие от ДИ, ИСП обычно полностью зависят от дыхательных усилий больного, предпринимаемых с целью ввести лекарственный препарат в виде порошка в лёгкие. Наконец, распылители образуют аэрозоль с лекарственным препаратом под действием силы (энергии), направленной на жидкий раствор. Позднее также изучалась прямая доставка препаратов в лёгкие при жидкостной вентиляции лёгких или при промывании бронхов с применением фторсодержащей среды. Хотя каждый из этих способов и связанных с ними систем может оказаться эффективным в избранных ситуациях, присущие им недостатки, включая рецептурные ограничения, ограничивают их применение.
ДИ зависит от силы, приводящей в движение систему газа-вытеснителя, используемую в процессе производства. Обычно газ-вытеснитель состоит из смеси перхлорфторуглеводородов (ХФУ; СРС), которые выбираются так, чтобы обеспечить заданное давление паров и стабильность суспензии. В настоящее время такие как фреон 11, фреон 12 и фреон 14 являются наиболее широко применяемыми диспер гаторами в аэрозольных рецептурах для ингаляции. Хотя такие системы можно применять для доставки растворённого препарата, избранный биоактивный агент обычно входит в состав в форме мельчайших частиц с образованием дисперсии. Чтобы свести к минимуму проблемы агрегации в таких системах, для покрытия поверхности биоактивного агента и обеспечения смачивания частиц диспергатором аэрозоля часто применяют поверхностно-активные вещества (сурфактанты). Говорят, что подобное применение сурфактантов (поверхностно-активных веществ) для сохранения практически однородных дисперсий стабилизирует суспензии.
К сожалению традиционные хлорфторуглеводородные газы-вытеснители, как сейчас считают, разрушают озоновый слой стратосферы и, как следствие, их применение постепенно сокращается. Это, в свою очередь, привело к созданию аэрозольных рецептур для доставки лёгочных лекарственных препаратов с применением, так называемых благоприятных для окружающей среды диспергаторов. Классом диспергаторов, которые, как полагают, имеют минимальное озонразрушающее действие по сравнению с ХФУ, являются перфторированные соединения (ПФС) и гидрофторалканы (ГФА). Хотя выбранные соединения этих классов могут эффективно действовать как биологически совместимые диспергаторы, многие поверхностно-активные вещества, эффективные для стабилизации суспензий препаратов с ХФУ, не эффективны в системах с этими новыми диспергаторами. По мере того, как уменьшается растворимость поверхностно-активного вещества в ГФА, диффузия поверхностно-активного вещества на границе раздела между частицей препарата и ГФА становится чрезвычайно медленной, что приводит к плохому смачиванию частиц препарата и утрате суспензией стабильности. Эта пониженная растворимость поверхностноактивного вещества в ГФА-диспергаторах, повидимому, приводит к пониженной эффективности любого входящего в состав биоактивного агента.
Как правило, суспензии лекарственных препаратов в жидких фторсодержащих соединениях, включая ГФА, представляют собой гетерогенные системы, которые обычно необходимо вновь диспергировать перед употреблением. Однако из-за таких факторов, как соблюдение больным режима и схемы лечения, получение относительно однородного распределения фармацевтического соединения не всегда легко и успешно. Кроме того, рецептуры предыдущей техники, содержащие микронные частицы, склонные к агрегации частиц, что может привести к неудовлетворительной доставке препарата. Рост кристаллов в суспензиях за счёт созревания Оствальда может также привести к гетерогенности размера частиц и значительно снизить срок годности рецептуры. Другой про блемой обычных дисперсий, содержащих микрочастицы, укрупнение частиц. Укрупнение может идти по различным механизмам, например, таким как образование хлопьев, слияние, молекулярная диффузия и коалесценция. Через относительно короткий период времени этот процесс может укрупнить рецептуру до такого состояния, что она будет уже неприменима. Таким образом, хотя обычные системы, содержащие суспензии с фтористыми соединениями для ДИ или жидкостной вентиляции, являются несомненно значительным прогрессом по сравнению с не фторсодержащими наполнителями для доставки, лекарственные суспензии могут быть улучшены так, чтобы рецептуры имели повышенную стабильность, что также приведет к более эффективному и точному дозированию в заданном месте.
Аналогично, обычные порошковые препараты для применения в ИСП часто не удаётся точно и воспроизводимо дозировать через длительные периоды. Обычные порошки (т.е микрочастицы) стремятся агрегировать (слипаться) из-за гидрофобного и электростатического взаимодействий между мелкими частицами. Эти изменения размера частиц и увеличение силы сцепления (когезии) со временем приводят к образованию порошков, которые дают нежелательные профили лёгочного распределения при включении (пуске) устройства. Более конкретно, агрегация мелких частиц нарушает аэродинамические свойства порошка, что мешает большому количеству аэрозольного препарата попасть глубоко в лёгочные дыхательные пути, где он наиболее эффективен.
Чтобы преодолеть нежелательное увеличение силы сцепления, в рецептурах предыдущей техники обычно применяли большие по размеру частицы носителя, содержащие лактозу, для предотвращения слипания малых частиц препарата. Такие системы носителей позволяют, по меньшей мере, некоторым из частиц препарата свободно связываться с поверхностью лактозы и освобождаться во времени ингаляции. Однако значительному количеству препаратов не удается освободиться от больших частиц лактозы и они оседают в горле. И значит, эти системы носителей относительно неэффективны в том, что касается мелкодисперсной фракции, предназначенной для работы ИСП. В Международной заявке \¥О 98/31346 предложен другой раствор для агрегации частиц; в ней частицы, имеющие относительно большие геометрические размеры (т.е., предпочтительно больше 10 мкм), используются для уменьшения взаимодействия частиц, сохраняя таким образом текучесть порошка. Как в системах носителей предыдущей техники, большие частицы, повидимому, снижают общую площадь поверхности порошкового препарата, приводя, по сообщениям, к улучшению текучести и мелкодисперсной фракции. К сожалению, применение относительно больших частиц может привести к ограничениям дозировки при применении в стандартных ИСП и предоставить меньше оптимальной дозы вследствие значительно пролонгированного времени растворения. Значит, по-прежнему существует необходимость в частицах стандартного размера, которые устойчивы к агрегации и сохраняют текучесть и дисперсность образующегося порошка.
Соответственно, задачей данного изобретения является предложить способы и препараты, которые преимущественно позволяют введение через нос или в лёгкие порошков с относительно высоким содержанием мелкодисперсных фракций.
Другой задачей данного изобретения является предоставление стабилизованных препаратов, пригодных для приготовления аэрозолей и последующего введения в лёгочные дыхательные пути нуждающегося в этом больного.
Ещё одной задачей данного изобретения является предоставление порошков, которые можно использовать для получения стабилизированных суспензий.
Ещё одной задачей данного изобретения является предоставление порошков с относительно низкой силой когезии (сцепления), которые применимы для использования в ингаляторах для сухих порошков.
Сущность изобретения
Эти и другие задачи обеспечиваются раскрываемым ниже изобретением. Более конкретно, данное изобретение может обеспечить доставку биоактивных агентов в выбранные физиологические намеченные места, применяя перфорированные микроструктурные порошки. В предпочтительных формах воплощения способа по изобретению биоактивные агенты находятся в форме, пригодной для введения, по меньшей мере, в часть лёгочных дыхательных путей нуждающегося в них больного. С этой целью данное изобретение предлагает получение и применение перфорированных микроструктур и системы доставки, содержащие такие порошки, а также их индивидуальные компоненты. Заявленные порошки можно дополнительно диспергировать в выбранных суспензионных средах для получения стабилизированных дисперсий. В отличие от порошков или дисперсий для доставки лекарственных препаратов предыдущей техники данное изобретение предпочтительно применяет новые методы для уменьшения силы притяжения между частицами. Следовательно, порошки обладают повышенной текучестью и диспергируемостью, в то время как заявляемые дисперсии имеют пониженную способность разрушаться за счет флокуляции, осаждения или расслоения. Более того, стабилизированные препараты по данному изобретению предпочтительно содержат суспензионную среду (например, фторсодержащее соединение), которая дополнительно снижает скорость разрушения в отношении введённого биоактивного агента. Соответственно, дисперсии или порошки по данному изобретению можно применять в сочетании с ингаляторами с дозаторами, ингаляторами-распылителями сухих порошков, пульверизаторами или приборами для дозирования жидкостей (ПДЖ) для достижения эффективной доставки лекарства.
Что касается особенно предпочтительных форм воплощения способа по данному изобретению, полые и/или пористые перфорированные микроструктуры значительно уменьшают силы притяжения молекул, например, такие как силы ван-дер-Ваальса, которые преобладают в порошковых препаратах и дисперсиях предыдущей техники. С этой точки зрения порошковые композиции обычно имеют относительно низкую объёмную плотность, которая способствует текучести препаратов, в то же время обеспечивая заданные характеристики ингаляционной терапии. Более конкретно, применение перфорированных (или пористых) микроструктур или микрочастиц с низкой плотностью значительно уменьшает силы притяжения между частицами, снижая, таким образом, сдвигающее усилие и увеличивая текучесть образовавшихся порошков. Относительно низкая плотность перфорированных микроструктур также обеспечивает лучшие аэродинамические показатели при применении в ингаляционной (дыхательной) терапии. Применённые в виде дисперсий порошки за счёт физических характеристик обеспечивают получение устойчивых препаратов. Более того, если отбирать компоненты дисперсий в соответствии с тем, что предлагается в данном описании, силы притяжения между частицами можно дополнительно уменьшить и получить рецептуры с повышенной стабильностью.
Соответственно, выбранные формы воплощения способа по изобретению представляют порошки с повышенной диспергируемостью, представляющие собой перфорированные микроструктуры с объёмной плотностью менее 0,5 г/см3, отличающиеся тем, что указанный порошок с микроструктурой содержит активный агент.
Что касается перфорированных микроструктур, то они могут быть получены из любого биосовместимого вещества, обеспечивающего заданные физические характеристики или структуру. Для этого перфорированные микроструктуры предпочтительно имеют поры, пустоты, дефекты или другие внедрённые зоны, которые уменьшают силы притяжения, сводя к минимуму поверхностные взаимодействия и снижая поперечные силы (усилия сдвига). Хотя, предлагая эти ограничения, надо понимать, что любой материал или конфигурация могут быть применены для получения микроструктурной матрицы. Что касается выбранных веществ, желательно, чтобы микроструктура включала в себя, по меньшей мере, одно поверхностно активное вещество (ПАВ). Предпочтительно, чтобы ПАВ представляло собой фосфолипид или другое ПАВ для применения в лёгких. Подобным образом предпочтительно, чтобы микроструктуры содержали одно активное вещество, которое может быть биоактивным агентом. Что касается конфигурации, особенно предпочтительные формы воплощения способа по изобретению включают высушенные распылительной сушкой пустотелые микросферы с относительно тонкой пористой стенкой, обеспечивающие большую внутреннюю полую зону, хотя также охватываются другие, содержащие пустоты или перфорированные структуры. В предпочтительных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры дополнительно содержат биоактивное вещество.
Соответственно, данное изобретение предлагает для применения биоактивного вещества в производстве лекарственного препарата для доставки в лёгкие такой способ, чтобы препарат представлял собой множество перфорированных микроструктур, которые превращаются в аэрозоль в ингаляторе, давая аэрозольный препарат, содержащий биоактивное вещество, причем указанный аэрозольный препарат вводится в, по меньшей мере, часть носовых или лёгочных дыхательных путей нуждающегося больного.
Далее будет понятно, что в выбранных вариантах данное изобретение содержит способы получения перфорированных микроструктур с улучшенной диспергируемостью. Отсюда понятно, что раскрываемые микроструктуры снижают силы молекулярного притяжения, такие как ван-дер-Ваальсовы силы, которые преобладают в порошковых препаратах предыдущей техники. То есть, в отличие от препаратов предыдущей техники, содержащих сравнительно плотные твёрдые частицы или непористые частицы (например, микронные), порошковые композиции по данному изобретению обладают повышенной текучестью и диспергируемостью вследствие пониженного сдвигающего (поперечного) усилия (силы сдвига). Частично такое уменьшение сил слипания является результатом новых способов получения, применяемых для создания заданных порошков.
Следовательно, предпочтительные формы воплощения способа по изобретению предоставляют методы получения перфорированной микроструктуры, содержащие стадии:
приготовление жидкой исходной смеси, содержащей активное вещество;
распыление указанного жидкого исходного с целью получения капелек диспергированной жидкости;
сушка указанных капелек жидкости в заданных условиях с образованием перфорированных микроструктур, содержащих указанное активное вещество; и улавливание указанных перфорированных микроструктур.
Что касается образования перфорированных микроструктур, следует подчеркнуть, что в предпочтительных вариантах изобретения частицы сушат методом распылительной сушки с применением подходящего оборудования. Поэтому исходное, предпочтительно содержит порофор (пенообразователь), который можно выбирать из фторированных соединений и нефторированных масел. Предпочтительно, чтобы температура кипения фторированных соединений была выше 60°С. В контексте данного изобретения фторированный порофор может удерживаться в перфорированных микроструктурах для того, чтобы дополнительно увеличить диспергируемость образовавшегося порошка или повысить стабильность дисперсий, включающих его. Кроме того, можно использовать нефторированные масла для повышения растворимости выбранных биоактивных агентов (например, стероидов) в исходной смеси, что приводит к повышенной концентрации биоактивных агентов в перфорированных микроструктурах.
Как обсуждалось выше, диспергируемость порошков с перфорированной микроструктурой можно увеличить, уменьшая или сводя к минимуму ван-дер-Ваальсовы силы притяжения между имеющимися перфорированными микроструктурами. Поэтому данное изобретение дополнительно предоставляет способы повышения диспергируемости порошков, содержащие стадии:
приготовление жидкой исходной смеси, содержащей активное вещество; и распылительная сушка жидкой исходной смеси для получения порошка с перфорированной микроструктурой с объёмной плотностью менее 0,5 г/см3, отличающегося тем, что в указанном порошке ван-дер-Ваальсовы силы притяжения меньше по сравнению с относительно непористым порошком такого же состава. В особенно предпочтительных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры представляют собой полые, пористые микросферы.
Порофор может быть диспергирован в носителе с применением методов, известных в технике для получения гомогенных дисперсий, таких как ультразвук, механическое перемешивание или гомогенизация под высоким давлением. Другие методы, рассматриваемые для диспергирования порофор в исходный раствор, включают совместное перемешивание двух жидкостей перед распылением, как описано для методов двойного распыления. Конечно понятно, что должен быть изготовлен специальный распылитель для обеспечения оптимизации характеристик заданных частиц, например, размера частиц. В особых случаях можно применять сдвоенное жидкостное сопло. В другом варианте изобретения порофор можно диспергировать введением агента в раствор при повышенном давлении, как, например, в случае газообразного азота или двуокиси углерода.
Что касается порошков с перфорированной микроструктурой или стабилизированных дисперсий, другой аспект данного изобретения направлен на ингаляционные системы для введения одного или более биоактивных агентов больному. Следовательно, данное изобретение предоставляет системы для введения в лёгкие биоактивного агента больному, содержащие:
устройство для ингаляции, представляющее собой резервуар; и порошок в указанном резервуаре, при этом указанный порошок представляет собой множество перфорированных микроструктур с объёмной плотностью менее 0,5 г/см3, и указанный порошок с перфорированной микроструктурой содержит биоактивный агент, так что указанное устройство для ингаляции (ингалятор) обеспечивает введение указанного порошка в виде аэрозоля, по меньшей мере, в часть лёгочных дыхательных путей нуждающегося в этом больного. Как упомянуто выше, понятно, что ингалятор может представлять собой распылитель, разбрызгиватель или ингалятор для сухих порошков, ингалятор с дозатором (дозирующий ингалятор) и пульверизатор. Кроме того, резервуар может быть контейнером для однократной дозы или объёмным резервуаром.
В других вариантах изобретения порошки с перфорированной микроструктурой могут диспергироваться в соответствующей суспензионной среде, чтобы создавались стабилизированные дисперсии для доставки выбранного агента. Такие дисперсии особенно применимы в ингаляторах с дозатором и пульверизаторах. Поэтому особенно предпочтительные суспензионные среды представляют собой фторсодержащие соединения (например, перфторуглеводороды или фторуглеводороды), жидкие при комнатной температуре. Как обсуждалось выше, точно установлено, что безопасность и биосовместимость многих фторсодержащих соединений по отношению к лёгким проверена временем. Далее, в противоположность водным растворам фторсодержащие соединения не оказывают отрицательного влияния на обмен газа. Более того, из-за своей уникальной смачиваемости фтористые соединения могут доставлять диспергированные частицы глубже в лёгкие, таким образом усовершенствуя системную доставку. Наконец, многие фторсодержащие соединения также являются бактериостатическими, что уменьшает возможность роста микробов в совместимых препаратах.
При введении либо в виде сухого порошка, либо в виде стабилизированной дисперсии, в любом случае по данному изобретению обеспечивается эффективная доставка биоактивных агентов. Употребляемый в данном описании термин биоактивный агент относится к веществу, которое по своей природе применимо как для терапии, так и для диагностики, например, в таких методах, как методы диагностики наличия или отсутствия заболевания у пациента и/или методах лечения заболевания у него. Что касается совместимых биоактивных агентов, специалисты в данной области поймут, что любое терапевтическое или диагностическое вещество может входить в состав стабилизированных дисперсий по данному изобретению. Например, биоактивный агент может быть выбран из группы, состоящей из антиаллергенов, бронхолитических средств, бронхосуживающих средств, лёгочных сурфактантов, анальгетиков, антибиотиков, ингибиторов или антагонистов лейкотриенов, антихолинэргических средств, ингибиторов тучных клеток, антигистаминных, противовоспалительных, антибластомных, анестезирующих, поротивотуберкулёзных средств, визуализирующих агентов, сердечно-сосудистых средств, ферментов, стероидов, генетического материала, вирусных векторов, антисмысловых агентов, белков, пептидов и их комбинаций. В предпочтительных вариантах изобретения биоактивные агенты содержат соединения, которые нужно вводить системно (т.е. в большой круг кровообращения больного), такие как пептиды, белки или полинуклеотиды. Как будет более подробно изложено ниже, биоактивный агент может быть введён в перфорированную микроструктуру, смешан с ней, покрыт ею или иным образом связан с ней.
Соответственно, данное изобретение предоставляет методы доставки в лёгкие одного или более биоактивных агентов, содержащие стадии:
подготовка порошка, представляющего множество перфорированных микроструктур с объёмной плотностью менее 0,5 г/см3, при этом указанный порошок с перфорированной микроструктурой содержит биоактивный агент;
приготовление аэрозоля из указанного порошка с перфорированной микроструктурой с целью получения препарата в виде аэрозоля; и введение терапевтически эффективного количества указанного аэрозольного препарата, по меньшей мере, в часть носовых или лёгочных дыхательных путей нуждающегося больного.
Употребляемый в данном описании термин аэрозолизованный, в виде аэрозоля должен означать суспензию мелких частиц твердого вещества или жидкости в газе, если контекст не диктует другой смысл. То есть, аэрозольный или аэрозолизованный (в виде аэрозоля) препарат может быть получен, например, с помощью ингалятора для сухих порошков (порошкового ингалятора), дозирующего ингалятора, распылителя или пульверизатора.
Что касается раскрываемых порошков, можно использовать выбранный агент или биоактивный агент или агенты в качестве единственного структурного компонента перфорированных микроструктур. И напротив, перфори рованные микроструктуры могут содержать один или более компонентов (т.е. структурные материалы, сурфактанты, наполнители) в дополнение к включённому агенту. В особенно предпочтительных вариантах изобретения суспендированные перфорированные микроструктуры содержат относительно высокие концентрации сурфактантов (более 10 вес.%) наряду с включёнными биоактивными агентами. Наконец, следует понимать, что частичная (в форме частиц) или перфорированная микроструктура может быть покрыта агентом или биоактивным агентом, соединена с ним или иным образом связана с ним частично (не полностью). Какая бы конфигурация ни выбиралась, надо понимать, что любой ассоциированный биоактивный агент может применяться в единственном виде или в виде одной или более солей, известных в технике.
Хотя порошки или стабилизованные дисперсии по данному изобретению особенно пригодны для введения в лёгкие, их также можно применять для локализованного или системного введения соединений в любой участок организма. Соответственно, следует подчеркнуть, что в предпочтительных вариантах изобретения рецептуры можно вводить, используя ряд различных путей, включая, но не ограничиваясь этим, желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, локальный, внутримышечный, внутрибрюшинный, носовой, вагинальный, ректальный, ушной, пероральный и глазной пути.
Другие цели, особенности и преимущества данного изобретения будут ясны специалистам в данной области из последующего подробного описания предпочтительных форм воплощения способа по изобретению.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1Л1-1Е2 иллюстрируют изменения морфологии частиц как функцию изменения соотношения фторуглеродного порофора к фосфолипиду (ПФС/ФЛ) в сухом исходном материале аэрозоля. Микроснимки, полученные с применением методов сканирующей электронной микроскопии и просвечивающей электронной микроскопии, показывают, что в отсутствии ФС или при низких соотношениях ПФС/ФЛ образующиеся в результате распылительной сушки микроструктуры, содержащие гентамицинсульфат, не являются ни абсолютно полыми, ни пористыми. И напротив, при высоких соотношениях ПФС/ФЛ частицы содержат множество пор и являются практически полыми с тонкими стенками.
На фиг. 2 показана устойчивость суспензии гентамицина в перфлуброне (РегПиЬгои) как функция соотношения ПФС/ФЛ или пористости частиц. Пористость частиц увеличивается с увеличением соотношения ПФС/ФЛ. Максимальная устойчивость наблюдается при соотношениях ПФС/ФЛ между 3 и 15, иллюстрируя предпочтительную морфологию (структуру) перфлуброновых суспензионных сред.
Фиг. 3 представляет собой сделанный с помощью сканирующей электронной микроскопии микроснимок перфорированных микроструктур, содержащих кромолин-натрий, иллюстрирующий предпочтительную пустотнопористую структуру.
Фиг. 4Ά-4Ό представляют собой фотографии, иллюстрирующие повышенную устойчивость, обеспечиваемую дисперсиями по данному изобретению, во времени по сравнению с промышленной кромолин-натриевой рецептурой (1Ша1т. Вйопе-Рои1епс-Когег). На фотографиях промышленный препарат слева быстро расслаивается, тогда как дисперсия справа, полученная в соответствии с описанной ниже методикой, остаётся устойчивой в течение длительного времени.
На фиг. 5 представлены результаты исследований с помощью каскадного импактора Андерсена, сравнивающие ту же самую пустотнопористую рецептуру альбутерола сульфата, доставляемую с помощью ДИ в НЕА-134а или в приводимом примере ИСП. Эффективная доставка частиц наблюдалась в обоих приборах. ДИ-доставка была максимальной (столбец 4) в случае, соответствующем доставке частиц в верхние дыхательные пути. ИСП-доставка частиц приводит к практическому осаждению на более поздних стадиях в импакторе, что соответствует улучшенной системной доставке ίη νίνο.
Подробное описание предпочтительных вариантов изобретения
Хотя данное изобретение может быть воплощено во многих различных формах, раскрываемые здесь являются их конкретными иллюстрированными формами воплощения, которые поясняют принципы изобретения. Следует отдавать себе отчет, что данное изобретение не ограничивается иллюстрируемыми конкретными формами воплощения способа по изобретению.
Как обсуждалось выше, данное изобретение предоставляет методы, системы и композиции, содержащие перфорированные микроструктуры, которые в предпочтительных вариантах изобретения, могут преимущественно использоваться для доставки биоактивных агентов. В особенно предпочтительных вариантах изобретения заявляемые порошки с перфорированной микроструктурой могут применяться в сухом виде (как, например, в ИСП) или в виде стабилизированной дисперсии (как, например, в рецептурах для ДИ, ПДЖ или пульверизатора) для доставки биоактивных агентов в носовые или лёгочные дыхательные пути больного. Следует отдавать себе отчет, что перфорированные микроструктуры, раскрываемые в данном описании, представляют собой структурную форму (основу, матрицу), которая выявляет, определя ет или содержит карманы, поры, дефекты, пустоты, зоны, пустоты между частицами, отверстия, перфорации или дыры. Абсолютная конфигурация (как противоположность морфологии) перфорированной микроструктуры в основном не обсуждается и любая общая конфигурация, которая обеспечивает заданные характеристики, рассматривается как входящая в объем изобретения. Соответственно, предпочтительные варианты изобретения могут содержать (микроструктуру) почти микросферической конфигурации. Однако смятые, деформированные или разломанные частицы также приемлемы. С таким предупреждением далее будет понятно, что особенно предпочтительными формами воплощения способа по данному изобретению являются высушенные с помощью распылительной сушки полые, пористые микросферы. В любом случае раскрываемые порошки с перфорированной микроструктурой обеспечивают ряд преимуществ, включая, но не ограничиваясь этим, повышение стабильности суспензии, улучшенную диспергируемость, более высокие характеристики выборки, уменьшение расхода частиц носителя и повышенные аэродинамические характеристики.
Специалисты в данной области поймут, что многие из этих аспектов особенно применимы для применения с ингаляторами для сухих порошков. В отличие от рецептур предыдущей техники, данное изобретение предоставляет уникальные методы и композиции для уменьшения сил когезии между сухими частицами, сводя таким образом к минимуму слипание частиц, что может привести к большей эффективности доставки. А значит, раскрываемые препараты обеспечивают сухие порошки с высокой текучестью, которые эффективно аэрозолизуются, доставляются однородными и проникают глубоко в лёгочные и носовые дыхательные пути. Кроме того, перфорированные микроструктуры по данному изобретению приводят к тому, что при введении они в очень низкой степени оседают в горле.
В предпочтительных вариантах изобретения порошки с перфорированной микроструктурой имеют сравнительно низкую объёмную плотность, что позволяет порошкам обеспечивать повышенные характеристики образцов (выборки) по сравнению с композициями, известными в технике. В настоящее время, как объяснялось выше, многие промышленные порошковые рецептуры содержат большие частицы лактозы с мелкими (микронными) частицами лекарственного средства, прилипающего к их поверхности. В этих составах предыдущей техники частицы лактозы служат в качестве носителей активных агентов и в качестве наполнителя, таким образом обеспечивая способ частичного регулирования дозы, доставляемой из прибора (устройства). Кроме того, частицы лактозы обеспечивают возможность промышленного заполнения сухими частицами контейнеров для стандартной дозы, объединяя массу и объём в виде лекарственной формы.
По контрасту в данном изобретении используются методы и композиции, при которых получающиеся порошковые рецептуры имеют чрезвычайно низкую объёмную плотность, тем самым уменьшается минимальный вес наполнения, что пригодно для промышленного применения в порошковых ингаляторах. То есть, большинство контейнеров для стандартной дозы, предназначенных для ИСП, заполняются методом фиксированного объема или гравиметрически. В противоположность рецептурам предыдущей техники данное изобретение предоставляет порошки, в которых активный или биоактивный агент, эксципиенты или наполнители составляют единую вдыхаемую частицу (для ингаляции). Композиции по данному изобретению обычно дают порошки с объемной плотностью менее 0,5 или 0,3 г/см3, предпочтительно, менее 0,1 г/см3, и наиболее предпочтительно менее 0,05 г/см3. При очень низкой объёмной плотности частиц минимальная масса порошка, которая должна заполнять контейнер, уменьшается, что уменьшает необходимое количество частиц носителя. То есть, относительно низкая плотность порошка по данному изобретению обеспечивает воспроизводимое введение фармацевтических соединений в относительно низких дозах. Более того, уменьшение (освобождение) количества частиц носителя сильно уменьшает до минимума осаждение в горле и любой рвотный эффект, тогда как большие частицы лактозы раздражают горло и верхние дыхательные пути из-за своего размера.
В соответствии с указаниями данного описания, перфорированные микроструктуры предпочтительно получать в сухом состоянии. То есть, содержание влаги в микрочастицах таково, что оно позволяет порошку оставаться химически и физически устойчивым при хранении при комнатной температуре и легко диспергируемым. А значит, содержание влаги в микрочастицах обычно меньше 6 вес.%, и предпочтительно менее 3 вес.%. В некоторых случаях содержание влаги составляет 1 вес.%. Конечно, следует понимать, что содержание влаги, по меньшей мере, частично, диктуется рецептурой и регулируется условиями процесса, например, температурой на входе, концентрацией исходного, скоростью подачи насосом, типом порофора, концентрацией и последующей сушкой.
Что касается состава структурной матрицы, определяющей перфорированную микроструктуру, она может получаться из любого материала, обладающего физическими и химическими характеристиками, совместимыми с любыми вводимыми активными агентами. Хотя для образования частиц можно использовать широкий ряд материалов, в особенно предпочтительных фармацевтических вариантах изобре тения структурная основа связана с или содержит сурфактанты, такие как фосфолипидные или фторированные сурфактанты. Хотя это не требовалось, введение совместимого сурфактанта может улучшить текучесть порошка, улучшить стабильность дисперсии и упростить получение суспензии. Следует отдавать отчёт, что применяемые в данном описании термины структурная матрица или микроструктурная матрица эквивалентны и должны означать любой твёрдый материал, образующий перфорированные микроструктуры, которые определяют множество карманов, отверстий, пустот, дефектов, пор, дыр, трещин и т.д., которые обеспечивают заданные характеристики. В предпочтительных формах воплощения способа по изобретению перфорированная микроструктура, определяемая структурной матрицей, представляет собой высушенную распылительной сушкой пустотно-пористую микросферу с введённым в нее, по меньшей мере, одним сурфактантом. Следует далее понимать, что меняя компоненты матрицы можно регулировать плотность структурной матрицы. Наконец, как это будет подробно обсуждаться ниже, перфорированные микроструктуры предпочтительно содержат, по меньшей мере, один активный или биоактивный агент.
Как показано, перфорированные микроструктуры по данному изобретению могут при необходимости соединяться с или содержать один или более сурфактант. Более того, совместимые сурфактанты могут при необходимости объединяться в камере, где микрочастицы с жидкофазной суспензионной средой образуют рецептуру. Специалистам в данной области будет понятно, что применение сурфактантов, хотя не обязательное с точки зрения практики изобретения, может дополнительно повысить устойчивость дисперсии, текучесть порошка, упростить обращение с рецептурой или повысить эффективность доставки. Конечно, комбинации сурфактантов, включая применение одного или более в жидкой фазе и одного или более, связанного с перфорированными микроструктурами, рассматривается как входящее в объём данного изобретения. Под связанный с или содержащий подразумевается, что структурная матрица или перфорированная микроструктура может включаться, адсорбировать, абсорбировать, покрываться (оболочкой) и формоваться (образовываться) с помощью сурфактанта.
В широком смысле сурфактанты, пригодные для применения по данному изобретению, включают любое соединение или композицию, которая способствует образованию перфорированных микрочастиц и обеспечивает повышенную устойчивость суспензии, улучшенную диспергируемость порошка или уменьшает слипаемость (агрегацию) частиц. Сурфактант может представлять собой одно соединение или любую комбинацию соединений, как в случае вто15 ричных поверхностно-активных веществ (вторичных сурфактантов). Особенно предпочтительными сурфактантами являются нефторированные и выбранные из группы, состоящей из насыщенных и ненасыщенных липидов, неионных детергентов, неионных блок-сополимеров, ионных сурфактантов и их сочетаний. В вариантах изобретения, содержащих стабилизованные дисперсии, такие нефторированные сурфактанты предпочтительно являются сравнительно нерастворимыми в суспензионной среде. Следует подчеркнуть, что, кроме ранее упомянутых сурфактантов, соответствующие фторированные сурфактанты, совместимые с рекомендованным в данном описании, могут годиться для заданных препаратов.
Липиды, включая фосфолипиды, как природные, так и синтетические, особенно пригодны по данному изобретению и могут применяться в различных концентрациях для образования структурной матрицы. В целом совместимые (пригодные) липиды представляют собой такие липиды, у которых температура перехода геля в жидкокристаллическую фазу выше, примерно, 40°С. Предпочтительно внедрённые липиды являются сравнительно длинноцепными (т.е. С16-С22) насыщенными липидами и, более предпочтительно, представляют собой фосфолипиды. Примерами фосфолипидов, пригодных для раскрываемых стабилизированных препаратов, являются дипальмитоилфосфатидилхолин, дистероилфосфатидилхолин, диарахидоилфосфатидилхолин, дибехеноилфосфатидилхолин, фосфатидилхолины с короткой цепью, длинноцепные насыщенные фосфатидилэтаноламины, длинноцепные насыщенные фосфатидилсерины, длинноцепные насыщенные фосфатидилглицерины, длинноцепные насыщенные фосфатидилинозитолы, гликолипиды, ганглюзид ОМ-1, сфингомиелин, фосфатидная кислота, кардиолипин; липиды с полимерными цепями, такими как полиэтиленгликоль, хитин, гиалуроновая кислота или поливинилпирролидон; липиды, содержащие сульфированные моно-, ди- и полисахариды; жирные кислоты, такие, например, как пальмитиновая кислота, стеариновая кислота и олеиновая кислота; холестерин, сложные эфиры холестерина и гемисукцинат холестерина. Благодаря своим исключительным характеристикам биосовместимости фосфолипиды и комбинации фосфолипидов и полоксамеров особенно пригодны для применения в вариантах изобретения, относящихся к технологии приготовления лекарств, раскрываемых в данном описании.
Совместимые неионные детергенты включают сложные эфиры сорбитана, включая сорбитан триолеат (8рапт 85), сорбитан моноолеат, сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурат и полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат, олеилполиоксиэтилен(2)овый эфир, стеарилполиоксиэтилен(2)овый эфир, лаурилполиоксиэтилен(4)овый эфир, сложные эфиры глицерина и сахарозы. Другие пригодные неионные детергенты можно легко определить с помощью МеСт11с11со11 ЕтиНШега апй ОсЕсгдспй (МсРиЫщЫпд Со., О1еп Коск, №\ν Чсг^су). которая целиком вводится в данное описание. Предпочтительные блоксополимеры включают диблок- и триблоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, включая полоксамер 188 (Р1итошст Р-68), полоксамер 407 (Р1итошст Р127) и полоксамер 338. Ионные сурфактанты, такие, например, как сульфосукцинат натрия и мыла на основе жирных кислот также можно применять. В предпочтительных вариантах изобретения микроструктуры могут содержать олеиновую кислоту или её щелочную соль.
Помимо вышеприведенных сурфактантов предпочтительны, особенно в случае доставки РНК или ДНК, катионные сурфактанты или липиды. Примеры соответствующих катионных липидов включают ΌΟΤΜΆ, Ν-[ 1-(2,3-диолеилокси)пропил]-Ы,БГ,Н-триметиламмонийхлорид; ΌΟΤΆΡ, 1,2-диолеид-3-(триметиламмонио)пропан; и ΌΟΤΒ, 1,2-диолеил-3-(4у’-триметиламмонио)бутаноил-втор.-глицерин. Также рассматриваются поликатионные аминокислоты, такие, например, как полилизин и полиаргинин.
Помимо перечисленных выше сурфактантов, ещё следует признать, что широкий круг сурфактантов может при необходимости применяться в связи с данным изобретением. Кроме того, оптимальный сурфактант или их комбинация для данного применения могут легко быть определены эмпирическим путем, который не требует чрезмерного экспериментирования. Наконец, как обсуждается более подробно ниже, сурфактанты, представляющие собой структурную матрицу, также могут применяться для образования масляно-водяных эмульсий (т.е. исходного для распылительной сушки), используемых в процессе образования перфорированных микроструктур.
В отличие от рецептур предыдущей техники, неожиданно было найдено, что введение сравнительно высоких уровней сурфактантов (например, фосфолипидов) может быть использовано для улучшения диспергируемости порошка, повышения устойчивости суспензии и уменьшения слипания порошков, раскрываемых в заявке. То есть, структурная матрица перфорированных микроструктур может содержать относительно высокие уровни (выраженные как весовое соотношение) сурфактанта. Т.е перфорированные микроструктуры предпочтительно содержат более чем, примерно, 1, 5, 10, 15, 18 или даже 20 вес.% сурфактанта. Более предпочтительно, перфорированные микроструктуры содержат более чем 25, 30, 35, 40, 45 или 50 вес.% сурфактанта. Другие примеры вариантов изобретения включают перфорированные микроструктуры, в которых сурфактант или сурфактанты присутствуют в количествах более чем 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или даже 95 вес.%. В избранных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры содержат исключительно 100 вес.% сурфактанта, такого, например, как фосфолипид. Специалисты в данной области понимают, что в этих случаях баланс структурной матрицы (где применимо) будет включать биоактивный агент или неповерхностно активные эксципиенты или добавки.
Хотя такие количества сурфактантов предпочтительно применяются в перфорированных микроструктурах, их можно использовать для создания стабилизированных систем, содержащих сравнительно непористые или практически сплошные (неполые) частицы. То есть, хотя предпочтительные варианты изобретения включают перфорированные микроструктуры, ассоциируемые с высоким содержанием сурфактанта, приемлемые микросферы можно получить, применяя частицы с низкой пористостью при той же концентрации сурфактанта (т.е. выше примерно 20 вес.%). Поэтому такие варианты изобретения с таким высоким содержанием сурфактанта особо рассматриваются, как входящие в объём данного изобретения.
В других предпочтительных формах воплощения способа по данному изобретению структурная матрица, определяющая перфорированную микроструктуру при необходимости содержит синтетические или природные полимеры, или их комбинации. Применимые для этого полимеры включают полилактиды, полилактидгликолиды, циклодекстрины, полиакрилаты, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливиниловые спирты, полиангидриды, полилактамы, поливинилпирролидоны, полисахариды (декстраны, крахмалы, хитин, хитозан и т.д.), гиалуроновую кислоту, белки (альбумин, коллаген, желатин и т.д.). Примеры полимерных смол, которые пригодны для перфорированных окрашенных микрочастиц, включают сополимеры стирола с бутадиеном, этилена с винилацетатом, этилена с акрилатом, этилена с акриловой кислотой, этилена с метилакрилатом, этилена с этилакрилатом, винила с метилакрилатом, акриловой кислоты с метилметакрилатом и винилхлорида с винилацетатом. Специалисты в данной области поймут, что выбирая соответствующие полимеры, можно регулировать эффективность доставки перфорированных микрочастиц и/или устойчивость дисперсий, чтобы оптимизировать эффективность активного или биоактивного агента.
Помимо вышеназванных полимерных материалов и сурфактантов, может понадобиться добавление других эксципиентов в рецептуру микросфер (микрошариков), чтобы улучшить жесткость частиц, выход продукта, эффективность добавки и осаждения, срок хранения и переносимость больным. Такие необязательные эксципиенты включают, но не ограничиваются ими, красители, вкусовые добавки, буферы, гигроскопические агенты, антиоксиданты и химические стабилизаторы. Кроме того, различные наполнители могут быть введены в или добавлены к матрице из частиц для того, чтобы обеспечить структуру и форму перфорированным микроструктурам (т.е. микросферам, таким как латексные частицы). Поэтому следует понимать, что придающие жесткость компоненты можно удалять после получения, например, селективной жидкостной экстракцией.
Другие придающие жёсткость наполнители могут включать, не ограничиваясь ими, углеводы, включая моносахариды, дисахариды и полисахариды. Например, моносахариды, такие как декстроза (безводная и моногидрат), галактоза, маннит, Ό-манноза, сорбит, сорбоза и тому подобное; дисахариды, такие как лактоза, мальтоза, сахароза, трегалоза и тому подобное; трисахариды, такие как рафиноза и тому подобное; другие углеводы, например, такие как крахмалы (гидроксиэтилированный крахмал), циклодекстрины и мальтодекстрины. Аминокислоты также являются пригодными наполнителями, при этом предпочтителен глицин. Далее, смеси углеводов и аминокислот также входят в объём данного изобретения. Включение как неорганических (например, хлорида натрия, хлорида кальция и т.д.), так и органических солей (например, цитрата натрия, аскорбата натрия, глюконата магния, глюконата натрия, трометамина гидрохлорида и т.д.) и буферов также рассматриваются. Включение солей и органических твердых веществ, например, таких как карбонат аммония, ацетат аммония, хлорид аммония или камфора, также рассматривается.
Ещё в одни предпочтительные варианты изобретения включены перфорированные микроструктуры, которые могут содержать или могут быть покрыты заряженными частицами, продлевающими время пребывания в точке контакта или улучшают проникновение через слизистую оболочку. Например, известно, что заряженные анионы способствуют адгезии к слизистой оболочке, тогда как заряженные катионы можно применять для связывания образовавшейся микрочастицы с отрицательно заряженными биоактивными агентами, такими как генетический материал. Заряды можно вносить ассоциацией или введением полианионных или поликатионных веществ, таких, например, как полиакриловые кислоты, коллизии, полимолочная кислота и хитозан.
Кроме или вместо компонентов, обсуждавшихся выше, перфорированные микроструктуры предпочтительно содержат, по меньшей мере, один активный или биоактивный агент. Применяемый в данном описании термин активный агент просто относится к веществу, которое позволяет перфорированным микроструктурам осуществлять заданную функцию. Кроме того, термин активный агент может охватывав термин биоактивный агент, если контекст не диктует иначе. Что касается термина биоактивный агент, то он включает любое вещество, которое используется в связи с диагнозом или лечением заболевания, состояния или физиологического отклонения больного. Особенно предпочтительными биоактивными агентами для применения по данному изобретению являются антиаллергены, пептиды и белки, лёгочные сурфактанты, бронхолитические средства и противовоспалительные стероиды для лечения респираторных заболеваний, таких как астма, с помощью дыхательной терапии. Предпочтительные активные агенты для применения по данному изобретению включают пигменты, красители, детергенты, пищевые подсластители, вкусовые добавки, адсорбенты, абсорбенты, зародышеобразователи, загустители, полимеры, смолы, диэлектрики, наполнители, питательные добавки, фитогормоны, феромоны насекомых, репелленты насекомых, репелленты домашних животных, средства, препятствующие обрастанию микроорганизмами, пестициды, фунгициды, дезинфецирующие средства, ароматические вещества, дезодоранты и их сочетания.
Следует отдавать отчет, что перфорированные микроструктуры по данному изобретению могут содержать исключительно один или более активных или биоактивных агентов (т.е. 100 вес.%). Однако, в (вы)избранных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры могут содержать значительно меньше биоактивного агента в зависимости от его активности. Соответственно, в случае высокоактивных веществ их содержание в перфорированных микроструктурах может составлять лишь 0,001 вес.%, хотя предпочтительна концентрация более 0,1 вес.%. Другие варианты изобретения могут содержать более 5, 10, 15, 20, 25, 30 и даже 40 вес.% активного или биоактивного агента. Ещё более предпочтительные перфорированные микроструктуры могут содержать более 50, 60, 70, 75, 80 или даже 90 вес.% активного или биоактивного агента. Точное количество активного или биоактивного агента, введённого в перфорированные микроструктуры по данному изобретению зависит от выбранного агента, требуемой дозы и формы агента, фактически взятого для введения. Специалисты в данной области поймут, что такие решения можно принять, используя хорошо известные фармакологические методы в сочетании с рекомендациями по данному изобретению.
Что касается фармацевтических препаратов, то любые биоактивные агенты, которые можно вводить в раскрываемые перфорированные микроструктуры, определенно входят в объем данного изобретения. В особенно предпочтительных вариантах изобретения выбранный биоактивный можно вводить в форме аэрозольного препарата. Соответственно, особенно совместные биоактивные агенты представляют собой любое лекарственное вещество, с которым можно составлять рецептуру в виде текучего порошка или которое слабо растворимо в выбранных дисперсионных средах. Кроме того, предпочтительно, чтобы входящие в состав рецептуры агенты действовали при введении через нос или в лёгкие в физиологически активных количествах. Совместимые биоактивные агенты включают гидрофильные и липофильные респираторные агенты, лёгочные сурфактанты, бронхолитические средства, антибиотики, антивирусные, противовоспалительные средства, стероиды, антигистаминные средства, ингибиторы лейкотриена, антихолинэргические, антибластомные, анестезирующие средства, ферменты, сердечно-сосудистые средства, генетический материал, включая ДНК и РНК, вирусные векторы, иммуноактивные агенты, вакцины, иммуносупрессоры, пептиды, белки и их комбинации. Особенно предпочтительными биоактивными агентами для ингаляции являются ингибиторы тучных клеток (антиаллергены), бронхолитики и противовоспалительные стероиды, такие, например, как кромогликат (например, натриевая соль) и альбутерол (например, соль сульфокислоты).
Более конкретно, образцы лекарственных веществ или биоактивных агентов могут быть выбраны, например, из аналгетиков, таких как кодеин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил или морфин; стенокардитических препаратов, например, таких как дилтиазем; ингибиторов тучных клеток, таких как кромолин-натрий; антибактериальных препаратов, таких как цефалоспорины, макролиды, хинолины, пенициллины, стрептомицин, сульфамидные препараты, тетрациклины и пентамидин; антигистаминных веществ, таких как метапирилен; противовоспалительных средств, таких как флутиказон пропионат, беклометазон дипропионат, флунизолид, будезонид, трипедан, кортизон, преднизон, преднизолон, дексаметазон, бетаметазон или триамцинолон ацетонид; средств против кашля, таких как носкапин; бронхолитических средств, таких как эфедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, салбутамол, альбутерол, сальметерол, тербутамин; диуретиков, таких как амилорид; антихолинэргетиков, таких как ипатропиум, атропин или окситропиум; лёгочных сурфактантов, таких как сурфаксин, экзосурф, сурванта; ксантинов, таких как аминофиллин, теофиллин, кофеин; терапевтических белков и пептидов, таких как ДНК-аза, инсулин, глюкагон, ЬНКН, нафарелин, гозерелин, лейпролид, интерферон, рецептор гйи 1Ь-1; факторы активации макрофагов, такие как лимфокины и мурамилдипептиды, опиоидные пептиды и нейропептиды, такие как энкафалины, эндофины, ингибиторы ренина, холецистокинины, гормоны роста ДНК-азы, ингибиторы лейкотриена и т.п. Кроме того, биоактивные агенты, содержащие последовательности РНК или ДНК, в особенности таковые, которые пригодны для генной терапии, генетической вакцинации, генетической толеризации или антисмысловых аппликаций, могут быть введены в раскрываемые дисперсии, как раскрывается в данном описании. Типичные представители плазмид на основе ДНК включают, но не ограничиваются этим, рСМУ-Ь (выпускаемая Сспхутс Согр. ЕгаттдЮп. МА) и рСМУ-Ь-да1 (СМУпромотор связан с геном Ьас-Ζ Е. сой, который кодирует фермент Ь-галактозидазу).
В любом случае выбранный(ые) активный(ые) или биоактивный(ые) агент(ы) может(могут) быть ассоциирован(ы) с или введен(ы) в перфорированные микроструктуры в любой форме, которая обеспечивает заданную эффективность и совместима с избранным методом получения. Употребляемые в данном описании термины ассоциированный (связанный) или ассоциирующийся означает, что структурная матрица перфорированной микроструктуры может содержать, соединяться с, адсорбировать, абсорбировать, покрываться оболочкой из или образовываться с помощью активного или биоактивного агента. Где это подходит, активные агенты (активы) могут применяться в виде солей (например, солей щелочных металлов или аминов или как соли присоединения кислот) или в качестве сложных эфиров или сольватов (гидратов). То есть вид (форму) активного или биоактивного агента можно выбирать, чтобы добиться оптимальной активности и/или устойчивости активов и/или свести к минимуму растворимость агента в суспензионной среде и/или свести к минимумум слипаемость частиц.
Понятным становится, что перфорированные микроструктуры по изобретению могут, при необходимости, содержать комбинацию из двух или более активных ингредиентов. Комбинация агентов может представляться как единый тип перфорированной микроструктуры или по отдельности в отдельных типах перфорированной микроструктуры. Например, два или более активных или биоактивных агента могут вводиться в единое исходное для препарата и сушиться с помощью распылительной сушки, что обеспечивает единый тип микроструктуры, содержащей множество активных агентов. И напротив, индивидуальные активы можно добавлять в раздельные исходные и раздельно сушить распылительной сушкой, получая множество видов микроструктуры с различными составами. Эти отдельные (индивидуальные) виды можно добавлять в распределительную камеру для суспензионной среды или сухого порошка в любом заданном соотношении и помещать в систему доставки аэрозоля, как описано ниже. Далее, как упоминается выше, перфорированные микроструктуры (с ассоциированным агентом или без него) могут объединяться с одним или более подходящим (например, тонкоиз мельченным лекарственным средством) активным или биоактивным агентом, обеспечивая заданную стабильность дисперсии или диспергируемость порошка.
Исходя из предыдущего, специалисты в данной области поймут, что широкий ряд активных и биоактивных агентов может быть включен в раскрываемые перфорированные микроструктуры, соответственно, вышеприведенный перечень предпочтительных активных агентов является лишь примерным, но не ограничивающим. Специалисты в данной области также поймут, что нужное количество биоактивного агента и режим дозирования (хронометраж) может определяться рецептурой в соответствии с уже имеющейся информацией и без утомительного экспериментирования.
Как видно из предыдущего, различные компоненты могут связываться (ассоциироваться) с перфорированными микроструктурами по данному изобретению или включаться в них. Аналогично, разные методы можно использовать для получения частиц с заданной морфологией (например, перфорированную пустотнопористую конфигурацию), диспергируемостью и плотностью. Среди других способов, перфорированные микроструктуры, совместимые с данным изобретением, могут образовываться с помощью методов, включающих распылительную сушку, вакуумную сушку, экстракцию растворителями, эмульгирование или лиофилизацию и их сочетания. Далее понятно, что основные концепции многих этих методов хорошо известны в предыдущей технике и не требуют, исходя из наставлений в данном описании, утомительных экспериментов для того, чтобы приспособить их для создания заданных перфорированных микроструктур.
Хотя ряд операций в целом совместимы с данным изобретением, особенно предпочтительные варианты изобретения обычно содержат микроструктуры, образующиеся при распылительной сушке. Как хорошо известно, распылительная сушка представляет собой одностадийный процесс, при котором жидкое исходное превращается в твердые частицы. Что касается применения в фармации, понятно, что распылительная сушка применялась для получения порошка для введения различными путями, включая ингаляцию. См., например, М. ЗассйеШ аиб М.М. Уап ОоП в: 1пйа1а1юп Аегокок: Рйу81са1 апб В1о1од1са1 Вакк Гог Тйегару, А.Г Нюкеу, еб. Магсе1 Эеккат, Ыете Уогк, 1996, вводится в данное описание в виде ссылки.
В целом распылительная сушка состоит в объединении (смешении) высокодисперсной жидкости и достаточного объема горячего воздуха с целью испарения и сушки капель жидкости. Препаратом для сушки или исходным (исходным материалом) может быть любой раствор, грубая суспензия, взвесь, коллоидная дисперсия, или паста, которую можно распылять с помощью выбранных аппаратов для распылительной сушки. В предпочтительных вариантах изобретения исходный материал представляет собой коллоидную систему, такую, например, как эмульсия, дисперсия частиц или взвесь. Как правило, исходное вспрыскивают в ток теплого прошедшего через воздушный фильтр воздуха, который испаряет растворитель и направляет высушенный продукт в коллектор. Отработанный воздух затем уходит с растворителем. Специалистам в данной области понятно, что для получения заданного продукта можно применять несколько различных типов аппаратов. Например, промышленные осушители для распылительной сушки, производимые ВисЫ Ыб. или Νιγο Согр., эффективно образуют частицы требуемого размера.
Далее понятно, что эти распылительные осушители и, конкретно, их распылители могут быть модифицированы или приспособлены для специализированного применения, т. е. для одновременного распыления двух растворов с применением двойного сопла. Более конкретно, водомасляную эмульсию можно распылять, впуская через одно сопло, а раствор, содержащий антиадгезив, например маннит, может распыляться, одновременно входя через другое сопло. В других случаях может понадобится впускать исходный раствор через сделанное на заказ сопло с применением насоса для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Выбранный аппарат не обсуждается, лишь бы он обеспечивал образование микроструктур правильной морфологии и/или состава, и он очевиден для специалистов в данной области, исходя из наставлений данного описания.
Хотя образующиеся с помощью распылительной сушки частицы порошка обычно почти сферические по форме, почти однородны по размеру и часто полые, может иметься до некоторой степени неправильность формы, зависящая от введённого лекарственного вещества и условий распылительной сушки. Во многих случаях устойчивость дисперсии и диспергируемость перфорированных микроструктур, повидимому, улучшается, если в процессе их получения применяется накачивающий газом агент (порофор). Особенно предпочтительные варианты изобретения могут включать эмульсию с порофором в виде дисперсионной или диспергирующей (сплошной) фазы. Порофор предпочтительно диспергируется раствором сурфактанта при применении, например, промышленно выпускаемого микрофлюидизатора под давлением около 5000-15000 ры (34473,8103421,4 кПА). При этом способе образуется эмульсия, предпочтительно стабилизированная введённым сурфактантом, обычно содержащим капли размером менее микрона несмешивающегося с водой порофора, диспергированного в водной сплошной фазе. Образование таких эмульсий с применением этого или других ме тодов является обычным и хорошо известно специалистам в данной области. Порофор представляет собой преимущественно фторированное соединение (например, перфторгексан, перфтороктилбромид, перфтордекалин, перфторбутилэтан), которое испаряется в процессе распылительной сушки, образуя при этом обычно пустотно-пористые аэродинамические легкие микросферы. Как более подробно будут обсуждаться ниже, другие пригодные жидкие порофоры включают нефторированные масла, хлороформ, фреоны, этилацетат, спирты и углеводороды. Газообразные азот и двуокись углерода также рассматриваются как пригодные порофоры.
Помимо вышеуказанных соединений также пригодны для данного соединения неорганические и органические вещества, которые можно удалять в вакууме возгонкой на стадии последующей обработки. Эти сублимирующиеся соединения могут растворяться или диспергироваться в виде мелких (измельчённых) кристаллов в исходном растворе для распылительной сушки и содержат карбонат аммония или камфору. Другие соединения, пригодные для данного изобретения, представляют собой твердые структуры, придающие жёсткость, которые можно диспергировать в исходном растворе или готовить ίη-δίίυ. Эти структуры затем экстрагируют после образования начальных частиц, применяя на стадии последующей обработки экстракцию растворителем. Например, латексные частицы можно диспергировать и затем высушить вместе с другими образующими перегородки соединениями с последующей экстракцией соответствующим растворителем.
Хотя, перфорированные микроструктуры предпочтительно образуются с применением порофора, как описано выше, понятно, что в некоторых примерах не требуется дополнительного порофора и водную дисперсию лекарственного вещества и/или эксципиентов и сурфактанта(ов) непосредственно сушат распылительной сушкой. В таких случаях рецептура в соответствии с условиями проведения (повышенная температура, например), получается в виде сравнительно пористых, содержащих пустоты микрочастиц. Кроме того, лекарственное вещество может иметь особые физико-химические свойства, (например, высокая кристалличность, повышенная температура плавления, поверхностная активность и т.д.), которые делают их особенно пригодными для применения в данном способе.
Когда применяют порофор, степень пористости и диспергируемость перфорированной микроструктуры, по-видимому, зависит, по меньшей мере, частично, от природы порофора, его концентрации в исходном материале (например, таком как эмульсия) и условий распылительной сушки. Что касается регулирования пористости и, в суспензиях, диспергируемости, было найдено, что применение соединений, до настоящего момента не оцененных по достоинству как порофоры, может предоставить перфорированные микроструктуры с особенно желательными характеристиками. Более конкретно, в этом новом и неожиданном аспекте данного изобретения было обнаружено, что применение фторированных соединений с относительно высокими точками кипения (т.е выше, чем, примерно 40°С) можно использовать для получения особенно пористых частиц. Такие перфорированные микроструктуры особенно пригодны для дыхательной терапии. В этом отношении возможно применять фторированные или частично фторированные порофоры с температурами кипения выше, чем, примерно 40, 50, 60, 70, 80, 90 и даже 95°С. Особенно предпочтительные пенообразователи имеют температуру кипения выше температуры кипения воды, т.е. выше 100°С (например, перфлуброн, перфтордекалин). Кроме того, порофоры со сравнительно низкой растворимостью в воде (<10-6М) предпочтительны, так как они позволяют получать устойчивые эмульсионные дисперсии со средневесовым диаметром частиц менее 0,3 мкм.
Как описано ранее, эти порофоры предпочтительно вводятся в эмульсионную смесь перед распылительной сушкой. Для целей данного изобретения эта исходная смесь предпочтительно также содержит один или более активных или биоактивных агентов, один или более сурфактантов или один или более эксципиентов. Конечно, комбинации вышеуказанных компонентов также входят в объем изобретения. Хотя высококипящие (>100°С) фторированные порофоры входят в один предпочтительный аспект данного изобретения, понятно, что нефторированные порофоры со сходными температурами кипения (>100°С) могут применяться для получения перфорированных микроструктур. Примерные нефторированные порофоры, пригодные для применения по данному изобретению, имеют формулу
КЗ-Х-К2 или кЗ-х в которой К1 или К2 обозначают водород, алкил, алкенил, алкинил, ароматический, циклический или их сочетания, Х обозначает любую группу, содержащую углерод, серу, азот, галоген, фосфор, кислород и их комбинации.
Ни в коей мере не ограничивая изобретение, гипотетически полагают, что по мере упаривания водного компонента исходной смеси в ходе распылительной сушки, на поверхности частицы остается тонкая корка. Образующаяся в начальные моменты распылительной сушки стенка частицы или корка, по-видимому, улавливает любой высококипящий порофор в виде сотен капелек эмульсии (около 200-300 нм). По мере продолжения процесса сушки давление внутри частицы увеличивается, при этом испаряется, по меньшей мере, часть введённого порофора и выталкивается (под давлением) через относительно тонкую корку. Это удаление газа или дегазация ведёт к образованию пор или других дефектов в микроструктуре. В то же время остающиеся компоненты частицы (возможно, содержащие немного порофора) мигрируют из глубины частицы на поверхность по мере отверждения частицы. Эта миграция, повидимому, замедляет длительность процесса сушки в результате повышенной устойчивости к массообмену, вызванной повышенной внутренней вязкостью. Раз миграция прекращается, частица затвердевает, при этом остаются карманы, поры, дефекты, пустоты, зоны, пустоты между частицами, отверстия, перфорации или дыры. Число пор или дефектов, их размер и толщина образующейся стенки в большой степени зависит от рецептуры и/или природы выбранного порофора (например, точки кипения), его концентрации в эмульсии, общей концентрации твёрдых веществ и условий распылительной сушки. Следует чётко понимать, что такой тип морфологии частиц до некоторой степени определяет улучшенные диспергируемость порошка, устойчивость суспензии и аэродинамику.
Было неожиданно найдено, что значительные количества этих относительно высококипящих порофоров может удерживаться в образующемся распылительной сушкой продукте. То есть, высушенные распылительной сушкой перфорированные микроструктуры, предложенные в данном описании, могут содержать 1, 3, 5, 10, 20, 30 и даже 40 вес.% порофора. В таких случаях получают более высокие выходы продукта в результате увеличения плотности частиц за счёт остаточного порофора. Специалистам в данной области понятно, что оставшийся фторированный порофор может изменять поверхностные характеристики перфорированных микроструктур, уменьшая до минимума таким образом слипаемость частиц во время процесса и дополнительно повышая стабильность дисперсии. Остаточный фторированный порофор может также уменьшать силы сцепления между частицами, создавая барьер или уменьшая силы притяжения, возникшие в процессе получения (например, электростатические). Такое уменьшение сил сцепления может являться особо важным преимуществом при использовании раскрываемых микроструктур в ингаляторах для сухих порошков (порошковых ингаляторах).
Кроме того, количество остаточного порофора можно понизить, регулируя условия процесса (например, температуру на выходе), концентрацию порофора или температуру кипения. Если температура на выходе равна или выше температуры кипения, порофор улетучивается из частиц и выход продукта уменьшается. Предпочтительная температура на выходе обычно держится на 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 и даже 100°С ниже, чем температура кипения порофора. Более предпочтительно, чтобы интервал разницы между температурой на выходе и температурой кипения составлял от 50 до 150°С. Специалисты в данной области понимают, что пористость, выход, электростатические свойства и диспергируемость частиц можно оптимизировать, определив сначала границы условий процесса (например, температуру на выходе), которые пригодны для выбранных активных агентов и/или эксципиентов. Предпочтительный порофор можно выбрать, применяя такую температуру на выходе, чтобы разница температур составляла, по меньшей мере, 20 и до 150°С. В некоторых случаях разница температур может выходить за эти рамки, как например, при получении частиц в сверхкритических условиях или при модификации. Специалисты в данной области понимают также, что предпочтительную концентрацию порофора можно определить экспериментально без утомительного экспериментирования с применением методов, аналогичных таковым, описанным ниже в примерах.
Хотя в вы(из)бранных вариантах изобретения остаточный порофор может быть выгодным, может потребоваться практически удалить весь порофор из продукта сублимационной сушки. В таком случае остаточный порофор можно легко удалить выпариванием на последующей стадии в вакуумном сушильном шкафу. Кроме того, такая методика постобработки может быть использована для того, чтобы обеспечить перфорацию в частицах. Например, поры могут образовываться при распылительной сушке биоактивного агента и эксципиента, который может удаляться из образовавшихся частиц в вакууме.
В любом случае типичные концентрации порофора в исходной смеси составляют между 2 и 50 об.%, а более предпочтительно, между 10 и 45 об.%. В других вариантах изобретения концентрации порофора предпочтительно выше, чем примерно 5, 10, 15, 20, 25 или даже 30 об.%. Кроме того, другие исходные эмульсии могут содержать 35, 40, 45 или даже 50 об.% выбранного высококипящего соединения.
В предпочтительных вариантах изобретения используют другой метод выражения концентрации порофора, применяемого в исходном - это отношение концентрации порофора к таковому стабилизирующего сурфактанта (например, фосфатидилхолина или ФЛ) в предшественнике или в исходной эмульсии. Для фторуглеводородных порофоров (например, перфтороктилбромида), и для пояснения, это отношение названо ПФС/ФЛ-отношением. В целом понятно, что совместимые порофоры и/или сурфактанты можно заменить на примерные соединения, не выходя за рамки данного изобретения. В любом случае типичное соотношение ПФС/ФЛ находится в интервале, примерно 1-60 и более предпочтительно, примерно 10-50. Для предпочтительных вариантов изобретения соотношение обычно выше, примерно 5, 10, 20,
25, 30, 40 или даже 50. В связи с этим на фиг. 1 изображён ряд снимков перфорированных микроструктур, образованных из фосфатидилхолина (ФЛ) с применением перфтороктилбромида (ПФС), относительно высококипящего фторуглеводорода в качестве порофора. Соотношения ПФС/ФЛ даны под каждой группой снимков, т.е. от 1А до 1Р. Условия образования и визуализации более подробно обсуждаются ниже в примерах Ι и ΙΙ. Что касается микроснимков, слева изображены нетронутые (целые) микроструктуры, а справа даны разрезы микроструктур с трещинами из тех же препаратов.
Как можно легко заметить на фиг. 1, применение более высоких соотношений ПФС/ФЛ дает структуры более пустотно-пористой природы. Более конкретно, методы с применением соотношений ПФС/ФЛ более высоких, чем 4,8, дают структуры, которые особенно совместимы с порошковыми рецептурами, раскрываемыми в данном описании. Аналогично на фиг. 3 микроснимок, который более подробно будет обсуждаться ниже в примере XII, иллюстрирует предпочтительно пористую морфологию, полученную при применении более высококипящих порофоров (в данном случае перфтордекалина).
Хотя относительно высококипящие порофоры представляют собой один предпочтительный аспект данного изобретения, понятно, что более традиционные и нетрадиционные порофоры и вещества, вызывающие вздутие, могут также использоваться для получения пригодных перфорированных микроструктур. Порофор представляет собой любое летучее вещество, которое может быть введено в исходный раствор с целью получения перфорированной пенообразной структуры в получающихся в результате сухих микросферах. Порофор можно удалять в ходе начального процесса сушки или стадии постобработки, например, с помощью вакуумной сушки или экстракции растворителем. Соответствующие агенты включают:
1. Растворённые низкокипящие (ниже 100°С) агенты, смешивающиеся с водными растворами, такие как хлористый метилен, ацетон, этилацетат и спирты, применяемые для насыщения раствора.
2. Газ, такой, например, как СО2 или Ν2 или жидкости, такие как фреон, ХФУ, ГФА, ПФС, НРС, НРБ, фторалканы и углеводороды, применяемые при повышенном давлении.
3. Эмульсии, несмешивающихся низкокипящих (ниже 100°С) жидкостей, пригодные для применения по данному изобретению, общей формулы
КЗ-Х-К2 или К1-Х, в которой К1 или К2 обозначают водород, алкил, алкенил, алкинил, ароматический, циклический или их сочетания, Х обозначает любые группы, содержащую углерод, серу, азот, галогены, фосфор, кислород и их сочетания. Такие жидко29 сти включают фреон, ХФУ, ГФА, ПФС, НРС, НРБ, фторалканы и углеводороды.
4. Растворённые или диспергированные соли или органические вещества, которые можно удалять в вакууме сублимации на стадии постобработки, такие как соли аммония, камфора и т.д.
5. Диспергированные соли, которые можно экстрагировать после первоначального образования частиц, применяя на стадии постобработки экстракцию растворителем, такие частицы включают латекс и т.д.
Что касается этих низкокипящих порофоров, они обычно добавляются в исходный материал в количествах, примерно, 1-40 об.% раствора сурфактанта. Было найдено, что примерно 15 об.% порофора дает высушенный распылительной сушкой порошок, который можно применять для получения стабилизированных дисперсий по данному изобретению.
Было найдено, что независимо от того, какой порофор в конечном счете выбирают, совместимые перфорированные микроструктуры можно получать особенно эффективно, применяя минисушилку ВисЫ для распылительной сушки (модель В-191, Швейцария). Специалисты в данной области поймут, что температура на входе и температура на выходе сушилки для распылительной сушки не критические, но примерно на таком уровне для того, чтобы обеспечить заданный размер частиц и чтобы продукт обладал заданной активностью лекарственного препарата. Для этого температуры на входе и выходе регулируются в зависимости от показателей плавления компонентов рецептуры и состава исходной смеси. Температура на входе может, таким образом, быть между 60°С и 170°С, тогда как температура на выходе, примерно 40-120°С в зависимости от состава исходной смеси и заданных характеристик частиц. Предпочтительно, эти температуры составляют 90-120°С на входе и 60-90°С на выходе. Скорость тока в аппаратуре для распылительной сушки обычно составляет примерно от 3 мл/мин до 15 мл/мин. Скорость тока воздуха в распылителе меняется от 25 л/мин до примерно 50 л/мин. Применимые в промышленности сушилки для распылительной сушки хорошо известны специалистам в данной области и параметры, соответствующие каждой отдельной дисперсии можно легко определить стандартными опытными методами и на основе приведённых ниже примеров. Конечно, условия можно регулировать, чтобы сохранить биологическую активность больших молекул, таких, например, как белки или пептиды.
Хотя перфорированные микроструктуры предпочтительно образуются при применении фторированных порофоров в виде эмульсии, понятно, что нефторированные масла можно применять для повышения нагрузки активного или биоактивного агентов без нарушения микроструктуры. В этом случае основой при отборе нефторированного масла является растворимость активного или биоактивного агента, растворимость в воде, температура кипения и температура вспышки. Активный или биоактивный агент растворяют в масле и затем эмульгируют в исходном растворе. Предпочтительно, чтобы масло имело значительную растворяющую способность по отношению к выбранному агенту, низкую растворимость в воде (<10-3М), температуру кипения выше температуры кипения воды и температуру вспышки выше температуры сушилки на выходе. Введение сурфактантов и сорастворителей в нефторированные масла с целью повышения растворяющей способности также входит в объем данного изобретения.
В особенно предпочтительных вариантах изобретения нефторированные масла могут применяться для растворения агентов или биоактивных агентов с ограниченной растворимостью в водных композициях. Нефторированные масла особенно применимы для увеличения нагрузки стероидов, таких, например, как беклометазон дипропионат и триамцинолон аценонид. Предпочтительно, чтобы масла или смесь масел для растворения этих образующих клатраты стероидов имело(и) показатель преломления между 1,36 и 1,41 (например, этилбутират, бутилкарбонат, дибутиловый эфир). Кроме того, можно регулировать условия процесса, такие как температура и давление, для того, чтобы повысить растворимость выбранного агента. Понятно, что выбор соответствующего масла или смеси масел и условий процесса с целью максимально повысить нагрузку агента определяется опытным специалистом, исходя из рекомендаций данного описания и может быть осуществлен без утомительного экспериментирования.
Особенно предпочтительные варианты данного изобретения включают препараты, высушенные распылительной сушкой, содержащие сурфактант, такой как фосфолипид и, по меньшей мере, один активный или биоактивный агент. В других вариантах изобретения препарат распылительной сушки может дополнительно содержать эксципиент, включающий гидрофильную составляющую, например, углевод (т. е. глюкозу, лактозу или крахмал), помимо любого выбранного сурфактанта. Для этой цели пригодны по данному изобретению различные крахмалы и производные крахмалов. При необходимости могут включаться другие компоненты, такие как соответствующие модификации вязкости, буферы, например, фосфатные буферы или другие биологически совместимые буферы, или регулирующие рН агенты, например, кислоты или основания, или осмотические агенты (для обеспечения изотоничности, гипертоничности или гипотоничности). Примеры соответствующих солей включают фосфат натрия (как моно-, так и двухосновный), хлорид натрия, фосфат кальция, хлорид кальция или другие физиологически приемлемые соли.
Какие бы компоненты не выбирались, первая стадия получения частиц представляет собой приготовление исходного материала (сырья). Предпочтительно выбранное лекарственное средство растворяют в воде, получая концентрированный раствор. Лекарственное соединение также можно непосредственно диспергировать в эмульсии, особенно в случае не растворимых в воде веществ. Или же лекарственное соединение можно вводить в виде дисперсии твердых частиц. Концентрация применяемого активного или биоактивного агента зависит от количества его, требуемого в конечном порошке, и характеристик применяемого средства доставки (например, дозировка в виде мельчайших частиц для ДИ или ИСП). При необходимости косурфактанты, такие как полоксамер 188 или спан 80, можно диспергировать в этот предварительный раствор. Кроме того, можно также добавлять эксципиенты, такие как сахара и крахмалы.
В выбранных вариантах изобретения затем в отдельной емкости готовят водомасляную эмульсию. Применяемое масло предпочтительно представляет собой перфторуглеводород (например, перфтороктилбромид, перфтордекалин), который эмульгируют с применением сурфактанта, такого как длинноцепной насыщенный фосфолипид. Например, 1 г фосфолипида можно гомогенизировать в 150 г горячей дистиллированной воды (например, при 60°С) с применением соответствующей механической мешалки с высоким сдвигом (например, мешалка иИга-Тштах, модель Т-25) при 8000 об/мин в течение 2-5 мин. Обычно 5-25 г перфторуглеводорода добавляют по каплям к раствору диспергированного сурфактанта при перемешивании. Образующаяся эмульсия перфторуглеводорода в воде затем обрабатывается в гомогенизаторе под высоким давлением с целью уменьшить размер частиц. Обычно эмульсию обрабатывают при 12000-18000 ρκί (82737-124105 кПа), 5 отдельных прохождений, и сохраняют при 5080°С.
Раствор активного или биоактивного агента и эмульсию перфторуглеводорода затем объединяют и вводят в сушилку для распылительной сушки. Обычно два препарата являются смешивающимися, так как эмульсия предпочтительно содержит сплошную водную фазу. Хотя биоактивный агент растворяется отдельно в данном случае, понятно, что в других вариантах изобретения активный или биоактивный агент могут растворяться (или диспергироваться) непосредственно в эмульсии. В этих случаях эмульсия активного или биоактивного агента просто сушится методом распылительной сушки без объединения в отдельный лекарственный препарат.
В любом случае условия процесса таковы, что температура на входе и выходе, скорость подачи исходного, давление при распылении, скорость воздушного потока для сушки и конфигурация сопла могут регулироваться в соответствии с указаниями производителя, чтобы получить частицы требуемого размера и выход образующихся сухих микроструктур. Примерные параметры таковы: температура воздуха на входе между 60 и 170°С; температура воздуха на выходе между 40 и 120°С; скорость подачи (исходной смеси) примерно, 3-15 мл в минуту; скорость всасывания воздуха 300 л/мин, скорость воздушного потока для распыления 25-50 л/мин. Выбор соответствующего аппарата и условий процесса в компетенции специалистов в данной области после рекомендаций в данном описании и могут быть выполнены без утомительного экспериментирования. Во всяком случае, применение этих практически эквивалентных методов обеспечивает образование пустотно-пористых аэродинамически лёгких микросфер с диаметром частиц, подходящим для осаждения аэрозоля в лёгких, микроструктур, как полых, так и пористых, почти сотовидных или пенообразных на вид. В особенно предпочтительных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры содержат полые пористые (пустотно-пористые) высушенные распылительной сушкой микросферы.
Наряду с распылительной сушкой перфорированные микроструктуры, применимые по данному изобретению, могут образовываться лиофилизацией. Специалисты в данной области понимают, что лиофилизация представляет собой сушку в замороженном состоянии, при которой вода сублимируется из композиции после замерзания. Особенное преимущество процесса лиофилизации в том, что биологические и фармацевтические вещества, сравнительно неустойчивые в водном растворе, можно сушить не при повышенной температуре (таким образом избегая побочных эффектов повышенной температуры) и затем хранить в сухом состоянии, в котором вопросы устойчивости не так существенны. Что касается данного изобретения, такой метод особенно пригоден при введении пептидов, белков, генетического материала и других природных и синтетических макромолекул в частицы или перфорированные микроструктуры без утраты физиологической активности. Методы получения лиофилизированных частиц известны специалистам в данной области и, естественно, не требуют утомительного экспериментирования для получения микроструктур, совместимых с дисперсией в соответствии с рекомендациями данного описания. Лиофилизованный брикет, имеющий тонкую пенообразную структуру, может быть измельчён известными в технике методами до частиц размером 3-10 мкм. Соответственно, когда этот процесс лиофилизации можно использовать для получе33 ния микроструктур с заданной пористостью и размером, которые согласуются с наставлениями по данному изобретению, они конечно входят в объём данного изобретения.
Помимо вышеупомянутых методов, перфорированные микроструктуры или частицы по данному изобретению также могут получаться методом, при котором исходный раствор (или эмульсионный, или водный), содержащий образующие перегородку (стенку) агенты, быстро добавляют в ёмкость с нагретым маслом (например, перфлуброном или другими высококипящими ФУ при пониженном давлении. Вода и летучие растворители исходного раствора быстро закипают и улетучиваются. Этот способ дает перфорированные структуры из агентов, образующих перегородки, подобно воздушному рису или воздушной кукурузе.
Предпочтительно, чтобы образующие перегородки агенты были нерастворимы в нагретом масле. Образовавшиеся частицы затем можно отделить от нагретого масла фильтрованием и последующей сушкой в вакууме.
Кроме того, перфорированные микроструктуры по данному изобретению могут также образовываться по методу двойной эмульсии. По методу двойной эмульсии лекарственное вещество сначала диспергируют в полимере, растворённом в органическом растворителе (например, хлористом метилене), с помощью ультразвука или гомогенизации. Эта первичная эмульсия затем стабилизируется, образуя множественную эмульсию в непрерывной (сплошной) водной фазе, содержащей эмульгатор, такой как поливиниловый спирт. Выпаривание или экстракция удаляет органический растворитель. Образующиеся микросферы промывают, фильтруют и сушат перед смешиванием их с соответствующей суспензионной средой в соответствии с данным изобретением.
Какой бы метод получения перфорированных микроструктур в конце концов не был выбран, образующиеся порошки имеют ряд преимуществ, которые делают их особенно пригодными для применения в устройствах для дыхательной терапии. В частности физические характеристики перфорированных микроструктур делают их чрезвычайно эффективными для применения в порошковых ингаляторах и для получения устойчивых суспензий, которые можно применять в дозирующих ингаляторах, пульверизаторах и при закапывании жидкой дозы. То есть перфорированные микроструктуры обеспечивают эффективное введение биоактивных агентов в лёгкие.
Чтобы максимально повысить диспергируемость и оптимизировать распределение при введении, средний геометрический размер перфорированных микроструктур составляет предпочтительно около 0,5-50 мкм, более предпочтительно 1-30 мкм. Понятно, что большие частицы (т.е. более 50 мкм) не являются предпочтительными там, где используется клапан или малое отверстие, так как большие частицы стремятся к агрегации или выделению из суспензии, что может засорять прибор. В особенно предпочтительных вариантах изобретения средний размер частиц (или диаметр) перфорированных микроструктур менее 20 мкм или менее 10 мкм. Более предпочтительно, когда средний диаметр менее примерно 7 мкм или 5 мкм, а ещё более предпочтительно, когда менее примерно 2,5 мкм. Другие предпочтительные варианты изобретения включают препараты, в которых средний диаметр перфорированных микроструктур составляет, примерно 1-5 мкм. В особенно предпочтительных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры представляют собой сухие, полые, пористые микросферические оболочки диаметром, примерно 110 мкм или 1-5 мкм с толщиной оболочки, примерно 0,1-0,5 мкм. Особенным преимуществом данного изобретения является то, что конкретную концентрацию компонентов дисперсий и структурной матрицы можно регулировать для оптимизации характеристик доставки частиц выбранного размера.
Как упоминалось в данном подробном описании, пористость микроструктур может играть важную роль в достижении диспергируемости (например, в ИСП) или устойчивости дисперсии (например, в ДИ или пульверизаторах). Поэтому среднюю пористость перфорированных микроструктур можно определять с помощью электронной микроскопии, объединенной с современными методами визуализации. Более конкретно, электронные микроснимки представленных (репрезентативных) образцов перфорированных микроструктур можно получать и анализировать на компьютере, чтобы количественно выразить пористость препарата. Такая методология хорошо известна в технике и может быть осуществлена без утомительного экспериментирования.
Для целей данного изобретения средняя пористость (т.е. процент поверхности частиц, которая открыта во внутреннее и/или в центральное пустое пространство) перфорированных микроструктур, может составлять, примерно, 0,5-80%. В более предпочтительных вариантах изобретения средняя пористость составляет, примерно, 2-40%. В зависимости от выбранных параметров получения средняя пористость может составлять больше, чем, примерно, 2, 5, 10, 15, 20, 25 или 30% площади поверхности микроструктур. В других вариантах изобретения средняя пористость микроструктур может быть более, чем, примерно, 40, 50, 60, 70 или даже 80%. Что касается самих по себе пор, они обычно имеют размер, примерно, 5-40 нм при средних размерах предпочтительно находящихся в интервале около 20-200 нм. В особенно предпочтительных вариантах изобретения средний размер пор составляет, примерно, 50-100 нм.
Как видно на фиг. 1Л1-1Е2 и более подробно обсуждается ниже, значительным преимуществом данного изобретения является то, что размер пор и пористость можно точно регулировать, тщательно выбирая вводимые компоненты и параметры процесса получения.
Поэтому морфология частиц и/или дизайн пустот перфорированных микроструктур также играет важную роль для диспергируемости и когезионной способности рецептур сухих порошков, раскрываемых в данном описании. Т.е. неожиданно было открыто, что свойственный тонким порошкам когезионный характер можно преодолеть, уменьшая силы ван-дер-Ваальса, электростатического притяжения и силы мостиковых связей в жидкостях, которые обычно действуют между частицами сухого вещества. Более конкретно, в соответствии с приведенными в данном описании указаниями, повышенной диспергируемости порошка можно достичь, регулируя морфологию и плотность частиц, а также влажность и заряд. Для этой цели перфорированные микроструктуры по данному изобретению содержат поры, карманы, пустоты, дефекты или другие промежуточные пространства, которые уменьшают площадь поверхности соприкосновения частиц, уменьшая таким образом силы взаимодействия между частицами. Кроме того, применение сурфактантов, таких как фосфолипиды и фторированные порофоры в соответствии с указаниями данного описания, улучшают показатели текучести порошков, уменьшая заряд и силу электростатического взаимодействия, а также содержание влаги.
Самые тонкодисперсные (тонкие) порошки (например, < 5 мкм) имеют ничтожную диспергируемость, что может доставить трудности при доставке, аэрозолизации и/или упаковке порошков. Чтобы преодолеть это, основные силы, регулирующие взаимодействие между частицами, можно обычно разделить на силы дальнего и ближнего действия. Силы дальнего действия (ряда) включают гравитационные силы притяжения и электростатические, при которых взаимодействие изменяется в зависимости от квадрата расстояния или диаметра частиц. Важные силы ближнего действия в случае сухих порошков включают силы ван-дер-Ваальса, водородную связь и мостиковые связи жидкостей. Последние две силы, действующие на коротком расстоянии (короткого действия) отличаются от других тем, что они возникают там, где уже есть контакт между частицами. Главным преимуществом данного изобретения является то, что эти силы притяжения могут быть существенно ослаблены или уменьшены при использовании перфорированных микроструктур данного описания.
В попытках преодолеть эти силы притяжения типичные порошковые рецептуры предыдущей техники для ИСП содержат микрочастицы лекарственного вещества, осажденные на больших частицах носителя, таких как лактоза, или агломераты частиц чистого лекарственного вещества или алгомераты тонких (мелких) частиц лактозы с чистым лекарственным веществом, так как они легче сжижаются, чем частицы чистого лекарственного вещества. Кроме того, масса лекарственного вещества, нужного для приёма (действия), обычно менее 100 мкг, и таким образом, трудноизмерима. Следовательно, большие по размеру частицы лактозы в рецептурах предыдущей техники действуют как частица носителя для аэрозолизации и как наполнитель для удобства измерения. Большие частицы в этих рецептурах применяются, т. к. диспергируемость порошка и эффективность аэрозолизации улучшаются при повышении размера частиц в результате уменьшения сил взаимодействия между частицами (Егепсй, О.Ь., Ей\\'агЙ5, Ό.Ά., апй №уеп, Ρ.\ν.. 1. Лего§о1 8сг 27, 769-783, 1996, вводится в данное описание в качестве ссылки). Т. е. рецептуры предыдущей техники часто используют большие частицы или носители, чтобы преодолеть основные силы, определяющие диспергируемость, такие как ван-дер-Ваальса, жидкостные мостиковые и силы электростатического притяжения между частицами.
Специалисты в данной области поймут, что силы ван-дер-Ваальса (ВДВ) возникают на близком расстоянии и зависят, по меньшей мере частично, от поверхности соприкосновения взаимодействующих частиц. Когда две твердые частицы приближаются друг к другу, силы ВДВ увеличиваются с увеличением площади контакта. Для твердых частиц величину сил ВДВ при взаимодействии, Ε°νον, можно вычислить по следующему уравнению:
где Ь - постоянная Планка, ν - угловая скорость, йо -расстояние, при котором сила адгезии максимальна, а Г1 и г2 - радиусы двух взаимодействующих частиц. Соответственно, понятно, что единственная возможность свести к минимуму величину и прочность сил ВДВ для сухих порошков является уменьшение площади соприкосновения (контакта) частиц. Важно отметить, что величина й0 отражает эту площадь контакта. Площадь контакта между двумя расположенными друг против друга телами минимальна, когда частицы представляют собой идеальные шары. Кроме того, площадь контакта дополнительно уменьшается, если частицы высокопористые. Соответственно перфорированные микроструктуры по данному изобретению действуют, уменьшая соприкосновение частиц и соответствующие ВДВ силы притяжения. Важно отметить, что это снижение сил ВДВ в большой степени является результатом уникальной морфологии порошков по данному изобретению, нежели результатом увеличения диаметра частиц. В связи с этим понятно, что особенно пред почтительные варианты данного изобретения предоставляют порошки, содержащие средние или мелкие частицы (например, со средним диаметром < 10 мкм) с относительно низкими ВДВ-силами притяжения. И напротив, в случае твердых, несферических частиц, таких как микрочастицы соответствующего лекарственного средства того же размера, силы взаимодействия между этими частицами больше и, отсюда, диспергируемость порошка хуже.
Кроме того, как указано выше, электростатические силы возникают в порошках тогда, когда либо одна, либо обе частицы несут электрический заряд. Это явление вызывает либо притяжение, либо отталкивание частиц в зависимости от того, одинаков или различен знак заряда. В простейшем случае электрические заряды можно описать законом Кулона. Одним из способов модулирования или уменьшения электростатических сил между частицами является наличие у одной или обеих частиц не проводящих ток поверхностей. Таким образом, если порошки перфорированных микроструктур содержат относительно нетокопроводящие эксципиенты, порофоры или активные агенты, тогда любой заряд, генерируемый в частице, будет распределен неравномерно на её поверхности. В результате период полураспада порошков, содержащих непроводящие компоненты, будет относительно коротким, так как сохранение повышенных зарядов диктуется (определяется) удельным сопротивлением материала. Резистивные (стойкие) или непроводящие компоненты - это такие материалы, которые никогдане ведут себя как доноры или акцепторы электронов.
Эег|адшп е! а1. (Ми11ег, ν.Μ., УиШсйепко, У.8., апб Педадшп Β.ν., ί'οΐΐοίά 1п1егГасе 8сс 1980, 77, 115-119), вводится в данное описание в виде ссылки, располагают молекулярные группы в ряд по их способности принимать или отдавать электрон. Исходя из него группы, приведённые в примерах, можно расположить следующим образом:
Донор: -\Н2>-ОН>-ОК>-СООК>-СН3>-С6Н5>-галоген>СООП -СО -С\ Акцептор
Данное изобретение предлагает уменьшение электростатических эффектов в раскрываемых порошках за счет применения относительно слабых проводников. Из вышеприведённого ряда видно, что предпочтительные непроводящие материалы должны включать галоид- и/или водородсодержащие компоненты. Вещества, такие как фосфолипиды и фторированные порофоры (которые частично могут оставаться в порошках после распылительной сушки), предпочтительны, так как они могут придать устойчивость к появлению заряда у частицы. Понятно, что удерживание остаточного порофора (например, фторсодержащих соединений) в частицах, даже в относительно малых количествах, может способствовать уменьшению заряда пер форированных микроструктур, которое обычно происходит в процессе распылительной сушки и при улавливании в циклонном сепараторе. Исходя из общих принципов электростатики и рекомендаций данного описания специалисты в данной области смогут определить добавки, которые способствуют уменьшению сил электростатического взаимодействия раскрываемых порошков без утомительного экспериментирования. Кроме того, при необходимости, электростатические силы можно регулировать и уменьшать с применением методов электризации и поляризации.
Помимо неожиданных преимуществ, описанных выше, данное изобретение дополнительно обеспечивает ослабление или уменьшение водородных связей и связей, образующихся в увлажненном состоянии (жидкостных). Как известно специалистам, как водородная связь, так и жидкостные мостики могут возникать при наличии влаги, поглощаемой порошком. В целом, при более высокой влажности увеличиваются силы взаимодействия частиц с гидрофильными поверхностями. Это важная проблема фармацевтических препаратов для ингаляции предыдущей техники, в которых обычно применяются относительно гидрофильные соединения, такие как лактоза. Однако в соответствии с указаниями данного описания силы адгезии за счёт поглощенной воды можно модулировать или уменьшать, увеличивая гидрофобность контактирующих поверхностей. Специалисты в данной области поймут, что увеличение гидрофобности частиц может быть достигнуто подбором эксципиентов и/или покрытием с помощью последующей распылительной сушки, например, с помощью сушки в псевдоожиженном слое. Таким образом, предпочтительные эксципиенты включают гидрофобные сурфактанты, такие как фосфолипиды, мыла на основе жирных кислот и холестерин. Предполагается, что исходя из указаний данного описания, специалист в данной области сможет подобрать материалы со сходными необходимыми свойствами без утомительного экспериментирования.
В соответствии с данным изобретением для того, чтобы выбрать свойства текучести сухого порошка, можно использовать такие методы, как угол трения и показатель сдвига. Угол трения определяется как угол конуса, образованного при высыпании порошка на плоскую поверхность. Порошки с углом трения в интервале от 45 до 20° предпочтительны и являются показателем подходящей текучести порошка. Более конкретно, порошки с углом трения между 33 и 20° имеют относительно низкую силу сдвига и особенно пригодны в фармацевтических препаратах для применения в ингаляторах (особенно ИСП). Показатель сдвига (поперечная сила), хотя требующий больше времени для измерения, чем угол трения, считается более надёжным и простым для определения. Специали сты в данной области поймут, что методику эксперимента, описанную Λιηίάοπ апб НоиДИоп (6.Е. Лш1боп апб М.Е. НоиДИоп, РНагт. МапиГ., 2, 20, 1985, вводится в данное описание ссылкой) можно использовать для оценки показателя сдвига для задач данного изобретения. Как описано в статье 8. Косоуа апб N. Р11ре1, 1. РНагт. РНагтасоН 8, 33-55, 1973, также вводимой в данное описание ссылкой, показатель сдвига оценивают, исходя из таких характеристик порошка, как предел текучести, эффективный угол внутреннего трения, прочность на растяжение и удельная когезия. По данному изобретению желательны порошки с показателем сдвига (силой сдвига) менее примерно 0,98. Более предпочтительно, чтобы порошки в раскрываемых композициях, методах и системах имели бы силу сдвига менее примерно 1,1. В особенно предпочтительных вариантах изобретения индекс сдвига менее примерно 1,3 или даже менее примерно 1,5. Конечно, порошки с различными показателями сдвига можно применять при условии, что они приведут к эффективному осаждению активного или биоактивного агента на интересующем нас участке.
Также понятно, что характеристики текучести порошка, как было показано, хорошо коррелируют с измерениями объёмной плотности. На этом основании в соответствующей предыдущей технике (С.Е. Напгооб, 1. РНагт. 8сг, 60, 161-163, 1971) высказана мысль, что увеличение объёмной плотности коррелирует с улучшенными показателями текучести, предсказываемыми на основании показателя (силы) сдвига материала. Напротив, неожиданно было найдено, что для перфорированных микроструктур по данному изобретению более высокие показатели текучести были у порошков с относительно низкой объёмной плотностью. Т. е. пустотнопористые порошки по данному изобретению имеют лучшие качества текучести, чем порошки, практически лишённые пор. Более неожиданным является открытие, что можно получить порошки с перфорированной микроструктурой с объёмной плотностью менее 0,3 г/см3 или даже менее чем примерно 0,1 г/см3 с исключительными свойствами текучести. Способность получать порошки с низкой объёмной плотностью, имеющие превосходную текучесть, дополнительно подчёркивает новизну и неожиданный характер данного изобретения.
Кроме того, понятно, что уменьшенные силы притяжения (например, ван-дер-Ваальса, электростатические, водородные и связывания в жидкостях, и т.д.) и превосходная текучесть, достигаемая в порошках с перфорированной микроструктурой, делает их особенно пригодными в препаратах для дыхательной терапии (например, в ингаляторах, таких как ИСП, ДИ, пульверизаторах). Наряду с превосходной текучестью перфорированное или пористое и/или пустотное строение микроструктур также играет важную роль для свойств получающихся аэрозолей порошка, будучи незаряженными. Это явление остается верным для перфорированных микроструктур, аэрозолизованных в виде суспензий, а также в ДИ и пульверизаторах, или при доставке перфорированных микроструктур в сухом виде, как в случае ИСП. Поэтому перфорированная структура и относительно высокая площадь поверхности дисперсионных микрочастиц позволяет уносить их током газа при ингаляции с большей легкостью и на большие расстояния, чем неперфорированные частицы сравнимого размера.
Более конкретно, из-за их высокой пористости, плотность частиц значительно ниже 1,0 г/см3, обычно ниже 0,5 г/см3, чаще порядка 0,1 г/см3, и даже 0,01 г/см3. В отличие от геометрического диаметра частиц, аэродинамический диаметр частиц, баег перфорированных микроструктур в значительной степени зависит от плотности частиц, р: баег = бдеор, где баео есть геометрический диаметр. При плотности частиц 0,1 г/см3 баег, грубо говоря, втрое меньше, чем баео, что приводит к более высокой степени оседания частиц в периферических участках лёгкого и, соответственно, меньшей степени осаждения в горле. Исходя из этого, средний аэродинамический диаметр перфорированных микроструктур предпочтительно менее, примерно, 5 мкм, более предпочтительно, менее, примерно, 3 мкм, и в особенно предпочтительных вариантах изобретения менее 2 мкм. Такое распределение частиц позволяет увеличивать оседание биоактивного агента глубоко в лёгких, вводится ли он с применением ИСП, ДИ или пульверизатора. Кроме того, если геометрический диаметр частицы больше аэродинамического, это заставляет частицы двигаться к стенкам альвеол, таким образом увеличивается оседание частиц с меньшим аэродинамическим диаметром.
Как далее в примерах будет показано, распределение по размеру частиц аэрозольных препаратов по данному изобретению измеряется соответствующими методами, например, методом каскадного удара или по времени пролёта (частиц). Кроме того, определение дозы, испускаемой ингалятором, удалось в соответствии с рекомендованным и.8. РНагтасоре1а (РНагтасоре1а1 Веу1е^8, 22 (1996) 3065) методом, вводимым в данное описание ссылкой. Эти и родственные методы позволяют количественно определить тонкодисперсную фракцию аэрозоля, которая соответствует частицам, эффективно оседающим в лёгких. Употребляемый в данном описании термин тонкодисперсная фракция означает процентное содержание от общего количества активного лекарственного вещества, действительно доставляемого от мундштука ИСП, ДИ или пульверизатора на 2-7 уровни 8уровнего каскадного импактора Андерсона. На основании таких измерений рецептуры по данному изобретению предпочтительно имеют тон кодисперсную фракцию примерно 20 вес.% или более от веса перфорированных микроструктур (в/в), более предпочтительно содержание тонкодисперсной фракции, примерно, 25-80 вес.%, и ещё более предпочтительно, примерно, 30-70 вес.%. В выбранных вариантах данного изобретения предпочтительно содержится более, примерно, 30, 40, 50, 60, 70 или 80 вес.%% тонкодисперсной фракции.
Далее было найдено, что рецептуры по данному изобретению имеют низкую скорость осаждения в сравнении с препаратами предыдущей техники во входном отверстии и на пластинах (уровнях) 0 и 1 импактора. Осаждение на этих участках соответствует осаждению в горле человека. Более конкретно, у наиболее промышленно пригодных ИСП и ДИ наблюдается соответствующее этому осаждение в горле около 40-70 вес.% от общей дозы, тогда как в препаратах по данному изобретению осаждается обычно около 20 вес.%. Соответственно в предпочтительных формах воплощения способа по изобретению соответствующее осаждение в горле составляет менее, примерно, 40, 35, 30, 25, 20, 15 или даже 10 вес.%. Специалисты в данной области поймут, что значительное уменьшение осаждения в горле, обеспечиваемое данным изобретением, приводит к соответствующему уменьшению связанных с этим местных побочных эффектов, таких как раздражение в горле или кандидоз.
Что касается профиля преимущественного осаждения, обеспечиваемого данным изобретением, хорошо известно, что диспергаторы в ДИ обычно вытесняют взвешенные частицы из прибора с высокой скоростью в направлении задней стенки горла. Так как препараты предыдущей техники обычно содержат значительный процент больших частиц и/или агрегатов, до двух третей или более выпускаемой дозы может остаться в горле. Кроме того, нежелательный профиль доставки соответствующих порошковых препаратов также выражается в низкой скорости частиц, как происходит в ДИ. В целом, эта естественная проблема, возникающая, когда аэрозоли образуют твердые плотные макрочастицы, подвергающиеся агрегации. Хотя, как обсуждалось выше, новые и неожиданные свойства стабилизированных дисперсий по данному изобретению приводят к удивительно низкому осаждению в горле при введении с помощью ингалятора, например, такого как ИСП, ДИраспылитель или пульверизатор.
Не связывая себя какой-либо конкретной теорией, следует сказать, что по-видимому, уменьшенное осаждение в горле, обеспечиваемое по данному изобретению, происходит вследствие уменьшения агрегации частиц и пустотной и/или пористой морфологии вводимых микроструктур. То есть пустотная и пористая природа диспергированных микроструктур замедляет скорость частиц в токе диспергатора (или токе газа, как в случае ИСП), как пустотнопористый воздушный шар замедляется быстрее, чем бейсбольный мяч. Таким образом, относительно медленно двигающиеся частицы скорее вдыхаются больным, нежели ударяются о заднюю стенку горла или оседают на ней. Более того, высокопористый характер частиц позволяет диспергатору внутри перфорированной микроструктуры быстро уйти из неё, при этом плотность частицы падает, прежде чем она ударится о стенку горла. Соответственно, значительно более высокий процент вводимого биоактивного агента осаждается в лёгочных дыхательных путях, где он может эффективно поглощаться.
Что касается дыхательной терапии, специалисты в данной области поймут, что порошки с перфорированной микроструктурой особенно пригодны для ИСП. Обычные ИСП или ингаляторы для сухих порошков (порошковые) включают порошковые рецептуры и устройства, в которых заданная доза препарата, либо одного, либо в смеси с частицами носителя-лактозы, выпускается в виде мелкого тумана или аэрозоля сухого порошка для ингаляции. Препарат составляют так, чтобы он легко диспергировался в виде отдельных частиц размером в интервале 0,5-20 мкм. Порошок поступает либо за счет вдоха, либо под действием какой-либо внешней силы, например, сжатого воздуха. Препараты ИСП обычно упаковываются в виде стандартных доз или используют системы с ёмкостью (хранилищем), способные отмерять многократные дозы, с ручной подачей дозы в устройство.
ИСП обычно классифицируют, исходя из применяемой системы доставки дозы. Исходя из этого, существуют два основных типа ИСП: устройства для доставки стандартной дозы и системы доставки с объёмной (большой) ёмкостью. В данном описании термин ёмкость употребляется в обычном смысле и охватывает обе формы, если иначе не диктуется контекстом. Во всяком случае системы доставки стандартной дозы требуют, чтобы доза порошкового препарата поступала в устройство в виде однократной. При такой системе препарат предварительно помещают в дозировочные ячейки, которые могут быть упакованы в фольгу или быть в виде блистерных полосок для предохранения от доступа влаги. Другой формой упаковки стандартной дозы являются желатиновые капсулы. Большинство контейнеров со стандартной дозой для ИСП заполняют с помощью методики с фиксированным объемом. В результате существуют физические ограничения (в данном случае плотность) для минимальной дозы, которая может быть отмерена в единичную упаковку, что определяется текучестью порошка и объёмной плотностью. В настоящее время количество сухого порошка, которое можно поместить в контейнер для однократной дозы, составляет ин тервал 5-15 мг, что соответствует нагрузке препарата в интервале 25-500 мкг на дозу. Напротив, системы доставки с объемной емкостью обеспечивают отмеривание точного количества порошка для доставки примерно 200 доз. Опять же, как в системах доставки стандартных доз, порошок отмеривают, используя ячейку или камеру с фиксированным (точным) объёмом, внутрь которого всыпают порошок. Таким образом, плотность порошка является главным фактором, ограничивающим минимальную дозу, которую можно доставить с помощью этого устройства. В настоящее время ИСП с большой ёмкостью могут отмерять 200 мкг-20 мг порошка на приём.
ИСП устроены таким образом, что либо вскрывают капсулу/блистер, либо загружают объёмный порошок во время запуска с последующим распылением (диспергированием) из мундштука или рабочего органа при вдыхании больным.
Когда рецептуры предыдущей техники выпускают из прибора ИСП, агрегаты лактоза/лекарственное средство аэрозолизуются и больной вдыхает сухой порошок в виде тонкой дисперсии. В процессе ингаляции частицы носителя за счет возникновения сил (сил сдвига) происходит отделение некоторых микрочастиц лекарственного вещества от поверхности макрочастицы лактозы. Понятно, что частицы лекарственного вещества затем уносятся в лёгкие. Большие частицы лактозы ударяются о стенки горла и верхних дыхательных путей вследствие размера и под действием силы инерции. Эффективность доставки частиц лекарственного вещества диктуется степенью адгезии с частицами носителя и их аэродинамическими характеристиками.
Распад агрегатов можно повысить, улучшая рецептуру, способ и конструкцию прибора. Например, тонкодисперсную лактозу (ТДЛ) часто смешивают с крупной лактозойносителем, при этом ТДЛ занимает места связывания с высокой энергией на частицах носителя. Этот процесс оставляет более пассивные места для адгезии микрочастиц лекарственного вещества. Как было показано, эта третичная смесь обеспечивает статистически значительные улучшения тонкодисперсной фракции. Другие стратегии включают специальные условия процесса, когда частицы лекарственного вещества смешивают с ТДЛ, получая агрегатные узлы (элементы). Чтобы дополнительно повысить осаждение в случае макрочастиц, создано много ИСП с целью разрушения агрегатов при прохождении дозировочной формы через диафрагмы или через сложные каналы, которые нарушают свойства текучести.
Добавление ТДЛ, агломерация с ТДЛ и специальная конструкция прибора обеспечивают улучшение распада агрегатов рецептуры, однако клинически важным параметром являет ся тонкодисперсная доза, полученная больным. Хотя улучшений в нарушении агрегации можно достигнуть, основная проблема всё ещё остается в ИСП-приборах, а именно, это повышенная вдыхаемая доза при повышенном дыхательном усилии. Это результат повышенной тонкодисперсной фракции, соответствующей повышенной степени дезагрегации агломератов частиц по мере усиления тока воздуха при более сильном вдохе больного.
Соответственно нарушается точность дозировки, ведущая к осложнениям, когда приборы используют для введения высокоэффективных лекарственных средств наиболее уязвимой части населения, такой, например, как дети, подростки и старики. Кроме того, неточность дозировки соответствующих препаратов может усложнить его утверждение (одобрение).
Резко контрастируя с этим порошки с перфорированной микроструктурой по данному изобретению избегают многих трудностей, связанных с препаратами, содержащими носители предыдущей техники. То есть, улучшение характеристик ИСП может быть достигнуто за счёт изменения частицы, размера, аэродинамики, морфологии и плотности, а также регулирования влажности и заряда. Исходя из этого данное изобретение предлагает рецептуры, в которых эксципиенты или наполнители предпочтительно представляют собой перфорированные микроструктуры или с ними связаны. Как было сказано ранее, предпочтительные композиции по данному изобретению обычно дают порошки с объёмной плотностью менее 0,1 г/см3 и часто менее 0,05 г/см3. Понятно, что предлагаемые порошки, имеющие меньшие объёмную плотность и порядок величины, чем в соответствующих рецептурах ИСП, позволяют брать более низкие дозы выбранного биоактивного агента для заполнения контейнера со стандартной дозой или для ингаляции с помощью ёмкостного ИСП. Возможность эффективно отмерять малые количества имеет особую важность в случае даваемых в малых дозах стероидов, бронхолитиков и новых белковых или пептидных препаратов, предназначенных для доставки с помощью ИСП. Кроме того, способность эффективно доставлять частицы, не ассоциированные с частицами носителя, упрощает рецептуру, заполнение препарата и уменьшает нежелательные побочные эффекты.
Как обсуждалось выше, пустотнопористые порошки по данному изобретению имеют лучшие показатели текучести, измеряемые с помощью определения угла трения или показателя сдвига (поперечного усилия), как описано в данном тексте, по сравнению с аналогичными порошками, практически не содержащими пор. То есть лучшая текучесть порошка, которая, как полагают, является функцией объёмной плотности и морфологии частиц, наблюдается там, где объёмная плотность менее 0,5 г/см3. Предпочтительно порошки имеют объёмную плотность, примерно менее 0,3, 0,1 г/см3 или даже менее чем примерно 0,05 г/см3. Исходя из этого, теоретически предполагается, что в перфорированных микроструктурах, содержащих поры, карманы, пустоты, дефекты или другие пустоты между частицами, свойства текучести порошка объясняются снижением площади поверхности контакта частиц и уменьшением сил взаимодействия между частицами. Кроме того, применение фосфолипидов в предпочтительных формах воплощения способа по изобретению и удержание (сохранение) фторированных порофоров также вносит вклад в улучшение текучести порошков, уменьшая заряд и действие электростатических сил, так же как содержание влаги.
Помимо вышеупомянутых преимуществ, раскрываемые порошки проявляют хорошие аэродинамические свойства, которые делают их исключительно эффективными для применения в ИСП. Более конкретно, перфорированные структуры и относительно высокая площадь поверхности микрочастиц позволяет уносить их с током газов во время ингаляции с большей легкостью и на более дальнее расстояние, чем относительно мало перфорированные частицы сравнимого размера. Вследствие их высокой пористости и низкой плотности введение перфорированных микроструктур с помощью ИСП обеспечивает повышенное осаждение частиц на периферических участках лёгких и, соответственно, меньшее осаждение на горле. Такое распределение частиц повышает осаждение вводимого агента глубоко в лёгких, что предпочтительно при системном введении. Кроме того, существенным преимуществом над ИСПпрепаратами предыдущей техники является то, что в высокопористых порошках с низкой плотностью по данному изобретению предпочтительно нет необходимости в частицах носителя. Так как большие частицы носителя-лактозы ударяются о стенки горла и верхних дыхательных путей из-за своих размеров, освобождение от таких частиц сводит до минимума осаждение в горле и любой связанный с этим эффект засорения, ассоциирующиеся с соответствующими ИСП.
Наряду с их применением в порошковом устройстве, понятно, что перфорированные микроструктуры по данному изобретению могут вводиться в суспензионную среду для получения стабилизированных дисперсий. Среди других применений стабилизированные дисперсии обеспечивают эффективную доставку биоактивных агентов в лёгочные дыхательные пути больного с помощью ДИ, пульверизаторов или методов вливания (закапывания) жидкой дозы (ВЖД).
Как в вариантах изобретения с ИСП, введение биоактивного агента с применением ДИ, пульверизатора или методов ВЖД может быть предложено для лечения слабых, средних или тяжёлых, острых или хронических симптомов или для профилактического лечения. Кроме того, биоактивный агент можно вводить для лечения локальных или системных состояний или нарушений. Понятно, что точная вводимая доза зависит от возраста и состояния больного, конкретно вводимого лекарственного средства и частоты введения и в конечном счёте определяется наблюдающим врачом. Когда применяется комбинация биоактивных агентов, доза каждого компонента в комбинации обычно такова, какая применяется, когда применяют один компонент.
Специалисты в данной области поймут, что повышенная устойчивость раскрываемых дисперсий или суспензий в большой степени достигается за счет уменьшения ван-дерВаальсовых сил притяжения между взвешенными частицами и за счёт уменьшения разницы в плотности между суспензионной средой и частицами. В соответствии с указаниями данного описания увеличение устойчивости (стабильности) суспензии можно достичь созданием перфорированных микроструктур, которые затем диспергируются в совместимой суспензионной среде. Как обсуждалось выше, перфорированные микроструктуры содержат поры, карманы, пустоты, дефекты или другие пустоты между частицами, которые позволяют жидкой суспензионной среде свободно (проникать) пропитывать или заливать (обрызгивать) конкретную поверхность раздела. Особенно предпочтительные варианты изобретения содержат перфорированные микроструктуры, которые одновременно являются и полыми и пористыми, почти сотообразными (ячейками) или пенообразными по виду. В наиболее предпочтительных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры представляют собой пустотно-пористые высушенные распылительной сушкой микросферы.
Когда перфорированные микроструктуры помещают в суспензионную среду (т.е. диспергатор), суспензионная среда может проникать в частицы (пропитывать), создавая таким образом гомодисперсию, в которой неразличимы сплошная и диспергированная фазы. Так как ограниченные (определённые), или виртуальные частицы (т.е. имеющие объём, ограниченный матрицей микрочастицы) состоят почти целиком из среды, в которой они взвешены (суспендированы), силы, вызывающие агрегацию частиц (флокуляцию, хлопьеобразование), уменьшены до минимума. Кроме того, разница в плотности между ограниченными частицами и сплошной фазой уменьшается за счет микроструктур, заполненных средой, что эффективно замедляет расслаивание или осаждение частиц. В связи с этим перфорированные микроструктуры и стабилизированные суспензии по данному изобретению особенно совместимы со многими устройствами для аэрозолизации, такими как ДИ и пульверизаторы. Кроме того, стабилизированные дисперсии можно использовать для применения при вливании (закапывании) жидкой дозы.
Обычные суспензии предыдущей техники (например, для ДИ) содержат в основном твёрдые частицы и малые количества (<1 вес.%) сурфактанта (такие, например, как лецитин, 8рап-85, олеиновая кислота) для увеличения электростатического отталкивания частиц или полимерами с целью понизить пространственное взаимодействие между частицами. Напротив, суспензии по данному изобретению созданы так, чтобы не увеличивать отталкивание частиц друг от друга, но скорее снизить силы притяжения между частицами. Основные движущие силы флокуляции в неводной среде суть вандер-Ваальсовы силы притяжения. Как обсуждалось выше, ВДВ-силы относятся по происхождению к квантовой механике и могут быть визуализованы как притяжение между флуктуирующими диполями (т.е. взаимодействиями наведённый диполь-наведённый диполь). Дисперсные силы действуют на чрезвычайно коротком расстоянии и пропорциональны шестой степени расстояния между атомами.
Когда два макроскопических тела приближаются друг к другу, притяжение в дисперсии между частицами суммируется. Результирующая сила действует на значительно большем расстоянии и зависит от геометрии взаимодействующих тел. Более конкретно, для двух сферических частиц значение потенциала ВДВ, νΑ, может быть аппроксимировано как:
У ~ гГГ Я 1 Я , 4 ’ 6ЯО (Я, + Я}) ’ где Ае1 обозначает постоянную Хамейкера (Натакег), отражающую природу частиц и среду, Н0 обозначает расстояние между частицами, а К1 и К2 есть радиусы сферических частиц 1 и 2. Эффективная посточнная Хамейкера пропорциональна разности поляризуемостей диспергированных частиц и суспензионной среды:
где ΑδΜ и Аракт суть постоянные Хамейкера для суспензионной среды и частиц, соответственно. Когда суспензионные частицы и дисперсионная среда становятся более близкими по природе, величины А8М и Аракт сближаются, и Аей- и νΑ становятся меньше. То есть, уменьшая разность между постоянной Хамейкера, относящейся к суспензионной среде, и постоянной Хамейкера, относящейся к дисперсионным частицам, можно уменьшить эффективную постоянную Хамейкера (и соответствующие ван-дер-Ваальсовы силы притяжения).
Один путь уменьшить разность постоянных Хамейкера - это создать гомодисперсию,
т.е. сделать как сплошную, так и диспергируемую фазы практически неотличимыми, как обсуждалось выше. Помимо использования морфологии частиц для уменьшения эффективной постоянной Хамейкера, компоненты структурной матрицы (определяющей перфорированные микроструктуры) предпочтительно выбираются так, чтобы постоянная Хамейкера была сравнительно близкой таковой выбранной суспензионной среды. Исходя из этого, можно применять действительные значения констант Хамейкера суспензионной среды и компонентов частицы для определения совместимости ингредиентов дисперсии и иметь хороший показатель устойчивости препарата. Или же можно выбрать сравнительно совместимые компоненты перфорированной микроструктуры и суспензионной среды, используя характеристические физические величины, которые совместимы с измеряемыми константами Хамейкера, но их более легко определить.
Исходя из этого было найдено, что значения коэффициентов преломления многих соединений сопоставимы с соответствующей константой Хамейкера. Соответственно, легко определяемые значения показателей преломления можно использовать, чтобы иметь достаточно чёткий показатель того, какая комбинация суспензионной среды и эксципиентов частицы даст дисперсию с относительно низкой эффективной постоянной Хамейкера и связанной с ней устойчивостью. Понятно, что, так как показатели преломления соединений широко используются или легко устанавливаются, применение таких величин позволяет получать стабильные дисперсии по данному изобретению. Только для иллюстрации далее, в табл. I даны показатели преломления некоторых соединений, совмести мых с раскрываемыми дисперсиями:
Таблица I
Соединение
НРА-134а
НРА-227
СРС-12
СРС-114
ПФОБ
Маннит
Этанол н-октан □МРС
Р1игошс Р-68
Сахароза
Гидроксиэтилированный
Хлористый натрий
Показатель преломления
1,172
1,223
1.287
1.288
1,305
1,333
1,361
1,397
1,43
1,43
1,538
1,54
1,544
Просматривая представленные выше совместимые компоненты дисперсии, специалисты в данной области поймут, что предпочтительно образование дисперсий в тех случаях, когда показатели преломления компонентов отличаются менее чем на 0,5. То есть, отличие показателя преломления суспензионной среды от показателя преломления, ассоциированного с перфорированными частицами или микроструктурами, предпочтительно должно быть в пределах, примерно, 0,5. Далее понятно, что показатель преломления суспензионной среды и частиц можно измерять непосредственно или ап49 проксимировать, используя показатели преломления главного компонента в каждой соответствующей фазе. Для перфорированных микроструктур главный компонент можно определить, исходя из весового процентного содержания. Для суспензионной среды основной компонент обычно определяют, исходя из объёмного процентного содержания. В выбранных вариантах изобретения величина разности показателей преломления предпочтительно меньше, чем примерно 0,5, примерно 0,4, примерно 0,35 и даже менее, чем примерно 0,3. При меньшей разнице показателей преломления дисперсии имеют большую стабильность, в особенно предпочтительных вариантах изобретения разница показателей составляет менее чем примерно 0,28, примерно 0,25, примерно 0,2, примерно 0,15 или даже менее чем примерно 0,1. Конечно, специалисты в данной области смогут определить, какие эксципиенты особенно совместимы, без длительных экспериментов при наличии того, что раскрыто в данном описании. На конечный выбор предпочтительных эксципиентов также будут влиять другие факторы, включая биосовместимость, возможность стабилизации, простоту производства и т. д.
Как обсуждалось выше, уменьшение разницы плотностей частиц и сплошной фазы в большой степени зависит от перфорированной и/или пустотной природы микроструктур, тем более, что суспензионная среда составляет большую часть объема частиц. Употребляемый в данном описании термин объём частиц соответствует объёму суспензионной среды, которая была бы вытеснена введёнными (внесёнными) пустотно-пористыми частицами, если бы они были твёрдыми (и целыми), т.е. объём, очерченный границами частиц. С целью объяснить и как обсуждалось выше, этот заполненный жидкостью объём частиц можно называть виртуальными частицами. Предпочтительно, чтобы средний объём оболочки из биоактивного агента/эксципиента или матрицы (т.е. объём среды, действительно замещенный перфорированной микроструктурой) составлял менее 70% среднего объёма частиц (или менее 70% виртуальной частицы). Более предпочтительно, чтобы объём матриц микрочастиц составлял менее, примерно, 50, 40, 30 или даже 20%. Ещё более предпочтительно, чтобы средний объём оболочки/матрицы составлял, примерно, менее 10, 5, 3 или 1% среднего объёма частиц. Специалисты в данной области поймут, что такие объёмы оболочки или матрицы обычно вносят малый вклад в плотность виртуальной частицы, которая в основном (в высшей степени) диктуется находящейся внутри суспензионной средой. Конечно, в выбранных вариантах изобретения эксципиенты, применяемые для образования перфорированной микроструктуры, можно выбирать так, чтобы плотность образующейся матрицы или оболочки была близка к плотности окружающей суспензионной среды.
Далее будет понятно, что применение таких микроструктур приводит к тому, что видимая плотность виртуальных частиц приближается к таковой суспензионной среды и практически отсутствуют ван-дер-Ваальсовы силы притяжения. Более того, как обсуждалось ранее, компоненты матрицы микрочастицы выбираются предпочтительно так, чтобы насколько можно, принимая во внимание другие соображения, аппроксимировать плотность суспензионной среды. Соответственно, в предпочтительных вариантах данного изобретения виртуальные частицы и суспензионная среда имеют разность плотностей менее, примерно, 0,6 г/см3. То есть, средняя плотность виртуальных частиц (очерченных границей матрицы) отличается от таковой суспензионной среды). Более предпочтительно, чтобы средняя плотность виртуальных частиц отличалась от таковой выбранной суспензионной среды на 0,5, 0,4, 0,3 или 0,2 г/см3. В ещё более предпочтительных формах воплощения способа по данному изобретению разность плотностей составляет менее, примерно, 0,1, 0,05, 0,01 или даже менее 0,005 г/см3.
Кроме вышеуказанных преимуществ, применение пустотных пористых частиц делает возможным образование легкоподвижных (легкотекучих) дисперсий, содержащих значительно более высокую по объёму долю частиц в суспензии. Понятно, что в рецептурах дисперсий предыдущей техники при объёмной доле, близкой к плотной упаковке, обычно резко увеличиваются вязкоупругие свойства дисперсии. Такие реологические свойства непригодны для применения в ДИ. Специалисты в данной области поймут, что объёмную долю частиц можно определить как отношение видимого (кажущегося) объёма частиц (т.е. объём частиц) к общему объёму системы. Каждая система имеет максимальную объёмную долю (часть) или упаковочный коэффициент. Например, частицы при пористой кубической структуре имеют максимальный упаковочный коэффициент 0,52, тогда как таковые для конфигурации гранецентрированная кубическая (ГЦК)/гексанальная плотная упаковка достигают максимального упаковочного коэффициента примерно 0,74. Для несферических частиц или полидисперсных систем полученные значения отличаются. Соответственно максимальный упаковочный коэффициент часто рассматривают, как эмпирический параметр для данной системы.
В данном случае было неожиданно обнаружено, что пористые структуры по данному изобретению не проявляют нежелательных вязкоупругих свойств даже при большой объёмной доле, приближающейся к плотной упаковке. Напротив, они остаются легкоподвижными суспензиями с низкой вязкостью, имеющими низкий или, не имеющий его, предел текучести по сравнению с аналогичными суспензиями, содержащими твердые (целые) частицы. Низкая вязкость раскрываемых суспензий, как полагают, вызвана, по крайней мере, частично относительно низким ван-дер-Ваальсовым притяжением между заполненными жидкостью полыми, пористыми частицами. Поэтому в выбранных формах воплощения способа по изобретению объёмная доля раскрываемых дисперсий больше чем примерно 0,3. В других вариантах изобретения упаковочный индекс может быть порядка от 0,3 до примерно 0,5 или порядка от 0,5 до примерно 0,8, при этом более высокие значения близки состоянию плотной упаковки. Кроме того, так как осаждение частиц имеет тенденцию естественно уменьшаться, когда объёмная доля близка к таковой плотной упаковки, то образование относительно концентрированных дисперсий может дополнительно увеличить устойчивость рецептуры.
Хотя методы и композиции по данному изобретению могут быть применены для получения относительно концентрированных суспензий, фактор стабилизации одинаково хорошо работает при значительно более низких упаковочных объёмах, и такие дисперсии рассматриваются как входящие в объём данного изобретения. В связи с этим понятно, что дисперсии, содержащие низкие объёмные доли (с низким объёмным содержанием), чрезвычайно трудно стабилизировать с помощью предыдущей техники. Напротив, дисперсии, вводящие перфорированные микроструктуры, содержащие биоактивный агент по данному описанию, особенно устойчивы даже при низком объёмном содержании. Соответственно, данное изобретение дает возможность получать и применять стабилизированные дисперсии, и в частности, дыхательные дисперсии, с объёмным содержанием менее 0,3. В некоторых предпочтительных вариантах изобретения объёмное содержание составляет, примерно, 0,0001-0,3, более предпочтительно 0,001-0,01. Хотя в других предпочтительных вариантах изобретения стабильные (стабилизированные) суспензии имеют объёмное содержание, примерно, 0,01-0,1.
Перфорированные микроструктуры по данному изобретению также можно применять для того, чтобы стабилизировать разбавленные суспензии измельчённых биоактивных агентов. В таких вариантах изобретения перфорированные микроструктуры можно добавлять для увеличения объёмного содержания частиц в суспензии, таким образом повышая устойчивость суспензии к расслаиванию или осаждению. Кроме того, в этих вариантах изобретения введённые микроструктуры также могут предотвращать сближение (агрегацию) микрочастиц лекарственного препарата. Понятно, что перфорированные микроструктуры, входящие в такие варианты изобретения, необязательно содержат биоактивный агент. Напротив, они могут обра зовываться исключительно из различных эксципиентов, включая сурфактанты.
Специалисты в данной области поймут далее, что стабилизированные суспензии или дисперсии по данному изобретению могут быть приготовлены диспергированием микроструктур в выбранной суспензионной среде, которую можно поместить в контейнер или ёмкость. Исходя из этого, стабилизированные препараты по данному изобретению можно готовить, просто объединяя компоненты в достаточном количестве для получения конечной дисперсии с заданной конфигурацией. Хотя микроструктуры легко диспергировать, не прикладывая механических усилий, применение механической энергии с целью способствовать образованию дисперсии (например, с помощью ультразвука) рассматривается, в частности, для образования устойчивых эмульсий или обратимых эмульсий. Или же, компоненты можно смешивать простым встряхиванием или перемешивать другим способом. Процесс предпочтительно осуществляют в отсутствие влаги во избежание вредного воздействия влаги на устойчивость суспензии. Образовавшись, дисперсия становится менее чувствительной к флокуляции и осаждению (седиментации).
Как указывалось в ходе данного подробного описания, дисперсии по данному изобретению являются стабилизированными. В широком смысле термин стабилизированная суспензия (стабильная) означает любую дисперсию, которая устойчива к слипанию (агрегации), хлопьеобразованию (флокуляции) или расслоению в той степени, которая требуется для обеспечения эффективной доставки биоактивного агента. Хотя специалисты в данной области поймут, что существует несколько методов, которые можно применять для оценки устойчивости (стабильности) данной дисперсии, предпочтительным для целей данного изобретения является определение времени расслоения или седиментации с применением метода динамической фотоседиментации. Как видно в примере IX и на фиг. 2, предпочтительный метод заключается в том, что взвешенные частицы подвергают действию центробежной силы и измеряют поглощение в зависимости от времени. Быстрое уменьшение поглощения означает суспензию с малой стабильностью. Уверены, что специалисты в данной области смогут приспособить метод к конкретным суспензиям без длительных экспериментов.
Для целей данного изобретения время расслаивания определяется как время, необходимое для того, чтобы частицы лекарственного препарата расслоились до 1/2 объёма суспензионной среды. Аналогично, время седиментации (оседания) определяется как время, требуемое для оседания на 1/2 объёма жидкостной среды. Помимо вышеописанного метода фотоседиментации сравнительно простым способом определе ния времени расслоения препарата является метод осаждения частиц суспензии в запаянной стеклянной ампуле. Ампулы перемешивают или встряхивают, создавая сравнительно гомогенные дисперсии, которые затем оставляют и наблюдают с применением соответствующей аппаратуры или визуально. Затем замечают время, необходимое для того, чтобы произошло расслоение взвешенных частиц до 1/2 объёма суспензионной среды (т. е. подъём частиц наверх до половины суспензионной среды), или для того, чтобы частицы осели на 1/2 объёма (т.е. опускание частиц вниз до 1/2 среды). Рецептуры суспензий со временем расслоения более 1 мин предпочтительны и имеют необходимую (пригодную) стабильность. Более предпочтительно, когда время расслоения стабилизированных (стабильных) дисперсий более 1, 2, 5, 10, 15, 20 или 30 мин. В особенно предпочтительных вариантах изобретения время расслоения стабилизированных дисперсий больше, примерно, 1, 1,5, 2, 2,5 или 3 ч. Практически эквивалентные периоды для времени седиментации являются показателем пригодности дисперсий.
Как обсуждалось в данном описании, стабилизированные дисперсии, раскрываемые в нем, могут предпочтительно вводиться в носовые или лёгочные дыхательные пути больного с помощью аэрозолизации, например, такой как в дозирующем ингаляторе. Применение таких стабилизированных препаратов обеспечивает, как описано выше, воспроизводимость и лучшее осаждение в лёгких более высокой дозы. ДИ хорошо известны в технике и легко могут применяться для введения заявляемых дисперсий без длительных экспериментов. Дыхательные активированные ДИ, так же как таковые, включающие другие усовершенствования, которые сделаны или будут сделаны, также пригодны для стабилизированных дисперсий и данного изобретения, и в качестве таковых рассматриваются как входящие в объём его (данного изобретения). Однако следует подчеркнуть, что в предпочтительных вариантах изобретения стабилизированные дисперсии можно вводить с помощью ДИ различными путями, включая, но не ограничиваясь этим, местный, назальный, лёгочный или пероральный. Специалисты в данной области поймут, что такие пути хорошо известны и что методы дозирования и введения можно легко осуществлять для стабилизированных дисперсий по данному изобретению.
Коробка (канистра) ДИ обычно представляет собой контейнер или ёмкость, способные выдержать давление диспергатора, применяемые в виде пластикового или покрытого пластиком стеклянного флакона, или предпочтительно, металлического баллона или, например, алюминиевого баллона, который при необходимости может быть анодирован, лакирован и/или покрыт пластиком, при этом контейнер закрыт дозирующим клапаном (дозатором). Дозаторы предназначены для подачи (доставки) отмеренного количества препарата на прием (на 1 включение). Клапан снабжен прокладкой для предотвращения утечки диспергатора через клапан. Прокладка может быть из любого эластомера, например, такого как полиэтилен низкой плотности, хлорбутилкаучук, саженаполненный и белый бутадиенакрилонитрильные каучуки, бутилкаучук и неопрен. Соответствующие клапаны хорошо известны в производстве аэрозолей, выпускаются промышленностью, например, фирмами Уа1о18, Франция (например, ΌΡ10, ΌΡ30, ΌΡ 31/50 АСТ, ΌΡ60), Векрак р1с, ЬТК (например, ВК300, ВК356) и 3М№о1ес11шк Ий., ИК (например, 8ргауш15ег).
Каждая заполненная коробка (объем) соответствующим образом собирается с подходящим рифлёным устройством, или пускателем перед тем, как использовать в качестве дозирующего ингалятора для введения препарата в лёгкие или полость носа больного. Соответствующие рифлёные (каналированные) устройства содержат, например, клапанный пускатель и цилиндрическую или коническую трубку (проход), через которую препарат может доставляться от заполненного объёма (коробки) через дозирующий клапан в нос или рот больного, например, пускатель-мундштук. Дозирующие ингаляторы предназначены для доставки фиксированной стандартной дозы препарата на приём, такой например, как в интервале 10-5000 микрограмм биоактивного агента на приём (1 включение прибора). Обычно одного заряда канистры (объёма) хватает на десятки или даже сотни доз или впрыскиваний.
Что касается ДИ, преимуществом данного изобретения является то, что может быть использована любая биосовместимая суспензионная среда с давлением паров, достаточным, чтобы вести себя как диспергаторы. Особенно совместимые суспензионные среды совместимы с применением в дозирующих ингаляторах (ингаляторах с дозатором). То есть они могут образовывать аэрозоли при запуске дозатора и, соответственно, падении давления. В общем, выбранная суспензионная среда должна быть биосовместимой (т.е. относительно нетоксичной) и нереакционноспособной по отношению к взвешенным перфорированным микроструктурам, содержащим биоактивный агент. Предпочтительно, чтобы суспензионная среда не вела себя как истинный растворитель для любого из компонентов, входящих в состав перфорированных микроструктур. Выбранные варианты изобретения включают суспензионные среды, выбранные из группы, состоящей из фторуглеродов (включая таковые, замещенные другими галогенами), гидрофторалканов, перфторуглеродов, углеводородов, спиртов, эфиров и их комбинаций. Понятно, что суспензионные среды могут содержать смесь различных соединений, вы55 бранных, чтобы придать специфические свойства.
Особенно пригодными диспергаторами для применения в качестве суспензионных сред по данному изобретению в ДИ являются такие газообразные диспергаторы, которые могут ожижаться под давлением при комнатной температуре и, при ингаляции или местном применении, безопасны, токсически безвредны и не имеют побочного действия. Исходя из этого, совместимые диспергаторы могут представлять собой любой углеводород, фторуглерод, водородсодержащий фторуглерод или их смеси, имеющие достаточное давление паров для того, чтобы эффективно образовывать аэрозоли при включении (запуске) дозирующего ингалятора. Особенно совместимы диспергаторы, обычно называемые гидрофторалканы или ГФА. Соответствующие диспергаторы включают, например, короткоцепные углеводороды, С1-4-водородсодержащие хлорфторуглероды, такие как, например, СН2С1Е, СС12Е2СНС1Е, СЕ3СНС1Е, СНЕ2ССШ2, СНС1ЕСНЕ2, СГ3СН2С1 и СС1?2СН3; С1-4-водородсодержащие фторуглероды (например, ГФА), такие как СНЕ2СНЕ2, СЕ3СН2Е, СНЕ2СН3 и СЕ3СНЕСЕ3; и перфторуглероды, например, такие как СЕ3СЕ3 и СЕ3СЕ2СЕ3. Предпочтительно в качестве диспергатора применяется один перфторуглерод или водородсодержащий фторуглерод. Особенно предпочтительны в качестве диспергаторов 1,1,1,2-тетрафторэтан (СЕ3СН2Е) (НЕА-134А) и 1,1,1,2,3,3,3гептафтор-н-пропан (СЕ3СНЕСЕ3) (НЕА-227), перфторэтан, монохлордифторметан, 1,1дифторэтан и их комбинации. Желательно, чтобы рецептуры не содержали компонентов, которые разрушали (истончали) озоновый слой стратосферы. В частности, желательно, чтобы в рецептурах практически отсутствовали хлорфторуглероды, например, такие как СС13Е, СС12Е2 и СЕ3СС13.
Конкретные фторуглероды или классы фторсодержащих соединений, которые применимы в суспензионных средах, включают, но не ограничиваются этим, фторгептан, фторциклогептан, фторметилциклогептан, фторгексан, фторциклогексан, фторпентан, фторциклопентан, фторметилциклопентан, фтордиметилциклопентаны, фторметилциклобутан, фторпропан, фторсодержащие простые эфиры, фторполиэфиры (простые) и фтортриэтиламины. Понятно, что эти соединения могут применяться одни либо в сочетании с более легколетучими диспергаторами. Явным преимуществом является то, что такие соединения обычно не оказывают вредного воздействия на окружающую среду и биологически неактивны.
Кроме вышеупомянутых фторуглеродов и гидрофторалканов, в качестве суспензионной среды в соответствии с указаниями данного описания могут применяться различные хлорфторуглероды и замещённые фторированные соединения. В этом отношении ЕС-11 (СС13Е), ЕС-11В1 (СВгС12Е), ЕС-11В2 (СВг2С1Е), ЕС12В2 (СЕ2Вг2), ЕС-21 (СНС12Е), ЕС-21В1 (СНВгС1Е), ЕС-21В2 (СНВг2Е), ЕС-31В1 (СН2ВгЕ), ЕС-113 А (СС13СЕ3), ЕС-122 (СС1Е2СНС12), ЕС-123 (СЕ3СНС12), ЕС-132 (СНС1ЕСНС1Е), ЕС-133 (СНС1ЕСНЕ2), ЕС-141 (СН2С1СНС1Е), ЕС-141В (СС12ЕСН3), ЕС-142 (СНЕ2СН2С1), ОС-151 (СН2ЕСН2С1), ЕС-152 (СН2ЕСН2Е), ЕС-1112 (СС1Е=СС1Е), ЕС-1121 (СНС1=СЕС1) и ЕС-1131 (СНС1=СНЕ) - все совместимы с указаниями данного описания, несмотря на, возможно, вызываемое ими неблагоприятное воздействие на окружающую среду. Т. е. каждое из этих соединений можно использовать, одно или в сочетании с другими соединениями (например, с менее летучими фторуглеродами) с образованием стабилизированных (стабильных) дыхательных дисперсий по данному изобретению.
Наряду с вышеупомянутыми вариантами изобретения стабилизированные дисперсии по данному изобретению могут также применяться в сочетании с распылителями (пульверизаторами) для получения аэрозолизованного препарата, который можно вводить в лёгочные дыхательные пути больного, нуждающегося в этом. Пульверизаторы (небулайзеры) хорошо известны в технике и их можно легко применять для введения заявляемых дисперсий без длительных экспериментов. Дыхательные активированные распылители (небулайзеры) так же, как таковые, содержащие другие виды усовершенствований, которые были или будут сделаны, также совместимы со стабилизированными дисперсиями и данным изобретением и рассматриваются как входящие в его объем.
Распылители действуют, образуя аэрозоли, т. е. превращая объемную жидкость в малые капельки, взвешенные в газе, пригодном для дыхания. Следовательно, аэрозолизованный препарат для введения (предпочтительно, в лёгочные дыхательные пути) представляет собой небольшие капельки суспензионной среды, ассоциированной с перфорированными микроструктурами, содержащими биоактивный агент. В таких вариантах изобретения стабилизированные дисперсии по данному изобретению обычно помещают в ёмкость для жидкости, функционально связанную с распылителем (пульверизатором). Конкретные объёмы предлагаемого препарата, средства заполнения ёмкости и т. д. в большой степени зависят от выбора индивидуального распылителя и также находятся в компетенции специалиста в данной области. Конечно, данное изобретение полностью совместимо с пульверизаторами стандартной (одной) дозы (однократного действия) и пульверизаторами (распылителями) для многократных доз (многократного действия).
Традиционные препараты для распылителей предыдущей техники обычно представляют собой водные растворы выбранных фармацевтических компонентов. У таких препаратов для распылителей предыдущей техники, как было давно установлено, разложение входящего в состав лекарственного соединения может резко снизить эффективность. Например, в соответствующих водных препаратах для распылителей многократного действия бактериальная контаминация является постоянной проблемой. Кроме того, растворённый препарат может высаживаться или распадаться со временем, вредно влияя на профиль доставки. Это тем более верно для больших по размеру, более лабильных биополимеров, например, таких как ферменты или другие виды белков. Осаждение включенного биоактивного агента может привести к росту частиц, что вызывает значительное уменьшение проникновения в лёгкие и соответствующему снижению биодоступности. Такое несоответствие дозировки заметно снижает эффективность любого лечения.
Данное изобретение обходит эти трудности, предлагая стабилизированные дисперсии с суспензионной средой, предпочтительно представляющие собой фторированное соединение (т.е. фторсодержащее соединение, фторуглерод или перфторуглерод). Особенно предпочтительные варианты данного изобретения содержат фторсодержащие соединения, жидкие при комнатной температуре. Как указано выше, применение таких соединений либо в виде сплошной фазы, либо в виде суспензионной среды, дает ряд преимуществ над жидкими препаратами для ингаляции предыдущей техники. Так, чётко установлено и проверено временем, что многие фторсодержащие соединения являются для лёгких безопасными и биосовместимыми. Кроме того, в противоположность водным растворам, фторсодержащие соединения не оказывают негативного воздействия на газообмен после введения в лёгкие. Напротив, они действительно могут улучшить газообмен и, вследствие их уникальной смачиваемости, могут захватывать ток аэрозолизованных частиц глубже в лёгкие, улучшая тем самым системную доставку заданного фармацевтического соединения. Кроме того, относительная нереакционноспособность фторсодержащих соединений замедляет любой распад введенного биоактивного агента. Наконец, многие фторсодержащие вещества являются также бактериостатическими, тем самым снижая возможность роста микробов в совместимых устройствах.
В любом случае опосредованная распылителями аэрозолизация требует обычно затрат энергии для получения повышенной площади поверхности мелких капель и, в некоторых случаях, для обеспечения транспортирования распыленного (тонко измельченного) или аэрозолизованного препарата. Один общий способ аэрозолизации - это принудительный выброс тока жидкости через форсунку (сопло), при ко тором образуются мелкие капли. В случае введения распылителем дополнительная энергия требуется для обеспечения транспортирования достаточно мелких капель глубоко в лёгкие. То есть, требуется дополнительная энергия, подобная энергии высокоскоростного газового потока или пьезоэлектрического кристалла. Два популярных вида распылителей (пульверизаторов, небулайзеров), струйный распылитель и ультразвуковой распылитель, основаны на вышеупомянутых методах подачи дополнительной энергии жидкости при распылении.
Для решения задачи доставки биоактивных агентов через лёгкие в системное кровообращение недавние исследования были сосредоточены на применении переносных ручных ультразвуковых распылителей, также называемых распылителями с дозируемыми растворами. Такие приборы, обычно известные как одноболюсные распылители, аэрозолизуют один болюс препарата в водном растворе с размером частиц, достаточным для эффективной доставки глубоко в лёгкие за один или два вдоха. Эти приборы делятся на три больших категории. Первую категорию составляют чисто пьезоэлектрические одноболюсные распылители (пульверизаторы), такие, как описанные Ми11сг1с1п. с1 а1. (I. Лего§о1 Мей. 1988,1:231). Во второй категории (классе) заданное облако аэрозоля образуется с помощью микроканальных экструзионных одноболюсных распылителей, подобных описанным в патенте США 3812854. И наконец, к третьей категории относятся приборы, приведённые в качестве примера КоЬегкоп е1 а1., (\УО
92/11050), который описывает одноболюсные распылители с циклической герметизацией. Каждая из вышеупомянутых ссылок вводится в данное описание во всей полноте. Большинство устройств вводится в действие вручную, но существует несколько приборов, приводимых в действие при вдыхании. Приборы, срабатывающие при вдохе, действуют, высвобождая аэрозоль, когда прибор направлен на больного, вдыхающего через замкнутое пространство. Срабатывающие при вдохе пульверизаторы можно также подсоединять к цепи вентилятора, чтобы высвобождать аэрозоль в ток воздуха, входящего в состав газов, вдыхаемых больным.
Вне зависимости от того, какой тип распылителя (пульверизатора) применяют, преимуществом данного изобретения является то, что биосовместимые неводные соединения могут применяться в виде суспензионной среды. Предпочтительно, они могут образовывать аэрозоли под действием приложенной энергии. Вообще выбранная суспензионная среда должна быть биосовместимой (т.е. относительно нетоксичной) и нереакционноспособной по отношению к взвешенным перфорированным микроструктурам, содержащим биоактивный агент. Предпочтительные варианты изобретения содержат суспензионную среду, выбранную из группы, состоящей из фторсодержащих соединений (фторсоединений), фторуглеродов (включая таковые с другими галогенами в качестве заместителей), перфторуглеродов, двойных блоков фторуглерод/углеводород, углеводородов, спиртов, сложных эфиров или их комбинаций. Понятно, что суспензионная среда содержит смесь различных соединений, выбранных для придания специфических свойств. Также понятно, что перфорированные микроструктуры предпочтительно не растворимы в суспензионной среде, тем самым давая частицы стабилизированного препарата и эффективно защищая селективный биоактивный агент от разложения, которое возможно при продолжительном хранении в водной среде. В предпочтительных вариантах изобретения выбранная суспензионная среда является бактериостатической. Суспензионная среда также защищает биоактивный агент от разложения в процессе распыления.
Как указано выше, суспензионная среда может содержать любое из числа различных соединений, включая углеводороды, фторуглероды или двойные блоки углеводородфторуглерод. Вообще, рассматриваемые углеводороды или высокофторированные или перфторированные соединения могут быть линейными, разветвленными или циклическими, насыщенными или ненасыщенными соединениями. Соответствующие структурные производные этих фторсоединений и углеводородов также рассматриваются как входящие в объем данного изобретения. Выбранные варианты изобретения, включающие эти полностью или частично фторированные соединения, могут содержать один или более гетероатомов и/или атомов брома или хлора. Предпочтительно, эти фторсоединения содержат от 2 до 16 атомов углерода и включают, но не ограничиваются этим, линейные, циклические или полициклические перфторалканы, бис(перфторалкил)алкены, перфторэфиры (простые), перфторамины, перфторалкилбромиды и перфторалкилхлориды, такие, напрмер, как дихлороктан. Особенно предпочтительные фторсоединения для применения в суспензионной среде могут включать перфтороктилбромид С8Е17Вг (ПФОБ или перфлуброн), дихлорфтороктан С8Е16С12 и гидрофторалкан перфтороктилэтан С8Е17С2Н5 (ПФОЭ). Что касается других вариантов изобретения, применение перфторгексана или перфторпентана в качестве суспензионной среды особенно предпочтительно.
Более обычно, когда приведённые в примерах фторсоединения, которые рассматриваются для применения по данному изобретению, включают галогенированные фторсоединения (т.е. СпН2п+1Х, ХСпр2пХ, где п = 2-10, Х = Вг, С1 или I) и, в частности, 1-бром-Е-бутан п-С4Е9Вг, 1-бром-Е-гексан (п-С6Е13Вг), 1-бром-Е-гептан (пС7Е15Вг), 1,4-дибром-Е-бутан и 1,6-дибром-Егексан. Другие пригодные бромированные фторсоединения раскрываются в Патенте США
3975512, выданный Бонд и вводимый в данное описание ссылкой. Специфические фторсоединения с хлорзаместителями, такие, например, как перфтороктилхлорид (п-С8Е17С1), 1,8дихлор-Е-октан (п-С1С8Е16С1), 1,6-дихлор-Егексан (п-С1С6Е12С1) и 1,4-дихлор-Е-бутан (пС1С4Е18С1) также предпочтительны.
Фторуглерод-углеводородные соединения и галогенпроизводные фторсоединений, содержащие другие функциональные группы, такие как эфирные, тиоэфирные и амино-, также пригодны для применения. Например, соединения общей формулы СпН2п+1ОСтЕ2т+1 или СпН2п+1СН=СНСтЕ2т+1 (как, например, С4Н9СН= СНС4Е9 (Е-44Е), изо-С3Е9СН=СНС6Е13 (Е-136Е) и С6Н13СН=СНС6Е13 (Е-66Е)), где п и т одинаковы или различны и п и т целые числа от 2 до, примерно, 12, совместимы с указаниями данного описания. Пригодные двойные блоки фторсоединений-углеводородов и соединения - тройные блоки включают таковые общей формулы СпЕ2п+1СтН2т+1 и СпЕ2п+1СтЕ2т-Ь где п = 2-|2. т = 2-16, или СрН2р+1-СпЕ2п-СтН2т+1, где р=1-12, т = 1-12 и п = 2-12. Предпочтительные соединения этого типа включают С8Е17С2Н5, С6Е13С10Н21, С8Е17С8Е17, С6Е13СН=СНС6Н13 и С8Е17СН=СНС10Н21. Замещенные эфиры или полиэфиры (т.е. ХСпЕ2пОСтЕ2тХ, ХСЕОСпЕпОСЕ2Х, где п и т = 1-4, X = Вг, С1 или I) и двойные или тройные блоки фторсоединениеуглеводородный простой эфир (т.е. СпЕ2п+1-ОСтН2т+1, где п = 2-10; т = 2-16 или СрН2р+1-ОСпЕ2п-О-СтН2т+1, где р = 2-12, т = 1-12 и п = 212 также могут применяться, как и СпЕ2п+1-ОСтН2т-О-СрН2р+1, где п, т и р равны 1-12. Кроме того, в зависимости от применения, перфторированные эфиры или полиэфиры могут быть совместимы с заявляемыми дисперсиями.
Полициклические и циклические фторсоединения, такие как С10Е18 (Е-декалин или перфтордекалин), перфторпергидрофенантрен, перфтортетраметилциклогексан (АР-144) и перфтор-н-бутилдекалин также входят в объём изобретения. Дополнительные пригодные фторсоединения включают перфторированные амины, такие как Е-трипропиламин (ФТПА) и Етрибутиламин (ФТБА), Е-4-метилоктагидрохинолизин (ФМОХ), Е-Ы-метилдекагидроизохинолин (ФМИХ), Е-Ы-метилдекагидрохинолин (ФГХ), Е-Ы-циклогексипирролидин (ФЦГП) и Е-2-бутилтетрагидрофуран (ЕС-75 или ЕС-77). Другие пригодные фторированные соединения включают перфторфенантрен, перфторметилдекалин, перфтордиметилэтилциклогексан, перфтордиметилдекалин, перфтордиэтилдекалин, перфторметиладамантан, перфтордиметиладамантан. Другие рассматриваемые фторсоединения, содержащие нефторзаместители, как например, перфтороктилгидрид, и подобные соединения, содержащие различное число атомов углерода, также пригодны. Специалисты в данной области поймут, кроме того, что другие, различным образом модифицированные фторсоединения охватываются широким понятием фторсоединений, применимых в данной заявке и пригодных для применения по данному изобретению. Именно поэтому каждое из предыдущих соединений может употребляться, одно или в сочетании с другими соединениями, образуя стабилизированные дисперсии по данному изобретению.
Конкретные фторуглероды или классы фторированных соединений, которые могут быть пригодны в качестве суспензионной среды, включают, но не ограничиваются этим, фторгептан, фторциклогептан, фторметилциклогептан, фторгексан, фторциклогексан, фторпентан, фторциклопентан, фторметилциклопентан, фтордиметилциклопентаны, фторметилциклобутан, фторпропан, фторсодержащие простые эфиры, фторполиэфиры (простые) и фтортриэтиламины. Такие соединения обычно экологически безвредны и биологически нереакционноспособны.
Хотя любое жидкое (флюидизированное) соединение, способное давать аэрозоль при энергетическом воздействии, может использоваться по данному изобретению, выбранная суспензионная среда имеет предпочтительно давление паров менее, чем примерно 5 атмосфер, и более предпочтительно, менее, чем примерно 2 атмосферы. Если иначе не указывается, все приведённые в данном описании значения давления паров измерены при 25°С. В других вариантах изобретения давление паров предпочтительных соединений, представляющих суспензионную среду, составляет порядка 5-760 торр (6,67-102-1013· 102 Па), при этом более предпочтительные соединения имеют давление паров, примерно 8-600 торр (10,67-102-800-102 Па), тогда как ещё более предпочтительные соединения имеют давление паров порядка 10-350 торр (13,33-102-467-102 Па). Такую суспензионную среду можно применять в пульверизаторах на сжатом воздухе, ультразвуковых пульверизаторах и в механических распылителях для проведения эффективной дыхательной терапии. Кроме того, более легколетучие соединения можно смешивать с компонентами, имеющими более низкое давление паров, для получения суспензионной среды, имеющей специфические физические характеристики, выбранные для дополнительного повышения устойчивости или биосовместимости диспергированного биоактивного агента.
Другие варианты данного изобретения для применения в пульверизаторах содержат суспензионную среду, которая кипит при выбранных температурах при атмосферном давлении (т.е. 1 атм). Например, в предпочтительных вариантах изобретения в суспензионной среде содержатся соединения, которые кипят выше 0°С, выше 5°С, выше 10°С, выше 15°С или вы ше 20°С. В других вариантах изобретения соединения, составляющие суспензионную среду, могут кипеть при или выше 25°С или при или выше 30°С. Ещё в одних вариантах изобретения выбранная композиция суспензионной среды может кипеть при температуре человеческого тела или выше (т.е 37°С), выше 45, 55, 65, 75, 85°С или выше 100°С.
Понятно, что наряду с ДИ и пульверизаторами стабилизированные дисперсии по данному изобретению могут применяться с помощью техники введения жидкой дозы или ВЖД (введение жидкости малыми дозами). Введение жидкой дозы включает непосредственное введение стабилизированной дисперсии в лёгкие. В связи с этим непосредственное введение в лёгкие биоактивных соединений особенно эффективно при лечении нарушений, особенно таких, при которых недостаточный кровоток в сосудах пораженных болезнью участков лёгких снижает эффективность внутривенной доставки препарата. Что касается ВЖД, стабилизированные дисперсии предпочтительно применяются в сочетании с частичной жидкостной вентиляцией или общей (тотальной) жидкостной вентиляцией. Кроме того, данное изобретение может дополнительно включать терапевтически благотворный и физиологически переносимый газ (такой, как окись азота или кислород) в фармацевтическую микродисперсию до, во время или после введения.
Для ВЖД дисперсии по данному изобретению можно вводить в лёгкие, используя устройство (канал) для доставки в лёгкие. Специалисты в данной области поймут, что термин устройство (канал) для доставки в лёгкие, употребляемый в данном описании, понимается в широком смысле и включает любое устройство или аппарат, или их компонент, который обеспечивает вливание или введение жидкости в лёгкие. В связи с этим канал для доставки в лёгкие или подающее устройство означает любое отверстие, полость, катетер, трубку, канал, шприц, пускатель, мундштук, интубационную трубку или бронхоскоп, которые обеспечивают введение или вливание раскрываемых дисперсий, по меньшей мере, в часть лёгочных дыхательных путей нуждающегося в этом больного. Понятно, что подающее (доставляющее) устройство (канал) может быть связано, а может и не быть связано с жидкостным или газовым вентилятором. В особенно предпочтительных вариантах изобретения подающее устройство представляет собой интубационную трубку или бронхоскоп.
Следует подчеркнуть, что дисперсии по данному изобретению могут вводиться больным с искусственной вентиляцией (например, больным, подсоединенным к механическому дыхательному аппарату) или без искусственной вентиляции (например, больным с самопроизвольным дыханием). Соответственно, в предпочти тельных вариантах данного изобретения методы и системы по данному изобретению могут включать применение или введение механического дыхательного аппарата (вентилятора). Кроме того, стабилизированные дисперсии по данному изобретению также можно использовать в качестве средства для лаважа с целью удаления чужеродного материала и омертвевших тканей из лёгких или для диагностического лаважа. В любом случае введение жидкостей, в частности, фторсодержащих, в лёгкие больного хорошо известно и может выполняться опытным специалистом в данной области, усвоившим данное подробное описание, без всяких затруднений (без длительной подготовки).
Специалисты в данной области поймут, что суспензионная среда, совместимая с ВЖД, аналогична таковой, представленной выше для применения в пульверизаторах. Соответственно, для целей данного применения суспензионная среда для дисперсий, совместимая с ВЖД, эквивалентна таковой, перечисленной выше в связи с применением в пульверизаторах (распылителях). Во всяком случае понятно, что в особенно предпочтительных ВЖД варианты изобретения содержат фторсоединения, жидкие при нормальных условиях.
Понятно, что по данному изобретению раскрываемые дисперсии предпочтительно вводятся непосредственно, по меньшей мере, в часть лёгочных дыхательных путей млекопитающего. Употребляемый в данном описании термин непосредственное вливание или непосредственное введение означает введение стабилизированной дисперсии в полость лёгких млекопитающего. То есть дисперсия предпочтительно вводится через трахею больного и в лёгкие в виде сравнительно легкоподвижной жидкости через подающее устройство (канал для доставки) и в лёгочные дыхательные пути. Ток дисперсии может происходить вследствие силы тяжести или же под действием давления, например, с помощью насоса или плунжера в шприце. В любом случае количество вводимой дисперсии можно контролировать с помощью механических приборов, таких как расходомер, или визуально.
Хотя стабилизированные дисперсии можно вводить в объёме функциональной остаточной ёмкости (ФОЕ) лёгких, следует оценить, что в выбранных вариантах изобретения введение в лёгкие значительно меньше по объёму (например, порядка миллилитра или менее). Например, в зависимости от степени подлежащего лечению расстройства, вводимый объём может быть порядка 1, 3, 5, 10, 20, 50, 100, 200 или 500 мл. В предпочтительных вариантах изобретения объём жидкости менее 0,25-0,5 процентов от ФОЕ. В особенно предпочтительных вариантах изобретения объём жидкости составляет 0,1 процент от ФОЕ или менее. Что касается введения относительно низких объёмов стабилизирован ных дисперсий, следует оценить, что свойства смачиваемости и распространения (растекания по поверхности) суспензионной среды (особенно фторсоединений) облегчает ровное распределение биоактивного агента в лёгких. Однако в других вариантах изобретения может стать предпочтительным введение суспензий в больших объёмах, чем 0,5, 0,75 или 0,9% ФОЕ. Во всяком случае ВЖД-терапия, раскрываемая в данном описании, представляет новую альтернативу тяжелобольным в виде механических дыхательных аппаратов и открывает двери для лечения менее тяжелобольных с помощью бронхоскопического введения.
Также понятно, что в стабилизированные дисперсии по данному изобретению можно вводить другие компоненты. Например, осмотические агенты, стабилизаторы, комплексоны, буферы, модуляторы вязкости, соли и сахара можно добавлять, чтобы тонко отрегулировать стабилизированные дисперсии с целью достижения максимально продолжительного срока годности и простоты введения. Такие компоненты можно вводить непосредственно в суспензионную среду или связывать с перфорированными микроструктурами или вводить в них. Такими соображениями, как стерильность, изотоничность и биосовместимость следует руководствоваться при применении соответствующих добавок к раскрываемым композициям. Применение таких агентов будет понятно рядовым специалистам в данной области и конкретные количества, соотношения и типы агентов можно определять эмпирически без длительных экспериментов.
Кроме того, хотя стабилизированные дисперсии по данному изобретению особенно пригодны для введения в лёгкие биоактивных агентов, их можно также применять для локального или системного введения соединений в любой участок организма. Соответственно, следует оценить, что в предпочтительных вариантах изобретения рецептуры можно вводить, используя ряд различных путей, включая, но не ограничиваясь этим, желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, местно, внутримышечно, внутрибрюшинно, назально, вагинально, в уши, перорально или в глаза. Более обычно стабилизированные дисперсии по данному изобретению применять, доставляя агенты местно или вводя не в лёгочную полость организма. В предпочтительных вариантах полость организма выбирается из группы, состоящей из брюшины, синуса, прямой кишки, уретры, желудочно-кишечного тракта, полости носа, влагалища, слухового прохода, полости рта, щёчного мешка и плевра. Помимо других показаний стабилизированные дисперсии, содержащие соответствующий биоактивный агент (например, антибиотик или противовоспалительное средство), могут применяться для лечения глазных инфекций, синусита, инфекций ушного тракта и даже инфекций и расстройств желудочно-кишечного тракта. Что касается последнего, дисперсии по данному изобретению могут применяться для того, чтобы селективно доставлять фармацевтические соединения для выстилки желудка с целью лечения Н.ру1оп - инфекций или других нарушений, связанных с язвой.
Что касается порошков с перфорированными микроструктурами и стабилизированных дисперсий, раскрываемых в данном описании, специалисты в данной области оценят, что они их могут с успехом поставлять врачу или другому профессионалу, занимающемуся здоровьем человека, в стерильном расфасованном виде или в виде набора. Более конкретно, рецептуры могут поставляться в виде устойчивых порошков или заранее приготовленных дисперсий, готовых для введения больному. И напротив, они могут быть в виде отдельных, готовых для смешивания компонентов. Если порошки и дисперсии поступают в виде, готовом к употреблению, они могут быть упакованы в контейнеры однократного пользования или ёмкости, а также в контейнеры многократного пользования или ёмкости. В любом случае контейнер или ёмкость могут быть соединены с выбранным устройством для ингаляции или введения и употребляться в соответствии с данным описанием. Если стабилизированные препараты поступают в виде отдельных компонентов (например, в виде порошкообразных микросфер и в виде чистой суспензионной среды), то их можно приготовить в любой момент перед употреблением, просто объединяя компоненты упаковок (контейнеров), как рекомендуется. Кроме того, такие наборы могут содержать ряд готовых к смешению, расфасованных дозировочных единиц, так что пользователь может затем вводить при необходимости.
Хотя предпочтительные варианты данного изобретения содержат порошки и стабилизированные дисперсии для применения в фармацевтических целях, следует оценить, что перфорированные микроструктуры и раскрываемые дисперсии могут иметь ряд применений нефармацевтического характера. То есть данное изобретение предлагает перфорированные микроструктуры, которые широко применяются там, где порошки суспендируются и/или аэрозолизуются. В частности, данное изобретение особенно эффективно там, где активный или биоактивный ингредиент должен растворяться, суспендироваться или солюбилизироваться как можно быстрее. Увеличивая площадь поверхности пористых микрочастиц или вводя соответствующие эксципиенты по данному описанию, улучшают диспергируемость и/или устойчивость (стабильность) суспензии. Исходя из этого, применение дисперсий быстрого приготовления включает, но не ограничивается этим: детергенты, детергенты для мытья посуды, пищевые подсластители, приправы, пряности, ми неральные флотационные детергенты, загустители, листовую подкормку, фитогормоны, феромоны насекомых, репелленты насекомых, репелленты домашних животных, пестициды, фунгициды, дезинфекционные препараты, духи, дезодоранты и т.п.
Применения, которые требуют тонкодисперсных частиц в неводной суспензионной среде (т. е. твердой, жидкой или газообразной) также рассматриваются, как входящие в объём данного изобретения. Как обсуждалось в данном описании, применение перфорированных микроструктур для получения гомодисперсий уменьшает до минимума взаимодействие частица-частица. Следовательно, перфорированные микросферы и стабилизированные суспензии по данному изобретению особенно совместимы с применениями, где требуются: неорганические пигменты, красители, взрывчатые вещества, пиротехнические средства, адсорбенты, абсорбенты, катализаторы, зародышеобразователи, полимеры, смолы, диэлектрики, наполнители и т.д. Данное изобретение предлагает преимущества над препаратами предыдущей техники для применений, требующих аэрозолизации или распыления. В таких нефармацевтических применениях препараты могут быть в форме жидкой суспензии (как например, с диспергатором) или в виде сухого порошка. Предпочтительные варианты изобретения, содержащие перфорированные микроструктуры по данному описанию, включают, но не ограничиваются этим, рецептуры для струйного принтера, покрытие из порошкового материала, распыляемые краски, разбрызгиваемые пестициды и т.д.
Предыдущее описание можно более полно понять на следующих примерах. Такие примеры, однако, представляют только предпочтительные методы осуществления данного изобретения и не могут рассматриваться как ограничивающие объём изобретения.
I. Получение пустотно-пористых частиц гентамицина сульфата распылительной сушкой.
Для распылительной сушки готовят 40-60 мл следующих растворов:
вес.% раствор гидрированного фосфатидилхолина Е-100-3 (Ыро1б КС, ΕιιάλνίβδΙιαίοη. Германия);
вес.% раствор гентамицина сульфата (Атгексо, 8о1оп, ОН);
перфтороктилбромид, перфлуброн (ΝΜΚ, Япония) деионизированная вода.
Перфорированные микроструктуры, содержащие гентамицин сульфат, готовят распылительной сушкой с применением распылительной мини-сушилки В-191 (ВисЫ, Πανίΐ, Швейцария) в следующих условиях: аспирация (всасывание):
100%, температура на входе 85°С; температура на выходе 61°С; подача насоса 10%; ток
Ν2 2800 л/ч. Изменения пористости порошка изучались как функция концентрации порофора.
Эмульсии фторуглерод-в-воде перфтороктилбромида, содержащие фосфатидилхолин (ФЛ) в весовом соотношении 1:1, и гентамицин сульфат готовили, меняя только соотношение ПФС/ФЛ. 1,3 г гидрированного яичного (желткового) фосфатидилхолина диспергируют в 25 мл деионизированной воды с помощью мешалки и1(га Тиггех (модель Т-25) при 8000 об/мин в течение 2-5 мин (ΐ = 60-70°С). Перфлуброн в количестве 0-40 г по каплям прибавляют при перемешивании (ΐ = 60-70°С). По окончании прибавления эмульсию фторуглерод-в-воде перемешивают ещё не менее 4 мин. Образовавшуюся крупнозернистую эмульсию затем гомогенизируют при высоком давлении с помощью гомогенизатора АуеЫт (Ойапа, Канада) при 15000 ρδΐ (103421 кПа) за 5 прохождений. Гентамицин сульфат растворяют, примерно, в 4-5 мл деионизированной воды и затем смешивают с эмульсией перфлуброна непосредственно перед процессом распылительной сушки. Порошки гентамицина получают затем распылительной сушкой при описанных выше условиях. Легкоподвижный светло-желтый порошок получают в случае всех перфлубронсодержащих рецептур. Выходы каждой из этих различных рецептур колеблятся в интервале 35-60%.
II. Морфология гентамицин сульфатных порошков, полученных распылительной сушкой.
С помощью растровой электронной микроскопии (РЭМ) установлена сильная зависимость морфологии порошков, степени пористости и выхода их от соотношения ПФС/ФЛ. Серия из шести РЭМ-микроснимков, обозначенных 1А1-1Е1 и иллюстрирующих эти наблюдения, показана на фиг. 1 слева. Как видно на этих микрофотографиях, обнаружено, что шероховатость поверхности в большой степени зависит от концентрации порофора, причем шероховатость поверхности, количество и размер пор увеличиваются с увеличением соотношения ПФС/ФЛ. Например, рецептура без перфтороктилбромида дает микроструктуры, по-видимому, высокоагломерированные и легко прилипающие к поверхности стеклянной пробирки. Аналогично, сферические микрочастицы с ровной (гладкой) поверхностью получаются, когда применяется сравнительное малое количество (ПФС/ФЛ = 1,1-2,2) порофора. Когда соотношение ПФС/ФЛ увеличивается, пористость и шероховатость поверхности резко возрастает.
Как показано на снимках фиг. 1 справа, пустотный характер микроструктур также повышается при введении дополнительного порофора. Более конкретно, серия из шести микроснимков, обозначенных 1А2-1Е2, показывает в разрезе микроструктуры с изломами (трещинами), выявленные с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ). Каждый из этих снимков получен с тех же самых микроструктурных препаратов, которые использовались для соответствующих РЭМ-снимков слева. Как пустотная природа, так и толщина стенок полученных перфорированных микроструктур, по-видимому, в большой степени зависят от концентрации выбранного порофора. То есть пустотный характер препарата, по-видимому, повышается, а толщина стенок частиц, повидимому, уменьшается по мере увеличения соотношения ПФС/ФЛ. Как можно видеть на фиг. 1А2-1С2, практически твердые (плотные, сплошные) структуры получаются из рецептур, содержащих мало фторуглеродного порофора или не содержащих их совсем. Напротив, перфорированные микроструктуры, полученные при относительно высоком соотношении ПФС/ФЛ, примерно, 45 (показаны на фиг. 1Е2), как оказалось, являются в высшей степени полыми с относительно тонкими стенками в интервале, примерно, 43,5-261 нм. Оба вида частиц совместимы с применением по данному изобретению.
III. Получение распылительной сушкой частиц гентамицина сульфата с применением различных порофоров.
мл следующих растворов готовят для распылительной сушки:
вес.% гидрированный фосфатидилхолин, Е-100-3 (Είροίά КС, киШущШаГеп, Германия);
вес.% гентамицин сульфат (Атгексо, 8о1оп, ОЫо);
деионизированная вода.
Порофоры: перфтордекалин ФДК (Ап ргобисЛ А11еп1оп РА) перфтороктилбромид, перфлуброн (А1осНет, Рап5, Франция) перфторгексан, ПФГ (3М, 81. Раи1, ΜΝ) 1,1,2-трихлортрифторэтан, Фреон 113 (ВаХег, МсСа\у Рагк, ГО).
Пустотно-пористые микросферы с образцом гидрофильного лекарственного препарата, например, гентамицина сульфата, получают распылительной сушкой. Порофор в этих рецептурах состоит из эмульгированного фторсодержащего (ФС) масла. Эмульсии получают со следующими ФС: ПФГ, Фреон 113, перфлуброн и ФДК. 1,3 г гидрированного яичного фосфатидилхолина диспергируют в 25 мл деионизированной воды с помощью мешалки и11га-Тиггех (модель Т-25) при 8000 об/мин в течение 2-5 мин (ΐ = 60-70°С). 25 г ФС добавляют по каплям при перемешивании (ΐ = 60-70°С). По окончании прибавления эмульсию ФС-в-воде перемешивают в целом не менее 4 мин. Полученную эмульсию затем гомогенизируют, используя Аνе8ΐ^η (Ойапа, Канада) гомогенизатор высокого давления, при 15000 ρά (103421 кПа) за 5 прохождений. Гентамицин сульфат растворяют примерно в 4-5 мл деионизированной воды и затем смешивают с эмульсией ФС. Порошки гентамицина получают распылительной сушкой (ВисЫ, 191 Μίηί §ргау Огуег - минисушилка). Скорость подачи каждой эмульсии 2,5 мл/мин. Температуры на входе и выходе распылительной сушки составляют 85 и 55°С, соответственно. Скорость подачи распыляемого воздуха 2800 л/ч, аспирация 100%.
При всех рецептурах получен сыпучий (подвижный) светло-желтый порошок. Выход в случае разных рецептур составляет интервал 3560%. Различные порошки гентамицин сульфата имеют средний объёмно-взвешенный диаметр частиц в интервале 1,52-4,91 мкм.
IV. Влияние порофора на структуру, полученных распылительной сушкой порошков гентамицина сульфата.
Определённую зависимость структуры порошка, пористости и выхода (количество порошка, уловленного в циклонном сепараторе) наблюдают, как функцию точки кипения порофора. В связи с этим, порошки, полученные в примере III, наблюдают методом растровой электронной микроскопии. Высушиваемая распылительной сушкой эмульсия с фторсодержащим соединением (ФС) с температурой кипения эмульсии ниже 55°С - температуры на выходе (например, перфторгексан (ПФГ) или Фреон 113), дают бесформенные (сморщенные или съёжившиеся) порошки, содержавшие мало пор или вообще без пор. В то же время эмульсии, в рецептуре которых более высококипящие ФС (например, перфлуброн, перфтордекалин, ФДК), дают сферические пористые частицы. Выход порошков, полученных из более высококипящих порофоров, также, примерно, в два раза выше, чем выход порошков, полученных с применением относительно низкокипящих порофоров. Ниже в табл. II даны порофоры и их точки кипения.
Таблица II Порофор (Т.кип.°С)
Фреон 11347,6
ПФГ56
ФДК141
Перфлуброн141
Пример IV иллюстрирует, что физические характеристики порофора (т.е. точка кипения) в значительной степени влияет на способность давать перфорированные микроструктуры. Особым преимуществом данного изобретения является способность менять морфологию микроструктур и пористость, меняя условия и природу порофора.
V. Получение частиц альбутерола сульфата распылительной сушкой с применением различных порофоров.
Примерно 185 мл следующих растворов готовят для распылительной сушки вес.% гидрированного фосфатидилхолина, Е-100-3 (Ыро1б КС, ЬцбЮдШаГеп, Германия);
вес.% альбутерол сульфат (Лссига!е Сйеш1са1, ХУеЧЬигу, \Υ);
вес.% Ро1охатег 188, \Е дгабе (Моип! Ойуе, \1);
деионизированная вода.
Порофоры: перфтордекалин ФДК (Λιγ ргойисй, А11еп!оп РА);
перфтороктилбромид, Перфлуброн (А!осйет, Рагй);
перфторбутилэтан Е4Н2 (Е-Тесй, Япония); перфторбутиламин ЕТВА (ФТБА) (3М, §1.
Раи1, М\).
Порошки альбутерол сульфата получают методом распылительной сушки с применением В-191 Μίηί §ргау-Эпег (ВисЫ, ΡΕ-ηνιΙ, Швейцария) в следующих условиях:
Аспирация (всасывание): 100%
Температура на входе: 85°С Температура на выходе: 61°С Скорость подачи: 2,5 мл/мин Скорость тока \а2: 47 л/мин
Раствор А: В 20 г воды растворяют 1,0 г альбутерола сульфата и 0,021 г полоксамера 188.
Раствор В, представляющий собой эмульсию фторуглерода в воде, стабилизированную фосфалипидом, получен следующим образом. Гидрированный фосфатидилхолин (1,0 г) гомогенизируют в 150 г горячей деионизированной воды (ΐ = 50-60°С) с помощью мешалки и 11гаТиггех (модель Т-25) при 8000 об/мин в течение 2-5 мин (ΐ = 60-70° С). Двадцать пять грамм перфлуброна (АШсйет, РагК Франция) добавляют по каплям при перемешивании. По окончании прибавления эмульсию фторсоединенияв-воде перемешивают в течение, по меньшей мере, 4 мин. Образовавшуюся эмульсию затем гомогенизируют в АуеЧю (Ойа^а, Канада) гомогенизаторе высокого давления, при 18000 ры (124105 кПа) и за 5 прохождений. Растворы А и В объединяют и подают в распылительную сушку при описанных выше условиях. Порошки альбутерола сульфата имеют средний объёмновзвешенный диаметр частиц в интервале 1,282,77 мкм, как определено с помощью Аегоыхег (Атйегй Ргосе§8 [пЧгитепй, АтНегЧ, МА). С помощью РЭМ показано, что полученные сублимационной сушкой порошки альбутерола сульфат/фосфалипид являются сферическими и высокопористыми.
Пример V дополнительно иллюстрирует широкий ряд порофоров, которые можно применять для получения перфорированных микроструктур. Особенным преимуществом данного изобретения является способность менять морфологию микроструктур и пористость, меняя рецептуру и условия распылительной сушки. Кроме того, пример V демонстрирует большой ряд частиц, которые можно получить по данному изобретению и возможность эффективно вводить в них (частицы) разнообразные фармацевтические агенты.
VI. Получение пустотно-пористых ПВСчастиц распылительной сушкой водомасляной эмульсии.
100 мл следующих растворов готовят для распылительной сушки:
вес.% В1к-(2-этилгексил) сульфоянтарной кислоты натриевая соль (Легоко1 ОТ, Койак, РосйеЧег ΝΥ);
вес.% поливиниловый спирт, средний молекулярный вес = 30000-70000 (81дша Сйеш1са1к, δΐ. Ьошк, МО);
четырёххлористый углерод (Л1йпс11
Сйешюак, Мй^аикее, XVI);
Деионизированная вода.
Частицы Легоко1 ОТ/поливиниловый спирт готовят распылительной сушкой с применением сушилки В-191 Μίηί Зргау-Эйег (ВисЫ, Р1а^й, Швейцария) в следующих условиях:
Аспирация (всасывание): 85%;
Температура на входе: 60°С;
Температура на выходе: 43°С;
Подача насосом: 7,5 мл/мин Скорость Ч-тока: 36 л/мин
Раствор А. В 20 г воды растворяют 500 мг поливинилового спирта (ПВС).
Раствор В, представляющий собой эмульсию четырёххлористого углерода в воде, стабилизированную аэрозолем Аегоко1 ОТ, готовят следующим образом. 2 г Аегоко1 ОТ диспергируют в 80 г четырёххлористого углерода с применением Шйа-Тштех мешалки (модель Т-25) при 8000 об/мин в течение 2-5 мин (I = 15-20°С). 20 г 2,5 вес.% ПВС добавляют по каплям при перемешивании. По окончании прибавления водомасляную эмульсию перемешивают в целом не менее 4 мин (I = 15-20°С). Образовавшуюся эмульсию гомогенизируют, применяя гомогенизатор высокого давления Ауекйп (Οΐ1а\ха. Канада), при 12000 ρκί (82737 кПа) и за 2 прохождения. Эмульсию подают в распылительную сушку при описанных выше условиях. Сыпучий белый порошок улавливают в циклонном сепараторе, что обычно для такой распылительной сушилки. Порошок Аегоко1 ОТ/ПВС имеет средний объёмно-взвешенный диаметр частиц 5,28±3,27 мкм, определяется с помощью Аегойхег (Ашйегк! Ргосекк Шкйишепй, Ашйегк!, МА).
Пример VI дополнительно демонстрирует широкий выбор эмульсионных систем (здесь, обратимая водомасляная), рецептур и условий, которые можно использовать для получения перфорированных микроструктур. Особенным преимуществом данного изобретения является возможность менять рецептуры и/или условия для получения композиций, имеющих микроструктуру с выбранной пористостью. Этот принцип дополнительно иллюстрируется следующим примером.
VII. Получение пустотно-пористых поликапролактона распылительной сушкой водомасляной эмульсии.
100 мл следующих растворов готовят для распылительной сушки:
вес.% сорбитан моностеарат, Зрап 60 (Л1йпс11 Сйешюак, М1Шаикее, 4!);
вес.% поликапролактон, средний молекулярный вес = 65000 (А1йпс11 СйешюаП, М11таикее, 4Ц;
четырёххлористый углерод (А1ййсй
Сйешюа1к, М1Шаикее, 4Ц
Деионизированная вода.
Частицы 8рап 60/поликапролактон получают методом распылительной сушки с применением сушилки В-191 М1ш 8ргау-Эйег (ВисЫ, Е1а\\з1, Швейцария) в следующих условиях:
Аспирация (всасывание): 85%;
Температура на входе: 50°С;
Температура на выходе: 38°С; скорость подачи: 7,5 мл/мин;
Скорость Ч-тока: 36 л/мин;
Эмульсию воды в четырёххлористом углероде готовят следующим образом. Два грамма 8рап 60 диспергируют в 80 г четырёххлористого углерода с помощью мешалки Шйа-Тиггех (модель Т-25) при 8000 об/мин в течение 2-5 мин (ΐ = 15-20°С). 20 г деионизированной воды добавляют по каплям при перемешивании. По окончании прибавления водомасляную эмульсию перемешивают в целом не менее 4 мин (ΐ = 15-20°С). Образовавшуюся эмульсию затем далее обрабатывают с применением гомогенизатора высокого давления Ауекйп (Ойа^а, Канада), при 12000 рк1 (82737 кПа) за 2 прохождения. Эмульсию подают в распылительную сушку при описанных выше условиях. Пятьсот миллиграмм поликапролактона добавляют непосредственно в эмульсию и перемешивают тщательно до полного растворения. Затем эмульсию подают в распылительную сушку при описанных выше условиях. Сыпучий белый порошок улавливают в циклонном сепараторе, что обычно для такой распылительной сушилки. Образовавшийся порошок 8рап 60 /поликапролактон имеет средний объёмно-взвешенный диаметр частиц 3,15±2,17 мкм. И опять, данный пример демонстрирует универсальность данного изобретения относительно исходного, применяемого для получения заданной перфорированной микроструктуры.
VIII. Получение пустотно-пористого порошка распылительной сушкой эмульсии типа газ-в-воде.
Следующие растворы готовят в виде инъекции.
Раствор 1:
3,9 вес/объём % ш-НЕ8-гидроксиэтилированный крахмал (АриоптоЮ, Токуо, Япония);
3,25 вес/объём % хлористый натрий (Ма1Нпскгай, 8ΐ. Ьошк, МО)
2,83 вес/объём % фосфат натрия, двухосновный (МаШпскгай, 8ΐ. Ьошк, МО)
0,42 вес/объём % фосфат натрия, моноосновный (МаШпскгай, 8ΐ. Ьошк, МО)
Раствор 2:
0,45 вес/объём % Ро1охатег 188 (ВА8Р, Моипб Обуе, ΝΣ)
1,35 вес/объём % гидрированный яичный фосфатидилхолин, ЕРС-3 (Ыро16 КС, ЬибЮдкбаГеп, Германия).
Ингредиенты раствора 1 растворяют в теплой воде с помощью лопастной мешалки. Сурфактанты в растворе 2 диспергируют в воде с помощью мешалки с высоким сдвигом. Растворы объединяют с последующим эмульгированием и насыщают азотом перед распылительной сушкой.
Образующийся продукт в виде сухого, сыпучего, пустотно-пористого порошка имеет средний диаметр частиц 2,6±1,5 мкм. Частицы сферические и пористые, как определено методом РЭМ.
Этот пример иллюстрирует ту особенность, что многие порофоры (в данном случае азот) можно применять для получения перфорированных микроструктур с заданной морфологией. На самом деле одним из важнейших преимущество данного изобретения является возможность изменять условия получения так, чтобы сохранять биологическую активность (т.е. в случае белков) или получать микроструктуры с выбранной пористостью.
IX. Устойчивость суспензий, полученных распылительной сушкой порошков гентамицина сульфата.
Стабильность суспензий определяют как сопротивление (устойчивость) порошков к расслоению в неводной среде, применяя метод динамической фотоседиментации. Каждый образец суспендируют в перфлуброне с концентрацией 0,8 мг/мл. Скорость расслоения определяют с помощью анализатора размера частиц фотоседиментацией НопЬа САРА-700 (1гуте, СА) в следующих условиях:
Ό (макс.) 3,00 мкм
Ό (мин.) 0,30 мкм
Ό (див.) 0,10 мкм
Скорость вращения ротора 3000 об/мин
X: 10 мм
Взвешенные частицы центрифугируют и измеряют поглощение суспензии как функцию времени. Быстрое уменьшение поглощения характеризует суспензию с ничтожной стабильностью. Данные поглощения представленных в виде графика в зависимости от времени, и интеграл площади под кривой в интервале от 0,1 и 1 мин берут за величину относительной стабильности. На фиг. 2 графически представлена устойчивость суспензии как функция соотношения ПФС/ФЛ или пористости. В этом случае, как было найдено, пористость порошка повышается с увеличением ПФС/ФЛ. Максимальная стабильность суспензии наблюдается при рецептурах с соотношением ПФС/ФЛ между 3 и 15. По большей части эти рецептуры кажутся устойчивыми при визуальных методах наблюдения в течение более длительного времени, чем 30 мин. В точках вне этого соотношения суспензии быстро флокулируют, что указывает на падение устойчивости (стабильности). Подобные результаты получены с применением метода соотношения слоев при расслоении, где наблюдается, что в суспензиях с соотношением ПФС/ФЛ в интервале от 3 до 15 толщина отслоившегося слоя меньше, что указывает на устойчивость суспензии.
Х. Получение пустотно-пористых частиц альбутерола сульфата распылительной сушкой.
Пустотно-пористые частицы альбутерола сульфата получают методом распылительной сушки в распылительной минисушилке В-191 М1И1 8ргау-Эпег (ВисЫ, Р1аЮ1, Швейцария) при следующих условиях сушки: аспирация 100%; температура на входе 85°С; температура на выходе 61°С; подача насосом 10%; скорость тока Ν2 2800 л/ч. Исходный раствор готовят, смешивая два раствора А и В непосредственно перед распылительной сушкой.
Раствор А. В 20 г воды растворяют 1 г альбутерола сульфата (Ассига!е Сбепбсак ХУекШигу, ΝΥ) и 0,021 г полоксамера 188 ΝΡ дгабе (ВАСР, Моип! Обуе, ΝΣ).
Раствор В. Эмульсию фторуглерода в воде, стабилизированную фосфалипидом получают следующим образом. 1 г фосфолипида ЕРС-1003 (Ыро1б КС, ГибЮдкбаГеп, Германия) гомогенизируют в 150 г горячей деионизированной воды (ΐ = 50-60°С) с помощью мешалки И1баТиггех (модель Т-25) при 8000 об/мин в течение 2-5 мин (ΐ = 60-70°С). 25 г перфтороктилбромида (ЛЮсНет, Рапк, Франция) добавляют по каплям при перемешивании. После добавления фторуглерода эмульсию перемешивают не менее 4 мин. Образовавшуюся крупнозернистую эмульсию затем подвергают гомогенизации в гомогенизаторе высокого давления (Ауекбп, Ойажа, Канада), при 18000 ρκί (124105 кПа) за 5 прохождений.
Растворы А и В объединяют и подают в распылительную сушку при описанных выше условиях. Подвижный (текучий, сыпучий) белый порошок улавливают в циклонном сепараторе. Пустотно-пористые частицы альбутерола сульфата имеют объёмно-взвешенный средний аэродинамический диаметр 1,18±1,42 мкм, что определяется методом время пролёта (частицы) (Аегоы/ег, Атбегй Ргосекк 1пкбитеп1к, Атбегй, МА). Анализ методом растровой электронной микроскопии (РЭМ) показал, что частицы сферические и высокопористые. Тар плотность порошка определена равной менее 0,1 г/см3.
Пример V дополнительно иллюстрирует широкий ряд порофоров, которые можно применять для получения перфорированных микроструктур. Особенным преимуществом данного изобретения является способность менять морфологию микроструктур и пористость, меняя рецептуру и условия распылительной сушки. Кроме того, пример V демонстрирует большой ряд частиц, которые можно получить по данному изобретению и возможность эффективно вводить в них (частицы) разнообразные фармацевтические агенты.
Вышеописанный пример служит для иллюстрации свойственной данному изобретению универсальности, как основы для средств доставки лекарственных препаратов, в которые можно вводить любой из множества фармацевтических агентов. Принцип дополнительно иллюстрируется следующим примером.
XI. Получение пустотно-пористых частиц БДП распылительной сушкой.
Перфорированные микроструктуры, содержащие частицы бекламетазона дипропионата (БДП), получают методом распылительной сушки в распылительной минисушилке В-191 Μίηί 8ргау-Эг1ег (ВисЫ, Е1ап11, Швейцария) при следующих условиях сушки: аспирация (всасывание): 100%; температура на входе 85°С; температура на выходе 61°С; подача насоса 10%; скорость тока Ν2 2800 л/ч. Исходный материал готовят, смешивая 0,11 г лактозы с эмульсией фторуглерода в воде непосредственно перед распылительной сушкой. Эмульсию готовят описанным ниже методом.
мг БДП (81§та, СЕетюа1 Со., 8ΐ. Ьош8, МО), 15 олеата натрия (8щша) и 7 мг полоксамера 188 ΝΕ дгабе (ВАСЕ, МоиЫ О11уе, N1) растворяют в 2 мл горячего метанола. Затем метанол упаривают, получая тонкую пленку фосфолипид-стероидной смеси. Затем фосфолипидстероидную смесь диспергируют в 64 г горячей деионизированной воды (I = 50-60°С) с применением мешалки иИга-Тиггех (модель Т-25) при 8000 об/мин в течение 2-5 мин (I = 60-70°С). 8 г перфлуброна (АЮсНеш. Рап8, Франция) добавляют по каплям при перемешивании. По окончании добавления фторуглерода эмульсию перемешивают дополнительно не менее 4 мин. Полученную крупнозернистую эмульсию затем подвергают гомогенизации в гомогенизаторе высокого давления (Ауекбп, ОПапа, Канада), при 18000 р§1 (124105 кПа) за 5 прохождений. Эту эмульсию затем применяют как исходный материал для распылительной сушки, как описано выше. Легкоподвижный белый порошок улавливают в циклонном сепараторе. Пустотнопористые частицы БДП имеют 1ар плотность менее 0,1 г/см3.
XII. Получение пустотно-пористых частиц кромолин-натрия распылительной сушкой.
Перфорированные микроструктуры, содержащие кромолин-натрий, получают методом распылительной сушилки в В-191 Μίηί 8ргауЭпег (ВисЫ, Е1ап11, Швейцария) в следующих условиях распыления: аспирация 100%; температура на входе 85°С; температура на выходе 61°С; подача насоса 10%; скорость тока Ν2 2800 л/ч. Исходный раствор готовят смешением двух растворов А и В непосредственно перед распылительной сушкой.
Раствор А: в 20 г воды растворяют 1 г кромолин-натрия (81дша, СЕешюа1 Со., 8ΐ. Ьош8, МО), и 0,021 г полоксамера 188 ΝΕ дгабе (ВАСЕ, МоиЫ О11уе, N1). Раствор В: эмульсию фторуглерода в воде, стабилизированную фосфолипидом готовят следующим образом. 1 г фосфолипида ЕРС-100-3 (Ыро1б КС, ЬибтадЖаГеп, Германия) гомогенизируют в 150 г горячей деионизированной воды (ΐ = 50-60°С) с помощью мешалки иЫа-Тштех (модель Т-25) при 8000 об/мин в течение 2-5 мин (ΐ = 60-70°С). 27 г перфтордекалина (Ап РгобисЫ АНепЮпп, РА) добавляют по каплям при перемешивании. После добавления фторуглерода эмульсию перемешивают в течение, по меньшей мере, 4 мин. Полученную крупнозернистую эмульсию затем пропускают через гомогенизатор высокого давления (Ауезбп, ОПапа, Канада), при 18000 р81 (124105 кПа), 5 прохождений.
Растворы А и В объединяют и подают в распылительную сушку при описанных выше условиях. Легкоподвижный светло-желтый порошок улавливают в циклонном сепараторе. Пустотно-пористые частицы кромолин-натрия имеют объёмно-взвешенный средний аэродинамический диаметр 1,23±1,31 мкм, что определяется методом измерения времени пролёта (Аегом/ег, АшЕегз! Ргосе88 1п81гцшеЫ8, АтНеШ, МА). Как показано на фиг. 3, метод растровой электронной микроскопии (РЭМ) показывает, что порошки являются как пустотными, так и пористыми. Тар плотность порошка составляет менее 0,1 г/см3.
XIII. Получение пустотно-пористых частиц ДНК-азы I распылительной сушкой.
Пустотно-пористые частицы ДНК-азы I получают методом распылительной сушки в распылительной минисушилке В-191 Μίηί 8ргау-Эг1ег (ВисЫ, Е1ап11, Швейцария) в следующих условиях распыления: аспирация: 100%; температура на входе 80°С; температура на выходе 61°С; подача насоса 10%; скорость тока Ν2 2800 л/ч. Исходную смесь готовят, смешивая два раствора А и В непосредственно перед распылительной сушкой.
Раствор А: в 20 г воды растворяют 0,5 г ДНК-азы I поджелудочной железы человека (Са1ЬюсЕеш, 8 а η П1едо, СА), и 0.021 г полоксамера 188 ΝΕ дгабе (ВАСЕ, МоиЫ О11уе, N1).
Раствор В: эмульсию фторуглерода в воде, стабилизированную фосфолипидом готовят следующим образом. Фосфолипид, 0,52 г ЕРС100-3 (Ь1ро1б КС, ЕиФу^НаГеи, Германия) гомогенизируют в 87 г горячей деионизированной
ΊΊ
Ί8 воды (ΐ = 50-60°С) с помощью мешалки ИНгаТиггех (модель Т-25) при 8000 об/мин в течение 2-5 мин (ΐ = 60-70°С). 13 г перфтордекалина (Λιγ РгобисК Л11еп1о\уп, РА) добавляют по каплям при перемешивании. После добавления фторуглерода эмульсию перемешивают в течение, по меньшей мере, 4 мин. Полученную крупнозернистую эмульсию затем пропускают через гомогенизатор высокого давления (АуеЛт, Ойа^а, Канада), при 18000 ры (124105 кПа) при 5 прохождениях.
Растворы А и В объединяют и подают в распылительную сушку при описанных выше условиях. Легкоподвижный светло-желтый порошок улавливают в циклонном сепараторе. Пустотно-пористые частицы ДНК-азы I имеют объёмно-взвешенный средний аэродинамический диаметр 1,29±1,40 мкм, как определено методом анализа времени пролёта (АегоЖег, АтНегй Ргосекк ИЖгитепК АтНеГО, МА). Растровая электронная микроскопия (РЭМ) показывает, что порошки являются как пустотными, так и пористыми. Тар плотность порошка составляет менее 0,1 г/см3.
Вышеприведенный пример дополнительно иллюстрирует чрезвычайную совместимость данного изобретения со множеством биоактивных агентов. То есть, помимо относительно малых устойчивых соединений, таких как стероиды, препараты по данному изобретению можно создавать, эффективно вводя в них большие по размеру, хрупкие молекулы, такие как белки и генетический материал.
XIV. Получение перфорированных окрашенных полимерных частиц распылительной сушкой.
В следующем гипотетическом примере тонкоизмельченные пористые сферические полимерные частицы, которые могут содержать красящее вещество, например, такое как пигмент, краситель и т.д., образуются с применением следующей рецептуры в соответствии с указаниями данного описания:
Состав
Бутадиен 7,5 г Сомономер
Стирол 2,5 г Сомономер
Вода 18,0 Носитель
Мыло на основе жирных кислот 0,5 г Эмульгатор
н - Додецилмеркаптан 0,50 г Модификатор
Персульфат калия 0,030 г Инициатор
Углеродная сажа 0,50 г Пигмент
Реакцию проводят при 50°С в течение 8 ч. Затем реакцию завершают распылительной сушкой эмульсии, используя насос для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Эмульсию закачивают насосом через трубку из нержавеющей стали размером 200 х 0,030 дюйма (внутр. диаметр) (т.е. 5080 х 762 мм) в переносную распылительную сушилку Νηό аЮпн/ег (Νηό А1от1/е, СорепНадеп, Дания), снабжённую двухкомпонентной форсун кой (0,01 дюйма, 0,254 мм внутр. диаметр), при следующих условиях:
Скорость тока горячего воздуха 39,5 СРМ (18,56 дм3/с)
Температура на входе 180°С
Температура на выходе 80°С
Ток азота атомайзера 45 л/мин, 1800 р81 (12410 кПа)
Скорость подачи жидкости 33 мл/мин
Следует понимать, что непрореагировавшие мономеры выступают в роли порофора, образуя перфорированные микроструктуры. Описанная рецептура и условия приводят к легкоподвижным пористым полимерным частицам в интервале 0,1-100 мкм, которые могут применяться в окрашенных рецептурах. В соответствии с указаниями данного описания микрочастицы имеют то преимущество, что можно вводить пигмент непосредственно в полимерную матрицу. Способ позволяет получать частицы различных размеров, модифицируя компоненты и условия распылительной сушки, с диаметром частиц, в большой степени диктуемым диаметром частиц сополимера.
XV. Испытание на импакторе Андерсона с целью оценки действия ДИ и ИСП.
ДИ и ИСП испытывают, применяя общепринятые в фармацевтике операции. Метод применяют в соответствии с Фармакопеей США (И8Р), утвержденной процедурой (РНагтасоре1а1 Рге\зе\\ъ (1996) 22:3065-3098), вводимой в данное описание в качестве ссылки. После 5 холостых вспрысков сделано 20 вспрысков из испытуемого ДИ в импактор Андерсона. Число вспрысков, сделанных для оценки работы ДИ, диктуется концентрацией лекарственного препарата и составляет интервал от 10 до 20 запусков (включений).
Процесс экстракции: экстракцию со всех уровней (пластин) впускного канала и пускателя осуществляют в закрытые пузырьки (флаконы) 10-ю миллилитрами соответствующего растворителя. Фильтр устанавливают, но не анализируют, так как полиакриловое связующее мешает анализу. Тренды массового баланса и гранулометрического состава показывают, что осаждение на фильтре пренебрежимо мало. Метанол взят для экстракции беклометазона дипропионата. Деионизированную воду используют для альбутерола сульфата и кромолин-натрия. Для ДИ с альбутеролом добавляют в вытяжку с пластин 0,5 мл ΙΝ гидроокиси натрия для перевода альбутерола в форму фенолята.
Количественное определение: количественное определение всех лекарственных препаратов проводят с помощью абсорбционной спектроскопии (спекторфотометр Весктап Όυ 640) относительно кривой внешнего стандарта с экстрагирующим растворителем в качестве эталона. Количественное определение беклометазона дипропионата осуществляют, измеряя абсорбцию вытяжек (экстрактов) с пластин (уров ней) при 238 нм. Количественное определение с ДИ с альбутеролом осуществляют, меряя поглощение экстрактов при 243 нм, тогда как количественные измерения с кромолин-натрием проводят, используя пик поглощения при 326 нм.
Расчёт: для каждого ДИ массу препарата на штоке (компонент -3), пускателе (-2), впускаемом канале (-1) и пластинах (0-7) количественно определяют, как описано выше. Стадии -3 и -2 не определялись количественно, так как данный прибор является только макетом. Главный интерес в том, чтобы оценить аэродинамические свойства порошка, который (покидает) уходит из этого устройства. Тонкодисперсную дозу и тонкодисперсную фракцию рассчитывают согласно И8Р-методу, ссылка на который дана выше. Оседание в горле определяют как массу препарата, обнаруженного во впускаемом канале и на пластинах 0 и 1. Средние массовые аэродинамические диаметры (СМАД, ΜΜΑΌ) и геометрические стандартные диаметры (ГСД) оценивают выравниванием экспериментальной функции логарифмически нормального распределения с применением стандартной методики выравнивания по двум параметрам. Результаты этих экспериментов представлены на данных ниже примерах.
XVI. Подготовка дозирующих ингаляторов, содержащих пустотно-пористые частицы.
Заданное количество пустотно-пористых частиц, полученных в примерах I, X, XI и XII, помещают в 10-миллилитровые алюминиевые баллоны и сушат в вакуумном сушильном шкафу в токе азота в течение 3-4 ч при 40°С. Количество порошка, насыпаемого в баллон, определяют, исходя из количества лекарства, необходимого для достижения терапевтического эффекта. После этого баллон плотно закрывают, обжимая крышку с применением клапана ΌΓ 31/50ас450 (ναΐοίδ οί Ашепса, ОгеепМсй, СТ), и заполняют диспергатором НГА-134а (ИиРоп!, ^11ш1пд1оп, ΌΕ) сверхсжатием через шток. Количество диспергатора в баллоне определяют, взвешивая его до и после заполнения.
XVII. Влияние пористости порошка на характеристики ДИ.
Чтобы изучить влияние пористости на стабильность суспензии и аэродинамический диаметр, ДИ подготавливают так, как в примере XVI с различными препаратами перфорированных микроструктур, содержащими рецептуры гентамицина, как описано в примере I. Изучают ДИ, содержащие 0,48 вес.% порошков распылительной сушки в НГА-134а. Как установлено в примере I, порошки после распылительной сушки имеют различную пористость. Рецептуры насыпают в чистые стеклянные пробирки для визуального изучения.
Наблюдается чёткая зависимость стабильности суспензии и среднего объёмновзвешенного аэродинамического диаметра от соотношения ПФС/ФЛ и пористости. Объёмновзвешенный аэродинамический диаметр (ОВАД) уменьшается, а стабильность суспензии увеличивается при увеличении пористости. Порошки, которые при исследовании РЭМ и ПЭМметодами оказываются плотными и ровными (гладкими), имеют наихудшую стабильность и наибольший средний объёмно-взвешенный аэродинамический диаметр. В случае ДИ с рецептурами, в которые входят высокопористые и пустотные перфорированные микроструктуры, наблюдается наибольшая устойчивость к расслаиванию и наименьшие аэродинамические диаметры. Измеренные значения ОВАД для сухих порошков, полученных в примере I, показаны ниже в табл. III.
Таблица III
ПФС/ФЛ ОВАД порошка, мкм
0 6.1
1.1 5.9
2.2 6.4
4.8 3.9
18.8 2.6
44.7 1.8
XVIII. Сравнение скоростей расслаивания в рецептурах кромолин-натрия.
Сравнение скоростей расслаивания в промышленной рецептуре Интал (Тп!а1, ККопеРои1епс Когег) и пустотно-пористых порошков распылительной сушки, приготовленных в НГА-134а в соответствии с примером XII (т.е. см. фиг. 3), показано на фиг. 4Α-4Ό. На каждом из снимков, сделанных через 0, 30, 60 и 2 ч после встряхивания, коммерческая рецептура расположена слева, а дисперсия с перфорированной микроструктурой, полученная по данному изобретению, справа. В то время как расслоение рецептуры Интал наблюдается через 30 с, в случае частиц после распылительной сушки никакого расслоения не замечается через 2 ч. Более того, очень малое расслоение в рецептурах перфорированных микроструктур имеет место через 4 ч (не показано). Этот пример чётко иллюстрирует равновесие, которого можно достигнуть, когда пустотно-пористые частицы заполняет суспензионная среда (т.е. при образовании гомодисперсий).
XIX. Результаты, полученные для кромолин-натриевых ДИ-составов на каскадном импакторе Андерсена.
Результаты испытаний на каскадном импакторе для выпускаемого промышленностью продукта (1п1а1Т, К.йопе-Рои1епс Когег) и аналогичных пустотно-пористых порошков, полученных распылительной сушкой, в соответствии с примерами XII и XVI в НГА-134а, показаны в табл. IV. Испытания проводились в соответствии с протоколом, представленным в примере XV.
Таблица IV
ДИ с кромолин-натрием
СМАД Осаждение в горле Тонкодисперсная доля, % Тонкодисперсная доза, г
Пна!1', ХФУ (п=4) (КЬопеРои1епс) 800 мкг на дозу 4,7 ± 0,5 (1.9 ±0.06) 629 24,3 ± 2,1 202 ± 27
Пустотнопористые порошки распылительной сушки, НЕА(АШапсе) (п=3) 300 мкг на дозу 3,4 ± 0,2 (2,0 ± 0,3) 97 67,3 ± 5,5 200 ± 11
Обнаружено, что рецептуры ДИ с перфорированными микроструктурами обладают более высокими характеристиками аэрозолей по сравнению с !п(а1т. При сравнимой тонкодисперсной дозе полученные распылительной сушкой рецептуры кромолина имеют значительно более высокую тонкодисперсную долю (67%) и значительно меньшее осаждение в горле (в 6 раз), наряду с меньшим значением СМАД. Важно отметить, что эффективная доставка, обеспечиваемая данным изобретением, дает тонкодисперсную дозу, приблизительно равную таковой промышленной рецептуры, хотя количество вводимых микроструктур (300 мкг) составляет, грубо говоря, треть от вводимой дозы 1п1а1т (800 мкг).
XX. Сравнение результатов, полученных на каскадном импакторе Андерсена для микросфер альбутерола сульфата, доставляемых с помощью ИСП и ДИ.
Аэродинамические свойства пустотнопористых микросфер альбутерола сульфата, полученных в примере X, характеризуются с помощью Апйегкеп Магк II Саксайе 1трас1ог (Апйегкеп 8атр1ег, Л11ап1а, СА) и АшбеШ АегоУхег (Атйега! 1п81гитепк, АтНегШ МА).
Испытание ИСП. Примерно 300 мкг высушенных распылительной сушкой микросфер загружают в патентованный ингалятор. Активации и последующего образования струи (выброса) достигают за счёт срабатывания 50 мкл сжатого НРА-134а через длинную впускную трубку. Сжатый НРА-134а выбрасывает воздух через впускную трубу по направлению к камере (отсеку) с образцом, а затем выталкивает аэрозолизованную струю сухого порошка в воздух. Струя сухого порошка попадает в каскадный импактор через отверстие для тока воздуха с силой проходящего (втянутого) через испытательное устройство.
Одиночный запуск (вспрыск) подается в камеру для образца аэросайзера (аегожег) для гранулометрического анализа. Десять запусков (вспрысков) из прибора подают в импактор.
Между запусками интервал составляет 30 с. Результаты рассчитывают количественно, как описано в примере XV.
Испытание ДИ. Препарат микросфер альбутерола сульфата для ДИ готовят как в примере XVI. Одиночный запуск (вспрыск) делается в камеру для образца аэросайзера (аегоУхег) для гранулометрического анализа. Двадцать запусков (вспрысков) делают из прибора в импактор. Между вспрысками интервал составляет 30 с. И снова, результаты рассчитывают, как описано в примере XV.
Сравнительные результаты гранулометрического анализа чистого порошка альбутерола сульфата и порошка альбутерола сульфата, выпускаемого либо из ИСП, либо из ДИ, показаны ниже в табл. V. Порошок альбутерола сульфата, доставляемый с помощью ИСП, неотличим от чистого порошка, что указывает, что во время запуска агрегация (слипание) происходит в малой степени или совсем не происходит. С другой стороны, некоторую агрегацию наблюдают в случае ДИ, о чём свидетельствует больший аэродинамический диаметр частиц, выпускаемых из прибора.
Таблица V
Образец Средний диаметр (мкм) % менее 5,4 (мкм) менее 95% (мкм)
Чистый порошок 1,2 100 2,0
ДИ 2,4 96,0 5,1
ИСП 1,1 100 1,8
Сходные результаты наблюдают, когда сравнивают две лекарственные формы с помощью каскадного импактора Андерсена (фиг. 5). Полученные распылительной сушкой порошки альбутерола сульфата из ИСП имеют повышенную степень оседания глубоко в лёгких и минимальную долю осаждения в горле по сравнению с ДИ. Содержание тонкодисперсной фракции (ТДФ) в рецептуре ДИ составляет 79%, а тонкодисперсная доза (ТДД) равна 77 мкг/вспрыск, тогда как у ИСП ТДФ составляет 87% и ТДД 100 мкг/вспрыск.
Фиг. 5 и вышеприведенный пример показывают превосходную текучесть и аэродинамические свойства полученных распылительной сушкой порошков данного описания, доставляемых посредством ИСП. Действительно, одним из основных преимуществ данного изобретения является возможность получать малые аэродинамические лёгкие частицы, которые легко аэрозолизуются и имеют прекрасные дыхательные характеристики. Эти порошки обладают уникальными свойствами, которые позволяют их доставлять квалифицированно и эффективно как посредством ДИ, так и ИСП. Этот принцип дополнительно иллюстрируется следующим примером.
XXI. Сравнительные результаты испытаний на каскадном импакторе Андерсена микросфер беклометазона дипропионата, доставляемых посредством ИСП и ДИ.
Ιη νίΐΓΟ аэродинамические свойства пустотно-пористых микросфер беклометазона дипропионата, полученных в примере XI, определяют с помощью каскадного импактора Апйегкеп Магк II Саксайе ИпрасЮг (Апйегкеп 8ашр1ег, АЙап1а, 6А) и ЛтНегк! Аегок1/ег (Атйегк! ΙηкйишеШк, Атйегк!, МА).
Испытание ИСП. Примерно 300 мкг высушенных распылительной сушкой микросфер загружают в патентованный ингалятор. Активации и последующего образования струи (выброса) достигают за счёт срабатывания 50 мкл сжатого НЕА-134а через длинную впускную трубку. Сжатый НЕА-134а выбрасывает воздух через впускную трубу по направлению к камере (отсеку) с образцом, а затем выталкивает аэрозолизованную струю сухого порошка в воздух. Струя сухого порошка попадает в каскадный импактор через отверстие для тока воздуха с силой проходящего (втянутого) через испытательное устройство. Одиночный запуск (вспрыск) подается в камеру для образца аэросайзера (аегожег) для гранулометрического анализа, двадцать запусков (вспрысков) из прибора подают в импактор. Между запусками интервал составляет 30 с.
Испытание ДИ. Препарат микросфер беклометазона дипропионата (БДП) готовят как в примере XVI. Одиночный запуск (вспрыск) делается в камеру для образца аэросайзера (аегоκί/ег) для гранулометрического анализа. Двадцать запусков (вспрысков) делают из прибора в импактор. Между вспрысками интервал составляет 30 с.
Сравнительные результаты гранулометрического анализа чистого БДП-порошка и порошка БДП, выпускаемого из ИСП или ДИ, показаны ниже в табл. VI.
Таблица VI
Образец Средний диаметр (мкм) % менее 5,4 (мкм) менее 95% (мкм)
Чистый порошок 1,3 100 2,1
ДИ 2,2 98,1 4,6
ИСП 1,2 99,9 2,2
Как в случае примера XX, порошок БДП, выпускаемый из ИСП неотличим от чистого порошка, что указывает на малую степень агрегации или её отсутствие при запуске. С другой стороны, некоторую агрегацию наблюдают в случае ДИ, о чём свидетельствует больший аэродинамический диаметр частиц, выпускаемых из прибора.
Полученные распылительной сушкой порошки БДП из ИСП имеют повышенную степень оседания глубоко в лёгких и минимальную долю осаждения в горле по сравнению с ДИ. Содержание тонкодисперсной фракции (ТДФ) в рецептуре ДИ составляет 79%, а тонкодисперсная доза (ТДД) равна 77 мкг/вспрыск, тогда как у ИСП ТДФ составляет 87% и ТДД 100 мкг/ вспрыск.
Предыдущий пример служит для иллюстрации присущего данному изобретению многообразия как основы для доставки лекарств, способной эффективно вводить любой из множества фармацевтических агентов и эффективно из различных типов средств доставки (в данном случае ДИ и ИСП), существующих в настоящее время в области фармацевтики. Превосходные аэродинамические характеристики и свойства текучести сухих порошков, показанных в предыдущих примерах, дополнительно подтверждаются следующим примером.
XXII. Сравнительные результаты, полученные на каскадном импакторе Андерсена, для микросфер альбутерола сульфата Vеηΐо1^η Ко1асаркТ, выпускаемых из прибора Ко1айа1егТ
Следующую методику применяют для сравнения ингаляционных характеристик VеηЮйп Ко1асаркТ (промышленного препарата) с пустотно-пористыми микросферами альбутерола сульфата, полученного по данному изобретению. Оба препарата выпускают из прибора Ко1айа1егТ в 8-уровневый каскадный импактор Апйегкеп Магк II, действующий при скорости потока 60 л/мин. Получение микросфер альбутерола сульфата описано в примере X, а анализ осаждения альбутерола сульфата в каскадном импакторе проводят так, как описано в примере XV. Примерно 300 мкг микросфер альбутерола сульфата вручную загружают в пустые желатиновые капсулы VеηЮ1^η Ко1асаркТ Следуют методике, описанной во вкладыше в упаковке для загрузки и введения в действие капсул с препаратом с помощью прибора Ко!айа1егТ. Делают десять вспрысков из прибора в импактор. Между запусками (вспрысками) интервал составляет 30 с.
Сравнительные результаты анализа с помощью каскадного импактора Vеηΐо1^η Ко1асаркТ и пустотно-пористых микросфер альбутерола сульфата, выпускаемых (выстреливаемых) из прибора Ко1айа1егТ, приведены ниже в табл. VII
Таблица VII
Образец СМАД (ГСД) Тонкодисперсная фракция, % Тонкодисперсная доза (мкг/доза)
\~еп1о1т Ко!а- саркТ (п=2) 7,869 (1,6064) 20 15
Альбутерол сульфат микросферы (п=3) 4,822 (1,9082) 63 60
В случае пустотно-пористого порошка альбутерола сульфата, выпускаемого из прибора Ко1айа1егТ, тонкодисперная фракция значительно больше, а величина СМАД меньше, чем в случае VеηЮ1^η Ко1асаркТ Действительно, для промышленного препарата VеηЮ1^η Ко1асаркТ содержание тонкодисперсной фракции (ТДФ) составляет 20%, а тонкодисперсная доза (ТДД) равна 15 мкг/вспрыск, тогда как для пустотнопористых микросфер альбутерола сульфата эти значения равны: ТДФ 63%, а ТДД 60 мкг/вспрыск.
Вышеприведённый пример иллюстрирует превосходные аэродинамические свойства и свойства текучести полученных распылительной сушкой порошков, выпускаемых из прибора Ко1аЕа1егт Кроме того, этот пример демонстрирует, что тонкодисперсные порошки можно эффективно доставлять без частиц носителя.
XXIII. Распыление (пульверизация) частиц с пористой структурой, содержащих фосфолипиды и кромолин-натрий в перфтороктилэтане с применением пульверизатора МсгоМШ.
мг микросфер на основе липида, содержащих 50 вес.% кромолин-натрия (из примера XII) диспергируют в 10 мл перфтороктилэтана (ПФОЭ) встряхиванием, при этом образуется суспензия. Суспензию распыляют до тех пор, пока жидкий фторуглерод не выйдет или пока не испарится, с помощью одноразового пульверизатора МюгоММ (ОеУПЫ^) с воздушным компрессором Ри1тоА1йет (ОеУПЬЕЦ Как описано выше в примере XV, для определения гранулометрического состава получающихся частиц применяют каскадный импактор Андерсена. Более конкретно, содержание кромолин-натрия определяют методом УФ-спектроскопии при 326 нм. Тонкодисперсная фракция представляет собой соотношение частиц, осаждённых на уровнях со 2 по 7, к таковому, осаждённому на всех уровнях импактора. Масса тонкодисперсной фракции представляет собой вес материала, осаждённого на уровнях со 2 по 7. Дальняя лёгочная фракция обозначает соотношение частиц, осаждённых на уровнях (стадиях) с 5 по 7 импактора (которые коррелируют с альвеолами лёгкого), к таковым, осаждённым на всех стадиях. Масса дальней лёгочной фракции представляет собой вес материала, осаждённого на уровнях с 5 по 7. В нижеприведённой табл. VIII даны суммарные результаты.
Таблица VIII
Тонкодисперсная фракция Масса тонкодисперсной фракции Дальняя лёгочная фракция Масса дальней лёгочной фракции
90% 6 мг 75% 5 мг
XXIV. Распыление (пульверизация) частиц с пористой структурой, содержащих фосфолипиды и кромолин-натрий, в перфтороктилэтане с применением пульверизатора Кашйгорт.
Количество микросфер на основе липида с содержанием кромолин-натрия 50% (см. пример XII) весом 40 мг диспергируют в 10 мл перфтороктилэтана (ПФОЭ) встряхиванием, при этом образуется суспензия. Суспензию распыляют до тех пор, пока жидкий фторуглерод не выйдет или пока не испарится, с помощью одноразового пульверизатора Катйгорт (№11сог Ригйап Венне!), связанного с воздушным компрессором Ри1тоА1йет (ОеУПЬ|55). Для определения гранулометрического состава получающихся частиц применяют каскадный импактор Андерсена аналогично описанному в примерах XV и XXIII. В табл. IX внизу приведены суммарные результаты.
Таблица IX
Тонкодисперсная фракция Масса тонкодисперсной фракции Дальняя лёгочная фракция Масса дальней лёгочной фракции
90% 4 мг 80% 3 мг
XXV. Распыление (пульверизация) водного раствора кромолин-натрия.
Содержание пластикового флакона, содержащего раствор унифицированной (стандартной) дозы для ингаляции, 20 мг кромолиннатрия в 2 мл очищенной воды (Эеу ЬаЬогаФпек), распыляют с помощью одноразового пульверизатора МсгоМШ (ОеУПЫ55) с применением воздушного компрессора Ри1тоА1йет (ОеУПЬЕМ Распыляют раствор кромолин-натрия в течение 30 мин. Определение гранулометрического состава распыляемых частиц проводят с помощью каскадного импактора Андерсена по методике, описанной выше в примере XV. В табл. X, см. ниже, представлены суммарные результаты.
Таблица X
Тонкодисперсная фракция Масса тонкодисперсной фракции Дальняя лёгочная фракция Масса дальней лёгочной фракции
90% 7 мг 60% 5 мг
Данные результаты показывают, что распыляемые рецептуры с фторуглеродной суспензионной средой из примеров XXIII и XXIV обеспечивают более высокий процент осаждения глубоко (далеко) в лёгких, чем водный раствор. Такие высокие скорости осаждения в лёгких особенно желательны для доставки агентов в системное кровообращение больного.
Хотя в данном выше описании изобретения раскрываются только примеры его вариантов, понятно, что другие варианты рассматриваются, как входящие в объём данного изобретения. Следовательно, данное изобретение не ограничивается конкретными формами воплощения способа, подробно данного в описании.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения порошка, содержащего перфорированные микрочастицы, путем сушки спрея, включающий стадии подготовки жидкого исходного материала, содержащего биоактивный агент, сурфактант и порофор, причем соотношение порофора и сурфактанта находится в пределах 1,0-60;
    распыления указанного жидкого исходного материала с целью получения диспергированных капель;
    сушки указанных капель с целью получения перфорированных микрочастиц, содержащих биоактивный агент и сурфактант, и сбора указанных микрочастиц.
    8Ί
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что порофор включает фторсодержащее соединение, имеющее точку кипения выше 60°С.
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что жидкий исходный материал представляет собой эмульсию.
  4. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что сурфактант выбирают из группы, состоящей из фосфолипидов, неионных детергентов, неионных блоксополимеров, ионных сурфактантов, биосовместимых фторированных сурфактантов и их комбинаций.
  5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что фосфолипид выбирают из группы, состоящей из дилауроилфосфатидилхолина, диолеилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилхолина, дистероилфосфатидилхолина, дибегеноилфосфатидилхолина, диарахидоилфосфатидилхолина и их комбинаций.
  6. 6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что микрочастицы представляют собой полые пористые микросферы.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что аэродинамический диаметр микросфер составляет 0,5-5,0 мкм.
  8. 8. Способ по п.6, отличающийся тем, что геометрический диаметр микросфер менее чем 5 мкм.
  9. 9. Способ по п.2, отличающийся тем, что активный агент выбирают из группы, состоящей из антиаллергических, бронхолитических средств, лёгочных сурфактантов, анальгетиков, антибиотиков, ингибиторов или антагонистов лейкотриена, антигистаминных, противоопухолевых, антихолинергических, обезболивающих, противотуберкулезных средств, средств визуализации, сердечно-сосудистых средств, ферментов, стероидов, генетического материала, вирусных векторов, антисмысловых агентов, белков, пептидов и их комбинаций.
  10. 10. Способ по п.2, отличающийся тем, что соотношение между порофором и сурфактантом выше чем 4,8.
  11. 11. Способ по п.7, отличающийся тем, что температура осушителя спрея на выходе под держивается на уровне, по меньшей мере, на 20° ниже точки кипения порофора.
  12. 12. Способ по п.7, отличающийся тем, что перфорированные микросферы имеют геометрический диаметр 1-30 мкм.
  13. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что перфорированные микросферы имеют диаметр менее чем 5 мкм.
  14. 14. Способ по п.12, отличающийся тем, что перфорированные микрочастицы имеют объемную плотность менее чем 0,5 г/см3.
  15. 15. Способ по п.12, отличающийся тем, что перфорированные микрочастицы являются пустотелыми и пористыми.
  16. 16. Способ по п.12, отличающийся тем, что перфорированные микрочастицы содержат более чем 20 вес.% сурфактанта.
  17. 17. Способ по п.12, отличающийся тем, что исходный жидкий материал содержит хлорид кальция.
  18. 18. Способ по п.13, отличающийся тем, что порофор выбирают из группы, включающей азот и двуокись углерода.
  19. 19. Способ по п.12, отличающийся тем, что порофор имеет коэффициент растворения в воде менее чем 10-3 М.
  20. 20. Способ по п.12, отличающийся тем, что исходный жидкий материал включает натуральные или синтетические полимеры, выбранные из группы, включающей полилактиды, полилактидгликолиды, циклодекстрины, полиакрилаты, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливиниловые спирты, полиангидриды, полилактамы, поливинилпиролидоны, полисахариды, гиалуроновую кислоту и белки.
  21. 21. Способ получения порошковой композиции путем сушки спрея, включающий стадии приготовления исходного жидкого материала, содержащего фосфолипид и хлорид кальция;
    распыления указанного жидкого материала с целью получения диспергированных капель;
    сушки указанных капель с целью получения частиц, содержащих фосфолипид и кальций, с объемной плотностью менее 0,5 г/см3 и сбора указанных частиц.
EA200200036A 1997-09-29 1998-09-29 Перфорированные микрочастицы и способ их использования EA003665B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6033797P 1997-09-29 1997-09-29
US10693298A 1998-06-29 1998-06-29
US13384898A 1998-08-14 1998-08-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200036A1 EA200200036A1 (ru) 2002-04-25
EA003665B1 true EA003665B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=27369827

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200036A EA003665B1 (ru) 1997-09-29 1998-09-29 Перфорированные микрочастицы и способ их использования
EA200000375A EA002562B1 (ru) 1997-09-29 1998-09-29 Перфорированные микрочастицы и способ их использования

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000375A EA002562B1 (ru) 1997-09-29 1998-09-29 Перфорированные микрочастицы и способ их использования

Country Status (28)

Country Link
EP (4) EP1019022B2 (ru)
JP (9) JP2001517692A (ru)
KR (4) KR100599634B1 (ru)
CN (1) CN1169520C (ru)
AT (3) ATE248583T1 (ru)
AU (4) AU757337C (ru)
BG (1) BG64816B1 (ru)
BR (1) BR9812693A (ru)
CA (4) CA2304973C (ru)
CZ (1) CZ300758B6 (ru)
DE (2) DE69814428T2 (ru)
DK (2) DK1019022T4 (ru)
EA (2) EA003665B1 (ru)
EE (1) EE04628B1 (ru)
ES (3) ES2195408T5 (ru)
HK (1) HK1031680A1 (ru)
HR (1) HRP20000175B1 (ru)
IL (2) IL135126A0 (ru)
IS (1) IS2154B (ru)
ME (1) MEP4108A (ru)
NO (1) NO340149B1 (ru)
NZ (1) NZ503464A (ru)
PL (1) PL195212B1 (ru)
PT (1) PT1019022E (ru)
RS (1) RS50182B (ru)
SK (1) SK285068B6 (ru)
TR (1) TR200000819T2 (ru)
WO (3) WO1999016422A1 (ru)

Families Citing this family (233)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
EA003665B1 (ru) * 1997-09-29 2003-08-28 Нектар Терапьютикс Перфорированные микрочастицы и способ их использования
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6946117B1 (en) * 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
GB9727102D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-25 Andaris Ltd Microparticles and their therapeutic use
AU760537B2 (en) * 1998-06-29 2003-05-15 Novartis Ag Particulate delivery systems and methods of use
WO2000000215A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Particulate delivery systems and methods of use
US6630169B1 (en) 1999-03-31 2003-10-07 Nektar Therapeutics Particulate delivery systems and methods of use
US6223455B1 (en) * 1999-05-03 2001-05-01 Acusphere, Inc. Spray drying apparatus and methods of use
CA2371836C (en) * 1999-05-27 2006-01-31 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
AU782916B2 (en) 1999-06-09 2005-09-08 Robert E. Sievers Supercritical fluid-assisted nebulization and bubble drying
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
WO2001013891A2 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6761909B1 (en) 1999-12-21 2004-07-13 Rxkinetix, Inc. Particulate insulin-containing products and method of manufacture
WO2001045731A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Rxkinetix, Inc. Particulate drug-containing products and method of manufacture
GB0003935D0 (en) * 2000-02-08 2000-04-12 King S College London Formulation for dry powder inhaler
US20010031342A1 (en) 2000-02-08 2001-10-18 Engle Lori P. Media for cold image transfer
WO2001058697A2 (en) 2000-02-08 2001-08-16 3M Innovative Properties Company Ink fixing materials and methods of fixing ink
US7871598B1 (en) * 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
AU6124601A (en) 2000-05-10 2001-11-20 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
AU2001254995A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Vectura Limited Method of manufacturing particles
NZ523693A (en) * 2000-07-10 2004-08-27 Chiron Corp Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections
US7141236B2 (en) 2000-07-28 2006-11-28 Nektar Therapeutics Methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract
DE10064219B9 (de) * 2000-12-22 2009-02-12 Nasalis Pain Relief International Gmbh Neue Fentanyl und/oder dessen Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung
US20030072717A1 (en) 2001-02-23 2003-04-17 Vapotronics, Inc. Inhalation device having an optimized air flow path
GB0106403D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Pharmaceutical Profiles Labelling of dry powder formulations for inhalation
GB0107106D0 (en) * 2001-03-21 2001-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Powder inhaler formulations
EP1390012A4 (en) * 2001-04-26 2009-10-28 Novartis Ag NEW METHODS AND COMPOSITIONS FOR RELEASING MACROMOLECULES TO OR BY THE AIRWAY
US7905230B2 (en) 2001-05-09 2011-03-15 Novartis Ag Metered dose inhaler with lockout
DK1389137T3 (da) * 2001-05-21 2006-10-30 Injet Digital Aerosols Ltd Sammensætninger til lungelægemiddellevering af protein
JP4357842B2 (ja) 2001-05-24 2009-11-04 アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 所定の吸入ルートによるアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの送出
US6805853B2 (en) 2001-11-09 2004-10-19 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of diazepam through an inhalation route
US7078016B2 (en) 2001-11-21 2006-07-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of caffeine through an inhalation route
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US6759029B2 (en) 2001-05-24 2004-07-06 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of rizatriptan and zolmitriptan through an inhalation route
EP1397173A1 (en) 2001-06-20 2004-03-17 Nektar Therapeutics Powder aerosolization apparatus and method
US8337816B2 (en) 2001-09-17 2012-12-25 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
AU2002342241B2 (en) 2001-11-01 2007-07-19 Novartis Ag Spray drying methods and compositions thereof
SI1458360T1 (sl) 2001-12-19 2011-08-31 Novartis Ag Pulmonalno dajanje aminoglikozidov
WO2003057593A1 (en) 2001-12-21 2003-07-17 Nektar Therapeutics Capsule package with moisture barrier
CN1642533A (zh) * 2002-03-18 2005-07-20 山之内制药株式会社 吸入用粉末医药组合物及其制备方法
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
US6941980B2 (en) 2002-06-27 2005-09-13 Nektar Therapeutics Apparatus and method for filling a receptacle with powder
PA8578501A1 (es) 2002-07-25 2005-02-04 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
WO2004030659A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-15 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
US7516741B2 (en) 2002-12-06 2009-04-14 Novartis Ag Aerosolization apparatus with feedback mechanism
AU2003287132B2 (en) * 2002-12-13 2009-03-12 Adagit Pharmaceutical porous particles
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
EA200501001A1 (ru) * 2002-12-31 2005-12-29 Нектар Терапьютикс Фармацевтический состав с нерастворимым активным агентом
US7669596B2 (en) 2002-12-31 2010-03-02 Novartis Pharma Ag Aerosolization apparatus with rotating capsule
US7638138B2 (en) 2003-02-21 2009-12-29 Translational Research, Ltd. Compositions for nasal administration of pharmaceuticals
AU2004216298B2 (en) * 2003-02-28 2009-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized protein-containing formulations
KR100974482B1 (ko) 2003-03-27 2010-08-10 가부시키가이샤 바이오악티스 비강용 분말 약제 투약 장치
HUE026950T2 (en) 2003-04-09 2016-08-29 Novartis Ag Nozzle with guide wire for puncturing the capsule
SI1610850T2 (sl) 2003-04-09 2020-11-30 Novartis Ag Naprava za aerosolizacijo s ščitom za vstopni zrak
US8869794B1 (en) 2003-04-09 2014-10-28 Novartis Pharma Ag Aerosolization apparatus with capsule puncturing member
ATE510174T1 (de) 2003-05-21 2011-06-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Schlag gezündete unabhängige heizeinheit
KR20120080243A (ko) 2003-05-28 2012-07-16 노바르티스 아게 아미노산 및/또는 인지질로 부분 또는 완전 코팅된 수불용성 활성제 미립자의 제조를 위한 알코올성 수용액의 분무 건조법
JP2007533634A (ja) * 2003-09-30 2007-11-22 アキュスフィア， インコーポレイテッド 注射、経口、または局所用の徐放性医薬製剤
US7621299B2 (en) 2003-10-03 2009-11-24 Cabot Corporation Method and apparatus for filling a vessel with particulate matter
WO2005041897A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Point Biomedical Corporation Reconstitutable microsphere compositions useful as ultrasonic contrast agents
WO2005067898A2 (en) 2004-01-07 2005-07-28 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
EP1750668B1 (en) * 2004-04-13 2010-02-17 Nova Bio-Pharma Technologies Limited Liquids containing suspended glass particles
ITMI20040795A1 (it) 2004-04-23 2004-07-23 Eratech S R L Composizione farmaceutica solida secca suo processo di preparazione e sospensione acquosa stabile ottenuta dalla stessa
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
US8513204B2 (en) 2004-06-21 2013-08-20 Novartis Ag Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems
BRPI0512326A (pt) 2004-06-21 2008-02-26 Nektar Therapeutics composições compreendendo anfotericina b, métodos e sistemas
US8673360B2 (en) 2004-08-10 2014-03-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Compositions that enable rapid-acting and highly absorptive intranasal administration
RS52057B2 (sr) 2004-08-13 2018-03-30 Boehringer Ingelheim Int Formulacija tablete sa produženim oslobađanjem koja sadrži pramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so
AU2005271193B2 (en) 2004-08-13 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
CN101180038A (zh) * 2005-03-23 2008-05-14 伊兰制药国际有限公司 纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药制剂
PE20061324A1 (es) 2005-04-29 2007-01-15 Centocor Inc Anticuerpos anti-il-6, composiciones, metodos y usos
WO2006124446A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
AU2006287934B2 (en) 2005-05-18 2012-12-13 Nektar Therapeutics Valves, devices, and methods for endobronchial therapy
PA8675801A1 (es) 2005-05-19 2006-12-07 Centocor Inc Anticuerpos anti-mcp-1, composiciones, metodos y usos
PL1896073T3 (pl) 2005-06-30 2013-08-30 Janssen Biotech Inc Przeciwciała anty-IL-23, kompozycje, sposoby i zastosowania
ITMI20051999A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
JP5113328B2 (ja) * 2005-11-07 2013-01-09 田辺三菱製薬株式会社 エマルション並びにそれを用いた目的物質粒子の製造方法及び医薬品
EP2364735A3 (en) 2005-12-16 2012-04-11 Nektar Therapeutics Branched PEG conjugates of GLP-1
RS53685B1 (en) 2005-12-29 2015-04-30 Janssen Biotech Inc. HUMAN ANTI-IL-23 ANTIBODIES, COMPOSITIONS, METHODS AND APPLICATIONS
WO2007086039A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin A method of producing porous microparticles
CA2651855C (en) 2006-05-30 2011-08-02 Intarcia Therapeutics, Inc. Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator
EP2359808B1 (en) 2006-08-09 2013-05-22 Intarcia Therapeutics, Inc Osmotic delivery systems and piston assemblies
US8337817B2 (en) * 2006-12-26 2012-12-25 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Preparation for transnasal application
EP2121088B1 (en) 2007-03-09 2016-07-13 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
ES2402172T3 (es) 2007-04-23 2013-04-29 Intarcia Therapeutics, Inc Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos
WO2009023803A2 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Abbott Respiratory Llc Modulated release formulation for the delivery of one or more medicaments
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
WO2009120619A2 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Nuclease compositions, methods of making and using such compositions, and systems for pulmonary delivery of such compositions
PL220269B1 (pl) 2008-04-21 2015-09-30 Przedsiębiorstwo Produkcji Farmaceutycznej Hasco Lek Spółka Akcyjna Kompozytowy nośnik leków proszkowych, sposób wytwarzania nośnika leków oraz urządzenie do wytwarzania cząstek nośnika kompozytowego
MX2010012452A (es) 2008-05-15 2011-03-15 Novartis Ag Star Suministro pulmonar de una fluoro-quinolona.
EP2341942A1 (en) 2008-09-19 2011-07-13 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of therapeutic peptides
EA028304B1 (ru) 2008-10-31 2017-11-30 Сентокор Орто Байотек Инк. Способы конструирования библиотеки белкового каркаса на основе домена фибронектина типа iii (fn3)
EP2362766A2 (en) * 2008-11-04 2011-09-07 Cipla Limited Pharmaceutical aerosol composition
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
EP2396011B1 (en) 2009-02-12 2016-04-13 Janssen Biotech, Inc. Fibronectin type iii domain based scaffold compositions, methods and uses
EP2221048A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Siegfried Generics International AG Pharmaceutical composition for inhalation
PL2413902T3 (pl) 2009-03-18 2020-01-31 Incarda Therapeutics, Inc. Dawki jednostkowe, aerozole, zestawy oraz sposoby leczenia chorób serca przez podawanie dopłucne
BRPI1011721B1 (pt) 2009-03-26 2021-11-16 Pulmatrix, Inc Formulações em pó seco inaláveis compreendendo sal de cátion de metal divalente e métodos para tratar doenças pulmonares
GB0908129D0 (en) * 2009-05-12 2009-06-24 Innovata Ltd Composition
KR20100123240A (ko) * 2009-05-15 2010-11-24 포항공과대학교 산학협력단 호흡기 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 호흡기내 투여용 약학 제제 및 상기 질환의 치료 또는 예방 방법
JP2012526726A (ja) 2009-05-15 2012-11-01 株式会社新日本科学 薬物動態が改善された鼻腔内用薬学的組成物
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
BRPI1011229B8 (pt) * 2009-05-29 2021-05-25 Pearl Therapeutics Inc co-suspensão dispensável a partir de um inalador de dose medida compreendendo propelente, partículas de agente ativo e partículas em suspensão
GB2472327B (en) 2009-07-31 2013-03-13 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd Intranasal granisetron and nasal applicator
EP3323423B1 (en) 2009-09-28 2020-06-17 Intarcia Therapeutics, Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
WO2011069197A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-16 The University Of Sydney Inhalable formulations
CA2809666C (en) 2010-08-30 2020-09-22 Michael M. Lipp Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
EP2448571B1 (en) 2010-08-30 2013-06-12 Pulmatrix, Inc. Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine
KR20180122475A (ko) 2010-09-29 2018-11-12 풀매트릭스 오퍼레이팅 컴퍼니, 인크 흡입용의 1가 금속 양이온 건조 분말
ES2899621T3 (es) 2010-09-29 2022-03-14 Pulmatrix Operating Co Inc Polvos secos catiónicos que comprenden sal de magnesio
CA2816119C (en) * 2010-10-29 2019-03-05 Western University Of Health Sciences Ternary mixture formulations
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US20140088052A1 (en) * 2011-02-25 2014-03-27 The Johns Hopkins University Chalcone derivatives as nrf2 activators
GB201108039D0 (en) * 2011-05-13 2011-06-29 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
EA201490991A1 (ru) * 2011-05-17 2014-09-30 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции, способы и устройства для респираторной доставки двух или более активных средств
GB201117619D0 (en) 2011-10-12 2011-11-23 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
GB201117621D0 (en) * 2011-10-12 2011-11-23 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
EP2601941A1 (en) 2011-12-06 2013-06-12 Ludwig-Maximilians-Universität München Beta-O/S/N fatty acid based compounds as antibacterial and antiprotozoal agents
ES2814336T3 (es) 2012-04-13 2021-03-26 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Partículas de agregado
CA2889446C (en) 2012-10-25 2021-05-11 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders
BR112015022784B1 (pt) 2013-03-15 2023-02-14 Pearl Therapeutics, Inc Método de condicionamento de material cristalino micronizado e sistemas de condicionamento
GB201306984D0 (en) * 2013-04-17 2013-05-29 Mexichem Amanco Holding Sa Composition
US10149823B2 (en) 2013-04-30 2018-12-11 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
KR101543507B1 (ko) 2013-05-15 2015-08-11 씨제이헬스케어 주식회사 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
CN110652495A (zh) * 2013-05-23 2020-01-07 Az治疗公司 用于递送色甘酸的方法
WO2014207213A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Medizinische Universität Innsbruck Novel inhibitors of protein kinase c epsilon signaling
AU2014340182B2 (en) 2013-10-22 2019-05-23 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
ES2792682T3 (es) 2014-02-10 2020-11-11 Respivant Sciences Gmbh Métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares con estabilizadores de mastocitos
JP2017510624A (ja) 2014-02-10 2017-04-13 パタラ ファーマ リミテッド ライアビリティ カンパニー 肥満細胞安定剤による全身性障害の治療
WO2015127315A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Otitopic Inc. Dry powder formulations for inhalation
EP2947460A1 (en) 2014-05-22 2015-11-25 Medizinische Universität Wien Personalized therapy of inflammation-associated cancer using methods of assessing the susceptibility of a subject to the treatment with EGFR inhibitors/antagonists
WO2016019253A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Otitopic Inc. Dry powder formulations for inhalation
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
WO2016067252A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Powder formulation
JP6395216B2 (ja) * 2014-11-13 2018-09-26 国立大学法人大阪大学 液体に含まれる超微細バブルの測定方法及びその測定装置
GB2542064B (en) 2015-01-20 2020-11-18 Univ California Unit aerosol doses for anticoagulation
WO2016135137A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135140A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135139A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135138A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016170102A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Combination of an antiandrogen with a vitamin k antagonist or with a gamma -glutamyl carboxylase inhibitor for the therapy of androgen receptor positive cancer
AU2016270984B2 (en) 2015-06-03 2021-02-25 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
EP3331522A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Patara Pharma LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
EP3701940A1 (en) 2015-12-04 2020-09-02 Mexichem Fluor S.A. de C.V. Pharmaceutical composition
LT3386997T (lt) 2015-12-09 2021-12-10 Medizinische Universität Wien Monomaleimidu funkcionalizuoti platinos junginiai, skirti vėžio terapijai
CN109071482A (zh) 2016-01-15 2018-12-21 汉堡大学 携有o-鼠李糖基残基的类黄酮型化合物
GB2581301A (en) 2016-02-01 2020-08-12 Incarda Therapeutics Inc Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy to manage atrial arrhythmias including atrial fibrillation
US10702518B2 (en) 2016-02-15 2020-07-07 CeMM—FORSCHUNGSZENTRUM FÜR MOLEKULARE MEDIZIN GmbH TAF1 inhibitors for the therapy of cancer
CA3019164A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis with increased interval dosing of anti-il12/23 antibody
ES2957548T3 (es) 2016-04-15 2024-01-22 Univ Oxford Innovation Ltd Moduladores del receptor de adenosina para el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano
KR20240037175A (ko) 2016-05-16 2024-03-21 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
KR20190063458A (ko) 2016-07-15 2019-06-07 포세이다 테라퓨틱스, 인크. Ｍｕｃ1에 특이적인 키메라 항원 수용체(ｃａｒｓ) 및 그의 사용 방법
EP3484914A1 (en) 2016-07-15 2019-05-22 Poseida Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors and methods for use
US20190240194A1 (en) 2016-08-31 2019-08-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
WO2018044942A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Patara Pharma, LLC Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis
AU2017328905C1 (en) 2016-09-19 2020-08-06 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
CN114515284A (zh) 2016-09-19 2022-05-20 墨西哥氟石股份公司 药物组合物
EP3515425B1 (en) 2016-09-19 2021-06-09 Mexichem Fluor S.A. de C.V. Pharmaceutical composition comprising salmeterol
MX2019003103A (es) 2016-09-19 2019-08-01 Mexichem Fluor Sa De Cv Composicion farmaceutica.
MA46366A (fr) 2016-09-30 2019-08-07 Janssen Biotech Inc Procédé sûr et efficace de traitement du psoriasis avec un anticorps spécifique contre l'il-23
JP2019531308A (ja) 2016-10-07 2019-10-31 レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングＲｅｓｐｉｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ 肺線維症の治療のためのクロモリン組成物
AU2017359288A1 (en) 2016-11-14 2019-05-30 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Combination of a BRD4 inhibitor and an antifolate for the therapy of cancer
KR20190078648A (ko) 2016-11-16 2019-07-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 건선을 치료하는 방법
IL307966A (en) 2017-01-03 2023-12-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
CN110869018A (zh) 2017-05-10 2020-03-06 英凯达治疗公司 通过肺部施用治疗心脏病况的单位剂量、气雾剂、试剂盒和方法
AU2018271873B2 (en) 2017-05-22 2023-11-02 Insmed Incorporated Glycopeptide derivative compounds and uses thereof
MX2020000577A (es) 2017-07-20 2020-09-10 Aztherapies Inc Formulaciones en polvo de cromolina sodica e ibuprofeno.
CA3072777A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Poseida Therapeutics, Inc. Compositions and methods for chimeric ligand receptor (clr)-mediated conditional gene expression
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
WO2019110139A1 (en) 2017-12-05 2019-06-13 Eth Zurich New compounds for use as a therapeutically active substance and in particular for use in the treatment of tumors
AU2018393110B2 (en) 2017-12-20 2023-04-27 Poseida Therapeutics, Inc. VCAR compositions and methods for use
US20190269757A1 (en) 2018-03-05 2019-09-05 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
SG11202008659TA (en) 2018-03-07 2020-10-29 Poseida Therapeutics Inc Cartyrin compositions and methods for use
US10744087B2 (en) 2018-03-22 2020-08-18 Incarda Therapeutics, Inc. Method to slow ventricular rate
US20210163406A1 (en) 2018-04-06 2021-06-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Bumetanide Derivatives for the Therapy of Stroke and Other Neurological Diseases/Disorders Involving NKCCs
CA3096146A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Zilentin AG Bumetanide derivatives for the therapy of hyperhidrosis
JP2021523138A (ja) 2018-05-11 2021-09-02 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ−２３抗体を使用してうつを治療する方法
US10414721B1 (en) 2018-06-04 2019-09-17 University Of Bern Inhibitor of endocannabinoid cellular reuptake
AU2019299347A1 (en) 2018-07-02 2021-01-21 Aztherapies, Inc. Powdered formulations of cromolyn sodium and alpha-lactose
US20200025776A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Janssen Biotech, Inc. Sustained Response Predictors After Treatment With Anti-IL23 Specific Antibody
SI3883606T1 (sl) 2018-09-24 2023-10-30 Janssen Biotech, Inc. Varen in učinkovit postopek zdravljenja ulceroznega kolitisa s protitelesom proti IL12/IL23
US11548941B2 (en) 2018-11-20 2023-01-10 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriasis with anti-IL-23 specific antibody
AU2019407650B2 (en) 2018-12-17 2022-10-27 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer
WO2020128864A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating lupus with anti-il12/il23 antibody
US11390571B2 (en) 2019-01-03 2022-07-19 Aqua Yield Operations LLC PAMAM dendrimers for fertilizer delivery
JP2022525145A (ja) 2019-03-14 2022-05-11 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗体組成物を生成するための製造方法
JP2022526493A (ja) 2019-03-18 2022-05-25 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗体を用いた小児被験者の乾癬の治療方法
US11932585B2 (en) 2019-04-12 2024-03-19 Aqua Yield Operations LLC Blended nanoparticle fertilizer delivery
CN110051868A (zh) * 2019-04-15 2019-07-26 宝盈联华(厦门)生物科技有限公司 一种带有硅碳岩、礌石粉的橱柜灭菌器
JP7404671B2 (ja) * 2019-06-25 2023-12-26 株式会社リコー 多孔質微粒子及びその製造方法、並びに医薬組成物
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
CA3153456A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Stefanie Fluckiger-Mangual Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
WO2021064141A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Tolremo Therapeutics Ag Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b
WO2021074418A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Carbazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
EP4045142A1 (en) 2019-10-16 2022-08-24 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Oxazole and thioazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
CA3174777A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Eric M. Ostertag Compositions and methods for use in the treatment of cancer
EP4138884A1 (en) 2020-04-20 2023-03-01 Sorrento Therapeutics, Inc. Pulmonary administration of ace2 polypeptides
WO2021214587A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf alpha agent for treating viral infections
WO2021214588A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf alpha agent for treating coronavirus infections
BR112022026045A2 (pt) 2020-06-25 2023-01-17 Tolremo Therapeutics Ag Derivados heterocíclicos, composições farmacêutucas e seu uso no tratamento, melhora ou prevenção de doença fibrótica
EP3939578A1 (en) 2020-07-13 2022-01-19 Novaremed Ltd. Compounds for treatment or prevention of an infection resulting from a coronavirus and/or a coronavirus-induced disease
CN111700883B (zh) * 2020-07-23 2021-04-06 深圳大佛药业股份有限公司 一种硫酸沙丁胺醇缓释型吸入制剂及其生产工艺
WO2022049382A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
EP3964497A1 (en) 2020-09-04 2022-03-09 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Substituted vicinal diamine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of pain
JP2023545588A (ja) 2020-10-16 2023-10-30 ツェーエムエム－フォルシュングスツェントルム フュア モレクラレ メディツィン ゲーエムベーハー ヘテロ環式カリンｒｉｎｇユビキチンリガーゼ化合物及びその使用
CN112495316B (zh) * 2020-10-20 2021-11-19 大连理工大学 一种基于亚稳态乳液制备微纳米凝胶微球的方法
CN116546980A (zh) * 2020-12-11 2023-08-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于肺部递送的药物组合物
IL305802A (en) 2021-03-12 2023-11-01 Janssen Biotech Inc A safe and effective method for the treatment of rheumatoid arthritis with a specific anti-IL23 antibody
WO2022189662A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Alvarius Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating addictions comprising 5-meo-dmt
BR112023018400A2 (pt) 2021-03-12 2023-12-12 Janssen Biotech Inc Método para tratamento de pacientes de artrite psoriática com resposta inadequada à terapia de tnf com anticorpo específico anti-il23
WO2022214606A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
IL309987A (en) 2021-07-09 2024-03-01 Janssen Biotech Inc Production methods for the production of anti-IL12/IL23 antibody compositions
WO2023073615A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
US20230151087A1 (en) 2021-11-15 2023-05-18 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
WO2023095000A1 (en) 2021-11-23 2023-06-01 Janssen Biotech, Inc. Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
WO2023187707A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 Janssen Biotech, Inc. Method of treating mild to moderate psoriasis with il-23 specific antibody
WO2023203174A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
WO2023223265A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech, Inc. Method for evaluating and treating psoriatic arthritis with il23 antibody

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1410588A (en) † 1971-08-10 1975-10-22 Fisons Ltd Composition
JPS5134879A (en) * 1974-09-19 1976-03-24 Eisai Co Ltd Bishochukuryushinoseizoho
US4147766A (en) † 1976-06-09 1979-04-03 Armour Pharmaceutical Company Macrospherical particles of anti-perspirants
EP0072046B1 (en) † 1981-07-24 1986-01-15 FISONS plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
JP2867404B2 (ja) * 1983-11-14 1999-03-08 ザ ユニバーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデーション ドラッグデリバリーのための多孔性ミクロスフェアおよびその製造法
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
GB8502892D0 (en) * 1985-02-05 1985-03-06 Sterwin Ag Aerosol composition
JPS63500175A (ja) * 1985-05-22 1988-01-21 リポソ−ム　テクノロジ−，インコ−ポレイテツド リポソ−ム吸入法および吸入システム
US4950477A (en) † 1988-08-23 1990-08-21 Memorial Hospital For Cancer And Allied Dieseas Method of preventing and treating pulmonary infection by fungi using aerosolized polyenes
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
ES2062530T3 (es) * 1989-05-01 1994-12-16 Alkermes Inc Procedimiento para producir particulas pequeñas de moleculas biologicamente activas.
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
AU7908791A (en) * 1990-05-08 1991-11-27 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5126123A (en) † 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations
US5230884A (en) † 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US5304125A (en) † 1990-10-05 1994-04-19 The University Of North Carolina Apparatus for administering solid particulate aerosols to the lungs
US5616311A (en) * 1991-01-15 1997-04-01 Hemosphere, Inc. Non-crosslinked protein particles for therapeutic and diagnostic use
ES2097783T3 (es) * 1991-01-15 1997-04-16 Hemosphere Inc Nanomatrices proteicas y procedimiento de produccion.
US5182097A (en) † 1991-02-14 1993-01-26 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
WO1992016192A1 (en) † 1991-03-15 1992-10-01 Amgen Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
JPH05500229A (ja) * 1991-04-12 1993-01-21 東レ株式会社 固体ポリペプチド微粒子のエアロゾル製剤とその製造方法
EP0656206B1 (en) * 1991-06-10 2001-08-08 Schering Corporation Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations
PT1086688E (pt) * 1991-12-18 2004-06-30 Minnesota Mining & Mfg Formulacoes de aerossol em suspensao
US5376359A (en) † 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5354934A (en) † 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2164813C (en) * 1993-07-30 2009-11-24 Ernest G. Schutt Stabilized microbubble compositions for ultrasound
US5798091A (en) † 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
EP0655237A1 (de) * 1993-11-27 1995-05-31 Hoechst Aktiengesellschaft Medizinische Aerosolformulierung
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
JPH10506406A (ja) * 1994-09-29 1998-06-23 アンダリス、リミテッド 治療用ビヒクルとしての噴霧乾燥させた微細粒子
GB9423419D0 (en) * 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
CZ288146B6 (en) * 1994-12-22 2001-05-16 Astra Ab Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use
JP3708553B2 (ja) * 1995-04-14 2005-10-19 ネクター セラピューティクス 向上した分散性を有する粉末型薬理組成物
US5654007A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
EP0831932B1 (en) † 1995-06-07 2004-05-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6041777A (en) * 1995-12-01 2000-03-28 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for closed-circuit ventilation therapy
GB9606677D0 (en) * 1996-03-29 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Process and device
WO1998031346A1 (en) † 1997-01-16 1998-07-23 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
EA003665B1 (ru) * 1997-09-29 2003-08-28 Нектар Терапьютикс Перфорированные микрочастицы и способ их использования

Also Published As

Publication number Publication date
AU9677098A (en) 1999-04-23
DK1019022T4 (da) 2010-11-08
AU757153B2 (en) 2003-02-06
EP1019021A1 (en) 2000-07-19
CZ300758B6 (cs) 2009-08-05
JP2003525842A (ja) 2003-09-02
ATE248583T1 (de) 2003-09-15
JP4526702B2 (ja) 2010-08-18
DE69813853T2 (de) 2004-01-29
ES2195415T3 (es) 2003-12-01
EP1019021B1 (en) 2003-09-03
EP1019020A1 (en) 2000-07-19
AU757337B2 (en) 2003-02-20
MEP4108A (xx) 2010-02-10
YU18300A (sh) 2003-02-28
BG104253A (en) 2000-11-30
ES2195408T3 (es) 2003-12-01
JP2013199497A (ja) 2013-10-03
EE200000194A (et) 2001-04-16
IS5415A (is) 2000-03-24
CA2304820A1 (en) 1999-04-08
KR20010030801A (ko) 2001-04-16
IL135126A0 (en) 2001-05-20
EP1019023B1 (en) 2003-05-07
JP6078498B2 (ja) 2017-02-08
JP5739197B2 (ja) 2015-06-24
DE69814428T2 (de) 2004-05-13
KR20010030788A (ko) 2001-04-16
EP1019022B1 (en) 2003-04-23
EA002562B1 (ru) 2002-06-27
EP1019023A1 (en) 2000-07-19
DE69813853D1 (de) 2003-05-28
DK1019021T4 (da) 2013-01-07
ES2195408T5 (es) 2010-11-25
WO1999016419A1 (en) 1999-04-08
CZ20001115A3 (cs) 2000-09-13
KR100599634B1 (ko) 2006-07-12
KR20010030810A (ko) 2001-04-16
CA2304973A1 (en) 1999-04-08
NO20001618D0 (no) 2000-03-28
NO340149B1 (no) 2017-03-13
IL135126A (en) 2006-04-10
EA200000375A1 (ru) 2000-12-25
HRP20000175B1 (en) 2004-06-30
JP2010047615A (ja) 2010-03-04
AU9677298A (en) 1999-04-23
CA2304820C (en) 2009-06-23
NZ503464A (en) 2002-05-31
EP1019021B2 (en) 2012-12-26
DE69814428D1 (de) 2003-06-12
EA200200036A1 (ru) 2002-04-25
AU750567B2 (en) 2002-07-25
AU1185799A (en) 1999-04-23
DE69813853T3 (de) 2011-05-12
DK1019022T3 (da) 2003-07-28
WO1999016422A1 (en) 1999-04-08
HRP20000175A2 (en) 2001-06-30
CN1169520C (zh) 2004-10-06
EP1019022A1 (en) 2000-07-19
KR100575070B1 (ko) 2006-05-03
CA2304975C (en) 2009-06-16
PL195212B1 (pl) 2007-08-31
JP2001517692A (ja) 2001-10-09
SK285068B6 (sk) 2006-05-04
ES2205560T3 (es) 2004-05-01
ES2205560T5 (es) 2013-04-16
CA2304819A1 (en) 1999-04-08
KR20010030787A (ko) 2001-04-16
WO1999016421A1 (en) 1999-04-08
JP6100114B2 (ja) 2017-03-22
HK1031680A1 (en) 2001-06-22
CA2304819C (en) 2008-04-08
CA2304973C (en) 2009-11-17
EE04628B1 (et) 2006-06-15
TR200000819T2 (tr) 2001-06-21
JP2013216688A (ja) 2013-10-24
JP2003525841A (ja) 2003-09-02
JP2001517691A (ja) 2001-10-09
JP2014169335A (ja) 2014-09-18
KR100572171B1 (ko) 2006-04-19
KR100589926B1 (ko) 2006-06-15
ATE239447T1 (de) 2003-05-15
CN1272058A (zh) 2000-11-01
AU757337C (en) 2005-11-03
ATE238035T1 (de) 2003-05-15
AU1064499A (en) 1999-04-23
AU756693B2 (en) 2003-01-23
DK1019021T3 (da) 2003-11-10
PL339732A1 (en) 2001-01-02
BR9812693A (pt) 2000-08-22
CA2304975A1 (en) 1999-04-08
JP5372306B2 (ja) 2013-12-18
JP2011116788A (ja) 2011-06-16
RS50182B (sr) 2009-05-06
SK4492000A3 (en) 2000-09-12
WO1999016419A9 (en) 1999-08-19
EP1019022B2 (en) 2010-07-28
BG64816B1 (bg) 2006-05-31
IS2154B (is) 2006-10-13
NO20001618L (no) 2000-05-19
PT1019022E (pt) 2003-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003665B1 (ru) Перфорированные микрочастицы и способ их использования
US7306787B2 (en) Engineered particles and methods of use
US9554993B2 (en) Pulmonary delivery particles comprising an active agent
AU2006200277B2 (en) Perforated microparticles and methods of use
MXPA00003105A (en) Perforated microparticles and methods of use
MXPA00003096A (en) Stabilized preparations for use in metered dose inhalers

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU