CN110869018A - 通过肺部施用治疗心脏病况的单位剂量、气雾剂、试剂盒和方法 - Google Patents

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Abstract

治疗心脏病况的方法包括通过吸入向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂。还考虑了雾化药物产品和试剂盒。

Description

通过肺部施用治疗心脏病况的单位剂量、气雾剂、试剂盒和 方法
交叉引用
本申请要求于2017年5月10日提交的美国临时申请号62/504,292的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。
背景
1.发明领域
本发明涉及用于通过肺部施用来治疗某些心脏病况的组合物、单位剂量、气雾剂和试剂盒，及其方法。
2.背景技术
心律失常(也称节律失常)是针对心脏存在异常电活动的一大类多样化病况中的任何一种病况的术语。心脏跳动可能太快或太慢，并且可能是规律的或不规律的。
房性心律失常治疗是临床需求高度未满足的领域。现今使用的许多药物自20世纪80年代和90年代早期就已投放市场，但由于缺乏疗效或存在需要对患者进行密切监测的常与心脏相关的副作用特征，其中大部分药物不尽如人意。
快速安全的复律(解决心律失常)所需的疗法是：
(a)复律前几乎或完全没有心室率加速的风险；
(b)减慢房室(AV)传导，使得同时存在心室率控制和复律；
(c)几乎或完全不会将QRS间期延长至超过正常值的上限(约120毫秒)，并且尖端扭转型室性心动过速的风险应该较低；并且
(d)几乎或完全没有负性肌力作用；当患者恢复窦性心律时，它只具有轻微的负变时性效应，而没有严重心动过缓的风险。
当前批准的药物产品均未显示出这些特征。补偿吸收、代谢和稀释所需的口服和静脉内(IV)高剂量会导致血液中长时间的高血药浓度，从而可能导致危险的不良心脏事件，如致心律失常、QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。FELDMAN等人，“Analysis ofCoronary Response to Various Doses of Intracoronary Nitroglycerin,”Circulation,66:321-327(1982)；和BARBATO等人，“Adrenergic Receptors in HumanAtherosclerotic Coronary Arteries,”Circulation,111:288-294(2005)。共患病况也限制了理想药物在一些患者中的使用，例如静脉内腺苷的情况。GAGLIONE等人，“Is ThereCoronary Vasoconstriction after Intracoronary Beta-adrenergic Blockade inPatients with Coronary Artery Disease,”J Am Coll Cardiol,10:299-310(1987)。维拉帕米和地尔硫卓注射液等药物是二线治疗，需要密切监测患者。NOGUCHI等人，“Effectsof Intracoronary Propranolol on Coronary Blood Flow and Regional MyocardialFunction in Dogs,”Eur J Pharmacol.,144(2):201-10(1987)；和ZALEWSKI等人，“Myocardial Protection during Transient Coronary Artery Occlusion in Man:Beneficial Effects of Regional Beta-adrenergic Blockade,”Circulation,73:734-73(1986)。
阵发性心房颤动(PAF)是心房颤动(AF)总群体的子集，估计占AF总群体的25-30％。在美国，约有250万患者受到AF的影响。全世界PAF患者的人数估计为90万至150万。
阵发性室上性心动过速(PSVT)是一种心律失常，在美国影响约500,000至600,000例患者。
消融术，例如RF消融，经常用于治疗心律失常。但是消融费用高昂，每次手术花费通常在约25,000美元至36,000美元之间。除费用高昂之外，消融可能无法完全矫正心律失常。通常需要多次消融手术才能获得令人满意的治疗效果。
口服药物，例如药丸，往往需要大剂量和长时间才能起效。心脏药物的口服剂量一般倾向于远远超过1mg。由于这些患者通常服用多种药物，因此高剂量会增加产生副作用和药物相互作用的可能性。口服心血管药物的起效时间通常约为60分钟。口服抗心律失常药物主要开发用于预防，而治疗是通过静脉内给药。
静脉内注射通常需要医院环境来施用药物，一般涉及前往急诊室(ER)。这些开销导致该疗法与患者可以自我施用其药物的疗法相比更为昂贵。为了补偿稀释和代谢，静脉内注射要求剂量比心脏实际所需的剂量更高。IV注射的药物先经过心脏的右侧，然后经过肺部，再到达心脏的左侧。见图1。药物以高浓度留在血流中，将所有器官和组织暴露在高浓度的该药物下，直到药物通过肾脏或其他代谢途径(例如肝)排出。结果是，IV药物可能会导致不良的副作用。通过IV途径施用的药物在达到心脏循环之前会在静脉血量和肺中显著稀释。
直接向心脏注射药物通常是心脏病学家在紧急情况下最后采取的一种救生措施。以这种方式直接注射到心脏中的药物剂量通常小于其IV剂量和/或口服剂量。
在一些情况下，需要计划外的手术来挽救患者的生命。当然，计划外的手术昂贵且对患者有风险。
心脏心律失常与胸闷、心悸、疲倦感、呼吸急促，以及间或出现的胸痛等不适症状相关。
鉴于上述情况，心律失常经常导致急诊室就诊，并在那里施用静脉内药物，有时需要长期住院，在一些情况下还导致计划外的侵入性手术。Pipeline Insights:Antiarrhythmics,Datamonitor(06/2006)；以及TWISS等人，“Efficacy of CalciumChannel Blockers as Maintenance Therapy for Asthma,”British J of ClinicalPharmacology(2001年11月)。
然而，对用于治疗心脏病况的改进的组合物和方法的需求仍然存在。相应地，对制备这些组合物的方法的需求也仍然存在。
发明内容
因此，本发明提供了用于治疗某些心脏病况的组合物、单位剂量、气雾剂、试剂盒和方法。本发明的其他特征和优点将在下面的发明描述中阐述，并且将部分地从该描述中变得显而易见，或者可以通过实施本发明而获知。通过在书面说明书及其权利要求书中特别指出的组合物和方法，可以实现和完成本发明。
本发明的第一实施方案涉及一种治疗房性心律失常的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，使得该至少一种抗心律失常药剂首先通过肺静脉至左心房而进入心脏。
另一方面，本发明涉及一种治疗房性心律失常，例如心动过速的方法。该方法包括通过吸入(例如，口腔吸入)向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，其中该至少一种抗心律失常药剂的量从施用(例如，开始施用或结束施用)起10秒至30分钟的时间范围内在心脏的冠脉循环中达到峰值。在一些情况下，冠脉循环可以是冠状动脉或冠状静脉，包括冠状窦。
另一方面，本发明涉及一种自我诊断和治疗房性心律失常的方法。该方法包括通过检测呼吸急促、心悸和高于正常值的心率中的至少一项来自我诊断房性心律失常。该方法还包括在自我诊断的两小时、一小时、三十分钟或十五分钟内通过吸入(例如口腔吸入)自我施用有效量的至少一种抗心律失常药剂。
另一方面，本发明涉及一种治疗房性心律失常的方法，该方法包括通过吸入(例如，口腔吸入)向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，其中在距施用10秒至30分钟的时间范围内通过心电图描记法观察到电生理学作用。
另一方面，本发明涉及一种治疗房性心律失常的方法，该方法包括通过吸入(例如口腔吸入)向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，其中执行心律失常检测算法的监测器的心脏评分显示在距施用10秒到30分钟的时间范围内，患者从心律失常状态到正常窦性心律的转变。
另一方面，本发明涉及一种治疗房性心律失常的方法，该方法包括通过吸入(例如口腔吸入)向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，其中在距施用10秒至30分钟的时间范围内，患者的生活质量简表-36评分有所提高。
另一方面，本发明涉及一种单位剂量，其包括单位剂量器皿和在单位剂量器皿内的组合物。该组合物包含至少一种抗心律失常药剂，其量小于或等于手臂静脉内施用的相同的至少一种抗心律失常药剂的量以实现冠脉循环中的最小有效量，以及药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明涉及包含质量中值空气动力学直径小于10μm的颗粒的气雾剂。该颗粒包含至少一种抗心律失常药剂，其量小于或等于手臂静脉内施用的相同的至少一种抗心律失常药剂的量以实现冠脉循环中的最小有效量，以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一方面涉及一种试剂盒。该试剂盒包括装有至少一种抗心律失常药剂的容器和气雾化装置。
另一方面，本发明涉及一种治疗房性心律失常的方法，其包括：向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，使得至少一种抗心律失常药剂首先通过肺静脉至左心房而进入心脏。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂的量在距施用10秒至30分钟的时间范围内在心脏的冠脉循环中达到峰值。在一些情况下，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的量在距施用2分钟至8分钟的时间范围内达到峰值。在一些情况下，在施用后2.5分钟时，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的量在0.1mg/L至60mg/L的范围。在一些情况下，在施用后30分钟时，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的量小于0.1mg/L。在一些情况下，有效量是仅经过心脏一次的有效量。在一些情况下，所施用的至少一种抗心律失常药剂的标称剂量的10％至60％到达冠脉循环。在一些情况下，进入患者体内的所施用的抗心律失常药剂的量为0.1mg至200mg。在一些情况下，通过吸入(例如口腔吸入)施用的至少一种抗心律失常药剂的标称量小于或等于手臂静脉内施用的相同抗心律失常药剂的量，以实现冠脉循环中的相同量。在一些情况下，施用包括1至6次吸入。
在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括选自Ia类、Ib类、Ic类、II类、III类、IV类和V类抗心律失常药的至少一种。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种Ia类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自奎尼丁、普鲁卡因酰胺和丙吡胺的Ia类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种Ib类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自利多卡因、妥卡尼、苯妥英、莫雷西嗪和美西律的Ib类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种Ic类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自氟卡尼、普罗帕酮和莫雷西嗪的Ic类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种II类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自普萘洛尔、醋丁洛尔、索他洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔和阿替洛尔的II类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种III类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺、伊布利特、甲磺酰胺、维纳卡兰和多非利特的III类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种IV类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自苄普地尔、尼群地平、氨氯地平、伊拉地平、硝苯地平、尼卡地平、维拉帕米和地尔硫卓的IV类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种V类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自地高辛和腺苷的V类抗心律失常药。
在一些情况下，房性心律失常包括心动过速。在一些情况下，房性心律失常包括室上性心动过速。在一些情况下，房性心律失常包括阵发性室上性心动过速。在一些情况下，房性心律失常包括心房颤动。在一些情况下，房性心律失常包括阵发性心房颤动。在一些情况下，房性心律失常包括持续性和永久性心房颤动的急性发作。在一些情况下，房性心律失常包括心房扑动。在一些情况下，房性心律失常包括阵发性心房扑动。在一些情况下，房性心律失常包括孤立性心房颤动。在一些情况下，施用包括施用包含至少一种抗心律失常药剂的液体。在一些情况下，施用包括施用包含至少一种抗心律失常药剂的粉末。在一些情况下，施用包括施用包含至少一种抗心律失常药剂的凝结气雾剂。在一些情况下，施用包括施用包含至少一种抗心律失常药剂的组合物，其中组合物不是凝结气雾剂。
在一些情况下，肺部施用包括将包含至少一种抗心律失常药剂的溶液雾化。在一些情况下，雾化包括用振动筛孔雾化器雾化。在一些情况下，雾化包括用喷射雾化器雾化。在一些情况下，雾化包括用呼吸激活的雾化器雾化。在一些情况下，雾化包括形成质量中值空气动力学直径小于10μm的液滴。在一些情况下，肺部施用包括施用包含至少一种抗心律失常药剂的干粉。在一些情况下，干粉包含质量中值空气动力学直径小于10μm的颗粒。在一些情况下，干粉通过主动式干粉吸入器施用。在一些情况下，干粉通过被动式干粉吸入器施用。在一些情况下，肺部施用包括通过定量吸入器施用至少一种抗心律失常药剂。在一些情况下，定量吸入器形成质量中值空气动力学直径小于10μm的颗粒。在一些情况下，定量吸入器包含配制在选自氢氟烷烃和氯氟烃的载体中的至少一种抗心律失常药剂。在一些情况下，治疗包括在检测到房性心律失常之后进行紧急治疗。在一些情况下，患者在开始施用的10分钟内具有正常的窦性心律。
另一方面，本发明涉及一种治疗房性心律失常的方法，其包括：通过吸入(例如口腔吸入)向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，其中至少一种抗心律失常药剂的量在距施用10秒至30分钟的时间范围内在心脏的冠脉循环中达到峰值。在一些情况下，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的量在距施用2分钟至8分钟的时间范围内达到峰值。在一些情况下，在施用后2.5分钟时，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的量在0.1mg/L至60mg/L的范围内。在一些情况下，在施用后30分钟时，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的量小于0.1mg/L。在一些情况下，有效量是仅经过心脏一次的有效量。在一些情况下，所施用的至少一种抗心律失常药剂的标称剂量的10％至60％到达冠脉循环。在一些情况下，进入患者体内的所施用的抗心律失常药剂的量为0.1mg至200mg。在一些情况下，通过吸入(例如口腔吸入)施用的至少一种抗心律失常药剂的标称量小于或等于手臂静脉内施用的相同抗心律失常药剂的量，以实现冠脉循环中的相同量。在一些情况下，施用包括1至6次吸入。
在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括选自Ia类、Ib类、Ic类、II类、III类、IV类和V类抗心律失常药的至少一种。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种Ia类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自奎尼丁、普鲁卡因酰胺和丙吡胺的Ia类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种Ib类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自利多卡因、妥卡尼、苯妥英、莫雷西嗪和美西律的Ib类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种Ic类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自氟卡尼、普罗帕酮和莫雷西嗪的Ic类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种II类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自普萘洛尔、醋丁洛尔、索他洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔和阿替洛尔的II类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种III类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺、伊布利特、甲磺酰胺、维纳卡兰和多非利特的III类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种IV类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自苄普地尔、尼群地平、氨氯地平、伊拉地平、硝苯地平、尼卡地平、维拉帕米和地尔硫卓的IV类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种V类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自地高辛和腺苷的V类抗心律失常药。
在一些情况下，房性心律失常包括心动过速。在一些情况下，房性心律失常包括室上性心动过速。在一些情况下，房性心律失常包括阵发性室上性心动过速。在一些情况下，房性心律失常包括心房颤动。在一些情况下，房性心律失常包括阵发性心房颤动。在一些情况下，房性心律失常包括持续性和永久性心房颤动的急性发作。在一些情况下，房性心律失常包括心房扑动。在一些情况下，房性心律失常包括阵发性心房扑动。在一些情况下，房性心律失常包括孤立性心房颤动。
在一些情况下，施用包括施用包含至少一种抗心律失常药剂的液体。在一些情况下，施用包括施用包含至少一种抗心律失常药剂的粉末。在一些情况下，施用包括施用包含至少一种抗心律失常药剂的凝结气雾剂。在一些情况下，施用包括施用包含至少一种抗心律失常药剂的组合物，其中组合物不是凝结气雾剂。在一些情况下，肺部施用包括将包含至少一种抗心律失常药剂的溶液雾化。在一些情况下，雾化包括用振动筛孔雾化器雾化。在一些情况下，雾化包括用喷射雾化器雾化。在一些情况下，雾化包括形成质量中值空气动力学直径小于10μm的液滴。在一些情况下，肺部施用包括施用包含至少一种抗心律失常药剂的干粉。在一些情况下，干粉包含质量中值空气动力学直径小于10μm的颗粒。在一些情况下，干粉通过主动式干粉吸入器施用。在一些情况下，干粉通过被动式干粉吸入器施用。在一些情况下，肺部施用包括通过定量吸入器施用至少一种抗心律失常药剂。在一些情况下，定量吸入器形成质量中值空气动力学直径小于10μm的颗粒。在一些情况下，定量吸入器包含配制在选自氢氟烷烃和氯氟烃的载体中的至少一种抗心律失常药剂。
在一些情况下，治疗包括在检测到房性心律失常之后进行紧急治疗。在一些情况下，患者在开始施用的30分钟内具有正常的窦性心律。在一些情况下，患者在开始施用的10分钟内具有正常的窦性心律。
另一方面，本发明涉及一种自我诊断和治疗房性心律失常的方法，其包括：通过检测呼吸急促、心悸和高于正常值的心率中的至少一项来自我诊断房性心律失常；以及在自我诊断后的两个小时内通过吸入(例如口腔吸入)自我施用有效量的至少一种抗心律失常药剂。在一些情况下，自我施用在自我诊断后的一小时内发生。在一些情况下，自我施用在自我诊断后的30分钟内发生。在一些情况下，自我施用在自我诊断后的15分钟内发生。在一些情况下，自我施用持续直到患者不再检测到呼吸急促、心悸和高于正常值的心率中的至少一项。
另一方面，本发明涉及治疗房性心律失常的方法，其包括：通过吸入(例如口腔吸入)向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，其中在距施用10秒至30分钟的时间范围内通过心电图描记法观察到电生理作用。在一些情况下，电生理作用包括从心律失常转变为正常窦性心律。在一些情况下，电生理作用包括从不存在P波转变为存在P波。
另一方面，本发明涉及一种治疗房性心律失常的方法，其包括：通过吸入(例如口腔吸入)向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，其中执行心律失常检测算法的监测器的心脏评分显示在距施用10秒到30分钟的时间范围内患者从心律失常状态到正常窦性心律的转变。在一些情况下，该监测器包括Holter监护仪、遥测仪和移动ECG机。
另一方面，本发明涉及治疗房性心律失常的方法，其包括：通过吸入(例如口腔吸入)向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，其中在距施用10秒至30分钟的时间范围内，患者的生活质量简表-36评分有所提高。
另一方面，本发明涉及一种单位剂量，其包括：单位剂量器皿；在单位剂量器皿中的组合物，该组合物包含：至少一种抗心律失常药剂，其量小于或等于手臂静脉内施用的相同的至少一种抗心律失常药剂的量以实现冠脉循环中的最小有效量；和药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含溶液。在一些情况下，该组合物包含具有在等张性至生理等张性的范围内的张力的溶液。在一些情况下，组合物包含水溶液。在一些情况下，该组合物包含非水溶液。在一些情况下，该组合物还包含pH缓冲剂。在一些情况下，该组合物还包含选自柠檬酸盐、磷酸盐、邻苯二甲酸盐和乳酸盐的pH缓冲剂。在一些情况下，该组合物基本上由至少一种抗心律失常药剂和水组成。在一些情况下，该组合物基本上由至少一种抗心律失常药剂、水和pH缓冲剂组成。在一些情况下，该组合物的pH为3.5至8.0。
在一些情况下，药学上可接受的赋形剂包括氢氟烷烃。在一些情况下，药学上可接受的赋形剂包括氯氟烷。在一些情况下，该组合物基本上不含防腐剂。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括选自Ia类、Ib类、Ic类、II类、III类、IV类和V类抗心律失常药的至少一种。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种Ia类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自奎尼丁、普鲁卡因酰胺和丙吡胺及其药学上可接受的盐的Ia类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种Ib类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自利多卡因、妥卡尼、苯妥英、莫雷西嗪和美西律及其药学上可接受的盐的Ib类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种Ic类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自氟卡尼、普罗帕酮和莫雷西嗪及其药学上可接受的盐的Ic类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种II类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自普萘洛尔、醋丁洛尔、索他洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔和阿替洛尔及其药学上可接受的盐的II类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种III类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺、伊布利特、甲磺酰胺、维纳卡兰和多非利特及其药学上可接受的盐的III类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种IV类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自苄普地尔、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、氨氯地平、伊拉地平、硝苯地平、尼卡地平、维拉帕米和地尔硫卓及其药学上可接受的盐的IV类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种V类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自地高辛和腺苷及其药学上可接受的盐的V类抗心律失常药。在一些情况下，器皿包含0.1mg至200mg的至少一种抗心律失常药剂。在一些情况下，单位剂量基本上无味。
另一方面，本发明涉及包含质量中值空气动力学直径小于10μm的颗粒的气雾剂，其中颗粒包含：至少一种抗心律失常药剂，其量小于或等于手臂静脉内施用的相同的至少一种抗心律失常药剂的量以实现冠脉循环中的最小有效量；和药学上可接受的赋形剂。
在一些情况下，颗粒包括雾化溶液。在一些情况下，颗粒包括雾化的水溶液。在一些情况下，颗粒还包含pH缓冲剂。在一些情况下，颗粒还包含选自柠檬酸盐、磷酸盐、邻苯二甲酸盐和乳酸盐的pH缓冲剂。在一些情况下，颗粒基本上由至少一种抗心律失常药剂和水组成。在一些情况下，颗粒基本上由至少一种抗心律失常药剂、水和pH缓冲剂组成。在一些情况下，颗粒的pH为3.5至8.0。在一些情况下，颗粒基本上不含防腐剂。
在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括选自Ia类、Ib类、Ic类、II类、III类、IV类和V类抗心律失常药的至少一种。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种Ia类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自奎尼丁、普鲁卡因酰胺和丙吡胺的Ia类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种Ib类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自利多卡因、妥卡尼、苯妥英、莫雷西嗪和美西律的Ib类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种Ic类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自氟卡尼、普罗帕酮和莫雷西嗪的Ic类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种II类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自普萘洛尔、醋丁洛尔、索他洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔和阿替洛尔的II类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种III类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺、伊布利特、甲磺酰胺、维纳卡兰和多非利特的III类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种IV类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自苄普地尔、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、氨氯地平、伊拉地平、硝苯地平、尼卡地平、维拉帕米和地尔硫卓的IV类抗心律失常。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种V类抗心律失常药。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂包括至少一种选自地高辛和腺苷的V类抗心律失常药。在一些情况下，气雾剂基本上无味。
另一方面，本发明涉及一种试剂盒，其包括：容纳至少一种抗心律失常药剂的容器；和气雾化装置。在一些情况下，气雾化装置包括雾化器。在一些情况下，气雾化装置包括振动筛孔雾化器。在一些情况下，气雾化装置包括喷射雾化器。在一些情况下，气雾化装置包括干粉吸入器。在一些情况下，气雾化装置包括主动式干粉吸入器。在一些情况下，气雾化装置包括被动式干粉吸入器。在一些情况下，气雾化装置包括定量吸入器。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂的量足以在少达一次经过心脏的情况下产生电生理作用。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂的有效量当被总血容量稀释时是亚治疗的。
另一方面，本发明涉及一种治疗房性心律失常的方法，其包括：通过肺气道并通过使用气雾化装置向有需要的患者的一个或多个肺静脉施用有效量的至少一种选自I类、II类、III类和IV类抗心律失常药的抗心律失常药剂，其中至少一种抗心律失常药剂的有效量为0.1mg至200mg的总量，经多次吸入而施用，其中至少一种抗心律失常药剂的水平在距肺部施用30秒至20分钟的时间范围内在心脏的冠脉循环中达到峰值，并且患者的窦性心律在开始施用的30分钟内恢复正常。
在一些情况下，在肺部施用后2.5分钟，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的浓度范围在0.1mg/L至60mg/L之间，并且在肺部施用后30分钟，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的浓度小于0.1mg/L，或者其中所施用的至少一种抗心律失常药剂的标称剂量的10％至60％到达冠脉循环。在一些情况下，在肺部施用后2.5分钟，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的浓度为0.1mg/L至20mg/L，并且在肺部施用后30分钟，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的浓度小于0.1mg/L，或者其中所施用的至少一种抗心律失常药剂的标称剂量的5％至60％到达冠脉循环。在一些情况下，该方法包括在多达6次吸入中肺部施用至少一种抗心律失常药。在一些情况下，房性心律失常包括心动过速。在一些情况下，心动过速包括室上性心动过速、阵发性室上性心动过速、心房颤动、阵发性心房颤动、持续性和永久性心房颤动的急性发作、心房扑动、阵发性心房扑动或孤立性心房颤动。在一些情况下，该方法包括施用包含至少一种抗心律失常药剂的液体、干粉或雾化液滴，其中粉末或雾化液滴的质量中值空气动力学直径小于10μm。
在一些情况下，抗心律失常药剂是I类抗心律失常药。在一些情况下，I类抗心律失常药为Ia、Ib或Ic类抗心律失常药。在一些情况下，抗心律失常药剂是II类抗心律失常药。在一些情况下，II类抗心律失常药为盐酸艾司洛尔。在一些情况下，盐酸艾司洛尔的剂量为0.5至0.75mg/kg体重。在一些情况下，抗心律失常药剂是IV类抗心律失常药。在一些情况下，IV类抗心律失常药为地尔硫卓。在一些情况下，地尔硫卓的剂量为0.25mg/kg体重。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂的水平在1分钟至10分钟之间的时间在心脏的冠脉循环中达到峰值。在一些情况下，气雾化装置是雾化器，其配置用于以液体药物制剂的形式施用至少一种抗心律失常药剂，其中气雾化发生在室温下。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂由患者自我施用。
另一方面，本发明涉及一种治疗房性心律失常的方法，其包括：通过肺气道并通过使用气雾化装置向有需要的患者的一个或多个肺静脉施用有效量的至少一种选自I类、II类、III类和IV类抗心律失常药的抗心律失常药剂，其中该患者自我施用和自身滴定有效吸入剂量的至少一种抗心律失常药剂以将房性心律失常转复为正常窦性心律，其中至少一种抗心律失常药剂的水平在肺部施用30秒至20分钟之间的时间在心脏的冠脉循环中达到峰值，并且其中患者的窦性心律在开始施用的30分钟内恢复正常。
在一些情况下，在肺部施用后2.5分钟，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的浓度范围在0.1mg/L至60mg/L之间，并且在肺部施用后30分钟，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的浓度小于0.1mg/L，或者其中所施用的至少一种抗心律失常药剂的标称剂量的10％至60％到达冠脉循环。
在一些情况下，在肺部施用后2.5分钟，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的浓度范围在0.1mg/L至20mg/L之间，并且在肺部施用后30分钟，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的浓度小于0.1mg/L，或者其中所施用的至少一种抗心律失常药剂的标称剂量的5％至60％到达冠脉循环。在一些情况下，该方法包括在多达6次吸入中肺部施用至少一种抗心律失常药。
在一些情况下，房性心律失常包括心动过速。在一些情况下，心动过速包括室上性心动过速、阵发性室上性心动过速、心房颤动、阵发性心房颤动、持续性和永久性心房颤动的急性发作、心房扑动、阵发性心房扑动或孤立性心房颤动。在一些情况下，该方法包括施用包含至少一种抗心律失常药剂的液体、干粉或雾化液滴，其中该干粉或雾化液滴的质量中值空气动力学直径小于10μm。
在一些情况下，抗心律失常药剂是I类抗心律失常药。在一些情况下，I类抗心律失常药为Ia、Ib或Ic类抗心律失常药。在一些情况下，抗心律失常药剂是II类抗心律失常药。在一些情况下，II类抗心律失常药为盐酸艾司洛尔。在一些情况下，盐酸艾司洛尔的有效吸入剂量为0.5至0.75mg/kg体重。在一些情况下，抗心律失常药剂是IV类抗心律失常药。在一些情况下，IV类抗心律失常药为地尔硫卓。在一些情况下，地尔硫卓的有效吸入剂量为0.25mg/kg体重。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂的水平在1分钟至10分钟之间的时间在心脏的冠脉循环中达到峰值。在一些情况下，气雾化装置是雾化器，其配置用于以液体药物制剂的形式施用至少一种抗心律失常药剂，其中气雾化发生在室温下。
另一方面，本发明涉及一种治疗房性心律失常的方法，其包括：通过吸入(例如口腔吸入)通过肺气道向有需要的受试者的一个或多个肺静脉施用有效量的至少一种选自I类、II类、III类和IV类抗心律失常药的抗心律失常药剂，其中有效量的至少一种抗心律失常药剂为0.1mg至200mg的总量，并且具有：i)约0.1分钟至约30分钟的Tmax；ii)约10ng/mL至约5000ng/mL的Cmax；iii)约100hr*ng/mL至约10000hr*ng/mL的AUCLast；IV)约0.1分钟至约15分钟的分布t1/2；v)约1小时至约25小时的消除t1/2；vi)约0.01毫秒至约100毫秒的ΔQRS；或其任何组合。
在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂经多次吸入而施用。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂以最多6次吸入而施用。在一些情况下，受试者的窦性心律在开始施用的30分钟内恢复正常。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂的水平在距施用30秒至20分钟之间的时间在心脏的冠脉循环中达到峰值。在一些情况下，在施用后2.5分钟时，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的浓度在0.1mg/L至60mg/L的范围内。在一些情况下，在施用后30分钟时，在心脏的冠脉循环中的至少一种抗心律失常药剂的浓度小于0.1mg/L。在一些情况下，所施用的至少一种抗心律失常药剂的标称剂量的5％至60％到达冠脉循环。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的Tmax为约0.1分钟至约30分钟。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的Tmax为约1分钟至约5分钟。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的Tmax为约0.1分钟至约3分钟。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的Tmax为约0.2分钟至约5分钟。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的Cmax为约100ng/mL至约250ng/mL。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的AUCLast为约100hr*ng/mL至约10000hr*ng/mL。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的AUCLast为约500hr*ng/mL至约800hr*ng/mL。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的AUCLast为约400hr*ng/mL至约600hr*ng/mL。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的分布t1/2为约0.1分钟至约15分钟。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的分布t1/2为约3分钟至约4分钟。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的分布t1/2为约3分钟至约5分钟。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的消除t1/2为约1小时至约25小时。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的消除t1/2为约8.5小时至约10.5小时。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的ΔQRS为约0.01毫秒至约100毫秒。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的ΔQRS为约1毫秒至约10毫秒。在一些情况下，有效量的至少一种抗心律失常药剂的ΔQRS为约5毫秒至约20毫秒。在一些情况下，与通过静脉内递送的有效量的至少一种抗心律失常药剂所产生的最大ΔQRS与Cmax之比值相比，通过吸入通过肺气道递送的有效量的至少一种抗心律失常药剂的最大ΔQRS与Cmax之比值更高。在一些情况下，通过吸入通过肺气道递送的有效量的至少一种抗心律失常药剂所产生的最大ΔQRS与Cmax之比值比通过静脉内递送的有效量的至少一种抗心律失常药剂的最大ΔQRS与Cmax之比值至少高2倍。在一些情况下，房性心律失常包括心动过速。在一些情况下，心动过速包括室上性心动过速、阵发性室上性心动过速、心房颤动、阵发性心房颤动、持续性和永久性心房颤动的急性发作、心房扑动、阵发性心房扑动或孤立性心房颤动。在一些情况下，该方法包括施用包含至少一种抗心律失常药剂的液体、干粉、挤出液滴或雾化液滴，其中粉末或雾化液滴的质量中值空气动力学直径小于10μm。在一些情况下，抗心律失常药剂是I类抗心律失常药。在一些情况下，I类抗心律失常药为Ia、Ib或Ic类抗心律失常药。在一些情况下，Ic类抗心律失常药是氟卡尼。在一些情况下，抗心律失常药剂是II类抗心律失常药。在一些情况下，II类抗心律失常药为盐酸艾司洛尔。在一些情况下，盐酸艾司洛尔的剂量为0.5至0.75mg/kg体重。在一些情况下，抗心律失常药剂是IV类抗心律失常药。在一些情况下，IV类抗心律失常药为地尔硫卓。在一些情况下，地尔硫卓的剂量为0.25mg/kg体重。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂在雾化器中气雾化。在一些情况下，雾化器是呼吸激活的雾化器。在一些情况下，雾化器是呼吸致动的雾化器。在一些情况下，雾化器被配置用于施用至少一种抗心律失常药剂的液体药物制剂。在一些情况下，气雾化发生在室温下。在一些情况下，至少一种抗心律失常药剂由受试者自我施用。在一些情况下，在人类PK/PD研究中测量有效量的至少一种抗心律失常药剂的Tmax、Cmax、AUCLast、分布t1/2、消除t1/2或最大ΔQRS。在一些情况下，人类PK/PD研究是单剂量PK/PD研究。在一些情况下，人类PK/PD研究是多剂量(例如剂量递增)的PK/PD研究。
另一方面，本文公开了一种治疗心脏病况的方法，其包括通过吸入向有需要的患者施用药学有效量的抗心律失常药剂，其中吸入后药学有效量的抗心律失常药剂的Tmax为约0.1分钟至约30分钟；吸入后药学有效量的抗心律失常药剂的Cmax为约10ng/mL至约5000ng/mL；或者吸入后药学有效量的抗心律失常药剂的AUCLast为约100hr*ng/mL至约10000hr*ng/mL。在一些情况下，Tmax为约0.1分钟至约5分钟，Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，或AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。在一些情况下，Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL。在一些情况下，Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。在一些情况下，Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，并且AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。在一些情况下，抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。在一些情况下，抗心律失常药剂包括Ic类抗心律失常药。在一些情况下，抗心律失常药剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该方法包括通过吸入向有需要的患者施用20mg至100mg的氟卡尼或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该方法包括通过吸入向有需要的患者施用0.25mg/kg体重至1.5mg/kg体重的氟卡尼或其药学上可接受的盐。在一些情况下，抗心律失常药剂经两次或更多次吸入来递送。在一些情况下，两次或更多次吸入之间的时间为约0.1至10分钟。
另一方面，本文公开了一种雾化的药物产品，其包含药学有效量的抗心律失常药剂，其中吸入后药学有效量的抗心律失常药剂的Tmax为约0.1分钟至约30分钟；吸入后药学有效量的抗心律失常药剂的Cmax为约10ng/mL至约5000ng/mL；或者吸入后药学有效量的抗心律失常药剂的AUCLast为约100hr*ng/mL至约10000hr*ng/mL。在一些情况下，Tmax为约0.1分钟至约5分钟，Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，或AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。在一些情况下，Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL。在一些情况下，Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。在一些情况下，Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，并且AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。在一些情况下，抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。在一些情况下，抗心律失常药剂包括Ic类抗心律失常药。在一些情况下，抗心律失常药剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐。在一些情况下，雾化的药物产品包含20mg至100mg的氟卡尼或其药学上可接受的盐。
另一方面，本文公开了一种制备用于治疗心脏病况的制剂的方法，所述制剂包含药学有效量的抗心律失常药剂，其中制剂在雾化和被有需要的患者吸入后，药学有效量的抗心律失常药剂的Tmax为约0.1分钟至约30分钟；制剂在雾化和被有需要的患者吸入后，药学有效量的抗心律失常药剂的Cmax为约10ng/mL至约5000ng/mL；或者制剂在雾化和被有需要的患者吸入后，药学有效量的抗心律失常药剂的AUCLast为约100hr*ng/mL至约10000hr*ng/mL。在一些情况下，Tmax为约0.1分钟至约5分钟，Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，或AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。在一些情况下，Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL。在一些情况下，Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。在一些情况下，Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，并且AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。在一些情况下，抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。在一些情况下，抗心律失常药剂包括Ic类抗心律失常药。在一些情况下，抗心律失常药剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐。在一些情况下，抗心律失常药剂经两次或更多次吸入递送。在一些情况下，两次或更多次吸入之间的时间为约0.1至10分钟。
另一方面，本文公开了一种雾化的药物产品，其包含用于治疗心脏病况的药学有效量的抗心律失常药剂，其中吸入后药学有效量的抗心律失常药剂的Tmax为约0.1分钟至约30分钟；吸入后药学有效量的抗心律失常药剂的Cmax为约10ng/mL至约5000ng/mL；或者吸入后药学有效量的抗心律失常药剂的AUCLast为约100hr*ng/mL至约10000hr*ng/mL。在一些情况下，Tmax为约0.1分钟至约5分钟，Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，或AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng。在一些情况下，Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL。在一些情况下，Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。在一些情况下，Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，并且AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。在一些情况下，抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。在一些情况下，抗心律失常药剂包括Ic类抗心律失常药。在一些情况下，抗心律失常药剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐。在一些情况下，雾化的药物产品包含20mg至100mg的氟卡尼或其药学上可接受的盐。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，程度如同具体地和个别地指出要通过引用来并入每一个出版物、专利或专利申请。
附图说明
在下面的发明描述中参照所记载的多个非限制性附图，对本发明作进一步描述，其中：
图1显示了现有技术的静脉内药物如何经过心脏和肺部然后到达冠状动脉，从而到达冠脉循环。
图2A显示了本发明的吸入药物如何直接经过肺部到达左心房、左心室，然后进入冠状动脉。
图2B显示了本发明的吸入药物如何经过肺静脉到达左心房。
图3显示了具有高Log-P值的分子和具有高脂质溶解性的分子可能表现出更快的经肺吸收。
图4显示了用于比较静脉内递送和肺部递送的六房室PK-PD模型。
图5显示了比较维拉帕米的静脉内递送和肺部递送的模拟的结果。
图6显示了比较利多卡因的静脉内递送和肺部递送的模拟的结果。
图7显示了代表性的研究概况：氟卡尼(FLE，n＝2)、地尔硫卓(DIL，n＝2)和多非利特(DOF，n＝2)对诱导的心房颤动的影响。NSR：正常窦性心律。
图8显示了代表性的研究概况：气管内(IT)盐酸艾司洛尔(ESM，n<＝2)或腺苷(ADN，n<＝2)对诱导的室上性心动过速(SVT)的剂量响应。NSR：正常窦性心律。IV：静脉内
图9显示了ECG迹线，其显示在给予媒介物或测试品之前，犬处于心房颤动(Afib)中。
图10显示了ECG迹线，其显示在肺部施用媒介物(水，3ml)后，犬继续处于Afib中。
图11显示了ECG迹线，其显示当通过气管内滴注向犬施用4mg/kg体重的醋酸氟卡尼时，Afib转复为正常窦性心律。
图12显示了ECG迹线，其显示一旦以2mg/kg体重的醋酸氟卡尼进行给药，Afib立即转复。
图13显示了ECG迹线，其显示以0.25mg/kg体重施用盐酸地尔硫卓后，Afib转复。
图14显示了来自室上性心动过速模型的结果，其中在肺部施用0.25mg/kg的肺部地尔硫卓后，P-R间期和平均动脉血压(MAP)随时间变化。
图15显示了来自室上性心动过速模型的结果，其中在静脉内施用0.25mg/kg的肺部地尔硫卓后，P-R间期和平均动脉血压(MAP)随时间变化。
图16显示了来自室上性心动过速模型的结果，显示了经肺(IT)施用0.5mg/kg体重的盐酸艾司洛尔对P-R间期随时间的影响。
图17显示了来自室上性心动过速模型的结果，显示了由经肺施用的0.5mg/kg艾司洛尔诱导的房室传导阻滞(AV block)期。
图18显示了来自室上性心动过速模型的结果，显示了由经肺施用的0.5mg/kg艾司洛尔诱导的AV阻滞期。
图19显示了来自室上性心动过速模型的结果，显示了经肺(IT)施用0.5mg/kg体重的盐酸艾司洛尔对P-R间期随时间的影响。
图20显示了来自室上性心动过速模型的结果，显示了由经肺施用的0.75mg/kg艾司洛尔诱导的AV阻滞期。
图21显示了1期临床研究的设计。
图22显示了在群组1的受试者中，在口腔吸入20mg eTLD(估计的总肺剂量)醋酸氟卡尼溶液和安慰剂后，心率相对于基线(给药前)的变化(ΔHR)的时程。值是平均值±平均值的标准误差(SEM)。
图23显示了在群组2的受试者吸入40mg eTLD的醋酸氟卡尼和安慰剂溶液后相对于给药前值的心率变化(ΔHR)。值是平均值±SEM。
图24显示了在口腔吸入(IH)醋酸氟卡尼溶液(30mg eTLD)和IV施用醋酸氟卡尼溶液(2mg/kg)后，群组5中受试者的心率(bpm)。值是平均值±标准差(SD)。
图25A显示了吸入20mg eTLD的醋酸氟卡尼和安慰剂溶液后，来自群组1的受试者的收缩压(systolic BP)的变化。
图25B显示了吸入20mg eTLD的醋酸氟卡尼和安慰剂溶液后，来自群组1的受试者的舒张压的变化。
图26A显示了吸入40mg eTLD的醋酸氟卡尼和安慰剂溶液后，来自群组2的受试者的收缩压变化。
图26B显示了吸入40mg eTLD的醋酸氟卡尼和安慰剂溶液后，来自群组2的受试者的舒张压的变化。
图27A显示了在单剂量施用吸入的(IH)氟卡尼(30mg eTLD)和IV氟卡尼(2mg/kg)后，来自群组5的受试者的收缩压的变化。值是平均值±SD。
图27B显示了在单剂量施用吸入的(IH)氟卡尼(30mg eTLD)和IV氟卡尼(2mg/kg)后，来自群组5的受试者的舒张压的变化。值是平均值±SD。
图28显示了吸入20mg eTLD、30mg eTLD和40mg eTLD的醋酸氟卡尼溶液后的平均静脉血浆浓度-时间曲线。
图29A显示了通过IV施用醋酸氟卡尼溶液(2mg/kg)后的平均静脉血浆浓度-时间曲线。数据点代表平均值±SD。
图29B显示了通过吸入(IH；30mg eTLD)或IV(2mg/kg)施用醋酸氟卡尼溶液后的平均静脉血浆浓度-时间曲线。数据点代表平均值±SD。
图30显示了口腔吸入20mg eTLD的醋酸氟卡尼溶液和醋酸盐缓冲液(安慰剂)后，相对于基线(给药前)的P-R间期持续时间变化(ΔPR)的时程。值是平均值±SEM；n＝6(氟卡尼)，n＝2(安慰剂)。
图31显示了口腔吸入20mg eTLD的醋酸氟卡尼溶液和安慰剂后，相对于基线(给药前)的QRS间期持续时间变化(ΔQRS)的时程。值是平均值±SEM；n＝6(氟卡尼)，n＝2(安慰剂)。
图32显示了口腔吸入40mg eTLD的醋酸氟卡尼溶液和安慰剂后，相对于基线(给药前)的QRS间期持续时间变化(ΔQRS)的时程。值是平均值±SEM；n＝10(氟卡尼)，n＝4(安慰剂)。
图33A显示了从V5导联中选择的数字化心电图(ECG)迹线，描绘了在完成吸入40mgeTLD的氟卡尼之前(给药前)和之后(给药后)不同时间记录的P波、QRS波和T波的复合波。各图中示出了以毫秒为单位的QRS间期持续时间(QRSd，ms)和以微伏为单位的R波振幅(QRSa，μV)的值。
图33B显示了条形图，该条形图总结了在各个时间从ECG测量并从图13A中的相同受试者获得的QRS间期持续时间的变化的时程。*p＜0.05。
图33C显示了条形图，该条形图总结了在各个时间从ECG测量并从图13A中的相同受试者获得的R波振幅变化的时程。*p＜0.05。
图34显示了在A)通过IV施用醋酸氟卡尼溶液(2mg/kg；*输注10分钟，心室内传导延迟持续5-10分钟)和B)口腔吸入30mg eTLD的醋酸氟卡尼溶液(**吸入4分钟)后，在群组5(IV-吸入交叉)的受试者中，相对于基线(给药前)的QRS间期持续时间变化(ΔQRS)。
图35显示了口腔吸入20mg eTLD的醋酸氟卡尼溶液和安慰剂后，相对于基线(给药前)的QTcF间期持续时间变化(ΔQTcF)的时程。值是平均值±SEM；n＝6(氟卡尼)，n＝2(安慰剂)。
图36显示了从通过IV施用氟卡尼(2mg/kg)的受试者记录的ECG迹线。电描记图上的小箭头表示T波。
图37显示了IV或口服施用的氟卡尼在患有新发AF的患者的心房颤动(AF)复律时的静脉血浆浓度(左图)，健康志愿者口腔吸入40mg eTLD醋酸氟卡尼溶液后的静脉血浆浓度(中图)，以及在气管内(IT)滴注0.75mg/kg的氟卡尼后犬的AF转复为NSR时的静脉血浆浓度(右图)。LV＝左心室；*复律时从犬的动物研究外推的血浆浓度平均值±SD(x 1.96倍)。
图38显示了在患有新发AF的患者的AF复律时，以及在健康志愿者口腔吸入30mgeTLD的醋酸氟卡尼溶液后，与氟卡尼或维纳卡兰施用相关的相对ΔQRS间期延长(毫秒)。
图39-67是指从猪获得的数据。图39显示了在经2分钟静脉内施用2.0mg/kg氟卡尼后的不同时间点，氟卡尼的静脉和左心室(LV)血浆水平。
图40显示了在气管内滴注0.75mg/kg后的不同时间点，氟卡尼的静脉和LV血浆水平。
图41显示了在气管内滴注1.5mg/kg后的不同时间点，氟卡尼的静脉和LV血浆水平。
图42显示了静脉内施用氟卡尼(2.0mg/kg)在不同时间点对心率(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图43显示了静脉内施用氟卡尼(2.0mg/kg)在不同时间点对平均动脉血压(MAP；主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图44显示了静脉内施用氟卡尼(2.0mg/kg)在不同时间点对P-R间期持续时间(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图45显示了静脉内施用氟卡尼(2.0mg/kg)在不同时间点对QRS间期持续时间(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图46显示了静脉内施用氟卡尼(2.0mg/kg)在不同时间点对QTc间期持续时间(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图47显示了静脉内施用氟卡尼(2.0mg/kg)在不同时间点对JTc间期持续时间(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图48显示了气管内滴注较低剂量的氟卡尼(0.75mg/kg)在不同时间点对心率(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图49显示了气管内滴注较低剂量的氟卡尼(0.75mg/kg)在不同时间点对MAP(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图50显示了气管内滴注较低剂量的氟卡尼(0.75mg/kg)在不同时间点对P-R间期(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图51显示了气管内滴注较低剂量的氟卡尼(0.75mg/kg)在不同时间点对QRS间期持续时间(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图52显示了气管内滴注较低剂量的氟卡尼(0.75mg/kg)在不同时间点对QTc间期(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图53显示了气管内滴注较低剂量的氟卡尼(0.75mg/kg)在不同时间点对JTc间期(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图54显示了气管内滴注较高剂量的氟卡尼(1.5mg/kg)在不同时间点对心率(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图55显示了气管内滴注较高剂量的氟卡尼(1.5mg/kg)在不同时间点对MAP(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图56显示了气管内滴注较高剂量的氟卡尼(1.5mg/kg)在不同时间点对P-R间期(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图57显示了气管内滴注较高剂量的氟卡尼(1.5mg/kg)在不同时间点对QRS间期持续时间(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图58显示了气管内滴注较高剂量的氟卡尼(1.5mg/kg)在不同时间点对QTc间期(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图59显示了气管内滴注较高剂量的氟卡尼(1.5mg/kg)在不同时间点对JTc间期(主纵轴)和LV血浆水平(副纵轴)的影响。
图60显示了用于测试IT氟卡尼造成的转复的诱导心房颤动(AF)的方案和代表性实例。
图61显示了评估气管内滴注氟卡尼(1.5mg/kg)对AF持续时间影响的实验的数据总结(n＝3)。
图62A显示了缓慢或快速输注IV施用的氟卡尼对氟卡尼的静脉血浆水平的影响。
图62B显示了缓慢或快速输注IV施用的氟卡尼对QRS间期持续时间的影响。
图62C显示了缓慢或快速输注IV施用的氟卡尼的静脉血浆水平和QRS变宽之间的相关性。
图63显示了在麻醉的约克夏猪中的导管放置。
图64显示AF持续时间与IT氟卡尼剂量相关。
图65显示了代表性的电描记图，展示了在IT氟卡尼(1.5mg/kg)后5分钟时的AF转复(下图)，相比之下，无药物时10分钟未发生转复(上图)。
图66A显示在IT氟卡尼(0.75mg/kg和1.5mg/kg)后10分钟内氟卡尼的血浆浓度达到将AF转复为NSR所需的水平。
图66B显示在IT滴注氟卡尼(0.75mg/kg和1.5mg/kg)后，在AF转复为NSR时氟卡尼的血浆浓度。
图67显示IT氟卡尼(0.75mg/kg和1.5mg/kg)降低了AF的主导频率。
图68A-71是指在犬中获得的数据。图68A显示了代表性的ECG，其展示了给药前的AF。
图68B显示了代表性的ECG，其展示了在IT滴注媒介物之后AF持续。
图68C显示了代表性的ECG，其展示了给药之前的AF。
图68D显示了代表性的ECG，其展示了IT氟卡尼(0.75mg/kg)后AF转复为NSR。
图69显示了在IV或IT施用氟卡尼后AF转复为NSR时，血压、心室率和LV dP/dTmax(LV压力的最大上升率)的变化的总结。
图70显示了基于氟卡尼的递送途径(IT和IV)，左心室(LV)、肺动脉(PA)和股静脉(VEN)中氟卡尼的血浆浓度的变化。需注意，IV输注后，PA中氟卡尼的浓度短暂高于LV中的浓度(2.1到3.5倍)*。IT滴注氟卡尼后，LV中氟卡尼的浓度短暂高于PA中的浓度(1.4至3.2倍)*(*在施用氟卡尼后1至3分钟之间)。
图71显示了IV或IT施用后肺动脉(PA)和左心室(LV)中氟卡尼的血浆浓度比率的时程。
图72-87B是指在人类受试者中获得的数据。图72显示了姿势改变和吸入氟卡尼或安慰剂(n＝3)在不同时间点对心率(HR)的影响。
图73显示了静脉内递送(IV)氟卡尼在不同时间点对6名受试者的收缩压和心率的影响。
图74显示了吸入氟卡尼在不同时间点对6名受试者的收缩压和心率的影响。
图75A显示了在6名受试者中静脉内递送氟卡尼后的收缩压和舒张压。
图75B显示了6名受试者氟卡尼吸入(IH)施用后的收缩压和舒张压。
图76A和76B分别显示了符合方案人群和事后人群在口腔吸入20、40和60mg eTLD氟卡尼后的静脉血浆浓度-时间曲线。
图77A和77B分别显示了静脉内输注和吸入氟卡尼后的静脉血浆浓度-时间曲线。
图78显示了氟卡尼IV输注(标准化为30mg eTLD剂量)和口腔吸入后的静脉血浆浓度-时间曲线。
图79显示了采用氟卡尼或安慰剂时的QRS间期持续时间的变化的时程。
图80A和80B分别显示了氟卡尼经IV输注和口腔吸入后QRS间期持续时间的变化的时程。
图81显示了采用氟卡尼或安慰剂时的P-R间期持续时间的变化的时程。
图82A和82B分别显示氟卡尼IV输注和口腔吸入后P-R间期变化的时程。
图83显示了氟卡尼的静脉血浆药峰浓度(Cmax)与最大QRS延长的幅度之间的关系。
图84A和84B分别显示了氟卡尼IV输注和口腔吸入时，氟卡尼血浆浓度和QRS持续时间的变化的时程。
图85分别显示了氟卡尼IV输注和口腔吸入后，氟卡尼血浆浓度与QRS持续时间之间的非稳态关系。
图86显示了在具有近似相等的ΔQRS值的受试者中IV输注和口腔吸入氟卡尼后，氟卡尼血浆浓度与QRS持续时间之间的非稳态关系。
图87A显示了B部分研究中6名受试者在第1时段和第2时段的心率、收缩压(BP)和舒张压的基线(给药前)值。
图87B显示了B部分研究中6名受试者在第1时段和第2时段的QRS复合波和P-R间期的基线(给药前)值。
具体实施方式
应理解，除非另外指明，否则本发明不限于特定的制剂组分、药物递送系统、制造技术、施用步骤等，因为它们可以变化。在这方面，除非另有说明，否则对化合物或组分的提及包括该化合物或组分本身，以及与其他化合物或组分(例如化合物的混合物)组合的化合物或组分。
在进一步讨论之前，以下术语的定义将有助于理解本发明。
如本文所用，单数形式的“一”、“一个”和“该”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。因此，例如，对“抗心律失常药剂”提及不仅包括单一活性剂，还包括两种或更多种不同活性剂的组合或混合物。
本文中对“一个实施方案”、“一种形式”或“一个方面”的提及应包括一个或多个这样的实施方案、形式或方面，除非上下文另有明确说明。
如本文所用，术语“溶剂化物”旨在包括但不限于药学上可接受的溶剂化物。
如本文所用，术语“药学上可接受的溶剂化物”旨在表示保留抗心律失常药剂的一种或多种生物活性和/或性质并且在生物学上或其他方面不是不期望的溶剂化物。药学上可接受的溶剂化物的示例包括但不限于与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其组合结合的抗心律失常药剂。
如本文所用，术语“盐”旨在包括但不限于药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”旨在表示保留游离酸和碱的一种或多种生物学活性和性质并且在生物学上或其他方面不是不期望的那些盐。药学上可接受的盐的说明性示例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1,4-丁二酸盐、1,6-己二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果抗心律失常药剂是碱，则可以通过本领域已知的任何合适方法制备所需的盐，包括用无机酸或有机酸处理游离碱，该无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，而该有机酸是例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖基酸如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸和酒石酸、氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸、芳香酸如苯甲酸和肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸和乙磺酸等等。
如果抗心律失常药剂是酸，则可以通过本领域已知的任何合适方法制备所需的盐，包括用无机或有机碱如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的说明性示例包括衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
与参考数值相关的术语“约”可以包括从该值加或减10％的值的范围。例如，“约10”的量包括9到11的量，包括参考数字9、10和11。与参考数值相关的术语“约”还可以包括从该值加或减10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的值的范围。
如本文所用，“房性心律失常”可以表示影响至少一个心房并且不包括心动过缓的心律失常。例如，房性心律失常可能起源于并影响至少一个心房。
如本文所用，“心动过速”可意指心跳过快，例如比正常快的心律失常。例如，心动过速可以包括每分钟跳动超过100次，例如每分钟跳动大于110次、大于120次或大于130次的静息心率。
如本文所用，词语“心脏节律性心律失常”可指心跳不规则的心律失常。
如本文所用，“心脏冠脉循环的血液中的至少一种抗心律失常药剂的量”可以通过使用套管从心脏的冠脉循环的任何血管区域(例如动脉、静脉，包括冠状窦)中提取样品来测量。然后可以通过已知方法确定样品中抗心律失常药剂的量，例如采用分析装备如LC-MS/MS的生物分析技术。因此，可以在任何特定时间测量心脏血液中抗心律失常药剂的量。
如本文所用，术语“对…进行治疗”和“治疗”是指症状的严重程度和/或频率的降低、症状和/或潜在病因的消除、症状和/或潜在病因的出现可能性的降低，以及/或者损伤的修复。因此，利用如本文提供的活性剂“治疗”患者包括预防易患病个体中的特定病况、疾病或病症以及治疗临床上有症状的个体。
如本文所用，“标称量”可以指被施用的单位剂量器皿内包含的量。
如本文所用，“有效量”可以指涵盖治疗有效量和预防有效量的量。
如本文所用，活性剂的“治疗有效量”是指有效实现期望的治疗结果的量。给定活性剂的治疗有效量通常将根据诸如所治疗的病症或疾病的类型和严重程度以及患者的年龄、性别和体重等因素而变化。在一些情况下，“吸入”(例如“口腔吸入”)可以指吸入递送一个单位剂量器皿中的治疗有效量的药剂，在一些情况下，这可能需要进行一次或多次呼吸，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多次呼吸。例如，如果有效量为90mg，并且每个单位剂量器皿包含30mg，则有效量的递送可能需要3次吸入。
除非另有说明，否则术语“治疗有效量”可包括“预防有效量”，例如有效预防易患病个体中特定病况、疾病或病症的发作或复发的活性剂的量。
如本文所用，短语“最小有效量”可以指达到有效量所必需的最小量的药剂。
如本文所用，“质量中值直径”或“MMD”可以指通常在例如由一系列粒径组分的多分散颗粒群体中多个颗粒的中值直径。除非上下文另有说明，否则本文报告的MMD值是通过激光衍射(Sympatec Helos,Clausthal-Zellerfeld,Germany)确定的。例如，对于粉末，将样品直接添加到Sympatec RODOS干粉分散装置的进料器漏斗中。这可以手动实现，也可以通过从VIBRI振动进料器元件的末端进行机械搅拌来实现。通过施加压缩空气(2至3bar)，将样品分散成初级颗粒，并在给定分散压力下最大程度降低真空(抽吸)。用632.8nm激光束探测分散的颗粒，该激光束与分散颗粒的轨迹成直角相交。使用逆傅立叶透镜组件，将从全体颗粒散射的激光成像到光电倍增管检测器元件的同心阵列上。以5毫秒的时间片采集散射光。使用专有算法从散射光的空间/强度分布中反算出粒径分布。
如本文所用，“几何直径”可以指通过显微术确定的单个颗粒的直径，除非上下文另外说明。
如本文所用，“质量中值空气动力学直径”或“MMAD”可以指通常在多分散群体中的多个颗粒或颗粒的空气动力学大小的中值。“空气动力学直径”可以是通常在空气中具有与粉末相同的沉降速度的单位密度球体的直径，因此是根据沉降行为来表征气雾化粉末或其他分散颗粒或颗粒制剂的有用方法。空气动力学直径包括颗粒或颗粒的形状、密度和颗粒或颗粒的物理大小。如本文所用，MMAD是指通过级联碰撞确定的气雾化颗粒的空气动力学直径或粒径分布的中值，除非上下文另有说明。
如本文所用，术语“排空率”或“ED”可以指在从单位剂量器皿或贮存器发生致动或分散事件之后从气雾化装置递送颗粒的表示。ED被定义为由吸入器装置递送的剂量与标称剂量的比率(例如，在使用之前放入合适的吸入器装置中的每单位剂量的粉末或液体的质量)。ED是实验确定的量，可以使用模拟患者给药的体外系统确定。例如，为了确定干粉的ED值，将标称剂量的干粉放入
Figure BDA0002362278130000341
DPI装置(PH&T,Italy)中，如美国专利号4,069,819和4,995,385所述，其全部内容通过引用并入本文。致动
Figure BDA0002362278130000342
DPI，从而分散粉末。在致动后通过真空从装置中抽取所得的气雾剂云(30L/min)持续2.5秒，此时将其捕获在连接到装置吸嘴的配衡玻璃纤维过滤器(Gelman，直径47mm)上。到达过滤器的粉末量构成递送剂量。例如，对于包含5mg干粉的胶囊，配衡过滤器上捕获4mg粉末将表明ED为80％(＝4mg(递送剂量)/5mg(标称剂量))。
如本文所用，“被动式干粉吸入器”可以指依赖于患者的吸气行为来分散和气雾化该装置内的贮存器或单位剂量中所包含的药物组合物的吸入装置，并且不包括包含用于提供能量以分散和气雾化药物组合物的手段(例如加压气体和振动或旋转元件)的吸入器装置。
如本文所用，“主动式干粉吸入器”可以指不仅仅依赖于患者的吸气行为来分散和气雾化装置内的贮存器或单位剂量中所包含的药物组合物的吸入装置，并且包括包含用于提供能量以分散和气雾化药物组合物的手段(例如加压气体和振动或旋转元件)的吸入器装置。
“药学上可接受的”组分是指在生物学上或其他方面不是不期望的组分，例如，该组分可以如本文所述掺入本发明的药物制剂中并施用于患者，而不会引起任何明显的不期望的生物学作用，并且不会与包含其的制剂中的任何其他组分产生有害相互作用。当术语“药学上可接受的”用于指赋形剂时，通常意味着该组分已达到毒理学和生产测试的要求标准，或包含在美国食品药品监督管理局编写的《非活性成分指南》中。
如本文中所用，“P波”可以代表由心房(右和左)的电除极产生的波，并且持续时间通常为0.08至0.1秒(80-100ms)。
如本文中所用，“生活质量简表SF-36”可以指调查患者健康状况的简表(SF-36)(2005年8月更新)。SF-36由八个标度评分组成，该评分为其所在部分的问题总和。假设每个问题的权重相等，将每个标度直接转换为0-100的标度。八个部分是：(1)精力；(2)生理机能；(3)躯体疼痛；(4)一般健康状况；(5)生理职能；(6)情感职能；(7)社会职能；和(8)精神健康。它还可以参考关于AF症状的任何生活质量问卷。
如本文所用，“防腐剂”可以指甲酚和苯甲酸酯。因此，“基本上不含防腐剂”可以表示组合物不包含大量的任何甲酚和/或苯甲酸酯。例如，“基本上不含防腐剂”的组合物可包含小于1wt％、例如小于0.5wt％、小于0.4wt％、小于0.3wt％、小于0.2wt％或小于0.1wt％的防腐剂。当然，“不含防腐剂”可以表示不存在防腐剂。
如本文所用，“基本上无味”可以表示在初始摄入时味道很少或没有味道的组合物。
作为概述，本发明涉及治疗房性心律失常的方法。该方法可以包括向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，使得该至少一种抗心律失常药剂首先通过肺静脉至左心房而进入心脏。
一方面，一种治疗房性心律失常的方法包括通过吸入向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，其中至少一种抗心律失常药剂的量在距施用10秒到30分钟的时间范围内在冠脉循环中达到峰值。
另一方面，本发明涉及一种自我诊断和治疗房性心律失常的方法。该方法包括通过检测呼吸急促、心悸和高于正常值的心率中的至少一项来自我诊断房性心律失常。该方法还包括在自我诊断的两小时、一小时、30分钟或15分钟内通过吸入来自我施用有效量的至少一种抗心律失常药剂。在一些情况下，该方法包括在自我诊断的15分钟内通过吸入来自我施用有效量的至少一种抗心律失常药剂。
另一方面，一种治疗房性心律失常的方法包括通过吸入向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，其中在距施用10秒至30分钟的时间范围内通过心电图描记法观察到电生理作用。
另一方面，一种治疗房性心律失常的方法包括通过吸入向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，其中来自执行心律失常检测算法的监测器的心脏评分显示在距施用10秒到30分钟的时间范围内，患者从心律失常状态会到正常窦性心律的转变。
另一方面，一种治疗房性心律失常的方法包括通过吸入向有需要的患者施用有效量的至少一种抗心律失常药剂，其中在距施用10秒到30分钟的时间范围内，患者的生活质量简表-36评分有所提高。
另一方面，单位剂量包括单位剂量器皿和在单位剂量器皿内的组合物。该组合物包含至少一种抗心律失常药剂，其量小于或等于手臂静脉内施用的相同的至少一种抗心律失常药剂的量以实现冠脉循环中的最小有效量，以及药学上可接受的赋形剂。
另一方面，一种气雾剂包含质量中值空气动力学直径小于10μm的颗粒。该颗粒包含至少一种抗心律失常药剂，其量小于或等于手臂静脉内施用的相同的至少一种抗心律失常药剂的量以实现冠脉循环中的最小有效量，以及药学上可接受的赋形剂。
另一方面，一种试剂盒包括包含至少一种抗心律失常药剂的容器和气雾化装置。
在某些实施方案中，本发明包括“药物挽救疗法”以在患有房性心律失常如阵发性室性心动过速(PSVT)和阵发性心房颤动(PAF)的患者中提供快速的复律。药物挽救疗法通常旨在通过吸入来自我施用药物。
吸入是药物到达心脏的最短途径，仅次于心内注射，如图2A和图2B所示。通过吸入递送的药物通常表现出短暂的高药物浓度，然后稀释至亚治疗水平的“脉冲式药代动力学”。
因此，在一些实施方案中，本发明涉及与口服药物相比快速起效的速效吸入产品。预期该产品至少与静脉内药物一样快。在一些实施方案中，至少一种抗心律失常药剂的量在距施用10秒至30分钟，例如30秒至20分钟、1分钟至10分钟、2分钟至8分钟或2.5分钟至5分钟的时间范围内在心脏的冠脉循环中达到峰值。在某些实施方案中，在距施用10秒至30分钟，例如30秒至20分钟、1分钟至10分钟、2分钟至8分钟或2.5分钟至5分钟的时间范围内，通过心电图描记法观察到电生理作用。在一些实施方案中，来自具有心律失常检测算法的装置的心脏评分显示在距施用10秒至30分钟，例如30秒至20分钟、1分钟至10分钟、2分钟至8分钟或2.5分钟至5分钟的时间范围内，患者从心律失常状态转变为正常窦性心律。在一些实施方案中，患者的生活质量简表-36评分在距施用10秒至30分钟，例如30秒至20分钟、1分钟至10分钟、2分钟至8分钟或2.5分钟至5分钟的时间范围内有所提高。在某些实施方案中，患者在开始施用的30分钟内，例如10分钟内，具有正常的窦性心律。
在一些方面，本发明涉及安全有效的低剂量。其他方面通常涉及较低的过早代谢和较低的药物相互作用。
本发明包括向心脏的非侵入性药物递送。除心脏内注射以外，肺是药物在稀释程度最低的情况下到达心脏的最短途径。与通过口服途径递送的药物相比，通过肺部递送的药物起效快。Pipeline Insights:Antiarrhythmics,Datamonitor。向心脏的肺部药物递送至少相当于轻便的静脉内注射。吸入药物(例如维拉帕米、地尔硫卓、利多卡因、伊布利特、普鲁卡因酰胺和普罗帕酮)预计会表现出短暂的高药物浓度，然后稀释至亚治疗水平的“脉冲式药代动力学”。
现有的心血管药物倾向于是具有高脂溶性的小分子。这些脂溶性分子(例如地尔硫卓、维拉帕米、伊布利特、普罗帕酮)预计具有较高的肺生物利用度和快速的肺吸收率。这可以确保它们通过肺静脉到达心脏。
药物的脉冲式药代动力学行为表明，药物在心脏中达到有效浓度后的几秒钟内被稀释，并在血容量中被稀释到亚治疗水平。该特征将使产生显著的毒理学反应的药物-药物相互作用减至最小，该毒理学反应通常在稳态下观察到。
因此，在某些实施方案中，本发明涉及在心脏中达到短暂的高药物浓度，该短暂的高药物浓度在短时间内实现心脏中的心率和节律变化，从而能够治疗发作性心律失常，例如阵发性房性心律失常。
本发明的结果令人惊讶且出乎意料。在这方面，抗心律失常药剂迅速通过肺。例如，维拉帕米和地尔硫卓如果是盐的形式则会电离，因此其碱将迅速通过肺部。在一些方面，本发明的方法利用了快速起效、高药物生物利用度和快速通过肺吸收的优势。大多数心血管药物是具有高脂溶性的小分子，因此有望具有较高的肺生物利用度和快速的吸收速率。图3显示了示例性心血管分子的log-p值和脂溶性以及其预期的高肺生物利用度。
本发明的结果令人惊讶且出乎意料的另一个原因涉及抗心律失常药剂通过心脏的速率。尽管熟练的技术人员可能认为该速率太快，但建模表明该药物不会太快地通过心脏。因此，尽管快速通过并且尽管在治疗水平下仅一次通过，仍获得了治疗效果。
鉴于上述，在本发明的一个或多个实施方案中，组合物包含抗心律失常药剂。抗心律失常药剂的示例包括但不限于Ia类(钠通道阻滞剂，中速缔合/解离)、Ib类(钠通道阻滞剂，快速缔合/解离)、Ic类(钠通道阻滞剂，缓慢缔合/解离)、II类(β受体阻滞剂)、III类(钾通道阻滞剂)、IV类(钙通道阻滞剂)和V类(机理未知)抗心律失常药。
Ia类抗心律失常药包括但不限于奎尼丁、普鲁卡因酰胺和丙吡胺，及其药学上可接受的盐。Ib类抗心律失常药包括但不限于利多卡因、妥卡尼、苯妥英钠、莫雷西嗪和美西律，及其药学上可接受的盐。Ic类抗心律失常药包括但不限于氟卡尼、普罗帕酮和莫雷西嗪，及其药学上可接受的盐。II类抗心律失常药包括但不限于普萘洛尔、醋丁洛尔、索他洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔和阿替洛尔，及其药学上可接受的盐。III类抗心律失常药包括但不限于胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺、伊布利特、E-4031(甲磺酰胺)、维纳卡兰和多非利特，及其药学上可接受的盐。IV类抗心律失常药包括但不限于苄普地尔、尼群地平、氨氯地平、伊拉地平、硝苯地平、尼卡地平、维拉帕米和地尔硫卓，及其药学上可接受的盐。V类抗心律失常药包括但不限于地高辛和腺苷，及其药学上可接受的盐。
本发明还包括上述抗心律失常药剂的衍生物，例如溶剂化物、盐、溶剂化盐、酯、酰胺、酰肼、N-烷基化物和/或N-氨基酰基化物。抗心律失常药剂的衍生物可以是药学上可接受的衍生物。酯衍生物的示例包括但不限于甲酯、胆碱酯和二甲基氨基丙基酯。酰胺衍生物的示例包括但不限于伯酰胺、仲酰胺和叔酰胺。酰肼衍生物的示例包括但不限于N-甲基哌嗪酰肼。N-烷基化物衍生物的示例包括但不限于抗心律失常药剂甲酯的N’,N’,N’-三甲基衍生物和N’,N’-二甲基氨基丙基琥珀酰亚胺基衍生物。N-氨基酰基化物衍生物的示例包括但不限于N-鸟氨酰基-、N-二氨基丙酰基-、N-赖氨酰基-、N-六甲基赖氨酰基和N-哌啶-丙酰基-或N’,N’-甲基-1-哌嗪-丙酰基-抗心律失常药剂甲酯。
抗心律失常药剂可以以单一的立体异构体、外消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物形式存在。所有这些单一的立体异构体、外消旋体及其混合物都旨在落入本发明的范围内。可以通过本领域已知的方法分离/制备化合物的这些各种形式。
本发明的抗心律失常药剂可以制备成外消旋混合物(例如，异构体的混合物)，该外消旋混合物包含超过50％，优选至少75％，更优选至少90％的所需异构体(例如80％对映体或非对映体过量)。根据特别优选的实施方案，本发明的化合物以包含至少95％(90％e.e.或d.e.)，甚至更优选至少97.5％(95％e.e.或d.e.)，最优选至少99％(98％e.e.或d.e.)的所需异构体。本文中鉴定为单一立体异构体的化合物意在描述以包含超过50％的单一异构体的形式使用的化合物。通过使用已知技术，可以通过稍微改变从这些化合物的合成制备中使用的溶剂中纯化和/或分离的方法来分离出呈任何此类形式的这些化合物。
根据本发明的一个或多个实施方案的药物组合物可以包含一种或多种抗心律失常药剂，以及任选的一种或多种其他活性成分和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。例如，药物组合物可以包含抗心律失常药剂的纯净颗粒(例如，仅包含抗心律失常药剂的颗粒)，可以包含抗心律失常药剂的纯净颗粒以及其他颗粒，并且/或者可以包含含有抗心律失常药剂和一种或多种活性成分以及/或者一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。
因此，根据需要，根据本发明的一个或多个实施方案的药物组合物可以包含抗心律失常药剂与一种或多种其他活性剂的组合。其他活性剂的示例包括但不限于可以通过肺递送的药剂。
其他活性剂可包括，例如，催眠药和镇静剂、精神增效剂、镇定剂、呼吸道药物、抗惊厥药、肌肉松弛剂、抗帕金森剂(多巴胺拮抗剂)、镇痛药、抗炎药、抗焦虑药物(抗焦虑药)、食欲抑制剂、抗偏头痛剂、肌肉收缩剂、其他抗感染药(抗病毒药、抗真菌药、疫苗)、抗关节炎药、抗疟疾药、止吐药、抗癫痫药、细胞因子、生长因子、抗癌剂、抗血栓形成剂、抗高血压药、心血管药物、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘剂、激素剂(包括避孕药)、拟交感神经药、利尿药、脂质调节剂、抗雄激素剂、抗寄生虫药、抗凝剂、赘生物(neoplastics)、抗肿瘤药、降血糖药、营养剂和补充剂、生长补充剂、抗肠炎剂、疫苗、抗体、诊断剂和造影剂。当通过吸入而施用时，其他活性剂可以局部或全身起作用。
其他活性剂可以属于许多结构类别之一，包括但不限于小分子、肽、多肽、蛋白质、多糖、类固醇、能够引起生理作用的蛋白质、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪、电解质等。
适用于本发明的其他活性剂的示例包括但不限于以下的一种或多种：降钙素、两性霉素B、促红细胞生成素(EPO)、因子VIII、因子IX、阿糖苷酶、伊米苷酶、环孢菌素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、血小板生成素(TPO)、α-1蛋白酶抑制剂、依降钙素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、生长激素、人类生长激素(HGH)、生长激素释放激素(GHRH)、肝素、低分子量肝素(LMWH)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素1受体、白介素2、白介素1受体拮抗剂、白介素3、白介素4、白介素6、促黄体生成激素释放激素(LHRH)、因子IX、胰岛素、胰岛素原、胰岛素类似物(例如，如美国专利号5,922,675中所述的单酰化胰岛素，其全部内容通过引用并入本文)、支链淀粉、C-肽、生长抑素、生长抑素类似物(包括奥曲肽)、血管加压素、卵泡刺激素(FSH)、胰岛素样生长因子(IGF)、促胰岛素、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、神经生长因子(NGF)、组织生长因子、角质形成细胞生长因子(KGF)、神经胶质生长因子(GGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、内皮生长因子、甲状旁腺激素(PTH)、胰高血糖素样肽胸腺素α1、IIb/IIa抑制剂、α-1抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶(PDE)化合物、VLA-4抑制剂、双膦酸酯、呼吸道合胞病毒抗体、囊性纤维化跨膜调节剂(CFFR)基因、脱氧核糖核酸酶(DNA酶)、杀菌/通透性增加蛋白(BPI)、抗CMV抗体、13-顺式视黄酸、竹桃霉素、醋竹桃霉素、罗红霉素、克拉霉素、环酯红霉素、阿奇霉素、氟红霉素、地红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、柱晶白霉素、美欧卡霉素、罗他霉素和阿奇霉素以及swinolide A；氟喹诺酮，如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、莫西沙星、诺氟沙星、依诺沙星、格帕沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、托氟沙星、普卢利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星和西他沙星、替考拉宁、雷莫拉宁、麦地拉宁、粘菌素、达托霉素、短杆菌肽、甲磺酸粘菌素、多粘菌素如多粘菌素B、卷曲霉素、杆菌肽、青霉烯；青霉素，包括对青霉素酶敏感的药剂，如青霉素G、青霉素V、青霉素酶抗性的药剂，如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林；革兰氏阴性微生物活性剂，如氨苄西林、阿莫西林和海他西林、西林(cillin)和galampicillin；抗假单胞菌青霉素，如羧苄青霉素、替卡西林、阿洛西林、美洛西林和哌拉西林；头孢菌素，如头孢泊肟、头孢丙烯、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻吩、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉啶、头孢西丁、头孢孟多、头孢唑啉、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢曲嗪、头孢乙腈、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢他啶、氯碳头孢和头孢羟羧氧酰胺、单环内酰胺如氨曲南；碳青霉烯，如亚胺培南、美罗培南、依西酸喷他脒、利多卡因、硫酸间羟异丙肾上腺素、二丙酸倍氯米松、曲安西龙乙酰胺、布地奈德丙酮化合物、氟替卡松、异丙托溴铵、氟尼缩松、色甘酸钠、酒石酸麦角胺，以及在适用的情况下，上述药物的类似物、激动剂、拮抗剂、抑制剂和药学上可接受的盐形式。提及肽和蛋白质时，本发明旨在涵盖合成的、天然的、糖基化的、未糖基化的、聚乙二醇化的形式，以及其生物活性片段、衍生物和类似物。
用于本发明的其他活性剂可以进一步包括核酸，如裸核酸分子、载体、相关的病毒颗粒，质粒DNA或RNA或其他适合于细胞转染或转化的类型的核酸构建体，例如，适用于包括抗转录疗法在内的基因治疗的核酸构建体。此外，活性剂可包括适于用作疫苗的减毒活病毒或灭活病毒。其他有用的药物包括Physician’s Desk Reference(最新版)中列出的那些药物，其全部内容通过引用并入本文。
当使用活性剂的组合时，可以在单一种类的药物组合物中组合提供试剂，或在不同种类的药物组合物中单独提供试剂。
药物组合物中抗心律失常药剂的量可以变化。抗心律失常药剂的量通常为药物组合物总量的至少约5wt％，如至少约10wt％、至少约20wt％、至少约30wt％、至少约40wt％、至少约50wt％、至少约60wt％、至少约70wt％或至少约80wt％。抗心律失常药剂的量通常在约0.1wt％至100wt％之间，如约5wt％至约95wt％、约10wt％至约90wt％、约30wt％至约80wt％、约40wt％至约70wt％或约50wt％至约60wt％之间变化。
如上所述，药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的示例包括但不限于脂质、金属离子、表面活性剂、氨基酸、碳水化合物、缓冲剂、盐、聚合物等，及其组合。
脂质的示例包括但不限于磷脂、糖脂、神经节苷脂GM1、鞘磷脂、磷脂酸、心磷脂；带有聚合物链的脂质，如聚乙二醇、几丁质、透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮；带有磺化的单糖、二糖和多糖的脂质；脂肪酸，如棕榈酸、硬脂酸和油酸；胆固醇、胆固醇酯和胆固醇半琥珀酸酯。
在一个或多个实施方案中，磷脂包含饱和磷脂，例如一种或多种磷脂酰胆碱。酰基链的示例性长度为16：0和18：0(例如，棕榈酰基和硬脂酰基)。磷脂含量可以由活性剂活性、递送方式和其他因素决定。
来自天然和合成来源的磷脂可以以不同的量使用。当存在磷脂时，其量通常足以用磷脂的至少单分子层包被活性剂。通常，磷脂含量为约5wt％至约99.9wt％，如约20wt％至约80wt％。
通常，相容的磷脂可以包括凝胶到液晶的相变大于约40℃，例如大于约60℃或大于约80℃的那些。掺入的磷脂可以是相对长链(例如C16-C22)的饱和脂质。可用于本发明的示例性磷脂包括但不限于磷酸甘油酯，如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二花生四烯酰基磷脂酰胆碱、双二十二碳酰基磷脂酰胆碱、二磷脂酰甘油、短链磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、E-100-3(可从Lipoid KG,Ludwigshafen,Germany获得)、长链饱和磷脂酰乙醇胺、长链饱和磷脂酰丝氨酸、长链饱和磷脂酰甘油、长链饱和磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰肌醇和鞘磷脂。
金属离子的示例包括但不限于二价阳离子，包括钙、镁、锌、铁等。例如，当使用磷脂时，药物组合物还可以包含多价阳离子，如WO 01/85136和WO 01/85137中公开的，其全部内容通过引用并入本文。多价阳离子可以以这样的量存在，该量有效地增加磷脂的熔融温度(Tm)，使得药物组合物表现出的Tm比其储存温度(Tm)高至少约20℃，如至少约40℃。多价阳离子与磷脂的摩尔比可以为至少约0.05：1，如约0.05：1至约2.0：1，或约0.25：1至约1.0：1。多价阳离子：磷脂的摩尔比的示例为约0.50：1。当多价阳离子是钙时，它可以呈氯化钙的形式。尽管磷脂通常包含金属离子如钙，但它们不是必需的。
如上所述，药物组合物可以包含一种或多种表面活性剂。例如，一种或多种表面活性剂可以处于液相中，其中的一种或多种与组合物的固体颗粒或颗粒缔合。“与...缔合”是指药物组合物可以掺入、吸附、吸收表面活性剂、被表面活性剂包被或由表面活性剂形成。表面活性剂包括但不限于氟化和非氟化的化合物，例如饱和和不饱和的脂质、非离子型去污剂、非离子型嵌段共聚物、离子型表面活性剂及其组合。应该强调的是，除上述表面活性剂外，合适的氟化表面活性剂与本文的教导相容，并可用于提供所需的制剂。
非离子型去污剂的示例包括但不限于脱水山梨糖醇酯，包括脱水山梨糖醇三油酸酯(SpanTM 85)、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、油基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚、甘油酯和蔗糖酯。其他合适的非离子型去污剂可使用McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents(McPublishingCo.,Glen Rock,N.J.)容易地鉴定出来，其全部内容通过引用并入本文。
嵌段共聚物的示例包括但不限于聚氧乙烯和聚氧丙烯的二嵌段和三嵌段共聚物，包括泊洛沙姆188(PluronicTM F-68)、泊洛沙姆407(PluronicTM F-127)和泊洛沙姆338。
离子型表面活性剂的示例包括但不限于磺基琥珀酸钠和脂肪酸皂。
氨基酸的示例包括但不限于疏水性氨基酸。如WO 95/31479、WO 96/32096和WO96/32149中公开的，使用氨基酸作为药学上可接受的赋形剂是本领域已知的，其全部内容通过引用并入本文。
碳水化合物的示例包括但不限于单糖、二糖和多糖。例如，单糖，如右旋糖(无水和一水合物)、半乳糖、甘露醇、D-甘露糖、山梨糖醇、山梨糖等；二糖，如乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖等；三糖，如棉子糖等；以及其他碳水化合物，如淀粉(羟乙基淀粉)、环糊精和麦芽糊精。
缓冲剂的示例包括但不限于三羟甲基氨基甲烷或柠檬酸盐。
酸的示例包括但不限于羧酸。
盐的示例包括但不限于氯化钠、羧酸盐(例如柠檬酸钠、抗坏血酸钠、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸钠、盐酸氨丁三醇等)、碳酸铵、乙酸铵、氯化铵等。
有机固体的示例包括但不限于樟脑等。
本发明的一个或多个实施方案的药物组合物还可包含生物相容性聚合物，例如可生物降解的聚合物、共聚物或其混合物或其他组合。在这方面有用的聚合物包括聚丙交酯、聚丙交酯-乙交酯、环糊精、聚丙烯酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚酸酐、聚内酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、多糖(葡聚糖、淀粉、几丁质、壳聚糖等)、透明质酸、蛋白质(白蛋白、胶原蛋白、明胶等)。本领域技术人员将理解，通过选择合适的聚合物，可以调整组合物的递送效率和/或分散体的稳定性，以优化抗心律失常药剂的有效性。
对于溶液，组合物可包含一种或多种克分子渗透压重量浓度调节剂，例如氯化钠。例如，可以将氯化钠添加到溶液中以调节溶液的克分子渗透压重量浓度。在一个或多个实施方案中，水性组合物基本上由抗心律失常药剂、克分子渗透压重量浓度调节剂和水组成。
溶液还可以包含缓冲剂或pH调节剂，通常是由有机酸或碱制备的盐。代表性的缓冲剂包括柠檬酸、乳酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或邻苯二甲酸的有机酸盐、三羟甲基氨基甲烷、盐酸氨丁三醇或磷酸盐缓冲剂。因此，缓冲剂包括柠檬酸盐、磷酸盐、邻苯二甲酸盐和乳酸盐。
除了上述药学上可接受的赋形剂之外，可能需要向药物组合物中添加其他药学上可接受的赋形剂以改善颗粒的刚性、产量、排空率和沉积、保质期和患者接受度。这些任选的药学上可接受的赋形剂包括但不限于：着色剂、掩味剂、缓冲剂、吸湿剂、抗氧化剂和化学稳定剂。此外，各种药学上可接受的赋形剂可用于为颗粒组合物(例如，乳胶颗粒)提供结构和形式。在这方面，应当理解可以使用诸如选择性溶剂萃取的后生产技术来去除硬化组分。
本发明的一个或多个实施方案的药物组合物可以缺乏味道。在这方面，尽管掩味剂任选地包含在组合物中，但是该组合物通常不包含掩味剂并且即使没有掩味剂也缺乏味道。
药物组合物还可包含药学上可接受的赋形剂的混合物。例如，碳水化合物和氨基酸的混合物在本发明的范围内。
本发明的一个或多个实施方案的组合物可以采取各种形式，例如溶液、干粉、重构粉末、悬浮液或包含非水相如推进剂(例如，氯氟烃、氢氟烷烃)的分散体。
本发明的溶液通常是透明的。在这方面，本发明的许多抗心律失常药剂是水溶性的。
在一些实施方案中，溶液的等张性为等张性至生理等张性。生理等张性是生理液体的等张性。
组合物的pH通常为3.5至8.0，例如4.0至7.5，或4.5至7.0，或5.0至6.5。
对于干粉，水分含量通常小于约15wt％，例如小于约10wt％、小于约5wt％、小于约2wt％、小于约1wt％或小于约0.5wt％。这样的粉末在WO 95/24183、WO 96/32149、WO 99/16419、WO 99/16420和WO 99/16422中有所描述，其全部内容通过引用并入本文。
在一种形式中，药物组合物包含掺入磷脂基质中的抗心律失常药剂。药物组合物可包含磷脂基质，该磷脂基质掺有活性剂并且呈具有中空和/或多孔微结构的颗粒的形式，如上述WO 99/16419、WO 99/16420、WO 99/16422、WO 01/85136和WO 01/85137中所述，其全部内容通过引用并入本文。由于中空和/或多孔微结构的密度、大小和空气动力学性质有助于在使用者吸入过程中向深肺中进行输送，因此中空和/或多孔微结构可用于将抗心律失常药剂递送到肺部。另外，基于磷脂的中空和/或多孔微结构降低了颗粒之间的吸引力，使药物组合物在气雾化过程中更易于解聚并且改善药物组合物的流动性，使其更易于加工。
在一种形式中，药物组合物由堆积密度小于约1.0g/cm3、小于约0.5g/cm3、小于约0.3g/cm3、小于约0.2g/cm3或小于约0.1g/cm3的中空和/或多孔微结构组成。通过提供低堆积密度的颗粒或颗粒，可以填充到单位剂量容器中的最小粉末质量得以降低，从而消除了对载体颗粒的需要。即，本发明的一个或多个实施方案的粉末的相对低的密度提供了相对低剂量的药物化合物的可再现的施用。此外，消除载体颗粒将潜在地减少喉部沉积和任何“呕吐”效应或咳嗽，因为大的载体颗粒，例如乳糖颗粒，会由于其大小而影响喉部和上呼吸道。
在一些方面，本发明涉及高粗糙度的颗粒。例如，颗粒可以具有大于2，例如大于3或大于4的粗糙度，并且粗糙度可以在2至15，例如3至10的范围内。
在一种形式中，药物组合物为干粉形式，并且包含在单位剂量器皿中，可以将该单位剂量器皿插入到气雾化设备中或附近，以将单位剂量的药物组合物气雾化。该形式的有用之处在于，干粉形式可以稳定地长期存储在其单位剂量器皿中。在一些示例中，本发明的一个或多个实施方案的药物组合物可以稳定至少2年。在一些形式中，不需要冷藏即可获得稳定性。在其他形式中，降低的温度，例如2-8℃，可以用于延长稳定的存储。在许多形式中，存储稳定性允许使用外部电源进行气雾化。
应当理解，本文公开的药物组合物可以包含结构基质，该结构基质表现出、限定或包含空隙、孔、缺陷、中空、空间、间隙、空隙、孔隙、穿孔或孔眼。有孔微结构的绝对形状(与形貌相反)通常不是关键的，并且提供所需特性的任何总体构型都被认为在本发明的范围内。因此，一些实施方案包括近似球形的形状。但是，塌陷、变形或破裂的颗粒也是相容的。
在一种形式中，抗心律失常药剂被掺入形成离散颗粒的基质中，并且药物组合物包含多个离散颗粒。离散颗粒的大小可以设定为使得其被有效地施用和/或使得其在需要时可用。例如，对于可气雾化的药物组合物，颗粒的大小应使颗粒能够气雾化并在使用者吸入过程中递送到使用者的呼吸道。
基质材料可包括疏水性材料或部分疏水性材料。例如，基质材料可以包括脂质，例如磷脂，和/或疏水氨基酸，例如亮氨酸或三亮氨酸。磷脂基质的示例描述于WO 99/16419、WO 99/16420、WO 99/16422、WO 01/85136和WO 01/85137、美国专利号5,874,064、5,855,913、5,985,309、6,503,480和7,473,433，以及美国公开申请号20040156792中，其全部内容通过引用并入本文。疏水性氨基酸基质的示例描述于美国专利号6,372,258、6,358,530和7,473,433中，其全部内容通过引用并入本文。
当磷脂用作基质材料时，药物组合物还可包含多价阳离子，如WO 01/85136和WO01/85137中所公开，其全部内容通过引用并入本文。
根据另一个实施方案，包含抗心律失常药剂的组合物的释放动力学是受控的。根据一个或多个实施方案，本发明的组合物提供抗心律失常药剂的速释。或者，本发明其他实施方案的组合物可以作为掺入基质材料的活性剂与未掺入的活性剂的非均质混合物提供，以提供所需的抗心律失常药剂的释放速率。根据该实施方案，使用本发明的一个或多个实施方案的基于乳液的制造方法配制的抗心律失常药剂在施用于呼吸道时可用于速释应用。通过以下方式促进快速释放：(a)低密度多孔粉末的高比表面积；(b)掺入其中的药物晶体的小体积；以及(c)颗粒的低表面能。
可替代地，可能需要对颗粒基质进行工程化，以实现活性剂的延长释放。当活性剂迅速从肺中清除或需要持续释放时，这可能是特别理想的。例如，磷脂分子的相行为的性质受其化学结构性质和/或在喷雾干燥原料中的制备方法以及干燥条件和所使用的其他组合物组分的影响。在将溶解在小单层脂质体(SUV)或多层脂质体(MLV)中的活性剂喷雾干燥的情况下，该活性剂被封装在多个双层中并在延长的时间内释放。
相反，根据本文的教导，由乳液液滴和分散的或溶解的活性剂组成的原料的喷雾干燥导致远程有序性较小的磷脂基质，从而有利于快速释放。尽管不受任何特定理论的束缚，但据信这是部分由于以下事实：活性剂从未被正式包封在磷脂中，以及磷脂最初作为单层(而不是脂质体情况下的双层)存在于乳液液滴的表面上。通过本发明的一个或多个实施方案的基于乳液的制造方法制备的喷雾干燥的颗粒通常具有高无序度。同样，喷雾干燥的颗粒通常具有较低的表面能，其中观察到喷雾干燥的DSPC颗粒的该值可低至20mN/m(通过反相气相色谱法测定)。用喷雾干燥的磷脂颗粒进行的小角X射线散射(SAXS)研究也显示出脂质的高无序度，散射峰弥散，长度标度在一些情况下仅延伸超出几个最近的相邻位。
应当注意，具有较高的凝胶至液晶相变温度的基质本身不足以实现活性剂的持续释放。对于双层结构而言，具有足够的有序度对于实现持续释放也很重要。为了促进快速释放，可以使用高孔隙率(高表面积)并且药物与磷脂之间的相互作用最小的乳液体系。还考虑到，药物组合物形成过程还可包括添加其他组合物组分(例如，诸如Pluronic F-68的小聚合物；碳水化合物、盐、水溶助长剂)以破坏双层结构。
为了实现持续释放，可以使用双层形式的磷脂的掺入，特别是活性剂被包封在其中的情况。在这种情况下，增加磷脂的Tm可通过掺入二价抗衡离子或胆固醇来提供益处。同样，通过形成离子对(带负电荷的活性剂+硬脂胺，带正电荷的活性剂+磷脂酰甘油)来增加磷脂与药物之间的相互作用往往会降低溶出速率。如果活性剂是两亲的，则表面活性剂/表面活性剂的相互作用也可能减慢活性物质的溶出。
向长链饱和磷脂酰胆碱中添加二价抗衡离子(例如钙或镁离子)导致两性离子头基的带负电荷的磷酸根部分与带正电荷的金属离子之间的相互作用。这导致水合水的置换以及磷脂脂质头基和酰基链的堆积的压缩。此外，这导致磷脂的Tm增加。头基水合的减少可对喷雾干燥的磷脂颗粒与水接触时的铺展性能产生深远影响。完全水合的磷脂酰胆碱分子将通过分子在水相中的扩散而非常缓慢地扩散成分散的晶体。该过程极其缓慢，因为磷脂在水中的溶解度非常低(DPPC的溶解度约为10-10mol/L)。克服该现象的现有技术尝试包括在存在磷脂的情况下将晶体均化。在这种情况下，均化的晶体的高剪切度和曲率半径有利于磷脂在晶体上的包被。相反，根据本发明的一个或多个实施方案的“干燥”磷脂粉末在与水相接触时可以迅速铺展，从而包被分散的晶体而无需施加高能量。
例如，在重构时，在空气/水界面处的喷雾干燥的DSPC/Ca混合物的表面张力与能够进行的测量一样快地降低至平衡值(约20mN/m)。相反，DSPC的脂质体的表面张力经过数小时时间仍降低非常少(约50mN/m)，并且这种降低很可能是由于磷脂中存在水解降解产物(例如游离脂肪酸)所致。单尾脂肪酸比疏水母体化合物可以更快地扩散到空气/水界面。因此，向磷脂酰胆碱中添加钙离子可以促进在施加较少能量的情况下对结晶药物更快速地包封。
在另一种形式中，药物组合物包含通过将纳米晶体与全氟化碳的水乳液共同喷雾干燥而获得的低密度颗粒。纳米晶体可以通过沉淀形成，并且例如可以在约45μm至约80μm的大小范围内。全氟化碳的示例包括但不限于全氟己烷、全氟辛基溴、全氟辛基乙烷、全氟萘烷、全氟丁基乙烷。
根据本文的教导，可以以“干燥”状态提供颗粒。也就是说，在一个或多个实施方案中，颗粒将具有水分含量，该水分含量使粉末在环境温度或降低的温度下储存期间保持化学和物理稳定并保持分散性。在这方面，主要粒径、含量、纯度和空气动力学粒径分布几乎或完全没有变化。
这样，颗粒的水分含量通常小于约10wt％，例如小于约6wt％、小于约3wt％或小于约1wt％。水分含量至少部分地由组合物决定，并且由所采用的工艺条件控制，例如入口温度、进料浓度、泵送速率和发泡剂类型、浓度和后干燥。结合水的减少导致基于磷脂的粉末的分散性和流动性得到显著改善，从而导致有潜力高效地递送粉末状肺表面活性剂或包含分散在磷脂中的活性剂的颗粒组合物。改善的分散性使简单的被动式DPI装置可以有效地递送这些粉末。
药物组合物的另一种形式包括这样的颗粒组合物，其可包含带电荷的物质，或可被带电荷的物质部分或完全包被，该带电荷的物质延长在接触点的停留时间或增强通过粘膜的渗透。例如，已知阴离子电荷有利于粘膜粘附，而阳离子电荷可用于使形成的颗粒与带负电荷的生物活性剂如遗传物质缔合。可以通过聚阴离子或聚阳离子材料如聚丙烯酸、聚赖氨酸、聚乳酸和壳聚糖的缔合或结合来赋予电荷。
在一些形式中，药物组合物包含质量中值直径小于约20μm，例如小于约10μm、小于约7μm或小于约5μm的颗粒。颗粒的质量中值空气动力学直径可以为约1μm至约6μm，例如约1.5μm至约5μm或约2μm至约4μm。如果颗粒太大，则一大部分的颗粒可能无法到达肺部。如果颗粒太小，则可能会呼出一大部分的颗粒。
单位剂量的药物组合物可以放置在容器中。容器的示例包括但不限于注射器、胶囊、吹灌封容器(blow fill seal)、泡罩、小瓶、安瓿或由金属、聚合物(例如塑料、弹性体)、玻璃等制成的容器封闭系统。例如，小瓶可以是带有氯丁橡胶硅化塞子和具有彩色塑料覆盖物的撕下型铝盖的无色I型硼硅玻璃ISO 6R 10mL小瓶。
容器可以被插入到气雾化装置中。容器可以具有合适的形状、大小和材料，以容纳药物组合物并提供可用状态的药物组合物。例如，胶囊或泡罩可包括壁，该壁包含不会与药物组合物发生不利反应的材料。另外，壁可以包括允许胶囊被打开以允许药物组合物被气雾化的材料。在一种形式中，壁包括明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇复合的HPMC、羟丙基纤维素、琼脂、铝箔等中的一种或多种。在一种形式中，胶囊可以包括可伸缩地邻接的部分，例如在美国专利号4,247,066所述，其全部内容通过引用并入本文。可以选择胶囊的大小以充分容纳药物组合物的剂量。大小通常为5号至000号，外径为约4.91mm至9.97mm，高度为约11.10mm至约26.14mm，而体积为约0.13mL至约1.37mL。合适的胶囊可从例如Nara,Japan的Shionogi Qualicaps Co.和Greenwood,S.C.的Capsugel商购获得。填充后，可将顶部放置在底部上方以形成胶囊形状并将粉末容纳在胶囊中，如美国专利号4,846,876和6,357,490以及WO 00/07572中所述，其全部内容通过引用并入本文。在将顶部放置在底部上方之后，可以任选地将胶囊捆扎。
对于溶液，单位剂量的组合物的量通常为约0.5ml至约15ml，例如约2ml至约15ml、约3ml至约10ml、约4ml至约8ml或约5ml至约6ml。
本发明的组合物可以通过本领域技术人员已知和可获得的各种方法和技术中的任何一种来制备。
例如，可以使用以下程序制备抗心律失常药剂的溶液。通常，在使用前将制造装备灭菌。可将溶剂(例如，注射用水)的一部分最终体积(例如，70％)添加到合适的容器中。然后可以添加抗心律失常药剂。可以混合抗心律失常药剂直至溶解。可以添加其他的溶剂以补足最终批次体积。可以将批次过滤，例如通过0.2μm过滤器过滤到无菌接收储器中。可以将填充组件灭菌，然后用于将批次填充到小瓶(例如10ml小瓶)中。
作为示例，上述灭菌可以包括以下内容。可以将5升1型玻璃瓶和盖置于高压灭菌袋中，并使用高压灭菌器在升高的温度例如121℃下灭菌15分钟。类似地，可将小瓶置于在合适的架上，插入高压灭菌袋中，并使用高压灭菌器在升高的温度例如121℃下灭菌15分钟。同样类似地，可将塞子置于在高压灭菌袋中，并使用高压灭菌器在升高的温度例如121℃下灭菌15分钟。在灭菌之前，可以将灭菌过滤器连接到管路，例如2mm长的7mm x 13mm硅胶管路。可以通过将填充线路放入高压灭菌袋中并使用高压灭菌器在升高的温度例如121℃下灭菌15分钟来准备填充线路。
上述过滤可涉及过滤到层流工作区域中。接收瓶和过滤器可以设置在层流工作区域中。
上述填充也可以在层流保护下进行。填充线路可以打开并放入接收瓶中。无菌小瓶和塞子可在层流保护下打开。每个小瓶可填充至例如5g的目标填充量并塞住。可以将翻转套环应用于每个小瓶。可以检查密封小瓶的小瓶泄漏、正确顶封和裂缝。
在某些情况下，抗心律失常药剂可以在溶液中。在特定的示例中，溶液是水溶液。在其他示例中，存在的抗心律失常药剂的浓度可以为约1mg/mL至约60mg/mL，例如1mg/mL至5mg/mL、1mg/mL至10mg/mL、1mg/mL至15mg/mL、1mg/mL至20mg/mL、1mg/mL至25mg/mL、1mg/mL至30mg/mL、1mg/mL至35mg/mL、1mg/mL至40mg/mL、1mg/mL至45mg/mL、1mg/mL至50mg/mL、1mg/mL至55mg/mL、5mg/mL至10mg/mL、5mg/mL至15mg/mL、5mg/mL至20mg/mL、5mg/mL至25mg/mL、5mg/mL至30mg/mL、5mg/mL至35mg/mL、5mg/mL至40mg/mL、5mg/mL至45mg/mL、5mg/mL至50mg/mL、5mg/mL至55mg/mL、5mg/mL至60mg/mL、10mg/mL至15mg/mL、10mg/mL至20mg/mL、10mg/mL至25mg/mL、10mg/mL至30mg/mL、10mg/mL至35mg/mL、10mg/mL至40mg/mL、10mg/mL至45mg/mL、10mg/mL至50mg/mL、10mg/mL至55mg/mL、10mg/mL至60mg/mL、15mg/mL至20mg/mL、15mg/mL至25mg/mL、15mg/mL至30mg/mL、15mg/mL至35mg/mL、15mg/mL至40mg/mL、15mg/mL至45mg/mL、15mg/mL至50mg/mL、15mg/mL至55mg/mL、15mg/mL至60mg/mL、20mg/mL至25mg/mL、20mg/mL至30mg/mL、20mg/mL至35mg/mL、20mg/mL至40mg/mL、20mg/mL至45mg/mL、20mg/mL至50mg/mL、20mg/mL至55mg/mL、20mg/mL至60mg/mL、25mg/mL至30mg/mL、25mg/mL至35mg/mL、25mg/mL至40mg/mL、25mg/mL至45mg/mL、25mg/mL至50mg/mL、25mg/mL至55mg/mL、25mg/mL至60mg/mL、30mg/mL至35mg/mL、30mg/mL至40mg/mL、30mg/mL至45mg/mL、30mg/mL至50mg/mL、30mg/mL至55mg/mL、30mg/mL至60mg/mL、35mg/mL至40mg/mL、35mg/mL至45mg/mL、35mg/mL至50mg/mL、35mg/mL至55mg/mL、35mg/mL至60mg/mL、40mg/mL至45mg/mL、40mg/mL至50mg/mL、40mg/mL至55mg/mL、40mg/mL至60mg/mL、45mg/mL至50mg/mL、45mg/mL至55mg/mL、45mg/mL至60mg/mL、50mg/mL至55mg/mL、50mg/mL至60mg/mL或55mg/mL至60mg/mL。在其他实施方案中，抗心律失常药剂以约30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、33mg/mL、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL、37mg/mL、38mg/mL、39mg/mL、40mg/mL、41mg/mL、42mg/mL、43mg/mL、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL、49mg/mL、50mg/mL、51mg/mL、52mg/mL、53mg/mL、54mg/mL或55mg/mL存在。
作为另一个示例，可以通过冻干抗心律失常药以形成用于存储的粉末来制备抗心律失常药。然后在使用前将粉末重构。当抗心律失常药在溶液中不稳定时，可以使用此技术。
在一些情况下，可以将冻干的粉末在合适的溶剂中重构，使得存在的抗心律失常药剂的浓度为约1mg/mL至约60mg/mL，例如1mg/mL至5mg/mL、1mg/mL至10mg/mL、1mg/mL至15mg/mL、1mg/mL至20mg/mL、1mg/mL至25mg/mL、1mg/mL至30mg/mL、1mg/mL至35mg/mL、1mg/mL至40mg/mL、1mg/mL至45mg/mL、1mg/mL至50mg/mL、1mg/mL至55mg/mL、5mg/mL至10mg/mL、5mg/mL至15mg/mL、5mg/mL至20mg/mL、5mg/mL至25mg/mL、5mg/mL至30mg/mL、5mg/mL至35mg/mL、5mg/mL至40mg/mL、5mg/mL至45mg/mL、5mg/mL至50mg/mL、5mg/mL至55mg/mL、5mg/mL至60mg/mL、10mg/mL至15mg/mL、10mg/mL至20mg/mL、10mg/mL至25mg/mL、10mg/mL至30mg/mL、10mg/mL至35mg/mL、10mg/mL至40mg/mL、10mg/mL至45mg/mL、10mg/mL至50mg/mL、10mg/mL至55mg/mL、10mg/mL至60mg/mL、15mg/mL至20mg/mL、15mg/mL至25mg/mL、15mg/mL至30mg/mL、15mg/mL至35mg/mL、15mg/mL至40mg/mL、15mg/mL至45mg/mL、15mg/mL至50mg/mL、15mg/mL至55mg/mL、15mg/mL至60mg/mL、20mg/mL至25mg/mL、20mg/mL至30mg/mL、20mg/mL至35mg/mL、20mg/mL至40mg/mL、20mg/mL至45mg/mL、20mg/mL至50mg/mL、20mg/mL至55mg/mL、20mg/mL至60mg/mL、25mg/mL至30mg/mL、25mg/mL至35mg/mL、25mg/mL至40mg/mL、25mg/mL至45mg/mL、25mg/mL至50mg/mL、25mg/mL至55mg/mL、25mg/mL至60mg/mL、30mg/mL至35mg/mL、30mg/mL至40mg/mL、30mg/mL至45mg/mL、30mg/mL至50mg/mL、30mg/mL至55mg/mL、30mg/mL至60mg/mL、35mg/mL至40mg/mL、35mg/mL至45mg/mL、35mg/mL至50mg/mL、35mg/mL至55mg/mL、35mg/mL至60mg/mL、40mg/mL至45mg/mL、40mg/mL至50mg/mL、40mg/mL至55mg/mL、40mg/mL至60mg/mL、45mg/mL至50mg/mL、45mg/mL至55mg/mL、45mg/mL至60mg/mL、50mg/mL至55mg/mL、50mg/mL至60mg/mL或55mg/mL至60mg/mL。在其他实施方案中，在冻干粉末重构后，抗心律失常药剂以约30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、33mg/mL、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL、37mg/mL、38mg/mL、39mg/mL、40mg/mL、41mg/mL、42mg/mL、43mg/mL、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL、49mg/mL、50mg/mL、51mg/mL、52mg/mL、53mg/mL、54mg/mL或55mg/mL存在。
用于待冻干溶液的溶剂可以包括水。该溶液可以不含赋形剂。例如，该溶液可以没有冷冻保护剂。
在一个或多个实施方案中，可以在氮气鼓泡下将适当量的药物物质(例如，每升最终溶液120g)溶解在例如注射用水的理论总量的约75％中。可以记录溶解时间并可以评估外观。
然后，可以用WFI进行向最终体积的稀释。可以检查最终体积。可以在无菌过滤之前和之后通过UV测量密度、pH、内毒素、生物负荷和含量。
可在冻干之前将溶液过滤。例如，可以在填充前进行两次0.22μm的过滤。可以在过滤之前和之后测试过滤器的完整性和起泡点。
可以使用自动填充线路将预先清洗和高压灭菌的小瓶无菌填充到每个小瓶5ml的目标量，然后部分塞住。在过程中，可以通过每15分钟检查填充重量来检查填充体积。
冻干通常在溶解后约72小时内，例如约8小时内或约4小时内进行。
在一个或多个实施方案中，冻干包括将溶液冷冻以形成冷冻溶液。冷冻溶液通常被保持在约-40℃至约-50℃范围内的初始温度下，如约-45℃下。在初始温度时段中，冷冻溶液周围的压力通常为大气压。初始温度时段通常在约1小时至约4小时的范围内，例如约1.5小时至约3小时，或约2小时。
冻干可以进一步包括提高冷冻溶液的温度至第一预定温度，该温度可以在约10℃至约20℃的范围内，例如约15℃。从初始温度到第一预定温度的升温时间通常在约6小时至约10小时的范围内，例如约7小时至约9小时。
在第一预定温度时段中，溶液周围的压力通常在约100μbar至约250μbar的范围内，例如约150μbar至约225μbar。溶液可以在第一预定温度下保持在约20小时至约30小时的范围内，例如约24小时。
冻干还可包括将溶液的温度升高至第二预定温度，该第二预定温度可以在约25℃至约35℃的范围内，例如约30℃。在第二预定温度时段中，冷冻溶液周围的压力通常在约100μbar至约250μbar的范围内，例如约150μbar至约225μbar。溶液可以在第二预定温度下保持约10小时至约20小时的时间。
鉴于上述情况，冻干循环可包括降温，例如，在65分钟内从20℃至-45℃，然后进行例如在-45℃下2小时的冷冻浸泡。初次干燥可以通过例如在8小时内从-45℃至15℃的升温和随后例如在200μbar的压力下保持在例如15℃的温度下持续24小时来完成。二次干燥可以通过例如在15分钟内从15℃至30℃的升温和随后在200μbar的压力下在30℃下保持15小时来完成。在冻干循环结束时，可用无菌氮气破坏真空，并且小瓶可以自动被塞住。
冻干粉末的水含量通常小于约7wt％，例如小于约5wt％、小于约4wt％、小于约3wt％、小于约2wt％或小于约1wt％。
在25℃和1.0大气压以及手动搅拌下，粉末能够在小于约60秒，例如小于约30秒、小于约15秒或小于约10秒内用水重构。
粉末通常具有有利于重构的较大比表面积。比表面积通常为约5m2/g至约20m2/g，例如约8m2/g至15m2/g或约10m2/g至12m2/g。
用水重构后，抗心律失常药剂溶液的pH通常为约2.5至约7，例如约3至约6。
对于干粉，可以通过喷雾干燥、冻干、研磨(例如，湿磨、干磨)等形成组合物。
在喷雾干燥中，待喷雾干燥的制剂或原料可以是能使用所选喷雾干燥设备雾化的任何溶液、粗悬浮液、浆料、胶体分散体或糊剂。在不溶性试剂的情况下，原料可包含如上所述的悬浮液。或者，可以在原料中使用稀释溶液和/或一种或多种溶剂。在一个或多个实施方案中，原料将包含胶体体系，例如乳液、反向乳液微乳液、多重乳液、颗粒分散体或浆液。
在一种形式中，将抗心律失常药剂和基质材料添加至水性原料中以形成原料溶液、悬浮液或乳液。然后将原料喷雾干燥以产生包含基质材料和抗心律失常药剂的干燥颗粒。合适的喷雾干燥方法是本领域已知的，例如在WO 99/16419和美国专利号6,077,543、6,051,256、6,001,336、5,985,248和5,976,574中公开，其全部内容通过引用并入本文。
无论选择什么组分，颗粒生产的第一步通常包括原料制备。如果打算将基于磷脂的颗粒用作抗心律失常药剂的载体，则可以将所选的活性剂引入液体如水中以产生浓缩的悬浮液。抗心律失常药剂和任选的活性剂的浓度通常取决于最终粉末中所需的药剂量和所用递送装置的性能(例如，定量吸入器(MDI)或干粉吸入器(DPI)的细颗粒剂量)。
可将任何其他活性剂掺入单一原料制剂中并喷雾干燥以提供包含多种活性剂的单一药物组合物种类。反之，可以将单独的活性剂添加到分开的原料中并分别喷雾干燥以提供具有不同组成的多个药物组合物种类。这些单独的物质可以按任何所需的比例添加到悬浮介质或干粉分配室中，并置于如下所述的气雾剂递送系统中。
多价阳离子可以与抗心律失常药剂悬浮液组合，与磷脂乳液组合，或与在单独储器中形成的水包油乳液组合。抗心律失常药剂也可以直接分散在乳液中。
例如，可以使用合适的高剪切机械混合器(例如Ultra-Turrax T-25型混合器)在8000rpm下于热蒸馏水(例如70℃)中将多价阳离子和磷脂均化2至5分钟。通常，在混合的同时将5至25g的碳氟化合物滴加到分散的表面活性剂溶液中。然后可以使用高压均化器处理所得的含多价阳离子的全氟化碳在水中的乳液，以减小粒径。通常，将乳液在12,000至18,000PSI下处理五个不连续的轮次，并保持在约50℃至约80℃。
当多价阳离子与水包油乳液组合时，可通过使用发泡剂来改善喷雾干燥的药物组合物的分散稳定性和分散性，如WO 99/16419中所述，其全部内容通过引用并入本文。该方法形成任选地通过掺入的表面活性剂来稳定的乳液，该乳液通常包含分散在水性连续相中的与水不混溶的发泡剂的亚微米液滴。发泡剂可以是氟化化合物(例如，全氟己烷、全氟辛基溴化物、全氟辛基乙烷、全氟萘烷、全氟丁基乙烷)，其在喷雾干燥过程中蒸发，留下通常为中空多孔的空气动力学轻质颗粒。其他合适的液体发泡剂包括非氟化油、氯仿、
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碳氟化合物、乙酸乙酯、醇、碳氢化合物、氮气和二氧化碳气体。发泡剂可以用磷脂乳化。
尽管可以使用如上所述的发泡剂来形成药物组合物，但是应当理解，在一些情况下，不需要额外的发泡剂，并且将抗心律失常药剂和/或药学上可接受的赋形剂和表面活性剂的水分散体直接喷雾干燥。在这种情况下，药物组合物可具有使其特别适合用于此类技术的某些物理化学性质(例如，高结晶度、升高的熔融温度、表面活性等)。
根据需要，可以将助表面活性剂如泊洛沙姆188或司盘80分散到该附加溶液中。另外，还可以添加药学上可接受的赋形剂，例如糖和淀粉。
然后可以将原料进料到喷雾干燥器中。通常，将原料喷入经过过滤的温暖空气流中，该空气流使溶剂蒸发并将干燥的产品输送到收集器。然后将废空气与溶剂一起排出。由Buchi Ltd.或Niro Corp.制造的商业喷雾干燥器可以被改良以用于生产药物组合物。适用于制造本发明的一个或多个实施方案的干粉的喷雾干燥方法和系统的示例在美国专利号6,077,543、6,051,256、6,001,336、5,985,248和5,976,574中公开，其全部内容通过引用并入本文。
可调节喷雾干燥器的操作条件，例如入口和出口温度、进料速度、雾化压力、干燥空气的流速和喷嘴配置，以产生所得干颗粒的所需粒径和产率。根据本文的教导，合适的设备和处理条件的选择在技术人员的能力范围内，并且可以在没有过度实验的情况下完成。示例性设置如下：进气口温度在约60℃至约170℃之间；出气口温度在约40℃至约120℃之间；进料速度在约3mL/min至约15mL/min之间；吸气流量约为300L/min；并且雾化空气流速在约25L/min至约50L/min之间。当然，设置将根据所用装备的类型而有所不同。无论如何，这些方法和类似方法的使用允许形成直径适合于气雾剂沉积到肺中的空气动力学轻质颗粒。
中空和/或多孔微结构可以通过喷雾干燥来形成，如WO99/16419中所公开的，其通过引用并入本文。喷雾干燥过程可以导致药物组合物的形成，该药物组合物包含具有相对薄的多孔壁的颗粒，该壁限定较大的内部空隙。喷雾干燥法通常也优于其他方法，因为形成的颗粒在加工过程中或在解聚过程中不太可能破裂。
可替代地，可通过冻干形成可用于本发明的一个或多个实施方案的药物组合物。冻干是冷冻干燥过程，其中水在冷冻后从组合物中升华。通常使用冻干法，因为在水溶液中相对不稳定的生物制品和药品可以在不暴露于高温的情况下进行干燥，然后在干燥状态下储存，此状态下稳定性问题较少。关于本发明的一个或多个实施方案，这样的技术特别适合于在不损害生理活性的情况下将肽、蛋白质、遗传物质以及其他天然和合成大分子掺入药物组合物中。可以使用本领域已知的技术将包含细泡沫状结构的冻干饼微粉化以提供所需大小的颗粒。
本发明的一个或多个实施方案的组合物可以通过吸入来施用。
此外，由于有效地将吸入的组合物靶向心脏，因此吸入的组合物的剂量通常远小于通过其他途径施用并获得类似效果所需要的剂量。
在本发明的一个或多个实施方案中，将包含抗心律失常药剂的药物组合物施用于有需要的患者的肺。例如，患者可能已经被诊断出心律失常。心律失常的示例包括但不限于心动过速、室上性心动过速(SVT)、阵发性室上性心动过速(PSVT)、心房颤动(AF)、阵发性心房颤动(PAF)、持续性心房颤动、永久性心房颤动、心房扑动、阵发性心房扑动和孤立性心房颤动。
因此，本发明的一个或多个实施方案的药物组合物可用于治疗和/或为广大患者提供预防。适合接受如本文所述的治疗和/或预防的患者是有需要的任何哺乳动物患者，优选地，该哺乳动物是人。患者的示例包括但不限于儿科患者、成年患者和老年患者。在一些实施方案中，该组合物仅旨在用于快速缓解症状和恢复正常窦性心律的治疗，而不用作预防剂，例如，当患者健康时，不需要药物——由于不定时或间歇给药以及仅在需要时专注于减少不适症状和恢复窦性心律，这增加了治疗的获益风险比和总体安全性。
抗心律失常药剂的必要剂量和给药频率取决于组合物中的组成和抗心律失常药剂的浓度。在一些情况下，剂量小于其正常静脉内剂量的约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一些情况下，剂量为静脉内剂量的约5％至约10％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％或约90％至约95％。肺剂量类似于心内剂量。与静脉内或口服给药相比，吸入避免了药物在体内的稀释。
在一些情况下，可以基于受试者的体重来计算静脉内施用的有效剂量。例如，在一些情况下，静脉内施用于体重70kg的受试者的有效剂量为2mg/kg(即140mg)。
吸入还可以避免代谢，例如肝代谢。例如，口服时，钙通道阻滞剂如地尔硫卓会经历明显的肝代谢。吸入可使作为单次剂量(bolus)的地尔硫卓母体化合物快速递送到心脏。出人意料的是，根据本发明通过经由吸入途径来吸入施用地尔硫卓将心房颤动转复为正常的窦性心律并降低了心率。因此，通过吸入施用地尔硫卓可用于治疗心房颤动和室上性心动过速(SVT)。相比之下，地尔硫卓的IV施用通常仅用于将SVT转复为正常窦性心律，并在心房颤动用于降低心率(并非用于转复为正常窦性心律)。
吸入还可以避免红细胞代谢。例如，与吸入相关的稀释减少和短程减少了艾司洛尔的红细胞代谢。
吸入还可以避免血压降低和晕厥。例如，IV施用β受体阻滞剂如艾司洛尔可能会降低平均动脉血压(MAP)。吸入允许艾司洛尔快速递送而不会降低MAP。因此，吸入β受体阻滞剂可能导致MAP比通过IV施用相同β受体阻滞剂所产生的MAP高10mmHg至20mm Hg。
通过吸入式心脏疗法，药物以单次剂量的形式从肺部抵达心脏。因此，心脏处可见高浓度。药物通过心脏时会被迅速稀释，但是暴露时间足以达到所需的药理作用。一旦药物通过心脏，体循环(例如外周静脉血)中药物的浓度就低于治疗浓度，并被认为是无效的。治疗窗口是提供安全有效治疗的药物剂量范围或其在身体系统中的浓度范围。低于最小量的任何量都是亚治疗的，因此在该浓度下无效。考虑到稀释，不必要的副作用被最小化。
在一种形式中，抗心律失常药可以每日施用。在此形式中，抗心律失常药剂的日剂量范围为约0.1mg至约600mg，例如约0.5mg至约500mg、约1mg至约400mg、约2mg至约300mg和约3mg至约200mg。用于治疗心律失常的抗心律失常药剂的量可以为至少约0.1mg，例如至少约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、200、250、300、350、400、450或500mg。用于治疗心律失常的抗心律失常药剂的量可以在约0.01-500mg的范围内，例如约0.1-500、0.1-450、0.1-400、0.1-350、0.1-300、0.1-250、0.1-200，0.1-150、0.1-130、0.1-110、0.1-90、0.1-70、0.1-50、0.1-30、0.1-10、0.1-5、0.1-1.0、0.1-0.5、1-500、1-450、1-400、1-350、1-300、1-250、1-200、1-150、1-130、1-110、1-90、1-70、1-50、1-30、1-10、1-5、5-500、5-450、5-400、5-350、5-300、5-250、5-200、5-150、5-130、5-110、5-90、5-70、5-50、5-30、5-10、10-500、10-450、10-400、10-350、10-300、10-250、10-200、10-150、10-130、10-110、10-90、10-70、10-50、10-30、30-500、30-450、30-400、30-350、30-300、30-250、30-200、30-150、30-130、30-110、30-90、30-70、30-50、50-500、50-450、50-400、50-350、50-300、50-250、50-200、50-150、50-130、50-110、50-90、50-70、70-500、70-450、70-400、70-350、70-300、70-250、70-200、70-150、70-130、70-110、70-90、90-500、90-450、90-400、90-350、90-300、90-250、90-200、90-150、90-130、90-110、110-500、110-450、110-400、110-350、110-300、110-250、110-200、110-150、110-130、130-500、130-450、130-400、130-350、130-300、130-250、130-200、130-150、150-500、150-450、150-400、150-350、150-300、150-250、150-200、200-500、200-450、200-400、200-350、200-300、200-250、250-500、250-450、250-400、250-350、250-300、300-500、300-450、300-400、300-350、350-500、350-450、350-400、400-500、400-450或450-500mg。例如，用于治疗心律失常的抗心律失常药剂的量可以在约0.1至约5mg的范围内。
该剂量可以在单次吸入期间施用或可以在数次吸入期间施用。抗心律失常药剂浓度的波动可以通过更频繁地施用药物组合物来减小，或者可以通过更少地施用药物组合物来增加。因此，本发明的一个或多个实施方案的药物组合物的施用可以约每日四次至约每月一次，例如约每日一次至约每两周一次、约每两日一次至约每周一次，以及约每周一次。还可以根据需要向患者施用药物组合物。
对于治疗患有心律失常的患者，每剂量抗心律失常药剂的施用量可以是有效治疗心律失常的量。用于治疗心律失常的抗心律失常药剂的量通常将高于用于预防的抗心律失常药剂的量，并且通常为约0.001mg/kg至6mg/kg，例如约0.002mg/kg至约5mg/kg或约0.005mg/kg至约4mg/kg。在一种示例性的治疗方案中，根据本发明的一个或多个实施方案的制剂可以每日施用约1至约4次，例如每日约2至约3次。通常，根据所治疗的病况、患者的年龄和体重等，递送给患者的抗心律失常药剂的剂量范围为每日约0.1mg至约600mg，例如每日约0.2mg至500mg。
在一些情况下，用于治疗心律失常的抗心律失常药剂的量可以为至少约0.001mg/kg，例如至少约0.001mg/kg、0.002mg/kg、0.003mg/kg、0.004mg/kg、0.005mg/kg、0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.04mg/kg、0.06mg/kg、0.08mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg。用于治疗心律失常的抗心律失常药剂的量可以在约0.001mg/kg至20mg/kg的范围内，例如约0.001mg/kg至约0.01mg/kg、约0.01mg/kg至约0.05mg/kg、约0.05mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约0.2mg/kg、约0.5mg/kg至约0.1mg/kg至约1mg/kg、约0.1mg/kg至约2mg/kg、约0.1mg/kg至约3mg/kg、约0.3mg/kg至约1mg/kg、约0.3mg/kg至约2mg/kg、约0.3mg/kg至约3mg/kg、约0.5mg/kg至约1mg/kg、约0.5mg/kg至约2mg/kg、约0.5mg/kg至约3mg/kg、约0.5mg/kg至约6mg/kg、约0.7mg/kg至约1mg/kg、约0.7mg/kg至约2mg/kg、约0.7mg/kg至约4mg/kg、约0.7mg/kg至约6mg/kg、约1mg/kg至约2mg/kg、约1mg/kg至约4mg/kg、约1mg/kg至约6mg/kg、约1mg/kg至约8mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约15mg/kg、约1mg/kg至约20mg/kg、约2mg/kg至约3mg/kg、约2mg/kg至约4mg/kg、约2mg/kg至约6mg/kg、约2mg/kg至约8mg/kg、约2mg/kg至约10mg/kg、约2mg/kg至约15mg/kg、约2mg/kg至约20mg/kg、约3mg/kg至约4mg/kg、约3mg/kg至约5mg/kg、约3mg/kg至约6mg/kg、约3mg/kg至约8mg/kg、约3mg/kg至约10mg/kg、约3mg/kg至约15mg/kg、约3mg/kg至约20mg/kg、约4mg/kg至约5mg/kg、约4mg/kg至约6mg/kg、约4mg/kg至约8mg/kg、约4mg/kg至约10mg/kg、约4mg/kg至约15mg/kg、约4mg/kg至约20mg/kg、约6mg/kg至约8mg/kg、约6mg/kg至约10mg/kg、约6mg/kg至约15mg/kg、约6mg/kg至约20mg/kg、约8mg/kg至约10mg/kg、约8mg/kg至约15mg/kg、约8mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约15mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg或约15mg/kg至约20mg/kg。
例如，如果在初始吸入之后没有发生复律，则本发明可以包括后续吸入。通常，如果在初始吸入后30分钟内没有发生复律，则后续剂量应更高或与初始剂量相同。
给药可以由患者的感受来指导。同样或可替代地，给药可以通过使用便携式/移动式ECG装置来指导。例如，给药可以通过使用Holter监护仪来指导。
在另一种形式中，将药物组合物预防性地施用至可能发展出心律失常的患者。例如，具有心律失常病史的患者可以用包含抗心律失常药剂的药物组合物进行预防性治疗，以减少发展出心律失常的可能性。
可以以有效预防心律失常的任何方案将药物组合物施用于患者。示例性的预防方案包括每周1至21次施用本文所述的抗心律失常药剂。
尽管不希望受到理论的束缚，但通过提供根据本发明的一个或多个实施方案的抗心律失常药剂，可以通过避免初始稀释来减少抗心律失常药剂的全身暴露。如上所述，抗心律失常药在通过心脏期间和之后都经历稀释。因此，认为通过吸入来施用抗心律失常药剂比静脉内递送更安全。
另一方面，施用方法包括通过气雾发生器装置和/或用于施用气雾化药物的系统向自由呼吸的患者进行施用，例如美国公开申请号20050235987、20050211253、20050211245、20040035413以及20040011358中公开的那些，其公开内容通过引用整体并入本文。
在一种形式中，药物组合物可以干粉的形式递送至患者的肺。因此，药物组合物包含可有效递送至深肺或另一靶位的干粉。该药物组合物为干粉形式，其包含具有被选择成允许渗透到肺泡中的大小的颗粒。在一种形式中，可以通过将液体通过微米或亚微米大小的孔眼挤出，随后Rayleigh破碎成细小液滴而递送药物组合物。
在一些情况下，希望通过单次吸入将单位剂量，例如0.1mg或100mg或更大剂量的抗心律失常药剂递送至肺。上述磷脂空心和/或多孔干粉颗粒允许通过单次吸入并且以有利的方式递送约5mg或更大，通常大于约10mg，有时大于约15mg，有时大于约20mg，有时大于约25mg，并且有时大于约30mg的剂量。可替代地，剂量可以经两次或更多次吸入，例如1至6次、1至5次或1至4次吸入来递送。例如，可以通过提供两个各5mg的单位剂量来递送10mg剂量，并且两个单位剂量可以分开吸入。在某些实施方案中，抗心律失常药剂的总剂量在0.1mg至200mg的范围内，例如0.5mg至150mg或1mg至100mg。
在一些情况下，剂量可以经两次或更多次吸入，例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100次吸入来递送。剂量还可以经1到100次吸入，例如1-3、1-4、1-5、1-6、1-10、1-20、1-50、1-80、1-100、2-5、2-6、2-10、2-20、2-50、2-100、5-10、5-20、5-50、5-100、10-20、10-50、10-100、20-50、20-100或50-100次吸入来递送。例如，10mg剂量可以通过提供两个各5mg的单位剂量来递送，并且两个单位剂量可以分开吸入。在某些实施方案中，抗心律失常药剂的总剂量为约0.01-500mg，例如约0.1-500、0.1-450、0.1-400、0.1-350、0.1-300、0.1-250、0.1-200、0.1-150、0.1-130、0.1-110、0.1-90、0.1-70、0.1-50、0.1-30、0.1-10、0.1-5、0.1-1.0、0.1-0.5、1-500、1-450、1-400、1-350、1-300、1-250、1-200、1-150、1-130、1-110、1-90、1-70、1-50、1-30、1-10、1-5、5-500、5-450、5-400、5-350、5-300、5-250、5-200、5-150、5-130、5-110、5-90、5-70、5-50、5-30、5-10、10-500、10-450、10-400、10-350、10-300、10-250、10-200、10-150、10-130、10-110、10-90、10-70、10-50、10-30、30-500、30-450、30-400、30-350、30-300、30-250、30-200、30-150、30-130、30-110、30-90、30-70、30-50、50-500、50-450、50-400、50-350、50-300、50-250、50-200、50-150、50-130、50-110、50-90、50-70、70-500、70-450、70-400、70-350、70-300、70-250、70-200、70-150、70-130、70-110、70-90、90-500、90-450、90-400、90-350、90-300、90-250、90-200、90-150、90-130、90-110、110-500、110-450、110-400、110-350、110-300、110-250、110-200、110-150、110-130、130-500、130-450、130-400、130-350、130-300、130-250、130-200、130-150、150-500、150-450、150-400、150-350、150-300、150-250、150-200、200-500、200-450、200-400、200-350、200-300、200-250、250-500、250-450、250-400、250-350、250-300、300-500、300-450、300-400、300-350、350-500、350-450、350-400、400-500、400-450或450-500mg。例如，用于治疗心律失常的抗心律失常药剂的量可以在约0.1至约5mg的范围内。在一些情况下，可以根据需要施用抗心律失常药来滴定至有效剂量。
给药时间通常很短。对于雾化器，给药时间通常为1分钟至20分钟，例如2分钟至15分钟或3分钟至10分钟。关于干粉，对于单个胶囊，总的给药时间通常小于约1分钟。因此，给药时间可小于约5分钟，例如小于约4分钟、小于约3分钟、小于约2分钟或小于约1分钟。
在某些实施方案中，本发明涉及一种由健康护理提供者诊断然后治疗房性心律失常的方法。在某些实施方案中，本发明涉及一种自我诊断和治疗房性心律失常的方法。该方法包括通过检测呼吸急促、心悸和高于正常值的心率中的至少一项来诊断或自我诊断房性心律失常。该方法还包括在自我诊断的两小时内，例如在1小时、30分钟或15分钟内，通过吸入来自我施用有效量的至少一种抗心律失常药剂。
在某些实施方案中，患者可以自我滴定。例如，患者可以自我施用，例如通过使用雾化器，直到不适症状消失。在一些情况下，自我施用会持续进行，直到患者不再感到心悸，或者直到患者使用便携式/移动式ECG装置(该装置可以由患者佩戴，例如手表；或以其他方式由患者携带，例如连接到智能电话或手表的皮肤贴片或可植入装置)检测到恢复正常窦性心律。
起效时间通常也较短。例如，患者可以在开始施用的20分钟之内，例如在开始施用的15分钟之内、10分钟之内或5分钟之内，具有正常的窦性心律。快速起效是有利的，因为患者患有心律失常的时间越长，将患者转复为正常窦性心律所通常花费的时间就越长。
在一些实施方案中，本发明的方法允许患者避免其他疗法，例如消融和/或电复律。在其他实施方案中，本发明的方法与其他疗法组合使用，例如在电复律和/或消融疗法之前或之后使用。
可以使用气雾化装置施用分散体或粉末药物组合物。气雾化装置可以是雾化器、定量吸入器、液体剂量滴注装置或干粉吸入器。气雾化装置可包括通过微米或亚微米大小的孔眼挤出药物制剂，随后Rayleigh破碎成细小液滴。药物组合物可以通过在WO 99/16420中描述的雾化器、在WO 99/16422中描述的定量吸入器、在WO 99/16421中描述的液体剂量滴注设备以及在美国公开申请号20020017295和20040105820、WO 99/16419、WO 02/83220和美国专利号6,546,929中描述的干粉吸入器来递送，它们的全部内容通过引用并入本文。由此，吸入器可包括含有颗粒或颗粒与推进剂的罐，并且其中吸入器包括与罐的内部连通的计量阀。推进剂可以是氢氟烷烃。
本发明的制剂可以用雾化器施用，以向有需要的患者的肺气道提供可以施用的气雾化药物，例如PCT WO 99/16420中公开的雾化器，其公开内容通过引用整体并入本文。雾化器是本领域已知的，并且可以容易地用于施用要求保护的制剂，而无需过度的实验。呼吸激活或呼吸致动的雾化器，以及已经或将要开发的包含其他类型改进的雾化器也与本发明的制剂相容，并被认为是在本发明的范围内。
在一些情况下，雾化器是呼吸激活或呼吸致动的雾化器。在一些情况下，雾化器是手持式吸入器装置(例如
Figure BDA0002362278130000681
II呼吸致动雾化器(BAN))。在一些情况下，雾化器具有压缩空气源。在一些情况下，雾化器将液体药物转化为气雾剂。在一些情况下，雾化器通过将药物制剂通过微米或亚微米大小的孔眼挤出来将液体药物转化为气雾剂。在一些情况下，雾化器将液体药物转化为气雾剂，因此可以将其吸入肺中。在一些情况下，雾化器是小容量雾化器。在一些情况下，雾化器是小容量喷射雾化器。在一些情况下，仅当通过装置吸入时才产生气雾化药物。在一些情况下，在两次呼吸之间或治疗中断期间，药物容纳在杯中。在一些情况下，药物会容纳在杯中直到准备好被吸入。
雾化器将能量赋予给液体药物制剂以液体气雾化，并允许递送至患者的肺部系统，例如肺部。雾化器包括液体递送系统，例如具有贮存器的容器，该贮存器容纳液体药物制剂。液体药物制剂通常包含处于溶液中或悬浮在液体介质中的活性剂。
在一种通常被称为喷射雾化器的雾化器中，迫使压缩气体通过容器中的孔口。该压缩气体迫使液体通过喷嘴被推出，推出的液体与流动的气体混合形成气雾剂液滴。然后向患者的呼吸道施用液滴云。
在另一种通常被称为振动筛孔雾化器的雾化器中，能量如机械能使筛网振动。筛网的这种振动使液体药物制剂气雾化，从而产生了气雾剂云，该气雾剂云被施用于患者的肺部。在另一类型的雾化器中，雾化包括通过微米或亚微米大小的孔眼挤出，然后Rayleigh破碎成细小液滴。
可替代地或附加地，药物制剂可以是液体形式并且可以使用如通过引用而整体并入本文的WO 2004/071368以及通过引用而整体并入本文的美国公开申请号2004/0011358和2004/0035413中所述的吸入器进行气雾化。吸入器的其他示例包括但不限于可从Aerogen Ltd.of Galway,Ireland获得的
Figure BDA0002362278130000691
Go或
Figure BDA0002362278130000692
Pro雾化器；可从PARI Respiratory Equipment,Inc.of Midlothian,Va.获得的PARI eFlow和其他PARI雾化器；可Lumiscope Company,Inc.of East Brunswick,N.J.获得的
Figure BDA0002362278130000693
雾化器6600或6610；以及可从Omron Healthcare,Inc.of Kyoto,Japan获得的Omron NE-U22。雾化器的其他示例包括Medspray(Enschede,The Netherlands)生产的装置。
已经发现，振动筛孔类型的雾化器，例如在不使用压缩气体的情况下形成液滴的雾化器，例如
Figure BDA0002362278130000694
Pro，在剂量效率和一致性方面提供了意想不到的改进。通过使用振动的穿孔或未穿孔的膜而不是通过引入压缩空气来产生细小液滴，可以引入气雾化的药物制剂而基本上不影响流动特性。另外，当使用这种类型的雾化器时，所产生的液滴以低速被引入，从而降低了液滴被驱动到不期望的区域的可能性。已经发现，当使用挤出/Rayleigh射流破碎型的雾化器时，所产生的液滴也以低速被引入，从而降低了液滴被驱动到不期望的区域的可能性。
在一些情况下，雾化器可以是振动筛孔类型。在一些情况下，雾化器可以是加压喷射型的。在一些情况下，雾化器可以是挤出/Rayleigh破碎型的。在一些情况下，雾化器重量较轻(最多60克、最多100克、最多200克、最多250克)并且几乎无声。在一些情况下，雾化器在1米处的声级小于35A加权分贝(dBA)。在一些情况下，雾化器的药杯容量为6mL。在一些情况下，雾化器的残留体积小于0.3mL。在一些情况下，雾化器产生的平均流速为0.4mL/min。在一些情况下，雾化器产生的平均流速为0.5mL/min。在一些情况下，雾化器产生的平均流速为0.6mL/min。在一些情况下，雾化器产生的平均流速为0.7mL/min。在一些情况下，雾化器产生的平均流速为0.8mL/min。在一些情况下，雾化器产生的平均流速为0.9mL/min。在一些情况下，雾化器产生的平均流速为1.0mL/min。在一些情况下，雾化器产生的平均流速为1.1mL/min。在一些情况下，雾化器产生的平均流速为1.2mL/min。在一些情况下，雾化器产生的平均粒径为3.0μm MMAD。在一些情况下，雾化器产生的平均粒径在3.0μm MMAD至4.0μmMMAD之间。在一些情况下，雾化器产生的平均粒径为3.0μm MMAD。在一些情况下，雾化器产生的平均粒径在3.0μm MMAD至5.0μm MMAD之间。在一些情况下，雾化器产生的平均粒径为3.0μm MMAD。在一些情况下，雾化器产生的平均粒径在3.0μm MMAD至6.0μm MMAD之间。
在另一种类型的雾化器中，产生超声波以直接振动和气雾化药物制剂。
如上所述，本发明还可包括干粉吸入器。干粉气雾化设备的特定形式在美国专利号4,069,819和4,995,385中描述，其全部内容通过引用并入本文。在美国专利号3,991,761中描述了另一种有用的装置，该装置具有腔室，该腔室的大小和形状被设计用于容纳胶囊，使得该胶囊与吸入方向正交，该专利的全部内容通过引用并入本文。美国专利号3,991,761中还描述了一种穿刺机构，其可以穿刺胶囊的两端。在另一种形式中，腔室可以以空气流过胶囊的方式接收胶囊，例如在美国专利号4,338,931和5,619,985中所述，其全部内容通过引用并入本文。在另一种形式中，药物组合物的气雾化可以通过流过入口的加压气体来完成，例如在美国专利号5,458,135、5,785,049和6,357,233中所述；或通过推进剂来完成，如WO 00/72904和美国专利号4,114,615中所述，它们通过引用并入本文。这些类型的干粉吸入器通常称为主动式干粉吸入器。
其他干粉吸入器包括可从Boehringer Ingelheim(例如Respimat吸入器)、Hovione(例如FlowCaps吸入器)、PLastiape(例如Osmohaler吸入器)和MicroDose获得的干粉吸入器。本发明还可以利用可从Alexza,Mountain View,Calif.获得的凝结气雾剂装置。另一种有用的吸入器在WO 2008/051621中公开，其全部内容通过引用并入本文。
本文公开的药物制剂还可以通过气雾化施用于患者的肺，例如采用定量吸入器。此类制剂的使用提供了优异的剂量再现性和改进的肺部沉积，如WO 99/16422中公开的，其通过引用整体并入本文。MDI是本领域已知的，并且可以容易地用于施用要求保护的分散体而无需过度实验。呼吸激活或呼吸致动的MDI和加压MDI(pMDI)，以及已经或将要开发的包含其他类型的改进的MDI也都与本发明的制剂相容，因此可以认为是在本发明的范围内。
与DPI、MDI和雾化器一起，应当理解，本发明的一个或多个实施方案的制剂可以与例如WO 99/16421中公开的液体剂量滴注或LDI技术结合使用，该专利的全部内容通过引用合并本文。液体剂量滴注涉及将制剂直接施用至肺。对于LDI，制剂优选地与部分液体通气或完全液体通气结合使用。此外，本发明的一个或多个实施方案可进一步包括在施用之前、期间或之后将治疗上有益量的生理上可接受的气体(例如一氧化氮或氧气)引入药物微分散体中。
本发明的一个或多个实施方案的药物组合物通常具有改善的排空率效率。因此，可以使用多种气雾化装置和技术来递送高剂量的药物组合物。
本发明的颗粒的排空率(ED)可以大于约30％，例如大于约40％、大于约50％、大于约60％或大于约70％。
一个或多个实施方案涉及试剂盒。例如，该试剂盒可包括气雾化装置和容器，例如单位剂量器皿，其容纳可气雾化的抗心律失常药剂，例如液体或干粉。
试剂盒可进一步包括包含气雾化装置和容器的包装，例如袋子。
鉴于上述情况，本发明涉及治疗心律失常急性发作和/或慢性心律失常的方法。在某些实施方案中，治疗包括在检测到房性心律失常之后的紧急治疗。
这种治疗方法导致脉冲式药代动力学特征和短暂的药效学作用，类似于IV施用的作用。这种方法可递送对心脏安全有效的高浓度药物，而向身体其他部位的分布则导致药物被稀释至亚治疗水平。这种方法是除心内注射之外最短的递送至心脏的途径。这提供了自我施用的便利性，类似于“口袋药(pill-in-the-pocket)”方法，但具有IV施用的有效性和快速起效。尽管通过肺递送药物用于全身性作用并不新鲜，但是由于药物快速通过心脏，因此普遍认为它对心脏没有效果。本研究的动物和人类PK/PD数据显示，与其他施用途径相比，在低得多的剂量下的药物暴露足以获得治疗效果。该方法确保总血浆中的药物浓度远低于通过口服/IV途径实现的浓度，因此使药物-药物相互作用和副作用最小化。
在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的Tmax可能为约0.1分钟至约30分钟，例如0.1-0.5、0.1-1、0.1-1.5、0.1-2、0.1-2.5、0.1-3、0.1-3.5、0.1-4、0.1-4.5、0.1-5、0.1-6、0.1-8、0.1-10、0.1-15、0.1-20、0.1-25、0.1-30、0.2-0.5、0.2-1、0.2-1.5、0.2-2、0.2-2.5、0.2-3、0.2-3.5、0.2-4、0.2-4.5、0.2-5、0.2-6、0.2-8、0.2-10、0.2-15、0.2-20、0.2-25、0.2-30、0.3-0.5、0.3-1、0.3-1.5、0.3-2、0.3-2.5、0.3-3、0.3-3.5、0.3-4、0.3-4.5、0.3-5、0.3-6、0.3-8、0.3-10、0.3-15、0.3-20、0.3-25、0.3-30、0.5-1、0.5-1.5、0.5-2、0.5-2.5、0.5-3、0.5-3.5、0.5-4、0.5-4.5、0.5-5、0.5-6、0.5-8、0.5-10、0.5-15、0.5-20、0.5-25、0.5-30、1-1.5、1-2、1-2.5、1-3、1-3.5、1-4、1-4.5、1-5、1-6、1-8、1-10、1-15、1-20、1-25、1-30、1.5-2、1.5-2.5、1.5-3、1.5-3.5、1.5-4、1.5-4.5、1.5-5、1.5-6、1.5-8、1.5-10、1.5-15、1.5-20、1.5-25、1.5-30、2-2.5、2-3、2-3.5、2-4、2-4.5、2-5、2-6、2-8、2-10、2-15、2-20、2-25、2-30、2.5-3、2.5-3.5、2.5-4、2.5-4.5、2.5-5、2.5-6、2.5-8、2.5-10、2.5-15、2.5-20、2.5-25、2.5-30、3-3.5、3-4、3-4.5、3-5、3-6、3-8、3-10、3-15、3-20、3-25、3-30、3.5-4、3.5-4.5、3.5-5、3.5-6、3.5-8、3.5-10、3.5-15、3.5-20、3.5-25、3.5-30、4-4.5、4-5、4-6、4-8、4-10、4-15、4-20、4-25、4-30、4.5-5、4.5-6、4.5-8、4.5-10、4.5-15、4.5-20、4.5-25、4.5-30、5-6、5-8、5-10、5-15、5-20、5-25、5-30、5.5-6、5.5-8、5.5-10、5.5-15、5.5-20、5.5-25、5.5-30、6-8、6-10、6-15、6-20、6-25、6-30、8-10、8-15、8-20、8-25、8-30、10-15、10-20、10-25、10-30、15-20、15-25、15-30、20-25、20-30或25-30分钟。本公开内容中给出的范围可以是两个准确数值之间的范围，在一些情况下，本公开内容中的范围也可以指两个近似数值之间的范围。例如，在一些情况下，“1-10”可以指“从1到10”，而在其他情况下，“1-10”可以指“从约1到约10”。在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的Tmax可以为0.01-5、0.02-5、0.03-5、0.04-5、0.05-5、0.06-5、0.07-5、0.08-5、0.09-5、0.12-5、0.14-5、0.15-5、0.16-5、0.18-5、0.2-5、0.24-5、0.26-5、0.28-5、0.3-5、0.35-5、0.4-5、0.5-5、0.6-5、0.7-5、0.8-5、0.9-5或1-5分钟。在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的Tmax可以为约0.1至约3分钟。在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的Tmax可以为约0.1至约5分钟。在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂(例如氟卡尼)的Tmax可以为约0.2至约5分钟。在一个或多个实施方案中，抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。在一些实施方案中，抗心律失常药剂是Ic类抗心律失常药。在其他实施方案中，抗心律失常药剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，可以将Tmax计算为观察到抗心律失常药剂的最大血浆浓度的时间量。在一些情况下，可以将Tmax计算为施用抗心律失常药剂后达到最大血浆浓度时的时间量。在一些情况下，可以将Tmax计算为开始施用抗心律失常药剂后达到最大血浆浓度时的时间量。在一些情况下，可以将Tmax计算为抗心律失常药剂施用完成后达到最大血浆浓度时的时间量。在一些情况下，可以根据在左心室中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算Tmax。在一些情况下，可以根据在肺动脉中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算Tmax。在一些情况下，可以根据在静脉(例如股静脉)中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算Tmax。在一些情况下，可以在人类PK/PD研究中测量Tmax。如本文所用，术语“人类PK/PD研究”可以指其中人类受试者接受如本文所提供的单剂量抗心律失常剂的施用并且在施用抗心律失常剂后从人类受试者测量药代动力学(PK)或药效学(PD)参数的任何设定。在一些情况下，本文提供的人类PK/PD研究可指在诊所或医院环境中进行的临床研究。在一些情况下，人类PK/PD研究可以是单中心或多中心研究。可以对健康的人类受试者或人类心血管患者进行人类PK/PD研究。在一些情况下，患有心血管疾病的患者经历如本文所述的心律失常。在一些情况下，人类PK/PD研究可以是单剂量研究，在其他情况下，人类PK/PD研究可以是多剂量(例如递增剂量)研究。
在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的Cmax可以为约10ng/mL至约5000ng/mL，例如约10-30、10-50、10-70、10-80、10-90、10-100、10-110、10-120、10-130、10-140、10-150、10-160、10-170、10-180、10-190、10-200、10-250、10-300、10-350、10-400、10-450、10-500、10-550、10-600、10-650、10-700、10-800、10-900、10-1000、10-1500、10-2000、10-3000、10-4000、10-5000、20-30、20-50、20-70、20-80、20-90、20-100、20-110、20-120、20-130、20-140、20-150、20-160、20-170、20-180、20-190、20-200、20-250、20-300、20-350、20-400、20-450、20-500、20-550、20-600、20-650、20-700、20-800、20-900、20-1000、20-1500、20-2000、20-3000、20-4000、20-5000、30-50、30-70、30-80、30-90、30-100、30-110、30-120、30-130、30-140、30-150、30-160、30-170、30-180、30-190、30-200、30-250、30-300、30-350、30-400、30-450、30-500、30-550、30-600、30-650、30-700、30-800、30-900、30-1000、30-1500、30-2000、30-3000、30-4000、30-5000、50-70、50-80、50-90、50-100、50-110、50-120、50-130、50-140、50-150、50-160、50-170、50-180、50-190、50-200、50-250、50-300、50-350、50-400、50-450、50-500、50-550、50-600、50-650、50-700、50-800、50-900、50-1000、50-1500、50-2000、50-3000、50-4000、50-5000、70-80、70-90、70-100、70-110、70-120、70-130、70-140、70-150、70-160、70-170、70-180、70-190、70-200、70-250、70-300、70-350、70-400、70-450、70-500、70-550、70-600、70-650、70-700、70-800、70-900、70-1000、70-1500、70-2000、70-3000、70-4000、70-5000、80-90、80-100、80-110、80-120、80-130、80-140、80-150、80-160、80-170、80-180、80-190、80-200、80-250、80-300、80-350、80-400、80-450、80-500、80-550、80-600、80-650、80-700、80-800、80-900、80-1000、80-1500、80-2000、80-3000、80-4000、80-5000、90-100、90-110、90-120、90-130、90-140、90-150、90-160、90-170、90-180、90-190、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、90-450、90-500、90-550、90-600、90-650、90-700、90-800、90-900、90-1000、90-1500、90-2000、90-3000、90-4000、90-5000、100-110、100-120、100-130、100-140、100-150、100-160、100-170、100-180、100-190、100-200、100-250、100-300、100-350、100-400、100-450、100-500、100-550、100-600、100-650、100-700、100-800、100-900、100-1000、100-1500、100-2000、100-3000、100-4000、100-5000、110-120、110-130、110-140、110-150、110-160、110-170、110-180、110-190、110-200、110-250、110-300、110-350、110-400、110-450、110-500、110-550、110-600、110-650、110-700、110-800、110-900、110-1000、110-1500、110-2000、110-3000、110-4000、110-5000、120-130、120-140、120-150、120-160、120-170、120-180、120-190、120-200、120-250、120-300、120-350、120-400、120-450、120-500、120-550、120-600、120-650、120-700、120-800、120-900、120-1000、120-1500、120-2000、120-3000、120-4000、120-5000、130-140、130-150、130-160、130-170、130-180、130-190、130-200、130-250、130-300、130-350、130-400、130-450、130-500、130-550、130-600、130-650、130-700、130-800、130-900、130-1000、130-1500、130-2000、130-3000、130-4000、130-5000、140-150、140-160、140-170、140-180、140-190、140-200、140-250、140-300、140-350、140-400、140-450、140-500、140-550、140-600、140-650、140-700、140-800、140-900、140-1000、140-1500、140-2000、140-3000、140-4000、140-5000、150-160、150-170、150-180、150-190、150-200、150-250、150-300、150-350、150-400、150-450、150-500、150-550、150-600、150-650、150-700、150-800、150-900、150-1000、150-1500、150-2000、150-3000、150-4000、150-5000、160-170、160-180、160-190、160-200、160-250、160-300、160-350、160-400、160-450、160-500、160-550、160-600、160-650、160-700、160-800、160-900、160-1000、160-1500、160-2000、160-3000、160-4000、160-5000、170-180、170-190、170-200、170-250、170-300、170-350、170-400、170-450、170-500、170-550、170-600、170-650、170-700、170-800、170-900、170-1000、170-1500、170-2000、170-3000、170-4000、170-5000、180-190、180-200、180-250、180-300、180-350、180-400、180-450、180-500、180-550、180-600、180-650、180-700、180-800、180-900、180-1000、180-1500、180-2000、180-3000、180-4000、180-5000、190-200、190-250、190-300、190-350、190-400、190-450、190-500、190-550、190-600、190-650、190-700、190-800、190-900、190-1000、190-1500、190-2000、190-3000、190-4000、190-5000、200-250、200-300、200-350、200-400、200-450、200-500、200-550、200-600、200-650、200-700、200-800、200-900、200-1000、200-1500、200-2000、200-3000、200-4000、200-5000、250-300、250-350、250-400、250-450、250-500、250-550、250-600、250-650、250-700、250-800、250-900、250-1000、250-1500、250-2000、250-3000、250-4000、250-5000、300-350、300-400、300-450、300-500、300-550、300-600、300-650、300-700、300-800、300-900、300-1000、300-1500、300-2000、300-3000、300-4000、300-5000、350-400、350-450、350-500、350-550、350-600、350-650、350-700、350-800、350-900、350-1000、350-1500、350-2000、350-3000、350-4000、350-5000、400-450、400-500、400-550、400-600、400-650、400-700、400-800、400-900、400-1000、400-1500、400-2000、400-3000、400-4000、400-5000、450-500、450-550、450-600、450-650、450-700、450-800、450-900、450-1000、450-1500、450-2000、450-3000、450-4000、450-5000、500-550、500-600、500-650、500-700、500-800、500-900、500-1000、500-1500、500-2000、500-3000、500-4000、500-5000、550-600、550-650、550-700、550-800、550-900、550-1000、550-1500、550-2000、550-3000、550-4000、550-5000、600-650、600-700、600-800、600-900、600-1000、600-1500、600-2000、600-3000、600-4000、600-5000、650-700、650-800、650-900、650-1000、650-1500、650-2000、650-3000、650-4000、650-5000、700-800、700-900、700-1000、700-1500、700-2000、700-3000、700-4000、700-5000、800-900、800-1000、800-1500、800-2000、800-3000、800-4000、800-5000、900-1000、900-1500、900-2000、900-3000、900-4000、900-5000、1000-1500、1000-2000、1000-3000、1000-4000、1000-5000、1500-2000、1500-3000、1500-4000、1500-5000、2000-3000、2000-4000、2000-5000、3000-4000、3000-5000或4000-5000ng/mL。在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的Cmax可以为约20ng/mL至约500ng/mL，例如20-500、30-500、40-500、50-500、60-500、70-500、80-500、90-500、100-500、150-500、200-500或250-500ng/mL。在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的Cmax可以为约50至约500ng/mL。在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的Cmax可以为约100至约250ng/mL。在一个或多个实施方案中，抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。在一些实施方案中，抗心律失常药剂是Ic类抗心律失常药。在其他实施方案中，抗心律失常药剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，可以将Cmax计算为观察到的抗心律失常药剂的最大血浆浓度。在一些情况下，可以将Cmax计算为抗心律失常药剂在药物施用后达到的峰值血浆浓度。在一些情况下，可以根据在左心室测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算Cmax。在一些情况下，可以根据在肺动脉中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算Cmax。在一些情况下，可以根据在静脉(例如股静脉)中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算Cmax。在一些情况下，可以在人类PK/PD研究中测量Cmax。
在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的AUCLast可以为约100hr*ng/mL至约10000hr*ng/mL，例如100-200、100-300、100-400、100-420、100-440、100-460、100-480、100-500、100-520、100-540、100-560、100-580、100-600、100-620、100-640、100-660、100-680、100-700、100-800、100-900、100-1000、100-1500、100-2000、100-3000、100-3500、100-4000、100-4500、100-5000、100-5500、100-6000、100-6500、100-7000、100-8000、100-9000、100-10000、200-300、200-400、200-420、200-440、200-460、200-480、200-500、200-520、200-540、200-560、200-580、200-600、200-620、200-640、200-660、200-680、200-700、200-800、200-900、200-1000、200-1500、200-2000、200-3000、200-3500、200-4000、200-4500、200-5000、200-5500、200-6000、200-6500、200-7000、200-8000、200-9000、200-10000、300-400、300-420、300-440、300-460、300-480、300-500、300-520、300-540、300-560、300-580、300-600、300-620、300-640、300-660、300-680、300-700、300-800、300-900、300-1000、300-1500、300-2000、300-3000、300-3500、300-4000、300-4500、300-5000、300-5500、300-6000、300-6500、300-7000、300-8000、300-9000、300-10000、400-420、400-440、400-460、400-480、400-500、400-520、400-540、400-560、400-580、400-600、400-620、400-640、400-660、400-680、400-700、400-800、400-900、400-1000、400-1500、400-2000、400-3000、400-3500、400-4000、400-4500、400-5000、400-5500、400-6000、400-6500、400-7000、400-8000、400-9000、400-10000、420-440、420-460、420-480、420-500、420-520、420-540、420-560、420-580、420-600、420-620、420-640、420-660、420-680、420-700、420-800、420-900、420-1000、420-1500、420-2000、420-3000、420-3500、420-4000、420-4500、420-5000、420-5500、420-6000、420-6500、420-7000、420-8000、420-9000、420-10000、440-460、440-480、440-500、440-520、440-540、440-560、440-580、440-600、440-620、440-640、440-660、440-680、440-700、440-800、440-900、440-1000、440-1500、440-2000、440-3000、440-3500、440-4000、440-4500、440-5000、440-5500、440-6000、440-6500、440-7000、440-8000、440-9000、440-10000、460-480、460-500、460-520、460-540、460-560、460-580、460-600、460-620、460-640、460-660、460-680、460-700、460-800、460-900、460-1000、460-1500、460-2000、460-3000、460-3500、460-4000、460-4500、460-5000、460-5500、460-6000、460-6500、460-7000、460-8000、460-9000、460-10000、480-500、480-520、480-540、480-560、480-580、480-600、480-620、480-640、480-660、480-680、480-700、480-800、480-900、480-1000、480-1500、480-2000、480-3000、480-3500、480-4000、480-4500、480-5000、480-5500、480-6000、480-6500、480-7000、480-8000、480-9000、480-10000、500-520、500-540、500-560、500-580、500-600、500-620、500-640、500-660、500-680、500-700、500-800、500-900、500-1000、500-1500、500-2000、500-3000、500-3500、500-4000、500-4500、500-5000、500-5500、500-6000、500-6500、500-7000、500-8000、500-9000、500-10000、520-540、520-560、520-580、520-600、520-620、520-640、520-660、520-680、520-700、520-800、520-900、520-1000、520-1500、520-2000、520-3000、520-3500、520-4000、520-4500、520-5000、520-5500、520-6000、520-6500、520-7000、520-8000、520-9000、520-10000、540-560、540-580、540-600、540-620、540-640、540-660、540-680、540-700、540-800、540-900、540-1000、540-1500、540-2000、540-3000、540-3500、540-4000、540-4500、540-5000、540-5500、540-6000、540-6500、540-7000、540-8000、540-9000、540-10000、560-580、560-600、560-620、560-640、560-660、560-680、560-700、560-800、560-900、560-1000、560-1500、560-2000、560-3000、560-3500、560-4000、560-4500、560-5000、560-5500、560-6000、560-6500、560-7000、560-8000、560-9000、560-10000、580-600、580-620、580-640、580-660、580-680、580-700、580-800、580-900、580-1000、580-1500、580-2000、580-3000、580-3500、580-4000、580-4500、580-5000、580-5500、580-6000、580-6500、580-7000、580-8000、580-9000、580-10000、600-620、600-640、600-660、600-680、600-700、600-800、600-900、600-1000、600-1500、600-2000、600-3000、600-3500、600-4000、600-4500、600-5000、600-5500、600-6000、600-6500、600-7000、600-8000、600-9000、600-10000、620-640、620-660、620-680、620-700、620-800、620-900、620-1000、620-1500、620-2000、620-3000、620-3500、620-4000、620-4500、620-5000、620-5500、620-6000、620-6500、620-7000、620-8000、620-9000、620-10000、640-660、640-680、640-700、640-800、640-900、640-1000、640-1500、640-2000、640-3000、640-3500、640-4000、640-4500、640-5000、640-5500、640-6000、640-6500、640-7000、640-8000、640-9000、640-10000、660-680、660-700、660-800、660-900、660-1000、660-1500、660-2000、660-3000、660-3500、660-4000、660-4500、660-5000、660-5500、660-6000、660-6500、660-7000、660-8000、660-9000、660-10000、680-700、680-800、680-900、680-1000、680-1500、680-2000、680-3000、680-3500、680-4000、680-4500、680-5000、680-5500、680-6000、680-6500、680-7000、680-8000、680-9000、680-10000、700-800、700-900、700-1000、700-1500、700-2000、700-3000、700-3500、700-4000、700-4500、700-5000、700-5500、700-6000、700-6500、700-7000、700-8000、700-9000、700-10000、800-900、800-1000、800-1500、800-2000、800-3000、800-3500、800-4000、800-4500、800-5000、800-5500、800-6000、800-6500、800-7000、800-8000、800-9000、800-10000、900-1000、900-1500、900-2000、900-3000、900-3500、900-4000、900-4500、900-5000、900-5500、900-6000、900-6500、900-7000、900-8000、900-9000、900-10000、1000-1500、1000-2000、1000-3000、1000-3500、1000-4000、1000-4500、1000-5000、1000-5500、1000-6000、1000-6500、1000-7000、1000-8000、1000-9000、1000-10000、1500-2000、1500-3000、1500-3500、1500-4000、1500-4500、1500-5000、1500-5500、1500-6000、1500-6500、1500-7000、1500-8000、1500-9000、1500-10000、2000-3000、2000-3500、2000-4000、2000-4500、2000-5000、2000-5500、2000-6000、2000-6500、2000-7000、2000-8000、2000-9000、2000-10000、2500-3000、2500-3500、2500-4000、2500-4500、2500-5000、2500-5500、2500-6000、2500-6500、2500-7000、2500-8000、2500-9000、2500-10000、3000-3500、3000-4000、3000-4500、3000-5000、3000-5500、3000-6000、3000-6500、3000-7000、3000-8000、3000-9000、3000-10000、3500-4000、3500-4500、3500-5000、3500-5500、3500-6000、3500-6500、3500-7000、3500-8000、3500-9000、3500-10000、4000-4500、4000-5000、4000-5500、4000-6000、4000-6500、4000-7000、4000-8000、4000-9000、4000-10000、4500-5000、4500-5500、4500-6000、4500-6500、4500-7000、4500-8000、4500-9000、4500-10000、5000-5500、5000-6000、5000-6500、5000-7000、5000-8000、5000-9000、5000-10000、5500-6000、5500-6500、5500-7000、5500-8000、5500-9000、5500-10000、6000-6500、6000-7000、6000-8000、6000-9000、6000-10000、6500-7000、6500-8000、6500-9000、6500-10000、7000-8000、7000-9000、7000-10000、8000-9000、8000-10000或9000-10000hr*ng/mL。在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的AUCLast可以为约200至约2000hr*ng/mL。在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的AUCLast可以为约500至约800hr*ng/mL。在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的AUCLast可以为约400至约600hr*ng/mL。在一个或多个实施方案中，抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。在一些实施方案中，抗心律失常药剂是Ic类抗心律失常药。在其他实施方案中，抗心律失常药剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，可以将AUCLast计算为浓度-时间曲线下直至最后可测量浓度的面积。在一些情况下，可以将AUCLast计算为随时间的总药物暴露。在一些情况下，可以根据在左心室中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算AUCLast。在一些情况下，可以根据从肺动脉中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算AUCLast。在一些情况下，可以根据在静脉(例如股静脉)中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算AUCLast。在一些情况下，可以在人类PK/PD研究中测量AUCLast。
在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的分布t1/2可以为约0.1分钟至约15分钟，例如约0.1-0.5、0.1-1、0.1-1.5、0.1-2、0.1-2.5、0.1-2.6、0.1-2.7、0.1-2.8、0.1-2.9、0.1-3、0.1-3.1、0.1-3.2、0.1-3.3、0.1-3.4、0.1-3.5、0.1-3.6、0.1-3.7、0.1-3.8、0.1-3.9、0.1-4、0.1-4.1、0.1-4.2、0.1-4.3、0.1-4.4、0.1-4.5、0.1-5、0.1-5.5、0.1-6、0.1-7、0.1-8、0.1-9、0.1-10、0.1-11、0.1-12、0.1-13、0.1-14、0.1-15、0.5-1、0.5-1.5、0.5-2、0.5-2.5、0.5-2.6、0.5-2.7、0.5-2.8、0.5-2.9、0.5-3、0.5-3.1、0.5-3.2、0.5-3.3、0.5-3.4、0.5-3.5、0.5-3.6、0.5-3.7、0.5-3.8、0.5-3.9、0.5-4、0.5-4.1、0.5-4.2、0.5-4.3、0.5-4.4、0.5-4.5、0.5-5、0.5-5.5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、0.5-11、0.5-12、0.5-13、0.5-14、0.5-15、1-1.5、1-2、1-2.5、1-2.6、1-2.7、1-2.8、1-2.9、1-3、1-3.1、1-3.2、1-3.3、1-3.4、1-3.5、1-3.6、1-3.7、1-3.8、1-3.9、1-4、1-4.1、1-4.2、1-4.3、1-4.4、1-4.5、1-5、1-5.5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13、1-14、1-15、1.5-2、1.5-2.5、1.5-2.6、1.5-2.7、1.5-2.8、1.5-2.9、1.5-3、1.5-3.1、1.5-3.2、1.5-3.3、1.5-3.4、1.5-3.5、1.5-3.6、1.5-3.7、1.5-3.8、1.5-3.9、1.5-4、1.5-4.1、1.5-4.2、1.5-4.3、1.5-4.4、1.5-4.5、1.5-5、1.5-5.5、1.5-6、1.5-7、1.5-8、1.5-9、1.5-10、1.5-11、1.5-12、1.5-13、1.5-14、1.5-15、2-2.5、2-2.6、2-2.7、2-2.8、2-2.9、2-3、2-3.1、2-3.2、2-3.3、2-3.4、2-3.5、2-3.6、2-3.7、2-3.8、2-3.9、2-4、2-4.1、2-4.2、2-4.3、2-4.4、2-4.5、2-5、2-5.5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、2-11、2-12、2-13、2-14、2-15、2.5-2.6、2.5-2.7、2.5-2.8、2.5-2.9、2.5-3、2.5-3.1、2.5-3.2、2.5-3.3、2.5-3.4、2.5-3.5、2.5-3.6、2.5-3.7、2.5-3.8、2.5-3.9、2.5-4、2.5-4.1、2.5-4.2、2.5-4.3、2.5-4.4、2.5-4.5、2.5-5、2.5-5.5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-11、2.5-12、2.5-13、2.5-14、2.5-15、2.6-2.7、2.6-2.8、2.6-2.9、2.6-3、2.6-3.1、2.6-3.2、2.6-3.3、2.6-3.4、2.6-3.5、2.6-3.6、2.6-3.7、2.6-3.8、2.6-3.9、2.6-4、2.6-4.1、2.6-4.2、2.6-4.3、2.6-4.4、2.6-4.5、2.6-5、2.6-5.5、2.6-6、2.6-7、2.6-8、2.6-9、2.6-10、2.6-11、2.6-12、2.6-13、2.6-14、2.6-15、2.7-2.8、2.7-2.9、2.7-3、2.7-3.1、2.7-3.2、2.7-3.3、2.7-3.4、2.7-3.5、2.7-3.6、2.7-3.7、2.7-3.8、2.7-3.9、2.7-4、2.7-4.1、2.7-4.2、2.7-4.3、2.7-4.4、2.7-4.5、2.7-5、2.7-5.5、2.7-6、2.7-7、2.7-8、2.7-9、2.7-10、2.7-11、2.7-12、2.7-13、2.7-14、2.7-15、2.8-2.9、2.8-3、2.8-3.1、2.8-3.2、2.8-3.3、2.8-3.4、2.8-3.5、2.8-3.6、2.8-3.7、2.8-3.8、2.8-3.9、2.8-4、2.8-4.1、2.8-4.2、2.8-4.3、2.8-4.4、2.8-4.5、2.8-5、2.8-5.5、2.8-6、2.8-7、2.8-8、2.8-9、2.8-10、2.8-11、2.8-12、2.8-13、2.8-14、2.8-15、2.9-3、2.9-3.1、2.9-3.2、2.9-3.3、2.9-3.4、2.9-3.5、2.9-3.6、2.9-3.7、2.9-3.8、2.9-3.9、2.9-4、2.9-4.1、2.9-4.2、2.9-4.3、2.9-4.4、2.9-4.5、2.9-5、2.9-5.5、2.9-6、2.9-7、2.9-8、2.9-9、2.9-10、2.9-11、2.9-12、2.9-13、2.9-14、2.9-15、3-3.1、3-3.2、3-3.3、3-3.4、3-3.5、3-3.6、3-3.7、3-3.8、3-3.9、3-4、3-4.1、3-4.2、3-4.3、3-4.4、3-4.5、3-5、3-5.5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-14、3-15、3.1-3.2、3.1-3.3、3.1-3.4、3.1-3.5、3.1-3.6、3.1-3.7、3.1-3.8、3.1-3.9、3.1-4、3.1-4.1、3.1-4.2、3.1-4.3、3.1-4.4、3.1-4.5、3.1-5、3.1-5.5、3.1-6、3.1-7、3.1-8、3.1-9、3.1-10、3.1-11、3.1-12、3.1-13、3.1-14、3.1-15、3.2-3.3、3.2-3.4、3.2-3.5、3.2-3.6、3.2-3.7、3.2-3.8、3.2-3.9、3.2-4、3.2-4.1、3.2-4.2、3.2-4.3、3.2-4.4、3.2-4.5、3.2-5、3.2-5.5、3.2-6、3.2-7、3.2-8、3.2-9、3.2-10、3.2-11、3.2-12、3.2-13、3.2-14、3.2-15、3.3-3.4、3.3-3.5、3.3-3.6、3.3-3.7、3.3-3.8、3.3-3.9、3.3-4、3.3-4.1、3.3-4.2、3.3-4.3、3.3-4.4、3.3-4.5、3.3-5、3.3-5.5、3.3-6、3.3-7、3.3-8、3.3-9、3.3-10、3.3-11、3.3-12、3.3-13、3.3-14、3.3-15、3.4-3.5、3.4-3.6、3.4-3.7、3.4-3.8、3.4-3.9、3.4-4、3.4-4.1、3.4-4.2、3.4-4.3、3.4-4.4、3.4-4.5、3.4-5、3.4-5.5、3.4-6、3.4-7、3.4-8、3.4-9、3.4-10、3.4-11、3.4-12、3.4-13、3.4-14、3.4-15、3.5-3.6、3.5-3.7、3.5-3.8、3.5-3.9、3.5-4、3.5-4.1、3.5-4.2、3.5-4.3、3.5-4.4、3.5-4.5、3.5-5、3.5-5.5、3.5-6、3.5-7、3.5-8、3.5-9、3.5-10、3.5-11、3.5-12、3.5-13、3.5-14、3.5-15、3.6-3.7、3.6-3.8、3.6-3.9、3.6-4、3.6-4.1、3.6-4.2、3.6-4.3、3.6-4.4、3.6-4.5、3.6-5、3.6-5.5、3.6-6、3.6-7、3.6-8、3.6-9、3.6-10、3.6-11、3.6-12、3.6-13、3.6-14、3.6-15、3.7-3.8、3.8-3.9、3.8-4、3.8-4.1、3.8-4.2、3.8-4.3、3.8-4.4、3.8-4.5、3.8-5、3.8-5.5、3.8-6、3.8-7、3.8-8、3.8-9、3.8-10、3.8-11、3.8-12、3.8-13、3.8-14、3.8-15、3.9-4、3.9-4.1、3.9-4.2、3.9-4.3、3.9-4.4、3.9-4.5、3.9-5、3.9-5.5、3.9-6、3.9-7、3.9-8、3.9-9、3.9-10、3.9-11、3.9-12、3.9-13、3.9-14、3.9-15、4-4.1、4-4.2、4-4.3、4-4.4、4-4.5、4-5、4-5.5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-14、4-15、4.1-4.2、4.1-4.3、4.1-4.4、4.1-4.5、4.1-5、4.1-5.5、4.1-6、4.1-7、4.1-8、4.1-9、4.1-10、4.1-11、4.1-12、4.1-13、4.1-14、4.1-15、4.2-4.3、4.2-4.4、4.2-4.5、4.2-5、4.2-5.5、4.2-6、4.2-7、4.2-8、4.2-9、4.2-10、4.2-11、4.2-12、4.2-13、4.2-14、4.2-15、4.3-4.4、4.3-4.5、4.3-5、4.3-5.5、4.3-6、4.3-7、4.3-8、4.3-9、4.3-10、4.3-11、4.3-12、4.3-13、4.3-14、4.3-15、4.4-4.5、4.4-5、4.4-5.5、4.4-6、4.4-7、4.4-8、4.4-9、4.4-10、4.4-11、4.4-12、4.4-13、4.4-14、4.4-15、4.5-5、4.5-5.5、4.5-6、4.5-7、4.5-8、4.5-9、4.5-10、4.5-11、4.5-12、4.5-13、4.5-14、4.5-15、5-5.5、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-14、5-15、5.5-6、5.5-7、5.5-8、5.5-9、5.5-10、5.5-11、5.5-12、5.5-13、5.5-14、5.5-15、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-14、6-15、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-14、7-15、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-14、8-15、9-10、9-11、9-12、9-13、9-14、9-15、10-11、10-12、10-13、10-14、10-15、11-12、11-13、11-14、11-15、12-13、12-14、12-15、13-14、13-15或14-15分钟。在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的分布t1/2可以为约3至约5分钟。在一个或多个实施方案中，抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。在一些实施方案中，抗心律失常药剂是Ic类抗心律失常药。在其他实施方案中，抗心律失常药剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，可将分布t1/2计算为抗心律失常药剂的血浆水平由于分布于全身组织而下降至平衡时水平的一半的时间。在一些情况下，可以将分布t1/2计算为抗心律失常药剂失去其药理活性一半所需的时间。在一些情况下，可以根据在左心室中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算分布t1/2。在一些情况下，可以根据从肺动脉中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算分布t1/2。在一些情况下，可以根据在静脉(例如股静脉)中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算分布t1/2。在一些情况下，可以在人类PK/PD研究中测量分布t1/2。
在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的消除t1/2可以是约1小时至约25小时，例如约1-3、1-5、1-7、1-7.5、1-8、1-8.5、1-8.7、1-8.9、1-9.1、1-9.3、1-9.5、1-9.7、1-9.9、1-10.1、1-10.3、1-10.5、1-10.7、1-10.9、1-11.1、1-11.3、1-11.5、1-11.7、1-11.9、1-12.1、1-12.5、1-13、1-13.5、1-14、1-15、1-16、1-17、1-18、1-19、1-20、1-25、3-5、3-7、3-7.5、3-8、3-8.5、3-8.7、3-8.9、3-9.1、3-9.3、3-9.5、3-9.7、3-9.9、3-10.1、3-10.3、3-10.5、3-10.7、3-10.9、3-11.1、3-11.3、3-11.5、3-11.7、3-11.9、3-12.1、3-12.5、3-13、3-13.5、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、3-25、5-7、5-7.5、5-8、5-8.5、5-8.7、5-8.9、5-9.1、5-9.3、5-9.5、5-9.7、5-9.9、5-10.1、5-10.3、5-10.5、5-10.7、5-10.9、5-11.1、5-11.3、5-11.5、5-11.7、5-11.9、5-12.1、5-12.5、5-13、5-13.5、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-25、7-7.5、7-8、7-8.5、7-8.7、7-8.9、7-9.1、7-9.3、7-9.5、7-9.7、7-9.9、7-10.1、7-10.3、7-10.5、7-10.7、7-10.9、7-11.1、7-11.3、7-11.5、7-11.7、7-11.9、7-12.1、7-12.5、7-13、7-13.5、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-25、7.5-8、7.5-8.5、7.5-8.7、7.5-8.9、7.5-9.1、7.5-9.3、7.5-9.5、7.5-9.7、7.5-9.9、7.5-10.1、7.5-10.3、7.5-10.5、7.5-10.7、7.5-10.9、7.5-11.1、7.5-11.3、7.5-11.5、7.5-11.7、7.5-11.9、7.5-12.1、7.5-12.5、7.5-13、7.5-13.5、7.5-14、7.5-15、7.5-16、7.5-17、7.5-18、7.5-19、7.5-20、7.5-25、8-8.5、8-8.7、8-8.9、8-9.1、8-9.3、8-9.5、8-9.7、8-9.9、8-10.1、8-10.3、8-10.5、8-10.7、8-10.9、8-11.1、8-11.3、8-11.5、8-11.7、8-11.9、8-12.1、8-12.5、8-13、8-13.5、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、8-25、8.5-8.7、8.5-8.9、8.5-9.1、8.5-9.3、8.5-9.5、8.5-9.7、8.5-9.9、8.5-10.1、8.5-10.3、8.5-10.5、8.5-10.7、8.5-10.9、8.5-11.1、8.5-11.3、8.5-11.5、8.5-11.7、8.5-11.9、8.5-12.1、8.5-12.5、8.5-13、8.5-13.5、8.5-14、8.5-15、8.5-16、8.5-17、8.5-18、8.5-19、8.5-20、8.5-25、8.7-8.9、8.7-9.1、8.7-9.3、8.7-9.5、8.7-9.7、8.7-9.9、8.7-10.1、8.7-10.3、8.7-10.5、8.7-10.7、8.7-10.9、8.7-11.1、8.7-11.3、8.7-11.5、8.7-11.7、8.7-11.9、8.7-12.1、8.7-12.5、8.7-13、8.7-13.5、8.7-14、8.7-15、8.7-16、8.7-17、8.7-18、8.7-19、8.7-20、8.7-25、8.9-9.1、8.9-9.3、8.9-9.5、8.9-9.7、8.9-9.9、8.9-10.1、8.9-10.3、8.9-10.5、8.9-10.7、8.9-10.9、8.9-11.1、8.9-11.3、8.9-11.5、8.9-11.7、8.9-11.9、8.9-12.1、8.9-12.5、8.9-13、8.9-13.5、8.9-14、8.9-15、8.9-16、8.9-17、8.9-18、8.9-19、8.9-20、8.9-25、9.1-9.3、9.1-9.5、9.1-9.7、9.1-9.9、9.1-10.1、9.1-10.3、9.1-10.5、9.1-10.7、9.1-10.9、9.1-11.1、9.1-11.3、9.1-11.5、9.1-11.7、9.1-11.9、9.1-12.1、9.1-12.5、9.1-13、9.1-13.5、9.1-14、9.1-15、9.1-16、9.1-17、9.1-18、9.1-19、9.1-20、9.1-25、9.3-9.5、9.3-9.7、9.3-9.9、9.3-10.1、9.3-10.3、9.3-10.5、9.3-10.7、9.3-10.9、9.3-11.1、9.3-11.3、9.3-11.5、9.3-11.7、9.3-11.9、9.3-12.1、9.3-12.5、9.3-13、9.3-13.5、9.3-14、9.3-15、9.3-16、9.3-17、9.3-18、9.3-19、9.3-20、9.3-25、9.5-9.7、9.5-9.9、9.5-10.1、9.5-10.3、9.5-10.5、9.5-10.7、9.5-10.9、9.5-11.1、9.5-11.3、9.5-11.5、9.5-11.7、9.5-11.9、9.5-12.1、9.5-12.5、9.5-13、9.5-13.5、9.5-14、9.5-15、9.5-16、9.5-17、9.5-18、9.5-19、9.5-20、9.5-25、9.7-9.9、9.7-10.1、9.7-10.3、9.7-10.5、9.7-10.7、9.7-10.9、9.7-11.1、9.7-11.3、9.7-11.5、9.7-11.7、9.7-11.9、9.7-12.1、9.7-12.5、9.7-13、9.7-13.5、9.7-14、9.7-15、9.7-16、9.7-17、9.7-18、9.7-19、9.7-20、9.7-25、9.9-10.1、9.9-10.3、9.9-10.5、9.9-10.7、9.9-10.9、9.9-11.1、9.9-11.3、9.9-11.5、9.9-11.7、9.9-11.9、9.9-12.1、9.9-12.5、9.9-13、9.9-13.5、9.9-14、9.9-15、9.9-16、9.9-17、9.9-18、9.9-19、9.9-20、9.9-25、10.1-10.3、10.1-10.5、10.1-10.7、10.1-10.9、10.1-11.1、10.1-11.3、10.1-11.5、10.1-11.7、10.1-11.9、10.1-12.1、10.1-12.5、10.1-13、10.1-13.5、10.1-14、10.1-15、10.1-16、10.1-17、10.1-18、10.1-19、10.1-20、10.1-25、10.3-10.5、10.3-10.7、10.3-10.9、10.3-11.1、10.3-11.3、10.3-11.5、10.3-11.7、10.3-11.9、10.3-12.1、10.3-12.5、10.3-13、10.3-13.5、10.3-14、10.3-15、10.3-16、10.3-17、10.3-18、10.3-19、10.3-20、10.3-25、10.5-10.7、10.5-10.9、10.5-11.1、10.5-11.3、10.5-11.5、10.5-11.7、10.5-11.9、10.5-12.1、10.5-12.5、10.5-13、10.5-13.5、10.5-14、10.5-15、10.5-16、10.5-17、10.5-18、10.5-19、10.5-20、10.5-25、10.7-10.9、10.7-11.1、10.7-11.3、10.7-11.5、10.7-11.7、10.7-11.9、10.7-12.1、10.7-12.5、10.7-13、10.7-13.5、10.7-14、10.7-15、10.7-16、10.7-17、10.7-18、10.7-19、10.7-20、10.7-25、10.9-11.1、10.9-11.3、10.9-11.5、10.9-11.7、10.9-11.9、10.9-12.1、10.9-12.5、10.9-13、10.9-13.5、10.9-14、10.9-15、10.9-16、10.9-17、10.9-18、10.9-19、10.9-20、10.9-25、11.1-11.3、11.1-11.5、11.1-11.7、11.1-11.9、11.1-12.1、11.1-12.5、11.1-13、11.1-13.5、11.1-14、11.1-15、11.1-16、11.1-17、11.1-18、11.1-19、11.1-20、11.1-25、11.3-11.5、11.3-11.7、11.3-11.9、11.3-12.1、11.3-12.5、11.3-13、11.3-13.5、11.3-14、11.3-15、11.3-16、11.3-17、11.3-18、11.3-19、11.3-20、11.3-25、11.5-11.7、11.5-11.9、11.5-12.1、11.5-12.5、11.5-13、11.5-13.5、11.5-14、11.5-15、11.5-16、11.5-17、11.5-18、11.5-19、11.5-20、11.5-25、11.7-11.9、11.7-12.1、11.7-12.5、11.7-13、11.7-13.5、11.7-14、11.7-15、11.7-16、11.7-17、11.7-18、11.7-19、11.7-20、11.7-25、11.9-12.1、11.9-12.5、11.9-13、11.9-13.5、11.9-14、11.9-15、11.9-16、11.9-17、11.9-18、11.9-19、11.9-20、11.9-25、12.1-12.5、12.1-13、12.1-13.5、12.1-14、12.1-15、12.1-16、12.1-17、12.1-18、12.1-19、12.1-20、12.1-25、12.5-13、12.5-13.5、12.5-14、12.5-15、12.5-16、12.5-17、12.5-18、12.5-19、12.5-20、12.5-25、13-13.5、13-14、13-15、13-16、13-17、13-18、13-19、13-20、13-25、13.5-14、13.5-15、13.5-16、13.5-17、13.5-18、13.5-19、13.5-20、13.5-25、14-15、14-16、14-17、14-18、14-19、14-20、14-25、15-16、15-17、15-18、15-19、15-20、15-25、16-17、16-18、16-19、16-20、16-25、17-18、17-19、17-20、17-25、18-19、18-20、18-25、19-20、19-25或20-25个小时。在一些情况下，通过吸入来施用的抗心律失常药剂的消除t1/2可以为约8.5小时至约10.5小时。在一个或多个实施方案中，抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。在一些实施方案中，抗心律失常药剂是Ic类抗心律失常药。在其他实施方案中，抗心律失常药剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，消除t1/2可以计算为抗心律失常药剂的血浆水平由于代谢和消除而下降至平衡时水平的一半的时间。在一些情况下，可以根据在左心室中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算消除t1/2。在一些情况下，可以根据在肺动脉中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算消除t1/2。在一些情况下，可以根据在静脉(例如股静脉)中测得的抗心律失常药剂的血浆浓度来计算消除t1/2。在一些情况下，可以在人类PK/PD研究中测量消除t1/2。
在一些情况下，在通过吸入来施用抗心律失常药剂后，QRS间期持续时间的最大变化(ΔQRS)可以是约0.01毫秒至约100毫秒，例如约0.01-0.1、0.01-0.5、0.01-1、0.01-1.5、0.01-2、0.01-2.5、0.01-3、0.01-3.5、0.01-4、0.01-4.5、0.01-5、0.01-5.5、0.01-6、0.01-8、0.01-10、0.01-15、0.01-20、0.01-25、0.01-30、0.01-40、0.01-50、0.01-60、0.01-70、0.01-80、0.01-90、0.01-100、0.1-0.5、0.1-1、0.1-1.5、0.1-2、0.1-2.5、0.1-3、0.1-3.5、0.1-4、0.1-4.5、0.1-5、0.1-5.5、0.1-6、0.1-8、0.1-10、0.1-15、0.1-20、0.1-25、0.1-30、0.1-40、0.1-50、0.1-60、0.1-70、0.1-80、0.1-90、0.1-100、0.5-1、0.5-1.5、0.5-2、0.5-2.5、0.5-3、0.5-3.5、0.5-4、0.5-4.5、0.5-5、0.5-5.5、0.5-6、0.5-8、0.5-10、0.5-15、0.5-20、0.5-25、0.5-30、0.5-40、0.5-50、0.5-60、0.5-70、0.5-80、0.5-90、0.5-100、1-1.5、1-2、1-2.5、1-3、1-3.5、1-4、1-4.5、1-5、1-5.5、1-6、1-8、1-10、1-15、1-20、1-25、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、1.5-2、1.5-2.5、1.5-3、1.5-3.5、1.5-4、1.5-4.5、1.5-5、1.5-5.5、1.5-6、1.5-8、1.5-10、1.5-15、1.5-20、1.5-25、1.5-30、1.5-40、1.5-50、1.5-60、1.5-70、1.5-80、1.5-90、1.5-100、2-2.5、2-3、2-3.5、2-4、2-4.5、2-5、2-5.5、2-6、2-8、2-10、2-15、2-20、2-25、2-30、2-40、2-50、2-60、2-70、2-80、2-90、2-100、2.5-3、2.5-3.5、2.5-4、2.5-4.5、2.5-5、2.5-5.5、2.5-6、2.5-8、2.5-10、2.5-15、2.5-20、2.5-25、2.5-30、2.5-40、2.5-50、2.5-60、2.5-70、2.5-80、2.5-90、2.5-100、3-3.5、3-4、3-4.5、3-5、3-5.5、3-6、3-8、3-10、3-15、3-20、3-25、3-30、3-40、3-50、3-60、3-70、3-80、3-90、3-100、3.5-4、3.5-4.5、3.5-5、3.5-5.5、3.5-6、3.5-8、3.5-10、3.5-15、3.5-3.20、3.5-3.25、3.5-3.30、3.5-40、3.5-50、3.5-60、3.5-70、3.5-80、3.5-90、3.5-100、4-4.5、4-5、4-5.5、4-6、4-8、4-10、4-15、4-20、4-25、4-30、4-40、4-50、4-60、4-70、4-80、4-90、4-100、4.5-5、4.5-5.5、4.5-6、4.5-8、4.5-10、4.5-15、4.5-20、4.5-25、4.5-30、4.5-4.50、4.5-50、4.5-60、4.5-70、4.5-80、4.5-90、4.5-100、5-5.5、5-6、5-8、5-10、5-15、5-20、5-25、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、5.5-6、5.5-8、5.5-10、5.5-15、5.5-20、5.5-25、5.5-30、5.5-40、5.5-50、5.5-60、5.5-70、5.5-80、5.5-90、5.5-100、6-8、6-10、6-15、6-20、6-25、6-30、6-40、6-50、6-60、6-70、6-80、6-90、6-100、8-10、8-15、8-20、8-25、8-30、8-40、8-50、8-60、8-70、8-80、8-90、8-100、10-15、10-20、10-25、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、15-20、15-25、15-30、15-40、15-50、15-60、15-70、15-80、15-90、15-100、20-25、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、25-30、25-40、25-50、25-60、25-70、25-80、25-90、25-100、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、60-70、60-80、60-90、60-100、70-80、70-90、70-100、80-90、80-100或90-100毫秒。在一些情况下，在通过吸入来施用抗心律失常药剂后，QRS间期持续时间的最大变化(ΔQRS)可以为约1至约10毫秒。在一些情况下，在通过吸入来施用抗心律失常药剂后，QRS间期持续时间的最大变化(ΔQRS)可以为约5至约20毫秒。在一些情况下，可以在人类PK/PD研究中测量ΔQRS。在本公开中，术语“ΔQRS”，如果未涉及抗心律失常药的施用后时间，则可以与术语“最大ΔQRS”互换使用，例如，意思是在施用本文提供的抗心律失常药后QRS的最大变化。在一个或多个实施方案中，抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。在一些实施方案中，抗心律失常药剂是Ic类抗心律失常药。在其他实施方案中，抗心律失常药剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，在通过吸入来施用抗心律失常药剂后测量QRS间期以确定相对于给药前的ΔQRS的时间点可以是约0.1分钟至约450分钟，例如约0.1-1、0.1-3、0.1-5、0.1-10、0.1-15、0.1-30、0.1-45、0.1-60、0.1-90、0.1-120、0.1-150、0.1-180、0.1-210、0.1-240、0.1-270、0.1-300、0.1-330、0.1-360、0.1-390、0.1-410、0.1-450、1-3、1-5、1-10、1-15、1-30、1-45、1-60、1-90、1-120、1-150、1-180、1-210、1-240、1-270、1-300、1-330、1-360、1-390、1-410、1-450、3-5、3-10、3-15、3-30、3-45、3-60、3-90、3-120、3-150、3-180、3-210、3-240、3-270、3-300、3-330、3-360、3-390、3-410、3-450、5-10、5-15、5-30、5-45、5-60、5-90、5-120、5-150、5-180、5-210、5-240、5-270、5-300、5-330、5-360、5-390、5-410、5-450、10-15、10-30、10-45、10-60、10-90、10-120、10-150、10-180、10-210、10-240、10-270、10-300、10-330、10-360、10-390、10-410、10-450、15-30、15-45、15-60、15-90、15-120、15-150、15-180、15-210、15-240、15-270、15-300、15-330、15-360、15-390、15-410、15-450、30-45、30-60、30-90、30-120、30-150、30-180、30-210、30-240、30-270、30-300、30-330、30-360、30-390、30-410、30-450、45-60、45-90、45-120、45-150、45-180、45-210、45-240、45-270、45-300、45-330、45-360、45-390、45-410、45-450、60-90、60-120、60-150、60-180、60-210、60-240、60-270、60-300、60-330、60-360、60-390、60-410、60-450、90-120、90-150、90-180、90-210、90-240、90-270、90-300、90-330、90-360、90-390、90-410、90-450、120-150、120-180、120-210、120-240、120-270、120-300、120-330、120-360、120-390、120-410、120-450、150-180、150-210、150-240、150-270、150-300、150-330、150-360、150-390、150-410、150-450、180-210、180-240、180-270、180-300、180-330、180-360、180-390、180-410、180-450、210-240、210-270、210-300、210-330、210-360、210-390、210-410、210-450、240-270、240-300、240-330、240-360、240-390、240-410、240-450、270-300、270-330、270-360、270-390、270-410、270-450、300-330、300-360、300-390、300-410、300-450、330-360、330-390、330-410、330-450、360-390、360-410、360-450、390-410、390-450或410-450分钟。
药剂的抗心律失常活性可能与QRS间期持续时间相关。在一些示例中，与通过静脉内递送(例如静脉内输注)施用的抗心律失常药剂相比，通过吸入来施用的抗心律失常药剂可以具有更高的抗心律失常活性。在一些情况下，较高的最大ΔQRS与Cmax之比值反映出这种较高的抗心律失常活性。例如，给定相同的Cmax，例如抗心律失常药剂的峰值血浆浓度，与相同药剂的静脉内递送相比，本文提供的抗心律失常药剂的吸入递送可以具有更高的最大ΔQRS。在一些情况下，可能无法在通过两种不同途径施用的相应剂量之间进行比较，例如，吸入第一剂量的药剂可具有第一Cmax(Cmax1)和第一最大ΔQRS(ΔQRSmax1)，而通过静脉内施用第二剂量的药剂可以具有第二Cmax(Cmax2)和第二最大ΔQRS(ΔQRSmax2)。在一些情况下，Cmax1和Cmax2可能相似。在其他情况下，Cmax1和Cmax2可能不同。在本公开内容的一些示例中，ΔQRSmax1与Cmax1之比值可以高于ΔQRSmax2与Cmax2之比值，即，ΔQRSmax1/Cmax1＞ΔQRSmax2/Cmax2。在一些情况下，ΔQRSmax1/Cmax1为ΔQRSmax2/Cmax2的至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.2倍、至少2.3倍、至少2.4倍、至少2.5倍、至少2.6倍、至少2.7倍、至少2.8倍、至少2.9倍、至少3.0倍、至少3.1倍、至少3.2倍、至少3.3倍、至少3.4倍、至少3.5倍、至少3.6倍、至少3.7倍、至少3.8倍、至少3.9倍、至少4.0倍、至少4.2倍、至少4.4倍、至少4.6倍、至少4.8倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍或至少50倍。在一些情况下，ΔQRSmax1/Cmax1比ΔQRSmax2/Cmax2大至少2倍。在一个或多个实施方案中，抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。在一些实施方案中，抗心律失常药剂是Ic类抗心律失常药。在其他实施方案中，抗心律失常药剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。
本发明将通过以下实施例进一步说明。这些实施例是非限制性的并且不限制本发明的范围。除非另有说明，否则实施例中给出的所有百分比、份数等均以重量计。
实施例
实施例1
涉及维拉帕米和利多卡因的预测分析模型
公开的药代动力学和药效学模型(图4)显示了冠状动脉血中的药物浓度与所需的冠状动脉作用之间的关系。使用的IV药物信息来自公开文献。HARRISON等人,“Effect ofSingle Doses of Inhaled Lignocaine on FEV1 and Bronchial Reactivity inAsthma,”Respir Med.,12:1359-635(1992年12月)。根据肺小分子吸收的已知特性来模拟吸入药物信息。
图5显示了通过IV和吸入途径施用的药物的不同的时间-浓度曲线。选择维拉帕米作为示例性心脏药物，因为它同时具有心率和节律控制特性，并且常用于救治急性心律失常发作(例如PSVT，阵发性室上性心动过速)。
图6也显示了通过IV和吸入途径施用的药物的不同的时间-浓度分布。选择利多卡因作为示例心脏药物。用利多卡因进行的PK/PD建模显示出同样高的可行性。
实施例2
气管内施用抗心律失常化合物对患有诱导的心房颤动和室上性心动过速(SVT)的犬的心室反应的影响
目的：
为了评估常见抗心律失常药物经肺部途径给药对患有诱导的心房颤动和室上性心动过速的麻醉犬的电生理反应的影响/功效。
使用的动物模型
心房颤动模型：
麻醉/手术准备：
将静脉导管置于外周血管(即，头部血管)中以施用麻醉剂。为了麻醉诱导，通过静脉导管对所有动物静脉内给予硫酸吗啡(约2mg/kg)和α-氯醛糖推注(约100mg/kg)。用α-氯醛糖(35-75mg/kg/小时，IV)维持麻醉，直至研究结束(<2小时)。诱导后，将动物气管插管并进行机械通气(约12次呼吸/分钟，潮气量为200-300mL)。随后，切开颈静脉以允许将起搏导线引入右心房。放置形成ECG导线II的经胸电极。为了进行试验/媒介物制品的递送，将4F导管通过气管引入并楔入小气道中，并且将静脉导管放置在外周血管(即，头部血管)中。
实验：
在仪器和血液动力学稳定(至少15分钟)后，在研究期间持续输注去氧肾上腺素(2ug/kg/min，IV)以提高全身动脉压并增加迷走神经(副交感神经)的传出活动。开始施用该拟副交感神经药后约5分钟，进行了以下实验：
首先，对右心房起搏(20V，40Hz，4ms脉冲)15分钟，并且在起搏中断后，随后发生心房颤动。在起搏停止并观察到心房颤动后约3分钟，向动物气管内(IT)给予媒介物(约3mL)；记录给药与恢复(如果观察到)窦性心律和/或心室率之间的持续时间。进行长达10分钟的观察。
随后，如上所述，通过15分钟的起搏周期重新建立心房颤动。一旦中断起搏并观察到心房颤动3分钟或心房颤动稳定3分钟，就向动物施用媒介物或试验制品之一，该媒介物或试验制品以单次剂量(约3mL)的形式通过气管内导管直接递送入小气道。媒介物仅为水。在氟卡尼作为试验制品的情况下，浓度为15mg氟卡尼/3ml水。给药后，记录停止施用与恢复窦性心律和/或心室率之间的持续时间；进行长达10分钟的观察。总体而言，研究了三组/试验制品，并且每组最多分配两只动物(n＝2/组)：一组接受醋酸氟卡尼(2-4mg/kg，FLE)，而另一组接受地尔硫卓(0.25-0.50mg/kg，DIL)或多非利特(20-60ug/kg，DOF)；仅向每只动物施用一种试验制品。实验方案总结在图7中。
室上性心动过速模型：
麻醉/手术准备：
将静脉导管置于外周血管(即，头部血管)中以施用麻醉剂。为了麻醉诱导，通过该静脉导管对所有动物静脉内给予地西泮(约0.5mg/kg)和氯胺酮(约10mg/kg)的组合。通过静脉内输注戊巴比妥(5-15mg/kg/hr)维持麻醉直至研究结束。诱导后，将动物气管插管并进行机械通气(约12次呼吸/分钟，潮气量为200-300mL)。
随后，切开颈静脉以允许将起搏导线引入右心房。类似地，对于动脉压监测，通过切开动脉(例如，股动脉、颈动脉)将固态微压力计导管(Millar Instruments)推进到主动脉根中。放置形成ECG导线II的经胸电极。为了进行媒介物/试验制品的递送，将4F导管通过气管引入并楔入小气道中，并且将静脉导管放置在外周血管(即，头部血管)中。
实验：
在仪器/血流动力学稳定(至少15分钟)后，建立右房起搏(5-10V，40Hz，2ms脉冲)，以诱导室上性心动过速(SVT)；在整个实验过程中维持起搏和SVT。在SVT发作后约5分钟并且在连续监测ECG/动脉压的同时，向动物施用3个递增剂量(每次1剂)的试验制品；每个剂量都以单次剂量(约3mL)的形式通过气管内导管(IT)直接递送入小气道。给药后，监测心率(HR)和动脉压反应15分钟。
随后(一旦记录到对三个IT剂量的反应)，允许血流动力学恢复约30分钟，并且重新评估对最高试验制品剂量的心电图/血流动力学反应；但是，出于比较目的，该剂量静脉内递送(IV)。
总体而言，研究了两组/试验制品，并且每组最多分配两只动物(n＝2/组)：一组接受盐酸艾司洛尔(0.5-1.0mg/kg，ESM)，而另一组接受腺苷(0.25-1.0mg/kg，ADN)；仅向每只动物施用一种试验制品。实验方案总结在图8中。
观察：
心房颤动：
在研究的三种试验制品(氟卡尼、地尔硫卓和多非利特)中，氟卡尼和地尔硫卓二者均迅速将心房颤动转变为正常的窦性心律，而多非利特则稍微减慢了心室率。
媒介物：
图9显示了在施用媒介物或试验制品之前，处于心房颤动中的犬的代表性示例。图10显示了媒介物对心律失常没有影响的示例。以与试验制品相同的体积施用媒介物对心律失常没有影响。
氟卡尼：
在肺剂量为2-4mg/kg体重时，氟卡尼将诱导的心房颤动转复为正常的窦性心律。大剂量该药物也会导致心室率降低。没有观察到平均动脉压的最小下降。两只犬均未表现出任何已知的不良事件，例如心律失常。见图11和12。
地尔硫卓：
在肺剂量为0.25mg/kg体重时，地尔硫卓将诱导的心房颤动转复为正常的窦性心律，并延长了P-Q间期。心率也有所减慢，但减慢得很少。但是平均动脉血压(MAP)明显下降。见图13。
多非利特：
在10-40mcg/kg体重的递增肺剂量时，多非利特使心律轻微降低。
室上性心动过速(SVT)：
地尔硫卓：
通过肺和IV途径递送的地尔硫卓在所有方面均是相当的。在两种情况下，平均动脉压(MAP)均显著下降，直接归因于药物剂量。地尔硫卓还延长了P-R间期，表明通过IV或肺部途径递送的药物具有将SVT转复为正常窦性心律的潜力。在IV途径与肺部途径之间，电生理变化的时机相当。见图14和15。
艾司洛尔：
据显示，升高剂量的艾司洛尔在较低剂量下产生二度AV阻滞，并且还延长ECG曲线中的P-R间期。见图16-20。
然而，1.0mg/kg的较高剂量的艾司洛尔未产生相同的电生理作用。值得注意的是，通过肺部递送的艾司洛尔在任何剂量下均未引起MAP下降。
腺苷：
通过肺部施用的腺苷对心脏没有任何影响。已知腺苷在不同物种中的代谢方式不同，尚不清楚其作用是由于腺苷的超快速代谢还是由于模型不够灵敏。
总结
当通过气管内滴注时，地尔硫卓、氟卡尼具有明显的心血管作用，而艾司洛尔和多非利特可能具有心血管作用。这些药物包括四类不同的化学和药理学药剂。尽管对于腺苷未观察到明显的反应，但仍认为值得在其他动物模型中对其进行评估。这些反应定性地模仿了IV途径的反应，以及地尔硫卓、氟卡尼和艾司洛尔的所有试验制品的已知生理作用。腺苷可能存在一些使其无法在该动物模型中从气管途径进行吸收的物理或理化性质。另外，预期在单一的小气道中施用不会产生与通过吸入施用相同的暴露，在通过吸入施用的情况下，用于扩散的表面会大很多数量级。
这些研究证实了不同化学物质对心血管功能的生理作用。气管内施用途径具有3个潜在的优点。(1)它是从施用点到目标器官——心脏的最短路径。(2)稀释较少，因此预期目标器官的浓度更高。(3)由于在施用部位与目标器官之间没有用于代谢的器官(例如肝)，因此代谢(即首过效应)会降低。
实施例3
以气雾剂形式施用时抗心律失常药剂的溶解度和味道的初步评估
目的：
评估醋酸氟卡尼和盐酸地尔硫卓在水中的溶解度，并评估这两种药物作为液体气雾剂施用时的味道和余味的可接受性。
实验与观察
预制剂研究
地尔硫卓在室温下的溶解度>90mg/mL。地尔硫卓的3.5mg/mL水溶液的pH为6.7。在50mg/mL下，地尔硫卓的水溶液约为等张的80％。
氟卡尼在室温下的溶解度约为30mg/mL。氟卡尼的2.6mg/mL水溶液的pH为5.0。在30mg/mL的情况下，氟卡尼的水溶液约为等张的50％。
准备以下溶液强度用于味道评价：(1)盐酸地尔硫卓——50mg/mL蒸馏水溶液；(2)醋酸氟卡尼——30mg/mL蒸馏水溶液。溶液是澄清的，没有可见的颗粒物质。
吸入装置：
使用
Figure BDA0002362278130000981
GO装置，因为它是一种易于使用的装置，专门为需要在家中和外出时接受呼吸治疗的患者而开发。该装置可由所有年龄段的患者(婴儿至成人)使用，并将溶液气雾化以供吸入。
Figure BDA0002362278130000982
GO可与AC壁式控制器或电池组配合使用，并可用肥皂和水清洗。
吸入程序：
志愿者：
受试者人数：2名健康男性志愿者
1号志愿者：48岁
2号志愿者：63岁
雾化器测试：
将水倒入雾化器杯中，并开启雾化器。开启雾化器时产生的可见气雾云被视为定性气雾剂标准。
醋酸氟卡尼：
将约1ml的30mg/mL溶液倒入雾化器杯中。开启雾化器，得到的气雾与仅由水形成的气雾相似但不那么致密。
然后将雾化器放在嘴中并打开。通过雾化器进行深肺吸入。吸入约40μl(约1.2mg醋酸氟卡尼)的测试溶液。吸入剂量本质上是亚治疗的，因为它比以片剂形式施用的常规100mg要少得多。醋酸氟卡尼也可以在欧洲以IV注射剂的形式在15mL安瓿中以10mg/mL的强度获得。
盐酸地尔硫卓：
将约1ml的50mg/mL溶液倒入雾化器杯中。开启雾化器，得到的气雾与仅由水形成的气雾相似但不那么致密。
然后将雾化器放在嘴中并打开。通过雾化器进行深肺吸入。吸入约40μl(约2mg盐酸地尔硫卓)的测试溶液。吸入剂量本质上是亚治疗的，因为它比美国市场上销售的5ml小瓶中5mg/mL的IV注射剂的剂量少得多。
结论与观察
1.测试溶液的可见气雾剂特性彼此相似，但不如水致密。
2.醋酸氟卡尼：两位志愿者的味道反馈非常相似。
a.味道：舌头后部有轻微的苦味
b.余味：吸入动作后5分钟几乎或完全没有余味。
3.盐酸地尔硫卓：吸入水以洗去氟卡尼的任何残留物。两位志愿者的味道反馈非常相似。
a.味道：舌头后部有轻微的苦味
b.余味：吸入动作后5分钟几乎或完全没有余味。
4.其他观察：
a.口腔、喉部或肺部没有灼痛感
b.没有观察到明显的不良事件。给药后，两名志愿者休息了60分钟。
实施例4
醋酸氟卡尼吸入溶液的单次递增剂量研究，用于评估药物的安全性、耐受性、药代动力学和药效学
在正常健康志愿者中进行了1期研究，以评估口腔吸入氟卡尼的安全性、耐受性、药代动力学(PD)和药效学(PD)，并比较吸入醋酸氟卡尼溶液与静脉内(IV)醋酸氟卡尼的PK/PD关系。1期临床研究(FLE-001)是在澳大利亚阿德莱德的CMAX进行的单中心研究，包括A部分和B部分两部分(子研究)。在健康志愿者中评估了1)药代动力学(PK)，2)药效学(PD)，以及3)与安慰剂相比，吸入醋酸氟卡尼的单次递增剂量(SAD)的安全性和耐受性。
研究设计：
这是包括两个部分(A和B)的单中心研究。研究设计示意图如图21所示。
A部分是双盲、随机化、安慰剂对照的设计，由醋酸氟卡尼吸入溶液的SAD(估计的总肺剂量[eTLD]为20mg、40mg或60mg)或匹配的安慰剂吸入溶液组成，它们使用手持吸入器装置(
Figure BDA0002362278130001001
II呼吸致动雾化器(BAN))施用给健康的成年男性和女性。将受试者随机化，以双盲方式接受醋酸氟卡尼吸入溶液或安慰剂吸入溶液的单次吸入。招募了3个受试者群组，总共34名健康成人志愿者进行A部分研究。
B部分是在6名可评估的健康成人志愿者的群组中进行的开放标签非随机化交叉。本研究的该部分由两个阶段组成，每名受试者总共接受2剂氟卡尼，每个阶段一剂。在第1阶段中，有3名受试者通过吸入来接受剂量水平为30mg eTLD的醋酸氟卡尼溶液，并且有3名受试者通过10分钟静脉内(IV)输注来接受2mg/kg(或150mg，以较少者为准)的单剂量氟卡尼(TambocorTM注射剂；已在澳大利亚批准并用于临床实践)。在第2阶段中，第1阶段中接受氟卡尼吸入溶液的受试者现在接受单剂量的IV氟卡尼(2mg/kg或150mg，以较少者为准，通过10分钟输注)，而在第1阶段中接受IV氟卡尼的受试者现在接受氟卡尼吸入溶液(30mgeTLD)。图87A和87B显示的是研究的6名受试者在第1阶段和第2阶段的HR、收缩压和舒张压(图87A)以及PR和QRS间期持续时间(图87B)的基线(给药前)值(通过IV输注或口腔吸入施用氟卡尼之前)。给药前第1阶段和第2阶段的基线值几乎相同这一发现与交叉设计研究的预期是一致的。表明治疗不存在延续效应且受试者的生命体征和ECG间期在两个阶段之间没有其他变化。
按时间顺序，涉及群组1、2和5的实验在此临床研究的早期阶段开始，而涉及群组3的受试者的实验则较晚开始。因此，以下呈现的一些数据分析基于群组1、2和/或5的数据，而没有群组3的数据。
研究人群：
在群组1和2中，除一名亚洲人外，所有22名志愿受试者均为健康的男性白种人。
在群组3中，所有12名志愿受试者均为男性白种人。
在群组5中，登记了7名志愿受试者，其中6名完成了研究。所有受试者均为男性。在完成研究的6名志愿受试者中，有5名是白种人，一名是亚洲人。
剂量：
群组1(n＝8)中的受试者吸入安慰剂(n＝2)或20mg eTLD的醋酸氟卡尼溶液(n＝6)。群组2(n＝14)中的受试者吸入安慰剂(n＝4)或40mg eTLD的醋酸氟卡尼溶液(n＝10)。群组3(n＝12)中的受试者吸入安慰剂(n＝3)或60mg eTLD的醋酸氟卡尼溶液(n＝9)。群组5中的受试者首先吸入30mg eTLD的醋酸氟卡尼溶液，然后通过IV输注接受2mg/kg氟卡尼(n＝3)，或者群组5的受试者最初通过IV输注接受2mg/kg氟卡尼，随后吸入30mg eTLD的醋酸氟卡尼溶液(n＝3)。
在这项研究中，对于氟卡尼的吸入递送，计算了估计的总肺剂量(eTLD)以应对氟卡尼在吸入装置中的损失以及氟卡尼在受试者口腔和喉部中的损失。因此，使用eTLD来表示实际到达受试者肺部的剂量。根据设计，在所有雾化器中都可能有留在雾化器中的药物溶液的残留体积或质量，而且还可能有一定百分比的气雾剂被受试者的喉部和口腔捕获。例如，在这项研究中，据估计有30％的气雾剂在受试者的喉部和口腔中损失。因此，eTLD为：eTLD＝(100-30)％*离开雾化器的气雾化药物量＝70％*(雾化器中放置的药物量–雾化器中留下的药物量)。
受试者的喉部和口腔捕捉到的气雾剂百分比可能取决于气雾剂粒径，例如，约5微米以上的气雾剂的部分。通过喉部到达肺部的量可以称为“细颗粒部分(FPF)”。
留在雾化器中的药物量可能取决于雾化器的设计及其操作方式。例如，对于一些喷射雾化器，该量可能是约0.5到2mL的溶液。对于一些振动筛孔雾化器，该量可以是0.05到0.3mL。对于干粉吸入器，该量可以是剂量的10％至50％等。
安全性：
在给药前、紧接着口腔吸入或IV输注安慰剂或氟卡尼后，以及直到口腔吸入或IV输注安慰剂或氟卡尼后360分钟，测定心率、收缩压和舒张压以评估心血管安全性。
肺安全性通过在给药前和吸入完成后的不同时间进行肺量测定法测试并且测量外周血氧饱和度(SpO2％)进行评估。肺量测定法测试评估了所有肺功能参数，包括用力肺活量(FVC)、1秒内用力呼气量(FEV1)、呼气峰值流量(PEF)以及25％和75％区间的用力呼气流量(FEF25-75)。还在给药前和吸入后的不同时间进行听诊和测量呼吸率。在氟卡尼吸入前后对受试者进行胸部X光检查。
监测和记录不良事件。
PK：
在口腔吸入或IV输注(10min)氟卡尼后，测量氟卡尼的静脉血浆浓度。
计算以下PK参数：观察到的氟卡尼的最大静脉血浆浓度(Cmax)，观察到Cmax的时间(Tmax)，直到最后可测量浓度的浓度-时间曲线下的面积(AUCLast)，氟卡尼血浆水平由于分布到全身各组织而降低到其平衡时的一半的时间(分布t1/2)，以及氟卡尼血浆水平由于代谢和消除而下降到其平衡时的一半的时间(消除t1/2)。
PD：
在研究过程中对所有受试者进行了密切的心电图(ECG)监测，以评估吸入或IV施用氟卡尼的药效学活性(例如QRS间期)。ECG记录包括：1)连续实时ECG遥测以观察患者安全性，开始于给药前12小时，给药后持续12小时；2)12导联ECG，由医务人员即时检查以确定程序和药物施用的安全性，其在给药之前(给药前)和给药之后(给药后)的预先指定的时间(或需要的任何时间)记录，以及3)连续的12导联心电图(cECG，iCardiac Holter监护仪)，记录24小时，从给药前1小时开始直至给药后24小时。
结果：
安全性评估：
评估了与氟卡尼或安慰剂施用相关的心率(HR)、动脉系统血压(BP)和肺功能测试参数的变化。此外，评估了姿势从半卧改为坐直，从坐直改为半卧以及吸入过程中对HR和BP的影响(群组5)。
在施用吸入的氟卡尼和安慰剂的受试者中，观察到HR、收缩压和舒张压的短暂增加(在1至3分钟之间)。这些变化可以归因于对姿势变化(从半卧到坐立)的交感神经反射(压力感受器的释压)反应，并且可能归因于口腔吸入程序，例如，相对较长和深度的呼吸，在吸入的吸气阶段结束时相当于屏住呼吸约2秒。
心率测量：
HR升高的幅度是变化的，而不是剂量依赖性的(例如，与30、40和60mg eTLD组相比，20mg eTLD中的升高更大)。群组1中健康受试者群体以每分钟心跳次数(bpm)计的基线HR位于预期范围内。在吸入20mg eTLD醋酸氟卡尼后，HR随即出现了相对于基线水平的初始升高，在第1分钟和第3分钟心率相对于基线的平均变化(ΔHR)约为12bpm，随后在之后的时间点升高较小。在吸入结束后15分钟和30分钟，平均ΔHR为约4bpm(图22)。
在群组2的受试者中，在40mg eTLD氟卡尼吸入完成后，HR在第1分钟到第3分钟出现了分别为12至8bpm的最初短暂升高。此后，HR迅速降低至给药前水平；在10分钟时，给药后的ΔHR为+5bpm(图23)。
在图72中示出了在给予氟卡尼(60mg eTLD)或安慰剂吸入溶液后，群组3的受试者的HR变化的时程。对于60mg eTLD(图72)，心率(HR)的变化与安慰剂组中观察到的变化相当。
在单剂量施用吸入氟卡尼(30mg eTLD)和IV氟卡尼(2mg/kg)后，在群组5的受试者中观察到HR升高(图24)。
在吸入安慰剂溶液后，HR没有变化。
收缩压和舒张压测量：
在吸入醋酸氟卡尼或安慰剂溶液期间，群组1中受试者的收缩压和舒张压(BP)在吸入完成后的前15分钟(安慰剂)至30分钟(氟卡尼)期间均升高。此后，它们朝着给药前的压力下降(图25A和25B)。
在吸入氟卡尼(40mg eTLD)或安慰剂期间，群组2中受试者的收缩压和舒张压在最初的1至3分钟内短暂升高，并在吸入完成后的随后10至15分钟内朝着给药前的值下降(图26A和26B)。
在群组3的受试者中，即吸入60mg最高eTLD的受试者中，在氟卡尼所达到的最大(峰值)浓度(Cmax)的时间(Tmax)处或附近的收缩压和舒张压分别增加了5和4mmHg，而吸入安慰剂溶液的受试者分别增加了3和2mmHg。
考虑到平均值的标准差重叠，接受吸入氟卡胺或安慰剂的受试者的血压(收缩压和舒张压)变化幅度在所有测试剂量下均相似。
在单次施用吸入氟卡尼(30mg eTLD；图27A和27B)后，在群组5的受试者中观察到收缩压和舒张压的增加。在IV施用氟卡尼(2mg/kg；图27A和27B)后观察到收缩压和舒张压的降低。
关于IV氟卡尼或吸入氟卡尼后HR和血压的变化的进一步分析在图73中示出。施用IV输注氟卡尼后HR的最大升高为输注结束时的7bpm(图73)。在IV输注氟卡尼期间和之后，HR的升高伴随着输注结束时收缩压的9mmHg的短暂下降(图73)，以及在给药后3分钟时高达18mmHg的下降(图75A)。舒张压在输注结束时降低约2mmHg(未显示)，并在给药后3分钟时降低多达7mmHg(图75B)。在吸入结束时，施用吸入氟卡尼的HR最大增加为5bpm(图74)。在氟卡尼的口腔吸入期间，吸入(吸入持续时间约4.5分钟)完成后1分钟的HR增加2bpm(图74)。吸入中点(1.5分钟)的HR未显示，其在受试者之间变化很大，从68±12bpm增加到77±17bpm(6名受试者中的4名没有可用数据)。收缩压(图74和75A)和舒张压(图75B)的变化相当小，在-3至+1mmHg的范围内。对于通过吸入施用，HR和BP的变化，即升高或降低，可部分归因于姿势和/或吸入程序的改变(图72、75A和75B)。对于IV输注，血压的短暂下降可归因于氟卡尼的负离子转移作用，而HR的上升是由于BP下降触发的压力感受器反射。图75A和75B总结了在IV输注或口腔吸入氟卡胺后，收缩压(图75A)和舒张压(图75B)的变化，并且其显示，与通过IV输注给予的高约5倍剂量(约150mg)的氟卡尼相比，吸入30mg eTLD的氟卡尼缺少负面的血液动力学作用。
肺量测定法测量：
对于群组1、2、3和5中的所有受试者，在氟卡尼或安慰剂前后，所有标准的肺量测定法测量(例如FEV1、PEF、FVC和FEF 25-75)和外周血O2饱和度值均正常。同样，呼吸率变化很小或没有变化。群组之间或随机化的治疗分配之间无差异。
在群组1的受试者中进行的肺量测定法测试的结果总结在下放表1中。
表1：在口腔吸入醋酸氟卡尼(20mg eTLD)和安慰剂溶液之前和之后，群组1受试者的肺功能参数变化
Figure BDA0002362278130001061
缩写：FVC＝用力肺活量；FEV1＝1秒内的用力呼气量；PEF＝呼气峰值流量；FEF25-75＝25％和75％区间的用力呼气流量
在群组2的受试者中进行的肺量测定法测试的结果总结于下方表2中。
表2：在口腔吸入醋酸氟卡尼(40mg eTLD)和安慰剂溶液之前和之后，群组2受试者的肺功能参数变化
Figure BDA0002362278130001062
Figure BDA0002362278130001071
给药前和给药后的所有肺功能参数(例如FVC、FEV1、PEF和FEF25-75)均在研究人群的正常范围内，并且彼此之间没有差异。群组(1与2)之间或各群组内的组(安慰剂与氟卡尼)之间无差异(表1和表2)。
外周血氧饱和度测量：对群组1受试者测量的外周血氧饱和度水平总结于表3中。
对群组2受试者测量的外周血氧饱和度水平总结于表4中。
给药前和给药后的SpO2值在正常范围内(97-98％)，并且彼此没有差异。组(氟卡尼与安慰剂)之间和群组(1与2)之间的SpO2％差异很小或没有差异。
在吸入氟卡尼(20mg eTLD、30mg eTLD、40mg eTLD)和安慰剂溶液之前和之后，所有受试者的听诊都正常。
在吸入氟卡尼(20mg eTLD、30mg eTLD、40mg eTLD)和安慰剂溶液之前和之后，未测量到呼吸率的变化。
在吸入氟卡尼(20mg eTLD、30mg eTLD、40mg eTLD)和安慰剂溶液前后，受试者胸部X光片正常，均无变化。
表3：在吸入醋酸氟卡尼溶液(20mg eTLD)或安慰剂之前和之后不同时间，测量的群组1受试者的外周血氧饱和度(SpO2％)的数据汇总。
Figure BDA0002362278130001072
Figure BDA0002362278130001081
表4：在吸入醋酸氟卡尼溶液(40mg eTLD)或安慰剂之前和之后不同时间，测量的群组2受试者的外周血氧饱和度(SpO2％)的数据汇总。
Figure BDA0002362278130001082
不良事件：
在研究的A部分中，34名研究受试者中有25名通过口腔吸入而被给予氟卡尼溶液，9名受试者被给予安慰剂溶液。34名受试者中有28名(82％)出现了总计66例治疗-紧急不良事件(TEAE)。所有不良事件均为轻度，无需治疗。
在涉及群组1和群组2的研究中，大多数不良事件持续15-90分钟。氟卡尼耐受良好，没有受试者中断吸入。下方表5总结了群组1和群组2的受试者所报告的最常见不良事件。
表5：在吸入醋酸氟卡尼溶液或安慰剂溶液后，受试者中最常见的不良事件汇总
Figure BDA0002362278130001091
表6总结了研究药物相关的AE的概要及其强度的评估。在所有研究的34名受试者中，24名(71％)出现了总计47例被认为是研究药物相关的TEAE。仅2名受试者(6％)出现了总计3例中度或重度TEAE；1名受试者(3％)出现了2例被认为与研究药物相关的TEAE。没有报告严重不良事件，也没有受试者必须中断醋酸氟卡尼或安慰剂溶液的吸入。
表6.按治疗、群组/吸入氟卡尼剂量水平和治疗类型分类的治疗紧急不良事件汇总：A部分(安全性人群)
Figure BDA0002362278130001092
Figure BDA0002362278130001101
缩写：N＝受试者数；SAE＝严重不良事件；TEAE＝治疗-紧急不良事件；
1相关TEAE＝很可能和可能相关的TEAE；
2使用最强的研究药物关系类别，对报告超过一例TEAE的受试者仅计数一次；
3使用最高严重性等级，对报告超过一例TEAE的受试者仅计数一次。
大多数TEAE各自出现在1或2名受试者中；在所有群组中，发生在≥2名接受氟卡尼或安慰剂吸入溶液的受试者中的TEAE总结在表7中。
在接受氟卡尼的受试者中，更常见的AE是口咽不适、呼吸急促(呼吸困难)、咳嗽和口干。但是，接受氟卡尼的受试者所报告的AE的发生率似乎与剂量无关。这些AE的轻度被认为是轻度的，不需要治疗。群组2(40mg eTLD)中的一名受试者报告了两例中度不良事件(AE)：头晕和口咽不适。
在所有氟卡尼剂量组中出现的总计43例TEAE中，在19/25(76％)的受试者中的38例事件和在1名受试者(4％)中的5例事件分别被认为是很可能与研究药物相关和可能与研究药物相关。所有氟卡尼组中最常见的事件是(以事件，受试者和百分比顺序)：口咽不适：10/25受试者中10例(40％)；呼吸困难(呼吸急促)：4/25受试者中4例(16％)；眩晕：3/25受试者中3例(12％)；咳嗽：3/25受试者中3例(12％)；口干：3/25受试者中3例(12％)；头痛：2/25受试者中3例(8％)；味觉障碍：2/25名受试者中2例(8％)。
表7.按照MedDRA系统器官分类、优选语、群组/吸入氟卡尼剂量水平和治疗类型分类的在总氟卡尼或安慰剂组中出现在≥2名受试者中的治疗-紧急不良事件汇总：A部分(安全性人群)
Figure BDA0002362278130001111
缩写：N＝受试者数；SAE＝严重不良事件；TEAE＝治疗-紧急不良事件；注意：如果受试者具有对应于同一MedDRA术语的超过一例AE，则该受试者仅被计数一次。
在汇集的安慰剂组中，4/9受试者(44％)中有4例事件被认为可能或很可能与研究药物相关；它们是：口咽不适、呼吸道刺激、腹部不适和口干。没有报告与研究装置相关的TEAE。
在研究的B部分中，所有六名受试者在吸入(IH)和10min IV输注氟卡尼期间分别发生总共12和49例TEAE，即IH比IV的TEAE少4倍(表8)。所有受试者至少发生1例与研究药物相关的TEAE。受试者在吸入后报告的所有TEAE的强度均为轻度，而IV输注后，在2名受试者的事件中有4例(29％)被认为是中度或重度(表8)。相同的6名受试者在接受IV输注氟卡尼时报告了很可能与研究药物相关的1例重度的AE和2例中等强度的AE。严重的AE发生在因低血压(收缩压<65mmHg)而必须中断IV输注并报告重度头晕(眩晕)的受试者中。IH或IV氟卡尼施用均未报告SAE(表8)。
表8按照氟卡尼给药途径(IH和IV)分类的治疗-紧急不良事件的整体汇总：B部分(安全性人群)
Figure BDA0002362278130001121
缩写：IH＝吸入(吸入30mg eTLD氟卡尼)；IV＝静脉内(2mg/kg静脉内氟卡尼[Tambacor]至最大剂量150mg)；N＝受试者数；SAE＝严重不良事件；TEAE＝治疗紧急不良事件；
1相关TEAE＝很可能和可能相关的TEAE；
2使用最强的研究药物关系类别，对报告超过一例TEAE的受试者仅计数一次；
3使用最高严重性等级，对报告超过一例TEAE的受试者仅计数一次。
大多数TEAE各自发生在1或2名受试者中；表9总结了在≥2名通过口腔吸入(IH)或IV输注接受氟卡尼的受试者中发生的那些TEAE。所有受试者在每种给药条件(IH和IV)下均经历了至少1例TEAE。但是，正如已经指出的，与IV施用相比，与IH施用相关的TEAE减少了4倍：IH施用中6名受试者发生12例事件(每名受试者平均2例事件)，而IV施用中7名受试者发生49例事件(每名受试者平均7例事件)。
与氟卡尼IV输注相关的最常见TEAE如下：眩晕(6/7受试者中发生6例事件，86％)和头痛(5/7受试者中发生6例事件，71％)。此外，口腔感觉异常仅发生在IV输注的3名受试者(43％)中。三例四肢厥冷和胸部不适事件分别见于2名和1名受试者中，并且有2名受试者各有2例用药部位发冷、导管部位疼痛、胸部不适和疲劳，同样与IV输注相关。
表9按照MedDRA系统器官分类、优选语和氟卡尼给药途径(IH和IV)分类的在总计≥2名受试者中出现的治疗-紧急不良事件汇总：(B部分)安全性人群
Figure BDA0002362278130001131
缩写：IH＝吸入(吸入30mg eTLD氟卡尼)；IV＝静脉内(2mg/kg静脉内氟卡尼[Tambocor]至最大150mg)；N＝受试者数；TEAE＝治疗-紧急不良事件；
注意：如果受试者具有对应于同一MedDRA术语的超过一例AE，则该受试者仅被计数一次。
IH施用氟卡尼时，口咽不适是最常见的TEAE，在4/6名受试者(67％)中发生4例。在超过1名受试者中发生的与IH施用相关的唯一其他TEAE是胸部不适，在2/6受试者(33％)中有2例。然而，3例这样的事件也发生在1名IV输注氟卡尼的受试者中。
在与IH和IV输注都相关的TEAE中，分别来自总共12例事件中的9例这样的事件和来自总共49例事件中的35例事件被认为是研究药物相关的。与IV输注氟卡尼相关的研究药物相关事件的类型如下：眩晕(6名受试者中的6例事件)、头痛(5名受试者中的5例事件)和口腔感觉异常(3名受试者中的3例事件)。与IV施用氟卡尼相关的其他研究药物相关的事件为：四肢厥冷、心悸和胸部不适，各自在1名受试者身上发生2例，还有2名受试者中发生了2例施用部位发冷。
很可能与氟卡尼的IH施用相关的研究药物相关事件有4例；4名受试者发生口咽不适，IH施用途径的其余5种研究药物相关事件均在1名受试者中发生一例。它们是咳嗽、发音障碍、呼吸困难、口腔感觉减退和胸部不适。没有TEAE被认为与研究装置有关。
PK结果：
初步分析表明，口腔吸入醋酸氟卡尼溶液(20mg eTLD、30mg eTLD或40mg eTLD)导致药物的静脉血浆浓度显示出接近呈剂量正比(图28)。
图76A和76B示出了符合方案而产生的(图76A)和来自事后(图76B)数据集的20、40和60mg eTLD口腔吸入剂量的eTLD的平均血浆氟卡尼浓度与时间的关系图。在大多数受试者(25名受试者中的21名，84％)中，在口腔吸入(IH)醋酸氟卡尼溶液完成后，药物的静脉血浆浓度在完成吸入后1至3分钟内迅速上升，并迅速下降。在40和60mg eTLD群组的各2名受试者中，Tmax值(例如，出现最大血浆浓度的时间)为在结束吸入后超过15分钟(例如，从20分钟至4小时)，此外，Cmax(例如，最大血浆浓度)值比其他21名受试者低3倍(见下文)。从主要分析(例如，符合方案)数据集中移除这四名受试者的所有数据对所有药代动力学参数值的范围和分布影响最小。而且，与相应群组中其余受试者的平均Cmax值相比，来自40mg eTLD群组的这两名受试者的Cmax(70.9和43.5ng/ml)低3.0倍，而来自60mg eTLD群组的这两名受试者的Cmax(82.3和51.3ng/ml)低3.4倍。包含这些受试者的Cmax数据显著增加了Cmax值的范围，因此，这些受试者的PD数据也被排除在后续分析之外。排除这四名受试者的数据集称为事后数据集(图76B)。下文描述的在表和图中提供的数据来自事后数据集中的群体，不包括上述四名受试者的数据。
表10总结了通过口腔吸入而施用的氟卡尼的药代动力学(PK)参数的估计，其快速分布相持续约10-15分钟(估计的t1/2α为3.5-4.2分钟)，消除相t1/2β为9-12小时。分布相和消除半衰期与氟卡尼的剂量无关。Cmax和AUCLast是剂量依赖性的。值得注意的是，通过口腔吸入或通过IV输注而施用的氟卡尼(20、40或60mg eTLD的eTLD)的静脉血浆浓度-时间曲线是相似的(见图84A和84B)。通过口腔吸入和IV输注递送的氟卡尼在浓度-时间曲线上的极大相似性(如图84A和84B所示)表明这两种施用途径的药代动力学相当。这一发现是有意义的，因为已确定IV施用2mg/kg(或最大150mg)的氟卡尼已被确立为对于将新发的症状性AF转复为NSR是安全高效的。
B部分研究提供了IV氟卡尼和吸入氟卡尼之间PK曲线的比较。在群组5的受试者中，吸入氟卡尼(30mg eTLD)的静脉血浆浓度-时间曲线类似于通过IV输注而施用的氟卡尼的该曲线(2mg/kg；图29A和B)。通过IV输注(2mg/kg经10分钟；总剂量149±17mg)或吸入(30mg eTLD)递送的氟卡尼的外周静脉血浆浓度-时间曲线也以不同的时间尺度再次绘制在图77A和77B中。在静脉内施用和吸入后，氟卡尼的峰值血浆浓度(Cmax)分别为749±308和120±70ng/ml。对于静脉内输注，达到Cmax的时间(Tmax)为在10分钟输注结束后的1至60分钟之间，而对于吸入后，该时间≤1分钟(表11)。在六名受试者中，完成30mg eTLD的氟卡尼吸入的平均时间为4.5分钟。药代动力学参数(Cmax，分布半衰期(t1/2α)和消除半衰期(t1/2β))的总结示于表11中。静脉内输注和吸入的分布和消除半衰期几乎相同：对于静脉内输注分别为4.7±01.4分钟和10.0±1.8小时，对于吸入则分别为4.3±1.5分钟和10.1±2.0小时。此外，在此1期研究中，静脉内施用后的分布和消除半衰期与静脉内氟卡尼的文献报道值相似。
表10.通过口腔吸入或IV而施用的氟卡尼的PK值汇总
Figure BDA0002362278130001161
除了Tmax值(从吸入结束起测量)为中值(min，max)外，吸入氟卡尼的所有值均为算术平 均值(CV％)。
*根据Tmax≥15分钟的PK截止标准，排除了2名受试者的数据。
#无法估计来自20和40mg eTLD群组的1名受试者和来自60mg eTLD群组的3名受试者的数据。
为了直接比较通过IV输注和口腔吸入给予的氟卡尼的PK曲线，将IV剂量的平均+/-SD血浆氟卡尼浓度与时间的关系标准化为30mg，以匹配30mg eTLD口腔吸入剂量。图29B和图78分别显示了在不同时间尺度上的IV输注的标准化血浆氟卡尼浓度和吸入的血浆氟卡尼浓度之间的比较。所得的浓度-时间分布曲线几乎相同，表明通过这两种施用途径得到的药代动力学相当。
表11通过IH或IV施用的和文献记载(阴影)的氟卡尼的PK值汇总
Figure BDA0002362278130001171
EOI＝吸入或输注结束
除Tmax为中值(min，max)外，所有值(来自研究B部分，见第1-2行)为算术平均值(CV％)
#来自IH组中1名受试者和IV组中2名受试者的数据无法估计
*Tambacor包装插页,2012,Eisai Co.Ltd。
PD结果：
QRS间期持续时间：
在群组1的受试者中，在氟卡尼吸入结束后1至3分钟之间，平均ΔQRS(相对于基线即给药前QRS间期持续时间的平均变化)有少量增加。图31示出了在吸入20mg eTLD的氟卡尼后6名的受试者中和在吸入安慰剂后的2名受试者中QRS间期持续时间变化(ΔQRS)的时程。
在群组2的受试者中，QRS持续时间在给药后1-3分钟之间有短暂增加(40mg eTLD氟卡尼)；在大多数受试者中，给药后1分钟观察到QRS间期持续时间的最大增加(ΔQRS)。图32中描绘了暴露于吸入氟卡尼的群组2的10名受试者的QRS间期持续时间的变化。
来自群组2中暴露于吸入醋酸氟卡尼溶液(40mg eTLD)的个体受试者(R222)的代表性ECG迹线如图33A所示。ECG迹线显示，在给药后1分钟，QRS持续时间(QRSd)增加了10毫秒，而在给药后3分钟，R波(QRSa)的振幅降低了400μV。条形图总结了在每个时间点从ECG的若干条迹线中记录的受试者R222的QRS间期持续时间(图33B)和R波振幅(图33C)的平均变化。QRS间期复合波的最大持续时间延长(约9毫秒)和振幅减小(约480μV)是短暂并且具有统计学意义的(p<0.05)。
在吸入醋酸氟卡尼或安慰剂溶液完成后，绘制群组1、2和3中QRS间期持续时间的变化的时程图(图79；仅针对事后人群的数据)。eTLD为20mg eTLD时，吸入后1分钟的QRS延长幅度最小(3.0毫秒)，40mg剂量时该幅度为中度(8.2毫秒)，而60mg eTLD时达到最大16毫秒。三种剂量施用后实现的最大QRS变宽幅度在20mg eTLD与40mg eTLD之间是2.9倍，在20mg eTLD与60mg eTLD之间是4.5倍。一旦实现最大QRS间期延长(通常为1至3分钟)，QRS间期持续时间就随时间而变小；在吸入完成后30分钟，QRS间期持续时间恢复到接近给药前水平。在吸入给药后2、4、6、8和24小时，3个群组的所有受试者的QRS间期持续时间在给药前(基线)值附近(范围为80到90毫秒)保持不变。在任何时间点，接受安慰剂的受试者的QRS间期变化均最小。
在B部分研究中，在氟卡尼IV输注(2mg/kg，经10分钟施用)和吸入(30mg eTLD，平均时间4分钟)之前、期间和之后，在6名受试者中获得了从12导联ECG测得的QRS间期持续时间变化的时程。群组5中的受试者在IV输注氟卡尼(2mg/kg)后表现出QRS间期明显延长，而在吸入30mg eTLD醋酸氟卡尼溶液后1到3分钟之间QRS间期持续时间短暂增加(图34)。来自群组5的QRS间期持续时间数据也显示在图80A和80B中。IV输注后，QRS间期持续时间的最大增加的平均值(±SEM)为34.2±2.4毫秒，而在吸入后此值为12.4±2.6毫秒。在两种情况下，QRS间期持续时间的延长都是短暂的，但与吸入(15–30分钟)相比，静脉内注射后持续更久(>60分钟)。在IV输注后2小时，QRS间期持续时间仍比基线长12.5毫秒(给药前值为78±2毫秒)，然后在给药后4、6和8个小时稳定缩短。在24小时，出院前，QRS间期持续时间仍比给药前的基线值长约7毫秒。在6名受试者中的3名中，IV输注氟卡尼导致非特异性心室内传导延迟，表明QRS间期持续时间过度延长。相反，当通过口腔吸入给予氟卡尼(30mg eTLD)时，在任何同一受试者中均未观察到这些变化。在吸入30mg eTLD后的2到24小时，QRS间期持续时间与给药前基线值78±2毫秒相差<2毫秒。
P-R间期：
还获得了P-R间期测量值，因为已知氟卡尼以剂量依赖性方式延长P-R间期。
在群组1的受试者中，P-R间期(从开始房室除极到开始心室除极所经过的时间)在早期时间点缩短，在给药后1分钟和3分钟时的平均ΔPR为-6毫秒和-4.5毫秒，并且在给药后10分钟至4小时内的值小于-3.0毫秒(图30)。
图81显示了吸入60mg eTLD的氟卡尼或安慰剂溶液的群组3受试者的数据。P-R间期持续时间在早期时间点(1-5分钟)延长了约5毫秒，在施用氟卡尼后的10和15分钟时延长了12毫秒。相反，吸入安慰剂溶液后，前5分钟的P-R间期持续时间缩短了约5毫秒，此后又恢复到给药前的值。在吸入20或40mg eTLD的氟卡尼的受试者中，P-R间期持续时间的变化很小或没有变化。所有三个群组的受试者在吸入给药后2、4、6、8和24小时的P-R间期持续时间与基线(给药前)值几乎相同，即在140至150毫秒的范围内。在吸入安慰剂溶液的所有受试者(组合的群组)中，P-R间期缩短。在给药之前、期间和之后(给药后最多5-10分钟)观察到的P-R间期的相对较小或无变化可归因于姿势变化和吸入程序本身的混杂影响。该方案要求在吸入氟卡尼或安慰剂溶液时保持坐姿。从半卧位(吸气之前)到坐立(吸气期间)的姿势变化会触发交感神经反射，从而缩短P-R间期。坐姿引起的由交感神经反射驱动的P-R间期缩短在图81的安慰剂曲线中是明显的。因此，在接受氟卡尼的受试者中，与直立姿势相关的P-R间期缩短可能会抵消大部分预期的P-R间期延长。
在1期研究的B部分的结果(其中间期测量在坐立之前、期间和之后获得)清楚地表明，吸入氟卡尼后，在受试者体位从半卧到坐直的姿势改变过程中被缩短了的P-R间期重新延长。图82A和82B示出了在IV输注之前、期间和之后，从六名受试者中的12导联ECG测得的P-R间期持续时间的变化。在施用氟卡尼之前的45分钟，P-R间期持续时间近似，IV输注为164±1毫秒，吸入为165±2.0毫秒。在氟卡尼IV输注结束时(图82A)，P-R间期延长至187±6，并且在IV输注后60分钟保持延长。在IV输注后2小时，P-R间期仍比给药前的基线值161±3毫秒长约12毫秒，此后朝着基线恢复；在8和24小时，P-R间期已完全恢复到给药前的基线。由于姿势变化的影响，吸入的P-R间期持续时间的ECG变化更为复杂。如图82B所示，当受试者体位从半卧改为坐立时，P-R间期持续时间比在-45分钟测量的给药前值缩短了13毫秒。随后，从吸入开始到结束，P-R间期持续时间在吸入完成后的5分钟处延长了12毫秒，然后朝着给药前值减小。姿势改变(从半卧到坐立)后，P-R间期持续时间的缩短可归因于交感神经张力的增加，并且与观察到的心率(图72)和收缩压的增加一致。口服IH氟卡尼后2小时及之后(4、6、8和24小时)的P-R间期为(160毫秒)，比给药前基线值158.5毫秒长约2毫秒。总之，氟卡尼的IV输注和口腔吸入分别与25毫秒和12毫秒的最大P-R间期延长有关。
Fridericia法HR校正的QT(QTcF)间期：
在吸入20mg eTLD的氟卡尼后，群组1的受试者的QTcF间期变化较小，其中在吸入后的时间点之间的平均变化较小，在最初的6小时内该平均变化在+4.0毫秒至-2.7毫秒之间变化(图35)。
在群组2和群组5的受试者中，对于40mg eTLD和30mg eTLD吸入氟卡尼，吸入后时间点的ΔQTcF分别变化±4毫秒。
T波形态：
在吸入醋酸氟卡尼溶液(20mg eTLD、30mg eTLD和40mg eTLD)后，未观察到T波形态的变化。
在IV输注氟卡尼(2mg/kg；图36)后，观察到T波切迹，这是T波形态的异常。
PK-PD关系：
氟卡尼的抗心律失常功效可与QRS间期的变宽密切相关。图83显示了在群组1、2和3的事后人群中，氟卡尼吸入对QRS间期持续时间延长的影响的剂量-浓度响应关系。下面显示的PK-PD关系基于非稳态、氟卡尼的血浆峰值水平和吸入后QRS间期持续时间的最大变化。对于20、40和60mg eTLD的eTLD，最大QRS间期延长分别为3.5±1.0、10±1.5、16±1.4。
在本研究的B部分(FLE-001)中，在同一受试者中通过IV输注(经10分钟)和口腔吸入(约4.5分钟)以单剂量形式施用氟卡尼。因此，未达到通过IV或口腔吸入给予的氟卡尼的稳态血浆水平。因此，以下所述的PK-PD关系基于非稳态、快速变化的氟卡尼血浆水平([Flec]血浆)以及在特定时间测得的QRS间期持续时间的变化(ΔQRS)。如从非稳态条件所预期的并且如图84A和84B中所示的，在([Flec]血浆)与ΔQRS之间观察到时间上的不关联性。在氟卡尼血浆浓度的快速上升和下降(分布相)期间，QRS间期持续时间的变化滞后于氟卡尼外周静脉浓度的变化。浓度与响应(QRS)之间的滞后现象适用于IV和吸入两种施用途径。
根据Conard等人(1984)对氟卡尼的早期PK研究的结果，氟卡尼的外周静脉血浆水平“反映了不变的氟卡尼的心脏组织浓度”。因此，作为必然结果，由氟卡尼引起的QRS间期持续时间的延长可以反映氟卡尼的心室心肌(主要是左心室心肌)浓度。
基于图84A和84B中所示的结论，试图确定氟卡尼的峰值血浆水平(Cmax)与最大ΔQRS之间的关系，而不是使用两个变量的时间匹配值。该分析的结果在图85中示出。
与通过IV输注而递送的较高剂量(约150mg)相比，通过口腔吸入而递送的较低剂量(eTLD为30mg)的氟卡尼导致较低的氟卡尼最大血浆水平(低6.2倍)。同样，与IV输注相比，吸入后氟卡尼的药效学活性(通过QRS间期持续时间的变化反映)相应地较小(小2.7倍)。因此，通过吸入而给予的氟卡尼的低2.3倍(6.2/2.7)的血浆浓度似乎可能会导致10分钟IV输注后实现的QRS间期持续时间幅度的延长。与该解释一致，如图86所示，在IV输注或口腔吸入后具有接近相等ΔQRS(12.0至16毫秒)的受试者的数据的直接比较得出血浆浓度分别为222±23和85±40.3ng/ml。因此，吸入后所达到的低2.6倍的氟卡尼血浆水平导致ΔQRS为14毫秒，该QRS间期变宽类似于在IV输注氟卡尼的5分钟时达到的QRS间期变宽；相当于输注1mg/kg，即所施用剂量的一半(图84A和84B)。
总结：
1期研究的结果表明，氟卡尼的吸入剂量在30至60mg eTLD范围内是安全、耐受性良好的，并且在完成吸入后1至3分钟内向全身循环中递送的氟卡尼的量足以引起氟卡尼的预期电生理作用，例如延长QRS间期。在研究的B部分中，对口腔吸入30mg eTLD氟卡尼与10分钟IV输注给药2mg/kg氟卡尼(约150mg)的PK、PD、安全性和耐受性进行了头对头比较。将吸入氟卡尼与IV氟卡尼进行比较，因为通过IV给予经批准剂量2mg/kg的氟卡尼是新发心房颤动的紧急药物复律的公认药物。与吸入氟卡尼使AF复律的潜在有效性有关的观察结果是，在IV氟卡尼将心房颤动转复为窦性心律时，静脉血浆氟卡尼浓度在114至742ng/ml范围内，并且QRS间期持续时间的增加在12至30毫秒的范围内(Crijns H等人，1988；Suttorp MJ等人，1990；Donovan KD等人，1995)。发现吸入eTLD≥30mg的氟卡尼可使静脉血浆氟卡尼浓度和QRS间期延长落入上文针对IV所报道的相同范围内，尽管是落在据报道通过IV氟卡尼将心房颤动转复为窦性心律的范围的下沿。因此，根据文献中报道的氟卡尼的药代动力学和药效学，吸入eTLD≥30mg的氟卡尼可以在施用后几分钟内有效地将新发的心房颤动转变为窦性心律。与批准的IV氟卡尼剂量相比，较低剂量的吸入氟卡尼可能具有更好的耐受性和安全性。
实施例5
在麻醉的猪中比较气管内滴注醋酸氟卡尼与静脉内施用的药代动力学和药效学影响
在先前已证明具有临床意义(Kumar等人，2009)的完整的猪模型中比较了气管内(IT)滴注氟卡尼与IV递送氟卡尼的PK和PD响应。
实验设计：
本研究在体重36±1.0千克(平均值±SEM)的约克郡公猪(n＝9)中进行。用telazol(4.7mg/kg，肌内)对猪进行预麻醉，然后使用α-氯醛糖(80mg/kg，IV推注，然后24mg/kg/h连续IV输注)进一步麻醉。以12次呼吸/分钟的恒定速率和每搏400ml潮气量对动物进行插管和通气。
所有导管都在荧光镜引导下放置。将Orbiter电极导管放置在右心房中，以记录局部心房电描记图。使用位于左心室(LV)中的十极电极导管获得心室电描记图。从股动脉鞘连续监测动脉血压。从位于LV中的尾纤导管和颈静脉中的导管中抽取同时的血液样品。使用Prucka CardioLab工作站(GE Medical Systems,Milwaukee,WI)从心房和心室部位监测电描记图。为了IT滴注醋酸氟卡尼溶液，将比气管内的管长1cm的5Fr血管成形术导管通过气管内的管引入气管中，并在荧光镜检查下将其尖端置于气管隆突水平之下。
在IV输注实验中，通过插入右股静脉中的7Fr鞘输注氟卡尼(2mg/kg，经2分钟IV推注)。RR、PR、QTc和JTc间期以及QRS持续时间在六个连续搏动中测量，在每个时间点之前的几秒钟进行记录。
在IT滴注实验中，通过置于气管内的管中的血管成形术导管以2到3秒的单次“推”的方式施用氟卡尼(2mL 0.75mg/kg或1.5mg/kg浓度，IT)。例如，对于36kg的猪，可以使用27mg/2mL(0.75mg/kg)或54mg/2mL(1.5mg/kg)的氟卡尼溶液。使用Bazett公式(QTc＝QT/√RR)校正了QT间期，并在此报告中将其表示为QTc间期。
当在单个实验中测试多于一个剂量时，允许有30至60分钟的清除期，以便在测试新剂量之前将氟卡尼的残留水平保持在最低。
对于IT滴注氟卡尼对AF持续时间的影响的实验，使用心包内施用乙酰胆碱(ACh)(1mL，浓度为15mg/mL)，然后短阵快速起搏1分钟来诱导心律失常。成功诱导AF 2分钟后给予氟卡尼(1.5mg/kg，IT)。
在IV或IT氟卡尼开始后0、2、5、10、15和30分钟，从静脉循环并通过LV尾纤导管在肝素钠管中收集血液样品。将样品离心并在-80℃下冷冻，直到使用由ClimaxLaboratories，Inc.开发的生物分析测定方法来进行药物水平测定。
数据报告为平均值±SEM。使用SAS系统(9.4)进行统计分析，以将ANOVA与事后Dunnett检验一起应用。假设统计学显著性为p<0.05。
结果：
PK响应：
IV输注：
在IV输注氟卡尼(2mg/kg，经2分钟)后，LV和静脉血浆水平均在2分钟时达到峰值(LV：5127±849.4ng/mL，p<0.05；静脉：4151±1030.0ng/mL，p<0.05)，并在整个实验过程中逐渐降低至30分钟时的较低水平(LV：497±189.5ng/mL；静脉：519±195.6ng/mL)(图39)。
0.75mg/kg的IT滴注：
在IT滴注较低剂量的氟卡尼(0.75mg/kg)后，LV和静脉血浆水平均在2分钟时达到峰值(LV：1916±122.2ng/mL，p<0.05；静脉：1688±176.7ng/mL，p<0.05)，并在第5、10和15分钟时与基线相比仍显著升高，然后在整个实验过程中逐渐降低至30分钟时的较低水平(LV：299±28.6ng/mL；静脉：341±54.6ng/mL)(图40)。
1.5mg/kg的IT滴注：
在IT滴注较高剂量的氟卡尼(1.5mg/kg)后，LV和静脉血浆水平均在2分钟时达到峰值(LV：3308±247.5ng/mL，p<0.05；静脉：2808±216.5ng/mL，p<0.05)，并且在第5、10和15分钟时与基线相比仍显著升高。与基线相比，静脉血浆水平在30分钟时仍显著升高(静脉：676±79.7ng/mL，p<0.05)，而左心室血浆水平未显著升高(LV：637±69.5ng/mL)(图41)。
PD响应：
IV输注：
心率：
在IV输注氟卡尼(2mg/kg，IV推注，经2分钟)之前，心率为103±1.9bpm。在IV输注氟卡尼后，ANOVA显示心率在30分钟内没有显著变化(p＝0.9936)(图42)。
动脉血压：
在IV输注氟卡尼(2mg/kg，IV推注，经2分钟)之前，平均动脉血压为105±6.7mmHg。在IV输注氟卡尼后，ANOVA分析显示平均动脉压在30分钟内没有显著变化(p＝0.8852)(图43)。
P-R间期：
在IV输注氟卡尼(2mg/kg，IV推注，经2分钟)之前，P-R间期为127±7.8ms。在IV施用氟卡尼后，ANOVA显示P-R间期在30分钟内没有显著变化(p＝0.5161；图44)。
QRS持续时间：
在IV输注氟卡尼(2mg/kg，推注，经2分钟)之前，QRS持续时间为58±1.9ms。在IV施用氟卡尼后，QRS持续时间显著增加至77±6.2ms和76±4.8ms，分别与该药物在2分钟和5分钟时的峰值血浆水平一致(p<0.05)。此后，QRS持续时间在30分钟时逐渐朝着基线水平(59±3.0ms)减小(图45)。
QTc间期：
在IV输注氟卡尼(2mg/kg，推注，经2分钟)之前，QTc间期为442±7.9ms。在IV施用氟卡尼后，ANOVA显示QTc间期在30分钟内没有显著变化(p＝0.35；图46)。
JTc间期：
在IV输注氟卡尼(2mg/kg，推注，经2分钟)之前，JTc间期的持续时间为367±7.4ms。在IV施用氟卡尼后，ANOVA显示JTc间期在30分钟内没有显著变化(p＝0.9686；图47)。
0.75mg/kg的IT滴注：
心率：
在IT滴注较低剂量的氟卡尼(0.75mg/kg)之前，心率为111±6.4bpm。在IT输注之后，ANOVA显示心率在30分钟内没有显著变化(p＝0.9970；图48)。
动脉血压：
在IT滴注较低剂量的氟卡尼(2mL，0.75mg/kg)之前，平均动脉血压为111±3.6mmHg。在IV输注氟卡尼后，ANOVA分析显示平均动脉压在30分钟内没有显著变化(p＝0.9112；图49)。
P-R间期：
在IT滴注较低剂量的氟卡尼(2mL，0.75mg/kg)之前，P-R间期为130±5.3ms。在IT氟卡尼滴注后，ANOVA显示在30分钟内P-R间期没有显著变化(p＝0.9351；图50)。
QRS持续时间：
在IT滴注较低剂量的氟卡尼(2mL，0.75mg/kg)之前，QRS持续时间为58±1.8ms。在滴注后，QRS持续时间显著增加至64±1.6ms和65±1.7ms(p<0.05)，分别与该药物在2分钟和5分钟时的峰值血浆水平一致。此后，QRS持续时间在30分钟时逐渐朝着基线水平(58±0.9ms)降低(图51)。
QTc间期：
在IT滴注较低剂量的氟卡尼(2mL，0.75mg/kg)之前，QTc间期为435±12.9ms。在滴注后，ANOVA显示QTc在30分钟内没有显著变化(p值＝0.5505；图52)。
JTc间期：
在IT滴注较低剂量的氟卡尼(2mL，0.75mg/kg)之前，JTc间期为354±12.0ms。在施用IT氟卡尼后，ANOVA显示JTc间期在30分钟内没有显著变化(p＝0.7605；图53)。
1.5mg/kg的IT滴注：
心率：
在IT滴注更高剂量的氟卡尼(1.5mg/kg)之前，心率为118±13.2bpm。在IT输注后，ANOVA显示心率在30分钟内没有显著变化(p值＝0.9999；图54)。
动脉血压：
在IT滴注更高剂量的氟卡尼(1.5mg/kg)之前，平均动脉血压为108±9.4mmHg。在IT输注后，ANOVA分析显示平均动脉压在30分钟内没有显著变化(p＝0.9894；图55)。
P-R间期：
在IT滴注更高剂量的氟卡尼(2mL，1.5mg/kg)之前，P-R间期为127±2.3ms。在滴注后，ANOVA显示P-R间期在30分钟内没有显著变化(p＝0.0819；图56)。
QRS持续时间：
在气管内滴注更高剂量的氟卡尼(2mL，1.5mg/kg)之前，QRS持续时间为57±0.4ms。在IT滴注更高剂量的氟卡尼(1.5mg/kg)后，QRS持续时间显著增加至68±1.9ms，69±2.2ms，67±1.7ms和64±1.3ms(p<0.05)，分别与该药物在2分钟(峰值血浆水平)、5分钟、10分钟和15分钟时的血浆水平升高一致。此后，QRS持续时间在30分钟时逐渐朝着基线水平(60±0.9ms)降低(图57)。
QTc间期：
在IT滴注更高剂量的氟卡尼(2mL，1.5mg/kg)之前，QTc间期为436±7.1ms。在滴注后，ANOVA分析显示QTc间期在30分钟内没有显著变化(p＝0.1510；图58)。
JTc间期：
在IT滴注更高剂量的氟卡尼(2mL，1.5mg/kg)之前，JTc间期为364±11.5ms。在滴注后，ANOVA分析显示JTc间期在30分钟内没有显著变化(p＝0.9968；图59)。
心房颤动的持续时间：
在心内施用ACh(1ml，100mM)后1分钟，在对照群组中进行短阵快速起搏以引发AF(图60)。
在没有氟卡尼的情况下，AF持续11±0.6分钟，然后自发转复为窦性心律。数据示于下表12中。
表12：气管内滴注氟卡尼(1.5mg/kg)对AF持续时间的影响。
Figure BDA0002362278130001281
在实验群组中，在ACh和短阵快速起搏诱导的AF之后，允许2分钟的AF稳定期(图60)。然后，IT滴注更高剂量的氟卡尼(2mL，1.5mg/kg)。AF在3±0.2分钟时转复为窦性心律，与未治疗的状态相比AF持续时间减少73％(p<0.009；表12；图61)。重要的是，一旦氟卡尼使窦性心律恢复，在30分钟观察窗口内就不会发生AF复发。
在另一项使用猪模型的研究中，评估了IV施用氟卡尼的递送速率(即缓慢输注与快速输注)对PK和PD的影响。静脉血浆浓度(图62A)和QRS间期持续时间(图62B)响应于IV氟卡尼的缓慢输注(10分钟)与快速输注(2分钟)而有所变化。
如图62C所示，氟卡尼的静脉血浆水平与QRS持续时间呈正相关。
总结：
抗心律失常药剂氟卡尼的IT滴注产生了类似于氟卡尼IV输注的药代动力学特征。
此外，氟卡尼的IT滴注以与其药理活性一致的方式改变了心电图参数，并有助于将新发的AF转复为窦性心律。
实施例6
在完整的猪模型中通过气管内递送醋酸氟卡尼使心房颤动加速复律为正常窦性心律
该研究在可重复诱导AF的大型动物模型中测试了气管内(IT)氟卡尼将心房颤动(AF)转复为正常窦性心律的功效。
实验设计：
在封闭胸腔麻醉的约克郡猪中，心包内(IPC)乙酰胆碱(ACh)(1mL的102.5mM溶液)和随后的短阵快速起搏可重复诱导AF(n＝6)。导管放置如图63中所示。
在所有6只动物的AF诱导后2分钟，随机施用IT氟卡尼(1.5或0.75mg/kg)或无药物。恢复30分钟后，测试了替代干预措施。比较了转复为正常窦性心律的时间。
结果：
所使用的两个IT氟卡尼剂量均加速了AF向正常窦性心律的转复。如图64所示，AF持续时间与氟卡尼剂量相关。IT滴注氟卡尼(1.5mg/kg；n＝5)加速了AF在3.4±0.3分钟(平均值±SEM)内转复为正常窦性心律，而无药物的情况下为12.3±1.9分钟(p＝0.008)，缩短了72％的AF持续时间。较低的IT剂量氟卡尼(0.75mg/kg；n＝3)在8.1±1.0分钟内将AF转复为正常窦性心律，与无药物(16.2±0.9；p＝0.003)相比，AF持续时间减少了50％。
图65显示代表性的电描记图，展示了IT氟卡尼(1.5mg/kg)后5分钟时的AF转复，而相比之下，无药物后10分钟未发生转复。
图66A示出，氟卡尼的血浆浓度在IT氟卡尼(0.75mg/kg和1.5mg/kg)之后10分钟内达到了转复所需的水平。
图66B描绘了在IT滴注氟卡尼(0.75mg/kg和1.5mg/kg)之后，从AF转复为NSR时的氟卡尼的血浆浓度。
图67展示，IT氟卡尼降低了AF的主频值。
总结：
IT氟卡尼滴注(1.5mg/kg或0.75mg/kg)100％有效地将AF快速转复为正常窦性心律并将MAP和心室率恢复至基线值。
该功效的基础可能是药物通过肺部的快速吸收以及以通过肺静脉到左心房的首过单次剂量的形式的递送。
如果目前的发现可以在人类受试者中得到证实，则通过吸入递送的氟卡尼可能为新发阵发性AF的治疗提供潜在的选择。
实施例7
麻醉犬中通过肺部递送氟卡尼使新发心房颤动快速复律
该研究在AF稳定的犬模型中检验了以下假设：通过IT滴注来肺部递送氟卡尼在施用的数秒/数分钟内将AF转复为正常的窦性心律。
实验设计：
该研究在患有诱导的AF的麻醉的健康成年比格犬中进行。使用去氧肾上腺素(2-10mg/kg)的组合诱导急性AF，以通过增加负荷和通过副交感神经传出活动的压力感受器介导的增加以及右心房短阵快速起搏(40-50Hz，约15分钟)来增加心房不应期的异质性。使用这种方法诱导的AF通常稳定超过30分钟。
诱导AF后，首先通过IT滴注为动物给予媒介物(0.9％NaCl，体积匹配)。之后通过IT以2mg/mL单次剂量来给予0.25至0.75mg/kg单次或累积剂量的氟卡尼(<20秒)。为了比较，通过静脉内推注(<20秒)给两只犬给予0.25至0.75mg/kg单次或累积剂量的氟卡尼。
在AF之前、AF期间以及给药后最多10分钟和/或直至转复为NSR，监测心律。
在转复时在LV和股静脉中测量氟卡尼的血浆浓度。在一些犬中，还测量了肺动脉(PA)中氟卡尼的血浆水平。
结果：
在用媒介物处理的犬(0/6)中未观察到AF向NSR的转复。
如下表13所示，在6/6只犬中，IT递送的氟卡尼在63±18秒内将AF转复为NSR，平均剂量为0.79±0.04mg/kg。在AF转复为NSR时，LV中氟卡尼的血浆水平比全身静脉循环中高约2倍。在2/2只犬中，IV推注氟卡尼在29秒内将AF转复为NSR。
表13：IT氟卡尼在AF设定中对NSR转复时间以及转复时全身和LV血浆浓度的影响。1氟卡尼的累积剂量，括号中显示的是单个剂量。2在转复时(±1分钟)进行测量。*该动物的NSR转复时间(12秒)比其他犬快2到10倍。同样，在这只犬中，LV和静脉血浆水平(ng/mL)比其他犬分别高10到2.7倍以及15到2倍。
Figure BDA0002362278130001311
图68A-D显示了代表性的ECG，表明IT氟卡尼将AF转复为NSR，而媒介物未产生转复。
图69总结了在通过IV或IT施用氟卡尼后将AF转复为NSR时，血压(BP)、心室率(VR)和LV dP/dtmax(LV压力的最大升高率)的变化。与IT施用相比，IV给予的氟卡尼在AF转复为NSR时对BP、VR和LV dP/dtmax的影响更大。
肺动脉(PA)和左心室(LV)中氟卡尼的血浆浓度取决于氟卡尼的递送途径(IT和IV)(图70)。IV输注后，PA中氟卡尼的浓度短暂高于左心室中的浓度(2.1至3.5倍)。相反，IT滴注氟卡尼后，左心室中的氟卡尼浓度短暂高于PA中的浓度(1.4到3.2倍)。
IT时LV与PA之间的氟卡尼血浆浓度之比值(以及反过来PA与LV之间的氟卡尼血浆浓度之比值)与IV递送时的相应比率相反(图71)。
总结：
氟卡尼经肺部递送后达到的LV(左心房)水平足以迅速终止AF。
当通过IT递送时，在LV中的氟卡尼血浆浓度短暂高于PA中的该浓度(约2.5倍)。相反，在IV输注后，在PA中的氟卡尼血浆浓度短暂高于LV中的该浓度(约3.5倍)。施用氟卡尼(IV或IT)后约4-10分钟，LV和PA浓度几乎相等。
可以证明，采用口腔吸入直接递送氟卡尼至左心房比IV或替代的口服递送更有效、更快并更安全。
前述实施方案和优点仅是示例性的，并且不应解释为限制本发明。本发明的描述意图是说明性的，而不是限制权利要求的范围。对于本领域技术人员而言，许多替代、修改和变化将是显而易见的。
现在已经充分描述了本发明，本领域普通技术人员将理解，可以在条件、制剂和其他参数的较宽且等同的范围下实施本发明的方法，而不背离本发明或其任何实施方式的范围。
本文中引用的所有专利和出版物均通过引用全文并入本文。任何出版物的引用均是针对其在本申请日之前的公开内容，不应解释为承认该出版物是现有技术，也不应解释为本发明无权凭借在先发明而早于该出版物。

Claims (80)

1.一种治疗房性心律失常的方法，其包括：通过吸入通过肺气道向有需要的受试者的肺静脉施用有效量的至少一种选自I类、II类、III类和IV类抗心律失常药的抗心律失常药剂，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂为0.1mg至200mg的总量，并且具有：
i)约0.1至约30分钟的Tmax；
ii)约10ng/mL至约5000ng/mL的Cmax；
iii)约100hr*ng/mL至约10000hr*ng/mL的AUCLast；
iv)约0.1至约15分钟的分布t1/2；
v)约1小时至约25小时的消除t1/2；
vi)约0.01毫秒至约100毫秒的最大ΔQRS；
或其任何组合。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种抗心律失常药剂经多次吸入而施用。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述至少一种抗心律失常药剂以最多6次吸入而施用。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的窦性心律在所述施用的30分钟内恢复正常。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗心律失常药剂的水平在距施用30秒至20分钟之间的时间在心脏的冠状窦中达到峰值。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在所述施用后2.5分钟时，在心脏的冠状窦中的所述至少一种抗心律失常药剂的浓度在0.1mg/L至60mg/L的范围内。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在所述施用后30分钟时，在心脏的冠状窦中的所述至少一种抗心律失常药剂的浓度小于0.1mg/L。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述施用的至少一种抗心律失常药剂的标称剂量的5％至60％到达冠状窦。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的Tmax为约0.1分钟至约30分钟。
10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的Tmax为约0.1分钟至约3分钟。
11.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的Tmax为约0.2分钟至约5分钟。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL。
13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的Cmax为约100ng/mL至约250ng/mL。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。
15.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的AUCLast为约500hr*ng/mL至约800hr*ng/mL。
16.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的AUCLast为约400hr*ng/mL至约600hr*ng/mL。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的分布t1/2为约3分钟至约5分钟。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的消除t1/2为约8.5小时至约10.5小时。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的最大ΔQRS为约1毫秒至约10毫秒。
20.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的最大ΔQRS为约5毫秒至约20毫秒。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中与通过静脉内递送的有效量的所述至少一种抗心律失常药剂所产生的最大ΔQRS与Cmax之比值相比，通过吸入通过肺气道递送的所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的最大ΔQRS与Cmax之比值更高。
22.如权利要求21所述的方法，其中通过吸入通过肺气道递送的所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂所产生的最大ΔQRS与Cmax之比值比通过静脉内递送的有效量的所述至少一种抗心律失常药剂所产生的最大ΔQRS与Cmax之比值至少高2倍。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述房性心律失常包括心动过速。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述心动过速包括室上性心动过速、阵发性室上性心动过速、心房颤动、阵发性心房颤动、持续性和永久性心房颤动的急性发作、心房扑动、阵发性心房扑动或孤立性心房颤动。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其包括施用包含所述至少一种抗心律失常药剂的液体、干粉、挤出液滴或雾化液滴，其中所述粉末或雾化液滴的质量中值空气动力学直径小于10μm。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述抗心律失常药剂是I类抗心律失常药。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述I类抗心律失常药为Ia、Ib或Ic类抗心律失常药。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述Ic类抗心律失常药是氟卡尼。
29.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述抗心律失常药剂是II类抗心律失常药。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述II类抗心律失常药为盐酸艾司洛尔。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述盐酸艾司洛尔的剂量在0.5mg/kg体重至0.75mg/kg体重之间。
32.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述抗心律失常药剂是IV类抗心律失常药。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述IV类抗心律失常药为地尔硫卓。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述地尔硫卓的剂量为0.25mg/kg体重。
35.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗心律失常药剂在雾化器中被气雾化。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述雾化器是呼吸激活或呼吸致动的雾化器。
37.如权利要求35或36所述的方法，其中所述雾化器被配置用于施用所述至少一种抗心律失常药剂的液体药物制剂。
38.如权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述气雾化在室温下发生。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述至少一种抗心律失常药剂由所述受试者自我施用。
40.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种抗心律失常药剂的Tmax、Cmax、AUCLast、分布t1/2、消除t1/2或最大ΔQRS在人类PK/PD研究中测量。
41.一种治疗心脏病况的方法，其包括通过吸入向有需要的患者施用药学有效量的抗心律失常药剂，其中吸入后所述药学有效量的所述抗心律失常药剂的Tmax为约0.1分钟至约30分钟；吸入后所述药学有效量的所述抗心律失常药剂的Cmax为约10ng/mL至约5000ng/mL；或吸入后所述药学有效量的所述抗心律失常药剂的AUCLast为约100hr*ng/mL至约10000hr*ng/mL。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述Tmax为约0.1分钟至约5分钟，所述Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，或所述AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且所述Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且所述AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。
45.如权利要求42所述的方法，其中所述Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，并且所述AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。
46.如权利要求41-45中任一项所述的方法，其中所述抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述抗心律失常药剂包括Ic类抗心律失常药。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述抗心律失常药剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐。
49.如权利要求41-45中任一项所述的方法，其中所述方法包括通过吸入向所述有需要的患者施用20mg至100mg的氟卡尼或其药学上可接受的盐。
50.如权利要求41-45中任一项所述的方法，其中所述方法包括通过吸入向所述有需要的患者施用0.25mg/kg体重至1.5mg/kg体重的氟卡尼或其药学上可接受的盐。
51.如权利要求41至50中任一项所述的方法，其中所述抗心律失常药剂经两次或更多次吸入而递送。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述两次或更多次吸入之间的时间为约0.1分钟至10分钟。
53.一种雾化药物产品，其包含药学有效量的抗心律失常药剂，其中吸入后所述药学有效量的所述抗心律失常药剂的Tmax为约0.1分钟至约30分钟；吸入后所述药学有效量的所述抗心律失常药剂的Cmax为约10ng/mL至约5000ng/mL；或吸入后所述药学有效量的所述抗心律失常药剂的AUCLast为约100hr*ng/mL至约10000hr*ng/mL。
54.如权利要求53所述的雾化药物产品，其中所述Tmax为约0.1分钟至约5分钟，所述Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，或所述AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。
55.如权利要求54所述的雾化药物产品，其中所述Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且所述Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL。
56.如权利要求54所述的雾化药物产品，其中所述Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且所述AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。
57.如权利要求54所述的雾化药物产品，其中所述Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，并且所述AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。
58.如权利要求53-57中任一项所述的雾化药物产品，其中所述抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。
59.如权利要求58所述的雾化药物产品，其中所述抗心律失常药剂包括Ic类抗心律失常药。
60.如权利要求59所述的雾化药物产品，其中所述抗心律失常药剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐。
61.如权利要求53-60中任一项所述的雾化药物产品，其包含20mg至100mg的氟卡尼或其药学上可接受的盐。
62.一种制备用于治疗心脏病况的制剂的方法，所述制剂包含药学有效量的抗心律失常药剂，其中所述制剂在雾化和被有需要的患者吸入后，所述药学有效量的所述抗心律失常药剂的Tmax为约0.1分钟至约30分钟；所述制剂在雾化和被有需要的患者吸入后，所述药学有效量的所述抗心律失常药剂的Cmax为约10ng/mL至约5000ng/mL；或所述制剂在雾化和被有需要的患者吸入后，所述药学有效量的所述抗心律失常药剂的AUCLast为约100hr*ng/mL至约10000hr*ng/mL。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述Tmax为约0.1分钟至约5分钟，所述Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，或所述AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且所述Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL。
65.如权利要求63所述的方法，其中所述Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且所述AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。
66.如权利要求63所述的方法，其中所述Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，并且所述AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。
67.如权利要求62-66中任一项所述的方法，其中所述抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述抗心律失常药剂包括Ic类抗心律失常药。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述抗心律失常药剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐。
70.如权利要求62-69中任一项所述的方法，其中所述抗心律失常药剂经两次或更多次吸入而递送。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述两次或更多次吸入之间的时间为约0.1分钟至10分钟。
72.一种雾化药物产品，其包含用于治疗心脏病况的药学有效量的抗心律失常药剂，其中吸入后所述药学有效量的所述抗心律失常药剂的Tmax为约0.1分钟至约30分钟；吸入后所述药学有效量的所述抗心律失常药剂的Cmax为约10ng/mL至约5000ng/mL；或吸入后所述药学有效量的所述抗心律失常药剂的AUCLast为约100hr*ng/mL至约10000hr*ng/mL。
73.如权利要求72所述的雾化药物产品，其中所述Tmax为约0.1分钟至约5分钟，所述Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，或所述AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。
74.如权利要求73所述的雾化药物产品，其中所述Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL。
75.如权利要求73所述的雾化药物产品，其中所述Tmax为约0.1分钟至约5分钟，并且所述AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。
76.如权利要求73所述的雾化药物产品，其中所述Cmax为约50ng/mL至约500ng/mL，并且所述AUCLast为约200hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL。
77.如权利要求72-76中任一项所述的雾化药物产品，其中所述抗心律失常药剂是I类、II类、III类或IV类抗心律失常药。
78.如权利要求77所述的雾化药物产品，其中所述抗心律失常药剂包括Ic类抗心律失常药。
79.如权利要求78所述的雾化药物产品，其中所述抗心律失常药剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐。
80.如权利要求72至79中任一项所述的雾化药物产品，其包含20mg至100mg的氟卡尼或其药学上可接受的盐。
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