CN101467968A - 抗心律失常药物的新给药途径的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗心律失常药物的新给药途径的制剂，包括抗心律失常活性药物，和溶剂、潜溶剂、抗氧剂或表面活性剂的一种或几种附加剂，上述组分封装于带有喷雾装置的器具内。该制剂可以通过肺部给药或者剂用于鼻腔粘膜、口腔粘膜或舌下给药。比注射给药方便，比口服起效迅速，避免不必要的发病完后的延效。

Description

抗心律失常药物的新给药途径的制剂

所属技术领域

本发明涉及释药技术领域，具体涉及抗心律失常药物的新给药途径的制剂，更具体涉及抗心律失常药物的肺部、鼻腔粘膜和口腔黏膜(包括舌下)给药新制剂。

背景技术

心律失常是引起各种心脏病死亡的主要原因之一，尤其在心力衰竭，心肌缺血或心肌梗死时，心律失常的发生率、病死率更高。但是目前抗心律失常药物总的有效率仅有30％—60％(周江，赵飞.稳心颗粒治疗心律失常临床疗效观察.中国医药，2006，1(6)：342～343)。至今为止，所有的抗心律失常西药在抗心律失常的同时又存在着致心律失常作用，即抗心律失常西药在治疗过程中诱发了新的或者加重了原有的心律失常，其发生率平均约13％，并且药物促发的心律失常可以表现为所有的心律失常的类型。这一严重的副作用在各类抗心律失常药(指西药抗心律失常药的分类)都可引起。其发生与年龄、性别、冠脉病变、临床表现、药动学参数等都无明确关系(方文贤.抗心律失常中药的临床应用.中国临床医生，2001，29(4)：52)。

中医药学是我国的传统特色医学。据报道抗心律失常中药的远期疗效优于西药，可能机制在于：中药具有明显的多个离子通道靶点作用的特点。总体上，西药分子量较小，对离子通道具有较强的阻滞作用，而不具有离子通道调节的作用，而中药分子量较大，对离子通道不具有较强的作用，但其具有的多靶点作用特性使其可能作用于不同的离子通道，产生对离子通道功能紊乱的调节作用。

甘松(Nardostachys chinensis)又名香松，为败酱科植物甘松(Nardostachys chinensisBatal)或匙叶甘松(Nardostachys jatamansi DC)的干燥根及根茎。甘松干燥的根及根茎可入药，其气味芬芳，味辛、甘、性温，具有理气止痛，开郁醒脾的功能。古代临床应用于脾胃气滞，脘腹胀痛；也可以用于医治牙痛等。马传庚等人(马传庚，项思远等.甘松乙醇提取液的抗心律失常作用的实验研究.安徽医学院学报，1980，15(4)：9)发现乙醇提取液静脉注射给药具有一定抗心律失常作用，但是迄今为止没有报道挥发油的抗心律失常作用。

更进一步的观察发现，抗心律失常药物在临床上多年来一般常用口服以及静脉途径给药，但是心律失常往往是阵发性的，而口服药物药效作用比较慢，静脉给药又多需在医院进行，不利于安全用药和方便用药。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，为抗心律失常药物提供一种新的给药方式，可以方便、安全用药，迅速起效。

为此本发明提供如下技术方案。

抗心律失常药物的新给药途径的制剂，包括抗心律失常活性药物、附加剂，和溶剂、潜溶剂、抗氧剂或表面活性剂的一种或几种附加剂，上述组分封装于带有喷雾装置的器具内。所述带有喷雾装置的器具优选包括耐压容器、定量阀门和喷雾装置，其中耐压容器起容纳作用，定量阀门可以控制每次喷雾量，喷雾装置在手动外力或容器内受压气体的膨胀力作用下使容器内组分呈雾化状态喷出。优选大部分(大于90％)雾滴粒径小于10um，大于0.5um。

所述的制剂，还包括抛射剂。此时由抛射剂将组分雾化喷出。可用于主动吸入，到达肺部，迅速起效。

所述抗心律失常活性药物应当药效强，即单次用药剂量小，这样才利于肺部吸入给药或者粘膜透皮给药。优选选自中药甘松(Nardostachys chinensis)或含有甘松的组合物的提取物、N-丙基西萝芙木碱、金雀花碱、盐酸普鲁卡因胺、N-乙酰普鲁卡因胺恩卡胺、氟卡胺、氯卡胺、溴芐铵、吡二丙胺、印丙胺、妥卡胺、依地酸二钠、双苯比乙胺、溴芐胺托西酸盐、美西律、普罗帕酮、普萘洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔、纳多洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、胺碘酮、维拉帕米、对羟苯心安、盐酸庚胺醇、葡萄糖酸奎尼丁、二氢奎尼丁、常咯啉、缓脉灵双氯乙酯、乳清酸钾、克冠酸、阿托品、乙吗噻嗪、盐酸安他唑啉、多培沙明，它们的药用盐以及它们的组合物。

其中中药甘松或含有甘松的组合物的提取物表示他(们)的水提取物、乙醇提取物、水醇(含有一定比例的水和醇)提取物或水蒸气蒸馏所得的挥发油。甘松或含有甘松的组合物的提取物可以采用常规的中药提取方式提取，例如甘松挥发油，采用水蒸气蒸馏方法制备。将甘松粉碎或切碎，用水浸泡一定时间或者不浸泡，置入蒸馏锅，通入常压水蒸气或者加压水蒸气，优选加压水蒸气，可以减少蒸馏时间，蒸馏2-200小时，优选6-24小时，冷凝含油蒸汽，优选冷凝温度小于60℃，油水分离，得粗油，粗油加入无水硫酸钠或者其他方法脱水，过滤得甘松挥发油(精油)。应为黄色、黄绿色、绿色或棕色透明液体。

所述抗心律失常药物更优选中药甘松或含有甘松的组合物的提取物或美托洛尔。所述抗心律失常活性药物最优选中药甘松的水蒸气蒸馏提取所得的挥发油。

本发明所述抛射剂选自氟氯烷烃(Freon)、氢氟烷(HFA)、丙烷、正丁烷、异丁烷、二氧化碳或氮气的一种或几种。氢氟烷选自HFA 227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)、HFA 134a(1，1，1，2，-四氟乙烷)，其通用名分别为阿帕氟烷(Apaflurane)诺氟烷(Norflurane)。由于氟氯烷烃对臭氧层的破坏，已有相关国际公约禁止使用氟氯烷烃(氟利昂)，因此本发明优选非氟氯烷烃类抛射剂，即优选HFA227、HFA134a或二氧化碳的一种或几种。上述抛射剂的作用是，依靠封闭在罐内的高压(液化)气体使含药液体组合物雾化成适宜粒径的液滴，可以准确到达肺部，发挥药效。

本发明所述，

溶剂、潜溶剂选自水、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)400、二甲基亚砜(DMSO)、油酸的一种或它们的组合物；

抗氧剂选自脂溶性抗氧剂和水溶性抗氧剂，脂溶性抗氧剂选自没食子酸丙酯、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)、卵磷脂、维生素E、迭迭香、叔丁基对苯二酚(叔丁基氢醌)或称特丁基对苯二酚(Tertiary butylhydroquinone)，水溶性抗氧化剂选自维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸的一种或它们的组合物；

表面活性剂选自聚山梨酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、蔗糖酯和卵磷脂的一种或它们的组合物。

由于大多数抛射剂不能与水互溶，或者说抛射剂在水中溶解度很低，如果组分中含水，压入抛射剂后组分便会分层，组分不能均衡的喷出，因此在于含有抛射剂的制剂中，优选不含有水或者说近含极微量的水(即现有技术能控制的范围内)。而在不含抛射剂中制剂中，药物可以溶于水、或者在助溶剂、表面活性的辅助下溶于水或者形成乳剂分散于其他组分中。

抗氧剂应当根据溶剂性质、药物的酸碱性和电极电势来优选。比如酸性药物应当选择维生素C或者亚硫酸氢钠，而不是亚硫酸钠或者焦亚硫酸钠。抗氧剂的水溶性或者油溶性也应当考虑，但是由于抗氧剂用量很少，而且溶剂量很大时，这种区别可以忽略，即都可能可以使用。

本发明所述不包括抛射剂的制剂还包括鼻腔粘膜促渗剂氮酮、噻酮、胆酸和胆酸盐的一种或它们的组合物。该制剂用于鼻腔粘膜、口腔粘膜或舌下给药。促渗剂的作用是促进药物透过粘膜吸收，发挥药效。

本发明所述包括抛射剂的制剂特别用于肺部吸入给药。

本发明的有益效果是，提供的抗心律失常药物的新给药途径的制剂，可以方便给药，迅速起效，避免不必要的发病完后的延效。

附图说明

图1钳位电压在-80mV时甘松对心肌细胞内向电流影响，A.对照；B.给药(甘松挥发油试液(1:20K))8分钟后；C.洗脱；D.内向电流对时间作图。钳位电压在-80mV时，当去极化刺激达0mV时阳离子通道开放，当应用甘松挥发油1:20K时，抑制内向电流，该图显示给药后8分钟，内向电流的抑制达到最高。短期洗脱后，内向电流有轻度的回升。

图2钳位电压在-100mV时甘松对心肌细胞内向电流影响，A.对照；B.给药甘松挥发油试液(1:20K)；C，给药甘松挥发油试液(1:1K)；D.内向电流对时间作图。钳位电压在-100mV，当去极化刺激达0mV，药浓度1：20K时，内向电流与对照无明显变化，只有药浓度达1：1K(68g/L)时才明显抑制内向电流。该图显示给药后1分钟，内向电流的抑制达到最高。

图3比较两种给药方式在各观察时间点ERP。

图4比较两种给药方式在各观察时间点ERP/RR比值。

具体实施方式

实施例1 甘松挥发油的制备

取粉碎后的甘松1000g，置入蒸馏装置中，通入常压蒸汽蒸馏6小时，冷凝含油蒸汽，油水分离得粗油，加入硫酸钠干燥粗油，过滤得甘松挥发油14.7g。形状为浅绿色透明油状液体，具有甜香气味。密度0.952g/ml。

经气相色谱分析，甘松挥发油包括卡拉烯(白菖烯，Calarene)、△¹⁽¹⁰⁾-土青木香烯酮-2及甘松醇(Jatamansinol)、桉树脑(Eucalyptol)、α-蒎烯(α-Pinene)、β-蒎烯(β-Pinene)、β-橄榄烯(β-Maaliene)、土青木香烯(Aristolene)、1a，2，3，4，4a，5，6，7b-辛氢-1，1，4，7-四甲基-1H丙烷甘菊环烃、4-(2，6，6，-三甲基-1-环已烷烯-1)-3-丁烯酮、香木兰烷(Aromadendrane)、荜橙茄二烯(Carinane)、芹菜二烯-3，7(Selina-3.7-diene)、匙叶桉油烯醇(Spathulenol)、桉萜醇(Globulol)、β-石竹烯(β-caryophyllen)、1，2，3，4，5，6，7，8-辛氢-1，4-二甲基-7-(1-甲基亚乙基)-甘菊环烯、广藿香醇(Patchouli alchol)、△¹⁽¹⁰⁾-土青木香烯酮-2(△¹⁽¹⁰⁾-Aristolenone-2)、土青木香柔酮(Debilone)、甘松酮(Nardostachone，1，8，9，10-tetradehydrouristolan-2-one)、正十九烷(Nonadecane)。

实施例2 甘松挥发油对心肌细胞钠离子通道的影响

1.材料与方法

1.1甘松挥发油试液：将实施例1所得甘松挥发油1.0克用二甲亚砜溶解，加生理盐水定容稀释至1000ml，得甘松挥发油试液(1：1k)，相当于生药68g/L。将甘松挥发油试液(1：1k)稀释20倍得甘松挥发油试液(1：20k)，相当于生药3.4g/L。

1.2大鼠心肌细胞分离方法：大鼠8只，体重200-300克，雌雄不拘，腹腔注射1000单位(1ml)肝素，15分钟后腹腔注射25-50mg(1ml)巴比妥钠麻醉，迅速开胸取心，在37℃恒温供氧条件下在Langendorff灌流装置中灌流，首先用50ml正常台氏液灌流约2～3分钟，以清除其血液。然后换成无钙液(MITRA/MORAD液)灌流5min，再用同样液体加入了胶原酶，蛋白酶，牛血清蛋白酶(BSA：Bovine Serum Albumin)的消化液.循环灌流10～15min，取下心脏剪去心房，小心地将心室剪成小块，在MITRA/MORAD液中温孵并轻轻振荡，每5～10min倒出血清并加入新鲜的MITRA/MORAD液，且缓慢每次逐步增加Ca2±直至达1.8mM，以达到逐渐复钙的效果。如此反复3～5次，分离的细胞在室温下保存一小时后即可使用。或沉淀细胞于小载薄片上保存于36℃供用。

1.3 全细胞膜片钳记录

1.3.1 膜片钳记录使用的仪器与设备：膜片钳放大器Axon/USA(Axopatch 200Bmplifier/pClamp9/Digidata pack1322A)，精密微操纵器SD/USA(MX7600/R MotorizedManipulator/MC 1000e Controller/Amplifier headstage mount)，荧光倒置显微镜，03-D型玻璃微电极拉制仪，MPS多通道快速微量加药系统，防震台，心脏Langendorff灌流装置，玻璃电极管经微电极拉制仪二步法拉制电极拉制成尖端1～1.5μm的电极，电极充灌内液，入水阻抗为1～1.5MΩ。

1.3.2 膜片钳记录程序与方法：数控恒温槽在电压钳制模式下，根据钳制电位的不同，分别测量Na+离子通道电流。用滴管吸数滴细胞保存液或用附有细胞的载薄片加入2的灌流槽中，放置在倒置显微镜工作台上，用含100％饱和氧细胞外液以灌流装置灌流，选流纹清晰，表面无颗粒，无收缩的细胞作为实验对象。使电极尖端移向细胞表面，再进行封接，当阻抗达到1GΩ以上，补偿快电容并吸破细胞膜形成全细胞记录模式，调节慢电容补偿和串联电阻补偿以减少瞬时充放电流和钳制电位误差。膜片钳放大器与计算机相连，信号发放和采集均由软件完成并存储在硬盘内，供测量和分析用。

1.3.3 膜片钳记录溶液与试剂：正常台氏液成分：NaCl 140mM；KCl 5.4mM；CaCl2 1.8mM；MgCl2 0.5mM；HEPES 5.0mM；Dextrose 5.5mM；NaH2PO4 0.4mM；pH用NaOH调至7.40。无钙台氏液(MITRA/MORAD为正常台氏液中不加CaCl2)；NaCl 135mM；KCl 5.4mM；MgCl2 1.0Mm；HEPES 10mM；Detrose 11mM；NaH2PO4 0.33mM；PH用NaOH调至7.30。记录外部溶液(External Solution)：NaCl 25mM；MgCl2 1.2mM；HEPES 20mM；D-glucose11mM；CsCl 5mM；CoCl2 1.0mM；Tetramethylammonium chloride 115mM。记录内部溶液(Internal Solution)：CsF 145mM；NaF 5.6mM；HEPES 5mM；用CsOH 1M调PH至7.2±0.02。

2.结果

研究发现不同浓度甘松挥发油对大鼠心肌细胞在不同的钳位电压下有不同的钠离子通道的影响，药浓度1：20K(相当于生药3.4g/L)仅钳位电压在-80mV时，有明显的阻滞作用，给药8分钟后内向电流抑制达到最高。而钳位电压在-100mV时，该浓度未能引起内向电流的明显变化。而药浓度达1:1K(相当于生药68g/L)时呈现明显的内向电流抑制，给药后不到1分钟，内向电流的抑制即达到最高，见图1、图2。

上述实验结果表明甘松挥发油在不同钳位电压下对大鼠心肌细胞阳离子通道的不同影响就直接涉及到心肌组织的不应期变化，从而发挥其抗心律失常作用。其中上述钳位电压在-80mV与心律失常细胞的电压相适应，而钳位电压在-100mV与正常心肌细胞的电压相适应，因此也表明甘松挥发油具有非常宽的的治疗窗，在浓度为1:1K(相当于有效浓度的20倍)时才会影响正常细胞，具有很高的安全性。

实施例3 甘松挥发油对大鼠心室肌有效不应期及其校正值影响

1.材料与方法：健康雄性Wistar大鼠(250±50g)共50只，分为用药组(n＝40)和对照组(n＝10)。用药组均给予实施例2中的甘松挥发油试液(1:20K)(相当生药3.4g/L)。用药组分为心外膜局部浸润(n＝20)和气道吸入给药组(n＝20)，对照组给甘松挥发油溶剂。心外膜局部浸润给药方式为滴加药液0.2ml至心外膜方式，气道吸入给药方式为滴加药液0.2ml(相当于含挥发油10ug，或相当于生药0.68mg)至棉球吸附，至于三通管中的侧管，三通管一端接呼吸机，另一端接气管插管，从棉球挥发出的甘松挥发油随着呼吸机运动进入大鼠肺部。各组按给药时间分为用药前，用药后15、30、45、60min五个时间段进行实验与观察。3％戊巴比妥钠按30mg/kg经大鼠腹腔麻醉，气管插管，暴露心脏。

将Franz双极记录电极缝合固定于左心室尖心外膜，双极刺激电极则置于心室游离壁近房室沟外膜处，心室肌产生可传播的动作电位，此时的S1S2间期定为有效不应期(ERP)，按通常的方法测定ERP。计算校正值ERP/RR(RR为心率)。

实验采取双重对照，即用药前后自身和对照组对照，以消除个体差异。实验数据均采用均数±标准差(x±s)表示，每组用药前后各参数比较用配对t检验，组间比较采用两样本均数的t检验，由SPSS统计软件完成统计学处理。

结果：

1.心外膜局部浸润给药对ERP的影响：心外膜局部浸润给药后15、30、45、60min，ERP分别是120.83±7.93、124.17±6.69、125.83±12.40、100.83±9.00ms，分别与用药前66.67±4.98ms及其相应时间对照组68.0±4.47、66.0±5.48、68.0±4.47、66.0±5.48ms比较均有显著差异(p<0.01)，15、30、45min之间ERP比较(p>0.05)，分别与60min ERP相比均有显著差异(p<0.01图3)。

2.气道吸入给药组对ERP的影响：给药后15、30、45、60min，ERP分别是123.00±6.75、127.00±10.59、128.00±11.35、97.00±12.52ms，分别与用药前64.00±5.16ms及其相应时间对照组64.0±5.48、66.0±5.48、68.0±4.47、64.0±5.48ms比较有显著差异(p<0.01)用药后15、30、45min间ERP比较(p>0.05)，分别与60min ERP相比均有显著差异(p<0.01图3)。

3.心外膜局部浸润、气道吸入给药组对ERP/RR比值的影响：与对ERP的作用相同，用药后ERP/RR比值与各相应对照组相比有显著差异(p<0.01图4)。

4.用ERP观察比较两种给药方式之间无统计学差异(p>0.05图3)，但用ERP/RR比值比较两者，由于消除了心率的影响，两种给药方式之间存在统计学差异(p<0.05图4)。

临床一般常用口服以及静脉给予抗心律失常药物，临床至今没有挥发性的抗心律失常药物。由于甘松挥发油是一种挥发性物质，易于从吸入和浸润途径给药，心律失常往往是阵发性的，口服药物药效作用比较慢，静脉给药多需在医院进行，而雾化吸入给药药物起效迅速，半衰期较短，副作用小，携带又方便，便于急救。为了明确甘松挥发油不同给药途径的有效性，本实验中采取心外膜局部浸润和气道吸入给药方式。

实验结果提示用药后组内各时间段比较，对ERP以及ERP/RR比值的延长作用均在15至45min较平稳，45min后药效逐渐减弱，这一作用趋势符合挥发性药物起效迅速，消失也迅速的特性。结果显示甘松挥发油用药后可以明显延长心室肌的有效不应期，而有效不应期的延长可以使一些提早发生的早搏因此被阻断，还能阻断折返通道，达到抗快速心律失常的作用。

本实验结果用ERP评价比较两种给药方式没有统计学差异，而用ERP/RR比值之后，则显示两种给药方式之间存在着统计学差异。这一结果一方面说明ERP/RR比值较为准确的反应出甘松挥发油对ERP的影响，另一方面也说明，吸入该药，由于药物迅速弥散进肺部，肺部毛细血管丰富，比起心外膜局部浸润给药，血药浓度更高，药效更佳。证明甘松挥发油从吸入途径给药是一种有效且迅速的给药方式。

实施例4 一种用于肺部吸入的溶液型气雾剂处方

组分             处方量

甘松挥发油       1.0g

DMSO             0.2g

乙醇             1000ml

HFA 227          1200g

                 制成1000瓶

将甘松挥发油溶于DMSO，加入乙醇稀释，分装后压封HFA227。

实施例5 一种用于肺部吸入的溶液型气雾剂处方

组分                           处方量

甘松挥发油                     1.0g

丙二醇                         200g

乙醇                           800ml

对羟基叔丁基茴香醚(BHA)        2mg

二氯二氟甲烷                   800g

二氯四氟乙烷                   500g

                              制成1000瓶

用丙二醇和乙醇将甘松挥发油、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)溶解，分装，压封二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷。

实施例6 一种用于肺部吸入的乳剂型气雾剂处方

组分                    处方量

甘松挥发油              1.0g

乙醇                    1000ml

卵磷脂                  10g

HFA 134                 1000g

                        制成1000瓶

用卵磷脂将甘松挥发油溶解、加乙醇乳化，然后均质成微乳，分装，压封HFA 134。

实施例7 一种用于肺部吸入的溶液型气雾剂处方

组分                     处方量

甘松乙醇提取物           10g

乙醇                     1000ml

HFA 227                  800g

二氧化碳                 500g

                         制成1000瓶

将甘松乙醇提取物溶于乙醇，分装后压封HFA227、二氧化碳。

实施例8 一种用于肺部吸入的溶液型气雾剂处方

组分                      处方量

甘松水提取物              50g

乙醇                      1000ml

盐酸半胱氨酸              2g

正丁烷                    700g

正丙烷                    700g

                          制成1000瓶

将甘松水提取物、盐酸半胱氨酸溶于乙醇，分装后压封正丁烷、正丙烷。

实施例9 一种用于肺部吸入的气雾剂处方

组分                  处方量

美托洛尔              10g

乙醇                  900ml

聚山梨酯80            10g

甘油                  200g

焦亚硫酸钠            1g

HFA 134a              900g

二氧化碳              200g

                      制成1000瓶

将美托洛尔溶于甘油和聚山梨酯80，加焦亚硫酸钠，加乙醇溶解稀释，分装后压封HFA134a、二氧化碳。

实施例10 一种用于鼻腔粘膜、口腔粘膜(包括舌下)给药的喷雾剂方

组分                  处方量

甘松挥发油            1.0g

DMSO                  0.5g

噻酮                  0.1g

水                    1000ml

维生素C               10g

                      制成1000瓶

用DMS0将甘松挥发油、噻酮溶解，加适量水溶解，后加维生素C溶解，加水至定量，分装至带有手动泵装置的定量给药密封罐内。

Claims (10)

1.抗心律失常药物的新给药途径的制剂，包括抗心律失常活性药物，和溶剂、潜溶剂、抗氧剂或表面活性剂的一种或几种附加剂，上述组分封装于带有喷雾装置的器具内。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，还包括抛射剂。

3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述抗心律失常活性药物选自中药甘松或含有甘松的组合物的提取物、N-丙基西萝芙木碱、金雀花碱、盐酸普鲁卡因胺、N-乙酰普鲁卡因胺、恩卡胺、氟卡胺、氯卡胺、溴苄铵、吡二丙胺、印丙胺、妥卡胺、依地酸二钠、双苯比乙胺、溴苄胺托西酸盐、美西律、普罗帕酮、普萘洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔、纳多洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、胺碘酮、维拉帕米、对羟苯心安、盐酸庚胺醇、葡萄糖酸奎尼丁、二氢奎尼丁、常咯啉、缓脉灵双氯乙酯、乳清酸钾、克冠酸、阿托品、乙吗噻嗪、盐酸安他唑啉、多培沙明，它们的药用盐以及它们的组合物。

4.根据权利要求3所述的气雾剂，其特征在于，所述抗心律失常活性药物选自中药甘松或含有甘松的组合物的提取物或美托洛尔。

5.根据权利要求4所述的气雾剂，其特征在于，所述抗心律失常活性药物为中药甘松的水蒸气蒸馏提取所得的挥发油。

6.根据权利要求2所述的气雾剂，其特征在于，所述抛射剂选自氟氯烷烃、氢氟烷、丙烷、正丁烷、异丁烷、二氧化碳或氮气的一种或几种。

7.根据权利要求1或2所述的气雾剂，其特征在于，所述附加剂选自溶剂、潜溶剂、抗氧剂或表面活性剂的一种或几种，

其中溶剂、潜溶剂选自水、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)400、二甲基亚砜(DMSO)、油酸的一种或它们的组合物；

抗氧剂选自脂溶性抗氧剂和水溶性抗氧剂，脂溶性抗氧剂选自没食子酸丙酯、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)、卵磷脂、维生素E、迭迭香、叔丁基对苯二酚(叔丁基氢醌)或称特丁基对苯二酚(Tertiary butylhydroquinone)，水溶性抗氧化剂选自维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸的一种或它们的组合物；

表面活性剂选自聚山梨酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、蔗糖酯和卵磷脂的一种或它们的组合物。

8.根据权利要求1所述的气雾剂，其特征在于，附加剂还包括鼻腔粘膜促渗剂氮酮、噻酮、胆酸和胆酸盐的一种或它们的组合物。

9.根据权利要求8所述的气雾剂，其特征在于，该制剂用于鼻腔粘膜、口腔粘膜或舌下给药。

10.根据权利要求7所述的气雾剂，其特征在于，该制剂用于肺部吸入给药。

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