CN116867483A - 用于诱导患有房性心律失常的对象的心脏复律的试剂盒和方法 - Google Patents

Abstract

本文公开用于使用钾通道抑制剂和I类抗心律失常剂治疗或预防心脏病况，例如心律失常，例如房性心律失常的方法和试剂盒。本文还公开用于经由静脉内、经口或吸入施用的钠通道阻滞剂和I类抗心律失常剂的固定剂量组合来治疗心脏病况的方法和试剂盒。

Description

用于诱导患有房性心律失常的对象的心脏复律的试剂盒和 方法

交叉引用

本申请要求2020年12月17日提交的美国临时申请号63/127,089和2021年2月25日提交的美国临时申请号63/153,492的权益，每个申请均以引用的方式整体并入本文。

背景技术

心房颤动(AF)是临床实践中遇到的最常见的持续性心律失常之一，并且可能导致诸如充血性心力衰竭或血栓栓塞的并发症。

发明内容

在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含钠通道阻滞剂、伊布利特(ibutilide)或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含钠通道阻滞剂、多非利特(dofetilide)或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含钠通道阻滞剂、索他洛尔(sotalol)或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

在一些实施方案中，本公开提供一种治疗罹患房性心律失常的对象的方法，其包括向所述对象施用：

(i)第一量的钠通道阻滞剂；和

(ii)第二量的钾通道阻滞剂，其中所述钾通道阻滞剂选自：伊布利特或其药学上可接受的盐、多非利特或其药学上可接受的盐和索他洛尔或其药学上可接受的盐，

其中所述施用导致所述钠通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现相隔不超过约30分钟，

从而诱导所述房性心律失常的心脏复律。

援引并入

本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请都以引用的方式并入本文，其程度就好像具体地且单独地指示每个单独的出版物、专利或专利申请都以引用的方式并入一样。

附图说明

图1描绘可用于评估对象的尖端扭转型室性心动过速(TdP)风险的QT间期诺莫图(QT interval nomogram)。

图2为示例性动作电位。

图3描绘显示单独和组合的氟卡尼(flecainide)和伊布利特对犬科动物右心房制备物中的心房(左栏)和心室(右栏)动作电位的影响的代表性迹线。

图4为显示氟卡尼、伊布利特及其组合对犬科动物右心房制备物中的心房和心室有效不应期(ERP)和动作电位持续时间(APD)的影响的图表。

图5提供显示氟卡尼、伊布利特及其组合对犬科动物右心房制备物中的心房和心室复极后不应(PRR)的影响的图表。

图6为描绘用单独和组合的氟卡尼和伊布利特处理的犬科动物右心房制备物中的心房颤动(AF)的发生率百分比的图表。

图7为描绘反复诱导的自行终止AF发作，之后是持续性AF诱导(持续>1小时)的示例性ECG迹线。

图8为描绘犬科动物右心房制备物中的ACh诱导的AF在施用单独和组合的氟卡尼和伊布利特之后终止的实验的百分比的图表。

图9为描绘氟卡尼(1.5μM)、伊布利特(20nM)和氟卡尼与伊布利特的组合在减弱犬科动物右心房制备物中的ACh介导的ERP缩短的效应中的效应的图表。

图10描绘显示伊布利特(B，50nM)、氟卡尼(C，1.5μM)和对照(A)在犬科动物LV楔形制备物中的效应的迹线。

图11提供总结氟卡尼和伊布利特在施用以下的动物中的药代动力学概况的图表：1mg/kg乙酸氟卡尼(治疗A，第1组)；0.007mg/kg半富马酸伊布利特(治疗A，第2组)；1mg/kg乙酸氟卡尼+0.007mg/kg半富马酸伊布利特(治疗A，第3组)；2mg/kg乙酸氟卡尼(治疗B，第1组)；0.014mg/kg半富马酸伊布利特(治疗B，第2组)；和2mg/kg乙酸氟卡尼+0.014mg/kg半富马酸伊布利特(治疗B，第3组)。

图12为描绘在计算机建模通过氟卡尼和伊布利特的化学心房除颤中使用的Na通道-药物相互作用的Markov模型的示意图。

图13提供描绘模拟(线)和实验(符号)氟卡尼-Na通道相互作用的图表。

图14的小图A提供通过实施例8中描述的Grandi-Bers人心房细胞模型生成的模拟心房细胞动作电位和心房Na电流，并且小图B显示在心房动作电位期间的模拟Na电流。

图15描绘模拟动作电位适应曲线，其显示如用单独氟卡尼或单独伊布利特在各种起搏频率下的APD₉₀所指示的加长不应期。

图16描绘在各种浓度下用氟卡尼和伊布利特的组合在各种起搏频率下的模拟动作电位适应曲线。

图17描绘在模拟纤维中观察到的在存在氟卡尼、伊布利特、氟卡尼与伊布利特的组合的情况下的ΔERP，模拟纤维由通过模拟缝隙连接的电阻连接的165个细胞构成。

图18描绘心房折返的模拟自持模型，其使用通过模拟缝隙连接的电阻连接的1500个Grandi-Bers模拟细胞的一维模型。

图19描绘图17中描绘的环形模型中的每个细胞当暴露于氟卡尼和伊布利特的各种组合时随时间推移的模拟动作电位，其中灰度暗度表示电位(峰/谷＝更暗)，并且单个细胞由随时间推移绘制的垂直堆叠的一系列水平线表示，并且其中每条线的垂直轴线表示环内的细胞位置。

图20描绘在340个Grandi-Bers模拟细胞的一维模型中，在存在Ach(0.015μM)的情况下，当暴露于氟卡尼和伊布利特的各种组合时的模拟动作电位，其中灰度暗度表示电位(峰/谷＝更暗)，并且单个细胞由随时间推移绘制的垂直堆叠的一系列水平线表示，并且其中每条线的垂直轴线表示环内的细胞位置。

图21显示修改的O’Hara-Rudy模型模拟QT/QTc间期与临床数据的比较。

图22显示由应用单独或组合的氟卡尼和伊布利特所得到的模拟组织群体中的APD₉₀范围。

图23显示用单独伊布利特(0.02μM)或组合(0.02μM伊布利特+2.2μM氟卡尼)的修改的O’Hara-Rudy模型模拟QT/QTc。

图24显示在应用药物或不应用药物(对照情况)的情况下，修改的O’Hara-Rudy模型的APD适应曲线(实线)，该曲线由测量为在稳定状态下持续每个起搏周期时长(600ms至1200ms)的APD₉₀的速率依赖曲线的测量构建。

图25显示加长APD适应曲线，其由反向使用依赖的测量构建，该反向使用依赖测量为针对单独的药物和组合，使用原始O’Hara-Rudy心室人类模型，在稳定状态下持续每个起搏周期时长(600ms至1200ms)的APD₉₀。

图26显示使用原始O’Hara-Rudy心室人类模型模拟的QT/QTc间期与临床数据的比较。

图27描绘实施例9的第1部分中采用的氟卡尼-Na通道相互作用模型中使用的药物结合爆发(bursting)机制，其中药物结合灰色的状态。

图28是描绘RyR2氟卡尼药物-通道相互作用的修改的Shannon-Bers Markov模型公式化的图表。

具体实施方式

在一些实施方案中，本公开涉及将治疗有效量的钠通道阻滞剂(或I类抗心律失常剂)和钾通道阻滞剂作为固定剂量组合施用于罹患心律失常的对象。在一些实施方案中，心律失常是房性心律失常，其可以包括室上性心动过速、阵发性室上性心动过速、心房颤动、阵发性心房颤动、持续性心房颤动的急性发作、心房扑动、阵发性心房扑动或孤立性心房颤动。在一些实施方案中，钠通道阻滞剂是氟卡尼，并且钾通道阻滞剂是伊布利特。在一些实施方案中，钠通道阻滞剂是氟卡尼，并且钾通道阻滞剂是多非利特。在一些实施方案中，钠通道阻滞剂是氟卡尼，并且钾通道阻滞剂是索他洛尔。在一些实施方案中，Mg²⁺源，诸如硫酸镁，与钠通道阻滞剂和钾通道阻滞剂组合施用。药剂。

在一些实施方案中，治疗心律失常(例如，心房颤动)的方法包括施用延长心房肌细胞的动作电位持续时间(APD)的化合物，诸如钾通道阻滞剂。可用于本文所提供的方法和试剂盒的钾通道阻滞剂的非限制性示例包括伊布利特、多非利特、索他洛尔、semilitide、甲基阿南达胺(methanandamide)、阿南达胺(anandamide)、花生四烯酰胺(arachidonamide)、A293(2-(丁基磺酰基氨基)-N-[(1R)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)丙基]-苯甲酰胺)、布比卡因(bupivacaine)、依替卡因(etidocaine)、染料木素(genistein)、甲哌卡因(mepivacaine)、苯妥英(phenytoin)、奎尼丁(quinidine)、R-罗哌卡因(R-ropivacaine)、S-罗哌卡因(S-ropivacaine)、丁卡因(tetracaine)、胺碘酮(amiodarone)、决奈达隆(dronedarone)、E-4031、维纳卡兰(vernakalant)及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

其中，伊布利特或其药学上可接受的盐是可用于本公开目的的钾通道阻滞剂。伊布利特是N-(4-(4-(乙基(庚基)氨基)-1-羟丁基)苯基)甲基磺酰胺，并且具有以下结构式：

伊布利特是IIIa类抗心律失常药物(例如，钾通道阻滞剂)，其可以抑制延迟整流钾电流(I_Kr)并且增强慢钠电流的内向除极或非失活组分(例如，晚钠电流、持续性钠电流或持久性钠电流)。在一些实施方案中，伊布利特呈药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用，例如，富马酸伊布利特(例如，半富马酸伊布利特)。伊布利特可以是它的两种对映体R和S的外消旋组合。在一些实施方案中，伊布利特可以是(R)-伊布利特相对于(S)-伊布利特为对映体过量的组合物。在一些实施方案中，伊布利特可以是(S)-伊布利特相对于(R)-伊布利特为对映体过量的组合物。在一些实施方案中，伊布利特可以是(S)-伊布利特的对映体过量为至少90％(诸如，至少90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％)的组合物。在一些实施方案中，伊布利特可以是(R)-伊布利特的对映体过量为至少90％(诸如，至少90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％)的组合物。

多非利特或其药学上可接受的盐是属于IIIa类抗心律失常剂的组的钾通道阻滞剂，并且可用于本公开目的。多非利特是N-(4-(2-(甲基(2-(4-(甲基磺酰基氨基)苯氧基)乙基)氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺，并且具有以下结构式：

在一些实施方案中，多非利特呈药学上可接受的盐的形式使用。多非利特可以是它的两种对映体R和S的外消旋组合。在一些实施方案中，多非利特可以是(R)-多非利特相对于(S)-多非利特为对映体过量的组合物。在一些实施方案中，多非利特可以是(S)-多非利特相对于(R)-多非利特为对映体过量的组合物。在一些实施方案中，多非利特可以是(S)-多非利特的对映体过量为至少90％(诸如，至少90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％)的组合物。在一些实施方案中，多非利特可以是(R)-多非利特的对映体过量为至少90％(诸如，至少90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％)的组合物。

索他洛尔或其药学上可接受的盐是属于IIIa类抗心律失常剂的组的钾通道阻滞剂(即，I_kr阻滞剂)，其非选择性地结合β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体。索他洛尔是N-{4-[1-羟基-2-(丙-2-基氨基)乙基]苯基}甲基磺酰胺，并且具有以下结构式：

索他洛尔的抗心律失常效应主要是由于它的III类作用，即，对I_kr的抑制，其导致心房和心室心肌细胞的动作电位持续时间和有效不应期的加长。此外，由于它的β-肾上腺素能受体阻滞活性，索他洛尔还可以减少与交感神经驱动和/或儿茶酚胺增加的病况相关联的致心律失常性效应。I_Kr抑制和β-肾上腺素能受体阻滞活性可有助于索他洛尔的抗心律失常效应，但是在所得ERP加长的情况下，钾电流的抑制是作为此药物的抗心律失常作用的基础的主要机制。

索他洛尔可以是它的两种对映体D-(+)-索他洛尔和L-(-)-索他洛尔的外消旋组合，也称为d,l-索他洛尔。索他洛尔的L-(-)-对映体具有β-阻滞(II类)活性和钾通道阻滞(III类)性质。D-(+)-对映体的III类性质与L-(-)-索他洛尔的III类性质相似。然而，D-(+)-索他洛尔对β-肾上腺素能受体的亲和力是L-(-)-索他洛尔的亲和力的1/30至1/60。

在一些实施方案中，索他洛尔呈药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用，例如盐酸索他洛尔。在一些实施方案中，索他洛尔可以是D-(+)-索他洛尔相对于L-(-)-索他洛尔为对映体过量的组合物。在一些实施方案中，索他洛尔可以是L-(-)-索他洛尔相对于D-(+)-索他洛尔为对映体过量的组合物。在一些实施方案中，索他洛尔可以是L-(-)-索他洛尔的对映体过量为至少90％(诸如，至少90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％)的组合物。在一些实施方案中，索他洛尔可以是D-(-)-索他洛尔的对映体过量为至少90％(诸如，至少90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％)的组合物。

在一些实施方案中，钾通道阻滞剂(例如，伊布利特)与钠通道阻滞剂组合施用，以用于治疗房性心律失常。钾通道阻滞剂可用于加长心房动作电位、缩短舒张间期(两次连续心房搏动之间的时间段)并且诱导钠通道从失活恢复的对应延迟。因此，这些变化可以减缓钠通道阻滞剂(例如，氟卡尼)从结合的钠通道的解结合。例如，氟卡尼可以表现出长的解结合时间(τ_离≈20.5秒)，并且当施用钾通道阻滞剂和钠通道阻滞剂两者时，可降低可用于激活的钠通道的分数。在这些条件下，可以降低心房肌细胞兴奋性，并且可以终止房性心律失常。

本公开的钠通道阻滞剂可以包括Ia类、Ib类、Ic类或Id类抗心律失常剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。Ia类抗心律失常剂包括但不限于奎尼丁、普鲁卡因胺(procainamide)和双异丙吡胺(disopyramide)。Ib类抗心律失常剂包括但不限于利多卡因、妥卡尼(tocainide)、苯妥英、莫雷西嗪(moricizine)和美西律。Ic类抗心律失常剂包括但不限于氟卡尼、普罗帕酮和莫雷西嗪。Id类抗心律失常剂可以是例如雷诺嗪(ranolazine)。

利多卡因或其药学上可接受的盐(例如，盐酸利多卡因)是属于Ib类抗心律失常剂的组的钠通道阻滞剂，并且可用于本公开目的。利多卡因是2-(二乙基氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺，并且具有以下结构式：

在一些实施方案中，在本公开药物组合物中提供利多卡因的药学上可接受的盐。利多卡因的盐可以是例如镁盐、乙酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、乌头酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、辛酸盐、胆酸盐、甲酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、丙酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐或琥珀酸盐。

美西律或其药学上可接受的盐是属于Ib类抗心律失常剂的组的钠通道阻滞剂，并且可用于本公开目的。美西律是1-(2,6-二甲基苯氧基)丙-2-胺，并且具有以下结构式：

在一些实施方案中，美西律呈药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用，例如盐酸美西律。美西律可以是它的两种对映体R和S的外消旋组合。在一些实施方案中，美西律可以是(R)-美西律相对于(S)-美西律为对映体过量的组合物。在一些实施方案中，美西律可以是(S)-美西律相对于(R)-美西律为对映体过量的组合物。在一些实施方案中，美西律可以是(S)-美西律的对映体过量为至少90％(诸如，至少90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％)的组合物。在一些实施方案中，美西律可以是(R)-美西律的对映体过量为至少90％(诸如，至少90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％)的组合物。

氟卡尼或其药学上可接受的盐是属于Ic类抗心律失常剂的组的钠通道阻滞剂，并且可用于本公开目的。氟卡尼是1-(2-(2-羟基-3-(丙基氨基)丙氧基)苯基)-3-苯基丙-1-酮，并且具有以下结构式：

普罗帕酮或其药学上可接受的盐是属于Ic类抗心律失常剂的组的钠通道阻滞剂，并且可用于本公开目的。普罗帕酮是N-(哌啶-2-基甲基)-2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，并且具有以下结构式：

在一些实施方案中，氟卡尼呈药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用，例如乙酸氟卡尼。氟卡尼可以是它的两种对映体R和S的外消旋组合。在一些实施方案中，氟卡尼可以是(R)-氟卡尼相对于(S)-氟卡尼为对映体过量的组合物。在一些实施方案中，氟卡尼可以是(S)-氟卡尼相对于(R)-氟卡尼为对映体过量的组合物。在一些实施方案中，氟卡尼可以是(S)-氟卡尼的对映体过量为至少90％(诸如，至少90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％)的组合物。在一些实施方案中，氟卡尼可以是(R)-氟卡尼的对映体过量为至少90％(诸如，至少90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％)的组合物。

药学上可接受的盐。

本公开提供本文所述的任何治疗性化合物的药学上可接受的盐的用途。药学上可接受的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。添加到化合物中以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。添加到化合物中以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是铵盐。

金属盐可以通过将无机碱加成到本公开的化合物中而产生。无机碱由金属阳离子与碱性抗衡离子(诸如像氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根)的配对组成。金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。

在一些实施方案中，金属盐是锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。

铵盐可以通过将氨或有机胺加成到本公开化合物中而产生。在一些实施方案中，有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑、咪唑或吡嗪。

在一些实施方案中，铵盐是三乙胺盐、三甲胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、哒嗪盐、嘧啶盐、咪唑盐或吡嗪盐。

酸加成盐可以通过将酸加成到本公开化合物中而产生。在一些实施方案中，酸是有机酸。在一些实施方案中，酸是无机酸。在一些实施方案中，酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡糖酸、葡糖醛酸、糖二酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、三氟乙酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。

在一些实施方案中，盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、扁桃酸盐、肉桂酸盐、天冬氨酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、乙醇酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。

组合疗法。

氟卡尼可以表现出：Ic类抗心律失常药特征性的对心脏电压门控钠通道(Na_V1.5亚型)的电压和使用依赖性阻滞；以及由通道的失活、打开状态的优先结合所致的对瞬态峰内向钠电流的对应抑制。氟卡尼的钠通道阻滞活性的特征包括结合的药物从其靶通道的缓慢解离动力学(例如，至多几秒)。这可能导致舒张期间氟卡尼结合通道的不完全恢复和可用于激活的通道的群体较小。当动作电位的频率高时，诸如在快速性心律失常(tachyarrhythmia)(例如，AF)期间，此特性可以使氟卡尼更有效地降低肌细胞的兴奋性。氟卡尼对峰钠电流的抑制的电压和频率依赖性效力可在约0.5至2.5μM的微摩尔范围内，并且使用依赖性阻滞可在低至0.5mM的浓度下出现。在3.4μM的效力下，除抑制瞬态峰钠电流之外，氟卡尼还可以抑制钠电流的缓慢失活组分(还称为晚钠电流或持续性钠电流)。在约20μM的效力下，氟卡尼还可以抑制心脏肌浆网Ca²⁺释放通道(利阿诺定(ryanodine)受体RyR2)。

钠通道阻滞剂(例如，氟卡尼)所致的心房有效不应期(ERP)的加长可以通过钾通道抑制剂(例如、伊布利特、多非利特或索他洛尔)所诱导的心房动作电位的加长来加强。ERP可以尤其通过氟卡尼加长，因为在心律失常发作(诸如，心房颤动)期间，心房率可能增加。在一些情况下，钠通道阻滞剂(例如，氟卡尼)对钠通道的抑制可导致AF期间通道的延迟再激活和心房ERP的加长，两者都可通过由钾通道阻滞剂(诸如，伊布利特)所致的心房动作电位(AP)和ERP的加长而进一步加强。在一些实施方案中，钠通道阻滞剂和延迟的整流钾通道I_Kr抑制剂的组合(例如，氟卡尼和伊布利特)可以引起总体协同电生理效应，例如，在抑制AF方面超过累加的总体效应。

含有氟卡尼和钾阻滞剂(诸如伊布利特或多非利特)的组合疗法可以提高抗心律失常功效，同时还降低可能如在单一疗法中所用的那样与每个组分相关联的致心律失常和血流动力学不良事件的风险。在一些实施方案中，与钾通道阻滞剂或氟卡尼单一疗法相比，共同施用氟卡尼和钾通道阻滞剂(例如，伊布利特或多非利特)以急性治疗近期发病的心房颤动降低了心血管不良事件的风险。例如，相对于伊布利特单一疗法，共同施用氟卡尼和伊布利特可以降低尖端扭转型室性心动过速(TdP)的风险，尖端扭转型室性心动过速是可以在伊布利特促进的QT加长的情况下观察到的多态性室性心动过速(VT)。在一些实施方案中，不希望受特定理论的束缚，尽管伊布利特可以增强晚I_Na并抑制I_Kr，从而加长心室细胞动作电位和QT间期，但是氟卡尼可以发挥对晚I_Na的抑制作用并抵消伊布利特促进的QT加长。在一些实施方案中，氟卡尼减弱伊布利特、多非利特或索他洛尔促进的I_Kr抑制。例如，氟卡尼可以减少动作电位平台期期间的净内向电流，并且减少可能以其他方式触发引发TdP所需的延迟后除极(delay after depolarization，DAD)的内向电流。此外，氟卡尼以及其他钠通道阻滞剂(诸如，美西律、雷诺嗪、河豚毒素(tetrodotoxin))可以降低由I_Kr阻滞剂引起的心室复极的反向使用依赖和逐搏(beat-to-beat)变异性(即，APD和QT间期)。因此，通过此作用，钠通道阻滞剂可以降低钾通道阻滞剂(诸如，伊布利特、多非利特、E-4031、索他洛尔等)的“致扭转性(torsadogenic)”作用(参见Wu等人,Circulation2011)。

伊布利特、多非利特或索他洛尔对I_Kr的抑制还可以降低与使用氟卡尼终止房性心律失常(例如，心房颤动)相关联的不良事件的风险。例如，伊布利特、索他洛尔或多非利特可以减弱由钠通道阻滞剂引起的细胞内钙减少，并且减少氟卡尼相关的负性肌收缩力效应和低血压。在一些实施方案中，施用氟卡尼诱导具有1:1AV传输的心房扑动(AFL)，并且施用伊布利特将氟卡尼促进的心房扑动转化为窦性节律。

含有氟卡尼和索他洛尔的组合疗法可以提高抗心律失常功效，同时还降低可能如在单一疗法中所用的那样与每个组分相关联的致心律失常和血流动力学不良事件的风险。在一些实施方案中，与索他洛尔或氟卡尼单一疗法相比，共同施用氟卡尼和索他洛尔以急性治疗近期发病的心房颤动降低了心血管不良事件的风险。例如，相对于索他洛尔单一疗法，共同施用氟卡尼和索他洛尔可以降低尖端扭转型室性心动过速(TdP)的风险，尖端扭转型室性心动过速是可以在索他洛尔促进的QT加长的情况下观察到的多态性室性心动过速(VT)。在一些实施方案中，不希望受特定理论的束缚，尽管索他洛尔可以抑制I_Kr，从而加长心室细胞动作电位和QT间期，但是氟卡尼可以发挥对I_Na的抑制作用并抵消索他洛尔促进的QT加长。在一些实施方案中，氟卡尼减弱索他洛尔促进的I_Kr抑制。例如，氟卡尼可以减少动作电位平台期期间的净内向电流，并且减少可能以其他方式触发引发TdP所需的延迟后除极(DAD)的内向电流。

钾通道阻滞剂可具有增加的半衰期或降低的肾清除率。肾清除率可以通过肾损害的标准量度(诸如肌酸酐清除率)来测量。例如，严重的肾损害的特征是肌酸酐清除率小于20ml/分钟。因此，可以基于对象中测量的肌酸酐清除率修改钾通道阻滞剂(例如，伊布利特或多非利特)的剂量。在一些实施方案中，正常肌酸酐清除率的特征是清除率为约80至约140mL/分钟。在一些实施方案中，肌酸酐清除率为约80mL/分钟至约140mL/分钟。在一些实施方案中，肌酸酐清除率为至少约80mL/分钟。在一些实施方案中，肌酸酐清除率为至多约140mL/分钟。在一些实施方案中，肌酸酐清除率为约80mL/分钟至约85mL/分钟、约80mL/分钟至约90mL/分钟、约80mL/分钟至约95mL/分钟、约80mL/分钟至约100mL/分钟、约80mL/分钟至约105mL/分钟、约80mL/分钟至约110mL/分钟、约80mL/分钟至约115mL/分钟、约80mL/分钟至约120mL/分钟、约80mL/分钟至约125mL/分钟、约80mL/分钟至约130mL/分钟、约80mL/分钟至约140mL/分钟、约85mL/分钟至约90mL/分钟、约85mL/分钟至约95mL/分钟、约85mL/分钟至约100mL/分钟、约85mL/分钟至约105mL/分钟、约85mL/分钟至约110mL/分钟、约85mL/分钟至约115mL/分钟、约85mL/分钟至约120mL/分钟、约85mL/分钟至约125mL/分钟、约85mL/分钟至约130mL/分钟、约85mL/分钟至约140mL/分钟、约90mL/分钟至约95mL/分钟、约90mL/分钟至约100mL/分钟、约90mL/分钟至约105mL/分钟、约90mL/分钟至约110mL/分钟、约90mL/分钟至约115mL/分钟、约90mL/分钟至约120mL/分钟、约90mL/分钟至约125mL/分钟、约90mL/分钟至约130mL/分钟、约90mL/分钟至约140mL/分钟、约95mL/分钟至约100mL/分钟、约95mL/分钟至约105mL/分钟、约95mL/分钟至约110mL/分钟、约95mL/分钟至约115mL/分钟、约95mL/分钟至约120mL/分钟、约95mL/分钟至约125mL/分钟、约95mL/分钟至约130mL/分钟、约95mL/分钟至约140mL/分钟、约100mL/分钟至约105mL/分钟、约100mL/分钟至约110mL/分钟、约100mL/分钟至约115mL/分钟、约100mL/分钟至约120mL/分钟、约100mL/分钟至约125mL/分钟、约100mL/分钟至约130mL/分钟、约100mL/分钟至约140mL/分钟、约105mL/分钟至约110mL/分钟、约105mL/分钟至约115mL/分钟、约105mL/分钟至约120mL/分钟、约105mL/分钟至约125mL/分钟、约105mL/分钟至约130mL/分钟、约105mL/分钟至约140mL/分钟、约110mL/分钟至约115mL/分钟、约110mL/分钟至约120mL/分钟、约110mL/分钟至约125mL/分钟、约110mL/分钟至约130mL/分钟、约110mL/分钟至约140mL/分钟、约115mL/分钟至约120mL/分钟、约115mL/分钟至约125mL/分钟、约115mL/分钟至约130mL/分钟、约115mL/分钟至约140mL/分钟、约120mL/分钟至约125mL/分钟、约120mL/分钟至约130mL/分钟、约120mL/分钟至约140mL/分钟、约125mL/分钟至约130mL/分钟、约125mL/分钟至约140mL/分钟或约130mL/分钟至约140mL/分钟。

在一些实施方案中，钾通道阻滞剂可导致QT_C间期的增加，也称为QT_C加长。正常QT_C值小于430ms。当QT_C升高至高于430ms时，考虑停止钾通道阻滞剂(例如，伊布利特或多非利特)。QT_C加长可以是大于约450ms、460ms或470ms的值。

在一些实施方案中，钾通道阻滞剂可以增加对象中的QT_C和减小的清除率，其中对象具有降低的肌酸酐清除率值。

在一些实施方案中，钠通道阻滞剂(例如，氟卡尼、美西律、普罗帕酮)、钾通道阻滞剂(例如，伊布利特、多非利特或索他洛尔)或钠通道阻滞剂与钾通道阻滞剂的组合与Mg²⁺源组合施用。Mg²⁺源可以包括但不限于包含Mg²⁺和阴离子的盐，该阴离子诸如硫酸根、焦硫酸根、氧离子、氢氧根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、偏磷酸根、焦磷酸根、氯离子、溴离子、碘离子、甘氨酸根、苏糖酸根、天冬氨酸根、乙酸根、丙酸根、葡糖酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、甲酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、丙炔酸根、草酸根、丙二酸根、苹果酸根、琥珀酸根、辛二酸根、癸二酸根、硬脂酸根、富马酸根、马来酸根、丁炔-1,4-二酸根、己炔-1,6-二酸根、苯甲酸根、氯苯甲酸根、甲基苯甲酸根、二硝基苯甲酸根、羟基苯甲酸根、甲氧基苯甲酸根、邻苯二甲酸根、磺酸根、二甲苯磺酸根、苯乙酸根、苯丙酸根、苯丁酸根、柠檬酸根、乳酸根、γ-羟基丁酸根、乙醇酸根、酒石酸根、甲磺酸根、丙磺酸根、萘-1-磺酸根、萘-2-磺酸根和扁桃酸根。在一些实施方案中，Mg²⁺源是柠檬酸镁、天冬氨酸镁、苏糖酸镁、甘氨酸镁、氯化镁、硫酸镁、氧化镁或苹果酸镁。在一些实施方案中，Mg²⁺源包括硫酸镁或其水合物。在一些实施方案中，Mg²⁺源包括七水合硫酸镁。

Mg²⁺离子是L型钙通道的抑制剂(I_CaL)，并且可以增加Ca_V1.2通道的电压依赖性失活和刺激的去磷酸化。在一些实施方案中，Mg²⁺直接作用于Ca_V1.2通道，包括近侧C-末端结构域。总的来说，Mg²⁺可促进在基础条件下对I_CaL效应的抑制(例如，I_CaL减少约26％)，但也可引起由cAMP刺激(例如，由β-肾上腺素能激动剂刺激)的I_CaL的更大减少(例如，约63％)。Mg²⁺离子还可以诱导K⁺通道的内向整流并防止K⁺离子的外向流出。

施用Mg²⁺源(例如，静脉内施用硫酸镁)可以有效终止或预防TdP，包括由施用伊布利特、多非利特或索他洛尔引起的TdP。Mg²⁺可以通过减少钙流入(经由L型钙通道)来降低早期后除极(EAD)的幅度，因此抑制可以引发TdP的EAD。通过抑制I_CaL和K⁺电流，施用Mg²⁺(例如，IV硫酸镁)可以降低心室率并且可以诱导心房颤动的心脏复律。

如上所述，氟卡尼可以通过抑制晚I_Na来对抗伊布利特、索他洛尔或多非利特的“致扭转性”作用。相对于氟卡尼或Mg²⁺单一疗法，Mg²⁺和氟卡尼的组合还可以更有效地预防由伊布利特、索他洛尔或多非利特诱导的TdP。在一些实施方案中，施用Mg²⁺源可降低与施用伊布利特、索他洛尔或多非利特相关联的TdP的风险，而不影响氟卡尼与伊布利特、索他洛尔或多非利特的组合的功效。在氟卡尼将AF转化为心房扑动的情况下，Mg²⁺对I_CaL的弱抑制与伴随的伊布利特、索他洛尔或多非利特对I_Kr的抑制的组合还可以减慢AV结传导(例如，防止1:1AV传输)。

方法

本公开的一个方面提供一种治疗罹患房性心律失常的对象的方法，其包括向对象施用(i)第一量的钠通道阻滞剂和(ii)第二量的钾通道阻滞剂，从而诱导房性心律失常的心脏复律。

在一些实施方案中，施用导致钠通道阻滞剂在对象中的t_max的出现与钾通道阻滞剂在对象中的t_max的出现相隔不超过约1小时、不超过约0.5小时、不超过约15分钟、不超过约5分钟、不超过约3分钟、不超过约2分钟、不超过约1分钟或不超过约30秒。

在一些实施方案中，施用导致钠通道阻滞剂在对象中的t_max的出现在钾通道阻滞剂在对象中的t_max的出现之前不超过约1小时、不超过约0.5小时、不超过约15分钟、不超过约5分钟、不超过约3分钟、不超过约2分钟、不超过约1分钟或不超过约30秒。

在一些实施方案中，施用导致钠通道阻滞剂在对象中的t_max的出现在钾通道阻滞剂在对象中的t_max的出现之后不超过约1小时、不超过约0.5小时、不超过约15分钟、不超过约5分钟、不超过约3分钟、不超过约2分钟、不超过约1分钟或不超过约30秒。

在一些实施方案中，在钾通道阻滞剂在对象中的t_max之前约1小时至之后约1小时之间，对象的QT_c不超过约490ms、约495ms、约500ms、约505ms或约510ms。在一些实施方案中，在钾通道阻滞剂在对象中的t_max期间，对象的QT_c不超过约490ms、约495ms、约500ms、约505ms或约510ms。

在一些实施方案中，钾通道阻滞剂是I_Kr抑制剂。在一些实施方案中，钾通道阻滞剂是伊布利特或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，钾通道阻滞剂是多非利特或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，钾通道阻滞剂是索他洛尔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，钠通道阻滞剂是Ib类抗心律失常剂。在一些实施方案中，钠通道阻滞剂是Ic类抗心律失常剂。在一些实施方案中，钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，钠通道阻滞剂是普罗帕酮或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，钾通道阻滞剂还阻滞β肾上腺素能受体。

在一些实施方案中，从将钾通道阻滞剂施用于对象起不超过90分钟、不超过60分钟、不超过30分钟、不超过15分钟、不超过10分钟、不超过5分钟、不超过3分钟、不超过2分钟、不超过1分钟或不超过30秒，将钠通道阻滞剂施用于对象。在一些实施方案中，与钾通道阻滞剂的施用同时将钠通道阻滞剂施用于对象。

在一些实施方案中，将钠通道阻滞剂和钾通道阻滞剂施用于临床研究中的多个实验对象。临床研究还可以包括对照队列，其可以包括施用钠通道阻滞剂而不施用伊布利特的对象，或者可以包括施用钾通道阻滞剂而不施用钠通道阻滞剂的对象。在一些实施方案中，临床研究还可以包括对照队列，其可以包括施用钠通道阻滞剂而不施用多非利特的对象，或者可以包括施用钾通道阻滞剂而不施用钠通道阻滞剂的对象。在一些实施方案中，临床研究还可以包括对照队列，其可以包括施用钠通道阻滞剂而不施用索他洛尔的对象，或者可以包括施用钾通道阻滞剂而不施用钠通道阻滞剂的对象。

在一些实施方案中，向多个实验对象中的每个对象施用第一量的钠通道阻滞剂和第二量的钾通道阻滞剂；并且向对照队列中的每个对象施用第一量的钠通道阻滞剂而不施用第二量的钾通道阻滞剂，或者向对照队列中的每个对象施用第二量的钾通道阻滞剂而不施用第一量的钠通道阻滞剂。

在一些实施方案中，将钠通道阻滞剂和伊布利特或其药学上可接受的盐同时施用于多个实验对象。在一些实施方案中，将钠通道阻滞剂和多非利特或其药学上可接受的盐同时施用于多个实验对象。在一些实施方案中，将钠通道阻滞剂和索他洛尔或其药学上可接受的盐同时施用于多个实验对象。在一些实施方案中，从将钾通道阻滞剂施用于每个对象起不超过90分钟、不超过60分钟、不超过30分钟、不超过15分钟、不超过10分钟、不超过5分钟、不超过3分钟、不超过2分钟、不超过1分钟或不超过30秒，将钠通道阻滞剂施用于多个实验对象中的每个对象。

多个实验对象可以是例如至少两个对象、至少约5个对象、至少约10个对象、至少约15个对象、至少约20个对象、至少约30个对象、至少约40个对象、至少约50个对象、至少约100个对象或至少约150个对象。多个实验对象可以是例如至少两个对象、至少约5个对象、约2至约15个对象、约2至约20个对象、约2至约30个对象、约2至约40个对象、约2至约50个对象、约2至约100个对象、约2至约150个对象、约2至约300个对象、约5至约15个对象、约5至约20个对象、约5至约30个对象、约5至约40个对象、约5至约50个对象、约5至约100个对象、约5至约150个对象或约5至约300个对象。

对照队列中的对象数可以是例如至少两个对象、至少约5个对象、至少约10个对象、至少约15个对象、至少约20个对象、至少约30个对象、至少约40个对象、至少约50个对象、至少约100个对象或至少约150个对象。多个实验对象可以是例如至少两个对象、至少约5个对象、约2至约15个对象、约2至约20个对象、约2至约30个对象、约2至约40个对象、约2至约50个对象、约2至约100个对象、约2至约150个对象、约2至约300个对象、约5至约15个对象、约5至约20个对象、约5至约30个对象、约5至约40个对象、约5至约50个对象、约5至约100个对象、约5至约150个对象或约5至约300个对象。

在一些实施方案中，实验对象是健康对象。在一些实施方案中，其中实验对象在施用期间罹患房性心律失常。在一些实施方案中，对照队列的对象是健康对象。在一些实施方案中，对照队列的对象在施用期间罹患房性心律失常。在一些实施方案中，实验对象是人类对象。在一些实施方案中，实验对象是动物对象。在一些实施方案中，实验对象是猪对象。在一些实施方案中，实验对象是狗对象。

在一些实施方案中，钠通道阻滞剂在多个实验对象中的t_max的出现与钾通道阻滞剂在对象中的t_max的出现相隔不超过约1小时、不超过约30分钟、不超过约15分钟、不超过约10分钟、不超过约5分钟、不超过约3分钟、不超过约2分钟、不超过约1分钟或不超过约30秒。

在一些实施方案中，多个实验对象中的尖端扭转型室性心动过速(TdP)的发生率相对于对照队列中TdP的发生率降低。在一些实施方案中，多个实验对象中的尖端扭转型室性心动过速(TdP)的发生率相对于对照队列中TdP的发生率降低至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约35％或至少约50％。

在一些实施方案中，临床研究中在多个实验对象中的诺莫图上方QT间期的发生率相对于临床研究的对照队列中诺莫图上方QT间期的发生率降低。对象中的尖端扭转型室性心动过速(TdP)的风险可以根据如Chan等人QJM:AnInternationalJournalofMedicine，第100卷，第10期，2007年10月，第609–615页中所述的QT诺莫图进行评估，该文献以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，根据图1在诺莫图上针对心率绘制对象中的QT间期，由此如果所得点高于诺莫图的线(例如，“诺莫图上方”)，则认为对象处于TdP的风险中。在一些实施方案中，多个实验对象中的诺莫图上方QT间期的发生率相对于对照队列中TdP的发生率降低至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约35％或至少约50％。

在一些实施方案中，临床研究中在多个实验对象中的低血压的发生率相对于临床研究的对照队列中低血压的发生率降低。在一些实施方案中，低血压包括在施用之后，平均动脉压(MAP)小于70mmHg，持续至少5分钟。在一些实施方案中，多个实验对象中的低血压的发生率相对于对照队列中TdP的发生率降低至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约35％或至少约50％。

在一些实施方案中，临床研究中在罹患房性心律失常的多个实验对象中的QTc相对于临床研究的对照队列中的平均QTc的平均增加幅度不超过约1％、不超过约2％、不超过约3％、不超过约4％、不超过约5％、不超过约10％、不超过约15％、不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％或不超过约50％。

如实施方案25-41中任一项所述的方法，其中临床研究中在多个实验对象中的QT_c相对于临床研究的对照队列中的平均QT_c的平均增加幅度不超过约60ms、不超过约50ms、不超过约40ms、不超过约30ms、不超过约20ms、不超过约10ms或不超过约6ms。在一些实施方案中，根据Fridericia函数计算QT_c。

在一些实施方案中，本公开提供一种减轻由施用钠通道阻滞剂引起的细胞中细胞内钙减少的方法，其包括用钾通道阻滞剂处理细胞。在一些实施方案中，钾通道阻滞剂是I_Kr抑制剂。在一些实施方案中，钾通道阻滞剂是伊布利特或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，钾通道阻滞剂是多非利特或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，钾通道阻滞剂是索他洛尔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，细胞是心房肌细胞。

在一些实施方案中，本公开提供一种降低正在接受用伊布利特或其药学上可接受的盐的治疗的罹患房性心律失常的对象的伊布利特促进的TdP的风险的方法，其包括与伊布利特共同施用治疗有效量的氟卡尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法还包括与氟卡尼和伊布利特共同施用Mg²⁺源。

在一些实施方案中，本公开提供一种降低正在接受用多非利特或其药学上可接受的盐的治疗的罹患房性心律失常的对象的多非利特促进的TdP的风险的方法，其包括与多非利特共同施用治疗有效量的氟卡尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法还包括与氟卡尼和多非利特共同施用Mg²⁺源。

在一些实施方案中，本公开提供一种降低正在接受用索他洛尔或其药学上可接受的盐的治疗的罹患房性心律失常的对象的索他洛尔促进的TdP的风险的方法，其包括与索他洛尔共同施用治疗有效量的氟卡尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法还包括与氟卡尼和索他洛尔共同施用Mg²⁺源。

在一些实施方案中，本公开提供一种降低正在接受用伊布利特或其药学上可接受的盐的治疗的罹患房性心律失常的对象的伊布利特促进的TdP的风险的方法，其包括与伊布利特共同施用治疗有效量的普罗帕酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法还包括与普罗帕酮和伊布利特共同施用Mg²⁺源。

在一些实施方案中，本公开提供一种降低正在接受用多非利特或其药学上可接受的盐的治疗的罹患房性心律失常的对象的多非利特促进的TdP的风险的方法，其包括与多非利特共同施用治疗有效量的普罗帕酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法还包括与普罗帕酮和多非利特共同施用Mg²⁺源。

在一些实施方案中，本公开提供一种降低正在接受用索他洛尔或其药学上可接受的盐的治疗的罹患房性心律失常的对象的索他洛尔促进的TdP的风险的方法，其包括与索他洛尔共同施用治疗有效量的普罗帕酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法还包括与普罗帕酮和索他洛尔共同施用Mg²⁺源。

在一些实施方案中，施用一剂钠通道阻滞剂和一剂钾通道阻滞剂在对象中诱导房性心律失常的心脏复律比向对象施用该剂钠通道阻滞剂但不施用该剂钾通道阻滞剂快。在一些实施方案中，施用一剂钠通道阻滞剂和一剂钾通道阻滞剂在对象中诱导房性心律失常的心脏复律比向对象施用该剂钾通道阻滞剂但不施用该剂钠通道阻滞剂快。在一些实施方案中，与钾通道阻滞剂并行或同时地向对象施用的钠通道阻滞剂的治疗有效量小于当不与钾通道阻滞剂组合或顺序地施用时向对象施用的钠通道阻滞剂的治疗有效量。在一些实施方案中，与钠通道阻滞剂并行或同时向对象施用的钾通道阻滞剂的治疗有效量小于当不与钠通道阻滞剂组合施用时向对象施用的钾通道阻滞剂的治疗有效量。在一些实施方案中，施用钾通道阻滞剂和钠通道阻滞剂使钾通道阻滞剂或钠通道阻滞剂的最小治疗有效量降低当在对应对象中单独使用而没有另一剂时它们的相应最小治疗有效剂量的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。

在一些实施方案中，施用钾通道阻滞剂和钠通道阻滞剂可以加长心房肌细胞的动作电位持续时间或有效不应期。如本文所用，“有效不应期”可以指心房肌细胞不可响应新的传导刺激并引发从头动作电位时的时间量。在数量上，有效不应期可以被认为是动作电位的第0、1、2和3阶段持续时间的总和。示例性动作电位示出于图2，其中0、1、2、3和4对应于它们相应的阶段。在一些实施方案中，施用钾通道阻滞剂和钠通道阻滞剂可以将心房肌细胞的有效不应期加长至少5％，诸如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约35％或约40％。在一些情况下，加长效应被测量为施用钾通道阻滞剂和钠通道阻滞剂之前和之后的平均值。例如，施用之前和之后的有效不应期可以被量化为在至少2、4、6、8、10、12、15、18、20、22、25、28、30、35、40、45、50或60分钟的时间段期间或在由至少10、20、30、40、50、60、80或100个肌细胞动作电位组成的时间段期间的平均值。在一些实施方案中，在施用之后约1、2、3、4、5、6、8、10、12、15、18、20、22、25、28、30、35、40、45、50或60分钟测量施用后平均有效不应期。

在一些实施方案中，施用可以在施用之后预防房性心律失常复发至少1小时，诸如在施用之后预防房性心律失常复发约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24小时，或诸如在施用之后预防房性心律失常复发约1、2、3、4、5、6或7天。

在一些实施方案中，施用不诱导室性心律失常。如本文所用，“室性心律失常”可以包括心室颤动、持续性多态性室性心动过速和持续性单态性室性心动过速。

在一些实施方案中，向罹患房性心律失常的对象施用第一单位剂量的钠通道阻滞剂(例如，氟卡尼)。在一些实施方案中，当第一单位剂量不在对象中诱导心脏复律时，施用包含钾通道阻滞剂(例如，伊布利特、索他洛尔或多非利特)的第二单位剂量。在一些实施方案中，第一单位剂量或第二单位剂量还包含Mg²⁺源。

在一些实施方案中，将单位剂量的钠通道阻滞剂施用于罹患房性心律失常的对象，并且当与钾通道阻滞剂和Mg²⁺源并行施用时在对象中诱导心脏复律。在这些情况中的一些情况下，当钠通道阻滞剂不与钾通道阻滞剂和Mg²⁺源并行施用时，单位剂量的钠通道阻滞剂不在对象中诱导心脏复律。

在一些实施方案中，主题方法和组合物可用于治疗对钠通道阻滞剂单一疗法(例如，氟卡尼单一疗法)无应答的罹患心律失常(例如，房性心律失常)的对象。例如，在平均群体中，有大约30％的罹患阵发性心房颤动的患者表现出对氟卡尼单一疗法的抗性。在一些实施方案中，如果对象在施用钠通道阻滞剂单一疗法(例如，不施用钾通道阻滞剂)时未经历从房性心律失常到正常窦性节律的心脏复律，则对象罹患对钠通道阻滞剂单一疗法无应答的房性心律失常(“钠通道阻滞剂无应答”对象)。

在一些实施方案中，如果对象在施用氟卡尼单一疗法(例如，不施用钾通道阻滞剂)时未经历从房性心律失常到正常窦性节律的心脏复律，则对象罹患对氟卡尼单一疗法无应答的房性心律失常(“氟卡尼无应答”对象)。例如，当氟卡尼以原本在大多数患者中治疗有效的剂量单独地经口、经由静脉内注射或经由吸入进行施用时，对象可能对氟卡尼治疗无应答。例如，在氟卡尼无应答对象中不诱导心脏复律的原本治疗有效的口服剂量可以是至少约25mg/天，诸如约25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、175mg/天、200mg/天、225mg/天、250mg/天、275mg/天、300mg/天、325mg/天、350mg/天、375mg/天和400mg/天。例如，在没有钾通道阻滞剂的情况下在氟卡尼无应答对象中不诱导心脏复律的氟卡尼的原本治疗有效的静脉内剂量可以是例如至少约0.1mg/kg，诸如约0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg或3mg/kg。在一些示例中，在没有钾通道阻滞剂的情况下在氟卡尼无应答对象中不诱导心脏复律的氟卡尼的原本治疗有效的吸入剂量可以是例如经多次吸入所施用的约0.1mg至约100mg。

在一些实施方案中，钾通道阻滞剂与Mg²⁺源同时施用。在一些实施方案中，钾通道阻滞剂与Mg²⁺源和钠通道阻滞剂同时施用。在一些实施方案中，向罹患心律失常(例如，房性心律失常)的对象并行或同时地施用钠通道阻滞剂、钾通道阻滞剂和Mg²⁺源。在一些实施方案中，本文提供一种试剂盒，其用于治疗心律失常(例如，房性心律失常)，该试剂盒包括第一单位剂量的钠通道阻滞剂、第二单位剂量的钾通道阻滞剂和第三单位剂量的Mg²⁺源。

定义

如本文所用，“心脏病况”可以指心脏的功能和/或结构异常的病况，例如，心脏以不规则的节律搏动，经历心律失常、心房颤动和/或心动过速，存在心肌梗塞和/或冠心病。如本文所用，“房性心律失常”可以指影响至少一个心房并且不包括心动过缓的心律失常。例如，房性心律失常可能起源于并影响至少一个心房。如本文所用，“心动过速”可以指心脏搏动过快的心律失常。例如，心动过速可能涉及高于100次搏动/分钟，诸如大于110、大于120或大于130次搏动/分钟的静息心率。在一些实施方案中，心动过速可以包括窦性心动过速(sinus tachycardia)、心房颤动(atrial fibrillation)、心房扑动(atrial flutter)、AV结折返性心动过速(AV nodal reentrant tachycardia)、旁路介导的心动过速(accessory pathway mediated tachycardia)、房性心动过速(atrial tachycardia)、多灶性房性心动过速(multifocal atrial tachycardia)、交界性心动过速(junctionaltachycardia)、室性心动过速(ventricular tachycardia)、室上性心动过速(supraventricular tachycardia)或其任何组合。

如本文所用，短语“心律失常”可以指心脏搏动不规则的心律失常。如本文所用，术语“心房颤动”可以指特征在于心房的搏动快速且不规则的异常心律。如本文所用，术语“心脏复律”可以指将异常快速的心率(心动过速)或其他心律失常转化为正常窦性节律的过程。可以通过电、药物或两者来实现心脏复律。

除非上下文另外明确规定，否则如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”可以包括多个指代物。因此，例如，提及“抗心律失常剂”不仅可以包括单一活性剂，还可以包括两种或更多种不同活性剂的组合或混合物。

除非从上下文中另外清楚地看出，否则本文提及“一个实施方案”、“一个型式”或“一个方面”可以包括一个或多个此类实施方案、型式或方面。

如本文所用，术语“药学上可接受的溶剂化物”可以指保留抗心律失常药剂的一种或多种生物活性和/或性质并且在生物学上或在其他方面不是不期望的溶剂化物。药学上可接受的溶剂化物的示例包括但不限于抗心律失常药剂与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其组合的组合。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”可以指保留游离酸和碱的一种或多种生物活性和性质并且在生物学上或在其他方面不是不期望的那些盐。药学上可接受的盐的说明性示例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。

与参考数值有关的术语“约”可以包括从那个值加或减10％的值的范围。例如，量“约10”包括9至11的量，包括参考数字9、10和11。与参考数值有关的术语“约”还可以包括从那个值加或减10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的值的范围。

如本文所用，可以通过使用导管或插管，从心脏冠状循环的任何血管区域(例如，动脉、静脉，包括冠状窦)收集血液样品来测量“心脏冠状循环”中如本文所述的剂的量。然后可以通过已知手段，诸如采用分析设备诸如LC-MS/MS的生物分析技术，确定样品中剂的量。因此，可以在任何特定时间内测量心脏血液中剂的量。

如本文所用，术语“治疗”可以指恢复窦性节律、降低症状的严重性和/或频率、消除症状和/或根本原因、减少症状发生的可能性和/或根本原因和/或补救伤害。因此，用如本文所提供的活性剂“治疗”患者可以包括预防易感个体的特定病况、疾病或病症以及治疗有临床症状的个体。

如本文所用，“标称量”可以指容纳在施用的单位剂量接收器内的量。

如本文所用，活性剂的“治疗有效量”可以指有效实现所需治疗结果的量。给定活性剂的治疗有效量可以关于诸如以下的因素而变化：正在治疗的病症或疾病的类型和严重性以及患者的年龄、性别和体重。

在一个实施方案中，本公开的药物组合物经由经口吸入进行施用。在一些实施方案中，“吸入”(例如，“经口吸入”或“经鼻吸入”)是指从患者开始吸入药物组合物时开始到患者停止吸入药物组合物时结束的时间段。在一些实施方案中，在一次吸入中向患者施用容纳在一个单位剂量接收器中的药剂，在一些情况下，这可以包括从例如0.1分钟至15分钟的时间段经由潮式呼吸的吸入进行施用。在一些情况下，抗心律失常药剂经两次或更多次吸入进行递送。在一些情况下，两次或更多次吸入之间的时间为约0.1至10分钟。抗心律失常药剂以所述剂量在少于60分钟、少于50分钟、少于40分钟、少于30分钟、少于20分钟、少于15分钟、少于10分钟、少于7分钟、少于5分钟、少于3分钟、少于2分钟或少于1分钟内施用。在一些情况下，所需剂量的抗心律失常药剂的递送以1、2、3、4、5或6次吸入来完成。在一些情况下，每次吸入进行约0.5、1、1.2、1.5、1.8、2、2.2、2.5、2.8、3、3.2、3.5、3.8、4、4.2、4.5、4.8或5分钟。在一些情况下，每次吸入进行长于5分钟。在一些情况下，每次吸入进行至多4.5分钟。在一些情况下，每次吸入包括至少60次吸入式呼吸、50次吸入式呼吸、40次吸入式呼吸、30次吸入式呼吸、20次吸入式呼吸、10次吸入式呼吸、8次吸入式呼吸、6次吸入式呼吸、4次吸入式呼吸、3次吸入式呼吸、2次吸入式呼吸或1次吸入式呼吸。在一些情况下，每次吸入包括不超过100次吸入式呼吸、90次吸入式呼吸、80次吸入式呼吸、70次吸入式呼吸、60次吸入式呼吸、50次吸入式呼吸、40次吸入式呼吸、30次吸入式呼吸或20次吸入式呼吸。在一些情况下，抗心律失常药剂的吸入以持续长于1秒、2秒、3秒或4秒的深肺呼吸进行。在一些情况下，抗心律失常药剂的吸入以持续约1秒、2秒、3秒或4秒的深肺呼吸进行。

在一些实施方案中，在抗心律失常药剂的吸入递送期间，对象在两次吸入之间中断或被指示中断。在此类实施方案中，两次吸入之间的中断持续约0.1至10分钟，诸如0.2至5、1至5、1.5至5、2至5、3至5、4至5、1至1.5、1至2、1至2.5、1至3、1至3.5、1至4、1.5至2、1.5至2.5或1.5至3分钟。在一些情况下，对象在两次吸入之间中断或被指示中断约1分钟。在一些情况下，用于递送单剂量的吸入模式如下：第一次吸入约4至4.5分钟，中断约1分钟，并且第二次吸入约4至4.5分钟；第一次吸入约4至4.5分钟，中断约30秒，并且第二次吸入约4至4.5分钟；第一次吸入约4至4.5分钟，第一次中断约1分钟，并且第二次吸入约4至4.5分钟，第二次中断约1分钟，并且第三次吸入约4至4.5分钟；或者第一次吸入约4至4.5分钟，第一次中断约30秒，并且第二次吸入约4至4.5分钟，第二次中断约30秒，并且第三次吸入约4至4.5分钟。

在一些实施方案中，对象经由潮式呼吸吸入或被指示经由潮式呼吸吸入本公开烟雾化药物组合物，持续某一持续时间。在一些实施方案中，在吸入药物组合物持续第一持续时间(例如，约3.5分钟)之后，对象暂停吸入烟雾化药物组合物持续另一持续时间，诸如相当于上文指定的中断的时间段(例如，约1分钟)，然后随后继续吸入烟雾化药物组合物持续另一持续时间(例如，约3.5分钟)。在一些实施方案中，对象吸入烟雾化药物组合物3.5分钟，暂停吸入烟雾化药物组合物约1分钟，然后继续吸入烟雾化药物组合物3.5分钟。

在一些实施方案中，对象经由潮式呼吸来吸入本公开烟雾化药物组合物。如本文所用，“潮式呼吸”可以指在平静呼吸期间的吸入和呼出。例如，潮式呼吸可以包括在以每分钟10至14次呼吸的速率呼吸的同时吸入烟雾化药物组合物。

如本文所用，短语“最小有效量”可以意指实现有效量必要的药剂的最小量。

如本文所用，“质量中值直径”或“MMD”可以指通常在例如由一系列颗粒大小组成的多分散颗粒群体中多个颗粒的中值直径。除非上下文另外指示，否者如本文所报告的MMD值通过激光衍射(Sympatec Helos，Clausthal-Zellerfeld，Germany)确定。例如，对于粉末，将样品直接添加到Sympatec RODOS干粉分散单元的进料漏斗中。这可以手动地或通过从VIBRI振动进料元件的末端进行机械搅拌来实现。样品经由应用加压空气(2至3巴)被分散成初级颗粒，将真空降低(抽吸)最大化以实现给定分散压力。分散的颗粒以632.8nm激光束探测，激光束与分散的颗粒的轨线以直角相交。使用逆傅立叶(reverse-Fourier)透镜组件，将从颗粒全体散射的激光的光成像到光电倍增管检测器元件的同心阵列上。散射光以5ms的时间切片采集。使用专有算法，从散射光空间/强度分布反算颗粒大小分布。

除非上下文另外指示，否则如本文所用，“几何直径”可以指单个颗粒的直径，如通过显微镜所确定。

如本文所用，“质量中值空气动力学直径”或“MMAD”可以指多个颗粒或通常在多分散群体中的颗粒的中值空气动力学大小。“空气动力学直径”可以是具有与粉末相同的沉降速度(通常在空气中)的单位密度球体的直径，并且因此是表征烟雾化粉末、或其他分散颗粒、或颗粒制剂的沉降行为的一种可用方式。空气动力学直径涵盖颗粒或颗粒的或颗粒形状、密度和物理大小。除非上下文另外指示，否则如本文所用，MMAD是指通过级联冲击所确定的烟雾化颗粒的空气动力学颗粒或颗粒大小分布的中值。

“药学上可接受的”组分意指在生物学上或在其他方面不是不期望的组分，例如，组分可以掺入到本发明药物制剂中并且如本文所述施用于患者而不引起任何显著的、不期望的生物学效应或者以有害方式与包含它的制剂的任何其他组分相互作用。当术语“药学上可接受的”用于指代赋形剂时，它可以表示该组分符合毒理学和生产测试所要求的标准或包括在由美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration)制定的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。

本文所提供的疗法可以包括或适用于肠胃外注射、经口或经鼻施用(例如，经口或经鼻吸入)或鼻内喷雾施用。如本文所提供，术语“经口或经鼻施用”可以指经口吸入、经鼻吸入或鼻内喷雾施用。在一些实施方案中，在经由经口吸入施用期间，药剂被患者通过嘴巴吸入并被肺吸收。在一些实施方案中，在经由经鼻吸入施用期间，药剂被患者通过鼻子吸入并被鼻黏膜和/或肺吸收。在一些实施方案中，在鼻内喷雾施用期间，药剂被喷到患者的鼻子中并且随后被鼻黏膜和/或肺吸收。在一些实施方案中，在鼻内喷雾施用期间，药剂被被动地施用于患者，例如，患者不主动地吸入喷出的剂。在一些实施方案中，在鼻内喷雾施用期间，药剂被被动地和主动地施用于患者，例如，剂在鼻内喷雾之后至少部分地被患者通过鼻子主动地吸入。

如本文所用，“肠胃外注射”可以指使用针或留置导管进行的施用，其可包括例如心内、动脉内、静脉内、肌内和皮下施用。

如本文所用，“QT间期”可以指如通过心电图(ECG)所测量的在QRS复合波开始至后续T波结束之间的时间间期。由于与疾病病理学或药物相关效应不直接相关联的因素(包括年龄、性别和心室率)，QT间期可能因对象而不同。在一些实施方案中，针对心率(QT_c)，根据Bazett函数QT_c＝QT/(√RR)校正QT间期的测量结果，其中RR为两个连续R波之间的间期，并且QT为如上文所定义的QT间期。在一些实施方案中，针对心率(QT_c)，根据Fridericia函数(QT_c＝QT/³√RR)校正QT间期的测量结果，其中RR为两个连续R波之间的间期，并且QT为如上文所定义的QT间期。在一些实施方案中，针对心率(QT_c)，根据Framingham函数QT_c＝QT+0.154*(1-RR)校正QT间期的测量结果，其中RR为两个连续R波之间的间期，并且QT为如上文所定义的QT间期。在一些实施方案中，针对心率，根据Hodges函数Hodges[QTc＝QT+1.75*(HR-60)]校正QT间期的测量结果，其中HR为以每分钟搏动为单位的心率，并且QT如上文所定义。在一些实施方案中，针对心率(QT_c)，根据van de Water函数QT_c＝QT-0.087(RR-1000)校正QT间期的测量结果，其中RR为两个连续R波之间的间期，并且QT为如上文所定义的QT间期。在一些实施方案中，对象的尖端扭转型室性心动过速(TdP)的风险根据QT_c间期的加长幅度来评估。在一些实施方案中，当对象的QT_c大于480毫秒时，对象处于TdP的风险中。

施用途径

经口或经鼻吸入

在本公开的一些方面中，药剂的组合物或制剂(例如，钾通道阻滞剂、I类抗心律失常剂或两者)均经由吸入进行施用。药物制剂可以在施用之前被烟雾化或者可以呈气溶胶的形式呈现给使用者。

吸入或鼻内喷雾施用途径可以避免首过肝代谢，因此可以消除给药变异性。与口服片剂或丸剂的情况不同，患者的代谢率可能无关紧要，因为该施用与例如呈片剂、丸剂、溶液或混悬液经由通过胃肠道的经口途径施用药物时所经历的代谢路径无关。

在从鼻黏膜和/或肺快速吸收药物的情况下，可以实现快速起效、潜在的功效改善和/或剂量减少。

可以实现药物通过肺的快速吸收率，因为肺中可用的表面积很大，气溶胶足够小以渗透到肺的中心和周围区域。对于经鼻递送或鼻内喷雾递送，鼻黏膜可具有相对高渗透性的上皮层和高度血管化的上皮下层，其可提供药物直接进入全身循环以吸收。因此，经由经口或经鼻施用途径递送的药物的吸收率和程度可以产生血浆浓度相对于时间的曲线，其与IV施用途径可比。

起效时间可能很短。例如，患者可能在开始施用的20分钟内，诸如在开始施用的15分钟内、10分钟内或5分钟内，具有正常窦性节律。在一些实施方案中，快速起效是有利的，因为患者的心律失常的时间越长，将患者转化成正常窦性节律所需的时间就越长。

在一些实施方案中，本公开方法允许患者避免其他疗法，诸如消融和/或心脏电复律。在其他实施方案中，本发明方法与其他疗法组合使用，诸如在心脏电复律和/或消融疗法之前或之后。

药物组合物可以使用烟雾化装置施用。烟雾化装置可以是雾化器、计量剂量的吸入器、液体剂量滴注装置或干粉吸入器。烟雾化装置可以包括将药物制剂挤出通过微米或亚微米大小的孔，随后Rayleigh打碎成细小的液滴。药物组合物可以通过如WO 99/16420中所述的雾化器、通过如WO 99/16422中所述的计量剂量的吸入器、通过如WO 99/16421中所述的液体剂量滴注设备并且通过如美国已公布的申请号20020017295和20040105820、WO99/16419、WO 02/83220和美国专利号6,546,929中所述的干粉吸入器递送，该专利以引用的方式整体并入本文。因此，吸入器可以包括容纳颗粒或颗粒和喷射剂的罐，并且其中吸入器包括与罐内部连通的计量阀。喷射剂可以是氢氟烷烃。

例如，药物制剂可以呈液体溶液的形式，并且可以用雾化器施用，诸如PCT WO 99/16420中所公开的，其公开内容以引用的方式整体并入本文，以提供可以施用于有需要的患者的肺气道的烟雾化药物。为了施用要求保护的制剂，可以容易地采用本领域已知的雾化器。呼吸激活或呼吸致动的雾化器以及包括已经或将要开发的其他类型的改善的雾化器也与本公开的制剂相容并且被认为在其范围内。

在一些实施方案中，雾化器是呼吸激活或呼吸致动的雾化器。在一些实施方案中，雾化器是手持式吸入器装置(例如，II呼吸致动的雾化器(BAN))。在一些实施方案中，雾化器具有压缩空气源。在一些实施方案中，雾化器将液体药物转化为气溶胶。在一些实施方案中，雾化器通过将药物制剂挤出通过微米或亚微米大小的孔来将液体药物转化为气溶胶。在一些实施方案中，雾化器将液体药物转化为气溶胶，所以它可以被吸入到肺中。在一些实施方案中，雾化器是小体积雾化器。在一些实施方案中，雾化器是小体积射流雾化器。在一些实施方案中，烟雾化药物仅在通过装置吸入时产生。在一些实施方案中，药物在呼吸之间或在治疗的中断期间被容纳在杯子中。在一些实施方案中，药物被容纳在杯子中直到准备被吸入。/>

雾化器可以将能量传递到液体药物制剂中，以使液体烟雾化，并允许递送到患者的肺部系统，例如，肺。雾化器包括液体递送系统，诸如具有容纳液体药物制剂的贮存器的容器。液体药物制剂通常包含呈溶液的形式或悬浮在液体介质中的活性剂。

在可用于主题方法和试剂盒的一种类型的雾化器(通常称为射流雾化器)中，压缩气体被迫使通过容器中的孔口。压缩气体迫使液体通过喷嘴排出，并且排出的液体可以与流动的气体混合以形成气溶胶液滴。然后可以将一团液滴施用于患者的呼吸道。

在可用于主题方法和试剂盒的另一类型的雾化器(通常称为振动筛雾化器)中，能量(诸如，机械能)使筛振动。筛的这种振动使液体药物制剂烟雾化，以产生气溶胶云，其被施用于患者的肺。在可用于主题方法和试剂盒的另一类型的雾化器中，雾化包括挤出通过微米或亚微米大小的孔，之后Rayleigh打碎成细小的液滴。

替代地或另外，药物制剂可以呈液体形式并且可以使用如WO2004/071368(其以引用的方式整体并入本文)以及美国已公布的申请号2004/0011358和2004/0035413(其均以引用的方式整体并入本文)中所述的雾化器烟雾化。雾化器的其他示例包括但不限于：Go或/>Pro雾化器，其可购自Galway,Ireland的Aerogen Ltd.；PARIeFlow和其他PARI雾化器，其可购自Midlothian,Va的PARI Respiratory Equipment,Inc.；雾化器6600或6610，其可购自East Brunswick,N.J的Lumiscope Company,Inc.；以及Omron NE-U22，其可购自Kyoto,Japan的Omron Healthcare,Inc.。雾化器的其他示例包括由Medspray(Enschede,The Netherlands)生产的装置。

已发现，振动筛型雾化器，诸如在不使用压缩气体的情况下形成液滴的雾化器，诸如Pro，在给药效率和一致性方面提供了意料不到的改善。通过使用振动穿孔或未穿孔膜而不是通过引入压缩空气来产生细小的液滴，可以引入烟雾化的药物制剂而基本上不影响流动特征。此外，将使用这种类型的雾化器时产生的液滴以低速引入，从而降低了液滴被驱赶到不期望的区域的可能性。已发现，当使用挤出/Rayleigh射流打碎类型的雾化器时，产生的液滴也以低速引入，从而降低了液滴被驱动到不期望的区域的可能性。

在一些实施方案中，可用于主题方法和试剂盒中的雾化器是振动筛类型。在一些实施方案中，可用于主题方法和试剂盒中的雾化器是加压射流类型。在一些实施方案中，可用于主题方法和试剂盒中的雾化器是挤出/Rayleigh打碎类型。在一些实施方案中，雾化器重量轻(至多60g、至多100g、至多200g、至多250g)并且几乎无声。在一些实施方案中，雾化器在1米处具有小于35A加权分贝(dBA)的声级。在一些实施方案中，雾化器具有6mL的药杯容量。在一些实施方案中，雾化器具有小于0.3mL的残余物体积。在一些实施方案中，雾化器产生0.4mL/分钟的平均流率。在一些实施方案中，雾化器产生0.5mL/分钟的平均流率。在一些实施方案中，雾化器产生0.6mL/分钟的平均流率。在一些实施方案中，雾化器产生0.7mL/分钟的平均流率。在一些实施方案中，雾化器产生0.8mL/分钟的平均流率。在一些实施方案中，雾化器产生0.9mL/分钟的平均流率。在一些实施方案中，雾化器产生1.0mL/分钟的平均流率。在一些实施方案中，雾化器产生1.1mL/分钟的平均流率。在一些实施方案中，雾化器产生1.2mL/分钟的平均流率。在一些实施方案中，雾化器产生3.0μmMMAD的平均颗粒大小。在一些实施方案中，雾化器产生3.0μmMMAD至4.0μm MMAD的平均颗粒大小。在一些实施方案中，雾化器产生3.0μm MMAD的平均颗粒大小。在一些实施方案中，雾化器产生3.0μm MMAD至5.0μm MMAD的平均颗粒大小。在一些实施方案中，雾化器产生3.0μm MMAD的平均颗粒大小。在一些实施方案中，雾化器产生3.0μm MMAD至6.0μm MMAD的平均颗粒大小。

在可用于主题方法和试剂盒中的又一类型的雾化器中，产生超声波以直接振动和烟雾化药物制剂。

替代地或另外，本公开可以涉及一种干粉吸入器。干粉烟雾化设备的具体型式描述于美国专利号4,069,819和4,995,385中，其以引用的方式整体并入本文。另一可用装置具有大小和形状被设定成容纳胶囊的腔室，使得胶囊与吸入方向正交，该装置描述于美国专利号3,991,761中，其以引用的方式整体并入本文。还如美国专利号3,991,761中所述，穿刺机可以穿刺胶囊的两端。在另一型式中，腔室可以以空气流动通过胶囊的方式容纳胶囊，如例如美国专利号4,338,931和5,619,985中所述，其以引用的方式整体并入本文。在另一型式中，药物组合物的烟雾化可以通过加压气体流动穿过入口完成，如例如美国专利号5,458,135、5,785,049和6,257,233中所述，或通过喷射剂完成，如WO 00/72904和美国专利号4,114,615中所述，该专利以引用的方式并入本文。这些类型的干粉吸入器通常被称为主动干粉吸入器。

其他干粉吸入器可以包括可购自Boehringer Ingelheim(例如，Respimat吸入器)、Hovione(例如，FlowCaps吸入器)、Plastiape(例如，Osmohaler吸入器)和MicroDose的那些。本发明还可以利用可购自Alexza,Mountain View,Calif的冷凝气溶胶装置。又一可用的吸入器公开于WO 2008/051621中，其以引用的方式整体并入本文。

本文所公开的药物制剂也可以经由烟雾化作用施用于患者的肺，诸如用计量剂量的吸入器。此类制剂的使用提供了优异的剂量再现性和改善的肺沉积，如WO 99/16422中所公开，其以引用的方式整体并入本文。为了施用要求保护的药物组合物，可以采用本领域已知的计量剂量的吸入器(MDI)。呼吸激活或呼吸致动的MDI和加压MDI(pMDI)以及包括已经或将要开发的其他类型的改善的那些也与本公开的制剂相容，并且因此被考虑为在其范围内。

与DPI、MDI和雾化器一起，应当理解，本发明的一个或多个实施方案的制剂可以与液体剂量滴注或LDI技术结合使用，如例如WO 99/16421中所公开，其以引用的方式整体并入本文。液体剂量滴注涉及将制剂直接施用于肺。关于LDI，制剂优选与部分液体通气或全液体通气结合使用。此外，本发明的一个或多个实施方案还可以包括在施用之前、期间或之后将治疗有益量的生理学上可接受的气体(诸如，一氧化氮或氧气)引入药物微分散体中。

本公开的一个或多个实施方案的药物组合物可以具有改善的喷射剂量效率。因此，可以使用多种烟雾化装置和技术递送高剂量的药物组合物。

本发明颗粒的喷射剂量(ED)可以大于约30％，诸如大于约40％、大于约50％、大于约60％或大于约70％。

鼻内喷雾施用

在本公开的另一方面中，本公开涉及鼻内喷雾施用药物组合物，以便治疗罹患心脏病况(例如心律失常，例如房性心律失常)的对象。经鼻喷雾装置可用于将气溶胶形式的药物制剂喷入鼻腔的目的。对于经鼻施用，可用的装置可以是附接了计量剂量的雾化器的小而硬的瓶子。在一些实施方案中，通过将本文所述的药物溶液吸入限定体积的腔室中来递送计量剂量，该腔室具有尺寸被设计为通过压缩腔室中的液体时形成喷雾来烟雾化气溶胶制剂的缝隙。腔室被压缩以施用药剂，例如，钾通道阻滞剂、I类抗心律失常剂或两者。在一些实施方案中，腔室是活塞布置。此类装置是可商购获得的。替代地，具有尺寸被设计为通过挤压时形成喷雾来烟雾化气溶胶制剂的塑料挤压瓶。开口可以存在于瓶子顶部，并且顶部通常是锥形的以部分适配鼻道，从而有效施用气溶胶制剂。经鼻吸入器可以提供计量的量的气溶胶制剂，以便施用测量剂量的药物。

在一些实施方案中，使用Aptar/Pfeiffer Unitdose递送装置递送所公开的组合物。可以根据本公开使用的其他装置包括但不限于Djupesland,Drug Deliv Transl Res.(2013)Feb；3(1)中所述的那些。在一些实施方案中，经鼻喷雾装置递送的体积为每次喷雾约50μL、约60μL、约80μL、约100μL、约150μL、约200μL、约300μL、约400μL、约500μL、约600μL、约700μL、约800μL。在一些实施方案中，经鼻喷雾装置被配置成以超过一次喷雾递送药物制剂，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10或甚至更多次喷雾。容器闭合件的直接产品接触部件可以包括由MGLAS或NUOVA OMPI使用FIOLAX玻璃制造的容器(玻璃小瓶)、柱塞(塞子)。

经鼻喷雾装置可以旨在由医务人员和非医务人员使用。装置可以具有选自单次使用、无针、即用型、一次性及其组合的一种或多种特征。装置可以被配置成呈每个鼻孔单次喷雾施用所公开的组合物。装置可以包括一个或多个单位剂量容器，每个容器递送约一次100μL喷雾。在其他方面中，装置可以被修改成递送量为约50μL至约800μL喷雾，并且可以利用不同浓度的溶液。本领域已知的任何经鼻喷雾装置都可以用于递送本文所述的经鼻喷雾和组合物。在一个方面中，经鼻喷雾装置是Aptar/Pfeiffer Unitdose装置。本文所提供的经鼻喷雾可以包含具有适于鼻腔施用的pH和渗透度的保存液。相似地，它可以制备成不具有抗微生物的防腐剂的无菌溶液。

静脉内施用

钾通道阻滞剂还可以通过肠胃外途径施用，其可以包括静脉内注射。钾通道阻滞剂的静脉内施用还可以伴随钠通道阻滞剂(例如，氟卡尼)的施用。钠通道阻滞剂可以在钾通道阻滞剂的静脉内施用之前、之后施用或与其并行施用。钠通道阻滞剂可以通过吸入、静脉内注射或者通过用于经口摄取的片剂、丸剂、溶液或混悬液进行施用。与施用钠通道阻滞剂并行地静脉内施用钾通道阻滞剂可以包括施用被配制用于静脉内注射的钾通道阻滞剂和钠通道阻滞剂(例如，伊布利特和氟卡尼)的固定剂量组合。

经口施用

钾通道阻滞剂还可以通过经口途径进行施用。经口施用可以包括但不限于丸剂、片剂、胶囊或糖浆。钾通道阻滞剂的经口施用还可以伴随钠通道阻滞剂(例如，氟卡尼)的施用。钠通道阻滞剂可以在钾通道阻滞剂的静脉内施用之前、之后施用或与其并行施用。钠通道阻滞剂可以通过吸入、静脉内注射或者通过用于经口摄取的片剂、丸剂、溶液或混悬液进行施用。与施用钠通道阻滞剂并行地经口施用钾通道阻滞剂可以包括施用被配制用于经口施用的钾通道阻滞剂和钠通道阻滞剂(例如，伊布利特/多非利特和氟卡尼)的固定剂量组合。

钾通道阻滞剂和钠通道阻滞剂可以组合成单次经口施用，诸如片剂。在一些实施方案中，片剂包含钾通道阻滞剂和钠通道阻滞剂。在一些实施方案中，片剂包含伊布利特和氟卡尼、氟卡尼和多非利特、氟卡尼和索他洛尔、美西律和索他洛尔、美西律和多非利特或美西律和伊布利特。

可以配制经口施用(例如，片剂、胶囊等)以调节药物在施用于对象时的释放和吸收。片剂可以是但不限于用于定时释放、控制递送、控制释放、延迟释放、长效、长效释放、修饰释放、加长释放、持续作用、持续释放、定时释放、立即释放、延长释放或缓慢释放的制剂。

施用方案

本文所提供的钾通道阻滞剂(例如，IIIa类抗心律失常剂)可以与另一抗心律失常疗法(例如，钠通道阻滞剂，其可以是例如I类抗心律失常剂)共同施用。例如，患者可以在自行施用钾通道阻滞剂(例如像，伊布利特或多非利特)的几分钟(例如，5-15分钟)内自行施用钠通道阻滞剂(例如，氟卡尼)。

在一些实施方案中，钾通道阻滞剂的施用与钠通道阻滞剂(例如，I类抗心律失常剂)的施用并行进行。例如，可以使用被配置成同时递送两种单独的药物制剂的烟雾化装置。在此类装置中，两种药物制剂，例如其分别含有钾通道阻滞剂和I类抗心律失常剂，可以收纳在两个单独的接收器中，并且装置可以形成含有两种制剂的气溶胶，从而确保对象同时吸入两种药物。在其他示例中，提供一种组合式药物组合物，其包含两种药物，例如，钾通道阻滞剂和I类抗心律失常剂。在此类情况下，组合式组合物经由静脉内注射、吸入或鼻内喷雾施用来施用于对象，从而实现共同施用两种活性剂的治疗效果。

本文所提供的方法可以包括施用抗心律失常剂，例如，I类抗心律失常剂，以便诱导心脏复律。本文所提供的方法还可以包括施加电流以便诱导心脏复律。本文所提供的心脏复律可以包括药物和电。

药物组合物可以基于需要施用于患者。例如，该方法、试剂盒和组合物可以特别用于治疗经历心脏病况(例如心律失常，例如房性心律失常)的对象。在一些实施方案中，当对象正经历房性心律失常时，向他/她施用本文所述的疗法。在一些实施方案中，在心律失常发作发病之后，向对象施用疗法，例如钾通道阻滞剂和I类抗抗心律失常药的组合式吸入疗法。在其他情况下，在心律失常发作之间治疗对象。

在一些实施方案中，基于需要向对象提供本文所提供的疗法超过一次。例如，如果在初始吸入之后没有发生心脏复律，则本发明可涉及后续吸入。在一些情况下，如果在初始吸入的30分钟内没有发生心脏复律，则后续剂量更高、更低或与初始剂量相同。

可以根据患者的感觉来指导给药。而且或替代地，可以通过使用便携式/移动ECG装置指导给药。例如，可以通过使用可穿戴装置指导给药，该可穿戴装置例如Holter监测器、Apple Watch、 6L、/>ECG、/>charge 5或/>Ring。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的Mg²⁺源的量可以足以向对象递送例如约50mg至约3000mg Mg⁺²阳离子，诸如约50mg至约2000mg、约100mg至约2000mg、约200mg至约2000mg、约300mg至约2000mg、约500mg至约2000mg、50mg至约1000mg、约100mg至约1000mg、约200mg至约1000mg、约300mg至约1000mg或约500mg至约1000mg Mg²⁺阳离子。适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的Mg²⁺源的量可以足以向对象递送例如约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约100mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1500mg或约2000mg Mg²⁺阳离子。

用于所公开的方法、试剂盒和组合物的硫酸镁的量的范围可以是例如约1mg至约10,000mg硫酸镁，诸如约1mg至约8000mg、约1mg至约6000mg、约1mg至约4000mg、约1mg至约2000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约700mg、约1mg至约600mg、约1mg至约500mg、约5mg至约6000mg、约5mg至约4000mg、约5mg至约2000mg、约5mg至约1000mg、约1000mg至约10,000mg、约2000mg至约10,000mg、约3000mg至约10,000mg、约4000mg至约10,000mg、约5000mg至约10,000mg、约5mg至约700mg、约5mg至约600mg、约5mg至约500mg、约20mg至约6000mg、约20mg至约4000mg、约20mg至约2000mg、约20mg至约1000mg、约20mg至约700mg、约20mg至约600mg、约20mg至约500mg硫酸镁。适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的硫酸镁的量可以是例如约0.5g、约1g、约1.5g、约2g、约2.5g、约3g、约3.5g、约4g、约5g、约6g、约7g、约8g、约9g或约10g。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的硫酸镁的量的范围可以是例如约1mg每千克对象体重(mg/kg)至约200mg/kg，诸如约1mg/kg至约150mg/kg、约1mg/kg至约150mg/kg、约10mg/kg至约150mg/kg、约20mg/kg至约150mg/kg、约50mg/kg至约150mg/kg、约100mg/kg至约150mg/kg、约1mg/kg至约100mg/kg、约1mg/kg至约80mg/kg、约1mg/kg至约60mg/kg、约1mg/kg至约40mg/kg或约1mg/kg至约20mg/kg。适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的硫酸镁的量可以是例如约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg或约100mg/kg。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的伊布利特或其药学上可接受的盐(例如，富马酸伊布利特)的量的范围可以是例如约0.002mg至100mg，诸如约0.002mg至约50mg、约0.002mg至约25mg、约0.002mg至约15mg、约0.002mg至约10mg、约0.002mg至约5mg、约0.002mg至约2mg、约0.002mg至约1mg、约0.01mg至约50mg、约0.01mg至约25mg、约0.01mg至约15mg、约0.01mg至约5mg、约0.01mg至约2mg、约0.01mg至约1mg、约0.01mg至约0.5mg、约0.05mg至约50mg、约0.05mg至约25mg、约0.05mg至约10mg、约0.05mg至约5mg、约0.05mg至约1mg、约0.05mg至约0.5mg、约0.05mg至约0.1mg、约0.01mg至约0.5mg、约0.25mg至约50mg、约0.25mg至约25mg、约0.25mg至约10mg、约0.25mg至约5mg、约0.25mg至约1mg、约0.25mg至约0.5mg或约0.25mg至约0.1mg伊布利特或其药学上可接受的盐。适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的伊布利特或其药学上可接受的盐的量可以是例如约0.002mg、约0.01mg、约0.02mg、约0.05mg、约0.01mg、约0.02mg、约0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.5mg或约2mg。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的伊布利特或其药学上可接受的盐(例如，富马酸伊布利特)的量的范围可以是例如约0.0001mg每千克对象体重(mg/kg)至约5mg/kg，诸如约0.001mg/kg至约0.25mg/kg、约0.005mg/kg至约0.25mg/kg、约0.01mg/kg至约0.25mg/kg、约0.1mg/kg至约0.25mg/kg、约0.001mg/kg至约0.2mg/kg、约0.001mg/kg至约0.1mg/kg、约0.001mg/kg至约0.05mg/kg、约0.001mg/kg至约0.01mg/kg或约0.001mg/kg至约0.005mg/kg。适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的伊布利特或其药学上可接受的盐(例如，富马酸伊布利特)的量可以是例如约0.0001mg/kg、约0.0005mg/kg、约0.001mg/kg、约0.005mg/kg、约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.1mg/kg或约0.2mg/kg。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的多非利特或其药学上可接受的盐的量的范围可以是例如约0.002mg至100mg，诸如约0.002mg至约50mg、约0.002mg至约25mg、约0.002mg至约15mg、约0.002mg至约10mg、约0.002mg至约5mg、约0.002mg至约2mg、约0.002mg至约1mg、约0.01mg至约50mg、约0.01mg至约25mg、约0.01mg至约15mg、约0.01mg至约5mg、约0.01mg至约2mg、约0.01mg至约1mg、约0.01mg至约0.5mg、约0.05mg至约50mg、约0.05mg至约25mg、约0.05mg至约10mg、约0.05mg至约5mg、约0.05mg至约1mg、约0.05mg至约0.5mg、约0.05mg至约0.1mg、约0.01mg至约0.5mg、约0.25mg至约50mg、约0.25mg至约25mg、约0.25mg至约10mg、约0.25mg至约5mg、约0.25mg至约1mg、约0.25mg至约0.5mg或约0.25mg至约0.1mg多非利特或其药学上可接受的盐。适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的多非利特或其药学上可接受的盐的量可以是例如约0.002mg、约0.01mg、约0.02mg、约0.05mg、约0.01mg、约0.02mg、约0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.5mg或约2mg。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的多非利特或其药学上可接受的盐的量的范围可以是例如约1μg每千克对象体重(μg/kg)至约10μg/kg，诸如约1μg/kg至约2μg/kg、约1μg/kg至约3μg/kg、约1μg/kg至约4μg/kg、约1μg/kg至约5μg/kg、约1μg/kg至约6μg/kg、约1μg/kg至约7μg/kg、约1μg/kg至约8μg/kg、约1μg/kg至约9μg/kg、约1μg/kg至约10μg/kg、约2μg/kg至约3μg/kg、约2μg/kg至约4μg/kg、约2μg/kg至约5μg/kg、约2μg/kg至约6μg/kg、约2μg/kg至约7μg/kg、约2μg/kg至约8μg/kg、约2μg/kg至约9μg/kg、约2μg/kg至约10μg/kg、约3μg/kg至约4μg/kg、约3μg/kg至约5μg/kg、约3μg/kg至约6μg/kg、约3μg/kg至约7μg/kg、约3μg/kg至约8μg/kg、约3μg/kg至约9μg/kg、约3μg/kg至约10μg/kg、约4μg/kg至约5μg/kg、约4μg/kg至约6μg/kg、约4μg/kg至约7μg/kg、约4μg/kg至约8μg/kg、约4μg/kg至约9μg/kg、约4μg/kg至约10μg/kg、约5μg/kg至约6μg/kg、约5μg/kg至约7μg/kg、约5μg/kg至约8μg/kg、约5μg/kg至约9μg/kg、约5μg/kg至约10μg/kg、约6μg/kg至约7μg/kg、约6μg/kg至约8μg/kg、约6μg/kg至约9μg/kg、约6μg/kg至约10μg/kg、约7μg/kg至约8μg/kg、约7μg/kg至约9μg/kg、约7μg/kg至约10μg/kg、约8μg/kg至约9μg/kg、约8μg/kg至约10μg/kg或约9μg/kg至约10μg/kg。适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的多非利特或药学上可接受的盐的量可以是例如约1μg/kg、约2μg/kg、约3μg/kg、约4μg/kg、约5μg/kg、约6μg/kg、约7μg/kg、约8μg/kg、约9μg/kg或约10μg/kg。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的多非利特或其药学上可接受的盐的浓度的范围可以是例如约1μg/mL至约40μg/mL。在一些实施方案中，多非利特的浓度为约1μg/mL至约40μg/mL。在一些实施方案中，多非利特的浓度为至少约1μg/mL。在一些实施方案中，多非利特的浓度为至多约40μg/mL。在一些实施方案中，多非利特的浓度为约1μg/mL至约2μg/mL、约1μg/mL至约3μg/mL、约1μg/mL至约4μg/mL、约1μg/mL至约5μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约1μg/mL至约15μg/mL、约1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约25μg/mL、约1μg/mL至约30μg/mL、约1μg/mL至约35μg/mL、约1μg/mL至约40μg/mL、约2μg/mL至约3μg/mL、约2μg/mL至约4μg/mL、约2μg/mL至约5μg/mL、约2μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约15μg/mL、约2μg/mL至约20μg/mL、约2μg/mL至约25μg/mL、约2μg/mL至约30μg/mL、约2μg/mL至约35μg/mL、约2μg/mL至约40μg/mL、约3μg/mL至约4μg/mL、约3μg/mL至约5μg/mL、约3μg/mL至约10μg/mL、约3μg/mL至约15μg/mL、约3μg/mL至约20μg/mL、约3μg/mL至约25μg/mL、约3μg/mL至约30μg/mL、约3μg/mL至约35μg/mL、约3μg/mL至约40μg/mL、约4μg/mL至约5μg/mL、约4μg/mL至约10μg/mL、约4μg/mL至约15μg/mL、约4μg/mL至约20μg/mL、约4μg/mL至约25μg/mL、约4μg/mL至约30μg/mL、约4μg/mL至约35μg/mL、约4μg/mL至约40μg/mL、约5μg/mL至约10μg/mL、约5μg/mL至约15μg/mL、约5μg/mL至约20μg/mL、约5μg/mL至约25μg/mL、约5μg/mL至约30μg/mL、约5μg/mL至约35μg/mL、约5μg/mL至约40μg/mL、约10μg/mL至约15μg/mL、约10μg/mL至约20μg/mL、约10μg/mL至约25μg/mL、约10μg/mL至约30μg/mL、约10μg/mL至约35μg/mL、约10μg/mL至约40μg/mL、约15μg/mL至约20μg/mL、约15μg/mL至约25μg/mL、约15μg/mL至约30μg/mL、约15μg/mL至约35μg/mL、约15μg/mL至约40μg/mL、约20μg/mL至约25μg/mL、约20μg/mL至约30μg/mL、约20μg/mL至约35μg/mL、约20μg/mL至约40μg/mL、约25μg/mL至约30μg/mL、约25μg/mL至约35μg/mL、约25μg/mL至约40μg/mL、约30μg/mL至约35μg/mL、约30μg/mL至约40μg/mL或约35μg/mL至约40μg/mL。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的索他洛尔或药学上可接受的盐的量的范围可以是例如约0.002mg至200mg，诸如约0.002mg至约200mg。在一些实施方案中，至少约0.002mg。在一些实施方案中，至多约200mg。在一些实施方案中，约0.002mg至约1mg、约0.002mg至约5mg、约0.002mg至约10mg、约0.002mg至约25mg、约0.002mg至约50mg、约0.002mg至约100mg、约0.002mg至约125mg、约0.002mg至约150mg、约0.002mg至约175mg、约0.002mg至约200mg、约1mg至约5mg、约1mg至约10mg、约1mg至约25mg、约1mg至约50mg、约1mg至约100mg、约1mg至约125mg、约1mg至约150mg、约1mg至约175mg、约1mg至约200mg、约5mg至约10mg、约5mg至约25mg、约5mg至约50mg、约5mg至约100mg、约5mg至约125mg、约5mg至约150mg、约5mg至约175mg、约5mg至约200mg、约10mg至约25mg、约10mg至约50mg、约10mg至约100mg、约10mg至约125mg、约10mg至约150mg、约10mg至约175mg、约10mg至约200mg、约25mg至约50mg、约25mg至约100mg、约25mg至约125mg、约25mg至约150mg、约25mg至约175mg、约25mg至约200mg、约50mg至约100mg、约50mg至约125mg、约50mg至约150mg、约50mg至约175mg、约50mg至约200mg、约100mg至约125mg、约100mg至约150mg、约100mg至约175mg、约100mg至约200mg、约125mg至约150mg、约125mg至约175mg、约125mg至约200mg、约150mg至约175mg、约150mg至约200mg或约175mg至约200mg。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的索他洛尔或其药学上可接受的盐的量的范围可以是例如约1μg每千克对象体重(mg/kg)至约10mg/kg，诸如约1mg/kg至约2mg/kg、约1mg/kg至约3mg/kg、约1mg/kg至约4mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至约6mg/kg、约1mg/kg至约7mg/kg、约1mg/kg至约8mg/kg、约1mg/kg至约9mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约2mg/kg至约3mg/kg、约2mg/kg至约4mg/kg、约2mg/kg至约5mg/kg、约2mg/kg至约6mg/kg、约2mg/kg至约7mg/kg、约2mg/kg至约8mg/kg、约2mg/kg至约9mg/kg、约2mg/kg至约10mg/kg、约3mg/kg至约4mg/kg、约3mg/kg至约5mg/kg、约3mg/kg至约6mg/kg、约3mg/kg至约7mg/kg、约3mg/kg至约8mg/kg、约3mg/kg至约9mg/kg、约3mg/kg至约10mg/kg、约4mg/kg至约5mg/kg、约4mg/kg至约6mg/kg、约4mg/kg至约7mg/kg、约4mg/kg至约8mg/kg、约4mg/kg至约9mg/kg、约4mg/kg至约10mg/kg、约5mg/kg至约6mg/kg、约5mg/kg至约7mg/kg、约5mg/kg至约8mg/kg、约5mg/kg至约9mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约6mg/kg至约7mg/kg、约6mg/kg至约8mg/kg、约6mg/kg至约9mg/kg、约6mg/kg至约10mg/kg、约7mg/kg至约8mg/kg、约7mg/kg至约9mg/kg、约7mg/kg至约10mg/kg、约8mg/kg至约9mg/kg、约8mg/kg至约10mg/kg或约9mg/kg至约10mg/kg。适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的索他洛尔或药学上可接受的盐的量可以是例如约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或约10mg/kg。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的索他洛尔或其药学上可接受的盐的浓度的范围可以是例如约1mg/mL至约40mg/mL。在一些实施方案中，索他洛尔的浓度为至少约1mg/mL。在一些实施方案中，索他洛尔的浓度为至多约40mg/mL。在一些实施方案中，索他洛尔的浓度为约1mg/mL至约2mg/mL、约1mg/mL至约3mg/mL、约1mg/mL至约4mg/mL、约1mg/mL至约5mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约15mg/mL、约1mg/mL至约20mg/mL、约1mg/mL至约25mg/mL、约1mg/mL至约30mg/mL、约1mg/mL至约35mg/mL、约1mg/mL至约40mg/mL、约2mg/mL至约3mg/mL、约2mg/mL至约4mg/mL、约2mg/mL至约5mg/mL、约2mg/mL至约10mg/mL、约2mg/mL至约15mg/mL、约2mg/mL至约20mg/mL、约2mg/mL至约25mg/mL、约2mg/mL至约30mg/mL、约2mg/mL至约35mg/mL、约2mg/mL至约40mg/mL、约3mg/mL至约4mg/mL、约3mg/mL至约5mg/mL、约3mg/mL至约10mg/mL、约3mg/mL至约15mg/mL、约3mg/mL至约20mg/mL、约3mg/mL至约25mg/mL、约3mg/mL至约30mg/mL、约3mg/mL至约35mg/mL、约3mg/mL至约40mg/mL、约4mg/mL至约5mg/mL、约4mg/mL至约10mg/mL、约4mg/mL至约15mg/mL、约4mg/mL至约20mg/mL、约4mg/mL至约25mg/mL、约4mg/mL至约30mg/mL、约4mg/mL至约35mg/mL、约4mg/mL至约40mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约5mg/mL至约15mg/mL、约5mg/mL至约20mg/mL、约5mg/mL至约25mg/mL、约5mg/mL至约30mg/mL、约5mg/mL至约35mg/mL、约5mg/mL至约40mg/mL、约10mg/mL至约15mg/mL、约10mg/mL至约20mg/mL、约10mg/mL至约25mg/mL、约10mg/mL至约30mg/mL、约10mg/mL至约35mg/mL、约10mg/mL至约40mg/mL、约15mg/mL至约20mg/mL、约15mg/mL至约25mg/mL、约15mg/mL至约30mg/mL、约15mg/mL至约35mg/mL、约15mg/mL至约40mg/mL、约20mg/mL至约25mg/mL、约20mg/mL至约30mg/mL、约20mg/mL至约35mg/mL、约20mg/mL至约40mg/mL、约25mg/mL至约30mg/mL、约25mg/mL至约35mg/mL、约25mg/mL至约40mg/mL、约30mg/mL至约35mg/mL、约30mg/mL至约40mg/mL或约35mg/mL至约40mg/mL。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的氟卡尼或其药学上可接受的盐(例如，乙酸氟卡尼)的量的范围可为例如约1mg至400mg，诸如约1mg至300mg、约5mg至约300mg、约5mg至约250mg、约5mg至约200mg、约5mg至约150mg、约5mg至约140mg、约5mg至约120mg、约5mg至约100mg、约5mg至约80mg、约5mg至约60mg、约5mg至约50mg、约5mg至约40mg、约5mg至约30mg或约5mg至约20mg。适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的氟卡尼或其药学上可接受的盐(例如，乙酸氟卡尼)的量可以是例如约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约150mg、约200mg、约250mg或约300mg。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的伊布利特或其药学上可接受的盐(例如，乙酸伊布利特)的量可以是例如约0.01mg每千克对象体重(mg/kg)至约3mg/kg，诸如约0.05mg/kg至约2mg/kg、约0.05mg/kg至约1.5mg/kg、约0.05mg/kg至约1mg/kg、约0.05mg/kg至约0.5mg/kg、约0.05mg/kg至约0.25mg/kg、约0.05mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约2mg/kg、约0.1mg/kg至约1.5mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg或约0.1mg/kg至约0.25mg/kg。适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的伊布利特或其药学上可接受的盐(例如，乙酸伊布利特)的量可以是例如约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.25mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约1.75mg/kg或约2mg/kg。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的多非利特或其药学上可接受的盐的量可以是例如约1μg每千克对象体重(μg/kg)至约10μg/kg，诸如约1μg/kg至约2μg/kg、约1μg/kg至约3μg/kg、约1μg/kg至约4μg/kg、约1μg/kg至约5μg/kg、约1μg/kg至约6μg/kg、约1μg/kg至约7μg/kg、约1μg/kg至约8μg/kg、约1μg/kg至约9μg/kg、约1μg/kg至约10μg/kg、约2μg/kg至约3μg/kg、约2μg/kg至约4μg/kg、约2μg/kg至约5μg/kg、约2μg/kg至约6μg/kg、约2μg/kg至约7μg/kg、约2μg/kg至约8μg/kg、约2μg/kg至约9μg/kg、约2μg/kg至约10μg/kg、约3μg/kg至约4μg/kg、约3μg/kg至约5μg/kg、约3μg/kg至约6μg/kg、约3μg/kg至约7μg/kg、约3μg/kg至约8μg/kg、约3μg/kg至约9μg/kg、约3μg/kg至约10μg/kg、约4μg/kg至约5μg/kg、约4μg/kg至约6μg/kg、约4μg/kg至约7μg/kg、约4μg/kg至约8μg/kg、约4μg/kg至约9μg/kg、约4μg/kg至约10μg/kg、约5μg/kg至约6μg/kg、约5μg/kg至约7μg/kg、约5μg/kg至约8μg/kg、约5μg/kg至约9μg/kg、约5μg/kg至约10μg/kg、约6μg/kg至约7μg/kg、约6μg/kg至约8μg/kg、约6μg/kg至约9μg/kg、约6μg/kg至约10μg/kg、约7μg/kg至约8μg/kg、约7μg/kg至约9μg/kg、约7μg/kg至约10μg/kg、约8μg/kg至约9μg/kg、约8μg/kg至约10μg/kg或约9μg/kg至约10μg/kg。适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的多非利特或药学上可接受的盐的量可以是例如约1μg/kg、约2μg/kg、约3μg/kg、约4μg/kg、约5μg/kg、约6μg/kg、约7μg/kg、约8μg/kg、约9μg/kg或约10μg/kg。

适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的索他洛尔或其药学上可接受的盐的量可以是例如约0.01mg每千克对象体重(mg/kg)至约3mg/kg，诸如约0.05mg/kg至约2mg/kg、约0.05mg/kg至约1.5mg/kg、约0.05mg/kg至约1mg/kg、约0.05mg/kg至约0.5mg/kg、约0.05mg/kg至约0.25mg/kg、约0.05mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约2mg/kg、约0.1mg/kg至约1.5mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg或约0.1mg/kg至约0.25mg/kg。适用于所公开的方法、试剂盒和组合物的索他洛尔或其药学上可接受的盐的量可以是例如约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.25mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约1.75mg/kg或约2mg/kg。

适应症和对象

本文所提供的方法、组合物和试剂盒可以治疗的心律失常的示例包括但不限于心动过速、室上性心动过速(SVT)、阵发性室上性心动过速(PSVT)、心房颤动(AF)、阵发性心房颤动(PAF)、持续性心房颤动、永久性心房颤动、心房扑动、阵发性心房扑动和孤立性心房颤动。在一些实施方案中，本文所提供的方法、组合物和试剂盒可用于治疗罹患房性心律失常(例如，心房颤动)的对象。房性心律失常的示例可以包括例如阵发性心房颤动和持续性心房颤动。

因此，根据本公开的一些示例的药物组合物可用于治疗范围广泛的患者。适于接受如本文所述的治疗的患者是任何有需要的哺乳动物患者，优选地，此类哺乳动物是人。对象的示例包括但不限于儿科患者、成人患者和老年患者。在一些实施方案中，组合物仅旨在作为快速解决症状和恢复正常窦性节律的治疗剂，而不是用作预防剂，例如，当患者身体健康时，不需要药物(由于不定时给药或间歇给药，并且致力于减少致残症状和仅在需要时才恢复窦性节律，这可以增加疗法的益处-风险比率和总体安全性)。

抗心律失常药剂的必需剂量和给药频率取决于组合物内抗心律失常药剂的组成和浓度。在一些实施方案中，吸入剂量小于其正常静脉内剂量的约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一些实施方案中，吸入剂量为静脉内剂量的约5％至约10％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％或约90％至约95％。

在一些实施方案中，本发明涉及一种快速起作用的吸入产品，与口服药相比，其作用起效快。预期产品至少与静脉内药一样快。在一些实施方案中，至少一种抗心律失常药剂的量在从开始施用起10秒至30分钟范围内的时间(诸如30秒至20分钟、1分钟至10分钟、2分钟至8分钟或2.5分钟至5分钟)在心脏冠状窦中达到峰值。在某些实施方案中，在从开始施用起10秒至30分钟范围内的时间(诸如30秒至20分钟、1分钟至10分钟、2分钟至8分钟或2.5分钟至5分钟)，经由心电描记法观察到电生理效应。在一些实施方案中，在从开始施用起10秒至30分钟范围内的时间(诸如30秒至20分钟、1分钟至10分钟、2分钟至8分钟或2.5分钟至5分钟)，来自实施心律失常检测算法的监测器的心脏分数显示患者中从心率失常状态向正常窦性节律的过渡。在一些实施方案中，在从开始施用起10秒至30分钟范围内的时间(诸如30秒至20分钟、1分钟至10分钟、2分钟至8分钟或2.5分钟至5分钟)患者的简式-36(shortform-36)生活质量分数提高。在某些实施方案中，患者在开始施用的30分钟内(诸如10分钟)具有正常窦性节律。

根据本公开，在递送之后的早期可以看到药剂的峰浓度。在一些实施方案中，在施用之后2.5分钟，心脏冠状动脉循环中钾通道阻滞剂的浓度为约0.001mg/L至约0.1mg/L、约0.001mg/L至约0.09mg/L、约0.001mg/L至约0.08mg/L、约0.001mg/L至约0.07mg/L、约0.001mg/L至约0.06mg/L、约0.001mg/L至约0.05mg/L、约0.001mg/L至约0.04mg/L、约0.001mg/L至约0.03mg/L、约0.001mg/L至约0.02mg/L、约0.001mg/L至约0.01mg/L、约0.001mg/L至约0.009mg/L、约0.001mg/L至约0.008mg/L、约0.001mg/L至约0.007mg/L、约0.001mg/L至约0.006mg/L、约0.001mg/L至约0.005mg/L、约0.001mg/L至约0.004mg/L、约0.001mg/L至约0.003mg/L、约0.001mg/L至约0.002mg/L、约0.002mg/L至约0.1mg/L、约0.005mg/L至约0.1mg/L、约0.01mg/L至约0.1mg/L、约0.02mg/L至约0.1mg/L、约0.03mg/L至约0.1mg/L、约0.04mg/L至约0.1mg/L、约0.05mg/L至约0.1mg/L、约0.06mg/L至约0.1mg/L、约0.07mg/L至约0.1mg/L、约0.08mg/L至约0.1mg/L、约0.09mg/L至约0.1mg/L、约0.01mg/L至约0.1mg/L、约0.01mg/L至约0.09mg/L、约0.01mg/L至约0.08mg/L、约0.01mg/L至约0.07mg/L、约0.01mg/L至约0.06mg/L、约0.01mg/L至约0.05mg/L、约0.01mg/L至约0.04mg/L、约0.01mg/L至约0.03mg/L、约0.01mg/L至约0.02mg/L、约0.03mg/L至约0.09mg/L、约0.05mg/L至约0.09mg/L或约0.05mg/L至约0.08mg/L。在一些实施方案中，在施用之后2.5分钟，心脏冠状动脉循环中钾通道阻滞剂的浓度为约0.01mg/L至约0.1mg/L。

在一些实施方案中，心脏冠状动脉循环中钾通道阻滞剂的峰浓度在约0.001mg/L与约0.1mg/L之间，诸如在约0.001mg/L与约0.1mg/L、约0.001mg/L与约0.09mg/L、约0.001mg/L与约0.08mg/L、约0.001mg/L与约0.07mg/L、约0.001mg/L与约0.06mg/L、约0.001mg/L与约0.05mg/L、约0.001mg/L与约0.04mg/L、约0.001mg/L与约0.03mg/L、约0.001mg/L与约0.02mg/L、约0.001mg/L与约0.01mg/L、约0.001mg/L与约0.009mg/L、约0.001mg/L与约0.008mg/L、约0.001mg/L与约0.007mg/L、约0.001mg/L与约0.006mg/L、约0.001mg/L与约0.005mg/L、约0.001mg/L与约0.004mg/L、约0.001mg/L与约0.003mg/L、约0.001mg/L与约0.002mg/L、约0.002mg/L与约0.1mg/L、约0.005mg/L与约0.1mg/L、约0.01mg/L与约0.1mg/L、约0.02mg/L与约0.1mg/L、约0.03mg/L与约0.1mg/L、约0.04mg/L与约0.1mg/L、约0.05mg/L与约0.1mg/L、约0.06mg/L与约0.1mg/L、约0.07mg/L与约0.1mg/L、约0.08mg/L与约0.1mg/L、约0.09mg/L与约0.1mg/L、约0.01mg/L与约0.1mg/L、约0.01mg/L与约0.09mg/L、约0.01mg/L与约0.08mg/L、约0.01mg/L与约0.07mg/L、约0.01mg/L与约0.06mg/L、约0.01mg/L与约0.05mg/L、约0.01mg/L与约0.04mg/L、约0.01mg/L与约0.03mg/L、约0.01mg/L与约0.02mg/L、约0.03mg/L与约0.09mg/L、约0.05mg/L与约0.09mg/L或约0.05mg/L与约0.08mg/L之间达到峰值。在一些实施方案中，心脏冠状动脉循环中钾通道阻滞剂的峰浓度在约0.01mg/L与约0.1mg/L之间达到峰值。

制剂和试剂盒

在一个方面中，本文提供药物组合物，以用于治疗心脏病况，例如心律失常，例如房性心律失常。

药物组合物可以包含治疗有效量的钾通道阻滞剂。在经由吸入或鼻内喷雾施用来施用于有需要的对象时，治疗有效量的钾通道阻滞剂可以有效治疗心脏病况，例如心律失常，例如房性心律失常。在一些实施方案中，在经由吸入或鼻内喷雾施用来施用于有需要的对象时，治疗有效量的钾通道阻滞剂通过诱导心脏复律并减慢AV结传导来有效治疗房性心律失常。

在一些实施方案中，本文提供药物组合物，其包含治疗有效量的钾通道阻滞剂和治疗有效量的抗心律失常剂，例如，I类抗心律失常剂。在一些实施方案中，在经由吸入或鼻内喷雾施用来施用于有需要的对象时，治疗有效量的钾通道阻滞剂和治疗有效量的I类抗心律失常剂通过诱导心脏复律并减慢AV结传导来有效治疗房性心律失常。

钾通道阻滞剂可以在液体溶液中。在一些实施方案中，药物组合物中的钾通道阻滞剂是伊布利特或其药学上可接受的盐(例如，富马酸伊布利特)，并且本文所提供的药物组合物或制剂中伊布利特或其药学上可接受的盐的浓度为约0.0005mg/mL至约5mg/mL，诸如约0.0005mg/mL至约2.5mg/mL、约0.0005mg/mL至约2mg/mL、约0.0005mg/mL至约1mg/mL、约0.0005mg/mL至约0.5mg/mL、约0.0005mg/mL至约0.25mg/mL、约0.0005mg/mL至约0.2mg/mL、约0.0005mg/mL至约0.1mg/mL、约0.0005mg/mL至约0.05mg/mL、约0.0005mg/mL至约0.02mg/mL、约0.0005mg/mL至约0.01mg/mL、约0.0005mg/mL至约0.001mg/mL、约0.001mg/mL至约2.5mg/mL、约0.001mg/mL至约2mg/mL、约0.001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.5mg/mL、约0.001mg/mL至约0.25mg/mL、约0.001mg/mL至约0.2mg/mL、约0.001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.05mg/mL、约0.001mg/mL至约0.02mg/mL或约0.001mg/mL至约0.01mg/mL。在一些实施方案中，药物组合物中的钾通道阻滞剂是伊布利特或其药学上可接受的盐(例如，富马酸伊布利特)，并且本文所提供的药物组合物或制剂中伊布利特或其药学上可接受的盐的浓度为约0.001mg/mL、约0.005mg/mL、约0.01mg/mL、约0.02mg/mL、约0.025mg/mL、约0.03mg/mL、约0.04mg/mL、约0.05mg/mL、约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.25mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约0.75mg/mL或约1mg/mL。在一些实施方案中，药物组合物中的钾通道阻滞剂是索他洛尔或其药学上可接受的盐，并且本文所提供的药物组合物或制剂中伊布利特或其药学上可接受的盐的浓度为约0.001mg/mL、约0.005mg/mL、约0.01mg/mL、约0.02mg/mL、约0.025mg/mL、约0.03mg/mL、约0.04mg/mL、约0.05mg/mL、约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.25mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约0.75mg/mL、约1mg/mL、约2mg/mL或约5mg/mL。

多非利特或其药学上可接受的盐可以在液体溶液中。在一些实施方案中，药物组合物中的钾通道阻滞剂是多非利特。本文所提供的药物组合物或制剂中多非利特或其药学上可接受的盐的浓度为约1μg/mL至约40μg/mL。在一些实施方案中，多非利特的浓度为至少约1μg/mL。在一些实施方案中，多非利特的浓度为至多约40μg/mL。在一些实施方案中，多非利特的浓度为约1μg/mL至约2μg/mL、约1μg/mL至约3μg/mL、约1μg/mL至约4μg/mL、约1μg/mL至约5μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约1μg/mL至约15μg/mL、约1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约25μg/mL、约1μg/mL至约30μg/mL、约1μg/mL至约35μg/mL、约1μg/mL至约40μg/mL、约2μg/mL至约3μg/mL、约2μg/mL至约4μg/mL、约2μg/mL至约5μg/mL、约2μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约15μg/mL、约2μg/mL至约20μg/mL、约2μg/mL至约25μg/mL、约2μg/mL至约30μg/mL、约2μg/mL至约35μg/mL、约2μg/mL至约40μg/mL、约3μg/mL至约4μg/mL、约3μg/mL至约5μg/mL、约3μg/mL至约10μg/mL、约3μg/mL至约15μg/mL、约3μg/mL至约20μg/mL、约3μg/mL至约25μg/mL、约3μg/mL至约30μg/mL、约3μg/mL至约35μg/mL、约3μg/mL至约40μg/mL、约4μg/mL至约5μg/mL、约4μg/mL至约10μg/mL、约4μg/mL至约15μg/mL、约4μg/mL至约20μg/mL、约4μg/mL至约25μg/mL、约4μg/mL至约30μg/mL、约4μg/mL至约35μg/mL、约4μg/mL至约40μg/mL、约5μg/mL至约10μg/mL、约5μg/mL至约15μg/mL、约5μg/mL至约20μg/mL、约5μg/mL至约25μg/mL、约5μg/mL至约30μg/mL、约5μg/mL至约35μg/mL、约5μg/mL至约40μg/mL、约10μg/mL至约15μg/mL、约10μg/mL至约20μg/mL、约10μg/mL至约25μg/mL、约10μg/mL至约30μg/mL、约10μg/mL至约35μg/mL、约10μg/mL至约40μg/mL、约15μg/mL至约20μg/mL、约15μg/mL至约25μg/mL、约15μg/mL至约30μg/mL、约15μg/mL至约35μg/mL、约15μg/mL至约40μg/mL、约20μg/mL至约25μg/mL、约20μg/mL至约30μg/mL、约20μg/mL至约35μg/mL、约20μg/mL至约40μg/mL、约25μg/mL至约30μg/mL、约25μg/mL至约35μg/mL、约25μg/mL至约40μg/mL、约30μg/mL至约35μg/mL、约30μg/mL至约40μg/mL或约35μg/mL至约40μg/mL。

钠通道阻滞剂(例如，氟卡尼)可以在液体溶液中。在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物或制剂中的钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐(例如，乙酸氟卡尼)，并且本文所提供的药物组合物或制剂中氟卡尼或其药学上可接受的盐的浓度为约1mg/mL至约150mg/mL，诸如约1mg/mL至约5mg/mL、约1mg/mL至约100mg/mL、约1mg/mL至约50mg/mL、约1mg/mL至约40mg/mL、约1mg/mL至约30mg/mL、约1mg/mL至约20mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约5mg/mL、约10mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约40mg/mL、约10mg/mL至约30mg/mL、约10mg/mL至约20mg/mL、约20mg/mL至约50mg/mL、约20mg/mL至约40mg/mL或约20mg/mL至约30mg/mL。钠通道阻滞剂(例如，氟卡尼)可以在液体溶液中。在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物或制剂中的钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐(例如，乙酸氟卡尼)，并且本文所提供的药物组合物或制剂中氟卡尼或其药学上可接受的盐的浓度为约1mg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL、约75mg/mL、约100mg/mL、约125mg/mL或约150mg/mL。

Mg²⁺源可以在液体溶液中。在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物或制剂中的Mg²⁺源是硫酸镁，并且本文所提供的药物组合物或制剂中硫酸镁的浓度为约5mg/mL至约1000mg/mL，诸如约10mg/mL至约100mg/mL、约10mg/mL至约200mg/mL、约10mg/mL至约300mg/mL、约10mg/mL至约400mg/mL、约10mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约300mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约600mg/mL、约5mg/mL至约700mg/mL、约10mg/mL至约700mg/mL、约20mg/mL至约700mg/mL、约100mg/mL至约700mg/mL、约400mg/mL至约700mg/mL、约500mg/mL至约700mg/mL。在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物或制剂中的Mg²⁺源是硫酸镁，并且本文所提供的药物组合物或制剂中硫酸镁的浓度为约5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL、约75mg/mL、约100mg/mL、约200mg/mL、约300mg/mL、约400mg/mL、约500mg/mL、约600mg/mL、约700mg/mL、约800mg/mL、约900mg/mL或约1000mg/mL。

在一些实施方案中，伊布利特、索他洛尔或其药学上可接受的盐与氟卡尼或其药学上可接受的盐共同配制在共制剂中。在一些实施方案中，共制剂中乙酸氟卡尼与富马酸伊布利特的质量比为1至约0.005、1至约0.01、1至约0.02、1至约0.03、1至约0.04、1至约0.05、1至约0.06、1至约0.07、1至约0.08、1至约0.09、1至约0.1、1至约0.2、1至约0.3、1至约0.3、1至约0.4、1至约0.5、1.5至约0.005、1.5至约0.01、1.5至约0.02、1.5至约0.03、1.5至约0.04、1.5至约0.05、1.5至约0.06、1.5至约0.07、1.5至约0.08、1.5至约0.09、1.5至约0.1、1.5至约0.2、1.5至约0.3、1.5至约0.3、1.5至约0.4、1.5至约0.5、2至约0.005、2至约0.01、2至约0.02、2至约0.03、2至约0.04、2至约0.05、2至约0.06、2至约0.07、2至约0.08、2至约0.09、2至约0.1、2至约0.2、2至约0.3、2至约0.3、2至约0.4或2至约0.5。

在一些实施方案中，多非利特或其药学上可接受的盐与氟卡尼或其药学上可接受的盐共同配制在共制剂中。在一些实施方案中，共制剂中乙酸氟卡尼与多非利特的质量比为约1,000至约4,000。在一些实施方案中，共制剂中乙酸氟卡尼与多非利特的质量比为至少约1,000。在一些实施方案中，共制剂中乙酸氟卡尼与多非利特的质量比为至多约4,000。在一些实施方案中，共制剂中乙酸氟卡尼与多非利特的质量比为约1,000至约1,250、约1,000至约1,500、约1,000至约2,000、约1,000至约2,500、约1,000至约3,000、约1,000至约3,500、约1,000至约4,000、约1,250至约1,500、约1,250至约2,000、约1,250至约2,500、约1,250至约3,000、约1,250至约3,500、约1,250至约4,000、约1,500至约2,000、约1,500至约2,500、约1,500至约3,000、约1,500至约3,500、约1,500至约4,000、约2,000至约2,500、约2,000至约3,000、约2,000至约3,500、约2,000至约4,000、约2,500至约3,000、约2,500至约3,500、约2,500至约4,000、约3,000至约3,500、约3,000至约4,000或约3,500至约4,000。

本公开的另一方面提供单位剂量的本文所述的药物组合物，其用于经由经口或经鼻吸入或者鼻内喷雾施用来治疗心脏病况，例如心律失常，例如房性心律失常。

在一个方面中，本文提供制剂，其用于治疗心脏病况，例如心律失常，例如房性心律失常。制剂可以包含本文所提供的药物组合物和药学上可接受的载剂、赋形剂、稀释剂或适于预期施用途径(诸如，经口或经鼻吸入或者鼻内喷雾施用)的任何其他组分。例如，药物组合物可以包含钾通道阻滞剂和/或抗心律失常药剂的纯颗粒(例如，仅含有钾通道阻滞剂和/或抗心律失常药剂的颗粒)，可以包含钾通道阻滞剂和/或钠通道阻滞剂的纯颗粒与其他颗粒，并且/或者可以包含有包含钾通道阻滞剂和/或钠通道阻滞剂和一种或多种活性成分和/或一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。药学上可接受的赋形剂的示例包括但不限于脂质、金属离子、表面活性剂、氨基酸、碳水化合物、缓冲剂、盐、聚合物等等以及其组合。

根据本公开的疗法可以显著降低通常在经口递送时观察到的吸收可变性。由于通过鼻黏膜或通过肺的吸收快速，所以T_max可以很短，在吸入之后0.5至5分钟。

抗心律失常剂可以经由任何途径施用，诸如静脉内、肌内、透皮和经口递送。

根据本公开的一个或多个实施方案的药物制剂可以包含一种或多种钾通道阻滞剂和钠通道阻滞剂，以及任选地，一种或多种其他活性成分，以及任选地，一种或多种药学上可接受的赋形剂。例如，药物制剂可以包含未添加其他成分的抗心律失常药剂的颗粒(纯颗粒)，可以包含抗心律失常药剂的纯颗粒以及其他颗粒，并且/或者可以包含有包含抗心律失常药剂和一种或多种活性成分和/或一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。

在一些情况下，钾通道阻滞剂与另一抗心律失常剂(例如，钠通道阻滞剂)共同配制为溶液或悬浮液，以用于吸入或肠胃外注射，以便治疗心律失常。在一些情况下，钾通道阻滞剂和其他抗心律失常剂被配制为单独的个别制剂。在一些实施方案中，将个别制剂同时施用于对象。在一些实施方案中，将个别制剂合并并且任选地在施用之前用赋形剂稀释。

当在抗心律失常疗法(例如，施用Ic类抗心律失常药物)之前或与其一起经由经口或经鼻施用伴随地施用钾通道阻滞剂时，可以实现目前可商购获得的产品无法满足的以下结果中的一种或多种：房性心律失常的快速复律；以及避免由于与钾通道阻滞剂组合使用时Ic类抑制剂的最小治疗有效剂量降低所致的Ic类抑制剂的致心律失常效应。

在一个方面中，本文还提供了试剂盒，其用于经由吸入或鼻内施用来治疗心脏病况。试剂盒可以包括一种或多种药剂，例如，钾通道阻滞剂、抗心律失常剂或两者，或如本文所述的一些额外的活性剂。在一些实施方案中，试剂盒包括药剂或组合物的容器。在一些实施方案中，在试剂盒中提供单位剂量的如上文所讨论的药剂。在一些实施方案中，试剂盒还包括用于容纳药剂的容器/接收器。

在一些实施方案中，试剂盒包括用于容纳钾通道阻滞剂和I类抗心律失常剂的单独容器/接收器。在一些实施方案中，试剂盒包括用于形成药物组合物的气溶胶的烟雾化装置。烟雾化装置可以是如本文所提供的，并且在一些实施方案中，用于药物组合物的吸入的任何装置。在一些实施方案中，试剂盒包括如本文所提供的经鼻喷雾装置。在一些实施方案中，药物组合物以气溶胶形式存在于试剂盒中。在一些其他情况下，试剂盒包括单个容器，其用于容纳钾通道阻滞剂和I类抗心律失常剂，例如，钾通道阻滞剂和I类抗心律失常剂存在于单一药物组合物中，例如，单一溶液。试剂盒还可以包括使用试剂盒的方法的说明。说明可以以数据表、手册的形式呈现，呈现在一张纸中，打印在试剂盒的一个或多个容器或装置上。替代地，说明可以以电子形式提供，例如，以光盘形式提供或通过试剂盒提供的网络链接在线提供。

碳水化合物的示例包括但不限于单糖、二糖和多糖。例如，单糖，诸如右旋糖(无水和一水合物)、半乳糖、甘露糖醇、D-甘露糖、山梨糖醇、山梨糖等；二糖，诸如乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖等；三糖，诸如棉子糖等；和其他碳水化合物，诸如淀粉(羟乙基淀粉)、环糊精和麦芽糖糊精。在一些实施方案中，碳水化合物，诸如环糊精，用于稳定化液体溶剂(例如，水)中的药剂或增加其溶解速率。

脂质的非限制性示例包括磷脂、糖脂、神经节苷脂GM1、鞘磷脂、磷脂酸、心磷脂；携带聚合物的脂质，该聚合物诸如聚乙二醇、壳多糖、透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮；携带磺化单糖、二糖和多糖的脂质；脂肪酸，诸如棕榈酸、硬脂酸和油酸；胆固醇、胆固醇酯和胆固醇半琥珀酸酯。

在一些实施方案中，磷脂包括饱和磷脂，诸如一种或多种磷脂酰胆碱。示例性酰基链长度为16:0和18:0(例如，棕榈酰基和硬脂酰基)。磷脂含量可以通过活性剂活性、递送方式和其他因素确定。

来自天然和合成来源的磷脂的使用量可以不同。当存在磷脂时，其量通常足以用至少磷脂单分子层包覆活性剂。一般而言，磷脂含量的范围为约5wt％至约99.9wt％，诸如约20wt％至约80wt％。

一般而言，相容的磷脂可以包括在大于约40℃，诸如大于约60℃，或大于约80℃具有凝胶到液晶的相变的磷脂。掺入的磷脂可以是相对长链(例如，C₁₆-C₂₂)的饱和脂质。可用于本发明的示例性磷脂包括但不限于磷酸甘油酯，诸如二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二花生酰基磷脂酰胆碱、二山萮酰基磷脂酰胆碱、二磷脂酰甘油、短链磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、E-100-3(可购自Lipoid KG，Ludwigshafen，Germany)、长链饱和磷脂酰基乙醇胺、长链饱和磷脂酰基丝氨酸、长链饱和磷脂酰基甘油、长链饱和磷脂酰基肌醇、磷脂酸、磷脂酰基肌醇和鞘磷脂。

金属离子的示例包括但不限于二价阳离子，包括钙、镁、锌、铁等。例如，当使用磷脂时，药物组合物还可以包含多价阳离子，如WO 01/85136和WO 01/85137中所公开，该专利以引用的方式整体并入本文。多价阳离子可以以有效增加磷脂的熔融温度(T_m)的量存在，使得药物组合物表现出比其储存温度(T_m)高至少约20℃(例如，至少约40℃)的T_m。多价阳离子与磷脂的摩尔比可为至少约0.05:1，诸如约0.05:2至约2.0:1或约0.25:2至约1.0:1。多价阳离子:磷脂的摩尔比的示例是约0.50:1。当多价阳离子是钙时，它可以呈氯化钙的形式。虽然金属离子，诸如钙，通常与磷脂一起被包含，但不是必需的。

如上文所说明，药物组合物可以包含一种或多种表面活性剂。例如，一种或多种表面活性剂可以在液相中，其中一种或多种表面活性剂与固体颗粒或组合物的颗粒缔合。“缔合”意指药物组合物可以掺入、吸附、吸收、包覆表面活性剂或通过表面活性剂形成。表面活性剂包括但不限于氟化和非氟化化合物，诸如饱和和不饱和脂质、非离子洗涤剂、非离子嵌段共聚物、离子表面活性剂及其组合。应该强调的是，除前述表面活性剂之外，合适的氟化表面活性剂与本文的教导相容并且可用于提供所需制剂。

非离子洗涤剂的示例包括但不限于脱水山梨糖醇酯，包括脱水山梨糖醇酯三油酸酯(Span^TM 85)、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、油烯基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚、甘油酯和蔗糖酯。使用McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents(McPublishing Co.，Glen Rock，N.J.)可以容易地识别其他合适的非离子洗涤剂，所述参考文献以引用的方式整体并入本文。

嵌段共聚物的示例包括但不限于聚氧乙烯和聚氧丙烯的二嵌段和三嵌段共聚物，包括泊洛沙姆188(Pluronic^TM F-68)、泊洛沙姆407(Pluronic^TM F-127)和泊洛沙姆338。

离子表面活性剂的示例包括但不限于磺基琥珀酸钠和脂肪酸皂。

氨基酸的示例包括但不限于疏水性氨基酸。使用氨基酸作为药学上可接受的赋形剂为本领域已知的，如WO 95/31479、WO 96/32096和WO 96/32149中所公开，该专利以引用的方式整体并入本文。

缓冲剂的示例包括但不限于tris或柠檬酸盐。

酸的示例包括但不限于羧酸。

盐的示例包括但不限于氯化钠、羧酸盐(例如，柠檬酸钠、抗坏血酸钠、葡糖酸镁、葡糖酸钠、盐酸氨丁三醇等)、碳酸铵、乙酸铵、氯化铵等。

有机固体的示例包括但不限于樟脑等。

本发明的一个或多个实施方案的药物组合物还可以包含生物相容性物质，诸如生物可降解的聚合物、共聚物或共混物或它们的其他组合。在这方面，可用的聚合物包括聚丙交酯、聚丙交酯-乙交酯、环糊精、聚丙烯酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚酐、聚内酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、多糖(葡聚糖、淀粉、壳多糖、壳聚糖等)、透明质酸、蛋白质(白蛋白、胶原蛋白、明胶等)。本领域技术人员将理解，通过选择适当的聚合物，可以调节组合物的递送效率和/或分散体的稳定性以优化抗心律失常药剂的有效性。

对于溶液，组合物可以包含一种或多种渗透度调节剂，诸如氯化钠。例如，可以将氯化钠添加到溶液中以调节溶液的渗透度。在一个或多个实施方案中，水性组合物基本上由抗心律失常药剂、渗透度调节剂和水组成。

溶液还可以包含缓冲剂或pH调节剂，通常是从有机酸或碱制备的盐。代表性缓冲剂包括柠檬酸、乳酸、抗坏血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或邻苯二甲酸的有机酸盐、Tris、盐酸氨丁三醇或磷酸盐缓冲剂。因此，缓冲剂包括柠檬酸盐、磷酸盐、邻苯二甲酸盐和乳酸盐。

除上文提及的药学上可接受的赋形剂之外，可能需要将其他药学上可接受的赋形剂添加到药物组合物中以提高颗粒刚度、生产产量、喷射剂量和沉积、保存期和患者接受度。此类任选的药学上可接受的赋形剂包括但不限于：着色剂、掩味剂、缓冲剂、吸湿剂、抗氧化剂和化学稳定剂。此外，各种药学上可接受的赋形剂可用于为颗粒组合物(例如，乳胶颗粒)提供结构和形式。在这方面，应当理解，可以使用诸如选择性溶剂萃取的后生产技术去除刚化组分。

本发明的一个或多个实施方案的药物组合物可能没有味道。在这方面，虽然掩味剂任选地包含在组合物中，但组合物通常不包含掩味剂并且即使没有掩味剂也没有味道。

药物组合物还可以包含药学上可接受的赋形剂的混合物。例如，碳水化合物和氨基酸的混合物在本发明的范围内。

本发明的一个或多个实施方案的组合物可以采用各种形式，诸如溶液、干粉、重构粉末、悬浮液或包含非水相(诸如喷射剂(例如，氯氟烃、氢氟烷烃))的分散体。

本发明的溶液通常是澄清的。在这方面，本发明的许多抗心律失常药剂是水溶性的。

在一些实施方案中，溶液的等渗性的范围从等渗性到生理等渗性。生理等渗性是生理流体的等渗性。

组合物的pH的范围可以是3.5至8.0，诸如4.0至7.5、或4.5至7.0、或5.0至6.5。

对于干粉，水分含量可以小于约15wt％，诸如小于约10wt％、小于约5wt％、小于约2wt％、小于约1wt％或小于约0.5wt％。此类粉末描述于WO 95/24183、WO 96/32149、WO 99/16419、WO 99/16420和WO 99/16422中，该专利以引用的方式整体并入本文。

在一个型式中，药物组合物呈可吸入干粉的形式。此类干粉可以通过例如超临界流体的溶液增强分散(SEDS)来制造，其描述于美国专利号5,851,453、6,440,337、6,576,262、7,150,766和10,798,955以及美国专利公布号US20060073087A1和US20020073511A1中，每个专利都以引用的方式整体并入本文。

在另一型式中，药物组合物呈可吸入干粉的形式，其通过美国专利公布号US20180221849A1以及美国专利号6,620,351、7,744,923和9,233,348中所述的技术形成，每个专利都以引用的方式整体并入本文。

在另一型式中，药物组合物呈可吸入干粉的形式，其通过压印光刻形成，描述于美国专利号10,842,748、9,214,590、7,855,046、8,128,393和9,545,737中，每个专利以引用的方式整体并入本文。

在一个型式中，药物组合物包含掺入到磷脂基质中的抗心律失常药剂。药物组合物可以包含掺入活性剂并且呈中空和/或多孔微结构的颗粒形式的磷脂基质，如前述WO99/16419、WO 99/16420、WO 99/16422、WO 01/85136和WO 01/85137中所述，该专利以引用的方式整体并入本文。中空和/或多孔微结构可用于将抗心律失常药剂递送到肺，因为中空和/或多孔微结构的密度、大小和空气动力学特质有助于在使用者吸入期间输送到肺深处。此外，基于磷脂的中空和/或多孔微结构降低了颗粒之间的引力，使药物组合物在烟雾化期间更容易解聚，并且改善药物组合物的流动特性，使其更易于加工。

在一个型式中，药物组合物由堆积密度小于约1.0g/cm³、小于约0.5g/cm³、小于约0.3g/cm³、小于约0.2g/cm³或小于约0.1g/cm³的中空和/或多孔微结构构成。通过提供低堆积密度颗粒或多个颗粒，可以填充到单位剂量容器中的最小粉末质量减少，这消除了对载剂颗粒的需要。即，本发明的一个或多个实施方案的粉末的相对低密度提供了相对低剂量药物化合物的可再现施用。此外，消除载剂颗粒将可能减少喉部沉积和任何“堵嘴”效应或咳嗽，因为大的载剂颗粒，例如，乳糖颗粒，将由于它们的大小而影响喉部和上呼吸道。

在一些方面中，本发明涉及高皱度(rugosity)颗粒。例如，颗粒的皱度可以大于2，诸如大于3或大于4，并且皱度的范围可以是2至15，诸如3至10。

在一个型式中，药物组合物呈干粉型式并且容纳在单位剂型接收器内，该接收器可以插入到烟雾化设备中或在其附近，以使单位剂量的药物组合物烟雾化。此型式是可用的，因为干粉形式可以在其单位剂量接收器中长期稳定储存。在一些示例中，本发明的一个或多个实施方案的药物组合物可以稳定至少2年。在一些型式中，不需要冷藏来获得稳定性。在其他型式中，可以使用降低的温度(例如，2-8℃)来加长稳定储存。在许多型式中，存储稳定性允许用外部电源进行烟雾化。

应当理解，本文所公开的药物组合物可以包含结构基质，其表现出、限定或包含空隙、孔隙、缺陷、中空、空间、间隙空间、开孔、穿孔或孔穴。穿孔微结构的绝对形状(与形态相反)通常不是关键的，并且提供所需特征的任何总体构型被认为在本发明的范围内。因此，一些实施方案包括近似球形。然而，坍塌、变形或破裂的颗粒也是相容的。

在一个型式中，将抗心律失常药剂掺入形成离散颗粒的基质中，并且药物组合物包含多个离散颗粒。可以设定离散颗粒的大小，使得它们被有效施用并且/或者使得它们在需要时可用。例如，对于可烟雾化的药物组合物，颗粒的大小允许颗粒在使用者吸入期间被烟雾化并递送至使用者的呼吸道。

基质材料可以包含疏水性或部分疏水性材料。例如，基质材料可以包含脂质，诸如磷脂和/或疏水性氨基酸，诸如亮氨酸或三亮氨酸。磷脂基质的示例描述于WO 99/16419、WO99/16420、WO 99/16422、WO 01/85136和WO 01/85137；以及美国专利号5,874,064、5,855,913、5,985,309、6,503,480和7,473,433；以及美国公布的申请号20040156792中，所有专利都以引用的方式整体并入本文。疏水性氨基酸基质的示例描述于美国专利号6,372,258、6,358,530和7,473,433中，其以引用的方式整体并入本文。

当将磷脂用作基质材料时，药物组合物还可以包含多价阳离子，如WO 01/85136和WO 01/85137中所公开，该专利以引用的方式整体并入本文。

根据另一实施方案，控制包含抗心律失常药剂的组合物的释放动力学。根据一个或多个实施方案，本发明组合物提供抗心律失常药剂的立即释放。替代地，本发明的其他实施方案的组合物可以提供为掺入基质材料中的活性剂和未掺入的活性剂的非均质混合物，以提供抗心律失常剂的期望的释放速率。根据此实施方案，使用本发明的一个或多个实施方案的基于乳液的制造方法所配制的抗心律失常药剂在施用于呼吸道时可用于立即释放应用。通过以下促进快速释放：(a)低密度多孔粉末的高比表面积；(b)掺入其中的药物晶体的小的大小，以及；(c)颗粒的低表面能。

替代地，可能期望将颗粒基质工程化，使得实现活性剂的延长释放。当活性剂从肺被快速清除时或当需要持续释放时，这可能是特别期望的。例如，磷脂分子的相行为的实质受其化学结构的实质和/或喷雾干燥原料的制备方法和干燥条件以及所利用的其他组合物组分的影响。在喷雾干燥溶解在小单层囊泡(SUV)或多层囊泡(MLV)内的活性剂的情况下，活性剂被封装在多个双层中并且经延长的时间释放。

相比之下，根据本文的教导喷雾干燥由乳液液滴和分散或溶解的活性剂构成的原料产生长程有序性较小的磷脂基质，从而促进快速释放。虽然不受任何特定理论的束缚，但据信这部分是由于活性剂从未正式被封装在磷脂中的事实，以及磷脂最初呈单层(不是如脂质体情况下的双层)存在于乳液液滴的表面上。通过本发明的一个或多个实施方案的基于乳液的制造方法所制备的喷雾干燥的颗粒通常具有高度无序性。此外，喷雾干燥的颗粒的表面能通常很低，其中已观察到喷雾干燥的DSPC颗粒的值低至20mN/m(通过反相气相色谱法确定)。以喷雾干燥的磷脂颗粒进行的小角X射线散射(Small angle X-rayscattering，SAXS)研究也显示脂质的无序性很高，散射峰模糊不清，并且在一些情况下，长度尺度仅越过几个最近的邻近物。

应当指出的是，凝胶至液晶相变温度高的基质本身不足以实现活性剂的持续释放。双层结构具有足够的有序性对于实现持续释放也很重要。为了促进快速释放，可以使用孔隙率高(表面积高)并且原料药与磷脂之间的相互作用最小的乳液系统。药物组合物形成过程还可以包括添加其他组合物组分(例如，小分子聚合物，诸如Pluronic F-68；碳水化合物、盐、水溶助长剂)以破坏双层结构也被考虑在内。

为了实现持续释放，可以使用双层形式的磷脂的掺入，尤其是在活性剂被封装在其中时。在这种情况下，增加磷脂的T_m可以经由二价抗衡离子或胆固醇的掺入来提供益处。同样，经由形成离子对(带负电荷的活性剂+硬脂胺、带正电荷的活性剂+磷脂酰甘油)增加磷脂与原料药之间的相互作用会趋于降低溶解速率。如果活性剂是两亲性的，则表面活性剂/表面活性剂的相互作用也可以减慢活性剂溶解。

将二价抗衡离子(例如，钙或镁离子)添加至长链饱和磷脂酰胆碱导致两性离子首基的带负电荷的磷酸盐部分与带正电荷的金属离子之间的相互作用。这导致水合水的排除和磷脂脂质首基和酰基链的堆积缩合。此外，这导致磷脂的Tm增加。首基水合的减少可对喷雾干燥的磷脂颗粒与水接触时的扩散性质产生深远的影响。完全水合的磷脂酰胆碱分子将经由通过水相的分子扩散而非常缓慢地扩散成分散的晶体。这个过程非常缓慢，因为磷脂在水中的溶解度非常低(对于DPPC，约10^-10mol/L)。克服此现象的先前技术尝试包括在存在磷脂的情况下均化晶体。在这种情况下，均化晶体的高度剪切和曲率半径有助于将磷脂包覆在晶体上。相比之下，根据本发明的一个或多个实施方案的“干”磷脂粉末当与水相接触时可以快速扩散，从而在不需要施加高能量的情况下包覆分散的晶体。

例如，重构之后，在空气/水界面处喷雾干燥的DSPC/Ca混合物的表面张力降低至平衡值(约20mN/m)，与可进行测量的速度一样快。相比之下，DSPC的脂质体在数小时内非常小地降低表面张力(约50mN/m)，并且有可能这种降低是由于磷脂中存在水解降解产物诸如游离脂肪酸。与疏水性母体化合物相比，单尾脂肪酸可以更快速地扩散到空气/水界面。因此，向磷脂酰胆碱中添加钙离子可以促进结晶药物更快速的快速封装，并且施加的能量更低。

在另一型式中，药物组合物包含通过将纳米晶体与水包全氟化碳乳液一起共同喷雾干燥获得的低密度颗粒。纳米晶体可以通过沉淀形成并且大小的范围可以是约45μm至约80μm。全氟化碳的示例包括但不限于全氟己烷、全氟辛基溴、全氟辛基乙烷、全氟萘烷、全氟丁基乙烷。

根据本文的教导，颗粒可以呈“干”状态提供。即，在一个或多个实施方案中，颗粒所具有的水分含量将允许粉末在环境温度或降低的温度下储存期间保持化学和物理稳定并且保持可分散。就这一点而言，初级颗粒大小、含量、纯度和空气动力学颗粒大小分布很少或没有变化。

因此，颗粒的水分含量通常小于约10wt％，诸如小于约6wt％、小于约3wt％或小于约1wt％。水分含量至少部分地由组成决定并且由所采用的工艺条件控制，例如，入口温度、进料浓度、泵速率和发泡剂类型、浓度和后干燥。结合水的减少导致基于磷脂的粉末的分散性和流动性的显著改善，导致高效递送粉末状肺表面活性剂或包含分散在磷脂中的活性剂的颗粒组合物的潜力。改进的分散性允许使用简单的被动DPI装置来有效地递送这些粉末。

药物组合物的又一型式包括颗粒组合物，该颗粒组合物可以包含或可以部分或完全涂覆有带电荷的物质，从而加长在接触点的停留时间或增强通过黏膜的渗透。例如，已知阴离子电荷有利于黏膜黏附，而阳离子电荷可用于将形成的颗粒与带负电荷的生物活性剂(诸如遗传物质)缔合。可以通过聚阴离子或聚阳离子材料(诸如，聚丙烯酸、聚赖氨酸、聚乳酸和壳聚糖)的缔合或掺入来赋予电荷。

在一些型式中，药物组合物包含质量中值直径小于约20μm，诸如小于约10μm、小于约7μm或小于约5μm的颗粒。颗粒的质量中值空气动力学直径的范围可为约1μm至约6μm，诸如约1.5μm至约5μm或约2μm至约4μm。如果颗粒太大，则较大百分比的颗粒可能不能到达肺。如果颗粒太小，则较大百分比的颗粒可能被呼出。

可以将单位剂量的药物组合物放置于容器中。容器的示例包括但不限于由金属、聚合物(例如，塑料、弹性体)、玻璃等制成的注射器、胶囊、吹-填-封(blow fill seal)、泡罩、小瓶、安瓿或容器密闭系统。例如，小瓶可以是无色I型硼硅酸盐玻璃ISO 6R 10mL小瓶，具有氯化丁基橡胶硅化塞子和具有彩色塑料覆盖件的撕掉型铝盖。

容器可以插入到烟雾化装置中。容器可以具有合适的形状、大小和材料以容纳药物组合物并提供处于可用状态的药物组合物。例如，胶囊或泡罩可以包括壁，壁包含不与药物组合物发生不利反应的材料。此外，壁可以包含允许胶囊打开以允许药物组合物烟雾化的材料。在一个型式中，壁包含明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇复合HPMC、羟丙基纤维素、琼脂、铝箔等中的一种或多种。在一个型式中，胶囊可以包括伸缩式邻接部分，如例如美国专利号4,247,066中所述，该专利以引用的方式整体并入本文。可以选择胶囊的大小以充分容纳药物组合物的剂量。大小的范围通常为5号至000号，分别地，其外径的范围为约4.91mm至9.97mm，高度的范围为约11.10mm至约26.14mm，并且体积的范围为约0.13mL至约1.37mL。合适的胶囊可商购自例如Nara，Japan的Shionogi Qualicaps Co.和Greenwood，S.C的Capsugel。填充之后，可以将顶部部分放置在底部部分上方，以形成胶囊形状，并且在胶囊内容纳粉末，如美国专利号4,846,876和6,357,490以及WO 00/07572中所述，该专利以引用的方式整体并入本文。在将顶部部分放置在底部部分上方之后，可以任选地将胶囊捆起来。

对于溶液，单位剂量的组合物的量的范围为约0.5ml至约15ml，诸如约2ml至约15ml、约3ml至约10ml、约4ml至约8ml或约5ml至约6ml。

本发明的组合物可以通过本领域技术人员已知且可用的各种方法和技术中的任何一种来制备。

例如，可以使用以下程序制备抗心律失常药剂的溶液。通常，在使用之前将制造设备灭菌。可以将最终体积的一部分(例如，70％)的溶剂(例如，注射用水)添加到合适的容器中。然后可以添加抗心律失常药剂。可以将抗心律失常药剂混合直至溶解。可以添加额外的溶剂以补足最终的批次体积。可以例如通过0.2μm过滤器将批次过滤到灭菌的接收容器中。可以在用于将批次填充到小瓶(例如，10ml小瓶)中之前将填充组分灭菌。

例如，上文所说明的灭菌可以包括以下。可以将5升1型玻璃瓶和盖子放置在高压灭菌袋(autoclave bag)中，并且使用高压釜在升高的温度(例如，121℃)下灭菌15分钟。相似地，可以将小瓶放置到合适的架子中，插入到高压灭菌袋中，并且使用高压釜在升高的温度(例如，121℃)下灭菌15分钟。同样相似地，可以将塞子放置在高压灭菌袋中，并且使用高压釜在升高的温度(例如，121℃)下灭菌15分钟。在灭菌之前，可以将灭菌过滤器附接到管材，例如2mm长的7mm x 13mm硅树脂管材。填充线可以通过放置在高压灭菌袋中，并且使用高压釜在升高的温度(例如，121℃)下灭菌15分钟来准备。

上文所说明的过滤可以涉及过滤到层流工作区域中。接收瓶和过滤器可以设置在层流工作区域中。

上文所说明的填充还可以在层流保护下进行。可以将填充线打开并放置到接收瓶中。经灭菌的小瓶和塞子可以在层流保护下打开。每个小瓶都可以被填充到例如5g的目标填充量，并塞好塞子。每个小瓶都可以应用钳口卡圈。可以针对小瓶泄漏、正确顶封和裂缝检查经密封的小瓶。

对于干粉，组合物可以通过喷雾干燥、冻干、研磨(例如，湿磨、干磨)等形成。

例如，抗心律失常药可以通过将抗心律失常药冻干以形成用于储存的粉末来制备。然后在使用之前将粉末重构。当抗心律失常药在溶液中不稳定时可以使用此技术。

在一些实施方案中，冻干粉可以在合适的溶剂中重构，使得抗心律失常药剂存在的浓度为约1mg/mL至约150mg/mL，诸如1mg/mL至5mg/mL、1mg/ml至10mg/mL、1mg/ml至15mg/mL、1mg/mL至20mg/mL、1mg/mL至25mg/mL、1mg/mL至30mg/mL、1mg/mL至35mg/mL、1mg/mL至40mg/mL、1mg/mL至45mg/mL、1mg/mL至50mg/mL、1mg/mL至55mg/mL、5mg/ml至10mg/mL、5mg/ml至15mg/mL、5mg/mL至20mg/mL、5mg/mL至25mg/mL、5mg/mL至30mg/mL、5mg/mL至35mg/mL、5mg/mL至40mg/mL、5mg/mL至45mg/mL、5mg/mL至50mg/mL、5mg/mL至55mg/mL、5mg/mL至60mg/mL、10mg/ml至15mg/mL、10mg/mL至20mg/mL、10mg/mL至25mg/mL、10mg/mL至30mg/mL、10mg/mL至35mg/mL、10mg/mL至40mg/mL、10mg/mL至45mg/mL、10mg/mL至50mg/mL、10mg/mL至55mg/mL、10mg/mL至60mg/mL、15mg/mL至20mg/mL、15mg/mL至25mg/mL、15mg/mL至30mg/mL、15mg/mL至35mg/mL、15mg/mL至40mg/mL、15mg/mL至45mg/mL、15mg/mL至50mg/mL、15mg/mL至55mg/mL、15mg/mL至60mg/mL、20mg/mL至25mg/mL、20mg/mL至30mg/mL、20mg/mL至35mg/mL、20mg/mL至40mg/mL、20mg/mL至45mg/mL、20mg/mL至50mg/mL、20mg/mL至55mg/mL、20mg/mL至60mg/mL、25mg/mL至30mg/mL、25mg/mL至35mg/mL、25mg/mL至40mg/mL、25mg/mL至45mg/mL、25mg/mL至50mg/mL、25mg/mL至55mg/mL、25mg/mL至60mg/mL、30mg/mL至35mg/mL、30mg/mL至40mg/mL、30mg/mL至45mg/mL、30mg/mL至50mg/mL、30mg/mL至55mg/mL、30mg/mL至60mg/mL、30mg/mL至150mg/mL、35mg/mL至40mg/mL、35mg/mL至45mg/mL、35mg/mL至50mg/mL、35mg/mL至55mg/mL、35mg/mL至60mg/mL、40mg/mL至45mg/mL、40mg/mL至50mg/mL、40mg/mL至55mg/mL、40mg/mL至60mg/mL、45mg/mL至50mg/mL、45mg/mL至55mg/mL、45mg/mL至60mg/mL、50mg/mL至55mg/mL、50mg/mL至60mg/mL、55mg/mL至60mg/mL、55mg/mL至65mg/mL、55mg/mL至70mg/mL、55mg/mL至75mg/mL、60mg/mL至65mg/mL、60mg/mL至70mg/mL、60mg/mL至75mg/mL、60mg/mL至80mg/mL、70mg/mL至75mg/mL、70mg/mL至80mg/mL、75mg/mL至80mg/mL、75mg/mL至85mg/mL、75mg/mL至90mg/mL、80mg/mL至85mg/mL、80mg/mL至90mg/mL、85mg/mL至90mg/mL、90mg/mL至100mg/mL、90mg/mL至110mg/mL、100mg/mL至110mg/mL、100mg/mL至120mg/mL、110mg/mL至120mg/mL、120mg/mL至130mg/mL、120mg/mL至140mg/mL、130mg/mL至140mg/mL、130mg/mL至150mg/mL、140mg/mL至150mg/mL或145mg/mL至150mg/mL。

待冻干的溶液的溶剂可以包括水。溶液可以不含赋形剂。例如，溶液可以不含冷冻保护剂。

在一个或多个实施方案中，可以在氮气鼓泡下将适量(例如，每升最终溶液120g)的原料药溶解于例如理论总量的约75％的注射用水中。可以记录溶解时间并可以评价外观。

然后，可以用WFI稀释到最终体积。可以检查最终体积。可以在灭菌过滤之前和之后测量密度、pH、内毒素、生物负载和含量(通过UV)。冻干粉末的水含量通常小于约7wt％，诸如小于约5wt％、小于约4wt％、小于约3wt％、小于约2wt％或小于约1wt％。

粉末能够用水在25℃和1.0个大气压下并且在手动搅拌的情况下，在小于约60秒，诸如小于约30秒、小于约15秒或小于约10秒内重构。粉末通常具有便于重构的大比表面积。比表面积的范围通常为约5m²/g至约20m²/g，诸如约8m²/g至15m²/g或约10m²/g至12m²/g。用水重构之后，抗心律失常药剂溶液的pH范围通常为约2.5至约7，诸如约3至约6。

在喷雾干燥中，待喷雾干燥的制剂或原料可以是任何溶液、粗悬浮液、浆液、胶态分散体或糊状物，其可以使用选定的喷雾干燥设备进行烟雾化。在不溶性试剂的情况下，原料可以包含如上文所述的悬浮液。替代地，可以在原料中利用稀溶液和/或一种或多种溶剂。在一个或多个实施方案中，原料将包含胶态系统，诸如乳液、反相乳液微乳液、多重乳液、颗粒分散体或浆液。

可用于本发明的一个或多个实施方案的药物组合物可以替代地通过冻干形成。冻干是在将组合物冷冻之后从其中升华出水的冷冻干燥工艺。经常使用冻干工艺，因为在水溶液中相对不稳定的生物制剂和药物可以在不暴露于升高的温度的情况下干燥，然后以稳定性问题较少的干燥状态储存。关于本发明的一个或多个实施方案，此类技术特别适合在不损害生理活性的情况下将肽、蛋白质、遗传物质和其他天然和合成大分子掺入药物组合物中。可以使用本领域已知的技术将含有细小泡沫样结构的冻干饼微粉化，以提供所需大小的颗粒。

在一些实施方案中，钾通道阻滞剂和钠通道阻滞剂可以呈单液体溶液经由肠胃外注射来施用，该单液体溶液可以包含其他化学组分，诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、防腐剂或赋形剂。肠胃外注射可被配制用于推注式注射(bolus injection)或连续输注。药物组合物可以呈作为油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液的适于肠胃外注射的形式，并且可以含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂或分散剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。例如，本文所述的组合物可以呈液体形式提供，并且与或不与洗涤剂(诸如，0.01-1％的聚山梨醇酯-80)或碳水化合物添加剂(诸如，甘露醇、山梨糖醇或海藻糖)一起配制在不同pH(5-8)的基于盐水的水溶液中。常用的防腐剂包括氯丁醇、间甲酚、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。常用的缓冲剂包括组氨酸、乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐或柠檬酸盐。常用的张力调节剂包括氯化钠、甘露醇和甘油。输注溶液可以包含0至10％的右旋糖。活性化合物的悬浮液可以制备成油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或三甘油酯)或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液黏度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高浓缩溶液的剂，例如环糊精或有机溶剂。有机溶剂可以包括醇，例如，C₁-C₄直链烷基、C₃-C₄支链烷基、乙醇、乙二醇、甘油、2-羟基丙醇、丙二醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、取代或未取代的芳基和苯甲醇。替代地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用之前用合适的媒介物(例如，无菌的无热原水)构成。

药学上可接受的赋形剂的非限制性示例可见于例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)中，每个参考文献都以引用的方式并入本文。

如果需要，根据本发明的一个或多个实施方案的药物组合物可以包含抗心律失常药剂和一种或多种额外的活性剂的组合。额外的活性剂的示例包括但不限于可通过肺递送的剂。

额外的活性剂可以包括例如安眠药和镇静剂、情绪兴奋剂、安定药、呼吸系统药物、抗惊厥药、肌肉松弛剂、抗帕金森剂(多巴胺拮抗剂)、镇痛药、消炎药、抗焦虑药物(抗焦虑药)、食欲抑制剂、抗偏头痛剂、肌肉收缩剂、额外的抗感染药(抗病毒药、抗真菌药、疫苗)、抗关节炎药、抗疟药、止吐药、抗癫痫药、细胞因子、生长因子、抗癌剂、抗血栓形成剂、抗高血压药、心血管药物、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘剂、激素剂(包括避孕药)、拟交感神经药、利尿剂、调脂剂、抗雄激素剂、抗寄生虫药、抗凝剂、肿瘤药、抗肿瘤药、降糖药、营养剂和补充剂、生长补充剂、抗肠炎剂、疫苗、抗体、诊断剂和造影剂。当通过吸入进行施用时，额外的活性剂可以局部或全身起作用。

额外的活性剂可属于许多结构类别中的一种，包括但不限于小分子、肽、多肽、蛋白质、多糖、类固醇、能够引发生理效应的蛋白质、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪、电解质等等。

适用于本发明的额外活性剂的示例包括但不限于以下中的一种或多种：降钙素、两性霉素B、促红细胞生成素(EPO)、因子VIII、因子IX、西利酶(ceredase)、伊米苷酶(cerezyme)、环孢菌素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、血小板生成素(TPO)、α-1蛋白酶抑制剂、依降钙素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、生长激素、人类生长激素(HGH)、生长激素释放激素(GHRH)、肝素、低分子量肝素(LMWH)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素-1受体、白介素-2、白介素-1受体拮抗剂、白介素-3、白介素-4、白介素-6、黄体生成素释放激素(LHRH)、因子IX、胰岛素、胰岛素原、胰岛素类似物(例如，美国专利号5,922,675中所述的单酰化胰岛素，该专利以引用的方式整体并入本文)、胰淀素(amylin)、C-肽、生长抑素、生长抑素类似物(包括奥曲肽)、加压素、促卵泡激素(FSH)、胰岛素样生长因子(IGF)、促胰岛素、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、神经生长因子(NGF)、组织生长因子、角质形成细胞生长因子(KGF)、胶质细胞生长因子(GGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、内皮生长因子、甲状旁腺激素(PTH)、胰高血糖素样肽、胸腺素α1、IIb/IIa抑制剂、α1抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶(PDE)化合物、VLA-4抑制剂、双膦酸盐、呼吸道合胞病毒抗体、囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFFR)基因、脱氧核糖核酸酶(DNA酶)、杀菌性/通透性增加蛋白(BPI)、抗CMV抗体、13-顺式维甲酸、竹桃霉素(oleandomycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、环酯红霉素(davercin)、阿奇霉素(azithromycin)、氟红霉素(flurithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、交沙霉素(josamycin)、螺旋霉素(spiromycin)、麦迪霉素(midecamycin)、柱晶白霉素(leucomycin)、美欧卡霉素(miocamycin)、罗他霉素(rokitamycin)、和阿奇霉素和swinholide A；氟喹诺酮，诸如环丙沙星(ciprofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、阿拉沙星(alatrofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、司氟沙星(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、氨氟沙星(amifloxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、普卢利沙星(prulifloxacin)、伊洛沙星(irloxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)和西他沙星(sitafloxacin)、替考拉宁(teicoplanin)、雷莫拉宁(ramoplanin)、麦地拉宁(mideplanin)、黏菌素、达托霉素(daptomycin)、短杆菌肽、甲磺酸黏菌素、多黏菌素类(诸如，多黏菌素B)、卷曲霉素(capreomycin)、杆菌肽、青霉烯(penem)；青霉素，包括青霉素酶敏感性剂如青霉素G、青霉素V、青霉素酶抗性剂如甲氧西林(methicillin)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(floxacillin)、萘夫西林(nafcillin)；革兰氏阴性微生物活性剂，如氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)和海他西林(hetacillin)、西林(cillin)和酞氨西林(talampicillin)；抗假单胞菌青霉素，如羧苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)和哌拉西林(piperacillin)；头孢菌素，如头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢布烯(ceftbuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢匹林(cephapirin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢拉定(cephradine)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢孟多(cefamandole)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢噻啶(cephaloridine)、头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢来星(cephaloglycin)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢雷特(ceforanide)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢曲嗪(cefatrizine)、头孢乙腈(cephacetrile)、头孢吡肟(cefepime)、头孢克肟(cefixime)、头孢尼西(cefonicid)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢替坦(cefotetan)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢他啶(ceftazidime)、氯碳头孢(loracarbef)和拉氧头孢(moxalactam)；单环内酰胺，如氨曲南(aztreonam)；和碳青霉烯(carbapenem)，诸如亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、喷他脒羟乙硫酸盐(pentamidineisethiouate)、利多卡因(lidocaine)、硫酸异丙喘宁(metaproterenol sulfate)、双丙酸倍氯米松(beclomethasone diprepionate)、曲安奈德乙酰胺(triamcinoloneacetamide)、布地奈德缩丙酮(budesonide acetonide)、氟替卡松(fluticasone)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氟尼缩松(flunisolide)、色甘酸钠(cromolyn sodium)、酒石酸麦角胺(ergotamine tartrate)以及适用时的类似物、激动剂、拮抗剂、抑制剂和上述的药学上可接受的盐形式。关于肽和蛋白质，本发明旨在涵盖合成的、天然的、糖基化的、非糖基化的、聚乙二醇化的形式以及其生物活性片段、衍生物和类似物。

在本发明中使用的额外的活性剂还可以包括核酸，呈裸核酸分子、载体、缔合的病毒颗粒、质粒DNA或RNA或适合于细胞转染或转化(例如，适合于基因疗法，包括反义)的类型的其他核酸构建体。此外，活性剂可以包括适合于用作疫苗的活减毒病毒或杀灭病毒。其他可用的药物包括在Physician’s Desk Reference(最新版)中列出的那些，所述参考文献以引用的方式整体并入本文。

当使用活性剂的组合时，可以在药物组合物的单一物质中以组合方式或在药物组合物的单独物质中独立地提供各剂。

实施例

提供以下实施例以进一步说明本发明的一些实施方案，但是不旨在限制本发明的范围；通过它们示例性实质应理解，可以替代地使用本领域技术人员已知的其他程序、方法或技术。

实施例1：伊布利特在阵发性阵发性心房颤动的猪模型中的静脉内施用

麻醉和监测

将正常的约克夏猪用替拉唑(telazol)(4.7mg/kg，肌内)预麻醉，并且随后使用α-氯醛糖(80mg/kg IV推注，之后进行24mg/kg/h连续IV输注)进一步麻醉。将猪插管并以12次呼吸/分钟的恒定速率和400ml/搏的潮气量通气。为测量伊布利特和氟卡尼的血浆水平，抽取血液样品，在同一时间点进行药效动力学测量。连续监测收缩压、舒张压和平均动脉压(MAP)、肺动脉压(PAP)、LV压和ECG(例如，心率)。在特定时间点(0、2、5、10、15、30、60分钟)，使用心房心电图进行肺边缘压(PWP)、LV收缩力(LV dp/dt)、ECG间期(例如，QRS、PR、QT)和心房除极持续时间(Pa)的测量。

心房颤动向正常窦性节律的转化和药代动力学分析

在荧光镜控制下定位心内导管。从定位在LV中的十极电极导管记录电描记图。连续记录来自股动脉鞘的平均动脉压(MAP)。从猪尾导管连续监测LV血压。将导管经由右心耳引入心包空间中，以便递送心包内乙酰胆碱。通过向右心房导管电极递送电刺激来实现160次搏动/分钟的心房起搏。从心房和心室部位监测电描记图。

用通过心包导管推注式递送的1mL 102.5mM乙酰胆碱溶液诱导AF，之后进行盐水冲洗(2mL)。在心包内施用ACh之后1分钟，以周期时长178ms进行短阵起搏。AF引发之后，用20ml盐水进行灌洗。当施用IV剂量的富马酸伊布利特时，在诱导AF之后2分钟开始比较AF持续时间。在右颈静脉中以0.1mg/kg体重、1.0mg/kg体重或5.0mg/kg体重静脉内施用富马酸伊布利特。将血液样品从颈静脉导管收集到部分抽真空的管中。在施用富马酸伊布利特之前以及之后0、2、5、10、15和30分钟收集血液样品。在每次AF发生的诱导之间允许120分钟的洗脱期。使用HPLC/MS-MS评估所有血液样品中伊布利特的血浆浓度，并且确定药代动力学和药效动力学参数。

通过在IV递送(无菌水或富马酸伊布利特溶液)与向正常窦性节律的AF转化之间各自进行30秒的六次心室率测量结果的平均值获得每次AF的平均心室率。在诱导AF之前并且在AF终止之后，在以160次搏动/分钟的心房起搏期间记录收缩力(LV dP/dt)和MAP。

实施例2：IV伊布利特和IV氟卡尼在阵发性心房颤动的猪模型中的固定剂量组合矩阵研究

将正常的猪麻醉，监测血流动力学和ECG参数，并且如实施例1中那样诱导AF。施用表1中所描述的若干静脉内施用的乙酸氟卡尼和富马酸伊布利特的固定剂量组合，并且针对根据在实施例1中概述的程序的诱导AF的终止评估其效果。

表1：IV FDC矩阵研究的剂量组合。

实施例3：IV伊布利特和IV氟卡尼在持续性心房颤动的猪模型中的固定剂量组合矩阵研究

将单腔心房起搏器植入正常的约克夏猪体内。在窦性节律检测速率180/分钟的情况下以42Hz的短阵心房起搏进行10天，然后通过ECG测量确认持续性AF的发展。将猪麻醉，并且如实施例1中那样监测血流动力学和ECG参数。在右颈静脉中静脉内施用表1的FDC。将血液样品从颈静脉导管收集到部分抽真空的管中。在施用富马酸伊布利特之前以及之后0、2、5、10、15和30分钟收集血液样品。在每次剂量施用之间允许120分钟的洗脱期。使用HPLC/MS-MS评估所有血液样品中伊布利特的血浆浓度，并且如实施例1中那样确定药代动力学和药效动力学参数。

实施例4：多非利特在阵发性心房颤动的猪模型中的经口施用

麻醉和监测

将正常的约克夏猪用替拉唑预麻醉，并且随后使用α-氯醛糖进一步麻醉。将猪插管并以12次呼吸/分钟的恒定速率和400ml/搏的潮气量通气。为测量多非利特和氟卡尼的血浆水平，抽取血液样品，在同一时间点进行药效动力学测量。连续监测收缩压、舒张压和平均动脉压(MAP)、肺动脉压(PAP)、LV压和ECG(例如，心率)。在特定时间点(0、2、5、10、15、30、60分钟)，使用心房心电图进行肺边缘压(PWP)、LV收缩力(LV dp/dt)、ECG间期(例如，QRS、PR、QT)和心房除极持续时间(Pa)的测量。

心房颤动向正常窦性节律的转化和药代动力学分析

与如实施例1中所述相似地进行心房颤动向正常窦性节律的转化和药代动力学分析。

实施例5：口服片剂在治疗猪模型的阵发性心房颤动中的固定剂量组合矩阵研究

在这项研究中，通过经口施用含有钾通道阻滞剂和钠通道阻滞剂的片剂来评估猪模型中阵发性心房颤动的治疗。将治疗组分开以确定组合式药物片剂的效果：1)对照治疗；2)多非利特；3)索他洛尔；4)氟卡尼；5)多非利特+氟卡尼；6)索他洛尔+氟卡尼；7)伊布利特；和8)伊布利特+氟卡尼。

将正常的猪麻醉，监测血流动力学和ECG参数，并且与实施例1中所述相似地诱导AF。施用由多非利特或索他洛尔与乙酸氟卡尼的组合构成的经口施用的片剂，并且针对根据在实施例1中概述的程序的诱导AF的终止评估其效果。

实施例6：口服片剂在治疗猪模型的持续性心房颤动中的固定剂量组合矩阵研究

将单腔心房起搏器植入正常的约克夏猪体内。在窦性节律检测速率180/分钟的情况下以42Hz的短阵心房起搏进行10天，然后通过ECG测量确认持续性AF的发展。将猪麻醉，并且如实施例1中那样监测血流动力学和ECG参数。

在这项研究中，通过经口施用含有钾通道阻滞剂和钠通道阻滞剂的片剂来评估猪模型中阵发性心房颤动的治疗。将治疗组分开以确定组合式药物片剂的效果：1)对照治疗；2)多非利特；3)索他洛尔；4)氟卡尼；5)多非利特+氟卡尼；和6)索他洛尔+氟卡尼。

将正常的猪麻醉，监测血流动力学和ECG参数，并且与实施例1中所述相似地诱导AF。施用由伊布利特、多非利特或索他洛尔与乙酸氟卡尼的组合构成的经口施用的片剂，并且针对根据在实施例1中概述的程序的诱导AF的终止评估其效果。

将血液样品从颈静脉导管收集到部分抽真空的管中。在施用多非利特之前以及之后0、2、5、10、15和30分钟收集血液样品。在每次剂量施用之间允许洗脱期。使用HPLC/MS-MS评估所有血液样品中多非利特的血浆浓度，并且如实施例1中那样确定药代动力学和药效动力学参数。

实施例7：氟卡尼和伊布利特在预防犬科动物分离的冠状动脉灌注模型中ACh介导的AF中的作用

进行了研究，以研究单独和组合的氟卡尼和伊布利特对心房和心室电生理参数的影响，及其它们在犬科动物分离的冠状动脉灌注模型中预防ACh介导的AF诱导和在诱导之后终止AF的作用。

方法。

使用由具有右心室边缘的右心房组成的、分离的、动脉灌注的犬科动物制备物进行实验。心脏来自大约1岁的比格犬，并且在实验之前储存在冰冷的心脏停搏液中大约40分钟。

电生理记录

在实验期间，使用漂浮的玻璃微电极(10-25MΩDC电阻)，从心房和心室获得跨膜动作电位(AP)记录(取样率41kHz)。使用两个电极记录伪心电图(ECG)，电极由放置在Tyrode溶液中的Ag/AgCl半电池组成，浸洗制备物，距离心房冠状动脉灌注的制备物的相对端1.0至1.2cm(图1)。通过在500ms的起搏周期时长(CL)下，每第10次基本搏动之后递送过早刺激来测量有效不应期(ERP)。通过从0.1mA开始以0.01mA步长增加刺激强度，直至实现稳定的1:1激活来确定舒张期兴奋阈值(DTE)。当ERP超过心室中的APD90和心房中的APD70时，识别复极后不应(PRR)。心室ERP与APD90一致，而心房ERP通常与APD70一致。在在乙酰胆碱(ACh，0.5μM)介导的AF模型中测试了有和没有伊布利特的氟卡尼的抗心房颤动(AF)潜力。AF通过单一过早刺激和/或通过一阵快速起搏(CL＝50-100ms，持续3-10秒)诱导。

在另一实验系列(系列II)中，检查了单独和组合的氟卡尼和伊布利特在以短阵起搏诱导之后终止AF中的效果。针对早期后除极(EAD)和尖端扭转型室性心动过速(TdP)的发展监测心室电活动。溶液。

通过将测试制品干粉溶解在蒸馏水媒介物中制备储备溶液。将溶液储存在冰箱中并在实验当天使用。在实验之前即刻进行储备溶液的稀释。Tyrode溶液的组成(以mM为单位)：NaCl 129单位/升、KCl4单位/升、NaH₂PO₄ 0.9单位/升、NaHCO₃ 20单位/升、CaCl₂ 1.8单位/升、MgSO₄ 0.5单位/升、葡萄糖5.5单位/升、胰岛素1单位/升，用95％ O₂和5％ CO₂缓冲，pH＝7.4。

实验系列I

如表2中具体说明，在用每个浓度的药物灌注至少20分钟之后，对具有右心室边缘的分离的动脉灌注犬科动物右心房进行电生理测量。电生理测量结果是在500ms的CL下测量的。

表2

图3描绘显示氟卡尼(表2，A，第2步)、伊布利特(A，第5步)和氟卡尼与伊布利特的组合对心房(图3，左列)和心室(图3，右列)动作电位(B，第2步)(CL＝500ms)的影响的代表性迹线。

图4提供显示氟卡尼、伊布利特及其组合对心房和心室有效不应期(ERP)和动作电位持续时间(APD)的影响的图表。APD70被提供用于心房，并且APD90被提供用于心室(ERP通常对应于APD的这些水平)。起搏CL＝500ms。

图5提供显示氟卡尼(表2，A，第2步)、伊布利特(A，第5步)和氟卡尼与伊布利特的组合对心房和心室复极后不应(PRR)的影响的图表。在心房中，PRR＝ERP-APD70。在心室中，PRR＝ERP-APD90。CL＝500ms。

图6是描绘用伊布利特(表2，A，第6步)、氟卡尼(A，第3步)和伊布利特与氟卡尼的组合(B，第3步)处理的犬科动物右心房制备物中ACh介导的AF的发生率百分比的图表。在氟卡尼(1.5μM)、伊布利特(20nM)或这些剂的组合的存在下，将ACh(0.5μM)添加到冠状动脉灌注液中。首先用单次早搏测试AF诱导，并且如果没有诱导持续性AF，则应用快速起搏。

在每次制备中，在AF变成持续性之前，有若干次自行终止AF发作。自行终止AF定义为在20秒内终止的AF(在大多数自行终止AF的情况下，在1-2秒内终止)。图7提供描绘反复诱导的AF自行终止发作，之后是持续性AF诱导(持续>1小时)的示例性ECG迹线。

实验系列II

如表3中具体说明，在实验组中的犬科动物右心房中检查单独和组合的氟卡尼和伊布利特对持续性AF的终止的影响。在ACh(0.5μM)的存在下诱导持续性AF，并且在AF的第5-8分钟将测试药物添加到含有ACh(0.5μM)的冠状动脉灌注液中。

表3

图8是显示在施用氟卡尼(表3，A，第3步)、伊布利特(B，第3步)或氟卡尼与伊布利特的组合(C，第3步)后终止ACh诱导的持续性AF的制剂的百分比的图表。氟卡尼(1.5μM)和伊布利特(20nM)的组合在暴露于药物组之后的9至17分钟之后终止了所有情况中的持续性AF(2/2)。单独的氟卡尼无效(0/2)，并且伊布利特终止了3个测试样品中的1个的持续性AF。图9为描绘氟卡尼(1.5μM)、伊布利特(20nM)和氟卡尼与伊布利特的组合在减弱ACh介导的ERP缩短效应(C，第3步)中的作用的图表。

实验系列III

使用犬科动物左心室楔形制备物进行了一系列实验，将制备物浸在3mM KClTyrode溶液中并且以2500毫秒的CL起搏，以使制备物对EAD的发展敏感。药物以表4中具体说明的次序和浓度施用。

表4

从用于获得右心房制备物的相同心脏切除犬科动物左心室(LV)楔形制备物。在伊布利特在这些条件下未能诱导EAD和/或TdP的情况下，通过暴露于ATX-II(10-20nM)以增加晚钠通道电流，因此模拟心力衰竭环境中遇到的条件来进一步敏化制备物。

所得迹线描绘在图10中，在图中，从上到下，每个图显示M(中间心肌)和Epi(心外膜)动作电位(AP)记录和对应的ECG(BCL＝2000毫秒)。小图A：对照。小图B：用伊布利特(50nM)灌注40分钟之后获得的记录。小图C：在向灌注液中添加氟卡尼(1.5μM；30分钟)之后获得的记录。M AP下出现的数字表示APD90值，并且ECG记录上的数字表示QT间期值。伊布利特显著加长了复极(QT间期和T峰-T结束被大大加长)。添加氟卡尼部分逆转了伊布利特的作用。

实施例8：在猪中的单剂量药代动力学和药效动力学研究

进行了研究，以确定当单独地或作为氟卡尼-伊布利特组合经由静脉内注射向研究对象(辛克莱猪)施用时，测试制品(氟卡尼或伊布利特)的比较药代动力学/药效动力学(PK/PD)应答。

乙酸氟卡尼提供为用于静脉内注射的90nM乙酸盐缓冲溶液(pH5.2)。半富马酸伊布利特提供为用于静脉内注射的90nM乙酸盐缓冲溶液(pH 5.2)。

研究使用了9头3-5月龄雄性辛克莱猪，在研究开始时体重在13.5-16kg之间。

将动物转移至研究之后，根据下文所述的研究设计将所有动物随机分配至治疗组。此项研究被设计为交叉设计，在治疗“A”与治疗“B”之间洗脱最少1周。作为单独或合并剂量，经由静脉内(IV)输注，以低剂量方案(“A”)，然后以较高剂量方案(“B”)施用测试制品(氟卡尼和伊布利特，抗心律失常剂)。对于“A”和“B”治疗，在输注之前和剂量完成的30分钟内进行心电图(EKG)。输注在镇静下进行，并且输注后在血液收集期间维持麻醉。根据以下表5收集血液：对于治疗“A”和“B”，在输注之前、输注中途以及输注完成后0、2、4、6、8、10、15、30、45、60和120分钟时。

表5

A，B治疗“A”先于治疗“B”，其间为1周洗脱。以1mL/分钟的流速施用剂量

测试制品和媒介物制剂

表6中具体说明的研究中使用的制剂。

表6

测试制品和媒介物施用：静脉内输注

根据ACL-2010(Procedures for Injections,Blood Withdrawal,and DermalDosing in Swine)，所有动物接受麻醉以便进行测试制品的静脉内(IV)输注(大约10mL/kg，经10分钟的时间)和血液收集。将猪用目标剂量0.5mg/kg咪达唑仑(midazolam)和25mg/kg氯胺酮(实际给药范围分别为0.5215-0.519mg/kg和24.83-25.33mg/kg)镇静，除了一只动物根据兽医指示接受半目标剂量(0.26mg/kg咪达唑仑和12.67mg/kg氯胺酮)。在输注和血液收集期间，动物经由面罩吸入用异氟烷(5％用于诱导，约0.5-3％用于维持)麻醉。所有麻醉和生命参数的监测均根据ACL-2011进行。动物体重和施用的制剂体积总结于表7。

表7

临床观察和存活

所有动物都存活到研究完成。根据TXP-1532(Pharmacologic and ToxicologicalObservations of Experimental Animals)，在给药期间、之前和之后至最终血液收集，在动物接受麻醉的同时动物连续地接受临床观察，并且根据ACL-1974(Receipt,Quarantineand Husbandry of Swine)，每天两次。异常的临床观察包括来自伊布利特治疗组的两只动物在麻醉下停止呼吸。有问题的动物之一接受高剂量治疗(“B”)，并且在兽医人员的指导下插管并提供氧气。另一只动物接受低剂量治疗(“A”)，并且在无需额外支持的情况下恢复正常呼吸。这两个异常事件均被认为是由于麻醉。

体重

各组体重的平均值示出于表8。

表8

心电图(EKG)。

使用EMKA系统，对所有动物进行心电图(EKG)。根据TLE-2125(PhysiologicalData Collection for Large Animals Using the emkaPACK4g Acquisition System)，在给药之前(每次剂量施用之前的任何时间)以及在每次输注完成的30分钟内收集EKG。使用经验证的ecgAUTO系统(v3.5.5，emka TECHNOLOGIES，Paris，France)，针对心率(HR)和PR、QRS和QT/QTc间期定量评估ECG波形。

QTcB(Bazett)＝QT/RR_(1/2)

QTcF(Fridericia)＝QT/RR_(1/3)

QTcV(Van de Water)＝QT-0.087(RR-1000)

其中RR＝连续搏动之间的时间，以毫秒为单位测量。

在这项研究中，HR在基线时是可变的(氟卡尼第1组治疗A/B中的平均值一致；伊布利特第2组治疗B中的平均值可变；并且在组合的第3组治疗B中的平均值的大大减小)。输注之后，治疗A或B的所有组都经历HR减小。在输注后的所有组/治疗中均注意到PR间期加长，这是通过药理作用直接驱动并且通过HR降低间接驱动的。对于治疗A/B，伊布利特的QT/QTc增加。QT/QTcV增加在组合的组中较小，这被认为是由于氟卡尼的反作用。

治疗A和治疗B的基线归一化的输注后生理参数分别呈现在表9和表10中。

表9

表10

生物分析

在上文所述的时间点，收集血液样品并且放置于K₃EDTA血液收集管中。将管离心，分离血浆，并且等分到适当标记的小瓶中。将样品在-70℃至-90℃下储存，直到转移它们以供分析。在输注结束或接近结束时观察到测试制品的C_max。此外，测试制品维持低剂量与高剂量(治疗A和B)之间的剂量-应答。在120分钟的收集时间点，测试制品血浆浓度高于定量下限。

图11提供总结氟卡尼和伊布利特在施用以下的动物中的药代动力学概况的图表：1mg/kg乙酸氟卡尼(治疗A，第1组)；0.007mg/kg半富马酸伊布利特(治疗A，第2组)；1mg/kg乙酸氟卡尼+0.007mg/kg半富马酸伊布利特(治疗A，第3组)；2mg/kg乙酸氟卡尼(治疗B，第1组)；0.014mg/kg半富马酸伊布利特(治疗B，第2组)；和2mg/kg乙酸氟卡尼+0.014mg/kg半富马酸伊布利特(治疗B，第3组)。

个体动物血浆中氟卡尼和伊布利特的定量值分别提供于表11和表12中。重新提取并且重新分析以下样品：

治疗A：样品ID 2003、3001、3002，所有时间点(39个样品)

治疗B：样品ID 1002、1003，0分钟和50％剂量(4个样品)

一式两份地进行重复分析，并且使用最初未被分析的第二样品等分试样。基于如下标准报告重新分析：如果重新分析的样品的初始值和平均值的结果在20％一致内，则保留原始值。如果重新分析的样品的初始值和平均值的结果在20％一致外，则报告重新分析的样品的平均值。

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总结。

在低剂量(分别为1mg/kg、0.007mg/kg或两者)和高剂量(分别为2mg/kg、0.014mg/kg或两者)方案下评估测试制品(氟卡尼和伊布利特，抗心律失常剂)的静脉内施用，以通过将心电图与循环血容量相关联来评估短期药理应答。对于两种治疗，在输注之前和剂量完成的30分钟内进行心电图。对于两个治疗组，在输注之前、输注中途以及输注完成后0、2、4、6、8、10、15、30、45、60和120分钟时收集血液以用于生物分析。

所有动物都存活到研究完成，没有决定性测试制品临床观察。在输注结束或接近结束时观察到测试制品的C_max。此外，测试制品维持低剂量与高剂量(治疗A和B)之间的剂量-应答。在120分钟的收集时间点，测试制品血浆浓度高于定量下限。

实施例9：通过氟卡尼和伊布利特的化学心房除颤的计算机建模

进行了计算机研究，以确定是否可以利用专门的钠和钾通道阻滞药物的组合来终止心房颤动。应用综合建模和模拟方法来确定组合使用的氟卡尼和伊布利特对于化学除颤的潜在功效。通过对心室电生理学的模拟安全性测试，还对此药物组合的潜在安全性药理学影响进行了分析。

第1部分–氟卡尼和伊布利特对心房电生理学的影响

经由从实验得出的速率常数的数值优化来制定计算框架，以说明Na通道(图12)与氟卡尼之间的相互作用。图12描绘Na通道-药物相互作用的Markov模型。无药物包括8个状态(黑色的顶行)。灰线指示进入或离开药物结合状态，由D+表示。为清楚起见，省略了一些箭头。

模型模拟特征包括频率依赖性和使用依赖性阻滞、张力性阻滞以及时间依赖性和电压依赖性恢复(图13)。图13描绘模拟(线)和实验(符号)氟卡尼-Na通道相互作用。小图A描绘稳态通道可用性，其中用10μM氟卡尼在-10mV下测量电流。小图B描绘以指示的药物剂量，在5Hz下，从-100mV开始至-10mV，持续25ms的300个脉冲的使用依赖性阻滞(UDB)的剂量依赖性。阻滞是归一化到第一个脉冲的最后一个脉冲的峰值电流。小图C描绘以10μM氟卡尼，从-100mV开始，脉冲之后(在25Hz下，至-10mV，持续25ms)从UDB的恢复。小图D描绘UDB的频率依赖性，其中方案与以10μM氟卡尼的小图B中相同。小图E描绘张力性阻滞(TB)的剂量依赖性。引出一个从-100mV至-10mV的除极脉冲。阻滞是归一化为无药物条件的峰值电流分数。

使用相似的方法对I_Kr阻滞剂伊布利特进行建模。使用浓度应答关系以浓度依赖性方式显示I_Kr通道的峰值电导。使用野生型无药物Na⁺和氟卡尼模型，如先前在Moreno,J.D.等人,Sci Transl Med,2011.3(98):p.98ra83中所述。Na通道和药物相互作用的模型以及hERG(Yang,P.C.等人,Circ Res,2020.126(8):p.947-964)和药物相互作用模型被并入到Grandi-Bers人类心房细胞模型中。示例提供于图14中，其中小图A提供通过Grandi-Bers人类心房细胞模型生成的模拟心房细胞动作电位和心房Na电流，并且小图B显示心房AP期间的模拟Na电流。

氟卡尼和伊布利特在模拟心房肌细胞中的影响(APD₉₀)的预测。

当在心房肌细胞中建模时，模拟预测单独的氟卡尼表现出心房动作电位的兴奋性的速率依赖性降低，而单独的伊布利特表现出动作电位持续时间的反向使用依赖性加长(图15)。图15描绘模拟动作电位适应曲线，其显示如用单独氟卡尼或单独伊布利特在各种起搏频率下的APD₉₀所指示的加长不应期。在每个周期时长使细胞起搏，持续1000次搏动，并且记录最后一次APD₉₀。

当氟卡尼和伊布利特在心房肌细胞中一起建模时，组合的效果是非相加的，并且导致对有效不应期的影响发生变化(如APD₉₀所指示)，还导致动作电位的形态发生变化(如图16所示的APD适应曲线斜率的变化所指示)。

模拟预测氟卡尼减少通过伊布利特诱导的动作电位持续时间的反向使用依赖性加长。此外，模拟提出了三种可能的理想药物组合，其伊布利特浓度低(对心室安全很重要)，不应期加长>20ms并且使反向使用依赖曲线变平。这些组合在图16中用星号指示。组合的氟卡尼和伊布利特有效加长动作电位持续时间，同时降低反向使用依赖性。实际上，此结果指示，在心率快的心房颤动期间，药物适于增加不应期和终止心律失常。所得的预测优选药物浓度包括1.0μM氟卡尼+0.01μM伊布利特；1.5μM氟卡尼+0.005μM伊布利特；和2.0μM氟卡尼+0.005μM伊布利特。

氟卡尼和伊布利特在模拟心房组织中的影响的预测。

探索了氟卡尼和伊布利特一起对联接的组织中的有效不应期发挥协同作用的潜力，这指示药物组合产生了协同作用。图17描绘在模拟纤维中观察到的ΔERP，该模拟纤维由通过模拟缝隙连接的电阻连接的165个细胞构成。记录了在单独(左侧条)或组合(右侧条)应用药物的1D纤维中的不应期。

还通过使用通过模拟缝隙连接的电阻联接的1500个Grandi-Bers模拟细胞的一维模型构建心房折返的表示开发了心房折返的模拟自持模型。将刺激应用于第一细胞上以诱导沿着纤维的传播。然后当细胞中间的电压>-40时连接一维组织模型的末端以允许沿着环的连续传播到诱导的单向折返。用于模拟折返性房性心律失常的模型示意图描于图18中。将波长(CV＝56cm/s x CL＝400ms)设定为22.5cm。模拟的1500个Grandi-Bers细胞以环形连接，以允许自持折返性活动。

图19描绘当暴露于氟卡尼和伊布利特的药物组合时环模型中的模拟动作电位，其中灰度暗度表示电位(峰/谷＝更暗)，并且单个细胞由随时间推移绘制的垂直堆叠的一系列水平线表示，并且其中每条线的垂直轴线表示环内的细胞位置。经检查的氟卡尼和伊布利特的药物组合在20秒内终止窦性心率折返。较高剂量的氟卡尼与低剂量的伊布利特的组合迅速终止折返。

还使用340个Grandi-Bers模拟细胞的一维模型，在存在Ach(0.015μM)的情况下模拟心房折返，以允许在快速的速率(>150BPM)下的自持折返性节律。在这些情况下，将波长设定为5cm，因为CL减少到166ms。如图20中所描绘的所得动作电位中所示，最低剂量的氟卡尼和伊布利特在150秒之前未终止折返，但是较高剂量的氟卡尼与低剂量的伊布利特的组合迅速抑制折返。

第2部分：氟卡尼和伊布利特对模拟心室电生理学(安全药理学)的影响的预测

针对单独或组合的氟卡尼和伊布利特促进致心率失常的效应，通过跟踪关键参数，在O’Hara-Rudy人计算心室肌细胞中进行了安全药理学计算筛选。我们在不存在药物的情况下以及在存在单独或组合的氟卡尼和伊布利特的情况下跟踪了每个参数。如先前在Moreno,J.D.等人,Sci Transl Med,2011.3(98):p.98ra83中所述的那样并入了野生型无药物Na+和氟卡尼和伊布利特模型，并且并入到具有修改的O’Hara-Rudy人类心室细胞模型中。

修改的ORd模型

如Krogh-Madsen,T.等人,Front.Physiol.,2017.8:p.1059中那样修改基线O’Hara-Rudy模型。优化的O’Hara-Rudy模型具有临床长QT数据并且具有细胞内钙和钠浓度的生理界限，提高针对尖端扭转型室性心动过速风险的预测能力。针对已知的致心律失常性和非致心律失常性离子通道阻滞剂测试了优化的模型，并且显示其改善了风险评估并且减少了通过原始O’Hara-Rudy模型(下文附件中所示)所产生的假阳性结果。表13提供在优化的O’Hara-Rudy模型中的修改的离子电流电导。

表13

表14提供在优化的O’Hara-Rudy模型中测试的药物对电流抑制的IC₅₀值的范围。还将氟卡尼I_Kr指定为EC₅₀ 0.4μM。

表14

电流	IC50(μM)
		IRyR	20
IKr	1.5-3.9
		Ito	15.2
ICaL	27.1
		INaL	3.4-44.0

优化的O’Hara-Rudy模型准确地再现临床报告的氟卡尼对在近似于人心脏的大小的4cm模拟中的速率校正QT间期的影响。图21显示与临床数据(Hellestrand,K.等人,(1982),Pacing and Clinical Electrophysiology,5:180-184.)相比的修改的ORd模拟QT/QTc间期。在模拟中，将线缆长度设定为4cm。线缆以不同的周期时长起搏50次搏动。

图22显示得自应用单独或组合的氟卡尼和伊布利特的模拟组织的群体中APD₉₀的范围，其中药物亲和力在实验报告的范围(在第1部分中预测为理想消除心房颤动的组合剂量)内随机变化。通过随机改变氟卡尼的IC₅₀，对于I_Kr为1.5至3.9μM，对于I_NaL为3.4至44μM，并且对于晚I_Na电流范围在每种情况的峰值I_Na的0.1％至0.2％内，产生了300个小谷。细胞以1Hz的频率起搏500次搏动。最后一次搏动被记录用于APD₉₀。平均而言，预测氟卡尼导致APD加长。平均低剂量的伊布利特显示较多APD加长，而以在实验环境中预测的剂量的药物组合显示一系列输出。

然后使用优化的ORd模型(对于I_Kr，IC₅₀＝3.9μM，并且对于I_NaL，IC₅₀＝3.4μM)来模拟药物组合对QT间期的影响。图23显示用单独伊布利特(0.02μM)或组合(0.02μM伊布利特+2.2μM氟卡尼)的修改的ORd模型模拟的QT/QTc。

预测将晚Na阻滞剂添加到修改的Ord模型中的APD适应曲线的效应，以确定消除由hERG阻滞引起的反向使用依赖性的潜力。模型预测显示，添加晚Na电流阻滞剂可以被视为在化学心房除颤期间提高安全性的额外辅助疗法。图24显示在应用药物或不应用药物(对照情况)的情况下的APD适应曲线(实线)，该曲线由测量为在稳定状态下持续每个起搏周期时长(600ms至1200ms)的APD₉₀的速率依赖曲线的测量构建。额外晚Na⁺阻滞为10％至100％阻滞(增强为10％)的曲线以虚线显示。

附件

图25显示加长APD适应曲线，其由反向使用依赖的测量构建，该反向使用依赖测量为针对单独的药物和组合，使用原始O’Hara-Rudy心室人类模型，在稳定状态下持续每个起搏周期时长(600ms至1200ms)的APD₉₀。

图26显示使用原始O’Hara-Rudy心室人类模型模拟的QT/QTc间期与临床数据的比较(Hellestrand 1982)。在模拟中，将线缆长度设定为4cm。线缆以不同的周期时长起搏50次搏动。

方法

如先前在Moreno,J.D.等人,Sci Transl Med,2011.3(98):p.98ra83.以及Yang,P.C.等人,J Physiol,2016.594(3):p.567-93中所述使用氟卡尼模型，并且其包括药物结合爆发方案(药物结合灰色状态，如图27所指示)。上部(正常模式)状态下的速率常数来自Moreno,J.D.等人。氟卡尼的带电荷的形式的爆发态亲和力最初设定为通过假设晚I_Na的张力性阻滞的亲和力等于在-100mV下的Kd而发现的值。然后计算Kd₀的值并用作优化中的初始值。例如，TB I_Na,L对WT的亲和力为约3.4μM。优化的Kd₀，爆发为0.92μM。转变率提供于表15。

表15

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I_Kr、I_to或I_CaL阻滞的模拟

为了模拟氟卡尼对I_Kr、I_to或I_CaL电流的抑制作用，使用Hill系数为1(n＝1)的浓度应答关系，以浓度依赖性方式降低每个独立通道的峰值电导G_X，如下所示：

其中G_X,max是从每个心室肌细胞模型获得的标称电导值，并且IC₅₀是对目标的跨膜电流或细胞内细胞器产生50％抑制的药物浓度。表16提供药物对电流抑制的IC₅₀值。

表16

电流	IC50
		IRyR	20μM
IKr	3.9μM
		Ito	15.2μM
ICaL	27.1μM

氟卡尼增加I_K1

如下计算G_k1：

其中氟卡尼I_k1 EC₅₀＝0.4μM。

伊布利特G_Kr

如下计算G_Kr：

其中伊布利特IC₅₀＝0.018μM。

RyR2–氟卡尼药物-通道相互作用。

将RyR2的Shannon-Bers Markov模型制剂(Shannon,T.R.等人,Biophys J,2004.87(5):p.3351-71)修改成包括从药物结合状态DO到打开状态O和从打开状态O到药物结合状态DO(其中转变k_on＝D*[药物]和k_off＝D*IC_50,药物)，其表示药物扩散到受体并且分别结合通道或从通道解离。图28是描绘此Markov模型的图表。估计氟卡尼的扩散率为5500M^{- 1}ms^-1。

实施方案

实施方案1.一种药物组合物，其包含钠通道阻滞剂、钾通道阻滞剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案2.如实施方案1所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是伊布利特、多非利特、索他洛尔、甲基阿南达胺、阿南达胺、氨巴利特(ambasilide)、花生四烯酰胺、A293(2-(丁基磺酰基氨基)-N-[(1R)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)丙基]-苯甲酰胺)、布比卡因、依替卡因、染料木素、甲哌卡因、苯妥英、奎尼丁、R-罗哌卡因、司美利特(sematilide)、S-罗哌卡因、丁卡因、胺碘酮、决奈达隆、E-4031、维纳卡兰或其药学上可接受的盐。

实施方案3.如实施方案1所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是IIIa类抗心律失常剂。

实施方案4.如实施方案3所述的药物组合物，其中所述IIIa类抗心律失常剂是氨巴利特、胺碘酮、决奈达隆、多非利特、伊布利特、索他洛尔或维纳卡兰或者其药学上可接受的盐。

实施方案5.如实施方案1所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是索他洛尔或其药学上可接受的盐。

实施方案6.如实施方案1所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是盐酸索他洛尔。

实施方案7.如实施方案1所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是多非利特或其药学上可接受的盐。

实施方案8.如实施方案1所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案9.如实施方案1所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是半富马酸伊布利特。

实施方案10.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是Ia类抗心律失常剂。

实施方案11.如实施方案10所述的药物组合物，其中所述Ia类抗心律失常剂是奎尼丁、普鲁卡因胺或双异丙吡胺或者其药学上可接受的盐。

实施方案12.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是Ib类抗心律失常剂。

实施方案13.如实施方案12所述的药物组合物，其中所述Ib类抗心律失常剂是利多卡因、妥卡尼、苯妥英、莫雷西嗪或美西律或者其药学上可接受的盐。

实施方案14.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是利多卡因或其药学上可接受的盐。

实施方案15.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是盐酸利多卡因。

实施方案16.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是美西律或其药学上可接受的盐。

实施方案17.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是盐酸美西律。

实施方案18.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是Ic类抗心律失常剂。

实施方案19.如实施方案18所述的药物组合物，其中所述Ic类抗心律失常剂是氟卡尼或普罗帕酮或者其药学上可接受的盐。

实施方案20.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案21.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是乙酸氟卡尼。

实施方案22.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是普罗帕酮或其药学上可接受的盐。

实施方案23.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是盐酸普罗帕酮。

实施方案24.如实施方案1所述的药物组合物，其还包含Mg²⁺源。

实施方案25.如实施方案24所述的药物组合物，其中所述Mg²⁺源包括柠檬酸镁、富马酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、苏糖酸镁、甘氨酸镁、氯化镁、硫酸镁、氧化镁或苹果酸镁或者其水合物。

实施方案26.如实施方案24所述的药物组合物，其中所述Mg²⁺源包括硫酸镁或其水合物。

实施方案27.如实施方案24所述的药物组合物，其中所述Mg²⁺源包括七水合硫酸镁。

实施方案28.如实施方案24所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈液体溶液的形式。

实施方案29.如实施方案1中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈可吸入干粉的形式。

实施方案30.如实施方案29所述的药物组合物，其中所述干粉是喷雾干燥的粉末。

实施方案31.如实施方案29所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界流体的超临界增强分散(SEDS)形成。

实施方案32.如实施方案29所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界沉淀形成。

实施方案33.如实施方案29所述的药物组合物，其中所述干粉通过压印光刻形成。

实施方案34.如实施方案29所述的药物组合物，其中所述干粉通过冻干形成。

实施方案35.如实施方案1所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈液体溶液的形式。

实施方案36.如实施方案1、29或35中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐，并且所述钾通道阻滞剂是伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案37.如实施方案36所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或其药学上可接受的盐的质量比为60:1至240:1。

实施方案38.如实施方案36所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或其药学上可接受的盐的质量比为约120:1。

实施方案39.如实施方案35-38中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案40.如实施方案35-38中任一项所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案41.如实施方案35-38中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案42.如实施方案35-38中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案43.如实施方案35-38中任一项所述的药物组合物，其包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案44.如实施方案35-38中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案45.如实施方案35-38中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案46.如实施方案35所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.0005mg/mL至约5mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案47.如实施方案35所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.0005mg/mL至约5mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案48.如实施方案35所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.001mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案49.如实施方案35所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.001mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案50.如实施方案28所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐、约0.0005mg/mL至约5mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐和约5mg/mL至约700mg/mL硫酸镁或其水合物。

实施方案51.如实施方案28所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐、约0.01mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐和约20mg/mL至约700mg/mL硫酸镁或其水合物。

实施方案52.如实施方案28所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐、约0.01mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐和约20mg/mL至约700mg/mL硫酸镁或其水合物。

实施方案53.如实施方案28所述的药物组合物，其包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.6mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案54.如实施方案28所述的药物组合物，其包含约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.014mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案55.如实施方案28所述的药物组合物，其包含约1mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.007mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案56.如实施方案36-38和46-55中任一项所述的药物组合物，其中所述伊布利特或其药学上可接受的盐是半富马酸伊布利特。

实施方案57.如实施方案1、29或35中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐，并且所述钾通道阻滞剂是多非利特或其药学上可接受的盐。

实施方案58.如实施方案36所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述多非利特或其药学上可接受的盐的质量比为60:1至480:1。

实施方案59.如实施方案36所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述多非利特或其药学上可接受的盐的质量比为约240:1。

实施方案60.如实施方案57-59中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案61.如实施方案57-59中任一项所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案62.如实施方案57-59中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案63.如实施方案57-59中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案64.如实施方案57-59中任一项所述的药物组合物，其包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案65.如实施方案57-59中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案66.如实施方案57-59中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案67.如实施方案35所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.0005mg/mL至约5mg/mL多非利特或其药学上可接受的盐。

实施方案68.如实施方案35所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.001mg/mL至约1mg/mL多非利特或其药学上可接受的盐。

实施方案69.如实施方案35所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐、约0.0005mg/mL至约5mg/mL多非利特或其药学上可接受的盐和约5mg/mL至约700mg/mL硫酸镁或其水合物。

实施方案70.如实施方案35所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐、约0.01mg/mL至约1mg/mL多非利特或其药学上可接受的盐和约20mg/mL至约700mg/mL硫酸镁或其水合物。

实施方案71.如实施方案1、29或35中任一项所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐，并且所述钾通道阻滞剂是索他洛尔或其药学上可接受的盐。

实施方案72.如实施方案36所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或其药学上可接受的盐的质量比为0.5:1至2:1。

实施方案73.如实施方案36所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或其药学上可接受的盐的质量比为约1:1。

实施方案74.如实施方案71-73中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案75.如实施方案71-73中任一项所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案76.如实施方案71-73中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案77.如实施方案71-73中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案78.如实施方案71-73中任一项所述的药物组合物，其包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案79.如实施方案71-73中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案80.如实施方案71-73中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案81.如实施方案35所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.0005mg/mL至约5mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐。

实施方案82.如实施方案35所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.01mg/mL至约1mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐。

实施方案83.如实施方案28所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐、约0.0005mg/mL至约5mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐和约5mg/mL至约700mg/mL硫酸镁或其水合物。

实施方案84.如实施方案28所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐、约0.01mg/mL至约1mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐和约20mg/mL至约700mg/mL硫酸镁或其水合物。

实施方案85.如实施方案71-84中任一项所述的药物组合物，其中所述索他洛尔或其药学上可接受的盐是盐酸索他洛尔。

实施方案86.如实施方案36-84中任一项所述的药物组合物，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐是乙酸氟卡尼。

实施方案87.如实施方案36-84中任一项所述的药物组合物，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐是盐酸氟卡尼。

实施方案88.一种治疗罹患房性心律失常的对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的如实施方案1-87中任一项所述的药物组合物。

实施方案89.一种治疗罹患房性心律失常的对象的方法，其包括向所述对象施用：

(i)第一量的钠通道阻滞剂；和

(ii)第二量的钾通道阻滞剂，

其中所述施用导致所述钠通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现相隔不超过约30分钟，

从而诱导所述房性心律失常的心脏复律。

实施方案90.如实施方案89所述的方法，其中临床研究中在多个实验对象中的尖端扭转型室性心动过速(TdP)的发生率相对于所述临床研究的对照队列中TdP的发生率降低，其中：

(i)向所述多个实验对象中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂和所述第二量的所述钾通道阻滞剂；和

(ii)向所述对照队列中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂而不施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂，或者向所述对照队列中的每个对象施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂或其药学上可接受的盐而不施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂。

实施方案91.如实施方案90所述的方法，其中所述多个实验对象中尖端扭转型室性心动过速(TdP)的所述发生率相对于所述对照队列中TdP的所述发生率降低至少约5％。

实施方案92.如实施方案90所述的方法，其中所述多个实验对象中尖端扭转型室性心动过速(TdP)的所述发生率相对于所述对照队列中TdP的所述发生率降低至少约20％。

实施方案93.如实施方案90所述的方法，其中所述多个实验对象中尖端扭转型室性心动过速(TdP)的所述发生率相对于所述对照队列中TdP的所述发生率降低至少约35％。

实施方案94.如实施方案90所述的方法，其中所述多个实验对象中尖端扭转型室性心动过速(TdP)的所述发生率相对于所述对照队列中TdP的所述发生率降低至少约50％。

实施方案95.如实施方案89-94中任一项所述的方法，其中临床研究中在多个实验对象中的诺莫图上方QT间期的发生率相对于所述临床研究的对照队列中诺莫图上方QT间期的发生率降低，其中：

(i)向所述多个实验对象中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂和所述第二量的所述钾通道阻滞剂；和

(ii)向所述对照队列中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂而不施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂，或者向所述对照队列中的每个对象施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂而不施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂。

实施方案96.如实施方案95所述的方法，其中所述多个实验对象中诺莫图上方QT间期的所述发生率相对于所述对照队列中诺莫图上方QT间期的所述发生率降低至少约5％。

实施方案97.如实施方案95所述的方法，其中所述多个实验对象中诺莫图上方QT间期的所述发生率相对于所述对照队列中诺莫图上方QT间期的所述发生率降低至少约20％。

实施方案98.如实施方案95所述的方法，其中所述多个实验对象中诺莫图上方QT间期的所述发生率相对于所述对照队列中诺莫图上方QT间期的所述发生率降低至少约35％。

实施方案99.如实施方案95所述的方法，其中所述多个实验对象中诺莫图上方QT间期的所述发生率相对于所述对照队列中诺莫图上方QT间期的所述发生率降低至少约50％。

实施方案100.如实施方案89-99中任一项所述的方法，其中临床研究中在多个实验对象中的低血压的发生率相对于所述临床研究的对照队列中低血压的发生率降低，其中：

(i)向所述多个实验对象中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂和所述第二量的所述钾通道阻滞剂；和

(ii)向所述对照队列中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂而不施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂，或者向所述对照队列中的每个对象施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂而不施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂，

其中所述低血压包括在所述施用之后，平均动脉压(MAP)小于70mmHg，持续至少5分钟。

实施方案101.如实施方案100所述的方法，其中所述多个实验对象中的低血压的所述发生率相对于所述临床研究的所述对照队列中低血压的所述发生率降低至少约5％。

实施方案102.如实施方案100所述的方法，其中所述多个实验对象中的低血压的所述发生率相对于所述临床研究的所述对照队列中低血压的所述发生率降低至少约20％。

实施方案103.如实施方案100所述的方法，其中所述多个实验对象中的低血压的所述发生率相对于所述临床研究的所述对照队列中低血压的所述发生率降低至少约35％。

实施方案104.如实施方案100所述的方法，其中所述多个实验对象中的低血压的所述发生率相对于所述临床研究的所述对照队列中低血压的所述发生率降低至少约50％。

实施方案105.如实施方案89-104中任一项所述的方法，其中临床研究中在罹患所述房性心律失常的多个实验对象中的QT_c相对于所述临床研究的对照队列中平均QT_c的平均增加幅度不超过5％，其中：

(i)向所述多个实验对象中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂和所述第二量的所述钾通道阻滞剂；和

(ii)向所述对照队列中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂而不施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂，或者向所述对照队列中的每个对象施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂而不施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂。

实施方案106.如实施方案89-105中任一项所述的方法，其中临床研究中在多个实验对象中的QT_c相对于所述临床研究的对照队列中的平均QT_c的平均增加幅度不超过约40ms，其中：

(i)向所述多个实验对象中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂和所述第二量的所述钾通道阻滞剂；和

(ii)向所述对照队列中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂而不施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂，或者向所述对照队列中的每个对象施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂而不施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂。

实施方案107.如实施方案106所述的方法，其中所述多个实验对象中QT_c的所述平均增加幅度不超过约20ms。

实施方案108.如实施方案106所述的方法，其中所述多个实验对象中QT_c的所述平均增加幅度不超过约10ms。

实施方案109.如实施方案106所述的方法，其中所述多个实验对象中QT_c的所述平均增加幅度不超过约6ms。

实施方案110.如实施方案105-109中任一项所述的方法，其中所述QT_c根据公式QT_c＝QT+0.154*(1-RR)计算，其中RR是两个连续R波之间的间期，并且QT是如通过心电图(ECG)所测量的从QRS复合波开始至后续T波结束之间的时间间期。

实施方案111.如实施方案90-110中任一项所述的方法，其中所述实验对象是健康对象。

实施方案112.如实施方案90-110中任一项所述的方法，其中所述实验对象在所述施用期间罹患房性心律失常。

实施方案113.如实施方案90-112中任一项所述的方法，其中所述对照队列的对象是健康对象。

实施方案114.如实施方案90-112中任一项所述的方法，其中所述对照队列的对象在所述施用期间罹患房性心律失常。

实施方案115.如实施方案90-114中任一项所述的方法，其中将所述钠通道阻滞剂和所述钾通道阻滞剂同时施用于所述多个实验对象。

实施方案116.如实施方案90-115中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述多个实验对象中的t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现相隔不超过约30分钟。

实施方案117.如实施方案90-115中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述多个实验对象中的t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现相隔不超过约15分钟。

实施方案118.如实施方案90-115中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述多个实验对象中的t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现相隔不超过约5分钟。

实施方案119.如实施方案90-115中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述多个实验对象中的t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现相隔不超过约3分钟。

实施方案120.如实施方案89-119中任一项所述的方法，其中所述房性心律失常选自：室上性心动过速、阵发性室上性心动过速、心房颤动、阵发性心房颤动、持续性和永久性心房颤动、心房扑动、阵发性心房扑动和孤立性心房颤动。

实施方案121.如实施方案89-119中任一项所述的方法，其中所述房性心律失常包括阵发性心房颤动。

实施方案122.如实施方案89-119中任一项所述的方法，其中所述房性心律失常包括持续性心房颤动。

实施方案123.如实施方案90-119中任一项所述的方法，其中所述实验对象是人类对象。

实施方案124.如实施方案90-123中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂和所述钾通道阻滞剂静脉内施用。

实施方案125.如实施方案90-123中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂和所述钾通道阻滞剂经口施用。

实施方案126.如实施方案90-123中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂和所述钾通道阻滞剂经由经口吸入进行施用。

实施方案127.如实施方案89-124中任一项所述的方法，其中所述对象是人类对象。

实施方案128.如实施方案89-124中任一项所述的方法，其中所述对象罹患对用所述钠通道阻滞剂的单一疗法无应答的阵发性心房颤动。

实施方案129.如实施方案89-128中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max的出现相隔不超过约15分钟。

实施方案130.如实施方案89-128中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max的出现相隔不超过约5分钟。

实施方案131.如实施方案89-128中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max的出现相隔不超过约3分钟。

实施方案132.如实施方案89-128中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂的施用与所述钾通道阻滞剂的施用相隔不超过15分钟。

实施方案133.如实施方案89-128中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂的施用与所述钾通道阻滞剂的施用相隔不超过5分钟。

实施方案134.如实施方案89-128中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂的施用与所述钾通道阻滞剂的施用相隔不超过3分钟。

实施方案135.如实施方案89-134中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂包括Ic类抗心律失常剂。

实施方案136.如实施方案89-134中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案137.如实施方案89-134中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂包括乙酸氟卡尼。

实施方案138.如实施方案89-134中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂包括盐酸氟卡尼。

实施方案139.如实施方案136-138中任一项所述的方法，其中所述第一量是每千克所述对象约0.1mg至约2mg。

实施方案140.如实施方案136-138中任一项所述的方法，其中所述第一量是每千克所述对象约0.1mg至约1mg。

实施方案141.如实施方案136-138中任一项所述的方法，其中所述第一量是每千克所述对象约0.5mg。

实施方案142.如实施方案136-138中任一项所述的方法，其中所述第一量是约5mg至约300mg。

实施方案143.如实施方案136-138中任一项所述的方法，其中所述第一量是约5mg至约150mg。

实施方案144.如实施方案89-143中任一项所述的方法，其中所述钾通道阻滞剂是伊布利特、多非利特、索他洛尔、甲基阿南达胺、阿南达胺、氨巴利特、花生四烯酰胺、A293(2-(丁基磺酰基氨基)-N-[(1R)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)丙基]-苯甲酰胺)、布比卡因、依替卡因、染料木素、甲哌卡因、苯妥英、奎尼丁、R-罗哌卡因、司美利特、S-罗哌卡因、丁卡因、胺碘酮、决奈达隆、E-4031、维纳卡兰或其药学上可接受的盐。

实施方案145.如实施方案89-143中任一项所述的方法，其中所述钾通道阻滞剂是伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案146.如实施方案89-143中任一项所述的方法，其中所述伊布利特或其药学上可接受的盐是半富马酸伊布利特。

实施方案147.如实施方案145或实施方案146所述的方法，其中所述第二量是每千克所述对象约0.001mg至约0.25mg。

实施方案148.如实施方案145或实施方案146所述的方法，其中所述第二量是每千克所述对象约0.005mg至约0.02mg。

实施方案149.如实施方案145或实施方案146所述的方法，其中所述第二量是约0.01mg至约15mg。

实施方案150.如实施方案145或实施方案146所述的方法，其中所述第二量是约0.25mg至约1mg。

实施方案151.如实施方案89-143中任一项所述的方法，其中所述钾通道阻滞剂是多非利特或其药学上可接受的盐。

实施方案152.如实施方案89-143中任一项所述的方法，其中所述钾通道阻滞剂是索他洛尔或其药学上可接受的盐。

实施方案153.如实施方案89-143中任一项所述的方法，其中所述钾通道阻滞剂是盐酸索他洛尔。

实施方案154.如实施方案89-153中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂和所述钾阻滞剂同时施用于所述对象。

实施方案155.如实施方案89-134中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐，并且所述钾通道阻滞剂包括伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案156.如实施方案155所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂与钾通道阻滞剂以固定剂量组合共同配制。

实施方案157.如实施方案156所述的方法，其中所述固定剂量组合是液体单位剂型。

实施方案158.如实施方案157所述的方法，其中所述液体单位剂型中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或其药学上可接受的盐的质量比为60:1至240:1。

实施方案159.如实施方案157所述的方法，其中所述液体单位剂型中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或其药学上可接受的盐的质量比为约120:1。

实施方案160.如实施方案157-159中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案161.如实施方案157-159中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案162.如实施方案157-159中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案163.如实施方案157-159中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案164.如实施方案157-159中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案165.如实施方案157所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案166.如实施方案157所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案167.如实施方案157所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.001mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案168.如实施方案157所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.001mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案169.如实施方案155-168中任一项所述的方法，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐是乙酸氟卡尼，并且所述伊布利特或其药学上可接受的盐是半富马酸伊布利特。

实施方案170.如实施方案89-134中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐，并且所述钾通道阻滞剂包括多非利特或其药学上可接受的盐。

实施方案171.如实施方案170所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂与钾通道阻滞剂以固定剂量组合共同配制。

实施方案172.如实施方案171所述的方法，其中所述固定剂量组合是液体单位剂型。

实施方案173.如172所述的方法，其中所述液体单位剂型中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述多非利特或其药学上可接受的盐的质量比为60:1至480:1。

实施方案174.如172所述的方法，其中所述液体单位剂型中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述多非利特或其药学上可接受的盐的质量比为约240:1。

实施方案175.如实施方案172-174中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案176.如实施方案172-174中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案177.如实施方案172-174中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案178.如实施方案172-174中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案179.如实施方案172-174中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案180.如实施方案172-174中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案181.如实施方案172-174中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案182.如实施方案172所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL多非利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案183.如实施方案172所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL多非利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案184.如实施方案172所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.001mg/mL至约1mg/mL多非利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案185.如实施方案172所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.001mg/mL至约1mg/mL多非利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案186.如实施方案89-134中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐，并且所述钾通道阻滞剂包括索他洛尔或其药学上可接受的盐。

实施方案187.如实施方案186所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂与钾通道阻滞剂以固定剂量组合共同配制。

实施方案188.如实施方案187所述的方法，其中所述固定剂量组合是液体单位剂型。

实施方案189.如实施方案188所述的方法，其中所述液体单位剂型中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或其药学上可接受的盐的质量比为0.5:1至2:1。

实施方案190.如实施方案188所述的方法，其中所述液体单位剂型中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或其药学上可接受的盐的质量比为约1:1。

实施方案191.如实施方案188-190中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案192.如实施方案188-190中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案193.如实施方案188-190中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案194.如实施方案188-190中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案195.如实施方案188-190中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案196.如实施方案188-190中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案197.如实施方案188-190中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案198.如实施方案188所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案199.如实施方案188所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案200.如实施方案188所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.001mg/mL至约1mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案201.如实施方案188所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.001mg/mL至约1mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案202.如实施方案198-201中任一项所述的方法，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐是乙酸氟卡尼，并且所述索他洛尔或其药学上可接受的盐是盐酸索他洛尔。

实施方案203.如实施方案155-202中任一项所述的方法，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐是乙酸氟卡尼。

实施方案204.如实施方案89-202中任一项所述的方法，其还包括施用第三量的Mg²⁺源。

实施方案205.如实施方案204所述的方法，其中所述Mg²⁺源的施用与所述钠通道阻滞剂的施用相隔不超过0.5小时。

实施方案206.如实施方案204所述的方法，其中所述Mg²⁺源的施用与所述钾通道阻滞剂的施用相隔不超过0.5小时。

实施方案207.如实施方案204-206中任一项所述的方法，其中所述第三量是足以施用每千克所述对象约0.2mg至约20mg Mg²⁺阳离子的量。

实施方案208.如实施方案204-206中任一项所述的方法，其中所述第三量是足以向所述对象施用约0.2g至约1g Mg²⁺阳离子的量。

实施方案209.如实施方案204-208中任一项所述的方法，其中所述Mg²⁺源包括柠檬酸镁、富马酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、苏糖酸镁、甘氨酸镁、氯化镁、硫酸镁、氧化镁或苹果酸镁或者其水合物。

实施方案210.如实施方案204-208中任一项所述的方法，其中所述Mg²⁺源包括硫酸镁或其水合物。

实施方案211.如实施方案204-208中任一项所述的方法，其中所述Mg²⁺源包括七水合硫酸镁。

实施方案212.如实施方案210或实施方案211所述的方法，其中所述第三量是每千克所述对象约1mg至约100mg。

实施方案213.如实施方案210或实施方案211所述的方法，其中所述第三量是约1g至约10g。

实施方案214.如实施方案89-134中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐，并且所述钾通道阻滞剂包括伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案215.如实施方案214所述的方法，其还包括施用第三量的Mg²⁺源。

实施方案216.如实施方案215所述的方法，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐、所述伊布利特或其药学上可接受的盐和所述Mg²⁺源以固定剂量组合共同配制。

实施方案217.如实施方案216所述的方法，其中所述固定剂量组合是液体单位剂型。

实施方案218.如实施方案217所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；约1mg/mL至约140mg/mL Mg²⁺阳离子；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案219.如实施方案217所述的方法，其中所述Mg²⁺源包括硫酸镁或其水合物。

实施方案220.如实施方案219所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；约5mg/mL至约700mg/mL硫酸镁或其水合物；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案221.如实施方案219所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.001mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；约20mg/mL至约700mg/mL硫酸镁或其水合物；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案222.如实施方案219所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；约5mg/mL至约700mg/mL硫酸镁或其水合物；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案223.如实施方案219所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.001mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；约20mg/mL至约700mg/mL硫酸镁或其水合物；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案224.如实施方案214-223中任一项所述的方法，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐是乙酸氟卡尼。

实施方案225.如实施方案157-213或217-224中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型静脉内施用。

实施方案226.如实施方案89-225中任一项所述的方法，其中在所述钾通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max下，所述对象的QT_c不超过约490ms。

实施方案227.如实施方案89-225中任一项所述的方法，其中在所述钾通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max之前约30分钟与之后约30分钟之间，所述对象的QT_c不超过约490ms。

实施方案228.一种试剂盒，其包括：

(i)包装在第一容器中的第一单位剂型，其中所述第一单位剂型包含钠通道阻滞剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂；和

(ii)包装在第二容器中的第二单位剂型，其中所述第二单位剂型包含钾通道阻滞剂或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂，

其中所述第一单位剂型或所述第二单位剂型还包含Mg²⁺源。

实施方案229.如实施方案228所述的试剂盒，其中所述钾通道阻滞剂是索他洛尔或其药学上可接受的盐。

实施方案230.如实施方案228所述的试剂盒，其中所述钾通道阻滞剂是多非利特或其药学上可接受的盐。

实施方案231.如实施方案228所述的试剂盒，其中所述钾通道阻滞剂是伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案232.如实施方案228所述的试剂盒，其中所述Mg²⁺源包括柠檬酸镁、富马酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、苏糖酸镁、甘氨酸镁、氯化镁、硫酸镁、氧化镁或苹果酸镁或者其水合物。

实施方案233.如实施方案228所述的试剂盒，其中所述钠通道阻滞剂是Ic类抗心律失常剂。

实施方案234.如实施方案228所述的试剂盒，其中所述钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案235.如实施方案231-234中任一项所述的试剂盒，其中所述第一单位剂型或所述第二单位剂型是冻干粉。

实施方案236.如实施方案231-234中任一项所述的试剂盒，其中所述第一单位剂型或所述第二单位剂型是液体溶液。

实施方案237.如实施方案236所述的试剂盒，其中所述Mg²⁺源是硫酸镁或其水合物。

实施方案238.如实施方案237所述的试剂盒，其中所述第一单位剂型或所述第二单位剂型包含约1mg/mL至约150mg/mL Mg²⁺阳离子。

实施方案239.如实施方案237所述的试剂盒，其中所述第一单位剂型或所述第二单位剂型包含约5mg/mL至约700mg/mL硫酸镁或其水合物。

实施方案240.如实施方案237所述的试剂盒，其中所述第一单位剂型或所述第二单位剂型包含约20mg/mL至约700mg/mL硫酸镁或其水合物。

实施方案241.如实施方案236-240中任一项所述的试剂盒，其中所述第一单位剂型包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案242.如实施方案236-240中任一项所述的试剂盒，其中所述第一单位剂型包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案243.如实施方案236-242中任一项所述的试剂盒，其中所述第二单位剂型包含约0.0005mg/mL至约5mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案244.如实施方案236-242中任一项所述的试剂盒，其中所述第二单位剂型包含约0.001mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案245.如实施方案231-244中任一项所述的试剂盒，其中所述第一单位剂型包含约5mg至约300mg氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案246.如实施方案231-245中任一项所述的试剂盒，其中所述第一单位剂型包含约5mg至约150mg氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案247.如实施方案231-245中任一项所述的试剂盒，其中所述第二单位剂型包含约0.001mg至约0.25mg伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案248.如实施方案231-245中任一项所述的试剂盒，其中所述第二单位剂型包含约0.005mg至约0.02mg伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案249.如实施方案231-248中任一项所述的试剂盒，其中第一单位剂型或所述第二单位剂型包含约0.2g至约2g Mg²⁺阳离子。

实施方案250.如实施方案231-247中任一项所述的试剂盒，其中第一单位剂型或所述第二单位剂型包含约1g至约10g硫酸镁或其水合物。

实施方案251.如实施方案231-249中任一项所述的试剂盒，其中所述第一单位剂型和所述第二单位剂型各自被配制用于静脉内施用。

实施方案252.如实施方案231-251中任一项所述的试剂盒，其中所述钠通道阻滞剂是乙酸氟卡尼。

实施方案253.如实施方案231-251中任一项所述的试剂盒，其中所述钠通道阻滞剂是盐酸氟卡尼。

实施方案254.如实施方案231-253中任一项所述的试剂盒，其中所述伊布利特是富马酸伊布利特。

实施方案255.如实施方案228-254中任一项所述的试剂盒，其中所述Mg²⁺源是七水合硫酸镁。

实施方案256.如实施方案228-255中任一项所述的试剂盒，其中所述第一容器和所述第二容器各自独立地是聚合物袋、玻璃小瓶或预填充注射器。

实施方案257.一种用于治疗有需要的对象的方法，其包括向所述对象施用如实施方案228-256中任一项所述的第一单位剂型和第二单位剂型。

实施方案258.如实施方案257所述的方法，其中所述施用包括与所述第二单位剂型的施用相隔不超过约0.5小时向所述对象施用所述第一单位剂型。

实施方案259.如实施方案257所述的方法，其中所述施用包括与所述第二单位剂型的施用相隔不超过约15分钟向所述对象施用所述第一单位剂型。

实施方案260.如实施方案257所述的方法，其中所述施用包括与所述第二单位剂型的施用相隔不超过约5分钟向所述对象施用所述第一单位剂型。

实施方案261.如实施方案257所述的方法，其中所述施用包括向所述对象同时施用所述第一单位剂型和所述第二单位剂型。

实施方案262.如实施方案257所述的方法，其中所述施用包括将所述第一单位剂型和所述第二单位剂型组合以提供组合剂型，以及向所述对象施用所述组合剂型。

实施方案263.如实施方案257所述的方法，其中所述对象罹患房性心律失常。

实施方案264.如实施方案263所述的方法，其中所述施用导致所述房性心律失常的心脏复律。

实施方案265.一种药物组合物，其包含钠通道阻滞剂和钾通道阻滞剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

实施方案266.如实施方案265所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案267.如实施方案266所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案268.如实施方案266所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或其药学上可接受的盐的质量比为约60:1至约240:1。

实施方案269.如实施方案266所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或其药学上可接受的盐的质量比为约120:1。

实施方案270.如实施方案267-269中任一项所述的药物组合物，其中所述伊布利特或其药学上可接受的盐是半富马酸伊布利特。

实施方案271.如实施方案266所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是索他洛尔或其药学上可接受的盐。

实施方案272.如实施方案266所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或其药学上可接受的盐的质量比为约0.5:1至约2:1。

实施方案273.如实施方案266所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或其药学上可接受的盐的质量比为约1:1。

实施方案274.如实施方案271-273中任一项所述的药物组合物，其中所述索他洛尔或其药学上可接受的盐是盐酸索他洛尔。

实施方案275.如实施方案266所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是多非利特或其药学上可接受的盐。

实施方案276.如实施方案266所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述多非利特或其药学上可接受的盐的质量比为约60:1至约480:1。

实施方案277.如实施方案266所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述多非利特或其药学上可接受的盐的质量比为约240:1。

实施方案278.如实施方案268-277中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈可吸入干粉的形式。

实施方案279.如实施方案268-277中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉是喷雾干燥的粉末。

实施方案280.如实施方案268-277中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界流体的超临界增强分散(SEDS)形成。

实施方案281.如实施方案268-277中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界沉淀形成。

实施方案282.如实施方案268-277中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉通过压印光刻形成。

实施方案283.如实施方案268-277中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉通过冻干形成。

实施方案284.如实施方案268-277中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈液体溶液的形式。

实施方案285.如实施方案284所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案286.如实施方案284所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案287.如实施方案284所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案288.如实施方案284所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案289.如实施方案284所述的药物组合物，其包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案290.如实施方案284所述的药物组合物，其包含约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案291.如实施方案284所述的药物组合物，其包含约1mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

实施方案292.如实施方案265所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是普罗帕酮或其药学上可接受的盐。

实施方案293.如实施方案292所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案294.如实施方案293所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述普罗帕酮或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或其药学上可接受的盐的质量比为约120:1至约480:1。

实施方案295.如实施方案293所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述普罗帕酮或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或其药学上可接受的盐的质量比为约240:1。

实施方案296.如实施方案293-295中任一项所述的药物组合物，其中所述伊布利特或其药学上可接受的盐是半富马酸伊布利特。

实施方案297.如实施方案292所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是索他洛尔或其药学上可接受的盐。

实施方案298.如实施方案297所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述普罗帕酮或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或其药学上可接受的盐的质量比为约1:1至约4:1。

实施方案299.如实施方案297所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述普罗帕酮或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或其药学上可接受的盐的质量比为约2:1。

实施方案300.如实施方案297-299中任一项所述的药物组合物，其中所述索他洛尔或其药学上可接受的盐是盐酸索他洛尔。

实施方案301.如实施方案292所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是多非利特或其药学上可接受的盐。

实施方案302.如实施方案301所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述普罗帕酮或其药学上可接受的盐与所述多非利特或其药学上可接受的盐的质量比为约120:1至约900:1。

实施方案303.如实施方案301所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述普罗帕酮或其药学上可接受的盐与所述多非利特或其药学上可接受的盐的质量比为约480:1。

实施方案304.如实施方案292-303中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈可吸入干粉的形式。

实施方案305.如实施方案292-303中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉是喷雾干燥的粉末。

实施方案306.如实施方案292-303中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界流体的超临界增强分散(SEDS)形成。

实施方案307.如实施方案292-303中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界沉淀形成。

实施方案308.如实施方案292-303中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉通过压印光刻形成。

实施方案309.如实施方案292-303中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉通过冻干形成。

实施方案310.如实施方案292-303中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈液体溶液的形式。

实施方案311.如实施方案310所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL普罗帕酮或其药学上可接受的盐。

实施方案312.如实施方案310所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL普罗帕酮或其药学上可接受的盐。

实施方案313.如实施方案310所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL普罗帕酮或其药学上可接受的盐。

实施方案314.如实施方案310所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约2mg/mL普罗帕酮或其药学上可接受的盐。

实施方案315.如实施方案310所述的药物组合物，其包含约75mg/mL普罗帕酮或其药学上可接受的盐。

实施方案316.如实施方案310所述的药物组合物，其包含约2mg/mL普罗帕酮或其药学上可接受的盐。

实施方案317.如实施方案310所述的药物组合物，其包含约1mg/mL普罗帕酮或其药学上可接受的盐。

实施方案318.如实施方案265所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是美西律或其药学上可接受的盐。

实施方案319.如实施方案318所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是伊布利特或其药学上可接受的盐。

实施方案320.如实施方案319所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述美西律或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或其药学上可接受的盐的质量比为约120:1至约480:1。

实施方案321.如实施方案319所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述美西律或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或其药学上可接受的盐的质量比为约240:1。

实施方案322.如实施方案319-321中任一项所述的药物组合物，其中所述伊布利特或其药学上可接受的盐是半富马酸伊布利特。

实施方案323.如实施方案318所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是索他洛尔或其药学上可接受的盐。

实施方案324.如实施方案323所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述美西律或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或其药学上可接受的盐的质量比为约1:1至约4:1。

实施方案325.如实施方案323所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述美西律或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或其药学上可接受的盐的质量比为约2:1。

实施方案326.如实施方案323-325中任一项所述的药物组合物，其中所述索他洛尔或其药学上可接受的盐是盐酸索他洛尔。

实施方案327.如实施方案318所述的药物组合物，其中所述钾通道阻滞剂是多非利特或其药学上可接受的盐。

实施方案328.如实施方案327所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述美西律或其药学上可接受的盐与所述多非利特或其药学上可接受的盐的质量比为约120:1至约900:1。

实施方案329.如实施方案327所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述美西律或其药学上可接受的盐与所述多非利特或其药学上可接受的盐的质量比为约480:1。

实施方案330.如实施方案318-329中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈可吸入干粉的形式。

实施方案331.如实施方案318-329中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉是喷雾干燥的粉末。

实施方案332.如实施方案318-329中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界流体的超临界增强分散(SEDS)形成。

实施方案333.如实施方案318-329中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界沉淀形成。

实施方案334.如实施方案318-329中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉通过压印光刻形成。

实施方案335.如实施方案318-329中任一项所述的药物组合物，其中所述干粉通过冻干形成。

实施方案336.如实施方案318-329中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈液体溶液的形式。

实施方案337.如实施方案336所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL美西律或其药学上可接受的盐。

实施方案338.如实施方案336所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL美西律或其药学上可接受的盐。

实施方案339.如实施方案336所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL美西律或其药学上可接受的盐。

实施方案340.如实施方案336所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约2mg/mL美西律或其药学上可接受的盐。

实施方案341.如实施方案336所述的药物组合物，其包含约75mg/mL美西律或其药学上可接受的盐。

实施方案342.如实施方案336所述的药物组合物，其包含约2mg/mL美西律或其药学上可接受的盐。

实施方案343.如实施方案336所述的药物组合物，其包含约1mg/mL美西律或其药学上可接受的盐。

实施方案344.如实施方案265-291中任一项所述的药物组合物，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐是乙酸氟卡尼。

实施方案345.如实施方案292-317中任一项所述的药物组合物，其中所述普罗帕酮或其药学上可接受的盐是盐酸普罗帕酮。

实施方案346.如实施方案318-343中任一项所述的药物组合物，其中所述美西律或其药学上可接受的盐是盐酸美西律。

实施方案347.一种治疗罹患房性心律失常的对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的如实施方案265-346中任一项所述的药物组合物。

Claims (225)

1.一种药物组合物，其包含钠通道阻滞剂、伊布利特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是Ib类抗心律失常剂。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是利多卡因或其药学上可接受的盐。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是盐酸利多卡因。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是美西律或其药学上可接受的盐。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是盐酸美西律。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是Ic类抗心律失常剂。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是普罗帕酮或其药学上可接受的盐。

10.如权利要求1和7-9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈可吸入干粉的形式。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界流体的超临界增强分散(SEDS)形成。

12.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界沉淀形成。

13.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述干粉通过压印光刻形成。

14.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述干粉是冻干粉。

15.如权利要求1和7-9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈液体溶液的形式。

16.如权利要求15所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.0005mg/mL至约5mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

17.如权利要求15所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.0005mg/mL至约5mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

18.如权利要求15所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约20mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.001mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

19.如权利要求15所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约20mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.01mg/mL至约0.1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

20.如权利要求15所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.001mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

21.如权利要求15所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.01mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

22.如权利要求15所述的药物组合物，其包含约60mg/mL至约90mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.01mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

23.如权利要求15所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.001mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

24.如权利要求15所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.01mg/mL至约0.1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

25.如权利要求15所述的药物组合物，其包含约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.014mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

26.如权利要求15所述的药物组合物，其包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.6mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

27.如权利要求15所述的药物组合物，其包含约1mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.007mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐。

28.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或所述其药学上可接受的盐的质量比为60:1至240:1。

29.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或所述其药学上可接受的盐的质量比为约120:1。

30.如权利要求28或29所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

31.如权利要求28或29所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

32.如权利要求28或29所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

33.如权利要求28或29所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

34.如权利要求28或29所述的药物组合物，其包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

35.如权利要求28或29所述的药物组合物，其包含约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

36.如权利要求28或29所述的药物组合物，其包含约1mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

37.如权利要求8和16-36中任一项所述的药物组合物，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐是乙酸氟卡尼。

38.如权利要求8和16-36中任一项所述的药物组合物，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐是盐酸氟卡尼。

39.如权利要求1-38中任一项所述的药物组合物，其中所述伊布利特或其药学上可接受的盐是富马酸伊布利特。

40.如权利要求1-38中任一项所述的药物组合物，其中所述伊布利特或其药学上可接受的盐是半富马酸伊布利特。

41.一种药物组合物，其包含钠通道阻滞剂、多非利特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

42.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是Ib类抗心律失常剂。

43.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是利多卡因或其药学上可接受的盐。

44.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是盐酸利多卡因。

45.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是美西律或其药学上可接受的盐。

46.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是盐酸美西律。

47.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是Ic类抗心律失常剂。

48.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。

49.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是普罗帕酮或其药学上可接受的盐。

50.如权利要求41和47-49中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈可吸入干粉的形式。

51.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界流体的超临界增强分散(SEDS)形成。

52.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界沉淀形成。

53.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述干粉通过压印光刻形成。

54.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述干粉是冻干粉。

55.如权利要求41和47-49中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈液体溶液的形式。

56.如权利要求55所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.0005mg/mL至约5mg/mL多非利特或其药学上可接受的盐。

57.如权利要求55所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约5μg/mL至约40μg/mL多非利特或其药学上可接受的盐。

58.如权利要求55所述的药物组合物，其包含约60mg/mL至约90mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约5μg/mL至约40μg/mL多非利特或其药学上可接受的盐。

59.如权利要求55所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约20mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约5μg/mL至约40μg/mL多非利特或其药学上可接受的盐。

60.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述多非利特或所述其药学上可接受的盐的质量比为60:1至480:1。

61.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述多非利特或所述其药学上可接受的盐的质量比为约240:1。

62.如权利要求60或61所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

63.如权利要求60或61所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

64.如权利要求60或61所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

65.如权利要求60或61所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

66.如权利要求60或61所述的药物组合物，其包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

67.如权利要求48和56-66中任一项所述的药物组合物，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐是乙酸氟卡尼。

68.如权利要求48和56-66中任一项所述的药物组合物，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐是盐酸氟卡尼。

69.一种药物组合物，其包含钠通道阻滞剂、索他洛尔或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

70.如权利要求69所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是Ib类抗心律失常剂。

71.如权利要求69所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是利多卡因或其药学上可接受的盐。

72.如权利要求69所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是盐酸利多卡因。

73.如权利要求69所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是美西律或其药学上可接受的盐。

74.如权利要求69所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是盐酸美西律。

75.如权利要求69所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是Ic类抗心律失常剂。

76.如权利要求69所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。

77.如权利要求69所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是普罗帕酮或其药学上可接受的盐。

78.如权利要求69和75-77中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈可吸入干粉的形式。

79.如权利要求78所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界流体的超临界增强分散(SEDS)形成。

80.如权利要求78所述的药物组合物，其中所述干粉通过超临界沉淀形成。

81.如权利要求78所述的药物组合物，其中所述干粉通过压印光刻形成。

82.如权利要求78所述的药物组合物，其中所述干粉是冻干粉。

83.如权利要求69和75-77中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈液体溶液的形式。

84.如权利要求83所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.0005mg/mL至约5mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐。

85.如权利要求83所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.0005mg/mL至约5mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐。

86.如权利要求83所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约20mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.001mg/mL至约1mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐。

87.如权利要求83所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约20mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.01mg/mL至约0.1mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐。

88.如权利要求83所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.001mg/mL至约1mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐。

89.如权利要求83所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.01mg/mL至约0.1mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐。

90.如权利要求83所述的药物组合物，其包含约60mg/mL至约90mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐和约0.01mg/mL至约0.1mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐。

91.如权利要求76所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或所述其药学上可接受的盐的质量比为0.5:1至2:1。

92.如权利要求76所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或所述其药学上可接受的盐的质量比为约1:1。

93.如权利要求91或92所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

94.如权利要求91或92所述的药物组合物，其包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

95.如权利要求91或92所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

96.如权利要求91或92所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

97.如权利要求91或92所述的药物组合物，其包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

98.如权利要求91或92所述的药物组合物，其包含约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

99.如权利要求91或92所述的药物组合物，其包含约1mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

100.如权利要求76和83-99中任一项所述的药物组合物，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐是乙酸氟卡尼。

101.如权利要求76和83-99中任一项所述的药物组合物，其中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐是盐酸氟卡尼。

102.如权利要求69-101中任一项所述的药物组合物，其中所述索他洛尔或其药学上可接受的盐是盐酸索他洛尔。

103.一种治疗罹患房性心律失常的对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的如权利要求1-102所述的药物组合物。

104.一种治疗罹患房性心律失常的对象的方法，其包括向所述对象施用：

(i)第一量的钠通道阻滞剂；和

(ii)第二量的钾通道阻滞剂，其中所述钾通道阻滞剂选自：伊布利特或其药学上可接受的盐、多非利特或其药学上可接受的盐和索他洛尔或其药学上可接受的盐，

其中所述施用导致所述钠通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现相隔不超过约30分钟，

从而诱导所述房性心律失常的心脏复律。

105.如权利要求104所述的方法，其中在钾通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max下，所述对象的QT_c不超过约490ms。

106.如权利要求104所述的方法，其中在所述钾通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max之前约30分钟与之后约30分钟之间，所述对象的QT_c不超过约490ms。

107.如权利要求104所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂包括Ic类抗心律失常剂。

108.如权利要求104所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂包括氟卡尼或其药学上可接受的盐。

109.如权利要求104所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂包括乙酸氟卡尼。

110.如权利要求104所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂包括盐酸氟卡尼。

111.如权利要求109所述的方法，其中所述第一量是每千克所述对象约0.1mg至约2mg。

112.如权利要求109所述的方法，其中所述第一量是每千克所述对象约0.1mg至约1mg。

113.如权利要求109所述的方法，其中所述第一量是每千克所述对象约2mg。

114.如权利要求109所述的方法，其中所述第一量是每千克所述对象约1mg。

115.如权利要求109所述的方法，其中所述第一量是每千克所述对象约0.5mg。

116.如权利要求109所述的方法，其中所述第一量是约5mg至约300mg。

117.如权利要求109所述的方法，其中所述第一量是约5mg至约150mg。

118.如权利要求104-117中任一项所述的方法，其中所述钾通道阻滞剂是伊布利特或其药学上可接受的盐。

119.如权利要求118所述的方法，其中所述伊布利特或其药学上可接受的盐是富马酸伊布利特。

120.如权利要求119所述的方法，其中所述第二量是每千克所述对象约0.001mg至约0.25mg。

121.如权利要求119所述的方法，其中所述第二量是每千克所述对象约0.005mg至约0.02mg。

122.如权利要求119所述的方法，其中所述第二量是每千克所述对象约0.007mg。

123.如权利要求119所述的方法，其中所述第二量是每千克所述对象约0.014mg。

124.如权利要求119所述的方法，其中所述第二量是约0.01mg至约15mg。

125.如权利要求119所述的方法，其中所述第二量是约0.25mg至约1mg。

126.如权利要求118-125中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂和所述伊布利特或其药学上可接受的盐同时施用于所述对象。

127.如权利要求118-124中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂与所述伊布利特或其药学上可接受的盐以固定剂量组合共同配制。

128.如权利要求127所述的方法，其中所述固定剂量组合是液体单位剂型。

129.如权利要求127所述的方法，其中所述固定剂量组合是液体单位剂型，并且所述钠通道阻滞剂是氟卡尼或其药学上可接受的盐。

130.如权利要求127所述的方法，其中所述液体单位剂型中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或所述其药学上可接受的盐的质量比为60:1至240:1。

131.如权利要求127所述的方法，其中所述液体单位剂型中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述伊布利特或所述其药学上可接受的盐的质量比为约120:1。

132.如权利要求129-131中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

133.如权利要求129-131中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

134.如权利要求129-131中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

135.如权利要求129-131中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

136.如权利要求129-131中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

137.如权利要求128所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

138.如权利要求128所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

139.如权利要求128所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约20mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.001mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

140.如权利要求128所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.001mg/mL至约1mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

141.如权利要求128所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.014mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

142.如权利要求128所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.007mg/mL伊布利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

143.如权利要求104-117中任一项所述的方法，其中所述钾通道阻滞剂是多非利特或其药学上可接受的盐。

144.如权利要求143所述的方法，其中所述第二量是每千克所述对象约0.001mg至约0.25mg。

145.如权利要求143所述的方法，其中所述第二量是每千克所述对象约0.005mg至约0.02mg。

146.如权利要求143所述的方法，其中所述第二量是约0.01mg至约15mg。

147.如权利要求143所述的方法，其中所述第二量是约0.25mg至约1mg。

148.如权利要求143-147中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂和所述多非利特或其药学上可接受的盐同时施用于所述对象。

149.如权利要求143-148中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂与所述多非利特或其药学上可接受的盐以固定剂量组合共同配制。

150.如权利要求149所述的方法，其中所述固定剂量组合是液体单位剂型。

151.如权利要求149所述的方法，其中所述固定剂量组合是液体单位剂型，并且所述钠通道阻滞剂是多非利特或其药学上可接受的盐。

152.如权利要求151所述的方法，其中所述液体单位剂型中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述多非利特或所述其药学上可接受的盐的质量比为60:1至240:1。

153.如权利要求151所述的方法，其中所述液体单位剂型中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述多非利特或所述其药学上可接受的盐的质量比为约240:1。

154.如权利要求152或153中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

155.如权利要求152或153中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

156.如权利要求152或153中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

157.如权利要求152或153中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

158.如权利要求152或153中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

159.如权利要求150所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL多非利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

160.如权利要求150所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL多非利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

161.如权利要求150所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约20mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约5μg/mL至约40μg/mL多非利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

162.如权利要求150所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约5μg/mL至约40μg/mL多非利特或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

163.如权利要求104-117中任一项所述的方法，其中所述钾通道阻滞剂是多非利特或其药学上可接受的盐。

164.如权利要求163所述的方法，其中所述第二量是每千克所述对象约0.001mg至约0.25mg。

165.如权利要求163所述的方法，其中所述第二量是每千克所述对象约0.005mg至约0.02mg。

166.如权利要求163所述的方法，其中所述第二量是约0.01mg至约15mg。

167.如权利要求163所述的方法，其中所述第二量是约0.25mg至约1mg。

168.如权利要求163-167中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂和所述索他洛尔或其药学上可接受的盐同时施用于所述对象。

169.如权利要求163-168中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂与所述索他洛尔或其药学上可接受的盐以固定剂量组合共同配制。

170.如权利要求169所述的方法，其中所述固定剂量组合是液体单位剂型。

171.如权利要求149所述的方法，其中所述固定剂量组合是液体单位剂型，并且所述钠通道阻滞剂是索他洛尔或其药学上可接受的盐。

172.如权利要求171所述的方法，其中所述液体单位剂型中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或所述其药学上可接受的盐的质量比为0.5:1至2:1。

173.如权利要求171所述的方法，其中所述液体单位剂型中所述氟卡尼或其药学上可接受的盐与所述索他洛尔或所述其药学上可接受的盐的质量比为约1:1。

174.如权利要求172或173中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

175.如权利要求172或173中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约50mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

176.如权利要求172或173中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

177.如权利要求172或173中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约1mg/mL至约2mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

178.如权利要求172或173中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型包含约75mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐。

179.如权利要求170所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约100mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.0005mg/mL至约5mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

180.如权利要求170所述的方法，其中所述液体单位剂型包含：约1mg/mL至约30mg/mL氟卡尼或其药学上可接受的盐；约0.001mg/mL至约1mg/mL索他洛尔或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

181.如权利要求104-180中任一项所述的方法，其中临床研究中在多个实验对象中的尖端扭转型室性心动过速(TdP)的发生率相对于所述临床研究的对照队列中TdP的发生率降低，其中：

(i)向所述多个实验对象中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂和所述第二量的所述钾通道阻滞剂；和

(ii)向所述对照队列中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂而不施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂，或者向所述对照队列中的每个对象施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂而不施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂。

182.如权利要求181所述的方法，其中所述多个实验对象中尖端扭转型室性心动过速(TdP)的所述发生率相对于所述对照队列中TdP的所述发生率降低至少约5％。

183.如权利要求181所述的方法，其中所述多个实验对象中尖端扭转型室性心动过速(TdP)的所述发生率相对于所述对照队列中TdP的所述发生率降低至少约20％。

184.如权利要求181所述的方法，其中所述多个实验对象中尖端扭转型室性心动过速(TdP)的所述发生率相对于所述对照队列中TdP的所述发生率降低至少约35％。

185.如权利要求181所述的方法，其中所述多个实验对象中尖端扭转型室性心动过速(TdP)的所述发生率相对于所述对照队列中TdP的所述发生率降低至少约50％。

186.如权利要求104-142或181-185中任一项所述的方法，其中临床研究中在多个实验对象中的诺莫图上方QT间期的发生率相对于所述临床研究的对照队列中诺莫图上方QT间期的发生率降低，其中：

(i)向所述多个实验对象中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂和所述第二量的所述钾通道阻滞剂；和

(ii)向所述对照队列中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂而不施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂，或者向所述对照队列中的每个对象施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂而不施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂。

187.如权利要求186所述的方法，其中所述多个实验对象中诺莫图上方QT间期的所述发生率相对于所述对照队列中诺莫图上方QT间期的所述发生率降低至少约5％。

188.如权利要求186所述的方法，其中所述多个实验对象中诺莫图上方QT间期的所述发生率相对于所述对照队列中诺莫图上方QT间期的所述发生率降低至少约20％。

189.如权利要求186所述的方法，其中所述多个实验对象中诺莫图上方QT间期的所述发生率相对于所述对照队列中诺莫图上方QT间期的所述发生率降低至少约35％。

190.如权利要求186所述的方法，其中所述多个实验对象中诺莫图上方QT间期的所述发生率相对于所述对照队列中诺莫图上方QT间期的所述发生率降低至少约50％。

191.如权利要求104-142或181-190中任一项所述的方法，其中临床研究中在多个实验对象中的低血压的发生率相对于所述临床研究的对照队列中低血压的发生率降低，其中：

(i)向所述多个实验对象中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂和所述第二量的所述钾通道阻滞剂；和

(ii)向所述对照队列中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂而不施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂，或者向所述对照队列中的每个对象施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂而不施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂，

其中所述低血压包括在所述施用之后，平均动脉压(MAP)小于70mmHg，持续至少5分钟。

192.如权利要求191所述的方法，其中所述多个实验对象中的低血压的所述发生率相对于所述临床研究的所述对照队列中低血压的所述发生率降低至少约5％。

193.如权利要求191所述的方法，其中所述多个实验对象中的低血压的所述发生率相对于所述临床研究的所述对照队列中低血压的所述发生率降低至少约20％。

194.如权利要求191所述的方法，其中所述多个实验对象中的低血压的所述发生率相对于所述临床研究的所述对照队列中低血压的所述发生率降低至少约35％。

195.如权利要求191所述的方法，其中所述多个实验对象中的低血压的所述发生率相对于所述临床研究的所述对照队列中低血压的所述发生率降低至少约50％。

196.如权利要求104-142或181-192中任一项所述的方法，其中临床研究中在罹患所述房性心律失常的多个实验对象中的QT_c相对于所述临床研究的对照队列中平均QT_c的平均增加幅度不超过5％，其中：

(i)向所述多个实验对象中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂和所述第二量的所述钾通道阻滞剂；和

(ii)向所述对照队列中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂而不施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂，或者向所述对照队列中的每个对象施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂而不施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂。

197.如权利要求104-127或181-196中任一项所述的方法，其中临床研究中在多个实验对象中的QT_c相对于所述临床研究的对照队列中的平均QT_c的平均增加幅度不超过约40ms，其中：

(i)向所述多个实验对象中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂和所述第二量的所述钾通道阻滞剂；和

(ii)向所述对照队列中的每个对象施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂而不施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂，或者向所述对照队列中的每个对象施用所述第二量的所述钾通道阻滞剂而不施用所述第一量的所述钠通道阻滞剂。

198.如权利要求197所述的方法，其中所述多个实验对象中QT_c的所述平均增加幅度不超过约20ms。

199.如权利要求197所述的方法，其中所述多个实验对象中QT_c的所述平均增加幅度不超过约10ms。

200.如权利要求197所述的方法，其中所述多个实验对象中QT_c的所述平均增加幅度不超过约6ms。

201.如权利要求197-200中任一项所述的方法，其中所述QT_c根据公式QT_c＝QT+0.154*(1-RR)计算，其中RR是两个连续R波之间的间期，并且QT是如通过心电图(ECG)所测量的从QRS复合波开始至后续T波结束之间的时间间期。

202.如权利要求181-201中任一项所述的方法，其中所述实验对象是健康对象。

203.如权利要求181-201中任一项所述的方法，其中所述实验对象在所述施用期间罹患房性心律失常。

204.如权利要求181-203中任一项所述的方法，其中所述对照队列的对象是健康对象。

205.如权利要求181-203中任一项所述的方法，其中所述对照队列的对象在所述施用期间罹患房性心律失常。

206.如权利要求181-205中任一项所述的方法，其中将所述钠通道阻滞剂和所述钾通道阻滞剂同时施用于所述多个实验对象。

207.如权利要求181-206中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述多个实验对象中的t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现相隔不超过约30分钟。

208.如权利要求181-206中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述多个实验对象中的t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现相隔不超过约15分钟。

209.如权利要求181-206中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述多个实验对象中的t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现相隔不超过约5分钟。

210.如权利要求181-206中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述多个实验对象中的t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的t_max的出现相隔不超过约3分钟。

211.如权利要求104-210中任一项所述的方法，其中所述房性心律失常选自：室上性心动过速、阵发性室上性心动过速、心房颤动、阵发性心房颤动、持续性和永久性心房颤动、心房扑动、阵发性心房扑动和孤立性心房颤动。

212.如权利要求104-210中任一项所述的方法，其中所述房性心律失常包括阵发性心房颤动。

213.如权利要求104-210中任一项所述的方法，其中所述房性心律失常包括持续性心房颤动。

214.如权利要求181-213中任一项所述的方法，其中所述实验对象是人类对象。

215.如权利要求181-214中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂和所述钾通道阻滞剂静脉内或经口施用。

216.如权利要求181-214中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂和所述钾通道阻滞剂静脉内或经口施用。

217.如权利要求181-214中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂和所述钾通道阻滞剂通过吸入进行施用。

218.如权利要求104-217中任一项所述的方法，其中所述对象是人类对象。

219.如权利要求104-218中任一项所述的方法，其中所述对象罹患对用所述钠通道阻滞剂的单一疗法无应答的阵发性心房颤动。

220.如权利要求104-219中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max的出现相隔不超过约15分钟。

221.如权利要求104-219中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max的出现相隔不超过约5分钟。

222.如权利要求104-219中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max的出现与所述钾通道阻滞剂在所述对象中的所述t_max的出现相隔不超过约3分钟。

223.如权利要求104-219中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂的施用与所述钾通道阻滞剂的施用相隔不超过15分钟。

224.如权利要求104-219中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂的施用与所述钾通道阻滞剂的施用相隔不超过5分钟。

225.如权利要求104-219中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻滞剂的施用与所述钾通道阻滞剂的施用相隔不超过3分钟。