JP2002529393A

JP2002529393A - 吸入システム

Info

Publication number: JP2002529393A
Application number: JP2000580590A
Authority: JP
Inventors: フランクジー．ピルキーウィッツ，
Original assignee: フランクジー．ピルキーウィッツ，
Priority date: 1998-11-12
Filing date: 1999-11-12
Publication date: 2002-09-10
Also published as: WO2000027359A1; CA2351063A1; KR20010111564A; HUP0104255A2; DE69935154D1; CN1332626A; EP1128813A1; PL347630A1; DE69935154T2; ATE353630T1; IL143046A0; NZ511568A; ES2281199T3; MXPA01004828A; CZ20011581A3; AU1621200A; EP1128813B1; AU766703B2; HUP0104255A3; EP1128813A4

Abstract

(57)【要約】【構成】脂質及び生物活性剤を有する組成物と吸入装置の吸入システム。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】

本発明は吸入による薬剤の投与の為の系に関する。より詳しくは本発明は系の
一部として脂質を使用するをことに関する。

【０００２】肺のシステムは多くの病気の対象である。前癌症状又は癌症状、タバコ喫煙及
び他の環境的な障害、炎症及び感染により生じる損傷等の肺の病気を治療する持
続的な必要性が存在する。

【０００３】肺胞（aveolar）マクロファージ等の肺の細胞により又はリンパ系を通しての
取り込みの手段により、肺は体の入口となる。全身的治療の為の肺入口を通して
の薬剤の投与は肝臓によるファーストパス不活性化を避けより少ない副作用でよ
り少ない投与量を可能とし得る。

【０００４】肺の病気は、米国に於て７人に１人という３番目の死亡の原因となっている。
従来の肺の病気には、喘息、肺癌、慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）（これには気
種及び慢性気管支炎が含まれる）、インフルエンザ、肺炎、結核、呼吸窮迫症候
群（ＲＤＳ）、嚢胞性線維症、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、呼吸器シンシ
チアウィルス（呼吸器感染症ウィルス）、エイズ関連肺病及びサルコイドーシス
が含まれる。毎年およそ３３５，０００人のアメリカ人が肺病で死亡する。肺の
病気は死亡を生じるのみならず喘息、気種及び慢性の気管支炎等の慢性症状を生
じ得る。現在の肺の病気の治療に於て注射薬及び肺投与（吸入経由）の薬剤の両方が用
いられる。注射と比べて肺の病気を治療するために吸入により薬剤を投与するこ
とは魅力的である。吸入は肺の病気の治療のより局所的な投与であり、従ってよ
り効果的である。吸入は使用するのがより容易であり得る。ある種の場合に於て
治療は自分で投与するものであり、患者がより従いやすくコストが減少すること
につながる。吸入治療は肺病の治療に対し注射の魅力的な代替となるように見え
るが、吸入投与はそれでも幾つかの重大な欠点を有している。（１）肺の免疫の
為に吸入によって投与された薬剤はすばやく肺から掃除され従って短時間の治療
効果を生じるだけである。この迅速な除去は薬剤がより頻繁に投与されなければ
ならないということになり、従って患者が従いやすくすることに悪影響を及ぼし
副作用のリスクを増大する。（２）吸入による薬剤の病気の場所への標的配達は
可能ではなく、治療剤は外敵粒子のように処理されて肺から迅速に掃除され、究
極的に細網内皮組織（網内系）で終了する。（３）吸入処方は化学的及び酵素的
な生体内分解の両方に感受性である。この分解は特にペプチド及び蛋白質及び処
方物に対し有害である。そして（４）凝集や安定性の欠如の為、ペプチドや蛋白
質用の高分子量化合物の処方はエロゾル、ネブライザースプレー又は乾燥粉末処
方剤として効果的に投与できない。本発明は肺の病気の吸入治療に於てこれらの欠点を克服し、より重要なことに
は本発明は現在使用されている吸入又は注射用肺病薬の治療指数を強めることが
できる。本発明は低分子量及び高分子量化合物の両方の捕捉及び配達にうまく使
用することができる。本発明は配達系の一部として吸入により投与できる脂質含
有生物活性剤を提供している。

【発明のまとめ】

（ａ）生物学的に活性化合物及び脂質混合物を含んでいる組成物、及び（ｂ）吸入デリバリー装置からなる吸入によって生物活性化合物を投与するシステムであって、該脂質混合
物が（１）モル比１〜２０：１〜１０：０．５〜５のホスファチジルコリン：負電
荷脂質及びステロールからなる第１の混合物、（２）モル比１〜２０：１〜１０：０．１〜１０のホスファチジルコリン：負
電荷脂質及びアルブミンからなる第２の混合物、（３）モル比１〜２０：０．５〜２０：１〜１０のホスファチジルコリン：正
電荷脂質およびホスファチジルエタノールアミンからなる第３の混合物、（４）モル比１〜２０：１〜１０：１〜１０のホスファチジルコリン：負電荷
脂質：ホスファチジルエタノールアミンの第４の脂質混合物、（５）モル比１〜２０：０．５〜２０：０．１〜１０のホスファチジルコリン
：正電荷脂質：アルブミン化合物類を有する第５の脂質混合物又は（６）モル比１〜２０：０．５〜２０：０．５〜５のホスファチジルコリン：
正電荷脂質：ステロール化合物類を有している第６の脂質混合物からなり、該生
物活性薬：脂質混合物の重量比が１０：１〜１：５００であるシステム。該脂質混合物が (i)モル比１〜２０：１〜１０：０．５〜５：１〜１０のホスファチジルコリ
ン：負電荷脂質：ステロール化合物：ホスファチジルエタノールアミン、 (ii)モル比１〜２０：１〜１０：０．５〜５：０．１〜１０のホスファチジル
コリン：負電荷脂質：ステロール化合物：アルブミン化合物、 (iii)モル比１〜２０：１〜１０：０．５〜５：１〜１０：０．１〜１０のホ
スファチジルコリン：負電荷脂質：ステロール化合物：ホスファチジルエタノー
ルアミン：アルブミン化合物 (iv)モル比１〜２０：１〜１０：０．１〜１０：０．５〜５のホスファチジル
コリン：負電荷脂質：アルブミン化合物：ステロール化合物 (v)モル比１〜２０：０．５〜２０：１〜１０：０．５〜５のホスファチジル
コリン：正電荷脂質：ホスファチジルエタノールアミン：ステロール化合物類 (vi)モル比１〜２０：０．５〜２０：１〜１０：０．１〜１０のホスファチジ
ルコリン：正電荷脂質：ホスファチジルエタノールアミン：アルブミン化合物 (vii)モル比１〜２０：０．５〜２０：１〜１０：０．５〜５：０．１〜１０
のホスファチジルコリン：正電荷脂質：ホスファチジルエタノールアミン：ステ
ロール化合物類：アルブミン、又は (viii)モル比１〜２０：０．５〜２０：０．１〜１０：０．５〜５のホスファ
チジルコリン：正電荷脂質：アルブミン化合物：ステロール化合物。本発明はこの系が医学的な症状を治療するために用いられる方法を含んでいる
。

【０００５】

【発明の詳細な記載】

本発明は脂質及び生物活性剤を有する組成物の投与の為の吸入装置及び病気の
治療に於けるその使用特に肺の病気の治療に於ける用途に関する。組成物にはリ
ポソーム類、脂質複合体、脂質クラスレート類（包接体）及びプロリポソーム類
、即ち水と接触した時にインビトロ又はインビボ（試験管内又は生体内）でリポ
ソームを形成することができる組成物が含まれる。組成物は好ましくは吸入によ
り使用されるようにされ、そしてより好ましくは組成物の投与の為に吸入デリバ
リー装置に於て使用されるようにされるのが好ましい。吸入システムは人及び動
物の両方の病気の治療の為に特に肺病の為に使用することができる。

【０００６】「生物活性剤」及び「生物学的に活性」という用語は明細書全体に渡って治療
剤、診断剤、造影剤等の材料に対し取り替え可能に使用され、造影剤とは生物活
性を示すか又はイメージングの為に診断目的の為に使用することができるもの、
そして生体特に動物、例えば哺乳類、特に人に投与できるものである。生物活性
剤には制限されるものではないがビタミン類、ホルモン類、抗生物質類及びポリ
レン抗菌剤を含めた抗菌剤（antifungal agents）、アミノグルコシドを含めた
抗細菌剤、抗ウィルス剤及び抗寄生虫剤等の抗微生物剤が含まれる。生物活性剤
は又蛋白質類、ペプチド類、リボ及びデオキシリボ核酸類、ヌクレオチド類、ヌ
クレオシド類、オリゴヌクレオチド類、抗ヒスタミン剤及び鎮静剤を含めた神経
薬理学的薬を含んでいる。さらに生物活性剤にはステロイド及び非ステロイド性
抗炎症剤、離尿剤、抗高血圧剤、抗不整脈剤、イムノゲン類（免疫原）、免疫調
整剤、避妊剤、抗ウィルス剤、血管拡張剤、サルチル酸、レゾルシノール、フェ
ノール、レチノイン酸(retinoic acid)、ベンゾジアゼピン類、解熱剤、抗痙攣
剤、止痒剤、交感神経興奮剤、充血除去剤、精神安定剤、抗痙攣剤、制吐剤（鎮
吐剤）、鎮静剤及び催眠剤、ステロイド薬、月経前期薬、局所麻酔剤及び除感作
剤、例えば抗原及びワクチンが含まれる。生物活性剤にはビタミン類、栄養素例
えばアミノ酸、必須脂肪及び鉱物、レチノイド類及びアントラサイクルン及びあ
る種のアルキル化剤を含めた抗新生物剤が含まれる。生物活性剤は又ラジオコン
トラスト（放射コントラスト）剤例えばヨウ素化ラジオコントラスト剤、例えば
イオトローラン、ＮＭＲコントラスト剤、ラジオアイソトープ類、放射標識及び
染料が含まれる。他の薬の中でも生物活性剤の上にリストした群はそれらの製薬
上受け入れられる塩も含めて本発明に於て使用することが意図されている。上に
リストした薬の本発明の組成物との適合性及び本発明の組成物で使用される量の
決定は本発明の開示が与えられた場合には当業者が決定する範囲内の事である。

【０００７】本発明の組成物で使用される脂質は合成、反合成又は天然の脂質であり得、そ
れらには燐脂質類、トコフェロール、ステロール類、脂肪酸類、糖蛋白類例えば
アルブミン、負電荷を有する脂質及び陽イオン脂質が含まれる。燐脂質の用語に
於てはそれらは卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵ホスファチジルグリセロ
ール（ＥＰＧ）、卵ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、卵ホスファチジル
フェリン（ＥＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）及びホスファ
チジン酸（ＥＰＡ）、大豆の対応物、即ち大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
；ＳＰＧ、ＳＰＳ、ＳＰＩ、ＳＰＥ及びＳＰＡ；水素添加された卵及び大豆の対
応物（例えばＨＥＰＣ、ＨＳＰＣ）、１２〜２６の炭素原子の鎖を含有している
脂肪酸をグリセロール位置の２及び３に、そしてコリン、グリセロール、イノシ
トール、セリン、エタノールアミンを含んでいる異なる頭基をグリセロールの１
位置に持つエステル結合で造られている他の燐脂質、並びに対応しているホスフ
ァチジン酸が含まれ得る。これらの脂肪酸の鎖は飽和又は不飽和で有り得、燐脂
質は異なる鎖の長さの脂肪酸及び異なる不飽和度の脂肪酸で造られているもので
有り得る。特に処方剤の組成は主要な天然の肺表面活性剤の成分であるＤＰＰＣ
を含み得る。他の例にはジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）及び
ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホス
ファチジルコリン（ＤＰＰＣ）及びジパルジトイルホスファチジルグリセロール
（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）及びジステア
ロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレイルホスファチジルエ
タノールアミン（ＤＯＰＥ）及びパルミトイルステアロイルホスファチジルコリ
ン（ＰＳＰＣ）及びパルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（Ｐ
ＳＰＧ）のような混合燐脂質及びモノオレオイル-ホスファチジルエタノールア
ミン（ＭＯＰＥ）のような単一のアセチル化燐脂質が含まれる。

【０００８】ステロール類はコレステロール、コレステロールヘミサクシネートを含むコレ
ステロールのエステル類、コレステロールハイドロゲンサルフェート及びコレス
テロールサルフェートを含めたコレステロールの塩、エルゴステロール、エルゴ
ステロールヘミ−サクシネートを含めたエルゴステロールのエステル類、エルゴ
ステロールハイドロゲンサルフェート及びエルゴステロールサルフェートを含め
たエルゴステロールの塩類、ラノステロール、ラノステロールヘミ−サクシネー
トを含めたラノステロールのエステル類、ラノステロールハイドロゲンサルフェ
ート及びラノステロールサルフェートを含めたラノステロールの塩類が含まれる
。トコフェロール類はトコフェロール類、トコフェロールヘミ−サクシネートを
含めたトコフェノールのエステル類、トコフェロールハイドロゲンサルフェート
及びトコフェロールサルフェートを含めたトコフェロールの塩類を含んでいる。
「ステロール化合物」という用語はステロール類、トコフェロール類等を含んで
いる。

【０００９】使用される陽イオン脂質には脂肪酸、燐脂質及びグリセリド類のアンモニウム
塩が含まれ得る。脂肪酸には飽和又は不飽和のいずれかの１２〜２６個の炭素原
子の炭素鎖長の脂肪酸が含まれる。幾つかの特定の例にはミリスチルアミン、パ
ルミチルアミン、ラウリルアミン及びステアリルアミン、ジラウロイルエチルホ
スホコリン（ＤＬＥＰ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジ
パルミトイルエチルホスホコリン（ＤＰＥＰ）及びジステアロイルエチルホスホ
コリン（ＤＳＥＰ）、N-(2,3,-ジ-(9-(Z)-オクタデシロキシ)-プロプ-1-イル-N,
N,N-トリメチルアンモニウムクロライド（ＤＯＴＭＡ）及び1,2-ビス(オレオイ
ルオキシ)-3-(トリメチルアンモニオ)プロパン（ＤＯＴＡＰ）が含まれる。

【００１０】使用出来る負電荷脂質には、ホスファチジルグリセロール類（ＰＧ）、ホスフ
ァチジン酸類（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール類（ＰＩ）及びホスファチ
ジルセリン類（ＰＳ）が含まれる。それらの例にはＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰ
Ｇ、ＤＭＰＡ、ＤＰＰＡ、ＤＳＰＡ、ＤＭＰＩ、ＤＰＰＩ、ＤＳＰＩ、ＤＭＰＳ
、ＤＰＰＳ及びＤＳＰＳが含まれる。

【００１１】ＤＰＰＣ等のホスファチジルコリンは、肺に於ける細胞による取り込み（例え
ば肺胞(alveolar)マクロファージ類）による取り込みを助け、そして肺に於ける
生物活性剤の放出を持続することを助ける。負電荷脂質、例えばＰＧ、ＰＡ、Ｐ
Ｓ及びＰＩは粒の凝集を減少させることに加えて、吸入処方剤の持続放出特性に
於ける役割並びに全身的な取り込みの為の肺全体に渡る処方剤の運搬（トランス
サイトーシス）に於ける役割を果たすと信じられている。ステロイド化合物類は
処方剤の放出特性に影響すると信じられる。本発明の組成物の脂質混合物中に存
在する脂質のモル比は１．モル比１〜２０：１〜１０：０．５〜５のホスファチジルコリン：負電荷
脂質及びステロール化合物を有する第１の脂質混合物、２．モル比１〜２０：１〜１０：０．１〜１０のホスファチジルコリン、負電
荷脂質及びアルブミンを有する第２の脂質混合物、３．モル比１〜２０：０．５〜２０：１〜１０のホスファチジルコリン、正電
荷脂質およびホスファチジルエタノールアミンを有する第３の脂質混合物、４．モル比１〜２０：１〜１０：１〜１０のホスファチジルコリン：負電荷脂
質：ホスファチジルエタノールアミンの第４の脂質混合物、５．モル比１〜２０：０．５〜２０：０．１〜１０のホスファチジルコリン：
正電荷脂質：アルブミン化合物類を有する第５の脂質混合物又は６．モル比１〜２０：０．５〜２０：０．５〜５のホスファチジルコリン：正
電荷脂質：ステロール化合物類を有している第６の脂質混合物。

【００１２】本発明の脂質混合物は又次のものを包含する。 (i)モル比１〜２０：１〜１０：０．５〜５：１〜１０のホスファチジルコリ
ン：負電荷脂質：ステロール化合物：ホスファチジルエタノールアミン、 (ii)モル比１〜２０：１〜１０：０．５〜５：０．１〜１０のホスファチジル
コリン：負電荷脂質：ステロール化合物：アルブミン化合物、 (iii)モル比１〜２０：１〜１０：０．５〜５：１〜１０：０．１〜１０のホ
スファチジルコリン：負電荷脂質：ステロール化合物：ホスファチジルエタノー
ルアミン：アルブミン化合物 (iv)モル比１〜２０：１〜１０：０．１〜１０：０．５〜５のホスファチジル
コリン：負電荷脂質：アルブミン化合物：ステロール化合物 (v)モル比１〜２０：０．５〜２０：１〜１０：０．５〜５のホスファチジル
コリン：正電荷脂質：ホスファチジルエタノールアミン：ステロール化合物類 (vi)モル比１〜２０：０．５〜２０：１〜１０：０．１〜１０のホスファチジ
ルコリン：正電荷脂質：ホスファチジルエタノールアミン：アルブミン化合物 (vii)モル比１〜２０：０．５〜２０：１〜１０：０．５〜５：０．１〜１０
のホスファチジルコリン：正電荷脂質：ホスファチジルエタノールアミン：ステ
ロール化合物類：アルブミン又は (viii)モル比１〜２０：０．５〜２０：０．１〜１０：０．５〜５のホスファ
チジルコリン：正電荷脂質：アルブミン化合物：ステロール化合物。

【００１３】生物活性薬：脂質混合物重量比は１０：１〜１：５００で変化し得る。生物活
性薬と一緒にされた時に脂質混合物は肺に投与される為の吸入装置中で使用する
ことが出来る処方剤を製造するのに効果的である。脂質混合物中に存在するある
クラスの脂質は、その単一のメンバー又はそのクラスの２以上のメンバーで有り
得る。従ってホスファチジルコリンは単一のＰＣ例えばＤＰＰＣ又はＤＰＰＣと
１又はそれ以上の他のＰＣ例えばＤＭＰＣであり得る。負電荷脂質はＰＧ、ＰＡ
、ＰＳ又はＰＩであり得る。本発明の組成物の特定の脂質混合物の例は、モル比８．５：１．０：０．５の
ＤＰＰＣ：ＤＭＰＧ：コレステロールである。別の例はモル比８：１：２のＤＰ
ＰＣ：ＤＭＰＧ：アルブミンであり得る。別の特定の脂質混合物はモル比７：４：３：０．５のＤＰＰＣ：ＤＯＰＥ：Ｄ
ＭＰＧ：コレステロールであり得る。ＤＯＰＥ、ＤＭＰＥ、ＤＰＰＥ、ＤＳＰＥ及びＭＯＰＥ等のＰＥは一般に本発
明の脂質混合物中で用いることが出来る。

【００１４】脂質混合物に対し特に高分子量（例えばペプチド、蛋白質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、
遺伝子）の生物活性化合物類で使用する脂質混合物についてはアルブミン又はト
ランスフェミンであって「アルブミンコンパウンド」と呼ばれているもの等の糖
蛋白質が存在できる。他の脂質に関してアルブミンコンパウンドはモル比０．１
〜１０で存在できる。例えば脂質混合物は８：１：２モル比のＤＰＰＣ：ＤＭＰ
Ｇ：アルブミンで有り得る。アルブミンは天然、動物（ヒト又はウシ血清アルブ
ミン）又は合成供給源の何れかからのもので有り得る。本発明の脂質混合物の別
の例はモル比２：２：１で存在するＤＯＴＡＰ：ＤＰＰＣ：ＤＯＰＥである。脂
質混合物の別の例はモル比２：２：０．３のＤＰＰＣ：ＤＯＴＡＰ：アルブミン
でありそしてモル比８：４：０．５のＤＰＰＣ：ＤＯＴＡＰ：コレステロールで
ある。

【００１５】生物活性薬は合成、半合成又は天然の化合物であることができ、疎水性又は親
水性化合物類、低分子量及び高分子量の化合物類（例えば５千万〜１億ダルトン
のもの）、既知の薬剤、治療剤、ペプチド類、蛋白質類、ＤＮＡ、ＲＮas、遺伝
子等を含む。本発明は任意の脂質成分のモル比がその値の２分の１まで減少させることがで
きる脂質混合物を含む。

【００１６】「医学的な症状」は病気、感染症、体又は精神の状態、病気、炎症又は他の医
学的に認識された不具合又は症候である。医学的な状態の例には制限するもので
はないが癌、感染症（限定されるものではないが細菌、グラム陰性感染、ミコバ
クテリウム感染、菌類（fungal）感染、ウィルス感染、エイズ感染、ＨＩＶ及び
ＲＳＶ感染を含む）、免疫応答抑制の必要性、凝固、血栓又は悪い血小板凝集の
防止、ホルモンの必要性、糖尿病、骨粗鬆症、高カルシウム血症、パゲット病、
喘息、ＣＯＰＤ、心臓血管病、高血圧症、心臓不整脈、炎症病、痛み、むかつき
、吐き気、喫煙中毒、アナフラキシー、嚢胞性線維症、ニューモシスチスカリニ
による感染症（カリニ肺炎）、結核及び気種が含まれる。

【００１７】リポソームは捕らえられた水の容量を含有している完全に閉じた脂質の二重層
の膜である。リポソームは単一ラメラの小胞（単一膜の二重層を有している）で
あるか又は複数ラメラの小胞である（水性の層によってそれぞれが次の層と分離
されている複数の膜の二重層によって特徴付けられるオニオン用の構造）。二重
層は疎水性の「テール」の領域と親水性の「頭（ヘッド）」領域を有している２
つの脂質モノレイヤーで構成されている。二重層の膜の構造は脂質モノレイヤー
の疎水性（非極性）「テール」が二重層の中心を向いており、一方親水性の「ヘ
ッド」が水相を向いているようになっている。

【００１８】リポソームは種々の方法で造ることができる（例えばクリス等(1987）を参照
）。バングハムの手順(J.Mol.Biol(1965))は通常の複数ラメラ小胞（ＭＬＶ）を
製造する。ランク等（米国特許第４５２２８０３，５０３０４５３及び５１６９
６３７）、ファンテン等（米国特許第４５８８５７８）及びキューリス等（米国
特許第４９７５２８２）はそれらの水性のコンパートメントのそれぞれの中に実
質的に等しいラメラ間溶質分布を有している複数ラメラリポソームを製造する方
法を開示している。パハジョポーラス等の米国特許第４２３５８７１は、逆相蒸
発によってオリゴラメラのリポソームの製造を開示している。単一ラメラ小胞は数多くの技術、例えばキューリス等（米国特許第５００８０
５０）及びローリー等（米国特許第５０５９４２１）の押出しによって、ＭＬＶ
から製造できる。音波処理及びホモジナイズ化はより大きなリポソームからより
小さな単一ラメラリポソームを造るのに使用できる（例えばパハジョポーラス等
(1968)；ラマー及びウスター(1983)；及びチャプマン等(1968)を参照）。

【００１９】バンガム等（J. Mol. Boil., 1965, 13: 238-252）のオリジナルのリポソーム
製造は、有機溶媒中に燐脂質を懸濁し、これを次に蒸発乾固させて反応容器上に
燐脂質フィルムを残すことを含んでいる。次に適当な水相を加え、６０の混合物
を膨潤させ、生じる複数ラメラの小胞（ＭＬＶ）からなるリポソームを機械的な
手段によって分散させる。この製造はパハジョポーラス等 Biochem. Biophys. A
cta., 1968, 135: 624-638に記載される小さな音波処理した単一ラメラ小胞及び
大きな単一ラメラ小胞の開発に対する基礎を提供する。逆相蒸発、注入手順、及び洗剤希釈等の大きな単一ラメラ小胞（ＬＵＶ）を製
造するための技術もリポソームを製造するために使用できる。リポソームを製造
するためのこれら及びその他の評論が、テキストブック Lyposomes, マルクオ
ストロ編, マーセルデッカーインコーポレイテッド, ニューヨーク(1983)第１章
に見出すことが出来、その関係する部分は参照により本明細書に取り込まれる。
また、スゾカジュニア(Szoka,Jr.)等（1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:
467）を参照。その関連する部分も参照により本明細書に取り込まれる。

【００２０】小胞を製造するために使用される他の技術には、逆相蒸発小胞（ＲＥＶ）を形
成するもの、パハジョポーラス等の米国特許第４２３５８７１が含まれる。使用
することが出来る別のリポソーム類は、実質的に等しいラメラ溶質分布を有する
ものとして特徴づけられるものである。この類のリポソームはレンク等の米国特
許第４５２２８０３に定義されるように、安定プルリラメラ小胞（ＰＳＬＶ）と
して命名され、ファウンテンらの米国特許第４５８８５７８に記載されるように
、単一相の小胞を含み、上に記載したように凍結解凍複数ラメラ小胞（ＦＡＴＭ
ＬＶ）を含んでいる。

【００２１】種々のステロール類及びそれらの水溶性誘導体類、例えばコレステロールヘミ
サクシネートがリポソームを形成するために使用されてきた。特にジャノフ等、
米国特許第４７２１６１２号（1988年１月26日発行）、名称：ステロイドリポソ
ーム類を参照。1985年３月１４日公開のＰＣＴ公開ＷＯ８５／００９６８は、α
-トコフェロール及びある種のその誘導体からなるリポソーム中に薬剤類をカプ
セル封入することによって、薬剤の毒性を減少する方法を記載している。また、
種々のトコフェロール類及びそれらの水溶性誘導体類が、リポソームを形成する
ために使用されてきた。ジャノル等、ＰＣＴ公開８７／０２２１９（1987年４月
２３日公開）、名称：「α-トコフェロールに基づく小胞」を参照。リポソーム薬剤デリバリーシステムに於て、薬等の生物活性薬は、リポソーム
中に捕らえられ、次に処置される患者に投与される。例えば、ラーマン等、米国
特許第３９９３７５４、セアルズ、米国特許第４１４５４１０、パハジョポーラ
ス等、米国特許第４２３５８７１、シュナイダー、米国特許第４２２４１７９、
レンク等、米国特許第４５２２８０３、及びファウンテン等、米国特許第４５８
８５７８を参照。別の方法として、もし生物活性薬が親油性であるなら、脂質二
重層と会合し得る。本発明に於て、「捕捉」という用語はリポソームの水性容量
中の薬剤、並びに脂質二重層と会合した薬の両方を含むもの解釈されるべきであ
る。

【００２２】リポソームの寸法は典型的にはその直径で示され、当業者に良く知られた幾つ
かの技術、例えば半電気的な光散乱によって測定出来る。本発明においてリポソ
ームは一般に約１ミクロンより大きな、そして５ミクロン迄の直径を、好ましく
は１〜３ミクロンよりも大きな直径を有している。

【００２３】リポソームの寸法測定は幾つかの方法、例えば良く知られた押出し、音波処理
、及びホモジナイズ技術によって達成でき、当業者により容易に実施できる。押
出しでは、リポソームが圧力下で１回以上規定された孔寸法を有しているフィル
ターを通過させられる。フィルターはポリカーボネートで造られているが、リポ
ソームと相互作用せず、十分な圧力下で押出しを可能とするに十分強い任意の耐
久性のある物質で造られることが出来る。一般に本発明の好ましい押出し方法の
高圧に耐えることができるから、好ましいフィルターには「ストレートスルー」
（真っ直ぐ通過型）フィルターが含まれる。「トーシャスパス」（曲がりくねっ
た通路型）のフィルターも使用できる。また、押出しは非対称フィルター、例え
ばアノテック^(R)フィルターを使用出来（ローリー等、米国特許第５０５９４２
１を参照）、これは分枝した孔のタイプの酸化アルミニウム多孔質フィルターを
通してリポソームを押出すことを含んでいる。

【００２４】リポソームはまた、音波処理はリポソームを撹乱又は剪断する音波エネルギー
を用いる、音波処理によって小寸法化することが出来、リポソームは自発的によ
り小さなリポソームにリフォームされる。音波処理はリポソーム懸濁液を含有し
ているガラス管をバス型ソニケータ中に造られた音波震源地中に沈めることによ
って実施される。別の方法としてプローブ型のソニケーターを使用することも出
来、ここでは音波エネルギーはリポソーム懸濁液と直接接触しているチタンプロ
ーブの振動によって発生される。ホモジナイズ化及び粉砕の装置、例えばギフォ
ードウッド(Gifford Wood)ホモジナイザー、プリトロン(Polytron)^(TM)又はミク
ロフルイダイザ^(TM)もより大きなリポソームをより小さなリポソームに分解する
のに使用することができる。

【００２５】生じるリポソームは、この分野で良く知られた方法、例えば接線方向フロー濾
過（ＷＯ８９／００８４６を参照）を用いて均質な固体群に分離できる。この手
順では、異質寸法のリポソーム固体群が接線方向フローフィルターを通過させら
れ、それによって上限寸法及び／又は下限寸法限界を有するリポソーム固体群を
生じる。異なる寸法、即ち、異なる孔寸法を有している二つのフィルターが用い
られるとき、第一の孔寸法よりも小さなリポソームがフィルターを通過する。こ
のフィルターは最初のフィルターよりも小さな孔寸法を有している第二のフィル
ターを通る接線方向フローフィルターにかけられる。このフィルターに保持され
た（通過しない）ものは、それぞれ第一及び第二のフィルターの孔寸法によって
規定される上限及び下限寸法を有するリポソーム固体群である。

【００２６】メイヤー等は抗新生物剤、例えばアントラサイクリン又はビンカアルカロイド
類等の親油性のイオン化可能な生物活性薬の効率的なリポソームによる捕捉と関
連する問題は、膜横断的なイオン勾配を用いることによって軽減できることを見
出した（ＰＣＴ出願公開８６／０１１０２, 1986年２月２７日公開を参照）。よ
り大きな取り込みを誘発することとは別に、そのような膜横断勾配もリポソーム
中での薬剤の保持を増加するように作用する。

【００２７】リポソーム類それら自体は、それらが静脈内で与えられてきた以前の臨床トラ
イアルで有意義な毒性を有しないことが報告されている。リチヤードソン等(197
9), Br. J. Cancer 40: 35; ライマン等, (1983)「薬剤の標的化」ジー．グレゴ
リアディス等,編,235-248頁,ニューヨークのプレナム；グレゴリアディス,ジ
ー．,(1981), Lancet 2: 241, 及びロペス-ベレスタイン等(1985)。リポソーム
類は、主として類洞毛細血管によりライニングされている細網内皮臓器、例えば
、肝臓、脾臓、及び骨髄に濃縮されると報告されており、これらの臓器中に存在
する食細胞によって食作用を受ける。

【００２８】多くの生物活性薬の治療的な性質はリポソームでカプセル封入された形態にお
いて投与されることにより劇的に改善され得る。例えば、シェック及びバーバー
(1986)を参照。薬剤の遊離型と比較して毒性は減少され、リポソームでカプセル
封入されたより高い投与量の薬剤が安全に投与されることを意味する。例えばロ
ペス-ベレスタイン等(1985) J. Infect. Dis., 151: 704；及びラーマン等(1980
), Cancer Res., 40: 1532を参照）。リポソームでのカプセル封入から得られる
利点は、変更された捕捉薬剤の薬物動態学と生物内分布からも同様に生じるもの
である。

【００２９】生物活性薬をリポソームに充填するために入手できる幾つかの方法が現在利用
できる（例えばレーマン等、米国特許第３９９３７５４、スカーズ、米国特許第
４１４５４１０、パハジョポーラス等、米国特許第４２３５８７１、レンク等、
米国特許第４５２２８０３、及びファウンテン等、米国特許第４５８８５７８を
参照）。イオン化可能な生物活性薬は、課せられたプロトン又はイオン勾配に応
答してリポソーム中に蓄積されることが示されている（バーレー等、米国特許第
５０７７０５６、メイヤー等(1986)；メイヤー等(1988)；及びバリー等(1988)を
参照）。リポソームでのカプセル封入は、広範囲の生物活性薬に対し数多くの有
益な効果を提供する可能性を有し、そして高い生物活性薬対脂質比がリポソーム
カプセル封入剤の可能性を実現するのに重要であることが証明されるはずである
。本明細書に開示される引用文献についてそれらの開示は参照により本明細書に
取り込まれる。

【００３０】「脂質複合体」は、生物活性薬及び１以上の脂質の間のアソシエーション（又
は会合）である。このアソシエーション（又は会合）は共有結合又はイオン結合
又は非共有結合の相互作用でありうる。そのような複合体の例には、アンフォテ
リシンβの脂質複合体、及びドキソルビシンと複合体化したカージオリピンが含
まれる。

【００３１】「脂質クラスレート」は、１以上の脂質を用いる３次元的な篭様構造であって
、そのなかにその構造が生物活性薬を捕捉しているものである。

【００３２】「プロリポソーム」とは、水性液体と接触すると、リポソームとなる処方剤で
ある。撹拌又はその他の混合が必要である。

【００３３】吸入システムの吸入デリバリー装置は、ネブライザー、計測投与量の吸入器（
ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）であり得る。この装置は脂質混合された生
物活性薬組成物の単一投与物を含有し、それを配達するために使用されるか、又
はこの装置は本明細書の組成物の複数投与物を含有し、それを配達するために使
用できる。

【００３４】ネブライザー型の吸入デリバリー装置は、溶液、通常は水溶液又は懸濁液とし
て、本明細書の組成物を含有できる。吸入用の組成物の霧状化されたスプレーを
発生するにあたって、ネブライザー型のデリバリー装置は、超音波的に、圧縮空
気により、他のガスにより、電気的に又は機械的に駆動され得る。超音波ネブラ
イザー装置は、通常は迅速に振動している波形を電気化学的な振動表面を経由し
て、処方剤の液体フィルム上に課することによって作動する。与えられたある振
幅において、波形が不安定になり、それにより液体フィルムを崩壊させ、処方剤
の小さな液滴を生じる。空気又は他のガスによって駆動されるネブライザー装置
は、高圧のガス粒が局所的な圧力の落込みを生じ、これが液体処方剤を毛管作用
によって気体の流れ中に引き込むことをもとにして作動する。この細かい液体粒
が剪断力によって崩壊させられる。ネブライザーは持ち運び可能でありデザイン
的にハンドヘルド型であり、自己含有の電気ユニットを備えていることが出来る
。ネブライザー装置は、液体処方剤が加速されることが出来る規定された口径寸
法の二つの一致した出口チャネルを有するノズルからなりうる。これが二つの流
れの衝突を生じ、処方剤の噴霧化を生じる。ネブライザーは吸入の為の処方剤の
エロゾルを生じるために、規定の口径寸法の複数オリフィスノズルに液体処方剤
を通すために、機械的なアクチュエーターを使用することが出来る。単一投与ネ
ブライザーのデザインに於ては、処方剤の単一投与を含有しているブリスター（
水泡）パックを用いることが出来る。

【００３５】計量投与量吸入器（ＭＤＩ＝metered dose inhaler）は、吸入システムの吸入
デリバリー装置として用いることが出来る。この装置は加圧化され（ｐＭＤＩ）
、その基本構造は、計量弁、アクチュエーター、及び容器からなる。この装置か
ら処方剤を放出するために抛射剤(propellant)が使用される。この組成物は加圧
された抛射剤液体中に懸濁された定義された寸法の粒からなることができ、又は
この組成物は加圧化された液体抛射剤の溶液又は懸濁液であり得る。使用する抛
射剤は、主として大気にフレンドリーなハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、
例えば134a及び227である。伝統的なクロロフルオロカーボン、例えばＣＦＣ-11
,12及び114は必須であるときのみ使用される。吸入システムの装置は、例えばブ
リスター（水泡）パック経由で単一投与を配達するか、複数投与設計のものであ
り得る。吸入システムの加圧計量投与量吸入器は、脂質基板の処方の正確な投与
量を配達するために、呼吸で作動できる。投与の正確さを確保するために、処方
剤の配達は、吸入サイクルのある時点でマイクロプロセッサが開始することを経
てプログラムされうる。ＭＤＩはポータブルでハンドヘルドであり得る。

【００３６】乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、吸入システムの吸入デリバリー装置として使用
できる。この装置の基本的な設計は、計量システム、粉末化組成物、及び組成物
の小出し方法からなっている。回転及び振動のような力を組成物を分散させるた
めに使用できる。計量及び分散システムは、機械的又は電気的に駆動されること
が出来、マイクロプロセッサーでプログラム可能であり得る。この装置はポータ
ブルでハンドヘルドであり得る。吸入装置は設計上単一投与又は複数投与のもの
でありえ、硬質ゼラチンカプセル及び水泡パッケージのようなオプションを正確
な単位投与の為に使用する。この組成は自動的な吸入によって装置から分散され
ることが出来る。即ち、患者自身の呼吸努力によるか、又は能動的な分散システ
ムを使用することが出来る。組成物の乾燥粉末は、ジェット粉砕、噴霧乾燥、及
び超臨界流体製造等の工程を経由して粉砕されることが出来る。砂糖、マンニッ
トール、マルトース等の受け入れられる賦形剤を粉末化処方剤の製造に使用でき
る。これらは凍結乾燥リポソーム及び脂質複合体の製造に於て、特に重要である
。砂糖は凍結乾燥の間リポソームの物理的な特性を維持する助けをし、これらが
吸入によって投与されるとき、それらの塊ができるのを最小限にする。砂糖はそ
のヒドロキシル基によって小胞を第三級水和状態にする助けをし、粒の塊を最小
限にすることを助ける。これらの三つの一般的な型の吸入デリバリー装置は、本明細書のワクチン組成
物を配達するためにも使用できる。

【００３７】脂質生物活性薬組成物中に存在する生物活性薬の生物活性に依存して、本明細
書の吸入システムは幾つもの治療分野に於て、病気の治療の為に使用できる。こ
れらの治療分野には、次のものが含まれる。感染病（抗細菌、抗菌(antifungal)
及び抗ウイルス活性）、炎症病（関節炎、高血圧症を含む）、新生物病（癌）、
糖尿病、骨粗鬆症、痛みの処置、及び一般的な心臓血管病が含まれる。上に議論
したように、吸入システムはまた、肺の病気の治療に使用できる。肺の病気には
次のものが含まれる。喘息、気種、肺癌、慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管
支炎、インフルエンザ、肺炎、結核、呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、乳幼児突
然死症候群（ＳＩＤ）、呼吸器シンシチアウィルス（ＲＳＶ）、エイズ関連肺病
（例えば、ニューモシスチスカリニによる感染症（カリニ肺炎）、ミコバクテリ
ウムアビウムコンプレックス、菌類感染等）、及びサルコイドーシス（類肉腫症
）、睡眠無呼吸症、急性呼吸器窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、気管支
梢炎、肺臓気管支の形成障害、コクシジオイデス症、ハンターウイルス肺症候群
、ヒストプラズマ症、百日咳、及び肺高血圧症が含まれる。

【００３８】吸入システムの組成物中に存在できる生物活性剤及び病気の治療に於けるシス
テムの用途の幾つかの特定の例には次のものが含まれる。スルホンアミド、例えばスルホンアミド、サルファメトキサゾール及びサルフア
セタミド、トリメトプリム、特にスルファメトキサゾールとの組合わせ；キノリン、例えばノルフルキサシン及びシプロフロキサシン； βラクタム化合物類であって次のものを含むもの、ペニシリン例えばペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン、アモキシリ
ン及びピペラシリン、セファロスポリン例えばセファロスポリンＣ、セファロチン、セフォキシチ
ン及びセフタジジム；他のβラクタム抗生物質類例えばイミペネム及びアゾトレオナム； βラクタマーゼ阻害剤、例えばクラブラニックアシッド；アミノグルコシド、例えばゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ネオ
マイシン、カナマイシン及びネチルミシン；テトラサイクリン、例えばクロルテトラサイクリン及びドキシサイクリン；クロラムフェニコール；マクロライド、例えばエリスロマイシン；又は種々雑多の抗生物質、例えばクリンダマイシン、ポリミキシン、バシトラシン（
抗細菌に対してそしてある場合には抗菌感染症に対して）；ポリエン抗生物質、例えばアンフォテリシンＢ、ニスタチン、及びハミシン；フルシトシン類；イミダゾール又はトリアゾール、例えばケトコナゾール、ミコナゾール、イトラ
コナゾール及びフルコナゾール；グリセオフルビン（抗菌類病(anti-fungal diseases)、例えばアスベリギルス病
、カンジダ症、ヒストプラズマ症に対して）；ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、
トリフルリジン、インターフェロン（例えばインターフェロンα-２a又はインタ
ーフェロンα-２b）及びリバビリン（抗ウイルス病に対して）；アスピリン、フェニルブタゾン、フェナセチン、アセトアミノフェン、イブプロ
フェン、インドメタシン、スリンダック、ピロキシカム、ジクロフェナック、金
及びステロイド抗炎症剤（炎症性の病気、例えば関節炎に対して）；ＡＣＥ阻害剤、例えばカプトプリル、ジナラプリル及びリシノプリル；有機ナイトレート類、例えば硝酸アミル、ニトログリセリン及びイソソルビドジ
ナイトレート；カルシウムチャンネルブロッカー、例えばジルチアゼム、ニフェジピン、及びベ
ラパミル； βアドレナリン作働性拮抗剤、例えばプロプラノロール（心臓血管病に対して）
；利尿剤、例えばチアジド例えばベンゾチアジアジン、又はループ利尿剤、例えば
フロセミド、交感神経遮断剤例えばメチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、
グアナエチジン及びレセルピン；血管拡張剤、例えばヒダラジン及びミノキシジル；カルシウムチャンネルブロッカー、例えばベラピミル；ＡＣＥ阻害剤、例えばカプトプリル（高血圧の治療に対して）；キニジン、プロカインアミド、リドカイン、エンカイニド、プロプラノロール、
エスモロール、ブレチリウム、ベラピミル及びジルチアゼム（心臓不整脈の治療
に対して）；ロボスタチン、リピトール、クロフィブレート、コレストリアミン、プロブコー
ル、及びニコチン酸（低リポ蛋白質血症の治療に対して）；アントラサイクリン、例えばドクソルビシン、ダウノルビシン、及びイダルビシ
ン；共有結合ＤＮＡ結合化合物、共有結合ＤＮＡ結合化合物と白金化合物、例えばオ
イスプラチン、及びカルボプラチン；フォレートアゴニスト、例えばメトトレキセート及びトリメトトレキセート；抗代謝剤及びピリミジンアゴニスト、例えばフルオロウラシル、5-フルオロウラ
シル及びフルオロデオキシウリジン；抗代謝剤及びプリンアゴニスト、例えばメルカプトプリン、6-メルカプトプリン
、及びチオグアニン；抗代謝剤及び糖修飾類似体、例えばサイタラビン、フルダラビン；抗代謝剤及びリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばヒドロキシウレア；共有結合ＤＮＡ結合化合物及びナイトロジェンマスタード化合物、例えばシクロ
フォスファミド及びイフォスファミド；共有結合ＤＮＡ結合化合物及びアルカンスルホネート例えばブスルファン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン；共有結合ＤＮＡ結合化合物及びメチル化剤、例えばプロカルバジン；共有結合ＤＮＡ結合化合物及びアジリジン、例えばマイトマイシン；非共有結合ＤＮＡ結合化合物；非共有結合ＤＮＡ結合化合物、例えばミトキサントロン及びブレオマイシン；クロマチン機能阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、テニポ
シド、カムプトテシン、及びトポテカン；クロマチン機能阻害剤及び微小管阻害剤、例えばビンクリスチン、ビンブラスチ
ン、ビンディシン、及びパクリタクセルを含めたビンカアルカロイド類、タクソ
テレ、その他のタクサン；内分泌機能に影響する化合物、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、タモキシ
フェン、ロイプロリド、エチニルエストラジオール、抗体例えばヘルセプチン；遺伝子、例えばｐ−５３遺伝子、ｐ−１６遺伝子、ＦＨＩＴ遺伝子、及び遺伝子
Ｅ−カドヘリン；サイトカイン、例えばインターロイキン類、特にＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４
、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、腫瘍壊死因子、例えば腫瘍壊死因子α及び
腫瘍壊死因子β、コロニー刺激因子、例えば顆粒細胞コロニー刺激因子（Ｇ−Ｃ
ＦＳ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、及び顆粒細胞マクロ
ファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン、例えばインタ
ーフェロン−α、インターフェロン−β１、インターフェロン−β２、及びイン
ターフェロン−γ；全トランス-レチノイイン酸又は他のレチノイド（癌治療に対して）；免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、イムノグロブリン、サルファサジン、メト
キサレン及びサリドマイド；インシュリン及びグルカゴン（糖尿病に対して）；カルシトニン及びナトリウムアレンドロネート（骨粗鬆症、高カルシウム血症及
びパゲット病に対して）；モルヒネ及び関連オピオイド類；メペリジン又はその類似物；メタドン又はその類似物；オピオイド拮抗剤、例えばナトロピン；中枢に作用する鎮咳剤、例えばデキストロメトロパン；テトラヒドロカンナビノール又はマリノール、リドカイン、及びブピビカイン（
痛みの処置に対して）；クロルプロマジン、プロクロロペラジン；カンナビノイド、例えばテトラヒドロカンナビノール、ブチロフェノン例えばド
ロペリドール；ベンズアミド、例えばメトクロプラミド（むかつきや吐き気の治療に対して）；ヘパリン、クマリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子（t-
ＰＡ）（抗凝固剤、抗血栓剤、又は抗血小板薬として）；ヘパリン、スルファサラジン、ニコチン及びアドレノコルチカルステロイド類、
及び腫瘍壊死因子α（炎症性の病気の治療に対して）；ニコチン（喫煙の習慣性の治療に対して）；成長ホルモン、黄体形成ホルモン、コルチコトロピン、ソマトトロピン（ホルモ
ン療法に対して）；アドレナリン（一般的なアナフィラキシーに対して）。

【００３９】肺病に関し、吸入システムの組成物中に存在できる生物活性薬及び病気の治療
に於けるこのシステムの用途は、次のものが含まれる。メチルキサンチン、例えばテオフィリン；クロモリン；β-アドレナリン作働性アゴニスト(β-adrenginic agonist)、例え
ばアルブテノール及びテトラブタリン；抗コリン作働性アルカロイド例えばアトロピン及びイパトリピウムブロマイド；副腎皮質ステロイド類、例えばプレドニソン、ベクロメタゾン及びデキサメタゾ
ン（喘息、又は炎症病に対して）；抗細菌剤及び抗菌剤の上記のもの（肺の病気を有する抗細菌感染症及び抗菌感染
症に対して（何が肺の病気に含まれるかについては上に特定の病気のリストがあ
る）、特にアミノグルコシド（例えばアミカシン、トブラマイシン、及びゲンタ
マイシン）の使用を含むもの）；ポリミキシン類、例えばポリミキシンＥ、コリスチン）、カルボキシシリン（ト
リカルシリン）、及びモノバクタム類（グラム陰性抗細菌感染症（例えば嚢胞性
線維症の患者の）、結核を有する患者のグラム陰性感染の治療、慢性気管支炎、
及び気管支拡張症を有する患者におけるグラム陰性感染の治療、及び一般的免疫
妥協患者に於けるグラム陰性感染の治療に対して）；ニューモシスチスカリニによる感染症（カリニ肺炎）を有する患者（例えばＨＩ
Ｖ、エイズ患者）の治療に対してペンタミジンの使用；アンフォテリシンＢ、ミストスチン及びハミシン等のポリエン抗生物質の使用；フルシトシン；イミダゾール又はトリアゾール、例えばケトコナゾール、ミコナゾール、イトラ
コナゾール及びフルコナゾール；グリセロフルビン（菌類感染、例えばアスペリギルス病、カンジダ症、及びヒス
トプラズマ症等の治療に対して、特に肺で生じディスエミネーティング(disemin
ating)しているもの）; 上に挙げたコルチコステロイド類及び他のステロイド類並びに非ステロイド抗炎
症薬（肺の病気を有する患者の抗炎症症状の治療に対して（何が肺の病気に含ま
れるかについては上に特定の病気のリストがある））；ＤＮase、アミロライド、ＣＦＴＲｃＤＮＡ（嚢胞性線維症の治療に対して）； α-1-アンチトリプシン及びα-1-アンチトリプシンｃＤＮＡ（気腫の治療に対し
て）；アミノグリコシド、例えばアミカシン、トブラマイシン、又はゲンタマイシン、
イソニアジド、エタンブトール、リファンピン及びその類似体類（結核又はミコ
バクテリウム感染症の治療に対して）；リバビリン（呼吸器シンシチアウイルスの治療に対して）；特に肺癌に対する上に挙げた抗癌剤の使用、特にシスプラチン、カルボプラチン
、及びタクサン類、例えばパクリタクセル及びタクサン類(the taxanes)、カン
プトテシン、トポテシン及び他のカンプトテシン類、ヘルセプチン、ｐ−５３遺
伝子及びＩＬ−２。

【００４０】吸入システムの製剤処方は１以上の薬剤、例えば相乗効果の為の二つの薬剤を
含有できる。上に議論した脂質及びアルブミン及び薬剤に加えて、吸入システムの製剤処方
の組成は、人又は動物の吸入による投与に受け入れられる、賦形剤（溶媒及び緩
衝液を含む）、防腐剤、及び表面活性剤を含有し得る。

【００４１】吸入システムでの使用の為に開発された製剤組成物の粒寸法は０．５及び１０
ミクロンの間で変化し得るものであり、１〜５ミクロンが吸入には最も適してい
る。処方剤の粒径は、吸入システムの吸入デリバリー装置中にそれらを充填する
前に確立されるか、又はその設計にもよるが、吸入デリバリー装置は粉砕（粒寸
法そろえ）をすることが出来る。吸入システムの製剤処方は粉末又は懸濁液とし
て存在できる。

【００４２】また、吸入システムはワクチンの投与にも使用できる。この場合、ワクチン組
成物は示されたモル組成比率での上に議論の脂質及び生物活性薬からなる。脂質
：抗原モル比は1,000,000：１〜１：100であり得る。吸入システムは脂質に基づ
くワクチン処方、及び吸入デリバリー装置からなるであろう。ワクチン吸入シス
テムは、予防的（即ちprophylactic）に、そして上に議論した病気の実際の治療
に於いて、特にインフルエンザ、肺炎、ＲＳＶ、結核等の肺の病気に於て使用す
ることが出来る。粒径及びどのようにその粒径を造るかは、上に議論した通りで
あり、ワクチン処方は、人又は動物の吸入による投与に受け入れられる、賦形剤
（溶媒及び緩衝液を含む）、防腐剤、及び表面活性剤を含有し得る。ワクチン処
方は１以上の抗原を含有し得る。

【００４３】「治療」又は「治療する」という用語は、予防、改善、処置、又は医学的な症
状を処置又は改良するために哺乳類又はヒト等の動物に組成物を投与することを
意味する。一般に、生物活性薬剤の投与量は、医学分野に於て知られている年齢
、身体的状態、体重、及び他の要因に基づいて、医者により選択されるであろう
。一般に生物活性薬に対し、投与量はフリーの薬剤と同じ様に本発明で用いられ
る範囲内である。

【００４４】吸入装置に対する引用文献１．ヒッキーエー．ジェー．及びダンバーシー．エー．「吸入技術に対する
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【００４５】他の引用文献１．ポスメイヤーエフ．アイ．、メトカルフアイ．エル．、及びエホリング
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ブリュ．ロール，エイ．エス．ニース，及びティー．テイラー編，ニューヨーク
州ニューヨークのペルマゴンプレス(1990)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/155 Ａ６１Ｋ 31/155 31/165 31/165 31/166 31/166 31/167 31/167 31/275 31/275 31/343 31/343 31/35 31/35 31/352 31/352 31/4196 31/4196 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/465 31/465 31/4709 31/4709 31/4745 31/4745 31/496 31/496 31/5415 31/5415 31/59 31/59 31/616 31/616 31/7036 31/7036 31/7048 31/7048 31/7056 31/7056 31/7088 31/7088 33/24 33/24 38/00 45/08 38/27 47/24 38/28 47/28 45/08 47/42 47/24 Ａ６１Ｐ 1/08 47/28 3/10 47/42 5/02 Ａ６１Ｐ 1/08 7/02 3/10 7/10 5/02 9/04 7/02 9/06 7/10 9/08 9/04 9/12 9/06 11/06 9/08 19/10 9/12 25/02 １０５ 11/06 25/04 19/10 25/34 25/02 １０５ 29/00 25/04 31/00 25/34 31/06 29/00 31/12 31/00 31/18 31/06 33/08 31/12 35/00 31/18 37/06 33/08 Ａ６１Ｋ 37/02 35/00 37/36 37/06 37/26 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C076 BB22 BB25 BB40 CC01 CC04 CC05 CC06 CC07 CC11 CC15 CC16 CC17 CC18 CC19 CC27 CC30 CC32 CC35 DD63 DD70 EE41 FF68 4C084 AA02 AA03 AA16 AA27 BA24 BA35 BA36 CA56 DA11 DB04 DB09 DB14 DB31 DB34 MA02 MA05 MA57 MA59 MA70 NA10 ZA01 ZA02 ZA08 ZA26 ZA36 ZA39 ZA40 ZA42 ZA54 ZA59 ZA71 ZA83 ZA97 ZB08 ZB11 ZB26 ZB31 ZB32 ZB33 ZB35 ZC03 ZC35 ZC39 ZC55 4C086 AA01 AA02 BA06 BA08 BA17 BC17 BC20 BC38 BC60 BC89 CB17 CB22 CB29 DA14 EA11 EA16 HA12 MA05 MA57 MA59 MA70 NA10 ZA01 ZA08 ZA26 ZA36 ZA39 ZA40 ZA42 ZA59 ZA71 ZA83 ZA97 ZB11 ZB32 ZB33 ZB35 ZC04 ZC06 ZC08 ZC20 ZC35 ZC39 ZC55 4C206 AA01 AA02 FA03 FA08 FA15 FA19 FA38 HA10 HA11 MA05 MA77 MA79 NA10 ZA36 ZA38 ZA39 ZA40 ZB11 ZB33 ZB35 ZC54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）生物活性化合物及び脂質混合物を含んでいる組成物、及び（ｂ）吸入デリバリー装置からなる吸入によって生物活性化合物を投与するシステムであって、該脂質混合
物が（１）モル比１〜２０：１〜１０：０．５〜５のホスファチジルコリン：負電
荷脂質及びステロールを含む第１の混合物、（２）モル比１〜２０：１〜１０：０．１〜１０のホスファチジルコリン：負
電荷脂質及びアルブミンを含む第２の混合物、（３）モル比１〜２０：０．５〜２０：１〜１０のホスファチジルコリン：正
電荷脂質およびホスファチジルエタノールアミンを含む第３の混合物、（４）モル比１〜２０：１〜１０：１〜１０のホスファチジルコリン：負電荷
脂質：ホスファチジルエタノールアミンを有する第４の脂質混合物、（５）モル比１〜２０：０．５〜２０：０．１〜１０のホスファチジルコリン
：正電荷脂質：アルブミン化合物類を有する第５の脂質混合物又は（６）モル比１〜２０：０．５〜２０：０．５〜５のホスファチジルコリン：
正電荷脂質：ステロール化合物類を有する第６の脂質混合物からなり、該生物活
性化合物：脂質混合物の重量比が１０：１〜１：５００であるシステム。
【請求項２】該脂質混合物が (i)モル比１〜２０：１〜１０：０．５〜５：１〜１０のホスファチジルコリ
ン：負電荷脂質：ステロール化合物：ホスファチジルコリンエタノールアミン、 (ii)モル比１〜２０：１〜１０：０．５〜５：０．１〜１０のホスファチジル
コリン：負電荷脂質：ステロール化合物：アルブミン化合物、 (iii)モル比１〜２０：１〜１０：０．５〜５：１〜１０：０．１〜１０のホ
スファチジルコリン：負電荷脂質：ステロール化合物：ホスファチジルエタノー
ルアミン：アルブミン化合物 (iv)モル比１〜２０：１〜１０：０．１〜１０：０．５〜５のホスファチジル
コリン：負電荷脂質：アルブミン化合物：ステロール化合物 (v)モル比１〜２０：０．５〜２０：１〜１０：０．５〜５のホスファチジル
コリン：正電荷脂質：ホスファチジルエタノールアミン：ステロール化合物類 (vi)モル比１〜２０：０．５〜２０：１〜１０：０．１〜１０のホスファチジ
ルコリン：正電荷脂質：ホスファチジルエタノールアミン：アルブミン化合物 (vii)モル比１〜２０：０．５〜２０：１〜１０：０．５〜５：０．１〜１０
のホスファチジルコリン：正電荷脂質：ホスファチジルエタノールアミン：ステ
ロール化合物類：アルブミン又は (viii)モル比１〜２０：０．５〜２０：０．１〜１０：０．５〜５のホスファ
チジルコリン：正電荷脂質：アルブミン化合物：ステロール化合物類が脂質混合
物からなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】負電荷脂質がホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸又はホスファチ
ジルイノシトールの少なくとも一つである請求項１に記載のシステム。
【請求項４】ホスファチジルコリン：負電荷脂質：ステロール：ホスファチジルエタノール
アミンのモル比が１〜２０：１〜３：０．５〜５：１〜１０であるように第１の
混合物がホスファチジルエタノールアミンを追加的に含んでいる請求項１に記載
のシステム。
【請求項５】ホスファチジルコリン：負電荷脂質：ステロール：ホスファチジルエタノール
アミン：アルブミンのモル比が１〜２０：１〜５：０．５〜５：１〜１０：０．
１〜１０であるように第１の混合物が更にアルブミンを含んでいる請求項３に記
載のシステム。
【請求項６】ホスファチジルコリン：負電荷脂質：ステロール：アルブミンのモル比が１〜
２０：１〜５：０．５〜５：０．１〜１０であるように第１の混合物が追加的に
アルブミンを含んでいる請求項１に記載のシステム。
【請求項７】第１の混合物のモル比が５〜１０：１〜５：０．５〜５である請求項１に記載
のシステム。
【請求項８】負電荷脂質がホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸又はホスファチ
ジルイノシトールの少なくとも１つである請求項７に記載のシステム。
【請求項９】第１の混合物がモル比７：３：０．５：４のＤＰＰＣ：ＤＰＭＧ：コレステロ
ール：ＤＯＰＥを含んでいる請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】第２の混合物がモル比８：１：２のＤＰＰＣ：ＤＰＰＧ：アルブミンを含んで
いる請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】第３の混合物がモル比２：２：１のＤＰＰＣ：ＤＯＴＡＰ：ＤＯＰＥを含んで
いる請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】ホスファチジルコリン：負電荷脂質：アルブミン：ホスファチジルエタノール
アミンのモル比が１〜２０：１〜１０：０．１〜１０：１〜１０であるように第
２の混合物が更にホスファチジルエタノールアミンを含んでいる請求項１に記載
のシステム。
【請求項１３】ホスファチジルコリン：負電荷脂質：アルブミン：ホスファチジルエタノール
アミン：ステロールのモル比が１〜２０：１〜１０：０．１〜１０：１〜１０：
０．５〜５であるように第２の混合物が更にステロールを含んでいる請求項１に
記載のシステム。
【請求項１４】ホスファチジルコリン：負電荷脂質：アルブミン：ステロールのモル比が１〜
２０：１〜１０：０．１〜１０：０．５〜５であるように第２の混合物が追加的
にステロールを含んでいる請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】ホスファチジルコリン：正電荷脂質：ホスファチジルエタノールアミン：アル
ブミンのモル比が１〜２０：０．５〜２０：１〜１０：０．１〜１０であるよう
に第３の混合物が更にアルブミンを含んでいる請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】ホスファチジルコリン：正電荷脂質：ホスファチジルエタノールアミン：アル
ブミン：ステロールの比率が１〜２０：０．５〜２０：１〜１０：０．１〜１０
：０．５〜５であるように第３の混合物が更にステロールを含んでいる請求項１
４に記載のシステム。
【請求項１７】ホスファチジルコリン：正電荷脂質：ホスファチジルエタノールアミン：ステ
ロールの比率が１〜２０：０．５〜２０：１〜１０：０．５〜５であるように第
３の混合物が更にステロールを含んでいる請求項１に記載のシステム。
【請求項１８】脂質混合物が８．５：１．０：０．５のモル比のＤＰＰＣ：ＤＭＰＧ：コレス
テロールを含んでいる請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】脂質混合物が７：４：３：０．５のモル比のＤＰＰＣ：ＤＯＰＥ：ＤＭＰＧを
含んでいる請求項１に記載のシステム。
【請求項２０】脂質混合物が８：１：２のモル比のＤＭＰＣ：ＤＭＰＧ：アルブミンを含んで
いる請求項１に記載のシステム。
【請求項２１】生物活性剤がペプチド、蛋白質、ＤＮＡ、ＲＮＡ又は遺伝子である請求項２０
に記載のシステム。
【請求項２２】脂質混合物が２：２：１のモル比のＤＯＴＡＰ：ＤＰＰＣ：ＤＯＰＥを含んで
いる請求項１に記載のシステム。
【請求項２３】請求項１のシステムを用いることからなる医学的症状を治療する方法。
【請求項２４】医学的症状が癌である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】生物活性剤がアントラサイクリン、白金化合物、フォレートアンタゴニスト、
ピリミジンアンタゴニスト、プリンアンタゴニスト、糖修飾類似体、リボヌクレ
オチドレダクターゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタード化合物、アルカリスルホ
ネート、ニトロソウレア、メチル化剤、アジリジン、ミトキサントン、内分泌機
能に影響する化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、遺伝子、ブレオマイシン
、微小管(microtubule)阻害剤、サイトカイン又は分化剤(differentiating agen
t)である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】白金化合物がカーゴプラチン又はシスプラチンである請求項２５に記載の方法
。
【請求項２７】トポイソメラーゼ阻害剤がカムプトテシン(camptothecin)である請求項２５に
記載の方法。
【請求項２８】分化剤(differentiating agent)がレチノイドである請求項２５に記載の方法
。
【請求項２９】遺伝子がｐ−５３遺伝子、ｐ−１６遺伝子、ＦＨＩＴ遺伝子および遺伝子Ｅ−
カドヘリンである請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】遺伝子がｐ−５３遺伝子である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】医学的症状が感染である請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】生物活性剤が抗感染剤である請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】抗感染剤がスルホンアミド、トリメトプリン、キノリン、β-ラクタム、β-ラ
クタマーゼ阻害剤、アミノグルコシド、テトラサイクリン、クロラムフェニコー
ル、マクロライド、クリンダマイシン、ポリミキシン又はバシトラシンである請
求項３２に記載の方法。
【請求項３４】生物活性剤がアミノグルコドである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】アミノグルコシドがアミカシンである請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】アミノグルコシドがトブラマイシンである請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】医学症状がグラム陰性感染である請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】アミノグルコシドがアミカシンである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】アミノグルコシドがトブラマイシンである請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】医学的症状がミコバクテリウム感染である請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】アミノグルコシドがアミカシンである請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】アミノグルコシドがトブラマイシンである請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】医学的症状が菌類感染（fungal infection）である請求項２３に記載の方法。
【請求項４４】生物活性剤がポリレン抗生物質、フルシトシン、イミダゾール、トリアゾール
又はグリセオフルビンである請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】生物活性剤がポリエン抗生物質である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】生物活性剤がアンフォテリシンＢである請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】生物活性剤がハミシンである請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】生物活性剤がニスタチンである請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】生物活性剤がイミダゾール又はトリアゾールである請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】生物活性剤がケトコナゾールである請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】生物活性剤がフルコナゾールである請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】菌類感染がアスペリギルス病、カンジダ症又はヒストプラズマ症である請求項
４３に記載の方法。
【請求項５３】医学的症状がウィルス感染症である請求項２３に記載の方法。
【請求項５４】生物活性剤が抗ウィルス化合物である請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】生物活性剤がジロブジン、アシクロヴィル、ガンシクロヴィル、ヴィダラビン
、イドックスウリジン、トリフルリジン、インターフェロン又はリバヴィリンで
ある請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】ウィルス感染症がエイズ又はＨＩＶである請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】生物活性剤がジロブジンである請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】ウィルス感染症が呼吸器シンシチアウィルス（ＲＳＶ）である請求項５３に記
載の方法。
【請求項５９】生物活性剤がリバブリンである請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】生物活性剤が免疫抑制剤である請求項２３に記載の方法。
【請求項６１】免疫抑制剤がシクロスプリン、免疫グロブリン、サルファサジン、メトキサア
レン又はサリドマイドである請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】生物活性剤が抗凝固剤、抗血栓剤又は抗血小板薬である請求項２３に記載の方
法。
【請求項６３】生物活性剤がヘパリン、クマリン、ストレプトキナーゼ、ウリキナーゼ、組織
プラスミノゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、アスピリン、ジピリマドール又はジク
ロピジンである請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】生物活性化合物がホルモンである請求項２３に記載の方法。
【請求項６５】ホルモンが成長ホルモン、黄体形成ホルモン、コルチコトロピン又はソマトト
ロピンである請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】医学的症状が糖尿病である請求項２３に記載の方法。
【請求項６７】生物活性剤がインシュリンである請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】生物活性剤がグルコゴン(glucogon)である請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】医学的症状が骨粗鬆症、高カルシウム血症又はパゲット病である請求項２３に
記載の方法。
【請求項７０】生物活性剤がカルシトニンである請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】生物活性剤がナトリウムアレンドロネートである請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】医学的症状が喘息である請求項２３に記載の方法。
【請求項７３】生物活性剤がメチルキサンチン、クロモリン、β-アドレンギニックアゴニス
ト(β-adrenginic agonist)、抗コリン作働性アルカロイド、又は副腎皮質ステ
ロイドである請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】医学的症状が慢性閉鎖性肺疾患である請求項２３に記載の方法。
【請求項７５】生物活性剤がメチルキサンチン、クロモリン、β-アドレンギニックアゴニス
ト、抗コリン作働性アルカロイド、又は副腎皮質ステロイドである請求項７４に
記載の方法。
【請求項７６】医学的症状が心臓血管病である請求項２３に記載の方法。
【請求項７７】生物活性剤がＡＣＥ阻害剤、オルガノナイトレート、カルシウムチャンネルブ
ロッカー又はβ-アドレネジックアンタゴニスト(β-adreneginic antagonist)で
ある請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】医学的症状が高血圧症である請求項２３に記載の方法。
【請求項７９】生物活性剤が利尿剤、交感神経遮断剤、血管拡張剤、カルシウムチャンネルブ
ロッカー又はＡＣＥ阻害剤である請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】医学的症状が心臓不整脈である請求項２３に記載の方法。
【請求項８１】生物活性剤がキニジン、プロカインアミド、リドカリン、エンカイニド、プロ
プラノロール、エスモロール、ブレチリウム、ベラピミル(verapimil)又はジル
チアゼムである請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】医学的症状が炎症性の病気である請求項２３に記載の方法。
【請求項８３】生物活性剤がメチルキサンチン、クロモリン、β-アドレンギニックアゴニス
ト(β-adrenginic agonist)、抗コリン作働性アルカロイド又は副腎皮質ステロ
イドである請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】医学的症状が痛みである請求項２３に記載の方法。
【請求項８５】生物活性剤がオピオイド、メペリジン又は同種のもの、メタドン又は同種のも
の、オピオイド拮抗剤、中枢神経活性の沈咳剤又はカンナピノイドである請求項
８４に記載の方法。
【請求項８６】生物活性剤がテトラヒドロカンナビノールである請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】医学的症状がむかつき又は吐き気である請求項２３に記載の方法。
【請求項８８】生物活性剤がクロロプロマジン、プロクロロレペラジン、カンナビノイド、ブ
チロフェノン又はベンザミンドである請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】生物活性剤がカンナビノイドである請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】医学的症状が喫煙中毒である請求項２３に記載の方法。
【請求項９１】生物活性剤がニコチンである請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】医学的症状がアナフラキシーである請求項２３に記載の方法。
【請求項９３】生物活性剤がアドレナリンである請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】医学的症状が嚢胞性線維症である請求項２３に記載の方法。
【請求項９５】生物活性剤がＤＮase（デオキシリボヌクレアーゼ）、アミロライド又はＣＦ
ＴＲcＤＮＡである請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】医学的症状がニューモシスチスカリニによる感染症（カリニ肺炎）である請求
項２３に記載の方法。
【請求項９７】生物活性剤がペンタミジンである請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】医学的症状が気腫である請求項２３に記載の方法。
【請求項９９】生物活性剤がアルファ-1-アンチトリプシン又はアルファ-1-アンチトリプシン
cＤＮＡである請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】医学的症状がミコバクテリウム感染症である請求項２３に記載の方法。
【請求項１０１】ミコバクテリウム感染症が結核である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】生物活性剤がイソニアジド、エタンブトール、リファムピン及びその類似体又
はアミノグルコシドである請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】生物活性剤がワクチンである請求項１に記載の方法。