KR20010111564A - 흡입 시스템 - Google Patents
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Abstract
지질 및 생활성 제제를 갖는 조성물의 흡입 시스템 및 흡입 장치.
Description
폐에 연관된 많은 질환이 있다. 전-암성 또는 암성 질환, 흡연 및 기타 환경적 충격에 기인한 손상, 염증 및 감염과 같은 폐 질환의 치료가 끊임없이 요구되고 있다.
폐는 폐포 대식세포와 같은 폐 세포를 통한 흡수에 의하거나 또는 림프계를 통하여 신체에 이르는 관문일 수도 있다. 체계적인 치료를 위한 폐 관문을 통한 약물의 투여를 통하여 간을 최초로 통과함으로써 유발되는 불활성화를 피할 수 있고 부작용이 적은 저투약량이 가능해진다.
폐질환은 사망자 7명 중 한 명의 사인이 되는 미국에서 3번째로 잦은 사망원인이다. 주요 폐질환은 천식, 폐암, 만성 폐색성 폐질환(COPD; 기종 및 만성 기관지염 포함), 인플루엔자, 폐렴, 결핵, 호흡장애증후군(repiratory distress syndrome; RDS), 담낭 섬유증, 소아 급사 증후군(sudden infant death syndrome; SIDS), 호흡계 발진 바이러스(respiratory synctial virus; RSV), AIDS 연관 폐질환 및 유사 육종증과 같은 질병을 포함한다. 매 년 약 335,000명의 미국인이 폐질환으로 사망한다. 폐질환은 사망의 원인이 될 뿐 아니라, 천식, 기종 및 만성 기관지염과 같은 만성 질환을 초래할 수도 있다.
폐질환의 치료에 있어서, 현재 주사 투약 및 (흡입을 통한) 폐 투약 약물이 사용되고 있다. 폐질환을 치료하는 데는 주사 투약보다 흡입에 의한 약물의 투약이 매력적이다. 흡입은 폐질환 치료제의 보다 국부적인 투약이며, 따라서 보다 효과적일 수 있다. 흡입은 사용하기에도 더 용이하다. 특정 사례에서, 치료는 자가 투약이 가능하여 보다 양호한 환자 적응성 및 낮은 가격을 초래한다. 폐질환의 치료에 있어서 흡입 치료가 주사에 비하여 매력적인 것으로 보이지만, 흡입 투약은 여전히 몇가지 현저한 단점을 가지고 있다: (1) 폐의 면역성 때문에, 흡입에 의하여 투약된 약물은 폐에서 신속하게 제거되고, 따라서, 치료 효과를 단기화한다. 이러한 신속한 제거로 인하여 약물을 보다 자주 투약하여야 하고, 따라서, 환자의 적응성에 악영향을 미치고 부작용의 위험을 증가시킨다; (2) 흡입으로는 환부에 특정적으로 약물을 전달하는 것이 가능하지 않고, 치료 약물은 폐로부터 신속하게 제거되는 이물질처럼 취급되어, 결국 세망내피계(reticuloendethial system)에서 종료된다; (3) 흡입 제제는 화학적 및 효소적 생체내 분해에 이르게 되기 쉽다. 이러한 분해는 특히 펩티드 및 단백질 제제에 유해하다; (4) 응집 및 안정성 결핍 때문에, 펩티드 및 단백질과 같은 고분자량 화합물 제제는 에어졸, 분무 또는 건조 분말 제제로서 투약하기에 효과적이지 않다.
본 발명은 폐질환의 흡입 치료 요법에서 상기와 같은 단점을 극복할 수 있고, 보다 중요하게는, 현재 사용되는 흡입 또는 주사용 폐질환 약물의 치료 지수를 증진시킬 수 있는 새로운 장점을 흡입 투약에 제공한다. 본 발명은 저분자량 및 고분자량 화합물 모두를 성공적으로 포획하여 투약하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 투약 시스템의 일부로서 흡입에 의하여 투약될 수 있는 지질-함유 생활성 제제에도 적용될 수 있다.
본 발명은 흡입을 통하여 약물을 투여하기 위한 시스템에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 상기 시스템의 일부로서 지질(lipid)의 용도에 관한 것이다.
<발명의 요약>
(a) (1) 포스파티딜콜린, 음 전하를 띤 지질 및 스테롤을 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5의 몰비로 포함하는 제1 혼합물;
(2) 포스파티딜콜린, 음 전하를 띤 지질 및 알부민을 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10의 몰비로 포함하는 제2 혼합물;
(3) 포스파티딜콜린, 양 전하를 띤 지질 및 포스파티딜에탄올아민을 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10의 몰비로 포함하는 제3 혼합물;
(4) 포스파티딜콜린, 음 전하를 띤 지질 및 포스파티딜에탄올아민을 1 내지 20 : 1 내지 10 : 1 내지 10의 몰비로 갖는 제4 지질 혼합물;
(5) 포스파티딜콜린, 양 전하를 띤 지질 및 알부민 화합물을 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 0.1 내지 10의 몰비로 갖는 제5 지질 혼합물; 또는
(6) 포스파티딜콜린, 양 전하를 띤 지질, 스테롤 화합물을 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 0.5 내지 5의 몰비로 갖는 제6 지질 혼합물
을 포함하는 지질 혼합물 및 생물학적 활성 화합물을 1 : 10 내지 500 : 1의중량비로 포함하는 조성물, 및
(b) 흡입 전달 장치
를 갖는는 흡입에 의하여 생활성 화합물을 투여하기 위한 시스템.
본 발명은 또한 상기 지질 혼합물이
(i) 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5 : 1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질: 스테롤 화합물 : 포스파티딜에탄올아민;
(ii) 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5 : 0.1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 스테롤 화합물 : 알부민 화합물;
(iii) 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 스테롤 화합물 : 포스파티딜에탄올아민 : 알부민 화합물;
(iv) 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10 : 0.5 내지 5의 몰비의 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 알부민 화합물 : 스테롤 화합물;
(v) 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5의 몰비의 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민 : 스테롤 화합물;
(vi) 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민 : 알부민 화합물;
(vii) 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5 : 0.1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민 : 스테롤 화합물 : 알부민 화합물; 또는
(viii) 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 0.1 내지 10 : 0.5 내지 5의 몰비의 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 알부민 화합물 : 스테롤 화합물을 포함하는 것인 시스템을 포함한다.
본 발명은 상기 시스템을 질환의 치료에 사용하는 방법을 포함한다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명은 지질 및 생활성 제제를 갖는 조성물의 투약을 위한 흡입 시스템 및 특히 폐질환과 같은 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물은 리포솜, 지질 복합체, 지질 포접화합물(clathrates) 및 프로리포솜(즉 물과 접촉시 생체내 또는 생체외에서 리포솜을 형성할 수 있는 조성물)을 포함할 수 있다. 조성물은 흡입에 의한 사용에 바람직하게 적용되고, 더욱 바람직하게는 조성물의 투약을 위한 흡입 전달 장치에서 사용된다. 흡입 시스템은 인간 및 동물 모두에서, 특히 폐질환의 치료에 사용될 수 있다.
명세서 전반에서 상호 혼용되어 사용되는 "생활성 제제" 및 생물학적 활성"이란 용어는 생물학적 활성을 나타내거나 또는 영상화 또는 진단 목적으로 사용될 수 있고, 특히 포유류(특히, 인간)와 같은 동물등의 살아있는 생명체에 투약될 수 있는 치료, 진단 및 영상화 제제와 같은 물질을 기재한다. 생활성 제제는 비타민, 호르몬, 항-대사물질 및 항-미생물 제제(폴리엔 항-진균제를 포함하는 항진균제, 아미노글리코시드를 포함하는 항-박테리아제, 항-바이러스제 및 항-기생충제 등)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 생활성 제제는 또한 단백질, 펩티드, 리보핵산 및 데옥시리보핵산, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 항-히스티민제 및 안정제를 포함하는 신경약리학적 제제를 포함한다. 생활성 제제는 나아가 스테로이드성 및 비-스테로이드성 소염제, 이뇨제, 항-고혈압제, 항-부정맥제, 면역원, 면역조절제, 피임제, 항-바이러스제, 혈관확장제, 살리실산, 레소르시놀, 페놀, 레티논산, 벤조디아제핀, 해열제, 항-경련제, 항-소양증제(antipruritic agent), 교감신경 흥분제, 충혈제거제, 진정제, 항-경련제, 항-구토제, 안정제 및 수면제, 스테로이드제, 프로게스테론제, 국부 마취제 및 탈감제(desensitizing agent)를 포함한다(예를 들면, 항원 및 백신). 생활성 제제는 비타민, 영양소(예를 들면, 아미노산, 필수 지방 및 무기물), 레티노이드, 및 항-종양제(안트라시클린 및 특정 알킬화제 포함)를 포함한다. 생활성 제는 또한 요오드화 방사성 조영제(예를 들면, 요오트롤란)와 같은 방사성 조영제, NMR 조영제, 방사성 동위원소, 방사성 표지제 및 염료를 포함한다. 기타 여러 제제 중에서 상기에 기재된 생활성 제제(그의 제약상 허용되는 염을 포함)가 본 발명에 사용되도록 의도된다. 본 발명의 조성물과 함게 사용되는 상기 기제 제제의 상용성 및 사용량 결정은 본 발명의 교시를 바탕으로 당업자가 정할 수 있는 범위내에 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 지질은 합성, 반-합성 또는 천연 지질일 수 있고, 인지질, 토코페롤, 스테롤, 지방산, 글리코단백질(알부민 등), 음 전하를 띤 지질 및 양이온성 지질을 포함한다. 인지질란 용어는 에그 포스파티딜콜린(EPC), 에그 포스파티딜글리세롤(EPG), 에그 포스파티딜이노시톨(EPI), 에그 포스파티딜세린(EPS), 에그 포스파티딜에탄올아민(EPE) 및 에그 포스파티드산(EPA)와 같은 지질; 콩 대응물(soya conterpart)(즉, 콩 포스파티딜콜린(SPC), SPG, SPI, SPS,SPE, SPA); 수소화된 에그 및 콩 대응물(예를 들면, HEPC, HSPC); 기타 12 내지 26 개의 탄소원자의 사슬을 함유하고 글리세롤의 1 위치에 상이한 헤드 그룹(head group)(콜린, 글리세롤, 이노시톨, 세린, 에탄올아민 및 상응하는 포스파티드산)을 함유하는 글리세롤의 2 및 3 위치에 지방산의 에스테르 결합으로부터 형성된 다른 인지질를 포함할 수 있다. 상기 지방산의 사슬은 포화 또는 불포화일 수 있고, 인지질는 상이한 사슬 길이 및 상이한 불포화도의 지방산으로부터 형성된 것일 수 있다. 특히, 상기 제제의 조성물은 천연 폐 계면활성제의 주요 구성 성분인 DPPC를 포함할 수 있다. 기타 예로는 디미리스토일포스프티딜콜린(DMPC) 및 디미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG) 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 디팔리토일포스파티딜글리세롤(DPPG) 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC) 및 디스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), 디올레일포스파티딜-에탄올아민(DOPE) 및 혼합된 포스포리피디 유사 팔미토일스테아로일포스파티딜-콜린(PSPC) 및 팔미토일스테아롤포스파티딜글리세롤(PSPG) 및 단일 아실화된 인지질 유사 모노-올레일-포스파티딜에탄올아민(MOPE) 등이 있다.
스테롤은 콜레스테롤, 콜레스테롤 헤미-숙시네이트를 포함하는 콜레스테롤의 에스테르, 콜레스테롤 히드로겐 술페이트와 콜레스테롤 술페이트를 포함하는 콜레스테롤의 염, 에르고스테롤, 에르고스테롤 헤미-숙시네이트를 포함하는 에르고스테롤의 에스테르, 에르고스테롤 히드로겐 술페이트와 에르고스테롤 술페이트를 포함하는 에르고스테롤의 염, 라노스테롤, 라노스테롤 헤미-숙시네이트를 포함하는 라노스테롤의 에스테르, 라노스테롤 히드로겐 술페이트와 라노스테롤 술페이트를 포함하는 라노스테롤의 염을 포함할 수 있다. 토코페롤은 토코페롤, 토코페롤 헤미-숙시네이트를 포함하는 토코페롤의 에스테르, 토코페롤 히드로겐 술페이트와 토코페롤 술페이트를 포함하는 토코페롤의 염을 포함할 수 있다. "스테롤 화합물"이란 용어는 스테롤, 토코페롤 등을 포함한다.
사용되는 양이온성 지질은 지방산, 인지질 및 글리세라이드의 암모늄 염을 포함할 수 있다. 지방산은 포화 또는 불포화된 12 내지 26 개의 탄소 원자의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산을 포함한다. 몇몇 구체적인 예로는 미리스틸아민, 팔미틸아민, 라우릴아민 및 스테아릴아민, 디라우릴 에틸포스포콜린(DLEP), 디미리스토일 에틸포스포콜린(DMEP), 디팔미토일 에틸포스포콜린(DPEP) 및 디스테아로일 에틸포스포콜린(DSEP), N-(2,3-디-(9-(Z)-옥타데세닐옥시)-프로프-1-일-N,N,N-트리메틸암모늄 클로리드(DOTMA) 및 1,2-비스(올레일옥시)-3-(트리메틸아미노)프로판(DOTAP) 등이 있다.
사용가능한 음 전하를 띤 지질로는 포스파티딜-글리세롤(PG류), 포스파티드산(PA류), 포스파티딜이노시톨(PI류) 및 포스파티딜 세린(PS류)이 있고, 예를 들면, DMPG, DPPG, DSPG, DMPA, DPPA, DSPA, DMPI, DPPI, DSPI, DMPS, DPPS 및 DSPS 등이 있다.
DPPC와 같은 포스파티딜콜린은 폐내의 세포(예를 들면, 폐포대식세포)에 의한 흡수에 도움을 주고 폐에서 생활성 제제의 방출을 지속시키는 것을 돕는다. PG류, PA류, PS류 및 PI류와 같은 음 전하를 띤 지질은 입자 응집을 감소시키는 이외에도 흡입 제제의 지속 방출 특성 및 전신 흡수를 위한 폐를 통한 제제의 전달(트란스시토시스)에 어떠한 역활을 하는 것으로 믿어진다. 스테롤 화합물은 제제의 방출 특성에 영향을 미치는 것으로 믿어진다. 본 발명 조성물의 지질 혼합물에 존재하는 지질의 몰비율은 하기와 같다:
1. 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 스테롤 화합물을 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5의 몰비로 갖는 제1 지질 혼합물;
2. 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 알부민 화합물을 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10의 몰비로 갖는 제2 지질 혼합물;
3. 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민을 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10의 몰비로 갖는 제3 지질 혼합물;
4. 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민을 1 내지 20 : 1 내지 10 : 1 내지 10의 몰비로 갖는 제4 지질 혼합물;
5. 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 알부민 화합물을 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 0.1 내지 10의 몰비로 갖는 제5 지질 혼합물; 또는
6. 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 스테롤 화합물을 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 0.5 내지 5의 몰비로 갖는 제6 지질 혼합물.
본 발명의 지질 혼합물은 하기도 포함한다:
(i) 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5 : 1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질: 스테롤 화합물 : 포스파티딜에탄올아민;
(ii) 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5 : 0.1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 스테롤 화합물 : 알부민 화합물;
(iii) 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 스테롤 화합물 : 포스파티딜에탄올아민 : 알부민 화합물;
(iv) 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10 : 0.5 내지 5의 몰비의 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 알부민 화합물 : 스테롤 화합물;
(v) 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5의 몰비의 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민 : 스테롤 화합물;
(vi) 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민 : 알부민 화합물;
(vii) 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5 : 0.1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민 : 스테롤 화합물 : 알부민 화합물; 또는
(viii) 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 0.1 내지 10 : 0.5 내지 5의 몰비의 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 알부민 화합물 : 스테롤 화합물.
생활성 제제 : 지질 혼합물의 중량비는 10 : 1로부터 1 : 500까지 변할 수 있다. 생활성 제제와 혼합될 때 지질 혼합물은 폐 투약용 흡입 장치에 사용될 수 있는 제제를 제조하는 데 효과적이다. 지질 혼합물에 존재하는 어떤 부류의 지질은 그 부류의 단일 종이거나 또는 그 부류중의 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 따라서, 예를 들면, 포스파티딜콜린은 DPPC와 같은 단일 PC 또는 DMPC와 같은 1종 이상의 다른 PC류를 갖는 DPPC일 수 있다. 음 전하를 띤 지질은 PG, PA, PS 또는 PI일 수 있다.
본 발명의 조성물을 위한 지질 혼합물을 구체적인 예로는 8.5 : 1.0 : 0.5 몰비의 DPPC : DMPG : 콜레스테롤이 있다. 또 다른 예로 8 : 1 : 2 몰비의 DPPC : DMPG : 알부민일 수 있다.
또 다른 구체적인 지질 혼합물은 7 : 4 : 3 : 0.5 몰비의 DPPC : DOPE : DMPG : 콜레스테롤이 있다.
일반적으로, DOPE, DMPE, DPPE, DSPE 및 MOPE와 같은 PE류가 본 발명의 지질 혼합물에 사용될 수 있다.
특히, 고분자량 생활성 화합물(예를 들면, 펩티드, 단백질, DNA, RNA, 유전자)과 함께 사용하기 위한 지질 혼합물의 경우, "알부민 화합물"로서 지칭되는 알부민 또는 트란스페린과 같은 글리코단백질이 존재할 수 있다. 알부민 화합물은 다른 지질에 대하여 0.1 내지 10의 몰비로 존재할 수 있다. 예를 들면, 지질 혼합물은 8 : 1 : 2 몰비의 DPPC : DMPG : 알부민일 수 있다. 알부민은 천연적이거나 동물로부터 기인하거나(예를 들면, 인간 또는 소 혈청 알부민) 또는 합성된 것일 수 있다. 본 발명의 지질 혼합물의 또 다른 예는 2 : 2 : 1 몰비로 존재하는 DOTAP : DPPC : DOPE이다. 지질 혼합물의 다른 예로는 8 : 4 : 0.5 몰비의 DPPC : DOTAP : 콜레스테롤 및 2 : 2 : 0.3 몰비의 DPPC : DOTAP : 알부민이 있다.
생활성 제제는 합성, 반-합성 또는 천연 화합물일 수 있고, 친수성 및 소수성 화합물, 저분자량 및 고분자량 화합물(예를 들면, 50 내지 100만 달톤), 공지된 약물, 치료제, 펩티드, 단백질, DAN류, RNA류, 유전자 등을 포함한다.
본 발명은 임의의 지질 성분의 몰비가 그 수치의 절반으로 감소될 수 있는 지질 혼합물을 포함한다.
"의학적 질환"은 질병, 감염, 신체적 또는 정신적 상태, 병, 염증 또느 기타 의학적으로-인식되는 증후 또는 장애이다. 의학적 질환의 예로는 암, 감염(박테리아성, 그람 음성, 마이코박테리아성, 진균성, 바이러스성, AIDS, HIV 및 RSV등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아님), 면역 반응 억제 결핍, 응집의 방지, 혈전증 또는 유해한 혈소판 응집, 호르몬 결핍, 당료병, 골다공증, 칼슘과다혈증, 파제트병, 천식, COPD, 심장혈관 질환, 고혈압, 심장 부정맥, 염증성 질환, 동통, 메스꺼움, 구토, 흡연 증독, 과민증, 담낭 섬유증, 뉴모시티이스 카르니이(Pneumocytyis carnii) 감염, 결핵 및 기종(emphysema) 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
리포솜은 포획된 수성 부피를 함유하는 완전히 폐쇄된 2층의 지질 막이다. 리포솜은 단일 라멜라(unilamellar) 비히클(하나의 2층 막을 가짐) 또는 다중 라멜라(mutilamellar) 비히클(각각이 다음 막과 수성층에 의하여 분리되어 있는 다수의 2층 막으로 특징지어지는 양파와 유사한 구조)일 수 있다. 2층은 소수성 "꼬리" 부위 및 친수성 "머리"부위를 갖는 2종의 1층 지질로 이루어진다. 2층 막의 구조는 1층 지질들의 소수성(비극성) "꼬리"가 2층의 중앙을 향하도록 배향되는 한편, 친수성 "머리"가 수성 상을 향하도록 배향되어 있는 구조이다.
리포솜은 다양한 방법으로 제조할 수 있다(예를 들면, 쿨리스(Cullis 등의 문헌(1987) 참조). 반감(Bangham)의 방법(J. Mol. Biol. (1965))는 통상의 다중 라멜라 비히클(MLV류)를 개시하고 있다. 렌크(Lenk) 등(미국특허 제4,522,803호,동 제5,030,453호 및 동 제5,169,637호), 파운틴(Fountain) 등(미국특허 제4,588,578호) 및 쿨리스(Cullis) 등(미국특허 제4,975,282호)는 각각의 수성 격실에 실질적으로 동일한 라멜라내부 용질 분포를 갖는 다중 라멜라 리포솜을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 파파드조폴로스(Paphadjopoulos) 등의 미국특허 제4,235,871호는 역상 증발(reverse phase evaporation)에 의하여 올리고라멜라 리포솜을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
단일 라멜라 비히클는 다수의 기술(예를 들면, 컬리스 등(미국특허 제5,008,050호 및 로프레이(Loughrey) 등(미국특허 제5,059,421호)의 사출(extrusion))에 의하여 MLV류로부터 제조할 수 있다. 음파파쇄 및 균질화를 사용하여 보다 큰 리포솜으로부터 보다 작은 단일 라멜라 리포솜을 제조할 수 있다(예를 들면, 파파드조폴로스 등(1968); 데머(Deamer) 및 우스터(Uster)(1983); 및 차프만(Chapman) 등(1968) 참조).
반감 등(J. Mol. Biol., 1965, 13:238-252)의 최초 리포솜 제법은 유기 용매 중에 인지질을 현탁시킨 후 증발 건조시켜 반응용기에 인지질 필름을 잔류시키는 것을 수반한다. 이어서, 적절한 양의 수성상을 가하고, 60 혼합물을 "팽윤(swell)" 시킨 후, 다중 라멜라 비히클(MLV)로 이루어진 생성된 리포솜을 기계적인 수단을 사용하여 분산시킨다. 이러한 제법은 파파드조폴로스 등(Biochim. Biophys, Acta., 1967, 135:624-638)에 기재된 음파파쇄된 작은 단일 라멜라 비히클 및 큰 단일 라멜라 비히클 개발의 기초를 제공한다.
역상 증발, 주입 공정 및 세정제 희석과 같은 큰 단일 라멜라 비히클(LUV류)를 제조하기 위한 기술을 사용하여 리포솜을 제조할 수 있다. 리포솜을 제조하기 위한 이들 방법 및 기타 방법에 대한 개관은 문헌[Liposomes, Marc Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1983, Chapter 1]에서 참조할 수 있다(관련된 부분이 본원에 참고문헌으로 포함됨). 조카, 주니어(Szoka, Jr.) 등(1980, Ann, Rev. Biophys. Bioeng., 9:467) 참조(관련 부분이 본원에 참고문헌으로 포함됨).
비히클를 제조하기 위하여 사용되는 기타 기술은 역상 증발 비히클(REV)(파파드조폴로스 등의 미국특허 제4,235,871호)을 형성하는 것들을 포함한다. 사용가능한 또 다른 부류의 리포솜은 실질적으로 동일한 라멜라 용질 분포를 갖는 것을 특징으로하는 것들이다. 이러한 부류의 리포솜은 렌크 등의 미국특허 제4,522,803호에 정의된 바와 같은 안정한 플루리라멜라 비히클(SPLV)로 명명되며, 파운틴 등의 미국특허 제4,588,578호에 기재된 바와 같은 단일상 비히클 및 상기에 기재된 바와 같은 냉동 및 해동된 다중 라멜라 비히클(FATMLV)을 포함한다.
다양한 스테롤 및 콜레스테롤 헤미숙시네이트와 같은 이들의 수용성 유도체가 리포솜을 형성하기 위하여 사용되어 왔다: 특히, 1988년 1월 26일 허여된 자노프(Janoff) 등의 미국특허 제4,721,612호(발명의 명칭, "스테로이드성 리포솜"), 1985년 3월 4일 공개된 메이휴(Meyhew) 등의 PCT 공보 WO 85/00968(알파토코페롤 및 그의 특정 유도체를 포함하는 리포솜 내에 약물을 포획하여 그의 독성을 감소시키는 방법을 기재) 참조. 또한, 다양한 토코페롤 및 이들의 수용성 유도체가 리포솜을 형성하기 위하여 사용되어 왔다: 1987년 4월 23일 공개된 자노프 등의 PCT 공보 제87/02219호(발명의 명칭, "알파 토코페롤-기재 비히클") 참조.
리포솜-약물 전달 시스템에서, 약물과 같은 생활성 제제는 리포솜에 포획된 후에 치료될 환자에 투약된다. 예를 들면, 라만(Rahman) 등의 미국특허 제3,993,754호; 세알스(Sears) 등의 미국특허 제4,145,410호; 파파드조폴로스 등의 미국특허 제4,235,871호; 슈나이더(Schneider)의 미국특허 제4,224,179호; 렌크 등의 미국특허 제4,522,803호 및 파운틴 등의 미국특허 제4,588,578호 참조. 별법으로, 생활성 제제가 친지성인 경우에, 생활성제제가 지질 2층과 연관될 수 있다. 본 발명에서, "포획"이란 용어는 리포솜의 수성 부피 내의 약물 및 리피드 2층과 연관된 약물을 포함하는 것이다.
리포솜의 크기는 통상 그의 직경으로 언급되고, 유사-전기 광 산란(quasi-electric light scattering)과 같이 통상의 기술자에게 잘 알려진 다수의 기술을 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명에서, 리포솜은 일반적으로 약 1 마이크로미터 이상 5 마이크로미터 이하, 바람직하게는 1 마이크로미터 이상 3 마이크로미터 이하의 직경을 갖는다.
리포솜 사이징(sizing)은 압출, 음파파쇄 및 균질화와 같은 잘 알려진 다수의 방법으로 수행할 수 있고, 통상의 기술자가 용이하게 실행할 수 있다. 압출은 한정된 공극 크기를 갖는 필터을 통하여 압력을 가하면서 1회 이상 리포솜을 통과시키는 것을 포함한다. 필터는 일반적으로 폴리카보네이트로 제조하지만, 리포솜과 상호작용을 하지 않으며 충분한 압력하에서 압출을 가능하게 하기에 충분히 강한 임의의 내구성 재료로 재조할 수 있다. 바람직한 필터에는 바람직한 압출을 위한 고압을 일반적으로 견딜 수 있는 "직선 통과형" 필터가 포함된다. "구불구불한경로형" 필터가 사용될 수도 있다. 압출은 등록상표 Anotec 필터(로프레이 등의 미국특허 제5,059,421호 참조)와 같은 비대칭 필터를 사용할 수도 있는데, 여기서는 분지-공극 타입의 산화알루미늄 다공성 필터를 통하여 리포솜을 압출시킨다.
음파파쇄로 리포솜 크기를 감소시킬 수도 있는데, 여기서, 음파 에너지를 사용하여 리포솜을 분쇄 또는 전단하며, 리포솜이 자발적으로 보다 작은 리포솜으로 변형된다. 음파파쇄는 리포솜 현탁액을 함유하는 유리 튜브를 배드-타입 음파파쇄기 내에 형성된 음파 진원지 내에 담궈서 수행한다. 별법으로 탐침 타입 음파파쇄기도 사용할 수 있는데, 여기서 음파 에너지는 리포솜 현탁액과 직접 접촉하고 있는 티탄 탐침의 진동에 의하여 발행된다. 기포드 우드 균질화기(Gilfford Wood homogenizer), 폴리트론TM또는 마이크로 플루이다이저TM과 같은 균질화 및 밀링 장치를 사용하여 큰 리포솜을 작은 리포솜으로 파쇄할 수도 있다.
생성된 리포솜은 탄젠샬 플로우 여과(tangential flow filtration)과 같은 본 기술 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 균일한 개체수로 분리될 수 있다(WO 89/00846 참조). 이러한 공정에서, 비균일 개체수 크기의 리포솜이 탄젠샬 플로우 필터를 통과하고, 이에 의하여 크기의 상한 및/또는 하한을 갖는 리포솜 개체수가 초래된다. 상이한 공극 직경을 갖는 상이한 크기의 2가지 필터를 사용하는 경우, 제1 공극 직경보다 작은 리포솜이 필터를 통과한다. 통과된 여과물은 제1 필터보다 공극 크기가 작은 제2 필터를 통하여 탄젠샬 플로우 필터링시킬 수 있다. 이러한 필터의 잔류물은 각각 제1 및 제2 필터의 공극 크기에 의하여 한정된 크기의 상한 및 하한을 갖는 리포솜 개체수이다.
마이어(Meyer) 등은 항종양제(예를 들면, 안트라시클린 또는 빈카 알칼로이드)와 같은 이온화가능한 친지성 생활성 제제의 효과적인 리포솜 포획과 연관된 문제점을 경막(transmembrane) 구배를 사용하여 완화시킬 수 있다는 사실을 발견하였다(1986년 2월 27일 공개된 PCT 출원 제86/01102호 참조). 보다 큰 흡수를 유발하는 것 이외에, 이러한 경막 구배는 리포솜 내에서의 약물 보유를 증가시키는 작용도 한다.
리포솜을 정맥내 투약하여 행한 예비 인간 임상 시험에서 리포솜 자체는 유의한 독성을 가지는 않는 것으로 보고되어 왔다. 리차드슨(Richardson) 등(1979)의 문헌[Br. J. Cancer 40:35]; 라이만(Ryman) 등(1983)의 문헌["Targeting of Drug", G. Gregoriadis, et al., eds. pp 235-248, Plenum, N.Y.]; 그레고리아디스 쥐.(Gregoriadis G.)(1981)의 문헌[Lancet 2:241] 및 로페즈-베레스타인(Lopez-Berestein) 등(1985) 참조. 리포솜은 둥글모세관에 의하여 구획된 세망 내피 기관(즉, 간, 비장 및 골수) 내에 주로 집중되는 것으로 보고되고 있으며, 이들 기관 내에 존재하는 식세포에 의하여 제거된다.
많은 생활성 제제의 치료 특성은 리포솜으로 포획된 형태로 투약할 경우 극적으로 개선될 수 있다(예를 들면, 쉐크(Sheck) 및 바버(Barber)(1986) 참조). 유리 형태의 약물과 비교하여 독성이 감소할 수 있고, 이는 리포솜으로 포획된 약물이 높은 투약량으로 안전하게 투여될 수 있다는 것을 의미한다(예를 들면, 로페즈-베레스타인 등(1985)의 문헌[J. Infect. Dis., 151:701; 및 라만 등(1980)의문헌[Canser Res., 40:1532)] 참조). 리포솜 포획으로부터 얻어지는 잇점은 포획된 약물의 변형된 약물 동력학적 특성 및 생분포로부터 기인하는 것 같다.
현재 많은 방법이 리포솜을 생활성 제제로 충전하기 위하여 사용될 수 있다(예를 들면, 라만 등의 미국특허 제3,993,754호; 세알스 등의 미국특허 제4,145,410호; 파파드조폴로스 등의 미국특허 제4,235,871호; 렌크 등의 미국특허 제4,522,803호; 및 파운틴 등의 미국특허 제4,588,578호 참조). 이온화 가능한 생활성 제제는 부여된 양성자 또는 이온 구배에 반응하여 리포솜 내에서 축적되는 것으로 알려져 왔다(예를 들면, 발리(Bally) 등의 미국특허 제5,077,056호; 마이어 등(1986); 마이어 등(1988); 및 발리 등(1988) 참조). 리포솜 포획은 광범위한 생활성 제제에 수 많은 이로운 효과를 잠재적으로 제공할 수 있고, 높은 생활성 제제 대 지질의 비율은 리포솜 포획된 제제의 잠재력을 실현시키는 데 중요한 역활을 하는 것이 증명되었다.
본원에 포함된 문헌은 그 내용이 참고문헌으로 본원에 포함된다.
"지질 복합체"는 생활성 제제 및 1종 이상의 지질 사이의 결합체이다. 결합은 공유 결합 또는 이온 결합에 의하거나 비공유성 상호작용에 의한 것일 수 있다. 이러한 복합체의 예로는 독소루비신과 복합체를 형성한 카르디올리핀 및 암포테리신 β의 지질 복합체 등이 있다.
"지질 포접화합물"는 그 구조가 생활성 제제를 포획하는, 1 종 이상의 지질을 사용하는 우리(cage) 형태의 3-차원 구조이다.
"프로리포솜"은 수성 액체와 접촉시 리포솜이 될 수 있는 제제이다. 교반또는 기타 혼합법이 필요할 수 있다.
흡입 시스템의 흡입 전달 장치는 분무기, 계량된 투약량 흡입기(MDI) 또는 건조 분말 흡입기(DPI)일 수 있다. 상기 장치는 단일 투약량의 지질-혼합된 생활성 제제 조성물을 함유하여 이를 전달하기 위하여 사용될 수 있거나, 또는 상기 장치가 본 발명의 조성물의 수회 투약량을 함유하여 이를 전달하기 위하여 사용될 수 있다.
분무기 타입 흡입 전달 장치는 본 발명의 조성물을 용액(통상적으로 수용액) 또는 현탁액으로 함유할 수 있다. 흡입을 위한 조성물 분무를 발생시키기 위하여, 분무기 타입 전달 장치는 초음파, 압축공기 또는 기타 기체에 의하여 구동되거나, 전기적 또는 기계적으로 구동될 수 있다. 초음파 분무기는 전기화학적으로 진동하는 표면을 통하여 제제의 액체 필름 상으로 빠르게 진동하는 파형을 인가하여 통상적으로 작동한다. 인가된 진폭에서, 파형은 불안정하게 되고, 이에 의하여 액체 필름을 붕괴시키고, 이것이 제제의 소적을 생성시킨다. 공기 또는 기타 기체에 의하여 구동되는 분무기 장치는 모세관 작용을 통하여 기체 스트림내로 액체 제제를 끌어들이는 국부적인 압력 강하를 고압 기체 스트림이 생성시킨다는 사실에 기초하여 작동한다. 이어서, 이러한 미세한 액체 스트림이 전단력에 의하여 분쇄된다. 분무기는 손으로 취급할 수 있는 휴대용 디자인일 수 있고, 자체에 포함된 전원이 장착될 수 있다. 분무기 장치는 액체 제제가 가속되는 한정된 개구 크기를 가는 2 개의 부합되는 배출 채널을 갖는 노즐로 구성될 수 있다. 이는 2 개의 스트림이 충돌하여 제제가 미분화되게 한다. 분무기는 액체 제제가 한정된 개구 크기의 다수 개구의 노즐을 통과하여 흡입을 위한 제제의 에어졸을 형성하게 하는 기계적 발동기를 사용할 수 있다. 단일 투약량 분무기 디자인에서, 제제의 단일 투약량을 함유하는 블리스터 포장(blister pack)을 사용할 수 있다.
계량된 투약량 흡입기(MDI)가 흡입 시스템의 흡입 전달 장치로서 사용될 수 있다. 이 장치는 가압되며(pMDI) 그 기본적 구조는 계량 밸브, 발동기 및 용기로 이루어져 있다. 장치로부터 제제를 방출시키기 위하여 추진제가 사용된다. 조성물은 가압된 추진제 액체 내에 현탁된 한정된 크기의 입자로 구성될 수 있거나 또는 조성물이 가압된 액체 추진제의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용되는 추진제는 1차적으로 134a 및 227과 같은 환경친화적인 히드로플루오로카본(HFC류)이다. CFC-11, 12 및 114와 같은 종래의 클로로플루오로카본은 필수적일 경우에만 사용된다. 흡입 시스템 장치는 예를 들면, 블리스터 포장을 통하여 단일 분량을 전달할 수 있거나, 수회 투약량 디자인일 수 있다. 흡입 시스템의 가압된 계량 투약량 흡입기는 지질 기재 제제의 정확한 투약량을 전달하도록 호흡에 의하여 작동(breath actuated)될 수 있다. 투약량의 정확성을 보장하기 위하여, 흡입 주기의 특정 시점에서 제제의 전달이 일어나도록 마이크로프로세서를 통하여 프로그래밍될 수 있다. MDI는 손으로 취급하는 휴대용일 일 수 있다.
건조 분말 흡입기(DPI)는 흡입 시스템의 흡입 전달 장치로서 사용될 수 있다. 이러한 장치의 기본 디자인은 계량 시스템, 분말화된 조성물 및 상기 조성물을 분산시기기 위한 방법으로 구성되어 있다. 회전 및 진동과 같은 힘이 사용되어 조성물을 분산시킬 수 있다. 계량 및 분산 시스템은 기계적 또는 전기적으로 구동될 수 있고 마이크로프로세서로 프로그래밍될 수 있다. 상기 장치는 손으로 취급할 수 있는 휴대용일 수 있다. 흡입기는 수회 투약량 또는 단일 투약량 디자인일 수 있고 경질 겔라틴 캅셀 및 정확한 단위 투약량을 위한 블리스터 포장과 같은 조건을 사용할 수 있다. 조성물은 수동적 흡입(즉, 환자 자신의 흡입 노력)에 의하여 장치로부터 분산될 수 있거나, 또는 능동적인 분산 시스템이 사용될 수 있다. 조성물의 건조 분말은 제트 밀링, 분무 건조 및 초임계 유체 제조(supercritical fluid manufacture)와 같은 공정을 통하여 사이징(size)될 수 있다. 슈가, 만니톨 및 말토스와 같은 허용가능한 부형제가 분말화된 제제의 제조에 사용될 수 있다. 이들은 특히 동결 건조된 리포솜 및 지질 복합체의 제조에 중요하다. 이들 슈가는 동결 건조 동안에 리포솜의 물리적 특성을 유지하고 이들이 흡입에 의하여 투약될 때 응집되는 것을 최소화하는 것을 돕는다. 슈가는 그의 히드록실기를 통하여 비히클이 그의 3-급 수화 상태를 유지하는 것을 돕고, 입자의 응집을 최소화하는 것을 돕는다.
흡입 전달 장치의 상기 3가지 일반적인 타입은 본 발명의 백신 조성물을 전달하는데에도 사용할 수 있다.
지질-생활성 제제 조성물 중에 존재하는 생활성 제제의 생물학적 활성에 따라, 본 발명의 흡입 시스템은 수많은 치료 분야에서 질병의 치료에 사용될 수 있다. 이들 치료 분야는 하기를 포함한다: 감염성 질병(항-박테리아, 항-진균 및 항-바이러스 활성), 염증성 질병(관절염, 및 고혈압 포함), 종양성 질병(암), 당료병, 골다공증, 동통 치료 및 일바적인 심장혈관 질병. 상기에 논의된 바와 같이,흡입 시스템은 폐질환의 치료에 사용될 수도 있다. 폐질환은 하기를 포함한다: 천식, 기종, 폐암, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 기관지염, 인플루엔자, 폐렴, 폐결핵, 호흡장애증후군, 담낭 섬유증, 소아 급사 증후군(SDS), 호흡계발진 바이러스(RSV), AIDS 연관 질병(예를 들면, 뉴모시스티스 카르니이 폐렴, 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 복합체, 진균 감염 등), 유사 육종증, 수면 일시 호흡 곤란증, 급성 호흡장애증후군(ARDS), 기관지확장증, 세기관지염, 기관지폐이형성증, 코크시디오이디스증(coccidioidomycosis), 한타바이러스 폐질환, 히스토플라스마증(histoplasmosis), 백일해 및 폐고혈압.
흡입 시스템의 조성물에 존재할 수 있는 생활성 제제 및 질병의 치료시 상기 시스템의 용도의 몇몇 구체적인 예로는 하기의 것들이 있다: 술폰아미드, 술파메톡사졸 및 술프아세트아미드와 같은 술폰아미드; 특히 술파메톡사졸과 조합으로 사용되는 트리메토프린; 노르플록사신 및 시프로플록사신과 같은 퀴놀린; 페니실린 G, 페니실린 V, 암피실린, 아목시실린 및 피페라실린과 같은 페니실린을 포함하는 베타-락탐 화합물, 세팔라소포린 C, 세팔로틴, 세폭시틴 및 세프타지딤과 같은 세팔로스포린, 이미페넴과 같은 기타 베타-락탐 항생물질, 및 아즈트레오남; 클라불란산과 같은 베타 락타마아제 억제제; 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신, 네오마이신, 칸타마이신 및 네틸미신과 같은 아미노글리코시드; 클로르테트라시클린 및 독시시클린과 같은 테트라시클린; 클로르암페니콜; 에리트로마이신과 같은 마크롤리드; 또는 항-바이러스 및 몇몇 사례에서 항진균성, 항감염성인 클린다마이신, 폴리믹신 및 바시트라신과 같은 기타 항생물질; 암포테리신 B, 니스타틴 및 하마이신과 같은 폴리엔 항생물질; 플루시토신; 케토코나졸, 미코나졸, 이트라코나졸 및 플루코나졸과 같은 이미다졸 또는 트리아졸; 아스파르길루스증(aspergillosis), 캔디다증(candidiasis) 또는 히스토플라마증과 같은 항-진균 질병을 위한 글리세오풀빈; 항-바이러스 질병을 위한 지도부딘, 아시클로비르, 간시클로비르, 비다라빈, 이독스유리딘, 트리플루리딘, 인터페론(예를 들면, 인터페론 알파-2a 또는 인터페런 알파-2b) 및 리바비린; 아스피린, 페닐부타존, 페나세틴, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 인도메타신, 술린닥, 피록시캄, 디클로페낙; 관절염과 같은 염증성 질병을 위한 금 및 스테로이드성 소염제; 캅토프릴, 에날라프릴 및 리시노프릴과 같은 ACE 억제제; 아밀 니트리트, 니트로글리세린 및 이소소르비드 디니트레이트와 같은 유기 니트레이트; 딜티아젬, 니페디핀 및 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제, 심장혈관 질병을 위한 프로프란올롤과 같은 베타 아드레날린 길항제; 티아지드와 같은 이뇨제; 예를 들면, 푸로세미드와 같은 루프 이뇨제 또는 벤조티아디아진; 메틸도파, 클로니딘, 구나벤즈, 구아나에티딘 및 레세르핀과 같은 교감신경억제제; 히달라진 및 미녹시딜과 같은 혈관확장제; 베라피밀과 같은 칼슘 채널 차단제; 고혈압 치료를 위한 캅토프릴과 같은 ACE 억제제; 심장 부정맥 치료를 위한 퀴놀린, 프로카인아미드, 리도카인, 엔카이니드, 프로프란올롤, 에스몰롤, 브레틸륨, 베라피밀 및 딜티아젬; 저지혈증 치료를 위한 로보스타틴, 리피토르, 클로피브레이트, 콜레스트리아민, 프로부톨 및 니코틴산; 독소루비신, 다우노루비신 및 이다루비신과 같은 안트라시클린; 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 화합물 및 공유 DNA 결합 화합물; 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트와 같은 폴레이트 길항제; 플루오로우라실, 5-플루오로우라실 및 플루오로데옥시우리딘과 같은 피리미딘 길항제 및 항-대사물질; 메르캅토푸린, 6-메르캅토푸린 및 티오구아닌과 같은 푸린 길항제 및 항-대사물질; 시타라빈 및 플루다라빈과 같은 슈가 개질된 유사체 및 항-대사물질; 히드록시우레아와 같은 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제 및 항-대사물질; 시클로포스파미드 및 이포스파미드와 같은 질소 머스타드 화합물 및 공유 DNA 결합 화합물; 부술판과 같은 알칸 술포네이트 및 공유 DNA 결합 화합물; 카르무스틴과 같은 니트로소우레아; 프로카르바진과 같은 메틸화제 및 공유 DNA 결합 화합물; 미토마이신과 같은 아지리딘 및 공유 DNA 결합 화합물; 비-공유 DNA 결합 화합물; 미톡산트론 및 블레오마이신과 같은 비-공유 DNA 결합 화합물; 에토포시드, 테니포시드, 캄프토테신 및 토코테칸과 같은 토포이소머라아제 억제제 및 크로마틴 기능 억제제; 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 빈디신을 포함하는 빈카 알카로이드, 및 파클리탁셀, 탁소테레 또는 기타 탁산과 같은 미세소관 억제제 및 크로마틴 기능 억제제; 프레드니손, 프레드니솔론, 타목시펜, 류프롤리드, 에티닐 에스트라디올, 헤르세프틴 등의 항체 등과 같은 내분비 기능에 영향을 미치는 화합물; p-53 유전자, p 16 유전자, FHIT 유전자, 및 유전자 E-카드헤린과 같은 유전자, 인터루킨(특히, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8 및 IL-12)과 같은 시토킨, 종양 괴사 인자-알파 및 종양 괴사 인자-베타와 같은 종양 괴사 인자, 그라뉼로사이트 콜로니 자극 인자(G-CSF), 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF) 및 그라뉼로사이트 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)과 같은 콜로니 자극 인자, 인터페론-알파, 인터페론-베타 1, 인터페론-베타 2 및 인터페론-감마와 같은 인터페론; 암치료를 위한 모든-트란스 레티노인산 또는 기타 레티노이드; 시클로스포린, 면역 글로빈 및 술파사진과 같은 면역억제제, 메톡스살렌 및 탈리도이미드; 당료병을 위한 인슐린 및 글루카곤; 골다공증, 칼슘과다혈증 및 파제트병의 치료를 위한 소듐 알렌드로네이트 및 칼시토닌; 모르핀 및 관련된 오피오이드; 메페리딘 또는 동종물질; 메타돈 또는 동종물질; 날로르핀과 같은 오피오이드 길항제; 덱스트로메트로판과 같은 중추 활성 진해제; 동통 치료를 위한 테르라히드로칸나비놀 또는 마리놀, 리도카인 및 부피비카인; 클로로프로마진, 프로클로르페라진; 테트라히드로칸나비놀과 같은 칸나비노이드, 드로페리돌과 같은 부티로페논; 메스꺼움 및 구토의 치료를 위한 메토클로프라미드와 같은 벤즈아미드; 항-응고, 항-혈전용해 또는 항-혈소판 약물로서의 헤파린, 코우마린, 스트렙토키나아제, 티슈 플라스미노겐 활성화제 인자(t-PA); 염증성 장 질환의 치료를 위한 헤파린, 술파살라진, 니코틴 및 부신피질 스테로이드; 흡연 중독 치료를 위한 니코틴; 호르몬 치료 요법을 위한 성장 호르몬, 황체형성호르몬, 코르티코트로핀 및 소마트로핀; 및 일반 과민증을 위한 아드레날린.
폐질환의 경우, 흡입 시스템의 조성물에 존재할 수 있는 생활성 제제 및 질병 치료에서의 상기 시스템의 용도로는 하기의 것들이 있다: 테오필린과 같은 메틸크산틴; 크로몰린; 알부테롤 및 테트라부탈린과 같은 베타-아드레날린 작용제; 아트로핀 및 이파트로피움 브로미드와 같은 항-콜린작용성 알칼로이드; 천식 또는 염증성 질병을 위한 프레디손, 베클로메타손 및 덱사메타손과같은 부신피질 스테로이드; 폐질환(구체적인 질병은 상기에 기재됨)을 갖는 환자에서 항-박테리아 및 항-진균 감염을 위한 상기에 기재된 항-박테리아 및 항-진균제(특히, 아미노글리코시드{이들은 예를 들면, 그람-음성 항-박테리아 감염 치료(예를 들면, 담낭 섬유증 환자에서)용, 결핵을 갖는 환자의 그람-음성 감염 치료용, 만성 기관지염 및 브론키엑타시스를 갖는 환자의 그람-음성 감염 치료용 및 일반적으로 면역-손상된 환자에서의 그람-음성 감염 치료용 아미노글리코시드(아미카신, 토브라마이신 및 겐타마이신), 폴리믹신(예를 들면, 폴리믹신 E, 콜리스틴), 카르복시실린(티카르실린) 및 모노박탐을 포함함}; 뉴모사이티스 카르니이 감염을 갖는 환자(예를 들면, HIV/AIDS 환자)의 치료을 위한 펜타미딘의 용도; 암포테리신 B, 니스트스틴 및 하마이신과 같은 폴리엔 항생물질의 용도; 플루시토신; 케토코나졸, 미코나졸, 이트라코나졸 및 플루코나졸과 같은 이미다졸 또는 트리아졸; 아스파르길루스증, 칸디디다증 및 히스토플라스마증과 같은 진균 감염(특히 폐에 발생하거나 전이된)의 치료를 위한 그리세오풀빈; 상기에 기재된 피질스테로이드 및 기타 스테로이드 및 폐질환(상기에 기재된 폐질환에 기재된 구체적인 질환)을 갖는 환자에서 항-염증성 질환의 치료를 위한 비-스테로이드 소염 약물의 용도; 담낭 섬유증의 치료에서의 CFTRcDNA, DNase, 아밀로리드; 기종의 치료를 위한 알파-1-안티트립신 및 알파-1-안티트립신 cDNA; 결핵 또는 마이코박테리아 감염 치료를 위한 아미카신, 토브라마이신 또는 겐타마이신과 같은 아미노글리코시드, 이소니아지드, 에탐부톨, 리파미핀 및 그의 유사체; 호흡계 발진 바이러스 치료를 위한 리바비린; 폐암 치료를 위한 상기에 기재된 항-암 제제, 특히, 시스플라틴, 카르보플라틴, 탁산(예를 들면, 파클리탁셀 및 탁산), 캄프토테신, 토포테신 및 기타 캄프토테신, 헤르셉틴, p-53 유전자 및 IL-2의 용도.
흡입 시스템의 제약학적 제제는 1종 이상의 약물(예를 들면, 시너지 효과를 보이는 2종의 약물)을 함유할 수 있다.
상기에 논의된 지질, 알부민 및 약물이외에도, 흡입 시스템 제약학적 제제의 조성물은 인간 또는 동물에 흡입 투여시 허용되는 부형제(용매, 염 및 완충액 포함), 방부제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
흡입 시스템에 사용하기 위하여 개발된 제약학적 제제의 입자 크기는 0.5 내지 10 마이크로미터 사이에서 변화할 수 있고, 흡입용으로는 1 내지 5 마이크로미터 범위가 가장 바람직하다. 제제의 입자 크기는 이들을 흡입 시스템의 흡입 전달 장치에 충전하기 전에 설정하거나 그의 디자인에 따라 흡입 전달 장치 자체가 입자의 크기를 사이징(sizing)할 수 있다. 흡입 시스템의 제약학적 제제는 분말, 액체 또는 현탁액으로 존재할 수 있다.
흡입 시스템은 백신의 투약에도 사용할 수 있다. 이 경우, 백신 조성물은 기재된 몰 조성비의 상기 논의된 지질 및 생물학적 활성 항원으로 구성된다. 지질 : 항원 몰 비율은 1,000,000 : 1 내지 1 : 100일 수 있다. 흡입 시스템은 지질 기재 백신 제제 및 흡입 전달 장치로 구성된다. 백신 흡입 시스템은 상기에 기재된 질환(특히, 인플루엔자, 폐렴, RSV, 결핵등과 같이 폐질환)의 실제적인 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 입자 크기 및 그의 제조 방법은 상기에 논의된 바와 같고, 백신 제제는 인간 또는 동물에 흡입 투여시 허용되는 부형제(용매, 염 및 완충액을 포함), 방부제 및 계면활성제를 함유할 수 있다. 백신 제제는 1종 이상의 항원을 함유할 수 있다.
"치료"라는 용어는 질환을 예방, 경감, 처리 또는 개선시키기 위하여 포유류 또는 인간과 같은 동물에 조성물을 투약하는 것을 의미한다.
일반적으로 생활성 제제의 투약량은 연령, 신체 상태, 체중 기타 의학 분야에 알려진 인자를 바탕으로 의사가 선택할 수 있을 것이다. 일반적으로 행활성 제제의 경우, 투약량은 유리 약물에 관하여 본 발명의 사용하는 경우와 동일한 범위내에 있을 것이다.
<흡입 장치에 대한 참고 문헌>
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Claims (103)
- (a) (1) 포스파티딜콜린, 음 전하를 띤 지질 및 스테롤을 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5의 몰비로 포함하는 제1 혼합물;(2) 포스파티딜콜린, 음 전하를 띤 지질 및 알부민을 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10의 몰비로 포함하는 제2 혼합물;(3) 포스파티딜콜린, 양 전하를 띤 지질 및 포스파티딜에탄올아민을 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10의 몰비로 포함하는 제3 혼합물;(4) 포스파티딜콜린, 음 전하를 띤 지질 및 포스파티딜에탄올아민을 1 내지 20 : 1 내지 10 : 1 내지 10의 몰비로 갖는 제4 지질 혼합물;(5) 포스파티딜콜린, 양 전하를 띤 지질 및 알부민 화합물을 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 0.1 내지 10의 몰비로 갖는 제5 지질 혼합물; 또는(6) 포스파티딜콜린, 양 전하를 띤 지질, 스테롤 화합물을 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 0.5 내지 5의 몰비로 갖는 제6 지질 혼합물을 포함하는 지질 혼합물 및 생물학적 활성 화합물을 1 : 10 내지 500 : 1의 중량비로 포함하는 조성물, 및(b) 흡입 전달 장치를 포함하는 흡입에 의하여 생활성 화합물을 투여하기 위한 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 지질 혼합물이(i) 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5 : 1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질: 스테롤 화합물 : 포스파티딜에탄올아민;(ii) 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5 : 0.1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 스테롤 화합물 : 알부민 화합물(iii) 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 스테롤 화합물 : 포스파티딜에탄올아민 : 알부민 화합물;(iv) 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10 : 0.5 내지 5의 몰비의 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 알부민 화합물 : 스테롤 화합물;(v) 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5의 몰비의 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민 : 스테롤 화합물;(vi) 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민 : 알부민 화합물;(vii) 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5 : 0.1 내지 10의 몰비의 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민 : 스테롤 화합물 : 알부민 화합물; 또는(viii) 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 0.1 내지 10 : 0.5 내지 5의 몰비의 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 알부민 화합물 : 스테롤 화합물을 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 음 전하를 띤 지질이 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산 또는 포스파티딜이니소톨 중 적어도 1 종인 시스템.
- 제1항에 있어서, 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 스테롤 : 포스파티딜에탄올아민의 몰비가 1 내지 20 : 1 내지 3 : 0.5 내지 5 : 1 내지 10이 되도록 상기 제1 혼합물이 포스파티딜에탄올아민을 추가로 포함하는 것인 시스템.
- 제3항에 있어서, 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 스테롤 : 포스파티딜에탄올아민 : 알부민의 몰비가 1 내지 20 : 1 내지 5 : 0.5 내지 5 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10이 되도록 상기 제1 혼합물이 알부민을 추가로 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 스테롤 : 알부민의 몰비가 1 내지 20 : 1 내지 5 : 0.5 내지 5 : 0.1 내지 10이 되도록 상기 제1 혼합물이 알부민을 추가로 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 제1 혼합물의 몰비가 5 내지 10 : 1 내지 5 : 0.5 내지 5인 시스템.
- 제7항에 있어서, 상기 음 전하를 띤 지질이 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산 또는 포스파티딜이니소톨 중 적어도 1 종인 시스템.
- 제8항에 있어서, 상기 제1 혼합물이 7 : 3 : 0.5 : 4의 몰비로 DPPC : DPMG : 콜레스테롤 : DOPE를 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 제2 혼합물이 8 : 1 : 2의 몰비로 DPPC : DPPG : 알부민을 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 제3 혼합물이 2 : 2 : 1의 몰비로 DPPC : DOTAP : DOPE를 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 알부민 : 포스파티딜에탄올아민의 몰비가 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10 : 1 내지 10이 되도록 상기 제2 혼합물이 포스파티딜에탄올아민을 추가로 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 알부민 : 포스파티딜에탄올아민 : 스테롤의 몰비가 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5가 되도록 상기 제2 혼합물이 스테롤을 추가로 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 포스파티딜콜린 : 음 전하를 띤 지질 : 알부민 : 스테롤의 몰비가 1 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10 : 0.5 내지 5가 되도록 상기 제2 혼합물이 스테롤을 추가로 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민 : 알부민의 몰비가 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10이 되도록 상기 제2 혼합물이 알부민을 추가로 포함하는 것인 시스템.
- 제14항에 있어서, 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민 : 알부민 : 스테롤의 몰비가 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10 : 0.1 내지 10 : 0.5 내지 5가 되도록 상기 제3 혼합물이 스테롤을 추가로 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 포스파티딜콜린 : 양 전하를 띤 지질 : 포스파티딜에탄올아민 : 스테롤의 몰비가 1 내지 20 : 0.5 내지 20 : 1 내지 10 : 0.5 내지 5가 되도록 스테롤을 추가로 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 지질 혼합물이 8.5 : 1.0 :0.5의 몰비로 DPPC : DMPG : 콜레스테롤을 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 지질 혼합물이 7 : 4 : 3 :0.5의 몰비로 DPPC : DOPE : DMPG : 콜레스테롤을 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 지질 혼합물이 8 : 1 : 2의 몰비로 DMPC : DMPG : 알부민을 포함하는 것인 시스템.
- 제20항에 있어서, 상기 생활성 제제가 펩티드, 단백질, DNA, RNA 또는 유전자인 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 지질 혼합물이 2 : 2 : 1의 몰비로 DOTAP : DPPC : DOPE를 포함하는 것인 시스템.
- 제1항의 시스템을 사용하는 것을 포함하는 질환의 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 질환이 암인 치료 방법.
- 제24항에 있어서, 생활성 제제가 안트라시클린, 백금 화합물, 폴레이트 길항제, 피리미딘 길항제, 퓨린 길항제, 슈가 개질된 유사체, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 질소 머스터드 화합물, 알칸 술포네이트, 니트로소우레아, 메틸화제, 아지리딘, 미톡산트론, 내분비 기능에 영향을 주는 화합물, 토포이성질화 효소 억제제, 항체, 유전자, 블레오마이신, 미세소관 억제제, 시토킨 또는 디퍼렌시에이팅(differentiating) 제제인 치료 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 백금 화합물이 카르보플라틴 또는 시스플라틴인 치료 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 토포이성질화 효소 억제제가 캄프토테신인 치료 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 디퍼렌시에이팅 제제가 레티노이드인 치료 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 유전자가 p-53 유전자, p-16 유전자, FHIT 유전자 및 유전자 E-카드헤린(cadherin)인 치료 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 유전자가 p-53 유전자인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 질환이 감염인 치료 방법.
- 제31항에 있어서, 생활성 제제가 항-감염제인 치료 방법.
- 제32항에 있어서, 항-감염제가 술폰아미드, 트리메토프린, 퀴놀린, 베타-락탐, 베타-락타마아제 억제제, 아미노글리코시드, 테트라시클린, 클로르암페니콜, 마르크롤리드, 클린다마이신, 폴리믹신 또는 바시트라신인 치료 방법.
- 제33항에 있어서, 생활성 제제가 아미노글리코시드인 치료 방법.
- 제34항에 있어서, 아미노글리코시드가 아미카신인 치료 방법.
- 제34항에 있어서, 아미노글리코시드가 토브라마이신인 치료 방법.
- 제34항에 있어서, 질환이 그람 음성 감염인 치료 방법.
- 제37항에 있어서, 아미노글리코시드가 아미카신인 치료 방법.
- 제37항에 있어서, 아미노글리코시드가 토브라마이신인 치료 방법.
- 제34항에 있어서, 질환이 마이코박테리아 감염인 치료 방법.
- 제40항에 있어서, 아미노글리코시드가 아미카신인 치료 방법.
- 제40항에 있어서, 아미코글리코시드가 토브라마이신인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 진균 감염인 치료 방법.
- 제43항에 있어서, 생활성 제제가 폴리엔 항생물질, 플루시토신, 이미다졸, 트리아졸 또는 글리세오풀빈인 치료 방법.
- 제44항에 있어서, 생활성 제제가 폴리엔 항생물질인 치료 방법.
- 제45항에 있어서, 생활성 제제가 암포테리신 B인 치료 방법.
- 제45항에 있어서, 생활성 제제가 하마이신인 치료 방법.
- 제45항에 있어서, 생활성 제제가 니스타틴인 치료 방법.
- 제44항에 있어서, 생활성 제제가 이미다졸 또는 트리아졸인 치료 방법.
- 제49항에 있어서, 생활성 제제가 케토코나졸인 치료 방법.
- 제49항에 있어서, 생활성 제제가 플루코나졸인 치료 방법.
- 제43항에 있어서, 진균 감염이 아스파르길루스증(aspergillosis), 칸디다증(candidiasis) 또는 히스토플라스마증(histoplasmosis)인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 바이러스성 감염인 치료 방법.
- 제53항에 있어서, 생활성 제제가 항-바이러스 화합물인 치료 방법.
- 제54항에 있어서, 생활성 제제가 지도부딘, 아시클로비르, 간시클로비르, 비다라빈, 이독스유리딘, 트리플루리딘, 인터페론 또는 리바비린인 치료 방법.
- 제53항에 있어서, 바이러스 감염이 AIDS 또는 HIV인 치료 방법.
- 제56항에 있어서, 생활성 제제가 지도부딘인 치료 방법.
- 제53항에 있어서, 바이러스성 감염이 호흡계 발진 바이러스(respiratory synctial virus(RSV))인 치료 방법.
- 제53항에 있어서, 생활성 제제가 리바비린인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 생활성 제제가 면역억제제인 치료 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 면역억제제가 시클로스포린, 면역 글로불린, 술파사진, 메톡살렌 또는 탈리도미드인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 생활성 제제가 항-응고, 항-혈전용해 또는 항-혈소판 약물인 치료 방법.
- 제62항에 있어서, 생활성 제제가 헤파린, 코우마린, 스프렙토키나아제, 유리키나아제, 티슈 플라스미노겐 활성 인자(tissue plasminogen activator factor; t-PA), 아스피린, 디피리마돌 또는 티클로피딘인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 생활성 화합물이 호르몬인 치료 방법.
- 제64항에 있어서, 호르몬이 성장 호르몬, 황체형성 호르몬, 코르티코트로핀 또는 소마토트로핀인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 당료병인 치료 방법.
- 제66항에 있어서, 생활성 제제가 인슐린인 치료 방법.
- 제66항에 있어서, 생활성 제제가 글루카곤인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 골다공증, 칼슘과다혈증 또는 파제트 병인 치료 방법.
- 제69항에 있어서, 생활성 제제가 칼시토닌인 치료 방법.
- 제69항에 있어서, 생활성 제제가 소듐 알렌드로네이트인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 천식인 치료 방법.
- 제72항에 있어서, 생활성 제제가 메틸크산틴, 크로몰린, 베타-아드레날린 작용제, 항-콜린작용성 알칼로이드 또는 부신피질 스테로이드인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 만성 폐색성 폐 질환인 치료 방법.
- 제74항에 있어서, 생활성 제제가 메틸크산틴, 크로몰린, 베타-아드레날린 작용제, 항-콜린작용성 알칼로이드 또는 부신피질 스테로이드인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 심장혈관 질환인 치료 방법.
- 제76항에 있어서, 생활성 제제가 ACE 억제제, 유기질산염, 칼슘 채널 차단제 또는 베타 아드레날린 길항제인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 고혈압인 치료 방법.
- 제78항에 있어서, 생활성 제제가 이뇨제, 교감신경억제제, 혈관확장제, 칼슈 채널 차단제 또는 ACE 억제제인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 심장 부정맥인 치료 방법.
- 제80항에 있어서, 생활성 제제가 퀴니딘, 프로카인아미드, 리도카인, 엔카이니드, 프로판올롤, 에스몰롤, 브레틸륨, 베라피밀 또는 딜티아젬인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 염증성 질환인 치료 방법.
- 제82항에 있어서, 생활성 제제가 메틸크산틴, 크로몰린, 베타-아드레날린 작용제, 항-콜린작용성 알칼로이드 또는 부신피질 스테로이드인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 동통인 치료 방법.
- 제84항에 있어서, 생활성 제제가 오피오이드, 메페리딘 또는 동종물질, 메타돈 또는 동종물질, 오피오이드 길항제, 중추경 활성 진해제제 또는 칸나비노이드인 치료 방법.
- 제85항에 있어서, 생활성 제제가 테트라히드로칸나비놀인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 메스꺼움 또는 구토인 치료 방법.
- 제87항에 있어서, 생활성 제제가 클로로프로마진, 프로클로르페라진, 칸나비노이드, 부티로페논 또는 벤즈아미드인 치료 방법.
- 제88항에 있어서, 생활성 제제가 칸나비노이드인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 흡연 중독인 치료 방법.
- 제90항에 있어서, 생활성 제제가 니코틴인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 과민증인 치료 방법.
- 제92항에 있어서, 생활성 제제가 아드레날린인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 담낭 섬유증인 치료 방법.
- 제94항에 있어서, 생활성 제제가 DNase, 아밀로리드 또는 CFTRcDNA인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 뉴머시스티스 카르니이(Pneumocystis carinii) 감염인 치료 방법.
- 제96항에 있어서, 생활성 제제가 펜타미딘인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환인 기종인 치료 방법.
- 제98항에 있어서, 생활성 제제가 알파-1-항트립신 또는 알파-1-항트립신 cDNA인 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 마이코박테리아 감염인 치료 방법.
- 제100항에 있어서, 마이코박테리아 감염이 결핵인 치료 방법.
- 제101항에 있어서, 생활성 제제가 이소니아지드, 에탐부톨, 리팜핀 및 이들의 유사체 또는 아미노글리코시드인 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 생활성 제제가 백신인 치료 방법.
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