MXPA01004828A - Sistema de inhalacion. - Google Patents

Sistema de inhalacion.

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Abstract

Se describe un sistema de inhalacion de una composicion que tiene lipidos y un agente bioactivo, asi como un dispositivo de inhalacion.

Description

SISTEMA DE INHALACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un sistema para administrar productos farmacéuticos por inhalación. Más particularmente, la presente invención se refiere ai uso de lípidos como parte del sistema.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema pulmonar está sujeto a muchas afecciones. Hay una necesidad continua de tratar enfermedades pulmonares, tales como condiciones precancerosas o cancerosas, daño causado por el humo de tabaco y otros perjuicios, inflamaciones e infecciones por el medio ambiente. Los pulmones pueden ser también un portal al cuerpo por medio de la asimilación por las células del pulmón tales como los macrófagos aveolares o a través del sistema linfático. La administración de fármacos a través del portal del pulmón para su tratamiento sistemático puede determinar la inactivación hepática de primer paso y permitir dosis más bajas con menores efectos secundarios. Las enfermedades pulmonares son el asesino número tres en Estados Unidos responsable de una de cada siete muertes. Las enfermedades pulmonares significantes ¡ncluyen enfermedades tales como: asma, cáncer pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, que incluye enfisema y bronquitis crónica), gripe, pulmonía, tuberculosis, síndrome de padecimiento respiratorio (SPR), fibrosis cística, síndrome de muerte infantil súbita (SMIS), virus sincial respiratorio (VSR), enfermedades pulmonares relacionadas con el SIDA y sarcoidosis. Cada año mueren aproximadamente 335,000 estadounidenses por enfermedad pulmonar. Las enfermedades pulmonares no solamente causan la muerte, sino que puede resultar en condiciones crónicas, tales como asma, enfisema y bronquitis crónica. En el tratamiento común de las enfermedades pulmonares, se emplean fármacos tanto inyectables como putmonarmente administrados (por inhalación). En comparación con la inyección, es atractiva la administración de un fármaco por inhalación para tratar las enfermedades pulmonares. La inhalación es una administración más localizada del producto terapéutico de la enfermedad pulmonar y, por lo tanto, puede ser más efectiva. La inhalación puede ser más fácil de usar. En ciertos casos, se puede administrar por sí solo el producto terapéutico dando lugar a la mejor anuencia del paciente y costos reducidos. Aunque la inhalación de productos terapéuticos parece ser una alternativa atractiva a la inyección para tratar las enfermedades pulmonares, la administración por inhalación tiene todavía varias desventajas significantes: (1) debido a la inmunología del pulmón los fármacos que se administran por inhalación despejan rápidamente el pulmón y, por lo tanto, producen efectos terapéuticos a corto plazo. Este rápido despejamiento puede resultar en que se tenga que administrar el fármaco más frecuentemente y, por lo tanto, afectar adversamente la anuencia del paciente y aumentar el riesgo de efectos secundarios; (2) no es posible el suministro selectivo del fármaco por inhalación al sitio de enfermedad y se trata el producto terapéutico como un partícula extraña que es rápidamente despejada por el pulmón, y termina finalmente en el sistema reticuloendetial; (3) las formulaciones para inhalación son susceptibles de degradación in vivo tanto química como enzimática. Esta degradación es particularmente perjudicial a las formulaciones de péptidos y proteínas; y (4) debido a la agregación y la falta de estabilidad, las formulaciones de compuestos de alto peso molecular como péptidos y proteínas no se administran efectivamente como aerosoles, aspersiones nebulizadas o como formulaciones en polvo secas. La presente invención puede superar estas desventajas en la terapia por inhalación de enfermedades pulmonares y ofrece, más importantemente, nuevas ventajas a la inhalación que pueden mejorar el índice terapéutico de un fármaco para enfermedades pulmonares por inhalación o inyectable que se use comúnmente. Se puede usar la invención para la captura y el suministro satisfactorios de compuestos tanto de bajo como alto peso molecular. La presente invención provee agentes bioactivos que contienen lípidos que se pueden administrar por inhalación como parte de un sistema de suministro.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un sistema para administrar un compuesto bioactivo por inhalación, que tiene: (a) una composición que comprende el compuesto biológicamente activo y una mezcla de lípidos; y (b) un dispositivo de suministro por inhalación; en que la mezcla de lípidos comprende: (1) una primera mezcla que comprende fosfatidilcolina, lípido negativamente cargado y esterol en la relación molar de 1-20:1-10:0.5-5; (2) una segunda mezcla que comprende fosfatidilcolina, lípido negativamente cargado y albúmina en la relación molar de 1-20:1-10:0.1-10; (3) una tercera mezcla que comprende fosfatidilcolina, lípido positivamente cargado y fosfatidiletanolamina en la relación molar de 1-20:0.5-20:1-10; (4) una cuarta mezcla de lípidos que tiene fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: fosfatidiletanolaminas en la relación molar de 1-20:1-10:1-10; (5) una quinta mezcla de lípidos que tiene fosfatidilcolina: lípidos positivamente cargados: compuestos de albúmina en la relación molar de 1- 20:0.5-20:0.1-10; o (6) una sexta mezcla de lípidos que tiene fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: compuestos de esterol en la relación molar de 1-20:0.5-20:0.5-5; en que la relación en peso de la mezcla de lípidos y agente bioactivo es 10:1 a 1 :500. La presente invención incluye también el sistema en que la mezcla de lípidos incluye: (i) fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: compuestos de esterol: fosfatidiletanolaminas en las relaciones molares de 1-20:1-10:0.5-5:1-10; (ii) fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: compuestos de esterol: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:1-10:0.5-5:0.1-10; (iii) fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: compuestos de esterol: fosfatidiletanolaminas: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:1-10:0.5-5:1-10:0.1-10; (iv) fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: compuestos de albúmina: compuestos de esterol en la relación molar de 1-20:1-10:0.1-10:0.5-5; (v) fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: fosfatidiletanolaminas: compuestos de esterol en la relación molar de 1-20:0.5-20:1-10:0.5-5; (vi) fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: fosfatidiletanolaminas: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:0.5-20:1-10:0.1-10; (vii) fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: fosfatidiletanolaminas: compuestos de esterol: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:0.5-20:1-10:0.5-5:0.1-10; o (viii) fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: compuestos de albúmina: compuestos de esterol en la relación molar de 1-20:0.5-20:0.1-10:0.5-5. La presente invención incluye un método en que se emplea el sistema para el tratamiento de una condición médica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención es un sistema de inhalación para la administración de composiciones que tienen lípidos y agentes bioactivos, así como su uso en el tratamiento de enfermedades, particularmente enfermedades pulmonares. Las composiciones pueden incluir liposomas, complejos de lípidos, clatratos de lípidos y proliposomas, es decir, composiciones que pueden formar liposomas in vitro o in vivo cuando se ponen en contacto con agua. Se adoptan las composiciones preferiblemente para su uso por inhalación y más preferiblemente para su uso en un dispositivo de suministro de inhalación para la administración de la composición. Se puede usar el sistema de inhalación para el tratamiento de enfermedades tanto en seres humanos como animales, particularmente enfermedades pulmonares. Se usan los términos "agente bioactivo" y "biológicamente activo" indistintamente a través de toda la memoria descriptiva para describir materiales, tales como agentes terapéuticos, diagnósticos y de visualización, que exhiben actividad biológica o se usan con propósitos de visualización o diagnóstico y que se pueden administrar a organismos vivos, especialmente animales, tales como mamíferos, particularmente seres humanos. Los agentes bioactivos ¡ncluyen, pero no se limitan a los mismos: vitaminas, hormonas, antimetabolitos y agentes antimicrobianos, tales como agentes antifungales incluyendo agentes antifungales de polieno, agentes antibacterianos incluyendo aminoglicósidos, agentes antivirales y agentes antiparasitarios. Los agentes bioactivos incluyen también proteínas, péptidos, ácidos ribo- y desoxirribonucleicos, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, agentes antihistamínicos y agentes neurofarmacológicos, incluyendo sedantes. Los agentes bioactivos incluyen también agentes antiinflamatorios esteroides y no esteroides, agentes diuréticos, agentes antihipertensivos, agentes antiarrítmicos, inmunógenos, inmunomoduladores, agentes anticonceptivos, agentes antivirales, agentes dilatadores vasculares, ácido salicílico, resorcinol, fenol, ácido retinoico, benzodiacepinas, agentes antipiréticos, antiespasmódicos, agentes antipruriginosos, simpatomiméticos, descongestionantes, tranquilizantes, antiespasmódicos, antieméticos, sedantes e hipnóticos, agentes esteroides, agentes progestacionales, anestésicos locales y agentes desensibilizadores, por ejemplo antígenos y vacunas. Los agentes bioactivos ¡ncluyen vitaminas, nutrientes tales como aminoácidos, grasas y minerales esenciales, retinoides y agentes anti-neoplásticos, incluyendo las antraciclinas y ciertos agentes de alquilación. Los agentes bioactivos incluyen también agentes de radiocontraste, tales como los agentes de radiocontraste yodados, por ejempoo, iotrolano, agentes de contrastes de RMN, radioisótopos, radiomarcas y colorantes. Se contempla el grupo anteriormente listado de agentes bioactivos, entre otros agentes, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en la presente invención. La determinación de las compatibilidades de los agentes anteriormente listados con las composiciones de la presente, y las cantidades que se han de utilizar las mismas, dentro del alcance del experto ordinario, dada las enseñanzas de esta invención. Los lípidos usados en las composiciones de la presente invención pueden ser lípidos sintéticos, semisintéticos y presentes en la naturaleza, incluyendo fosfolípidos, tocoferoles, esteróles, ácidos grasos, glicoproteínas tales como albúmina, lípidos negativamente cargados y lípidos catiónicos. En términos de fosfolípidos, éstos pueden incluir lípidos tales como fosfatidilcolina de huevo (EPC), fosfatidilglicerol de huevo (EPG), fosfatidilinositol de huevo (EPI), fosfatidilserina de huevo (EPS), fosfatidiletanolamina (EPR), y ácido fosfatídico (EPA); los equivalentes de soya, fosfatidilcolina de soya (SPC); SPG, SPS, SPI, SPE, y SPA; los equivalentes de huevo y soya hidrogenados (por ejemplo, HEPC, HSPC), otros fosfolípidos constituidos de enlaces de éster de ácidos grasos en las posiciones de glicerol 2 y 3 que contienen cadenas de 12 a 26 átomos de carbono y diferentes grupos extremos en la posición 1 del glicerol que incluyen colina, glicerol, inositol, serina, etanolamina, así como los correspondientes ácidos fosfatídicos. Las cadenas sobre estos ácidos grasos pueden ser saturadas o insaturadas y el fosfolípido puede estar constituido de ácidos grasos de diferentes longitudes de cadena y diferentes grados de insaturación. En particular, las composiciones de las formulaciones pueden incluir DPPC, un constituyente principal de agente tensioactivo de pulmón presente en la naturaleza. Otros ejemplos incluyen dimiristolfosfatidilcolina (DMPC) y dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), diestearoilfosfatidilcolina (DSPC) y diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG), dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE) y fosfolípidos mixtos como palmitoilestearoilfosfatidilcolina (PSPC) y palmitoilestearolfosfatidilglicerol (PSPG), y fosfolípidos acilados solos como monooleilfosfatidiietanolamina (MOPE). Los esteróles pueden incluir colesterol, esteres de colesterol incluyendo hemisuccinato de colesterol, sales de colesterol incluyendo sulfato ácido de colesterol y sulfato de colesterol, ergosterol, esteres de ergosterol incluyendo hemisuccinato de ergosterol, sales de ergosterol incluyendo sulfato ácido de ergosterol y sulfato de ergosterol, lanosterol, esteres de lanosterol incluyendo hemisuccinato de lanosterol, sales de lanosterol incluyendo sulfato ácido de lanosterol y sulfato de lanosterol. Los tocoferoles pueden incluir tocoferoles, esteres de tocoferoles incluyendo hemisuccinatos de tocoferol, sales de tocoferoles, incluyendo sulfatos ácidos de tocoferol y sulfatos de tocoferol. El término "compuestos de esterol" incluye esteróles, tocoferoles y similares. Los lípidos catiónicos usados puede incluir sales de amonio de ácidos grasos, fosfolípidos y glicéridos. Los ácidos grasos incluyen ácidos grasos de longitudes de cadena de carbono de 12 a 26 átomos de carbono que son o bien saturadas o insaturadas. Algunos ejemplos específicos incluyen: miristilamina, palmitilamina, laurilamina y estearilamina, dilauroílo, etilfosfocolina (DLEP), dimiristoiletilfosfocolina (DMEP), dipalmitoiletil-fosfocolina (DPEP) y diestearoiletilfosfocolina (DSEP), cloruro de N-(2,3-di(9-(Z)-octadeceniloxi)-prop-1-il-N,N,N-trimetilamonio (DOTMA) y 1 ,2-bis(oleoíloxi)-3-(trimetilamonio)propano (DOTAP). Los lípidos negativamente cargados incluyen fosfatidilgliceroles (PG), ácidos fosfatídicos (Pa), fosfatidilinositoles (Pl) y las fosfatidilserinas (PS). Algunos ejemplos ¡ncluyen DMPG, DPPG, DSPG, DMPA, DPPA, DSPA, DMPI, DPPI DSPI, DMPS, DPPS y DSPS. Las fosfatidilcolinas, tales como DPPC, ayudan en la asimilación de las células en el pulmón (por ejemplo, los macrófagos alveolares) y ayudan a sostener la liberación del agente bioactivo en el pulmón. Se cree que los lípidos negativamente cargados, tales como PG, PA, PS, y Pl, además de reducir la agregación de partículas, desempeña un papel en las características de liberación sostenida de la formulación de inhalación, así como en el transporte de la formulación a través del pulmón (transcitosis) para la asimilación sistémica. Se cree que los compuestos de esterol afectan las características de nivelación de la formulación. Las relaciones molares de los lípidos presentes en las mezclas de lípidos de las composiciones de la presente invención son: 1.- una primera mezcla de lípidos que tiene fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: compuestos de esterol en la relación molar de 1-20:1-10:0.5-5; 2.- una segunda mezcla de lípidos que tiene fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:1-10:0.1-10; 3.- una tercera mezcla de lípidos que tiene fosfatidilcolinas: lípido positivamente cargados: fosfatidiletanolaminas en la relación molar de 1-20:0.5-20:1-10; 4.- una cuarta mezcla de lípidos que tiene fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: fosfatidiletanolaminas en la relación molar de 1-20:1-10:1-10; 5.- una quinta mezcla de lípidos que tiene fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:0.5-20:0.1-10; o 6.- una sexta mezcla de lípidos que tiene fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: compuestos de esterol en la relación molar de 1-20:0.5-20:0.5-5; La mezcla de lípidos de la presente invención incluye también: (i) fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: compuestos de esterol: fosfatidiletanolaminas en las relaciones molares de 1-20:1-10:0.5-5:1-10; (¡i) fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: compuestos de esterol: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:1-10:0.5-5:0.1-10; (iii) fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: compuestos de esterol: fosfatidiletanolaminas: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:1-10:0.5-5:1-10:0.1-10; (iv) fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: compuestos de albúmina: compuestos de esterol en la relación molar de 1-20:1-10:0.1-10:0.5-5; (v) fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: fosfatidiletanolaminas: compuestos de esterol en la relación molar de 1-20:0.5-20:1-10:0.5-5; (vi) fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: fosfatidiletanolaminas: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:0.5-20:1-10:0.1-10; (vii) fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: fosfatidiletanolaminas: compuestos de esterol: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:0.5-20:1-10:0.5-5:0.1-10; o (viii) fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: compuestos de albúmina: compuestos de esterol en la relación molar de 1-20:0.5-20:0.1-10:0.5-5. La relación en peso agente bioactivo: mezcla de lípidos puede variar de 10:1 a 1 :500. Las mezclas de lípidos, cuando se combinan con agentes bioactivos, son efectivas en la producción de formulaciones que se pueden usar en el dispositivo de inhalación para su administración al pulmón. Los lípidos de la clase que está presente en la mezcla de lípidos puede ser un solo miembro de la clase o dos o más miembros de la clase. Así, por ejemplos las fosfatidilcolinas pueden ser una sola PC, tal como DPPC o DPPC, con otra u otras PC, tal como DMPC. Los lípidos negativamente cargados pueden ser PG, PA. PS o PI. Un ejemplo específico de las mezclas de lípidos para la composición de la presente invención es DPPC:DMPG: colesterol en una relación molar de 8.5:1.0:0.5. Otro ejemplo puede ser DPPC:DMPG:albúmina a una relación molar de 8:1 :2. Otra mezcla específica de lípidos es DPPC:DOPE:DMPG:colesterol a una relación molar de 7:4:3:0.5. En general, se pueden emplear PE, tales como DOPE, DMPE, DPPE, DSPE y MOPE, en las mezclas de lípidos de la presente invención.
Para las mezclas de lípidos, particularmente para su uso con compuestos biológicamente activos de alto peso molecular (por ejemplo, péptidos, proteínas, ADN, ARN, genes), puede estar presente una glicoproteína, tal como albúmina o transferrina, a la cual se hace referencia 5 como un "compuesto de albúmina". Los compuestos de albúmina pueden estar presentes a una relación molar de 0.1 a 10 con respecto a los otros lípidos. Por ejemplo, la mezcla de lípidos puede ser DPPC:DMPG:albúmina a una relación molar de 8:1 :2. La albúmina puede provenir de fuentes ya sea naturales, animales (por ejemplo, albúmina de suero humano o bovino) o 10 sintéticas. Otro ejemplo de una mezcla de lípidos de la presente invención es DOTAP:DPPC:DOPE presente en una relación molar de 2:2:1. Otros ejemplos de una mezcla de lípidos son DPPC:DOTAP:albúmina en una relación molar de 2:2:0.3; y DPPC:DOTAP:colesterol en una relación molar de 8:4:0.5. Los agentes bioactivos pueden ser compuestos sintéticos, 15 semisintéticos o presentes en la naturaleza e incluyen compuestos hidrofóbicos e hidrofílicos, compuestos de bajo y alto peso molecular (por ejemplo de 50 a 100 mil Daltons), fármacos conocidos, productos ___^ terapéuticos, péptidos, proteínas, ADN , ARN , genes, y similares. La presente invención incluye mezclas de lípidos en las cuales 20 se puede reducir la relación molar para cualquier componente lípido en la mitad de su valor. Una "condición médica" es una enfermedad, infección, estado físico o mental, afección, inflamación u otro padecimiento o síndrome médicamente reconocido. Algunos ejemplos de condición médica incluyen, pero no se limitan a los mismos, cáncer, infección (incluyendo sin limitación bacteriana, gramnegativa, microbacteriana, fungal, viral, SIDA, VIH y VSR), necesidad de dispersión de respuesta inmune, prevención de coagulación, trombosis o agregación adversa de plaquetas, necesidad de una hormona, diabetes, osteoporosis, hipercalcimia, enfermedad de Paget, asma, EPOC enfermedad cardiovascular, hipertensión, arritmia cardiaca, enfermedad inflamatoria, dolor, nausea, vómito, adicción a fumar, anafilaxis, fibrosis cística, infección por Pneumocytis carinii, tuberculosis y enfisema. Los liposomas son membranas completamente cerradas de dos capas de lípidos que contienen un volumen acuoso atrapado. Los liposomas pueden ser vesículas unilaminares (que poseen una sola capa doble de membrana) o vesículas multilaminares (estructuras similares a cebollas caracterizadas por múltiples capas dobles de membrana, separada cada una de la siguiente por una capa acuosa). La capa doble esta compuesta de dos capas simples de lípido que tienen una región "de cola" hidrofóbica y una región "de cabeza" hidrofílica. La estructura de la capa doble de membrana es tal que las "colas" hidrofóbicas (no polares) de las capas sencillas de lípidos se orientan hacia el centro de la capa doble, mientras que las "cabezas" hidrofílicas se orientan hacia la fase acuosa. Se pueden producir los liposomas mediante una variedad de métodos (para una apreciación crítica, véase, por ejemplo, Cullis et al. (1987)). El procedimiento de Bangham (J. Mol. Biol. (1965)) produce vesículas multilaminares ordinarias (VML). Lenk et al. (patente de E. U. A. Nos. 4,522,803, 5,030,453 y 5,169,637), Fountain et al. (patente de E. U. A. No. 4,588,578) y Cullis et al. (patente de E. U. A. No. 4,975,282) exponen métodos para producir liposomas multilaminares que tienen sustancialmente igual distribución de solutos interlaminares en cada uno de sus compartimentos acuosos. Paphadjopoulos et al., patente de E. U. A. No. 4,235,871 , expone la preparación de liposomas oligolaminares por evaporación de fase inversa. Se pueden producir vesículas unilaminares a parir de VML mediante varias técnicas, por ejemplo, la extrusión de Cullis et al. (patente de E.U.A. número 5,008,050) y Lougherey et al. (patente de E.U.A. número 5,059,421)). Se puede usar la disrupción sónica de alta frecuencia y la homogeneización para producir liposomas unilaminares más pequeños a partir de liposomas más grandes (véase, por ejemplo, Paphadjopoulos et al. (19868); Deamer y Uster (1983); y Chapman et al. (1968)). La preparación original de liposomas de Bangham et al. (J. Mol.
Biol., 1965, 13:238-252) implica suspender fosfolípidos en un solvente orgánico que se evaporo luego hasta secar dejando una película de fosfolípido sobre la vasija de reacción. Enseguida, se añade una cantidad apropiada de fase acuosa, se deja "hinchar" la mezcla 60 y se dispersan por medios mecánicos los liposomas que constan de vesículas multilaminares (VML). Esta preparación provee la base para el desarrollo de las vesículas unilaminares tratadas con sonido de alta frecuencia que describe Papahadjopoulos et al. (Biochim. Biophys, Acta., 19767, 135:624-638), y las vesículas unilaminares grandes. Se pueden usar técnicas para producir vesículas unilaminares grandes (VUG) tal como evaporación de fase inversa, procedimientos de infusión y dilución de detergente, para producir liposomas. Se puede encontrar una apreciación critica de estos y otros métodos para producir liposomas en el texto Liposomes, Marc Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1983, capitulo 1 , las porciones pertinentes del cual se incorporan en la presente por referencia. Véase también Szoka, Jr. Et al., (1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467), las porciones pertinentes del cual se incorporan también en la presente por referencia. Otras técnicas que se usan para preparar vesículas incluyen las que forman vesículas de evaporación de fase inversa (VUR), Papahadjopoulos et al., patente de E.U.A. número 4,235,871. Otra clase de liposomas que se puede usar son las que se caracterizan por tener distribución sustancialmente igual de solutos laminares. Se denomina esta clase de liposomas vesículas plurilaminares estables (VPLE) como se definen en la patente de E.U.A. número 4,522,803 de Lenk, et al. e incluye vesículas monofásicas como se describe en la patente de E.U.A. número 4,588,578 de Fountain, et al. y vesículas multilaminares congeladas y descongeladas (VMLCD) como se describe anteriormente. Se ha usado una variedad de esteróles y sus derivados solubles en agua, tales como hemisuccinato de colesterol, para formar liposomas; véase específicamente Janoff et al., patente de E.U.A. número 4,721 ,612, véase específicamente "Seteroidal Liposomes." Maynew et al., expedida el 26 de enero de 1988, titulada publicación número WO 85/00968, publicada el 14 de marzo de 1985, describió un método para reducir la toxicidad de los fármacos encapsulándolos en liposomas que comprendían alfatocoferol y ciertos derivados del mismo. También, se ha usado una variedad de tocoferoles y sus derivados solubles en agua, para formar liposomas; véase Janoff et al., Publicación de PCT número 87/02219, publicado el 23 de abril de 1987, titulada "Alpha Tocopherol-Based Vesicles". En un sistema de suministro de fármaco de liposoma, se atrapa un agente de activo tal como un fármaco en el liposoma y luego se administra al paciente que se ha de tratar. Por ejemplo, véase Rahman et al., patente de E.U.A. número 3,993,754; patente de E.U.A. número 4,145,410; Paphadjopoulos et al., patente de E.U.A. número 4,235,871 ; Schneider, patente de E.U.A. número 4,224,179; Lenk et al., patente de E.U.A. número 4,522,803; y Fountain et al., patente de E.U.A. número 4,588,578. Alternativamente, si el agente bioactivos lipofílico, se puede asociar con la capa doble de lípido. En la presente invención, se considerará que el termino "atrapamiento" incluye tanto el fármaco en el volumen acuoso del liposoma, así como el fármaco asociado con la capa doble del lípido. Se hace referencia típicamente al "tamaño" del liposoma en términos de su diámetro y se puede medir mediante varias técnicas bien conocidas por los expertos ordinarios, tal como difusión luminosa casi eléctrica. En la presente invención, los liposomas tienen generalmente un diámetro mayor que aproximadamente una miera y estas cinco mieras, preferiblemente mayor que una a tres mieras. Se puede efectuar el dimensionamiento de los liposomas mediante varios métodos, tales como técnicas de extrusión, tratamiento con sonido de alta frecuencia y homogeneización que son bien conocidas, y fácilmente practicadas, por los expertos ordinarios. La extrusión implica hacer pasar liposomas, bajo presión, una o varias veces a través de filtros que tienen tamaños de poro definidos. Los filtros están hechos generalmente de policarbonato, pero los filtros pueden estar hechos de cualquier material durable que no interactúe con los liposomas y que sean suficientemente fuerte para permitir la extrusión bajo suficiente presión. Los filtros preferidos incluyen filtros "rectos" porque soportan generalmente la presión más alta de los procedimientos de extrusión preferidos de la presente invención. Se pueden usar también filtros "de trayectoria tortuosa", la extrusión puede usar también filtros asimétricos, tales como filtros Anotec® (véase Lougherey et al., patente de E.U.A. número 5,059,421 ), lo cual implica extruir liposomas a través de un filtro poroso de óxido de aluminio del tipo de poros ramificados. Se pueden reducir también los liposomas de tamaño por tratamiento con sonido de alta frecuencia, que emplea energía sónica para romper o someter a efecto cortante liposomas, que se volverán a formar espontáneamente como liposomas más pequeños. Se conoce el tratamiento con sonido de alta frecuencia sumergiendo un tubo de vidrio que contiene la suspensión de liposoma al epicentro sónico producido en un emisor de sonido de alta frecuencia del tipo de baño. Alternativamente, se puede usar un emisor de sonido de alta frecuencia del tipo de sonda en que se genera la energía sónica por vibración de una sonda de titanio en contacto directo con la suspensión de liposoma. Se pueden usar también aparatos de homogeneización y molienda, tal como el homogeneizador Gifford Wood, Polytron™ o Micro fluidizer™, para descomponer las liposomas más grandes en liposomas más pequeños. Se pueden separar las liposomas resultantes en poblaciones homogéneas, usando métodos bien conocidos en la técnica, tal como filtración de flujo tangencial véase el documento (WO 89/00846). En este procedimiento, se hace pasar la población de liposomas heterogéneamente dimensionada a través de filtros de flujo tangencial, resultando así de una población de liposomas con un con un nivel de tamaño superior y/o inferior. Cuando se pierde dos filtros de tamaños diferentes, es decir, que tienen diferentes diámetros de poro, las liposomas más pequeños que el primer diámetro de poro pasan a través del filtro. Este producto filtrado puede estar sujeto a filtración de flujo tangencial a través de un segundo filtro, que tiene un tamaño de poro más pequeño que del filtro. El producto retenido de este filtro es una población del liposoma que tiene limites de tamaño superior e inferior definidos por los tamaños de poro del primer filtro y del segundo, respectivamente.
Mayer et al. observaron que los problemas asociados con el tratamiento eficiente de liposomas de agentes bioactivos ionizables lipofílicos tales como agentes antineoplásticos, por ejemplo, antraciclinas, o vincaalcaloides, se puede aligerar empleando gradientes transmembranosos (véase la solicitud de pet 86/01102, publicada el 27 de febrero de 1986). Además de inducir la absorción más grande, tales gradientes transmembranosos actúan para aumentar la retención del fármaco en los liposomas. Se ha informado que los liposomas mismos no tienen toxicidades significantes en pruebas clínicas o malas premias en que se han suministrado intravenosamente Richardson et al., (1979), Br. J. Cáncer 40:35; Ryman et al., (1983) en "Targeting of Drugs" G. Gregoriadis, et al., eds. pp 235-248, Plenum, N.Y.; Gregoriadis G.,(1981 ), Lancet 2:241 , y López-Berestein et al., (1985). Se informa que los liposomas se concentran predominantemente en los órganos reticuloendoteliales revestidos por los bazos capilares sinosoidales, es decir, hígado, bazo y médula ocia, y fagocitosados por las células fagocíticas presentes en estos órganos. Se pueden mejorar notablemente las propiedades terapéuticas de muchos agentes bioactivos mediante la administración en forma de liposomalmente encapsulada (véase, por ejemplo, Shek y Barber (1986)). Se puede reducir la toxicidad, en comparación con la forma libre del fármaco, significando que se puede administrar con seguridad una dosis más alta del fármaco liposomalmente encapsulado (véase, por ejemplo, López-Berestein, et al. (1985) J. Infecí. Dis., 151 :704; y Rahman, et al. (1980) Cáncer Res., 40:1532). Los beneficios obtenidos de la encapsulación liposomal resulta probablemente de la farmacocinética y biodistribución alteradas del fármaco atrapado. Varios métodos están actualmente disponibles para "cargar" liposomas con agentes bioactivos (véase, por ejemplo, Rahman et al., Patente de E.U.A. No. 3,993,754; Sears, patente de E.U.A. No. 4,145,410; Papahadjopoulos, et al. patente de E.U.A. No. 4,235,871 ; Lenk et al., Patente de E.U.A. No. 4,522,803; y Fountain et al., Patente de E.U.A. No. 4,588,578). Se ha demostrados que los agentes bioactivos ionizables se acumulan en los liposomas en respuesta a un protón cogradiente iónico impuesto (véase, Bally et al., Patente de E.U.A. No. 5,077,056; Mayer, et al. (1986) Mayer, et al. (1988); y Bally, et al. (1988)). La encapsulación liposomal podría proveer potencialmente números efectos benéficos para una extensa variedad de agentes bioactivos y una alta relación del agente bioactivo al lípido resultaría importante en la realización del potencial de agentes liposomalmente encapsulados. Para las referencias citadas en la presente, se incorpora sus citas en la presente por referencia. Un "complejo de lípidos" es una asociación entre un agente bioactivo y uno o más lípidos. La asociación puede ser por enlace covalente o iónico o por interacciones no covalentes. Algunos ejemplos de tales complejos incluyen complejos de lípidos de anfotericina ß y cardiolipina que forman un complejo con doxorubucina. Un "clatrato de lípidos" es una estructura tridimensional y similar a jaula que emplea uno ó más lípidos entre estructura entrapan un agente bioactivo. "Proliposomas" son formulaciones que se pueden convertir en liposomas al ponerse en contacto con un líquido acuoso. Puede ser necesario agitar o mezclar de otra manera. El dispositivo de suministro de inhalación del sistema de inhalación puede ser un nebulizador, o un inhalador de dosis medida (ÍDEM) o un inhalador en polvo seco (IPS). El dispositivo puede contener y ser usado para suministrar una sola dosis de las composiciones de lípidos mezclados y agente bioactivo o el dispositivo puede contener y ser usado para suministrar dosis múltiples de las composiciones de la presente invención. El dispositivo de suministro de inhalación del tipo de nebulizador puede contener las composiciones de la presente invención como una solución, usualmente acuosa, o una suspensión. En la generación de la aspersión nebulizada de las composiciones para inhalación, se pueden pulsar el dispositivo de suministro del tipo de nebulizador ultrasónicamente, mediante aire comprimido, mediante otros gases, electrónica o mecánicamente. El dispositivo nebulizador ultrasónico trabaja usualmente imponiendo una forma de onda rápidamente oscilante sobre la película líquida de la formulación a través de una superficie vibratoria electroquímica. A una amplitud dada, la forma de onda se hace inestable, con lo cual desintegra la película líquida y produce pequeñas gotículas de la formación. El dispositivo nebulizador impulsado por aire u otros gases operan sobre la base de que una corriente de gas a alta presión produce un receso de presión local que atrae la formulación líquida a la corriente de gases por acción capilar. Esta fina corriente líquida es desintegrada luego por fuerza de esfuerzos cortantes. El nebulizador puede ser portátil y manual en diseño, y puede estar equipado con una unidad eléctrica independiente. El dispositivo nebulizador puede constar de una boquilla que tiene dos canales de salida coincidentes del tamaño de abertura definido mediante lo cual se puede acelerar la formulación líquida. Esto resulta en impacto de las dos corrientes y la atomización de la formulación. El nebulizador puede usar un accionador mecánico para forzar la formulación líquida a través de una boquilla de orificios múltiples y de tamaño de aberturas definidos para producir un aerosol de la formulación para inhalación. En el diseño de los nebulizadores de dosis única, se pueden emplear paquetes de ampollas que contienen dosis únicas de la formulación. Se puede emplear un inhalador de dosis medida (IDM) como el dispositivo de suministro de inhalación de sistema de inhalación. Este dispositivo es sometido a presión (IDMp) y su estructura básica consta de una válvula dosificadora, un accionador y un recipiente. Se usa un impelente para descargar la formulación del dispositivo. La composición puede constar de partículas de tamaños definidos suspendida en el líquido de impelentes sometida a presión o la composición puede estar presente en una solución o suspensión de impelentes líquidos sometidos a presión. Los impelentes usados son principalmente hidrofluorocarburos (HFC) inofensivos atmosféricos, tales como 134a y 227. Se usan clorofluorocarburos tradicionales como CFC-11 , 12 y 114, solamente cuando son esenciales. El dispositivo del sistema de inhalación puede suministrar una sola dosis, por ejemplo, mediante un paquete de ampolla, o puede ser de dosis múltiples en diseño. Se puede accionar por respiración el inhalador de dosis dosificada y sometida a presión del sistema de inhalación para suministrar una dosis precisa de la formulación a base de lípidos. Para asegurar la precisión de la dosificación, se puede programar el suministro de la formulación mediante un microprocesador para que ocurra en cierto punto del ciclo de inhalación. El IDM puede ser portátil y manual. Se puede usar un inhalador de polvo seco (IPS) como el dispositivo de suministro de inhalación del sistema de inhalación. El diseño básico de este dispositivo consta de un sistema de dosificación, una composición en polvo y un método para dispersar la composición. Se puede mostrar fuerzas como las de rotación y vibración para dispersar la composición. Se puede impulsar mecánica o eléctricamente los sistemas de dosificación y dispersión y estos pueden ser programables por microprocesador. El dispositivo puede ser portátil y manual. El inhalador puede ser de dosis múltiples o única en diseño y usar opciones tales como cápsulas de gelatina dura y paquetes de ampolla para dosis unitarias precisas. Se puede dispersar la composición de dispositivo por inhalación pasiva; es decir, se puede emplear el esfuerzo inspiratorio propio de paciente o un sistema de dispersión activo. Se puede dimensionar el polvo seco de la composición mediante procedimientos tales como molienda por chorro, secado por aspersión y elaboración de fluido supercrítico. Se puede usar recipientes aceptables tales como ios azúcares maritol y maltosa en la preparación de las formulaciones en polvo. Estas son particularmente importantes en la preparación de liposomas y complejos de lípidos secados por congelación. Estos azúcares ayudan en el mantenimiento de las características físicas del liposoma durante el secado por congelación y la reducción al mínimo de su agregación cuando se administra por inhalación. El azúcar, por sus grupos hidroxilos, puede ayudar a las vesículas a mantener su estado hidratado terciario y ayudar a reducir al mínimo la agregación de partículas. Se pueden usar estos tres tipos generales de dispositivos de suministro de inhalación para suministrar las composiciones de vacuna de la presente invención. Dependiendo de la actividad biológica de los agentes bioactivos presente en las composiciones de lípidos y agente bioactivo, se puede usar el sistema de inhalación de la presente invención para el tratamiento de enfermedades en varias áreas terapéuticas. Esta área terapéuticas incluyen: enfermedad infecciosa (actividad antibacteriano, antifugal y antiviral), enfermedad inflamatoria (incluyendo artritis e hipertensión); enfermedad neoclásica (cáncer), diabetes, osteoporosis, tratamiento y dolor enfermedad cardiovascular general. Como se discute anteriormente, se puede también el sistema de inhalación en el tratamiento de las enfermedades pulmonares. Las enfermedades pulmonares incluyen: asma, enfisema, cáncer pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, gripe, pulmonía, tuberculosis, síndrome de padecimiento respiratorio, fibrosis cística, síndrome de muerte infantil súbita (SMIS), virus sincial respiratorio (VSR), enfermedades pulmonares relacionadas con SIDA (por ejemplo, pulmonía causada por Pneumocystis carínni, complejo de Mycobacteríum avium, infecciones fúngales, etc), sarcoidosis, apnea con sueño, síndrome de padecimiento respiratorio agudo (SPRA), bronquiectasis, bronquiolitis, displasia bronco pulmonar, coccidioidomicosis, síndrome pulmonar por hantavirus, histoplasmosis pertussis e hipertensión pulmonar. Algunos ejemplos específicos de agente reactivos que pueden estar presente en las composiciones del sistema de inhalación y los usos del sistema en el tratamiento de enfermedades incluyen: solfonamida, tal como sulfonamida, sulfametoxazol y sulfacetamida; trimetropim, particularmente combinación con sulfametoxazol; una quinolina tal como norfloxacina y cíprofloxacina; un compuesto de beta-lactama incluyendo penicilina tal como penicilina G, penicilina V, ampicilina, amoxicilina y peperacilina, una cefalosporina tal como cefalosporina C, cafalotina, cefoxitina y ceftazidima, otros antibióticos de beta-lactama tal como imipenem, y aztreoman; un inhibidor de beta-lactamasa tal como ácido clavulánico; un aminoglicosido tal como gentamicina, amicacina, tobramicina, neomicina, canamicina y netilmicina; una tetracina tal como clortetraciclina y doxiciclina; cloranfenicol; un macrólido tal como eritromicina; o antibióticos misceláneos tales como clindamicina, una polimixina, y bacitracina para infecciones antibacterianos, y en algunos casos antifungales, un antibiótico de polieno tal como anfotericina B, nistatina, y hamicina; flucitosina; un imidazol o un triazol tal como cetooconazol, miconazol, itraconazol y fluconazol; gliseofulvina para enfermedades antifungales tales como aspergilosis, candidiasis o histoplasmosis; zidovudina, aciclovir, ganciclovir, vidarabina, idoxuridina, trifluridina, un interferón (por ejemplo, interferón alfa-2a o ¡nterferón alfa-2b) y ribavirina para enfermedades antivirales; aspirina, fenilbutazona, fenacetina, acetaminofeno, indometacína, sulindaco, piroxicam, diclofenaco; antiinflamatorios a esteroides para enfermedades inflamatorias tales como artritis; un inhibidor de ACE tales como captopril, enalapril, y lisinopril; los órganos nitratos tales como nitrato de amilo, nitroglicerina y dinitrato de isosórbido; bloqueadores de canales de calcio tales como diltiazem, nifedipina y verapamil; los antagonistas beta-adrenergicos tales como propranolol para enfermedades cardiovasculares; un diurético tal como un antiácida, por ejemplo, benzotiadiazina o un diurético de giro tal como furosemida; un agente simpatolítico tal como metildopa, clonidina, gunabenz, guanaetidina y reserpina; un vaso dilatador tal como hidalazina y minoxidil; un bloqueador de canales de calcio tal como verapimil; un inhibidor de ACE tal como captopril para el tratamiento de la hipertensión; quinidina, procainamida, lidocaína, encainida, propranolol, esmolol, betilio, verapimil y diltiazem para el tratamiento de la arritmia cardiaca; lovostatina, lipitor, clof?brato, colestriamina, probucol y ácido nicotínico para el tratamiento de hipolipoproteinemias; una antraciclina tal como doxorubicina, daunorubicina e idarubicina; un compuesto de ADN de enlace covalente y un compuesto de platino tal como cisplatino y carboplatino; un antagonista de folato tal como metotrexato y trimetrexato; un antimetabolito y un antagonista de pirimidina tal como fluorouracil, 5-fluorouracil y fluorodeoxíuridina; un antimetabolito y un antagonista de purina tal como mercaptopurina, 6-mercaptopurina y tioguanina; un antimetabolito y un análogo modificado por azúcar tal como citarabina y fludarabina; un antimetabolito y un inhibidor de ribonucleótido reductasa tal como hidroxiurea; un compuesto de ADN de enlace covalente y un compuesto de mostaza de nitrógeno tal como ciclofosamida e ifosfamida; un agente de ADN de enlace covalente y un sulfonato de alcano tal como busulfano; una nitrosourea tal como carmustina; un compuesto de ADN de enlace covalente y un agente de metilación tal como procarbazina; un compuesto de ADN de enlace covalente y una azíridina tal como mitomicina; un compuesto de ADN de enlace no covalente; un compuesto de ADN de enlace no covalente tal como mitoxantrona y bleomicina; un inhibidor de la función de cromatina y un inhibidor de topoisomerasa tal como etoposido, teniposida, camptotecina y topotecan; un inhibidor de la función de cromatina y un inhibidor de microtubulos tales como los vincaalcaloides incluyendo vincristina, vinblastina, vindisina y paclitaxel, taxotere u otro taxano; un compuesto que afecte la función endocrina tales como prednisona, prednisolona, tamoxifeno, leuprólido, etinilestradiol, un anticuerpo tal como herceptina; un gen tal como el gen p-53, el gen p-16, el gen FHIT y el gen E-caderina; una citocina tal como las interleucinas, particularmente, I L-1 , IL-2, IL-4, IL-6, IL-8 y IL-12, los factores de necrosis tumoral tales como el factor alfa de necrosis por tumores y el factor beta de necrosis tumoral, los factores estimuladores de colonias tales como el factor estimulador de colonias de granulocitos (FSC-G), el factor estimulador de colonias de macrófagos (FSC-M) y el factor estimulador de colonias de macrófagos de granulocitos (FSC-MG); un interferón tal como interferón alfa, interferon beta 1, interferón beta 2 e interferón gama; ácido todo transretinoico u otro retinoide para el tratamiento de cáncer; un agente inmunosupresor tal como; ciclosporina, una inmunoglobulina y sulfasazina, metoxaleno y talidoimida; insulina y glucagón para diabetes; caícitonina y alendronato de sodio para el tratamiento de osteoporosis, hipercalcemia y enfermedad de Paget; morfina y opioides relacionados; meperidina o un congénere; metadona o un congénere; un antagonista de opioide tal como nalorfina; un agente antitusivo centralmente activo tal como dextrometrofano; tetrahidrocanabinol o marinol, lidocaína y bupivicaína para el tratamiento de dolor; cloropromazina, proclorperazina; un canabinoide tal como tetrahidrocanabinol, una butirofenona tal como droperidol; una benzamida tal como metoclopramida para el tratamiento de náusea y vómito; heparina, cumarina, estreptocinasa, factor activador de plasminógeno de tejido (t-PA) como anticoagulante, fármacos antitrombolíticos o contra plaquetas; heparina, sulfasalazina, nicotina y esteroides adrenocorticales y factor alfa de necrosis tumoral para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias; nicotina para el tratamiento de la adición a fumar; hormona de crecimiento, hormona leutinizante, corticotropina, y somatotropina para terapia hormonal; y adrenalina para anafilaxis general. Con respecto a las enfermedades pulmonares, los agentes bioactivos que pueden estar presentes en las composiciones del sistema de inhalación y los usos del sistema en el tratamiento de las enfermedades incluyen: una metilxantina tal como teofilina; cromolina; un agonista beta-adrenérgico tal como albuterol y tetrabutilina; un alcaloide anticolinérgico tal como atropina y bromuro de ipatropio; esteroides adrenocorticales tales como predisona, beclometasona y dexametasona para asma o enfermedades inflamatorias; los agentes antibacterianos y antifungales listados anteriormente para infecciones antibacterianas y antifungales en pacientes con enfermedades pulmonares (éstas son las enfermedades específicas listadas anteriormente en lo que ¡ncluyen las enfermedades pulmonares), en particular esto incluye el uso de aminoglicósidos (por ejemplo amicacina, tobramicina y gentamicina), polimixinas (por ejemplo polimixina E, colistina), carboxicilina (ticarcilina) y monobactamas para el tratamiento de infecciones antibacterianas gramnegativas, por ejemplo, en pacientes con fibrosis quística, para el tratamiento de infecciones gramnegativas de pacientes con tuberculosis, para el tratamiento de infecciones gramnegativas en pacientes con bronquitis crónico y bronquiectasis, y para el tratamiento de infecciones gramnegativas en pacientes por lo general inmunológicamente expuestos; el uso de pentamidina para el tratamiento de pacientes (por ejemplo, pacientes con VIH/SIDA) con infecciones por Pneumocytis carínii; el uso de un antibiótico de polieno tal como anfotericina B, nistitina y hamicina; flucistosina; un imidazol o un triazol tal como cetoconazol, miconazol, itraconazol; y fluconazol; griseofulvina para el tratamiento de infecciones fúngales tales como aspergilosis, candidiasis e histoplasmosis, particularmente las que se originan o diseminan a los pulmones; el uso de corticoesteroides y otros esteroides como se lista anteriormente, así como fármacos antiinflamatorios no esteroides para el tratamiento de condiciones antiinflamatorias en pacientes con enfermedades pulmonares (estas son las enfermedades específicas listadas anteriormente en lo que incluyen las enfermedades * pulmonares); ADNasa, amilórido, CFTRADNc en el tratamiento de fibrosis quística; alfa-1 -antitripsin-alfa-1-antitripsin-ADNc para el tratamiento de enfisema; un aminoglicósido tal como amicacina, tobramicina o gentamicina, ísoniazida, etanbutol, rifampina y sus análogos para el tratamiento de tuberculosis o infecciones por Mycobacterium; ribavirina para el tratamiento de virus del sincicio respiratorio; el uso de los agentes contra el cáncer listados anteriormente para el cáncer pulmonar, en particular cisplatino, carboplatino y taxanos tales como paclitaxel, y los taxanos, camptotecina, topotecina y otras camptotecinas, herceptina, el gen p-53 e IL-2. La formulación farmacéutica del sistema de inhalación puede contener más de un producto farmacéutico (por ejemplo, dos fármacos para un efecto sinergista).
Además de los lípidos y albúmina y fármacos anteriormente discutidos, la composición de la formulación farmacéutica del sistema de inhalación puede contener excipientes (incluidos solventes, sales y reguladores de pH), conservadores y agentes tensioactivos que son aceptables para la administración por inhalación a seres humanos o animales. El tamaño de partícula de las formulaciones farmacéuticas desarrolladas para su uso en el sistema de inhalación puede variar y estar entre 0.5 y 10 mieras, siendo un intervalo de 1 a 5 mieras el más adecuado para inhalación. Se puede establecer el tamaño de partícula de las formulaciones ya sea antes de su vertimiento del dispositivo de suministro por inhalación del sistema de inhalación; o dependiendo de su diseño, el dispositivo de suministro de inhalación puede dimensionar las partículas. La formulación farmacéutica del sistema de inhalación puede estar presente como un polvo, un líquido o una suspensión. Se puede usar el sistema de inhalación para la administración de vacunas. En este caso, la composición de la vacuna constaría de los lípidos discutidos anteriormente en las relaciones molares de las composiciones presentadas y un antígeno biológicamente activo. La relación molar lípidos: antígeno podría ser de 1 ,000,000:1 a 1 :100. El sistema de inhalación constaría de la formulación de vacuna a base de lípidos y el dispositivo de suministro de inhalación. Se pueden usar los sistemas de inhalación de vacuna en el tratamiento preventivo (es decir, profiláctico) y real de las enfermedades descritas anteriormente, particularmente enfermedades pulmonares como gripe, pulmonía, VSR, tuberculosis, etc. El tamaño de partícula y como se produce es como se discute anteriormente, y la formulación de vacuna puede contener excipientes (incluidos solventes, sales y reguladores de pH), conservadores y agentes tensioactivos que sean aceptables para su administración por inhalación por seres humanos o animales. La formulación de vacuna podría contener más de un antígeno. Los términos "tratamiento" o "tratar" significan administrar una composición a un animal tal como un mamífero o ser humano para prevenir, aligerar, tratar o mejorar una condición medica. En general, las dosis de un agente bioactivo serán elegidas por un médico basándose en edad, la condición física, el peso u otros factores conocidos en las técnicas médicas. Generalmente para los agentes bioactivos, las dosificaciones estarán dentro de las mismas que emplean la presente invención que para el fármaco libre.
REFERENCIAS PARA DISPOSITIVO DE INHALACIÓN 1.- Hickey A.J. y Dunbar C.A., "A New Millennium for Inhaler Technology", Pharmaceutical Technology, págs. 119-125, junio (1997). 2.- P. Lloyd et. al., "A New Unit Dose, Breath-Actuated Aerosol Drug Delivery System", en Respiratory Drug Delivery V, P.R. Byron, R.N. Dalby y S.J.Farr, Eds, Interpharm. Press, Buffalo Grove, págs. 364-366 (1996). 3.- J.H. Bell, P.S. Hartley y J.S.G. Cox, "Dry Powder Aerosols I: A New Inhalation Device", J. Pharm. Sci., 60(10), págs. 1539-1564 (1971). 4.- J.W. Tom y P.G. Debendetti, "Particle Formation with Supercritical Liquids-A Review", J. Aerosol Sci., 22, págs. 555-584 (1991). 5.- M.P. Billings, R.N. Boyes, L.M. Clisby, A.E. Harper, P. Braithwaite y S. Williams, "Design, Development and Performance of a Novel Multidose Dry Powder Inhaler", Pharmaceutical Technology, págs. 70-82, octubre (1999). 6.- Ogden J., Rogerson C. y Smith I., "Issues in Pulmonary Delivery", Scripps Magazine, págs. 56-60, junio (1997).
OTRAS REFERENCIAS 1.- Posssmayer F.I., Metcalfe I.L. y Ehorning G., The Pulmonary Surfactant-Contol of Fluidity at the Air-Liquid Membrane, ln:: Membrane Fluidity, Kates M. y Katis A. (eds.), págs. 57-67, Clifton NJ, Humana Press (1980). 2.- Ligand Targeting of Liposomes, Leserman L. y Machy P., In:: Liposomes from Biophysics to Therapeutics, págs. 157-194, Ostro M. (ed.), New York, NY, Marcel Dekker (1987). 3.- González-Rothi R.J., Casace J., Straub L. y Schreier H., Liposomes and Pulmonary Alveolar Macrophages: Functional and Morphologic Interactions, Exp. Lung Res., 17, págs. 687-705 (1991). 4.- Geiger K., Gallagher M.L. y Hedley-White J., Cellular Distribution and Clearance of Aerosolized Dipalmitoyl Choline, J. Appl. Physiol., 39, págs. 759-766 (1975). 5.- Bates S.R., Ibach P.B. y Fisher A.B., Phospholipids Co-Isolated with Rat Protein C Account for the Apparent Protein Enhanced Uptake of Liposomes ¡nto Lung Granular Pneumocytes, Exp. Lung Res., 15, págs. 697-708 (1989). 6.- A.G. Goodman y L. Goodman "The Pharmacologicai Basis of Therapeutics, octava edición" A.G. Goodman, T.W. Rail, A.S. Nies y P. Taylor, edición, Permagon Press, New York, NY (1990).

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un sistema para administrar un compuesto bioactivo por inhalación, que comprende: (a) una composición que comprende el compuesto biológicamente activo y una mezcla de lípidos; y (b) un dispositivo de suministro por inhalación; caracterizado porque la mezcla de lípidos comprende: (1) una primera mezcla que comprende fosfatidilcolina, lípido negativamente cargado y esterol en la relación molar de 1-20:1-10:0.5-5; (2) una segunda mezcla que comprende fosfatidilcolina, lípido negativamente cargado y albúmina en la relación molar de 1-20:1-10:0.1-10; (3) una tercera mezcla que comprende fosfatidilcolina, lípido positivamente cargado y fosfatidiletanolamina en la relación molar de 1-20:0.5-20:1-10; (4) una cuarta mezcla de lípidos que tiene fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: fosfatidiletanolaminas en la relación molar de 1-20:1-10:1-10; (5) una quinta mezcla de lípidos que tiene fosfatidilcolina: lípidos positivamente cargados: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:0.5-20:0.1-10; o (6) una sexta mezcla de lípidos que tiene fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: compuestos de esterol en la relación molar de 1-20:0.5-20:0.5-5; en donde la relación en peso de la mezcla de lípidos y agente bioactivo es desde 10:1 hasta 1 :500. 2.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la mezcla de lípidos incluye: (i) fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: compuestos de esterol: fosfatidiletanolaminas en las relaciones molares de 1-20:1-10:0.5-5:1-10; (¡i) fosfatidilcolinas: lípídos negativamente cargados: compuestos de esterol: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:1-10:0.5-5:0.1-10; (íii) fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: compuestos de esterol: fosfatidiletanolaminas: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:1-10:0.5-5:1-10:0.1-10; (iv) fosfatidilcolinas: lípidos negativamente cargados: compuestos de albúmina: compuestos de esterol en la relación molar de 1-20:1-10:0.1-10:0.5-5; (v) fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: fosfatidiletanolaminas: compuestos de esterol en la relación molar de 1-20:0.5-20:1-10:0.5-5; (vi) fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: fosfatidiletanolaminas: compuestos de albúminas en la relación molar de 1-20:0.5-20:1-10:0.1-10; (vii) fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: fosfatidiletanolaminas: compuestos de esterol: compuestos de albúmina en la relación molar de 1-20:0.5-20:1-10:0.5-5:0.1-10; o (viii) fosfatidilcolinas: lípidos positivamente cargados: compuestos de albúmina: compuestos de esterol en la relación mofar de 1-20:0.5-20:0.1-10:0.5-5. 3.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el lípido negativamente cargado es por lo menos uno de fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico o fosfatidilinositol. 4.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la primera mezcla comprende adicionalmente fosfatidiletanolamina de manera que la relación molar de fosfatidilcolina: lípido negativamente cargado: esterol: fosfatidiletanolamina es de 1-20:1-3:0.5-5:1-10. 5.- El sistema de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la primera mezcla comprende también albúmina de manera que la relación molar de fosfatidilcolina: lípido negativamente cargado: esterol: albúmina es de 1-20:1-5:0.5-5:1-10:0.1-10. 6.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la primera mezcla comprende adicionalmente albúmina de manera que la relación molar de fosfatidilcolina: lípido negativamente cargado: esterol: albúmina es de 1-20:1-5:0.5-5:0.1-10. 1.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque para la primera mezcla la relación molar es de 5-10:1-5:0.5-5. 8.- El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el lípido negativamente cargado es por lo menos uno de fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico o fosfatidilinositol. , 9.- El sistema de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la primera mezcla comprende DPPC: DPMG: colesterol: DOPE en la relación molar de 7:3:0.5:4. 10.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la segunda mezcla comprende DPPC: DPPG: albúmina en la relación molar de 8:1 :2. 11.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la tercera mezcla comprende DPPC: DOTAP: DOPE en la relación molar de 2:2:1. 12.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la segunda mezcla comprende adicionalmente fosfatidiletanolamina de manera que la relación molar de fosfatidilcolina: lípido negativamente cargado: albúmina: fosfatidiletanolamina es de 1-20:1-10:0.1- 10:1-10. 13.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la segunda mezcla comprende también esterol de manera que la relación molar de fosfatidilcolina: lípido negativamente cargado: albúmina: fosfatidiletanolamina: esterol es de 1-20:1-10:0.1-10:1- 10:0.5-5. 14.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la segunda mezcla comprende adicionalmente esterol de manera que la relación molar de fosfatidilcolína: lípido negativamente cargado: albúmina: esterol es de 1-20:1-10:0.1-10:0.5-5. 15.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la tercera mezcla comprende adicionalmente albúmina de manera que la relación molar de fosfatidílcolina: lípido positivamente cargado: fosfatidiletanolamina: albúmina es de 1-20:0.5-20:1-10:0.1-10. 16.- El sistema de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la tercera mezcla comprende adicionalmente esterol de manera que la relación molar de fosfatidilcolina: lípido positivamente cargado: fosfatidiletanolamina: albúmina: esterol es de 1-20:0.5- 20:0.1-10:0.1-10:0.5-5. 17.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la tercera mezcla comprende adicionalmente esterol de manera que la relación molar de fosfatidilcolina: lípido positivamente cargado: fosfatidiletanolamina: esterol es de 1-20:0.5-20:1- 10:0.5-5. 18.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla de lípidos comprende DPPC: DMPG: colesterol en una relación molar de 8.5:1.0:0.5. 19.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla de lípidos comprende DPPC: DOPE: DMPG: colesterol en una relación molar de 7:4:3:0.5. 20.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla de lípidos comprende DMPC: DMPG: albúmina en una relación molar de 8:1 :2. 21.- El sistema de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque ei agente bioactivo es un péptido, proteína, ADN, ARN o un gen. 22.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla de lípidos comprende DOTAP: DPPC: DOPE: en una relación molar de 2:2:1. 23.- El uso de una composición que comprende un compuesto bioactivo y una mezcla de lípidos para preparar un medicamento que se ha de administrar por inhalación para tratar una condición médica. 24.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es cáncer. 25.- El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el agente bioactivo es una antraciclina, un compuesto de platino, un antagonista de folato, un antagonista de piridina, un antagonista de purina, un análogo modificado por azúcar, un inhibidor de ribonucleótido reductasa, un compuesto de mostaza de nitrógeno, un sulfonato de alqueno, una nitrosourea, un agente de metilación, una aziridina, una mitoxantrona, un compuesto que afecta la función endocrina, un inhibidor de topoisomerasa, un anticuerpo, un gen, bleomicina, un inhibidor de microtúbulos, una citocina o un agente diferenciador. 26.- El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el compuesto de platino es carboplatino o cisplatino. 27.- El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el inhibidor de topoisomerasa es camptotecina. 28.- El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el agente diferenciador es un retinoide. 29.- El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el gen es el gen p-53, el gen p-16, el FHIT y el gen E-caderina. 30.- El uso de conformidad con la reivindicación 29, en donde el gen es el gen p-53. 31- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es una infección. 32.- El uso de conformidad con la reivindicación 31 , en donde el agente bioactivo es un agente antiinfeccioso. 33.- El uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde el agente anti infeccioso es una sulfonamida, trimetoprim, una quinolina, una beta-lactama, un inhibidor de beta-lactamasa, un aminoglicósido, una tetraciclina, cloranfenicol, un macrólido, clindamicina, una polimixina o bacitracina. 34.- El uso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el agente bioactivo es un aminoglicósido. 35.- El uso de conformidad con la reivindicación 34, en donde el aminoglicósido es amicacina. 36.- El uso de conformidad con la reivindicación 34, en donde el aminoglicósido es tobramicina. 37.- El uso de conformidad con la reivindicación 34, en donde la condición médica es una infección gramnegativa. 38.- El uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde el aminoglicósido es amicacina. 39.- El uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde el aminoglicósido es tobramicina. 40.- El uso de conformidad con la reivindicación 34, en donde la condición médica es una infección por Mycobacterium. 41- El uso de conformidad con la reivindicación 40, en donde el aminoglicósido es amicacina. 42.- El uso de conformidad con la reivindicación 40, en donde el aminoglicósido es tobramicina. 43.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es una infección fungal. 44.- El uso de conformidad con la reivindicación 43, en donde el agente bioactivo es un antibiótico de polieno, flucitocina, un imidazol, un triazol o griseofulvina. 45.- El uso de conformidad con la reivindicación 44, en donde el agente bioactivo es un antibiótico de polieno. 46.- El uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde el agente bioactivo es anfotericina B. 47.- El uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde el agente bioactivo es hamicina. 48.- El uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde el agente bioactivo es nistatina. 49.- El uso de conformidad con la reivindicación 44, en donde el agente bioactivo es un imidazol o un triazol. 50.- El uso de conformidad con la reivindicación 49, en donde ei agente bioactivo es cetoconazol. 51- El uso de conformidad con la reivindicación 49, en donde el agente bioactivo es fluconazol. 52.- El uso de conformidad con la reivindicación 43, en donde la infección fungal es aspergilosis, candidiasis o histoplasmosis. 53.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es una infección viral. 54.- El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde el agente bioactivo es un compuesto antiviral. 55.- El uso de conformidad con la reivindicación 54, en donde el agente bioactivo es zidovudina, aciclovír, ganciclovir, vidarabina, idoxuridina, tirfluridina, un interferón o ribavirina. 56.- El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde la infección viral es SIDA o VIH. 57.- El uso de conformidad con la reivindicación 56, en donde el agente bioactivo es zidovudina. 58.- El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde la infección viral es virus del sincicio respiratorio (VSR). 59.- El uso de conformidad con la reivindicación 58, en donde el agente bioactivo es ribavirina. 60.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el agente bioactivo es un agente inmunosupresor. 61- El uso de conformidad con la reivindicación 60, en donde el agente inmunosupresor es ciclosporina, una inmunoglobulina, sulfasazina, metoxsaleno o talidomida. 62.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el agente bioactivo es un fármaco anticoagulante, antitrombolítico o contra plaquetas. 63.- El uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el agente bioactivo es heparina, cumarina, estreptocinasa, uricinasa, factor activador de plasminógeno de tejido (t-PA), aspirina, dipirimadol o ticlopidina. 64.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el compuesto bioactivo es una hormona. 65.- El uso de conformidad con la reivindicación 64, en donde la hormona es hormona del crecimiento, hormona leutinizante, corticotropina o somatotropina. 66.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es diabetes. 67.- El uso de conformidad con la reivindicación 66, en donde el agente bioactivo es insulina. 68.- El uso de conformidad con la reivindicación 66, en donde el agente bioactivo es glucagón. 69.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es osteoporosis, hipercalcemia o enfermedad de Paget. 70.- El uso de conformidad con la reivindicación 69, en donde el agente bíoactivo es calcitonina. 71- El uso de conformidad con la reivindicación 69, en donde el agente bíoactivo es alendronato de sodio. 72.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es asma. 73.- El uso de conformidad con la reivindicación 72, en donde el agente bioactivo es metilxantina, cromolina, un agonista beta-adrenérgico, un alcaloide anticolinérgico o un esteroide adrenocortical. 74.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 75.- El uso de conformidad con la reivindicación 74, en donde el agente bioactivo es metilxantina, cromolina, un agonista beta-adrenérgico, un alcaloide anticolinérgico o un esteroide adrenocortical. 76.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es una enfermedad cardiovascular. 77.- El uso de conformidad con la reivindicación 76, en donde el agente bioactivo es inhibidor de ACE, un organonitrato, un bloqueador de canales de calcio o un antagonista beta-adrenérgico. 78.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es hipertensión. 79.- El uso de conformidad con la reivindicación 78, en donde el agente bioactivo es un diurético, un agente simpatolítico, un vasodilatador, un bloqueador de canales de calcio o un inhibidor de ACE. 80.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es arritmia cardíaca. 81- El uso de conformidad con la reivindicación 80, en donde el agente bioactivo es quinidina, procainamida, lidocaína, encainida, propranolol, esmolol, bretilio, veramil o diltiazem. 82.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es una enfermedad inflamatoria. 83.- El uso de conformidad con la reivindicación 82, en donde metilxantina, cromolina, un agonista beta-adrenérgico, un alcaloide anticolinérgico o un adrenocorticoesteroide. 84.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es dolor. 85.- El uso de conformidad con la reivindicación 84, en donde el agente bioactivo es un opioide, meperidina o un congénere, metadona o un congénere, un antagonista de opioide, un agente antitusívo centralmente activo o un canabinoide. 86.- El uso de conformidad con la reivindicación 85, en donde el agente bioactivo es tetrahidrocanabinol. 87.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es náusea o vómito. 88.- El uso de conformidad con la reivindicación 87, en donde el agente bioactivo es cloropromazina, proclorperazina, un canabinoide, una butirofenona o una benzamida. 89.- El uso de conformidad con la reivindicación 88, en donde el agente bioactivo es un canabinoide. 90.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es adicción a fumar. 91- El uso de conformidad con la reivindicación 90, en donde el agente bioactivo es nicotina. 92.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es anafilaxis. 93.- El uso de conformidad con la reivindicación 92, en donde el agente bioactivo es adrenalina. 94.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es fibrosis quística. 95.- El uso de conformidad con la reivindicación 94, en donde el agente bioactivo es ADNasa, amilórido o CFTRADNc. 96.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es infección por Pneumocytis carinii. 97.- El uso de conformidad con la reivindicación 96, en donde el agente bioactivo es pentamidina. 98.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es enfisema. 99.- El uso de conformidad con la reivindicación 98, en donde el agente bioactivo es alfa-1 -antitripsina o alfa-1 -antitripsina-ADNc. 100.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición médica es una infección por Mycobacterium. 101- El uso de conformidad con la reivindicación 100, en donde la infección por Mycobacterium es tuberculosis. 102.- El uso de conformidad con la reivindicación 101 , en donde el agente bioactivo es isoniazida, etambutol, rifampina y sus análogos o un aminoglicósido. 103.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el agente bioactivo es una vacuna.
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