CN100358494C - 一种吸入给药系统 - Google Patents

一种吸入给药系统 Download PDF

Info

Publication number
CN100358494C
CN100358494C CNB998152811A CN99815281A CN100358494C CN 100358494 C CN100358494 C CN 100358494C CN B998152811 A CNB998152811 A CN B998152811A CN 99815281 A CN99815281 A CN 99815281A CN 100358494 C CN100358494 C CN 100358494C
Authority
CN
China
Prior art keywords
mol ratio
bioactive compound
lipoid
phosphatidylcholine
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB998152811A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1332626A (zh
Inventor
弗兰克G·皮尔基威克兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN1332626A publication Critical patent/CN1332626A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100358494C publication Critical patent/CN100358494C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

一种含类脂和生物活性剂的组合物与一种吸入装置构成的吸入给药系统。

Description

一种吸入给药系统
本发明涉及一种以吸入方式给药的系统。更具体地说，本发明涉及使用类脂作为该系统的一部分。
肺部系统容易发生多种疾病。现在仍然需要治疗肺部疾病，例如癌变前病症或癌症、吸烟和其它环境危害造成的损伤、炎症及感染。
肺也可以是藉助肺细胞(例如肺泡巨噬细胞)或通过沭巴系统摄入到人体中的入口。经由肺入口给药以进行系统性治疗可以避免肝首通失活并且剂量可以较低，副作用较小。
肺部疾病在美国是第三位死因，占死亡人数的1/7。重要的肺部疾病包括以下疾病：哮喘，肺癌，慢性阻塞性肺部疾病(COPD，包括气肿和慢性支气管炎)，流感，肺炎，结核，呼吸窘迫综合症(RDS)，囊性纤维变性，新生儿猝死综合症(SIDS)，呼吸道合胞病毒(RSV)，与艾滋病有关的肺部疾病和类肉瘤病。每年约355,000名美国人死于肺部疾病。肺部疾病不仅造成死亡，而且会引起慢性病症，例如哮喘、气肿和慢性支气管炎。
在目前的肺部疾病治疗中，可注射给药的和肺部(通过吸入)给药的药物都在使用。与注射相比，以吸入方式给药治疗肺部疾病具有吸引力。吸入给药是肺部疾病治疗的更定域化的给药，因此会更有效。吸入给药容易使用。在某些情形该疗法可以自己用药，结果使患者顺应性更好并降低成本。虽然吸入疗法在治疗肺部疾病方面像是注射法的有吸引力的替代方法，但吸入给药仍有几个重要缺点：(1)由于肺的免疫学，用吸入方式服用的药物快速地通过肺，因此产生治疗作用的时间短。这种快速清除会使药物不得不更频繁地服用，从而造成对患者顺应性的不利影响并增大了副作用的风险；(2)吸入的药物向患病部位的靶向释放是不可能的，这种治疗被看作是外来粒子被快速地由肺部清除，最终到达网状内皮系统；(3)吸入制剂在体内容易化学降解和酶降解，这种降解对于肽和蛋白质制剂特别有害；和(4)由于聚结和缺乏稳定性，高分子量化合物如肽和蛋白质的制剂不能有效地以气溶胶、喷雾器喷雾或干粉制剂的形式给药。
本发明可以克服肺部疾病吸入疗法中的这些缺点，更重要的是，它使吸入法具有新的优点，能够提高目前使用的吸入型或注射型肺部疾病药物的治疗指数。低分子量和高分子量化合物都可利用本发明成功地包载和释放。本发明提供了含类脂的生物活性剂，它们可以作为释放系统的一部分以吸入方式给药。
发明概要
一种用于以吸入方式施用生物活性化合物的系统，其中包括：
(a)一种含有生物活性化合物和类脂混合物的组合物；和
(b)一种吸入释放装置；
其中该类脂混合物包括：
(1)含有摩尔比为1-20∶1-10∶0.5-5的磷脂酰胆碱、带负电的类脂和甾醇的第一种混合物；
(2)含有摩尔比为1-20∶1-10∶0.1-10的磷脂酰胆碱、带负电的类脂和白蛋白的第二种混合物；
(3)含有摩尔比为1-20∶0.5-20∶1-10的磷脂酰胆碱、带正电的类脂和磷脂酰乙醇胺的第三种混合物；
(4)含有摩尔比为1-20∶1-10∶1-1 0的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶磷脂酰乙醇胺的第四种类脂混合物；
(5)含有摩尔比为1-20∶0.5-20∶0.1-1 0的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶白蛋白化合物的第五种类脂混合物；或
(6)含有摩尔比为1-20∶0.5-20∶0.5-5的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶甾醇化合物的第六种类脂混合物。
其中生物活性剂与类脂混合物的重量比为10∶1至1∶500。
本发明还包括以下系统，其中类脂混合物含有：
(1)摩尔比为1-20∶1-10∶0.5-5∶1-10的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶甾醇化合物：磷脂酰乙醇胺；
(2)摩尔比为1-20∶1-10∶0.5-5∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶甾醇化合物∶白蛋白化合物；
(3)摩尔比为1-20∶1-10∶0.5-5∶1-10∶0.1-1 0的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶甾醇化合物∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白化合物；
(4)摩尔比为1-20∶1-10∶0.1-10∶0.5-5的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶白蛋白化合物∶甾醇化合物；
(5)摩尔比为1-20∶0.5-20∶1-10∶0.5-5的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇化合物；
(6)摩尔比为1-20∶0.5-20∶1-10∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白化合物；
(7)摩尔比为1-20∶0.5-20∶1-10∶0.5-5∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇化合物∶白蛋白化合物；或
(8)摩尔比为1-20∶0.5-20∶0.1-10∶0.5-5的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶白蛋白化合物∶甾醇化合物。
本发明包括一种使用该系统治疗医学病症的方法。
发明详述
本发明是用于施用含有类脂和生物活性剂的组合物的吸入给药系统及其在治疗疾病、尤其是肺部疾病中的应用。该组合物可以包含脂质体、类脂复合物、类脂笼形包合物和前体脂质体(即在体外或体内与水接触时能形成脂质体的组合物)。组合物优选用于吸入给药，更优选用于供组合物给药的吸入释放装置。这种吸入给药系统可用于治疗人和动物的疾病，特别是肺部疾病。
在整篇说明书中术语“生物活性剂”和“生物活性物”可交换地使用，用以描述例如冶疗、诊断和显影剂等物质，它们具有生物活性或可用于成象或诊断目的，而且可以对生命体，尤其是动物如哺乳动物，特别是人类施用。生物活性剂包括但不限于：维生素，激素，抗代谢物和抗微生物剂，例如抗真菌剂(包括多烯类抗真菌剂)、抗细菌剂(包括氨基糖苷)、抗病毒剂和抗寄生虫剂。生物活性剂还包括蛋白质，肽，核糖核酸和脱氧核糖核酸，核苷酸，核苷，寡核苷酸，抗组胺剂和神经药理剂，包括镇静剂。生物活性剂还包括甾类和非甾类消炎剂，利尿剂，抗高血压剂，抗心律不齐剂，免疫原，免疫调节剂，避孕药，抗病毒剂，血放张剂，水杨酸，间苯二酚，苯酚，视黄酸，苯并二氮杂，退热药，解痉剂，止痒剂，拟交感神经药，减充血剂，安定剂，解痉剂，止吐剂，镇静剂和催眠剂，甾类药物，促孕药，局部麻醉药和去敏剂，例如抗原和疫苗。生物活性剂包括维生素，营养物(例如氨基酸，必需脂肪和矿物质)，视黄醛(retinoids)和抗肿瘤药，包括蒽环类抗生素和某些烷基化试剂。生物活性剂还包括放射性造影剂如碘化的放射性造影剂(例如碘曲俞)、NMR造影剂、放射性同位素、放射性标记物和染料。以上列出的生物活性剂，连同其它的试剂一起，包括它们的药学上可接受的盐，都被考虑用于本发明。上面列出的试剂与本发明组合物的相容性的确定及其在组合物中的用量属于普通技术人员根据本发明的教导来确定的范围之内。
本发明组合物中使用的类脂可以是合成的、半合成的或天然存在的类脂，包括磷脂、生育酚、甾醇、脂肪酸、糖蛋白(如白蛋白)、带负电的类脂和阳离子型类脂。就磷脂而言，可以包括以下类脂；卵磷脂酰胆碱(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰丝氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)和磷脂酸(EPA)；大豆对应物，大豆磷脂酰胆碱(SPC)；SPG、SPS、SPI、SPE和SPA；氢化的卵磷脂和大豆磷脂对应物(例如HEPC、HSPC)，由甘油2位和3位中含12-26个碳原子的脂肪酸的酯键和甘油1位中的不同头基(包括胆碱、甘油、肌醇、丝氨酸、乙醇胺)构成的其它磷脂及相应的磷脂酸。这些脂肪酸上的链可以是饱和的或不饱和的，而磷脂可以由不同链长和不同不饱和度的脂肪酸构成。特别是，制剂的成分中可以包括天然存在的肺表面活性剂的主要成分DPPC。其它实例包括二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)和二肉豆蔻酰磷酯酰甘油(DMPG)，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)及混合的磷脂，例如棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱(PSPC)和棕榈酰硬脂酰磷脂酰甘油(PDPG)，以及单酰化的磷脂，如单油酰磷脂酰乙醇胺(MOPE)。
甾醇可以包括胆甾醇，胆甾醇的酯(包括胆甾醇半琥珀酸酯)，胆甾醇的盐(包括胆甾醇硫酸氢盐和胆甾醇硫酸盐)，麦角甾醇，麦角甾醇的酯(包括麦角甾醇半琥珀酸酯)，麦角甾醇的盐(包括麦角甾醇硫酸氢盐和麦角甾醇硫酸盐)，羊毛甾醇，羊毛甾醇的酯(包括羊毛甾醇半琥珀酸酯)，羊毛甾醇的盐(包括羊毛甾醇硫酸氢盐和羊毛甾醇硫酸盐)。生育酚可以包括生育酚，生育酚的酯(包括生育酚半琥珀酸酯)，生育酚的盐(包括生育酚硫酸氢盐和生育酚硫酸盐)。“甾醇化合物”一词包括甾醇、生育酚及类似物质。
使用的阳离子型类脂可以包括脂肪酸、磷脂和甘油脂的铵盐。脂肪酸包括12-26个碳原子链长的饱和或不饱和的脂肪酸。一些具体实例包括：十四烷胺、十六烷胺、十二烷胺和十八烷胺，二月桂酰乙基胆碱磷酸(DLEP)、二肉豆蔻酰乙基胆碱磷酸(DMEP)、二棕榈酰乙基胆碱磷酸(DPEP)和二硬脂酰乙基胆碱磷酸(DSEP)，N-(2，3-二(9-(Z)-十八烯氧基)丙-1-基-N，N，N-三甲基氯化铵(DOTMA)和1，2-双(油酰氧基)-3-(三甲基氨)丙烷(DOTAP)。
可以使用的带负电的类脂包括磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰丝氨酸(PS)。其实例包括DMPG、DPPG、DSPG、DMPA、DPPA、DSPA、DMPI、DPPI、DSPI、DMPS、DPPS和DSPS。
磷脂酰胆碱，例如DPPC，有助于肺中细胞(例如肺泡巨噬细胞)摄取和生物活性剂在肺中的持久释放。这些带负电荷的类脂如PG、PA、PS和PI等，除了减少颗粒聚结之外，据信还在吸入给药制剂的持久释放特性以及制剂穿过肺的输运(胞吞转运作用)以供全身吸收方面起作用。甾醇化合物被认为会影响制剂的释放特性。本发明组合物的类脂混合物中存在的类脂的摩尔比为：
1.摩尔比为1-20∶1-10∶0.5-5的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶甾醇化合物的第一类脂混合物；
2.摩尔比为1-20∶1-10∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶白蛋白化合物第二类脂混合物；
3.摩尔比为1-20∶0.5-20∶1-10的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶磷脂酰乙醇胺的第三类脂混合物；
4.摩尔比为1-20∶1-10∶1-10的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶磷脂酰乙醇胺的第四类脂化合物；
5.摩尔比为1-20∶0.5-20∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶白蛋白化合物的第五类脂化合物；或
6.摩尔比为1-20∶0.5-20∶0.5-5的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶甾醇化合物的第六类脂化合物。
本发明的类脂混合物还包括：
(1)摩尔比为1-20∶1-10∶0.5-5∶1-10的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶甾醇化合物∶磷脂酰乙醇胺；
(2)摩尔比为1-20∶1-10∶0.5-5∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶甾醇化合物∶白蛋白化合物；
(3)摩尔比为1-20∶1-10∶0.5-5∶1-10∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶甾醇化合物∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白化合物；
(4)摩尔比为1-20∶1-10∶0.1-10∶0.5-5的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶白蛋白化合物∶甾醇化合物；
(5)摩尔比为1-20∶0.5-20∶1-10∶0.5-5的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇化合物；
(6)摩尔比为1-20∶0.5-20∶1-10∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白化合物；
(7)摩尔比为1-20∶0.5-20∶1-10∶0.5-5∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇化合物∶白蛋白化合物；或
(8)摩尔比为1-20∶0.5-20∶0.1-10∶0.5-5的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶白蛋白化合物∶甾醇化合物。
生物活性剂∶类脂混合物的重量比可以从10∶1到1∶500变化。类脂混合物在与生物活性剂结合时在制造能用于向肺部供药的吸入装置的制剂方面有效。在类脂混合物中存在的某类类脂可以是该类的单一成员，或是该类的两个或更多的成员。例如，磷脂酰胆碱可以是单独的PC，例如DPPC，或是DPPC加上一种或多种其它的PC，例如DMPC。带负电的磷脂可以是PG、PA、PS或PI。
本发明组合物的类脂混合物的一个具体实例是摩尔比为8.5∶1.0∶0.5的DPPC∶DMPG∶胆甾醇。另一实例可以是摩尔比为8∶1∶2的DPPC∶DMPG∶白蛋白。
另一种具体的类脂混合物是摩尔比为7∶4∶3∶0.5的DPPC∶DOPE∶DMPG∶胆甾醇。
一般，PE如DOPE、DMPE、DPPE、DSPE和MOPE可以用于本发明的类脂混合物。
对于类脂混合物，特别是与高分子量的生物活性化合物(例如肽、蛋白质、DNA、RNA，基因)一起使用时，可以存在一种称作“白蛋白化合物”的糖蛋白，如白蛋白或运铁蛋白。白蛋白化合物与其它类脂的摩尔比可以是0.1-10。例如，类脂混合物可以是摩尔比为8∶1∶2的DPPC∶DMPG∶白蛋白。白蛋白可以来自天然的、动物的(如人或牛血清蛋白)或合成来源。本发明类脂混合物的另一实例是以摩尔比2∶2∶1存在的DOTAP∶DPPC∶DOPE。其它的类脂混合物实例是摩尔比为2∶2∶0.3的DPPC∶DOTAP∶白蛋白和摩尔比为8∶4∶0.5的DPPC∶DOTAP∶胆甾醇。
生物活性剂可以是合成的、半合成的或天然存在的化合物，包括疏水性和亲水性化合物、低和高分子量(如5千万至1亿道尔顿)化合物、已知的药物、治疗剂、肽、蛋白质、DNA、RNA、基因等。
本发明包括其中的任何类脂组分的摩尔比值均可减少一半的类脂混合物。
“医学病症”是一种患病状态、感染、身体或精神状况、疾病、发炎或其它医学上承认的失调或综合症，包括但不限于：癌症、感染(包括但不限细菌、革兰氏阴性菌、分枝杆菌、真菌、病毒、AIOS、HIV和RSV感染)、需要免疫应答抑制、凝结的预防、血栓形成或有害的血小板聚结、需要激素、糖尿病、骨质疏松、高钙血症、佩吉特氏症、哮喘、COPD、心血管病、高血压、心律不齐、炎症、疼痛、心、呕吐、烟瘾、过敏反应、囊性纤维变性、卡氏肺囊虫感染、结核病和气肿。
脂质体是含有被包载水相的完全闭合的类脂双层膜。脂质体可以是单层囊泡(具有单个的双层膜)或多层囊泡(以多个双层膜为特征的洋葱状结构，每个双层膜与下一个膜之间由水层隔开)。该双层膜由具有疏水性“尾”区和亲水性“头”区的两个类脂单层构成。双层膜的结构使得类脂单层的疏水性(非极性)“尾”朝向双层膜的中心，而亲水性“头”朝向水相。
脂质体可以通过许多方法生成(关于评述，见例如Cullis等(1987))。Bangham的方法(J.Mol.Biol.(分子生物学杂志)(1965))产生普通的多层囊泡(MLV)。Lenk等(美国专利4,522,803、5,030,453和5,169,637)、Fountain等(美国专利4,588,578)和Cullis等(美国专利4,975,282)公开了制备各水层中有基本相同的层间溶质分布的多层脂质体的方法。Paphadjopoulos等(美国专利4,235,871)公开了用反相蒸发法制备低层数脂质体的方法。
单层囊泡可以利用几种方法由多层囊泡制备，例如Cullis等(美国专利5,008,050)和Loughrey等(美国专利5,059,421)的挤出法。可以利用超声法和均化法由较大的脂质体制备较小的单层脂质体(例如见Paphadjopoulos等(1968)；Deamer和Uster(1983)；和Chapman等(1968))。
Bangham等(J.Mol.Biol.(分子生物学杂志)，1965，13：238-252)的最初的脂质体制备方法包括将磷脂悬浮于有机溶剂中，然后蒸发至干，在反应容器上留下磷脂膜。随后，加入适当量的水相，令混合物“溶胀”，用机械方法将得到的由多层囊泡(MLV)构成的脂质体分散。这一制备方法为Papahadjopoulos等(Biochim.Biophys.Acta.(生物化学与生物物理学报)1967，135：624-638)描述的超声得到单层小囊泡的制备和单层大囊泡的制备提供了基础。
制备单层大囊泡(LUV)的方法，例如反相蒸发法、融合法和洗涤剂稀释法，可以用来制备脂质体。在脂质体(Liposomes)一书(MarcOstro编者，Marcel Dekker，Inc.，New York，1983)第一章中可以找到关于制备脂质体的这些方法及其它方法的评述，其中的有关部分在本申请中引用作为参考。还可参看Szoka，Jr等(1980，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.(生物物理与生物工程年评)，9：467)，其中的有关部分也在本申请中引用作为参考。
用于制备囊泡的其它方法包括Papahadjopoulos等(美国专利4,235,871)的形成反相蒸发囊泡(REV)的方法。可以使用的另一类脂质体是以具有基本上相等的溶质层间分布为特征的脂质体。这类脂质体如Lenk在美国专利4,522,803中所定义的，被称作稳定的多层囊泡(SPLV)，包括在Fountain等的美国专利4,588,578中描述的单相囊泡和如上所述的冰冻融化多层囊泡(FATMLV)。
各式各样的甾醇及其水溶性衍生物如胆甾醇半琥珀酸酯已被用来形成脂质体；具体见1988年1月26日授予Janoff等的题为“甾类脂质体”的美国专利4,721,612。1985年3月14日公布的PCT申请WO85/00968描叙了一种将药物包载在含有α生育酚及其某些衍生物的脂质体中以减小药物毒性的方法。另外，已使用多种生育酚及其水溶性衍生物形成脂质体，见Janoff等，PCT申请87/02219，1987年4月23日公布，题目为“基于α-生育酚的囊泡”。
在脂质体药物释放体系中，将生物活性剂(如药物)包载在脂质体中然后对要治疗的患者施用。例如，见Rahman等的美国专利3,993,754；Sears，美国专利4,145,410；Paphadjopoulos等，美国专利4,23 5,871；Schneider，美国专利4,224,179；Lenk等，美国专利4,522,803；和Fountain等，美国专利4,588,578。或者是，如果生物活性剂是亲油的，它可以与类脂双层相结合。在本发明中，“包载”一词既包括药物处于脂质体的水相中，也包括药物与类脂双层相结合。
脂质体的“大小”通常指其直径，可以用普通技术人员熟知的多种方法测定，例如准弹性光散射法。在本发明中，脂质体的直径一般大于约1微米，最高达5微米，优选由大于1微米至3微米。
脂质体的尺寸剪裁可以用多种方法，例如众所周知的挤出法、超声法和均化法完成，容易由普通技术人员进行。挤出法包括在压力下使脂质体通过有确定孔径的滤器-或多次。滤器一般由聚碳酸酯制成，但也可以由不与脂质体相互作用并且坚固得能够在足够高压力下挤压的任何耐用材料制成。优选的滤器包括“直通”式滤器，因为它们一般能经受本发明优选挤压法的较高压力。也可以采用“曲径”式滤器。还可以用不对称的滤器挤压，例如Anotec滤器(见Loughrey等，美国专利5,059,421)，这包括将脂质体挤过枝形孔型氧化铝多孔滤器。
脂质体也可以通过超声处理使尺寸减小，该方法利用声能使脂质体破坏或剪切，自发地重组成更小的脂质体。超声是将装有脂质体悬浮液的玻璃管浸入槽式超声发生器中产生的声波中心中进行。或者是，可以使用探头式超声发生器，声能由直接与脂质体悬浮液接触的钛探头的振动产生。均化和研磨装置，例如Gifford Wood均化器，PolytronTM或Micro流化器TM也可用来将较大的脂质体破碎成较小的脂质体。
所形成的脂质体可以用本领域熟知的方法分离成均匀的群体，例如用切向流过滤法(见WO 89/00846)。在这一方法中，将尺寸不均匀的脂质体群体通过切向流滤器，从而形成具有尺寸上限和/或下限的脂质体群体。如果使用两个不同尺寸(即孔径大小不同)的滤器，小于第一孔径的脂质体流过滤器。此滤液可以经过孔径小于第一滤器的第二滤器进行切向流动过滤。此滤器的截留物是具有分别由第一和第二滤器的孔径限定的尺寸上限和下限的脂质体群体。
Mayer等发现，通过利用跨膜离子梯度，可以减轻与亲油性可离解生物活性剂(如抗肿瘤剂，例如蒽环类抗生素或长春花生物碱)的有效脂质体包载有关的问题(见PCT申请86/01102，1986年2月27日公布)。除了造成较大的摄入量之外，这种跨膜梯度还起着增大脂质体内药物截留量的作用。
据报道，脂质体本身在预先的经静脉施药的人体临床试验中没有明显的毒性。Richardson等(1979)、Br.J.Cancer(英国癌症杂志)40：35；Ryman等(1983)在“靶向药物”(Targeting ofDrugs，G.Gregoriadis等编，235-248页，Plenum，N.Y.；GregoriadisG.(1981)，Lancet 2：241；和Lopez-Berestein等(1985)。据报道，脂质体主要在衬有窦状毛细管的网状内皮器官，即肝、脾和骨髓中浓集，并被这些器官中存在的吞噬细胞吞噬。
很多生物活性剂的治疗性能可以通过以脂质体包载的形式得到很大改进(例如见，Shek和Barber(1986))。与游离形式的药物比较，毒性可以降低，这意味着可以安全地服用较高剂量脂质体包载的药物(例如见，Lopez-Berestein等(1985)，J.Infect.Dis.(传染病杂志)，151：704；和Rahman等(1980)，Cancer Res.(癌症研究)，40：1532)。脂质体包载所产生的好处很可能是被包载药物的药物动力学生物分布改变造成的。
目前有多种方法可用来使脂质体“负载”生物活性剂(例如见，Rahman等，美国专利3,993,754；Sears，美国专利4,145,410；Papahadjopoulos等，美国专利4,235,871；Lenk等，美国专利4,522,803；和Fountain等，美国专利4,588,578)。可解离的生物活性剂已显示出由于施加的质子或离子梯度而累积在脂质体中(见，Bally等，美国专利5,007,056；Mayer等(1986)；Mayer等(1988)；以及Bally等(1988))。脂质体包载可能会为各式各样的生物活性剂提供许多有利的作用，而高的生物活性剂/类脂比在实现脂质体包载剂的潜力方面应证明是重要的。
对于本文提到的参考文献，它们公开的内容都在本文中引用作为参考。
“类脂”复合物是生物活性剂与一种或多种类脂之间的结合体。这种结合可以是形成共价键或离子键，或以非共价键相互作用的方式进行。这类复合物的实例包括两性霉素β的类脂复合物和与阿霉复合的心脂。
“类脂笼形包合物”是使用一个或多个类脂的三维笼形结构，结构内包载着生物活性剂。
“前体脂质体”是在与含水液体接触时能形成脂质体的制剂。可能需要搅动或其它方式的混合。
吸入给药系统的吸入释放装置可以是喷雾器、计量给药吸入器(MDI)或干粉吸入器(DPI)。装置中可以装有并可用来释放单剂量的混合类脂一生物活性剂组合物，或者装置可以装有并可用来释放多剂量的本发明组合物。
喷雾器型吸入释放装置可以装有溶液形式(经常是水溶液)或悬浮液形式的本发明组合物。在产生供吸入的组合物的喷雾时，喷雾器型释放装置可以是以超声、压缩空气、其它气体、电学方式或机械方式驱动。超声式喷雾器装置通常通过电化学振动表面在制剂的液膜上施加快速振荡的波形来工作。在指定的振幅下，波形变得不稳定，从而使液膜碎裂，形成制剂的小滴。用空气或其它气体驱动的喷雾器的操作原理是：高压气流产生局部的压力降，通过毛细作用将液体制剂吸入到气流中。这种细小的液流随后被剪切力破碎。喷雾器在结构上可以是便携式或手持式，并可装有自备的电学装置。喷雾装置可以包括一个喷嘴，喷嘴有两个具有一定孔眼大小的位置重合的出口通道，经由该通道的液体制剂被加速。这造成了两股液体撞击和制剂的雾化。喷雾器可以使用机械传动装置以强迫液流制剂穿过一定孔眼大小的多孔喷咀以便产生用于吸入给药的制剂气溶胶。在单剂量喷雾器的结构中，可以使用装有单剂量制剂的泡罩包装。
可以使用一种计量给药吸入器(MDI)作为吸入给药系统的吸入释放装置。这种装置是加压的(pMDI)，其基本结构包括一个计量阀、一个传动装置和一个容器。使用推进剂使制剂从装置中排放。组合物中可含有悬浮在增压的推进剂液体中的一定尺寸的颗粒，或者组合物可以是在增压的液体推进剂的溶液或悬浮液中。使用的推进剂主要是对大气无害的含氟烃(HFC)，例如134a和227。传统的含氯氟烃CFC-11、12和14只在必要时才使用。这种吸入系统装置可以通过例如泡罩包装释放出单个剂量，或者可以设计成多剂量。这种吸入给药系统的加压计量给药吸入器可以是呼吸驱动，以释放出准确剂量的类脂基制剂。为确保投药准确，可以利用微处理器将制剂的释放程序化，使得在吸药周期的一定时刻释放。MDI可以是便携式或手持式。
可以使用干粉吸入器(DPI)作为吸入给药系统的吸入释放装置。此装置的基本结构包括一个计量系统，一种粉末状组合物和将组合物分散的方法。可以使用例如旋转力和振动力将组合物分散。计量及分散系统可以是机械驱动或电力驱动，并可以是可用微处理器编程的。此装置可以是便携式和手持式。吸入器可以设计成单剂量或多剂量，并可选择使用硬明胶胶囊和泡罩包装构成准确的单位剂量。组合物可以通过被动吸入(即患者自身的呼吸动作)或者利用主动分散系统自装置中分散。组合物干粉可以利用诸如喷射式研磨、喷雾干燥和超临界流体制备等方法改变尺寸。在粉状制剂的制备中可以使用例如糖、甘雾醇和麦芽糖等可用的赋形剂。这些赋形剂在制备冷冻干燥的脂质体和类脂复合物时特别重要。这些糖有助于在冷冻干燥期间保持脂质体的物理特性，并减小它们在以吸入方式给药时的聚结。糖通过其羟基帮助囊泡保持其三重水化态并有助于减少颗粒聚结。
这三类通用型吸入释放装置也可以用来释放本发明的疫苗组合物。
根据类脂-生物活性剂组合物中存在的生物活性剂的生物活性，本发明的吸入给药系统可以用来治疗许多治疗领域的疾病。这些治疗领域包括：传染病(抗细菌、抗真菌和抗病毒活性)，炎症(包括关节炎和高血压)，肿瘤病(癌症)，糖尿病，骨质疏松，疼痛治疗和一般的心血管病。如上所述，吸入给药系统还可用于治疗肺部疾病。肺部疾病包括：哮喘、气肿、肺癌、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、支气管炎、流感、肺炎、肺结核、呼吸窘迫综合症、囊性纤维变性、新生儿猝死综合症(SDS)、呼吸道合胞病毒(RSV)、与艾滋病有关的肺部疾病(例如卡氏肺囊虫感染、鸟分枝杆菌综合症、真菌感染等)、类肉瘤病、睡眠呼吸暂停、急性呼吸道窘迫综合症(ARDS)、支气管扩张、细支气管炎、支气管肺发育异常、球孢子菌病、汉坦病毒肺综合症、组合胞浆菌病、百日咳和肺高血压。
吸入给药系统的组合物中可以存在的生物活性剂的一些具体实例和该系统在治疗关病中的用途包括；磺酰胺，例如磺酰胺、磺胺甲唑和磺胺醋酰；甲氧苄啶，特定是与磺胺甲唑相组合；喹啉，如诺氟沙星和环丙沙星；β-内酰胺化合物，包括青霉素，例如青霉素G、青霉素V、水合氨苄青霉素、阿莫西林和哌拉西林，头孢菌素，如头孢菌素C、头孢噻吩、头孢西丁和头孢他定，其它的β-内酰胺抗生素如亚胺培南，以及氨曲南；β内酰胺酶抑制剂，如克拉维酸；氨基糖苷，例如庆大霉素、阿米卡霉素、妥布霉素、新霉素、卡那霉素和乙基紫苏霉素；四环素，如金霉素和多西环素；氯霉素；大环内酯，例如红霉素；或杂类抗生素，例如氯林肯霉素、多粘菌素和用于抗菌的杆菌肽，以及某些情形的抗真菌剂和抗感染剂；多烯类抗生素，如两性霉素β、制霉素和哈霉素；氟胞嘧啶；咪唑或三唑，如酮康唑、咪康唑、依他康唑和氟康唑；用于抗真菌性疾病(如曲霉病、念珠菌病或组织胞浆菌病)的灰黄霉素；用于抗病毒性疾病的叠氮胸苷、阿昔洛韦、丙氧鸟苷、阿糖腺苷、碘苷、三氟尿苷、干扰素(例如干扰素α-2a或干扰素α-2b)和利巴韦林；阿斯匹林、保泰松、非那西丁、扑热息痛、布洛芬、消炎痛、舒林酸、炎痛喜康、双氯酚酸钠；用于炎症(如关节炎)的金和甾类消炎药；ACE抑制剂，如卡托普利、依那普利和赖诺普利；有机硝酸酯，如亚硝酸异戊酯、硝酸甘油和消心痛；钙通道阻滞剂，如地尔硫、硝苯地平和维拉帕米；β肾上腺素拮抗剂，例如用于心血管病的普萘洛尔；利尿剂，如噻嗪类，例如苯并噻二嗪或袢性利尿药，如呋塞米；抗交感神经药，例如甲基多巴、可乐定、氯压胍、胍乙啶和利血平；血管扩张剂，如肼屈嗪和米诺地尔；钙通道阻滞剂，如维拉帕米；ACE抑制剂，例如用于治疗高血压的卡托普利；用于治疗心律不齐的奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因、恩卡胺、普萘洛尔、艾司洛尔、溴苄胺、维拉帕米和地尔硫；用于治疗血脂蛋白过少的洛伐他丁、Lipitor、氯贝特、消胆胺、丙丁酚和烟酸；蒽环类抗生素，例如阿霉素、柔红霉素和去甲氧柔红霉素；共价DNA结合化合物和铂化合物，例如顺铂和卡铂；叶酸盐拮抗剂，如甲氨蝶呤和曲美沙特；抗代谢物和嘧啶拮抗剂，如氟脲嘧啶、5-氟脲嘧啶和氟去氧尿苷；抗代谢物和嘌呤拮抗剂，如巯基嘌呤、6-巯基嘌呤和硫鸟嘌呤；抗代谢物和糖改性类似物，如阿糖胞苷和氟达拉宾；抗代谢物和核糖核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲；共价DNA结合化合物和氮芥化合物，如环磷酰胺和异环磷酰胺；共价DNA结合化合物和链烷磺酸盐，如白消安；亚硝基脲，如卡氮芥；共价DNA结合化合物和甲基化试剂，如甲基苄肼；共价DNA结合化合物和一种氮丙啶，如丝裂霉素；非共价DNA结合化合物；非共价DNA结合化合物如米托蒽醌和博来霉素；染色质功能抑制剂和拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷、鬼臼噻吩苷、喜树碱和托泊替堪；染色质功能抑制剂和微管抑制剂，例如长春花生物碱(包括长春新碱、长春碱、长春地辛)和紫杉醇、taxotere或其它紫衫烷；影响内分泌功能的化合物，例如泼尼松、强尼松龙、他莫昔芬、亮丙瑞林、炔雌醇、抗体如herceptin；基因，如p-53基因、p16基因，FHIT基因、基因E-钙粘着蛋白；细胞因子，如白细胞介素，特别是IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8和IL-12，肿瘤坏死因子，如肿瘤坏死因子-α和肿瘤坏死因子-β，集落刺激因子，如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；干扰素，如干扰素-α、干扰素-β1、干扰素-β2和干扰素-γ；用于癌症治疗的全反构型视黄酸或其它类视黄醛(retioid)；免疫抑制剂，如：环胞菌素、免疫球蛋白、Sulfasazine、8-甲氧基补骨脂素和酞胺哌啶酮；用于糖尿病的胰岛素和高血糖素；用于治疗骨质疏松、高钙血症和佩吉特氏症的降钙素和阿仑特罗钠；吗啡和有关的类鸦片剂；度冷丁或同类物；美沙酮或同类物；类鸦片拮抗剂，如烯丙吗啡；中枢活性镇咳剂，如右美沙芬；用于疼痛治疗的四氢大麻酚或屈大麻酚、利多卡因和布比卡因；氯丙嗪，丙氯拉嗪；大麻素，例如四氢大麻酚，丁酰苯如氟哌利多；苯甲酰胺，如用于治疗恶心和呕吐的甲氧氯普胺；作为抗凝血剂、抗血栓形成剂或抗血小板药物的肝素、香豆素、链激酶、组织纤溶酶原激活因子(t-PA)；用于治疗肠类的肝素、磺胺吡啶、烟碱和肾上腺皮质类固醇及肿瘤坏死因子-α；用于治疗烟瘾的烟碱；用于激素治疗的生长激素、黄体化激素、促皮质素和促生激素；以及用于一般过敏反应的肾上腺素。
就肺部疾病而言，吸入给药系统的组合物中可以存在的生物活性剂及该系统在治疗疾病方面的用途包括：甲在黄嘌呤，如茶碱；色甘酸；β-肾上腺素能激动剂，如舒喘灵和tefrabutaline；用于治疗哮喘或炎症的抗胆碱能生物碱，如阿托品和溴化异丙托品；用于哮喘或炎症的肾、上腺皮质甾类化合物，如泼尼松、丙酸倍氯米松和地塞美松；用于肺部疾病患者(上列具体疾病中包括的肺部疾病)的抗细菌和抗真菌感染的抗细菌剂和抗真菌剂，特别包括使用氨基糖苷(例如，氨基羟丁基卡那霉素A、托普霉素和庆大霉素)、多粘菌素(例如多粘菌素E、粘菌素)、Carboxycillin(羧噻吩青霉素)和单菌霉素治疗例如囊性纤维变性患者的革兰氏阴性菌的感染，治疗肺结核患者的革兰氏阴性菌感染，治疗慢性支气管炎和支气管扩张的患者的革兰氏阴性菌感染；以及治疗广泛性免疫妥协患者的革兰氏阴性菌感染；使用戊氧苯咪治疗卡氏肺囊虫感染的患者(例如HIV/AIDS患者)；使用多烯类抗生素如两性霉素B、制霉素和哈霉素；氟胞嘧啶；咪唑或三唑，如酮康唑、咪康唑、依他康唑和氟康唑；灰黄霉素用于治疗诸如曲霉病、念珠菌病和组织胞浆菌病等真菌感染，特别是起源于或传播到肺的感染；使用皮质甾类及其它上述甾类化合物以及非甾类消炎药物用于肺部疾病患者(上面列出的具体疾病中包括的肺部疾病)的消炎治疗；DNA酶、阿米洛利、CFTRcDNA治疗囊性纤维变性；用于治疗气肿的α-1-抗胰蛋白酶和α-1-抗胰蛋白酶cDNA；用于治疗结核病或分枝杆菌感染的氨基糖苷，例如阿米卡星、妥布霉素或庆大霉素、异烟肼、乙胺丁醇、利福平及其类似物；用于治疗呼吸道合胞病毒的利巴韦林；使用上述的抗癌药用于治疗肺癌，特别是顺铂、卡铂和紫杉烷类，如紫杉醇，以及紫杉烷类喜树碱、topotecin和其它的喜树碱、herceptin、p-53基因和IL-2。
这种吸入给药系统的药物制剂可以含有一种以上的药物(例如两种药物以产生增效作用)。
除了上面提到的类脂、白蛋白及药物以外，吸入给药系统的药物制剂组合物中还可以含有容许以吸入方式对人或动物施用的赋形剂(包括溶剂、盐和缓冲剂)、防腐剂及表面活性剂。
为用于吸入给药系统研制的药物制剂的颗粒大小可以不同，处在0.5至10微米之间，以1-5微米最适合吸入给药。制剂的颗粒大小可以在装入吸入给药系统的吸入释放装置中之前就已固定，或者根据其设计，吸入释放装置可以控制颗粒的尺寸。吸入给药系统的药物制剂可以作为粉末、液体或悬浮液存在。
吸入给药系统也可用于施用疫苗。在这种情形，疫苗组合物由所列出的摩尔成分比的上述类脂和生物活性抗原组成。类脂∶抗原的摩尔比可以是1,000,000∶1至1∶100。吸入系统包括基于类脂的疫苗制剂和吸入释放装置。疫苗吸入系统可以用于预防和实际治疗上述疾病，特别是肺部疾病，如，流感、肺炎、RSV、肺结核等。颗粒在小和制造过程如上所述，疫苗制剂中可以含有对人或动物吸入给药时可接受的赋形剂(包括溶剂、盐和缓冲剂)、防腐剂和表面活性剂。疫苗制剂中可含有不止一种抗原。
术语“治疗”是指对动物(如哺乳动物)或人施用组合物以便预防、减轻、治疗或改善医学病症。
一般，生物活性剂的剂量将由医师根据年龄、身体状况、体重和医学领域中已知的其它因素来选择。生物活性剂的剂量通常在本发明关于游离药物所使用的剂量范围之内。
吸入给药装置的参考文献
1.Hickey A.J和Dunbar C.A.，“吸入器技术的新黄金时代”，pharmaceutical Technology(药学技术)，119-125，1997年6月。
2.P.Lloyd等，“一种新型单位剂量的呼吸驱动的气溶胶药物释放系统”，载于呼吸道药物释放V(Respiratory Drug DeiveryV，P.R.Byron，R.N.Dalby及S.J.Farr编，Interpharm.Press，BuffaloGrove，364-366页(1996))。
3.J.H.Bell，P.S.Hartley和J.S.G.Cox，“干粉气溶胶I：一种新的吸入给药装置”(Dry Powder Aerosols I：A New InhalationDerice)，J.Pharm.Sci(药物科学杂志)60(10)，1539-1546(1971)。
4.J.W.Tom和P.G.Deben detti“用超临界液体形成颗粒的评述”(Particle  Formation with Supercritical  Liquids-A Review)，J.Aerosol Sci.(气溶胶杂志)，22，555-584(1991)。
5.M.P.Billings，R.N.Boyes.L.M.Clisby，A.E.Harper.P.Braithwaite和S.Williams“新型多剂量干粉吸入器的设计、研制及性能”，Pharmaceutical Technology(药学技术)，70-82，1999年10月。
6.0gden J.，Rogerson C和Smith I.，“肺部释放中的问题”，Scripps杂志，56-60页，1997年6月。
其它参考文献
1.Possmayer F.I.，Metcalfe I.L.和Ehorning G.，“气-液膜流动性的肺表面活性剂控制”，载于膜流动性(Menbrane Fluidity)，Kates M和Katis A编，57-67页，Clifton NJ，Hunana Press(1980)。
2.Leserman L和Machy P.“脂质体的配体寻靶”，载于从生物物理到治疗学的脂质体(Liposomes from Biophysics toTherapeutics)，157-194页，Ostro M编，New York，NY，MrcelDekker(1987)。
3.Gonzalez-Rothi R.J，Casace J.，Straub L.和Schreier H.，“脂质体和肺泡巨噬细胞：功能和形态相互作用”，Exp.Lung Res.(实验肺研究)，17，687-705(1991)。
4.Geiger K.，Gallagher M.L和Hedley-White J.，“气溶胶化的二棕榈酰胆碱的细胞分布和清除”，J.Appl.Physiol(应用生理学杂志)，39，759-766(1975)。
5.Bates S.R.，Ibach P.D和Fisher A.B.，“造成脂质体在肺粒状肺细胞内蛋白质摄入明显增强的磷脂与鼠蛋白C的共分离”，Exp.Lung Res(实验肺研究)， 15，695-708(1989)。
6.A.G.Goodman和L.Goodman“治疗的药理基础，第8版”，A.G.Goodman，T.W.Rall，A.S.Nies和P.Taylor编著，PermagonPress，New York，NY(1990)。

Claims (76)

1.一种以吸入方式施用生物活性化合物的系统，其中包括：
(a)含有生物活性化合物及一种类脂混合物的含水组合物；和
(b)一种吸入释放装置；
其中该类脂混合物包括：
(1)含有摩尔比为1-20∶1-10∶0.5-5的磷脂酰胆碱、带负电的类脂和甾醇的第一种混合物；
(2)含有摩尔比为1-20∶1-10∶0.1-10的磷脂酰胆碱、带负电的类脂和白蛋白的第二种混合物；
(3)含有摩尔比为1-20∶0.5-20∶1-10的磷脂酰胆碱、带正电的类脂和磷脂酰乙醇胺的第三种混合物；
(4)含有摩尔比为1-20∶1-10∶1-10的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶磷脂酰乙醇胺的第四类脂混合物；
(5)含有摩尔比为1-20∶0.5-20∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶白蛋白化合物的第五类脂混合物；或
(6)含有摩尔比为1-20∶0.5-20∶0.5-5的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶甾醇化合物的第六类脂混合物。
其中生物活性化合物与类脂混合物的重量比为10∶1至1∶500。
2.权利要求1的系统，其中的类脂混合物包括：
(1)摩尔比为1-20∶1-10∶0.5-5∶1-10的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶甾醇化合物∶磷脂酰乙醇胺；
(2)摩尔比为1-20∶1-10∶0.5-5∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶甾醇化合物∶白蛋白化合物；
(3)摩尔比为1-20∶1-10∶0.5-5∶1-10∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶甾醇化合物∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白化合物；
(4)摩尔比为1-20∶1-10∶0.1-10∶0.5-5的磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶白蛋白化合物∶甾醇化合物；
(5)摩尔比为1-20∶0.5-20∶1-10∶0.5-5的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇化合物；
(6)摩尔比为1-20∶0.5-20∶1-10∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白化合物；
(7)摩尔比为1-20∶0.5-5∶1-10∶0.5-5∶0.1-10的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇化合物∶白蛋白化合物；或
(8)摩尔比为1-20∶0.5-20∶0.1-10∶0.5-5的磷脂酰胆碱∶带正电的类脂∶白蛋白化合物∶甾醇化合物。
3.权利要求1的系统，其中带负电的类脂是磷脂酰甘油、磷脂酸或磷脂酰肌醇中的至少一种。
4.权利要求3的系统，其中第一混合物还含有白蛋白，磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶甾醇∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白的摩尔比为1-20∶1-5∶0.5-5∶1-10∶0.1-10。
5.权利要求1的系统，其中第一混合物还含有磷脂酰乙醇胺，磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶甾醇∶磷脂酰乙醇胺的摩尔比为1-20∶1-3∶0.5-5∶1-10。
6.权利要求1的系统，其中第一混合物还含有白蛋白，磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶甾醇∶白蛋白的摩尔比为1-20∶1-5∶0.5-5∶0.1-10。
7.权利要求1的系统，其中第一混合物的摩尔比为5-10∶1-5∶0.5-5。
8.权利要求7的系统，其中带负电的类脂是磷脂酰甘油、磷脂酸或磷脂酰肌醇中的至少一种。
9.权利要求8的系统，其中第一混合物含有摩尔比为7∶3∶0.5∶4的二棕榈酰磷脂酰胆碱∶二肉豆蔻酰磷脂酰甘油∶胆甾醇∶二油酰磷脂酰乙醇胺。
10.权利要求1的系统，其中第二混合物含有摩尔比为8∶1∶2的二棕榈酰磷脂酰胆碱∶二棕榈酰磷脂酰甘油∶白蛋白。
11.权利要求1的系统，其中第三混合物含有摩尔比为2∶2∶1的二棕榈酰磷脂酰胆碱：1，2-二油酰氧基-3-(三甲基氨)丙烷：二油酰磷脂酰乙醇胺。
12.权利要求1的系统，其中第二混合物还含有磷脂酰乙醇胺，磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶白蛋白∶磷脂酰乙醇胺的摩尔比为1-20∶1-10∶0.1-10∶1-10。
13.权利要求1的系统，其中第二混合物还含有甾醇，磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶白蛋白∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇的摩尔比为1-20∶1-10∶0.1-10∶1-10∶0.5-5。
14.权利要求1的系统，其中第二混合物还含有甾醇，磷脂酰胆碱∶带负电的类脂∶白蛋白∶甾醇的摩尔比为1-20∶1-10∶0.1-10∶0.5-5。
15.权利要求1的系统，其中类脂混合物含有摩尔比为8.5∶1.0∶0.5的二棕榈酰磷脂酰胆碱∶二肉豆蔻酰磷脂酰甘油∶胆甾醇。
16.权利要求1的系统，其中类脂混合物含有摩尔比为7∶4∶3∶0.5的二棕榈酰磷脂酰胆碱∶二油酰磷脂酰乙醇胺∶二肉豆蔻酰磷脂酰甘油：胆甾醇。
17.权利要求1的系统，其中类脂混合物含有摩尔比为8∶1∶2的二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱∶二肉豆蔻酰磷脂酰甘油∶白蛋白。
18.权利要求1的系统，其中类脂混合物含有摩尔比为2∶2∶1的1，2-二油酰氧基-3-(三甲基氨)丙烷∶二棕榈酰磷脂酰胆碱∶二油酰磷脂酰乙醇胺。
19.权利要求1的系统，其中生物活性化合物是抗感染剂。
20.权利要求19的系统，其中的抗感染剂是磺酰胺、甲氧苄啶、喹啉、β-内酰胺、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷、四环素、氯霉素、大环内酯、氯林可霉素、多粘菌素或杆菌肽。
21.权利要求20的系统，其中的生物活性化合物是一种氨基糖苷。
22.权利要求21的系统，其中的氨基糖苷是阿米卡星。
23.权利要求21的系统，其中的氨基糖苷是妥布霉素。
24.权利要求21的系统，其中的氨基糖苷选自新霉素、卡那霉素和乙基紫苏霉素。
25.权利要求20的系统，其中的氨基糖苷是庆大霉素。
26.权利要求20的系统，其中的喹啉选自诺氟沙星和环丙沙星。
27.权利要求20的系统，其中的β-内酰胺选自头孢菌素C、头孢噻吩、头孢西丁和头孢他定。
28.权利要求20的系统，其中的β-内酰胺选自亚胺培南和氨曲南。
29.权利要求20的系统，其中的β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸。
30.权利要求20的系统，其中的四环素选自金霉素和多西环素。
31.权利要求19的系统，其中的抗感染剂是大环内酯。
32.权利要求19的系统，其中抗感染剂是多烯类抗生素。
33.权利要求32的系统，其中抗感染剂是两性霉素B。
34.权利要求32的系统，其中抗感染剂是制霉素。
35.权利要求19的系统，其中抗感染剂是咪唑。
36.权利要求19的系统，其中抗感染剂是抗病毒化合物。
37.权利要求36的系统，其中抗病毒化合物是叠氮胸苷、阿昔洛韦、丙氧鸟苷、阿糖腺苷、碘苷、三氟尿苷、干扰素或利巴韦林。
38.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是非甾类消炎药。
39.权利要求38的系统，其中的非甾类消炎药选自阿斯匹林、保泰松、非那西丁、布洛芬、消炎痛、舒林酸、炎痛喜康、双氯酚酸钠。
40.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是甾类消炎药。
41.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是血管紧张素转化酶抑制剂、有机硝酸酯、钙通道阻滞剂或β肾上腺素拮抗剂。
42.权利要求1的系统，其中生物活性化合物选自利尿剂、抗交感神经药和血管扩张剂。
43.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是蒽环类抗生素。
44.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是共价DNA结合化合物。
45.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是铂化合物、叶酸盐拮抗剂、嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、氮芥化合物、烷烃磺酸盐、亚硝基脲、甲基化试剂、氮丙啶、二羟基蒽酮、博来霉素、影响内分泌功能的化合物、拓扑异构酶抑制剂、抗体、基因、博来霉素、微管抑制剂、细胞因子或分化剂。
46.权利要求45的系统，其中铂化合物是卡铂。
47.权利要求45的系统，其中铂化合物是顺铂。
48.权利要求45的系统，其中拓扑异构酶抑制剂是喜树碱。
49.权利要求45的系统，其中的基因是p-53基因、p-16基因、FHIT基因和基因E-钙粘着蛋白。
50.权利要求49的系统，其中的基因是p-53基因。
51.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是肿瘤坏死因子。
52.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是集落刺激因子。
53.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是干扰素。
54.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是免疫抑制剂。
55.权利要求54的系统，其中的免疫抑制剂是环胞菌素。
56.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是胰岛素。
57.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是降钙素。
58.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是类鸦片剂、类鸦片物拮抗剂、中枢活性镇咳剂或大麻素。
59.权利要求58的系统，其中的生物活性化合物是度冷丁或美沙酮。
60.权利要求58的系统，其中的生物活性化合物是大麻素或四氢大麻酚。
61.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是抗凝血剂、抗血栓形成剂或抗血小板剂。
62.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是磺胺吡啶。
63.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是烟碱。
64.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是激素。
65.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是甲基黄嘌呤、色甘酸、β-肾上腺素激动剂、抗胆碱能生物碱或肾上腺皮质类固醇。
66.权利要求65的系统，其中的生物活性化合物是茶碱、甲基黄嘌呤化合物。
67.权利要求65的系统，其中的生物活性化合物是选自舒喘灵和特布他林的β-肾上腺素激动剂。
68.权利要求65的系统，其中的生物活性化合物是选自阿托品和溴化异丙托品的抗胆碱能生物碱。
69.权利要求65的系统，其中的生物活性化合物是选自泼尼松、丙酸倍氯米松和地塞美松的肾上腺皮质类固醇。
70.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物选自多粘菌素、羧噻吩青霉素和单菌霉素。
71.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是戊氧苯咪。
72.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是DNA酶、阿米洛利或CFTRcDNA。
73.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是α-1-抗胰蛋白酶或α-1-抗胰蛋白酶cDNA。
74.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是异烟肼、乙胺丁醇、利福平。
75.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是疫苗。
76.权利要求1的系统，其中的生物活性化合物是氯霉素。
CNB998152811A 1998-11-12 1999-11-12 一种吸入给药系统 Expired - Fee Related CN100358494C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10806798P 1998-11-12 1998-11-12
US10812698P 1998-11-12 1998-11-12
US60/108,126 1998-11-12
US60/108,067 1998-11-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1332626A CN1332626A (zh) 2002-01-23
CN100358494C true CN100358494C (zh) 2008-01-02

Family

ID=26805489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998152811A Expired - Fee Related CN100358494C (zh) 1998-11-12 1999-11-12 一种吸入给药系统

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1128813B1 (zh)
JP (1) JP2002529393A (zh)
KR (1) KR20010111564A (zh)
CN (1) CN100358494C (zh)
AT (1) ATE353630T1 (zh)
AU (1) AU766703B2 (zh)
CA (1) CA2351063A1 (zh)
CZ (1) CZ20011581A3 (zh)
DE (1) DE69935154T2 (zh)
ES (1) ES2281199T3 (zh)
HU (1) HUP0104255A3 (zh)
IL (1) IL143046A0 (zh)
MX (1) MXPA01004828A (zh)
NZ (1) NZ511568A (zh)
PL (1) PL347630A1 (zh)
WO (1) WO2000027359A1 (zh)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030185761A1 (en) 1997-10-01 2003-10-02 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20040136914A1 (en) 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron
AU4894697A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US20030095926A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
US20030077227A1 (en) 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
WO2001003668A1 (en) * 1999-07-08 2001-01-18 Her Majesty The Queen As Represented By The Minister Of National Defence Of Her Majesty's Canadian Government Pulmonary delivery of liposome-encapsulated cannabinoids
US6747058B1 (en) 1999-08-20 2004-06-08 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Stable composition for inhalation therapy comprising delta-9-tetrahydrocannabinol and semiaqueous solvent therefor
US7648696B2 (en) 1999-08-20 2010-01-19 Unimed Pharmaceuticals, Llc Composition for inhalation comprising delta-9-tetrahydrocannabinol in a semiaqueous solvent
US6645467B2 (en) * 1999-11-28 2003-11-11 Scientific Development And Research, Inc. Composition and method for decreasing upper respiratory airway resistance
GB0029111D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
CA2432319A1 (en) 2000-12-21 2002-07-18 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of polyene antifungal agents
BR0209360A (pt) * 2001-05-02 2004-06-08 Novartis Ag Método de administração de bisfosfonatos por inalação no tratamento ou prevenção de reabsorção óssea e osteoporose
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7766013B2 (en) 2001-06-05 2010-08-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol generating method and device
WO2002094233A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of antiemetics through an inhalation route
EP1392262A1 (en) 2001-05-24 2004-03-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
AU2002323266B2 (en) * 2001-08-20 2008-04-24 Transave, Inc. Method for treating lung cancers
EP2325193A3 (en) 2001-11-02 2012-05-02 Insert Therapeutics, Inc. Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference
US9186322B2 (en) 2002-08-02 2015-11-17 Insmed Incorporated Platinum aggregates and process for producing the same
MXPA05004580A (es) 2002-10-29 2005-07-26 Transave Inc Liberacion sostenida de anti - infecciosos.
US7718189B2 (en) * 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
US7879351B2 (en) * 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
CA2524634A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 Novosom Ag Injectable liposomal depots for delivering active ingredients
EP1625334B9 (en) 2003-05-21 2012-07-25 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Percussively ignited self-contained heating unit
US20040265238A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
JP4649841B2 (ja) * 2004-02-18 2011-03-16 コニカミノルタエムジー株式会社 リポソーム含有製剤の製造方法、およびリポソーム含有製剤
ES2381201T3 (es) 2005-03-31 2012-05-24 Calando Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de la subunidad 2 de la ribonucleótido-reductasa y utilizaciones de los mismos
EP2202239A1 (en) 2005-11-01 2010-06-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc. RNAI inhibition of influenza virus replication
US9107824B2 (en) 2005-11-08 2015-08-18 Insmed Incorporated Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally
US8226975B2 (en) 2005-12-08 2012-07-24 Insmed Incorporated Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof
US7846908B2 (en) 2006-03-16 2010-12-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of TGF-beta and therapeutic uses thereof
US7812150B2 (en) 2006-05-19 2010-10-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of Aha and therapeutic uses thereof
US8268347B1 (en) * 2006-10-24 2012-09-18 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US20080216828A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
WO2008137717A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Transave, Inc. Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9333214B2 (en) 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9114081B2 (en) 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
AU2009232355A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Calando Pharmaceuticals, Inc. Compositions and use of EPAS1 inhibitors
WO2009143011A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Novartis Ag Antiviral compositions, methods of making and using such compositions, and systems for pulmonary delivery of such compositions
CA2835771C (en) * 2009-03-18 2017-01-24 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
TW201208716A (en) * 2010-08-05 2012-03-01 Piramal Lifesciences Ltd Microparticle formulation for pulmonary drug delivery of anti-infective molecule for treatment of infectious diseases
JP6402097B2 (ja) 2012-05-21 2018-10-10 インスメッド インコーポレイテッド 肺感染症を処置するためのシステム
CN115414384A (zh) 2012-09-04 2022-12-02 埃莱森制药有限责任公司 用顺铂脂质复合物预防癌症的肺部复发
ES2743039T3 (es) 2012-11-29 2020-02-18 Insmed Inc Formulaciones de vancomicina estabilizada
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9622982B2 (en) * 2013-01-14 2017-04-18 Health Clinics Limited Cancer drug and uses
EP2991634A1 (en) 2013-04-30 2016-03-09 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
DK3107548T3 (da) 2014-02-20 2022-07-18 Otitopic Inc Tørpulverformuleringer til inhalation
SI3142643T1 (sl) 2014-05-15 2019-11-29 Insmed Inc Postopki za zdravljenje pljučnih netuberkuloznih mikobakterijskih infekcij
KR20180102201A (ko) 2016-02-01 2018-09-14 인카다 테라퓨틱스, 인크. 심방 세동을 포함한 심장 부정맥을 관리하기 위한 전자 모니터링과 흡입 약리 치료의 조합
JP6478959B2 (ja) * 2016-09-07 2019-03-06 株式会社富士薬品 粒子含有組成物を製造するためのシステム及び方法
WO2018209107A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
CN111315363B (zh) 2017-09-22 2022-10-11 奥迪托皮克股份有限公司 含有硬脂酸镁的干粉组合物
US10786456B2 (en) 2017-09-22 2020-09-29 Otitopic Inc. Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation
WO2019175290A1 (en) * 2018-03-13 2019-09-19 Beckley Canopy Therapeutics Limited Cannabis or cannabis derived compositions for promoting cessation of chemical dependence
WO2019183470A2 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Incarda Therapeutics, Inc. A novel method to slow ventricular rate
US11571386B2 (en) 2018-03-30 2023-02-07 Insmed Incorporated Methods for continuous manufacture of liposomal drug products
AU2019398117B2 (en) 2018-12-11 2021-04-15 Disruption Labs Inc. Compositions for the delivery of therapeutic agents and methods of use and making thereof
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
WO2021071967A1 (en) * 2019-10-09 2021-04-15 Island Breeze Systems Ca, Llc Compositions for pulmonary delivery of cannabinoids and associated methods and systems
CA3210753A1 (en) 2021-02-09 2022-08-18 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Human monoclonal antibodies against pneumococcal antigens
WO2023198757A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Alpha-1-antitrypsin for treating paramyxoviridae or orthomyxoviridae infections

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2145107A (en) * 1983-08-17 1985-03-20 Sterwin Ag Preparation of aerosol compositions
WO1991016882A1 (en) * 1990-05-08 1991-11-14 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5094388A (en) * 1991-01-23 1992-03-10 Chapman Jr Luther Portable drinking fountain for children
US5340587A (en) * 1985-05-22 1994-08-23 Liposome Technology, Inc. Liposome/bronchodilator method & System
US5616334A (en) * 1987-03-05 1997-04-01 The Liposome Company, Inc. Low toxicity drug-lipid systems
US5641662A (en) * 1991-12-17 1997-06-24 The Regents Of The University Of California Transfection of lung via aerosolized transgene delivery
CN1171047A (zh) * 1994-12-22 1998-01-21 阿斯特拉公司 用于吸入法的原脂质体粉末
US5756353A (en) * 1991-12-17 1998-05-26 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol-and liposome-based delivery

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986006959A1 (en) * 1985-05-22 1986-12-04 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
US5049388A (en) * 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
EP0625207A1 (en) * 1991-12-17 1994-11-23 The Regents Of The University Of California Gene therapy for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator activity (cftr)

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2145107A (en) * 1983-08-17 1985-03-20 Sterwin Ag Preparation of aerosol compositions
US5340587A (en) * 1985-05-22 1994-08-23 Liposome Technology, Inc. Liposome/bronchodilator method & System
US5616334A (en) * 1987-03-05 1997-04-01 The Liposome Company, Inc. Low toxicity drug-lipid systems
WO1991016882A1 (en) * 1990-05-08 1991-11-14 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5094388A (en) * 1991-01-23 1992-03-10 Chapman Jr Luther Portable drinking fountain for children
US5641662A (en) * 1991-12-17 1997-06-24 The Regents Of The University Of California Transfection of lung via aerosolized transgene delivery
US5756353A (en) * 1991-12-17 1998-05-26 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol-and liposome-based delivery
CN1171047A (zh) * 1994-12-22 1998-01-21 阿斯特拉公司 用于吸入法的原脂质体粉末

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000027359A1 (en) 2000-05-18
CA2351063A1 (en) 2000-05-18
KR20010111564A (ko) 2001-12-19
HUP0104255A2 (hu) 2002-03-28
DE69935154D1 (de) 2007-03-29
CN1332626A (zh) 2002-01-23
EP1128813A1 (en) 2001-09-05
PL347630A1 (en) 2002-04-22
DE69935154T2 (de) 2007-10-25
ATE353630T1 (de) 2007-03-15
IL143046A0 (en) 2002-04-21
NZ511568A (en) 2003-08-29
ES2281199T3 (es) 2007-09-16
MXPA01004828A (es) 2002-09-18
CZ20011581A3 (cs) 2001-12-12
AU1621200A (en) 2000-05-29
EP1128813B1 (en) 2007-02-14
AU766703B2 (en) 2003-10-23
HUP0104255A3 (en) 2002-12-28
EP1128813A4 (en) 2004-08-18
JP2002529393A (ja) 2002-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100358494C (zh) 一种吸入给药系统
AU2002323266B2 (en) Method for treating lung cancers
AU2002323266A1 (en) Method for treating lung cancers
AU2003225689B2 (en) Methods for entrapment of bioactive agent in a liposome or lipid complex
JP6357481B2 (ja) プロスタサイクリン化合物およびプロスタサイクリン化合物を使用する方法
US20060034906A1 (en) Treatment of lung diseases and pre-lung disease conditions
US20060159712A1 (en) Lipid particles comprising bioactive agents, methods of preparing and uses thereof
AU2005223654A1 (en) Administration of cisplatin by inhalation
Gaspar et al. Inhaled liposomes–current strategies and future challenges
WO1998055104A1 (fr) Perfectionnement d'un systeme d'administration de medicament
EP1839648A2 (en) An inhalation system
JP3202705B2 (ja) 医療用のリポソームおよび薬物含有リポソームのエアゾールの小粒子
JP3202704B2 (ja) 医療用のリポソームおよび薬物含有リポソームのエアゾールの小粒子

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee