JP2023545588A - ヘテロ環式カリンｒｉｎｇユビキチンリガーゼ化合物及びその使用 - Google Patents

ヘテロ環式カリンｒｉｎｇユビキチンリガーゼ化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、標的タンパク質（単数又は複数）のユビキチン化を刺激／誘導する能力を有する化合物に関する。本発明の化合物は、標的タンパク質（単数又は複数）のユビキチン化を、すなわち、カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ（ＣＲＬ）による標的タンパク質（単数又は複数）の分解を介して、刺激／誘導し得る。このような標的タンパク質（単数又は複数）は、癌、代謝障害、感染性障害、及び／又は神経障害のような疾患に関与するタンパク質であり得る。また、本発明は、医薬として使用するための化合物及び組成物、並びにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。特に、本発明の化合物は、癌、代謝障害、感染性疾患、及び／又は神経障害に関連するタンパク質を分解し得る。更に、本発明は、医薬として使用するための化合物、例えば、癌、代謝障害、感染性疾患、及び／又は神経障害の処置において使用するための化合物に、並びに本発明の化合物を投与することを含む、癌、代謝障害、感染性疾患、及び／又は神経障害等の疾患を処置するための方法に、関する。

Description

発明の分野
本発明は、標的タンパク質（単数又は複数）のユビキチン化を調節／刺激／誘導する、特に誘導する能力を有する化合物に関する。本発明の化合物は、標的タンパク質（単数又は複数）のユビキチン化を、すなわち、カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ（ＣＲＬ）による標的タンパク質（単数又は複数）の分解を介して、刺激／誘導し得る。このような標的タンパク質（単数又は複数）は、癌、代謝障害、感染性障害、及び／又は神経障害のような疾患に関与するタンパク質であり得る。本発明は更に、標的タンパク質（単数又は複数）のユビキチン化を誘導することができる化合物を同定／入手及び／又は試験する方法に関する。また、本発明は、医薬として使用するための化合物及び組成物、並びにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。特に、本発明の化合物は、癌、代謝障害、感染性疾患、及び／又は神経障害に関連するタンパク質の分解を促進し得る。更に、本発明は、医薬として使用するための化合物、例えば、癌、代謝障害、感染性疾患、及び／又は神経障害の処置において使用するための化合物、並びに本発明の化合物を投与することを含む、癌、代謝障害、感染性疾患、及び／又は神経障害等の疾患を処置する方法に関する。
発明の背景
タンパク質分解は、細胞の維持及び正常な機能等の多くの細胞機能において中心的な役割を果たす。したがって、細胞機能、例えば維持機能に関連するタンパク質等のタンパク質の分解は、細胞の増殖、分化、及び死に関して意味を有する。これに関連して、標的となるタンパク質の分解を化学的に誘導して標的タンパク質を除去することによりタンパク質の活性を低下させることは、単に該タンパク質をブロックすることによりタンパク質の活性を低下させるタンパク質の阻害剤と比較して、創薬において非常に有望なパラダイムである。したがって、細胞のタンパク質分解経路を利用することで、タンパク質の活性を低減又は除去する手段を提供することができる。
最近まで、タンパク質の不安定化を誘導する低分子は、典型的には、思いがけなくみつかるものであった。この例は、エストロゲン受容体（ＥＲ）調節因子であるフルベストラン、又はＣＲＬ４ＣＲＢＮ調節因子であるサリドマイド、及びレナリドミド又はポマリドミド等の関連化合物（「ＩＭｉＤ」と総称され、そして、当技術分野では「分子糊」としても知られている）である。これら例は全て承認薬となり、ＴＰＤの概念が処置上の現実として臨床的に確認されている。レナリドミドは、実際に、総収益が９７億ドルであり、２０１８年に商業的に最も成功した薬のうちの１つであった。
注目すべきは、低分子分解剤としてのＩＭＩＤの分子機構を解明するのに数十年の研究を要したことである。ＴＰＤの概念を一般化するための合理的な戦略はＷｉｎｔｅｒらによって説明されており（Winter, G. E.*, Buckley, D. L.*, Paulk, J., Roberts, J., Souza, A., De-Phagano, S., and Bradner, J. E. (2015) Phthalimide Conjugation as a Strategy for in vivo Target Protein Degradation. Science 348, 1376-81）、ＩＭｉＤ様化学構造が柔軟なリンカーを介して公知のターゲティングリガンドに抱合されることによりヘテロ二機能性分子が形成されると記載されている。これらヘテロ二機能性低分子（「分解剤」とも呼ばれることも多い）は、目的のタンパク質（交換可能なターゲティングリガンドを介した）及びＥ３リガーゼＣＲＬ４ＣＲＢＮへの結合を介して、すなわち、ＩＭｉＤ様化学剤を介して機能することが示されている。それにより、結合によって標的タンパク質とＥ３リガーゼとの間の分子的近接が誘導され、ユビキチン化及び前者のタンパク質分解が促進される。特に、標的タンパク質へのユビキチン抱合は、標的タンパク質にユビキチンを結合させるＥ１ユビキチン活性化酵素、Ｅ２ユビキチン抱合酵素、及びＥ３ユビキチンリガーゼで構成される酵素カスケードによって媒介される（Hershko et al., Nat. Med. 6, 1073－1081 (2000)；Komander et al., Annu. Rev. Biochem. 81, 203－229 (2012)）。
したがって、細胞の主要な分解経路の１つであり、かつ重要な制御因子タンパク質を制御し、そして、ミスフォールドされたタンパク質及び異常なタンパク質を分解する重要な経路であるユビキチン－プロテアソーム経路は、特に処置用途において、標的タンパク質にユビキチンを共有結合させることによって該標的タンパク質を分解するための有用なツールであることが判明している。
ＣＲＢＮリガーゼ複合体を乗っ取る能力を有するヘテロ二機能性分解剤（ＰＲＯＴＡＣ）の開発は、ある但し書きを伴う。例えば、このようなヘテロ二機能性分解剤では、特定のＥ３リガーゼしか利用することができない。それにより、リガンドは、通常、ＣＲＢＮ、ＶＨＬ、ｃＩＡＩＰ、又はＭＤＭ２に結合する。更に、ＰＲＯＴＡＣのヘテロ二機能性分解剤の構造の一部は標的タンパク質に対するリガンドであるので、「リガンド結合不可能な（unligandable）」タンパク質にこの技術を応用することはできない（例えば、Surade and Blundell (2012); Chemistry & Biology, Volume 19, Issue 1, pp.42-50を参照）。時には、得られたヘテロ二機能性分解剤の高分子量が、薬理及びバイオアベイラビリティに影響を与えることもある。
Ｅ３リガーゼの構成要素に結合することができ、そのため所望のタンパク質を分解するのに好適である、効率的な低分子が必要とされている。
低分子は、「分子糊」型の機構を介して操作することによって、Ｅ３リガーゼ及びユビキチン－プロテアソーム経路の他の構成要素を調節し得る。すなわち、このような化合物は、アクセス可能な疎水性結合ポケットの利用可能性に依存しない可能性がある。例えば、ＩＭｉＤは、天然ではＣＲＢＮに結合しない標的タンパク質との協同的な会合を誘導することができる、すなわち、ターゲティング部分との追加の結合を必要としない。これにより、転写因子ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３等の結合した標的タンパク質のユビキチン化及びプロテアソーム分解が促進されるようになる。別の例として、アリールスルホンアミドは、ＩＭｉＤと類似の方法で、Ｅ３リガーゼＤＣＡＦ１５の活性をリダイレクトしてスプライシング因子ＲＢＭ３９を分解させることができる。同様に、植物ホルモンであるオーキシンは、Ｅ３リガーゼＴｉｒ１の標的スペースをリダイレクトしてＡｕｘ／ＩＡＡ転写抑制因子の分解を誘導することが知られている。
今まで、該標的タンパク質の不活性化を引き起こす疎水性結合ポケットも結合部位も有しないタンパク質を標的とすることについては、処置用途のために開発され得る一般的に使用される化合物の力が及ばなかった。言い換えれば、このアプローチでは、アクセス可能な疎水性ポケットも阻害性結合部位も有しない標的タンパク質等の標的タンパク質を分解することはできない。これに関して、ＭＹＣ、ＲＡＳ、又はｂ－カテニン等の関心をひいてやまない疾患関連標的は、依然として処置法開発の手の届かないところにある。
そのため、ドラッグデザインにおける新たなパラダイムが強く求められている。したがって、上記の観点から、本発明の根底にある技術的課題は、標的タンパク質（単数又は複数）、特に疾患細胞のような細胞において分解されることが望ましい標的タンパク質（単数又は複数）のユビキチン化を誘導することができる化合物及び化合物を同定する方法を提供することである。
この技術的課題に対する解決策は、本明細書において以下に定義される実施態様及び特許請求の範囲において特徴付けられる実施態様によって提供される。
発明の概要
本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物、並びに特定のタンパク質の標的分解によって処置することができる様々な疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
指定の遺伝的背景における、選択された化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４の用量変動生存率データ。用量変動生存率データは、ＫＢＭ７ＷＴ、ＣＵＬ４Ｂｍｕｔ、及びＵＢＥ２Ｍｍｕｔの細胞において３日間ヒット処理した後にＤＭＳＯで正規化した細胞生存率を示す。 指定の遺伝的背景における、選択された化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４の用量変動生存率データ。用量変動生存率データは、ＫＢＭ７ＷＴ、ＣＵＬ４Ｂｍｕｔ、及びＵＢＥ２Ｍｍｕｔの細胞において３日間ヒット処理した後にＤＭＳＯで正規化した細胞生存率を示す。 指定の遺伝的背景における、選択された化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４の用量変動生存率データ。用量変動生存率データは、ＫＢＭ７ＷＴ、ＣＵＬ４Ｂｍｕｔ、及びＵＢＥ２Ｍｍｕｔの細胞において３日間ヒット処理した後にＤＭＳＯで正規化した細胞生存率を示す。 指定の遺伝的背景における、選択された化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４の用量変動生存率データ。用量変動生存率データは、ＫＢＭ７ＷＴ、ＣＵＬ４Ｂｍｕｔ、及びＵＢＥ２Ｍｍｕｔの細胞において３日間ヒット処理した後にＤＭＳＯで正規化した細胞生存率を示す。 指定の遺伝的背景における、選択された化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４の用量変動生存率データ。用量変動生存率データは、ＫＢＭ７ＷＴ、ＣＵＬ４Ｂｍｕｔ、及びＵＢＥ２Ｍｍｕｔの細胞において３日間ヒット処理した後にＤＭＳＯで正規化した細胞生存率を示す。 指定の遺伝的背景における、選択された化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４の用量変動生存率データ。用量変動生存率データは、ＫＢＭ７ＷＴ、ＣＵＬ４Ｂｍｕｔ、及びＵＢＥ２Ｍｍｕｔの細胞において３日間ヒット処理した後にＤＭＳＯで正規化した細胞生存率を示す。 指定の遺伝的背景における、選択された化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４の用量変動生存率データ。用量変動生存率データは、ＫＢＭ７ＷＴ、ＣＵＬ４Ｂｍｕｔ、及びＵＢＥ２Ｍｍｕｔの細胞において３日間ヒット処理した後にＤＭＳＯで正規化した細胞生存率を示す。 指定の遺伝的背景における、選択された化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４の用量変動生存率データ。用量変動生存率データは、ＫＢＭ７ＷＴ、ＣＵＬ４Ｂｍｕｔ、及びＵＢＥ２Ｍｍｕｔの細胞において３日間ヒット処理した後にＤＭＳＯで正規化した細胞生存率を示す。 指定の遺伝的背景における、選択された化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４の用量変動生存率データ。用量変動生存率データは、ＫＢＭ７ＷＴ、ＣＵＬ４Ｂｍｕｔ、及びＵＢＥ２Ｍｍｕｔの細胞において３日間ヒット処理した後にＤＭＳＯで正規化した細胞生存率を示す。 指定の遺伝的背景における、選択された化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４の用量変動生存率データ。用量変動生存率データは、ＫＢＭ７ＷＴ、ＣＵＬ４Ｂｍｕｔ、及びＵＢＥ２Ｍｍｕｔの細胞において３日間ヒット処理した後にＤＭＳＯで正規化した細胞生存率を示す。 指定の遺伝的背景における、選択された化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４の用量変動生存率データ。用量変動生存率データは、ＫＢＭ７ＷＴ、ＣＵＬ４Ｂｍｕｔ、及びＵＢＥ２Ｍｍｕｔの細胞において３日間ヒット処理した後にＤＭＳＯで正規化した細胞生存率を示す。 ＫＢＭ７ＷＴ細胞におけるＺ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４で処理した際のＣＣＮＫの分解レベル。 実施例３－２２の１Ｈ ＮＭＲ 実施例３－６６の１Ｈ ＮＭＲ 実施例３－３６及び３－４５のＣｄｋ１２［高ＡＴＰ］インビトロキナーゼ活性アッセイ ＣＣＮＫ分解のウェスタンブロット解析。 ＩｍａｇｅＪを用いてアクチンレベルに対して正規化したデンシトメトリー値によって評価したときの４時間１０マイクロモル濃度で処理した後のＣＣＮＫ残存率
本明細書及び本発明の状況で開示される化合物は、標的タンパク質（単数又は複数）のユビキチン化を、例えばユビキチン化系による標的タンパク質（単数又は複数）の分解を介して調節／刺激／誘導することができる。本発明の状況において、化合物は、カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ活性／ＣＲＬ活性を増強することにより標的タンパク質（単数又は複数）のユビキチン化を調節／刺激／誘導、特に誘導する能力を有する。
本明細書及び本発明の状況で開示される化合物は、特に、本明細書に記載され、そして、添付の実施例に例示されるとおり、分子糊として使用され得る。また、本発明の化合物は、ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）（タンパク質分解ターゲティングキメラ）等のヘテロ二機能性分子の開発に使用することも想定され得る。
したがって、本発明の化合物は、ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）等のヘテロ二機能性分子を開発するための基本単位として使用することができると想定される。ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）を開発するための基本単位として使用される場合、本発明の化合物（式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物等）とＰＲＯＴＡＣ（登録商標）の残部との間に共有結合が形成されることによって、本発明の化合物がＰＲＯＴＡＣ（登録商標）の残部に結合することが好ましい。当業者であれば、２つの分子間に結合を形成するための好適な合成方法を理解している。有機合成化学では様々な種類のカップリング反応が公知であり、例えば、“Cross-Coupling Reactions - A Practical Guide” 2002 by N. Miyaura, ISBN 978-3-540-45313-0に記載されている。用語「ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）」、「ＰＲＯＴＡＣ（商標）」、「ＰＲＯＴＡＣ」、「ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）ｓ」、「ＰＲＯＴＡＣ（商標）ｓ」、「ＰＲＯＴＡＣｓ」、又は「タンパク質分解ターゲティングキメラ」は互換的に使用され、そして、特にヘテロ二機能性化合物を指す。本明細書にも記載されているとおり、ＰＲＯＴＡＣは、分解されるべき所望の標的に結合することができる標的結合部分が交換可能である等であるがこれに限定されない有利な特性を有することが当業者に知られている。しかし、分解される特定のタンパク質（単数又は複数）は「リガンド結合不可能な」であると考えられるので、ＰＲＯＴＡＣでは分解することができない。このような「リガンド結合不可能」（であるが分解されることが望ましい）タンパク質（単数又は複数）は、「リガンド結合不可能な」タンパク質（単数又は複数）の標的結合部位が知られていないか又は利用不可能であるため、ＰＲＯＴＡＣ機構を介して分解することができない。「リガンド結合不可能な」タンパク質は当技術分野において公知であり、そして、特に、特色のない結合部位を有するもの、水素結合の供与体及び受容体が欠如しているもの、高次構造の適応変化を必要とするもの、並びにタンパク質－リガンド界面の残基が親油性であるもの等を含む；例えば、Surade and Blundell (2012); Chemistry & Biology, Volume 19, Issue 1, pp.42-50を参照。したがって、そして、本明細書に記載のとおり、本発明の化合物は、しかしながら、例えば「分子糊」として「リガンド結合不可能な」タンパク質（単数又は複数）の分解を調節／誘導／刺激することができるので、有利であり得る。
分子糊は、標的とカリン－ＲＩＮＧリガーゼ（ＣＲＬ）との間の直接的な相互作用を組織化する（orchestrating）ことにより、標的タンパク質（単数又は複数）を分解することができる。分子糊は、他の方法では「創薬の標的とすることが難しい（undruggable）」と考えられる疾患関連タンパク質の排除を誘導する可能性を有する。分子糊の作用機序は、臨床的に承認されているサリドマイド類似体の分子糊／分解剤（ＩＭｉＤ）によって例示することができる。ＩＭｉＤがＣＲＬ４ＣＲＢＮＥ３リガーゼに結合すると、選択されたジンクフィンガー転写因子（ＴＦ）が動員され、ユビキチン化及びその後のプロテアソーム分解が引き起こされる（Lu, G. et al. Science 343, 305-309, doi:10.1126/science.1244917 (2014)；Kronke, J. et al. Science 343, 301-305, doi:10.1126/science.1244851 (2014)；Sievers, Q. L. et al. Science 362, doi:10.1126/science.aat0572 (2018)；Gandhi, A. K. et al. British journal of haematology 164, 811-821, doi:10.1111/bjh.12708 (2014)）。
注目すべきは、ＩＭｉＤ自体は、分解されるＴＦに対して測定可能な結合親和性を有しないということである。しかし、ＩＭｉＤは、結合界面の近傍で幾つかのタンパク質間相互作用を誘導することによりリガーゼとＴＦとの間の分子認識を組織化する。臨床的に試験された化合物であるインジスラムの周囲にある特定のアリールスルホンアミドは、ＣＲＬ４ＤＣＡＦ１５リガーゼとスプライシング因子ＲＢＭ３９との間で分子糊として作用して、後者の標的分解を引き起こす（Han, T. et al. Science, doi:10.1126/science.aal3755 (2017)；Uehara, T. et al. Selective degradation of splicing factor CAPERalpha by anticancer sulfonamides. Nat Chem Biol 13, 675-680, doi:10.1038/nchembio.2363 (2017)；Bussiere, D. E. et al. Nat Chem Biol 16, 15-23, doi:10.1038/s41589-019-0411-6 (2020)；Ting, T. C. et al. Cell reports 29, 1499-1510.e1496, doi:10.1016/j.celrep.2019.09.079 (2019)；Faust, T. B. et al. Nat Chem Biol 16, 7-14, doi:10.1038/s41589-019-0378-3 (2020)；Du, X. et al. Structure (London, England : 1993) 27, 1625-1633.e1623, doi:10.1016/j.str.2019.10.005 (2019).）。
したがって、分子糊の作用機序により、他の方法では「リガンド結合不可能」であると考えられており、したがって従来の低分子阻害剤でもヘテロ二機能性分解剤でも対応できない標的タンパク質の不安定化が可能となる。
本発明の化合物は、サイクリンＫ（ＣＣＮＫ）、ＣＤＫ１２、及び／又はＣＤＫ１３等の疾患関連標的タンパク質の不安定化を誘導することが可能である。本発明の化合物は、特に、ＣＣＮＫ分解剤として作用する。本明細書に記載され、そして、添付の実施例に示されるとおり、本発明の化合物は、専用の基質受容体とは関係なくサイクリンＫ（ＣＣＮＫ）、ＣＤＫ１２、及び／又はＣＤＫ１３等の標的タンパク質（単数又は複数）を分解することができ、この点で、この機構は既に特性評価されている分解剤と機能的に区別される。
上述したように、本発明の化合物は、ＰＲＯＴＡＣ等のヘテロ二機能性分子において使用されることも想定され得る。用語「ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）」は、互換的に使用され、そして、ヘテロ二機能性化合物を指し、本明細書で使用するとき、Ｅ３ユビキチンリガーゼへの動員及びその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質のプロテアソーム媒介性分解を誘導する化合物を指す（Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551 -555; Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46）。この用語は、一般的に３つの構成要素、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合基（すなわち、Ｅ３リガーゼ結合部分（ＥＢＭ））、任意でリンカー（Ｌ）、及び標的のタンパク質結合基（すなわち、標的結合部分（ＴＢＭ））を有するタンパク質分解ターゲティングキメラ分子を指す。ＰＲＯＴＡＣ／タンパク質分解ターゲティングキメラは、以下の式によって例示され得る：
Figure 2023545588000001
式中、ＴＢＭは、標的タンパク質に結合する部分であり、
好ましくは、ＴＢＭは、癌、代謝障害、神経障害、又は感染性疾患に関連する標的タンパク質に結合する部分であり；
より好ましくは、癌に関連する１つ以上のタンパク質は、ＥＳＲ１、ＡＲ、ＭＹＢ、ＭＹＣ等の転写因子を含むＤＮＡ結合タンパク質；ＲＮＡ結合タンパク質；足場タンパク質；ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ等のＧＴＰａｓｅ；溶質輸送体；ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＥＧＦＲ、ＳＲＣ、ＰＤＧＦＲ、ＡＢＬ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＥＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ、ホスファターゼ等のキナーゼ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＣＢＢ、ｐ３００、ＡＴＡＤ２、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１等のブロモドメイン及びクロモドメイン含有タンパク質、Ｇタンパク質共益型受容体；ＳＨＰ２、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ１２等の抗アポトーシスタンパク質；ＰＤＬ１等の免疫制御因子、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択され；
更に好ましくは、癌に関連する１つ以上のタンパク質は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＣＢＰ、ｐ３００、ＡＴＡＤ２、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、及び／又はＣＤＫ１３、ＥＷＳ－ＦＬＩ、ＣＤＣ６、ＣＥＮＰＥ、ＥＧＦＲ、ＳＲＣ、ＰＤＧＦＲ、ＡＢＬ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＥＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＢＣＬ２、ＭＣＬ２、ＳＨＰ２、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ１２、ＥＳＲ１、ＡＲ、ＭＹＢ、ＭＹＣ、ＰＤＬ１、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択され；
更に好ましくは、癌に関連する１つ以上のタンパク質は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＭＹＣ、ＭＹＢ、ＥＳＲ１、ＡＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＢＣＲ－ＡＢＬ１、及びＢＲＡＦからなる群より選択され；
最も好ましくは、癌に関連する１つ以上のタンパク質は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＭＹＣ、及びＭＹＢからなる群より選択され；
より好ましくは、代謝障害に関連する１つ以上のタンパク質は、ＡＲＸ、ＳＵＲ、ＤＰＰ４、及びＳＧＬＴからなる群より選択され；
より好ましくは、神経障害に関連する１つ以上のタンパク質は、Ｔａｕ及びβ－アミロイドからなる群より選択され；そして、
感染性疾患に関連する１つ以上のタンパク質は、ＣＣＲ５及びＰＬＡ２Ｇ１６からなる群より選択され、
Ｌは、リンカー部分であり；そして、
ＥＢＭは、Ｅ３リガーゼの機能を調節する及び／又はＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つの制御因子若しくはメンバーに結合する部分であり；
好ましくは、Ｅ３リガーゼ複合体（ＣＲＬ）の少なくとも１つのメンバーは、ＣＵＬ４Ｂ；ＤＤＢ１；ＲＢＸ１；ＵＢＥ２Ｇ１；及びＣＵＬ４Ａからなる群より選択され；そして、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つの制御因子は、ＵＢＥ２Ｍ；ＵＢＡ３；ＵＢＥ２Ｆ；ＮＡＥ１；ＣＯＰＳ１、ＣＯＰＳ２、ＣＯＰＳ３、ＣＯＰＳ４、ＣＯＰＳ５、ＣＯＰＳ６、ＣＯＰＳ７Ａ、ＣＯＰＳ７Ｂ、ＣＯＰＳ８；ＤＣＵＮ１Ｄ１；ＤＣＵＮ１Ｄ２；ＤＣＵＮ１Ｄ３；ＤＣＵＮ１Ｄ４；ＤＣＵＮ１Ｄ５からなる群より選択され；
より好ましくは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子は、ＣＵＬ４Ｂ又はＤＤＢ１であり；
更に好ましくは、ＥＢＭは、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物のいずれかからなる群より選択される構造で含まれる。
ＥＢＭが式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物のいずれかからなる群より選択される構造を含む場合、上に示したＴＢＭ－Ｌ－ＥＢＭ構造は、リンカー部分（好ましくはＴＢＭにも接続されている）と式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物のいずれかから選択される構造を含むＥＢＭとの間に結合を確立することによって、例えば、リンカーとＥＢＭに属する式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）のいずれかの化合物から選択される化合物との両方から水素ラジカルを形式上除去し、そして、それぞれ仮定上２つのラジカルを有している２つの原子間に結合を形成するように、このようにして仮定上得られたリンカーのラジカルをＥＢＭに属する式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）のいずれかの化合物から選択される化合物を含む構造のラジカルと合わせることによって形式上得られると理解される。好ましくは、ＥＢＭは、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物のいずれかからなる群より選択される構造である。
該「標的タンパク質」は、特に、特にユビキチン化（単数又は複数）を介して分解されることが望ましい標的タンパク質である。また、「標的タンパク質」という用語は、この文脈で用いられるとき、標的タンパク質の複数のタンパク質も含む。このことは添付の実施例でも説明する。一実施態様では、本発明の状況における「標的タンパク質」は、インビボ又はインビトロの状況において、例えば癌細胞のような疾患細胞において分解されることが望ましい又は望まれるタンパク質である。具体的な標的タンパク質は、具体的な一実施態様では、悪性腫瘍、疾患、又は疾患状態の原因、駆動源、及び／又は維持主体であるタンパク質である。そのような標的タンパク質は、癌細胞のような疾患細胞において過剰発現している及び／又は過活動であるタンパク質を含み得る。したがって、一実施態様では、標的タンパク質は、細胞及び／又は組織の疾患状態の原因、発症、及び／又は維持に関与する。潜在的な標的タンパク質についても本明細書で後述し、そして、例示的で非限定的な例を本明細書において以下に提供する。本明細書に記載の標的タンパク質（単数又は複数）は、本発明の化合物への直接的又は間接的な結合を介して分解され得る。そのような標的タンパク質の具体例は、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、及び／又はＣＣＮＫであるが、これらに限定されるものではない。この文脈において、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、及び／又はＣＣＮＫは、インビボ又はインビトロの状況において、例えば、癌細胞のような疾患細胞において分解されることが望ましい又は望まれる場合がある。したがって、本明細書及び本発明の状況で開示される標的タンパク質（単数又は複数）は、癌に関連する標的タンパク質（単数又は複数）であってよく、癌に関連する１つ以上のタンパク質は、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、及びＣＣＮＫからなる群より選択され得る。別の具体例として、標的タンパク質は、癌に関連する標的タンパク質であってもよく、癌に関連する１つ以上のタンパク質は、ＣＤＫ１２及び／又はＣＤＫ１３等のキナーゼであってよい。
例えば、該化合物は、Ｅ３リガーゼ複合体による標的タンパク質の認識を促進し得るか、又は同時に標的タンパク質と物理的に会合しなくてもユビキチン化を促進し得る。また、化合物は、該Ｅ３リガーゼ複合体による標的タンパク質の認識を可能にし得る。「標的タンパク質のユビキチン化の誘導」の更なる非限定的な選択肢は、標的タンパク質のユビキチン化を誘導する該化合物との結合／相互作用の直接の結果として誘導された標的タンパク質の高次構造の変化を含み得る。例えば、本明細書に記載の化合物が標的タンパク質に結合すると、該タンパク質の高次構造が変化し、それによって、１つ以上の標的タンパク質とＥ３リガーゼ複合体の１つ以上の構成要素との相互作用が安定化し、その結果、該１つ以上の標的タンパク質がユビキチン化及び分解され得る。具体的には、化合物がＣＤＫ１２／１３：ＣＣＮＫに結合すると、ＤＤＢ１：ＣＵＬ４Ｂ Ｅ３リガーゼ複合体との相互作用が促進され、ＣＣＮＫがユビキチン化及び分解される。つまり、本明細書に記載され、そして、添付の実施例に例示されるような標的タンパク質、例えばＣＣＮＫは、本明細書に記載の化合物の直接的又は間接的な結合機構を介して、例えば該化合物が標的タンパク質に会合するタンパク質に結合することによって分解され得る。化合物は、ＣＣＮＫに会合するＣＤＫ１２／１３に結合し、それによって、ＣＣＮＫをユビキチン化及び分解し得る。この相互作用は、Ｅ３リガーゼの特定の基質受容体とは無関係である。したがって、本明細書に記載され、そして、本発明の状況における化合物は、該Ｅ３リガーゼの特定の基質受容体とは独立に、Ｅ３リガーゼを介して１つ以上の標的タンパク質を分解することができる。
特に、本発明の化合物は、特にＣＤＫ１２／１３の活性部位に結合し、それによって、構造的な高次構造の変化を促進し得、これが、それぞれＣＤＫ１２：ＣＣＮＫ及びＣＤＫ１３：ＣＣＮＫのＤＤＢ１：ＣＵＬ４Ｂへの結合を促進する。したがって、ＣＤＫ１２及びＣＤＫ１３は、基本的にＣＣＮＫをリガーゼに提示する役割を果たし、それによって特にＣＣＮＫが分解され、続いて、ＣＤＫ１２及びＣＤＫ１３がわずかに弱い分解を受ける可能性もある。
該「増強されたカリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ活性」／「増強されたＣＲＬ活性」とは、本発明の化合物の非存在下におけるカリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ活性／ＣＲＬ活性と比較して、該化合物の存在下で該カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ活性／ＣＲＬ活性が増強されることを意味する。したがって、本発明は、ＣＲＬ活性の増強を介して標的タンパク質（単数又は複数）のユビキチン化を誘導及び／又は刺激する能力を有する化合物に関する。カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ活性／ＣＲＬ活性は、当技術分野において公知であり、そして、以下に提供される方法によって決定され得る。増強されたＣＲＬ活性は、該化合物の存在によって誘導される。該化合物は、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の構成要素と、該化合物に結合され得るか又はＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体、標的タンパク質（単数又は複数）、及び該化合物を含む三元複合体の一部であり得る標的タンパク質（単数又は複数）との間の分子の近接を誘導できる場合がある。本発明の化合物は、化合物の標的結合部位／ＴＢＭを介して標的タンパク質（単数又は複数）に結合し得、そして、例えば化合物の標的結合部位／ＴＢＭに結合した標的タンパク質（単数又は複数）をＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体に動員することによりＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体に結合又は機能を調節することができる。例えば、化合物は、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の少なくとも１つのメンバー及び標的タンパク質に結合し得る。別の例として、本発明の状況における化合物は、例えば、標的タンパク質の翻訳後変化を調節することによって、標的タンパク質の機能を変化させ得る。翻訳後修飾は、タンパク質のリン酸化状態、例えばタンパク質をリン酸化するチロシンキナーゼを含み得るがこれらに限定されない。したがって、化合物は、例えば、標的タンパク質がＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体にアクセス可能になるように標的タンパク質を修飾することによって標的タンパク質のユビキチン化を誘し得、それによって、化合物は、標的タンパク質及び／又はＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体に会合しなくなり得る。
標的タンパク質（単数又は複数）は、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体によってユビキチン化され得る。具体的には、本発明者らは、疎水性結合ポケット及び／又は阻害性結合部位を有しないものを含む標的タンパク質が本発明の化合物によって認識され得ることを見出した。このような標的タンパク質は、本発明の化合物の非存在下ではＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体に認識されないタンパク質を更に含み得る。したがって、驚くべきことに、本発明の化合物は、標的タンパク質（単数又は複数）のユビキチン化を、すなわち、ユビキチン化系による標的タンパク質（単数又は複数）の分解を介して誘導できることが見出された。
発明の説明
疾患状態の原因、発症、及び／又は維持に関与する幾つかの標的タンパク質は、明らかなリガンド結合部位、例えば阻害性結合部位も疎水性ポケットも有しない。このような標的タンパク質は、疎水性ポケットを有しないジンクフィンガー転写因子ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３等の転写因子を含むがこれらに限定されない。別の例として、そのような標的タンパク質は、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、及び／又はＣＣＮＫを含み得るがこれらに限定されない。更に別の例として、そのような標的タンパク質（単数又は複数）は、ＣＤＫ１２及び／又はＣＤＫ１３等のキナーゼを含み得るがこれらに限定されない。更に、化合物が該結合部位に結合した際に阻害又は活性化される等、該標的タンパク質の機能を変化させる結合部位を含んでいない可能性がある標的タンパク質は、「創薬の標的とすることが難しい」創薬ターゲットであるが、その理由は、疾患状態の原因、発症、及び維持に関与する標的タンパク質を対象とする化合物は、該標的タンパク質の機能を変化させる疎水性結合ポケット及び／又は結合部位を認識する化合物を含むためである。
標的タンパク質のユビキチン化を介して作用し得、それにより、ユビキチン化系によって標的タンパク質を分解することができる化合物は、Ｅ３リガーゼの構成要素と標的タンパク質とを接続させることによってこれら制約を克服し得るだろう。これら分子は、二量体化界面におけるＥ３リガーゼの構成要素と標的タンパク質との新規相互作用を組織化して、Ｅ３リガーゼの構成要素、分子、及び標的タンパク質を含む三量体複合体を形成させ得るだろう。
例えば、そのような化合物は、本明細書に記載され、そして、本発明の状況で使用されるとおりの分子糊であり得る。本明細書に記載され、そして、添付の実施例に例示されるとおり、該分子糊は、「創薬の標的とすることが難しい」及び／又は「リガンド結合不可能な」タンパク質を分解することができる。
本明細書で使用するとき、また本明細書において上述したとおり、「リガンド結合不可能な」という用語は、リガンドが結合することができない及び／又は該リガンド結合不可能なタンパク質とリガンドとの結合に好適な結合部位を有しないタンパク質を指す。例えば、標的タンパク質がリガンド結合不可能であるかどうかは、構造ベースのアルゴリズムを使用して決定され得、リガンドのタンパク質への結合能力は、体積、表面積、親油性表面積、深さ、及び／又は疎水性比等であるがこれらに限定されないパラメータを含む、タンパク質上の結合ポケットについてコンピュータで計算されたパラメータに基づいて評価される。
本明細書で使用するとき、用語「創薬の標的とすることが難しい」とは、薬物化合物が結合することができない及び／又は該創薬の標的とすることが難しいタンパク質と薬物化合物との結合に好適な結合部位を有しないタンパク質を指す。したがって、創薬の標的とすることが難しいタンパク質とは、処置において用いられる薬物化合物（例えば、抗体等のリガンド）に首尾よく干渉することのないタンパク質を指す。したがって、典型的には、創薬の標的とすることが難しいタンパク質は、薬物化合物の結合部位を有しないか又は結合部位を有するにもかかわらず、その部位を首尾よく標的とすることが困難であると証明されているタンパク質であり得る。
更に、分子糊は、本明細書に記載され、そして、添付の実施例に例示されるとおり、カリンＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼの幾つかのファミリーメンバーに存在するカリンＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼの構成要素との相互作用を介して１つ以上の標的タンパク質を分解し得る。具体的には、カリンＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼのファミリーメンバーは、例えば、ＣＲＢＮ又はＤＣＡＦ１５等のそれぞれの基質受容体によって多様化し得る。本明細書に記載の化合物、特に分子糊は、基質受容体以外のカリンＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼファミリーの構成要素に結合することができ、したがって、これら化合物は、基質受容体とは独立に１つ以上の標的タンパク質を分解し得る。したがって、カリンＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼとの相互作用を介して１つ以上の標的タンパク質を分解する分子糊の能力は、カリンＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼの特定のファミリーメンバーに限定されない可能性がある。
例えば、本明細書に記載の分子糊は、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、及び／又はサイクリンＫ（ＣＣＮＫ）等の癌に関連する１つ以上の標的タンパク質を分解し得る。それにより、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、及び／又はサイクリンＫ（ＣＣＮＫ）等の１つ以上の標的タンパク質を分解する分子糊による作用機序は、カリンＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼと１つ以上の分解される標的タンパク質との間のタンパク質－タンパク質相互作用を組織化する分子糊の能力によるものである可能性がある。本明細書に記載のとおり、これは、ＣＣＮＫに結合したＣＤＫ１２及び／又はＣＤＫ１３と、カリンＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼ、特にＣＵＬ４Ｂ及び／又はＤＤＢ１等のカリンＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼの１つ以上の構成要素との相互作用を安定化することによって達成することができる。
この文脈では、本発明は、標的タンパク質（単数又は複数）のユビキチン化を、すなわち、カリンＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼによる標的タンパク質分解を介して刺激／誘導する新規化合物であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）のいずれか１つを有する化合物を提供する。
本発明の状況では、化合物は、例えば、ユビキチン化を介して標的タンパク質（単数又は複数）を分解することが望ましい疾患及び／又は障害の処置における医薬として特に有用である。したがって、本発明はまた、そのような疾患又は障害を処置する方法であって、本発明の化合物、すなわち、標的タンパク質（単数又は複数）のユビキチン化を刺激／誘導することができる化合物を、そのような処置を必要としている個体に投与することを含む方法を提供する。具体的には、本明細書で提供される本発明の化合物は、インビトロだけではなくインビボでもミスフォールドされた及び／又は異常なタンパク質の生化学的分解に使用される。
以下に、本発明（特に式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ））の化合物の例を示す。これらは、マーカーッシュ式又は特定の式として提示される化合物の任意の立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグも包含することが理解される。
「分子糊」という用語は、当技術分野において一般的に公知であり、そして、少なくとも２つの異なる分子を協同的結合によって一度に結合させることができるが、該少なくとも２つの異なる分子のうちの１つに対して別々には結合親和性を有しない化合物を指す。言い換えれば、分子糊とは、標的タンパク質（単数又は複数）に結合する化合物であって、標的タンパク質（単数又は複数）及び第２のタンパク質に同時に結合する化合物を指す。本発明の状況では、分子糊は、化合物が標的タンパク質（単数又は複数）及びＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子に同時に結合し得る場合に標的タンパク質（単数又は複数）に結合する化合物を指す。当技術分野において公知の分子糊の例は、非キメラ低分子、レナリドミド、ポマリドミド、ＣＣ－８８５、及び関連する免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物は、該化合物が標的タンパク質（単数又は複数）及びＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子に同時に結合し得る場合に標的タンパク質（単数又は複数）に結合する分子糊を含み得る。本発明のそのような分子糊については、本明細書で以下に更に説明され、そして、添付の実施例によって例示される。
また、本発明の化合物は、ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）（タンパク質分解ターゲティングキメラ）を含み得る。用語「ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）」、「ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）ｓ」、又は「タンパク質分解ターゲティングキメラ」は、互換的に使用され、そして、ヘテロ二機能性化合物を指し、本明細書で使用するとき、Ｅ３ユビキチンリガーゼへの動員及びその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質のプロテアソーム媒介性分解を誘導する化合物を指す（Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551 -555；Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46）。言い換えれば、この用語は、一般的に３つの構成要素、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合基、任意でリンカー、及び標的のタンパク質結合基を有するタンパク質分解ターゲティングキメラ分子を指す。Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation. Science 348, 1376－1381 (2015), Bondeson, D. P. et al. Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTAC(R)s. Nat. Chem. Biol. 11, 611－617 (2015)）。ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）は、目的のタンパク質（ＰＯＩ）及び細胞内Ｅ３リガーゼ基質受容体に同時に結合することによって両タンパク質間の分子の近接を誘導することにより機能する。このように近接が誘導されることにより、ＰＯＩのユビキチン化及びプロテアソーム分解が引き起こされる。特に、ＰＯＩに結合する弾頭部、柔軟性リンカー、及び定義されたＥ３リガーゼリガンドからなるモジュール設計により、ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）の開発が非常に柔軟なものになる。現在、標的分解を許容するタンパク質のリストには、１回膜貫通型受容体チロシンキナーゼの一例を含む多数のプロテインキナーゼが含まれている。ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ｃ－Ｍｅｔ、ＡＬＫ、及びＦＬＴ－３のような１回膜貫通領域を有する幾つかのタンパク質（Cell Chem Biol. 2018 Jan 18;25(1):67-77. The Advantages of Targeted Protein Degradation Over Inhibition: An RTK Case Study. Burslem GM, Smith BE, Lai AC, Jaime-Figueroa S, McQuaid DC, Bondeson DP, Toure M, Dong H, Qian Y, Wang J, Crew AP, Hines J, Crews CM. / Eur J Med Chem. 2018 May 10;151:304-314. Proteolysis Targeting Chimeras (PROTAC(R)s) of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK). Zhang C, Han XR, Yang X, Jiang B, Liu J, Xiong Y, Jin J. J Am Chem Soc. 2018 Dec 5;140(48):16428-16432/ Enhancing Antiproliferative Activity and Selectivity of a FLT-3 Inhibitor by Proteolysis Targeting Chimera Conversion.Burslem GM, Song J, Chen X, Hines J, Crews CM）は、「ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）」によって誘導される分解で分解可能であることが示されている。
一態様では、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関する：
Figure 2023545588000002
本発明はまた、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物（及び式（Ｂ）、（Ｃ）等の本発明に係る化合物の任意のより具体的な定義）の任意の立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、又はプロドラッグに関することが理解される。これには、立体異性体又は互変異性体の任意の薬学的に許容し得る塩、立体異性体又は互変異性体の任意の溶媒和物、薬学的に許容し得る塩の任意の溶媒和物、立体異性体又は互変異性体の薬学的に許容し得る塩の任意の溶媒和物（これらのうちのいずれかの任意のプロドラッグを含む）が含まれる。
Ｒ１は、場合により置換されている二環式アリール及び場合により置換されている二環式ヘテロアリールから選択される。好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されている、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル（例えば、３Ｈ－インドリル）、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シノリニル、１，２－ベンゾイソキサゾール－３－イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、クマリニル、及びクロモニルから選択される。より好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されている、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル（例えば、３Ｈ－インドリル）、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シノリニル、１，２－ベンゾイソキサゾール－３－イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、及びベンゾイミダゾリルから選択される。更に好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されている、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソキノリル、及びキノリルから選択される。更に好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されている、ナフチル、ベンゾ［ｂ］チエニル、及びベンゾ［ｂ］フラニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されている、ナフチル及びベンゾ［ｂ］フラニルから選択され、好ましくは、場合による置換基（単数又は複数）は、独立して、アルキル、及びヘテロアルキルから選択される。
Ｒ１は、イミダゾ－ピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル）、ピロロピリジニル（例えば、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）、又はキナゾリニル（例えば、（２－オキソ）キナゾリン－３（４Ｈ）－イル）等の場合により置換されている二環系ヘテロアリールであることが好ましい。
Ｒ１としての二環式ヘテロアリールのそのような例は、場合により置換されている以下のものを含む
Figure 2023545588000003
Ｒ１としての二環式ヘテロアリールの具体例は、以下のものを含む
Figure 2023545588000004
破線は、これら二環式ヘテロアリールが式（Ｉ）の残部に結合する位置を示す。Ｒ１の二環式ヘテロアリールのこれら好ましい例は、本明細書で記載されるとおり場合により置換されていることが理解される。
Ｒ１が場合により置換されている二環式ヘテロアリールである場合、場合により置換されている二環式ヘテロアリールは、その炭素環原子のうちの１つを介して式（Ｉ）の残部に連結していることが好ましい。
Ｒ１の二環式ヘテロアリールの好ましい例は、
Figure 2023545588000005
であり、そのうち、以下のものがより好ましい：
Figure 2023545588000006
破線は、これら二環式ヘテロアリールが式（Ｉ）の残部に結合する位置を示す。Ｒ１の二環式ヘテロアリールのこれら好ましい例は、以下に記載されるとおり場合により置換されていることが理解される。
その場合による置換基を含むＲ１の特に好ましい例は、
Figure 2023545588000007
（式中、ＲＢＣは、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択され、好ましくは、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、及びクロロから選択される）である。
その場合による置換基を含むＲ１の更に好ましい例は、
Figure 2023545588000008
である。
場合により置換されている二環式アリール及び場合により置換されている二環式ヘテロアリール（これらの任意の具体例を含む）の１つ以上の場合による置換基は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びヘテロアルキルから選択される。
好ましくは、場合により置換されている二環式アリール及び場合により置換されている二環式ヘテロアリール（これらの任意の具体例を含む）の１つ以上の場合による置換基は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。
Ｒ２は、水素及びアルキルから選択される。好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルから選択される。更により好ましくは、Ｒ２は、水素及びメチルから選択される。なおより好ましくは、Ｒ２は、水素である。
Ａ１は、場合により置換されている５員又は６員の単環式ヘテロアリールである。好ましくは、Ａ１は、場合により置換されている、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ジアジニル（例えば、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル）、オキサジニル、チアジニル、トリアジニル、及びテトラジニルから選択される。より好ましくは、Ａ１は、場合により置換されている、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びテトラゾリルから選択される。なおより好ましくは、Ａ１は、場合により置換されている、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルから選択される。更に好ましくは、Ａ１は、場合により置換されている、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルから選択される。更に好ましくは、Ａ１は、場合により置換されている、オキサゾリル及びチアゾリルから選択される。
Ｇが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ（アルキル）から選択される場合、Ａ１は、好ましくは、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル（特に、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル）、オキサジアゾリル（特に、１，２，４－オキサジアゾリル及び１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（特に、１，２，４－チアジアゾリル及び１，３，４－チアジアゾリル）、テトラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル（特に、１，２，４－トリアジニル及び１，３，５－トリアジニル）、及びテトラジニル（特に、１，２，４，５－テトラジニル及び１，２，３，５－テトラジニル）から選択され；より好ましくは、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル（特に、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル）、オキサジアゾリル（特に、１，２，４－オキサジアゾリル及び１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（特に、１，２，４－チアジアゾリル及び１，３，４－チアジアゾリル）、及びテトラゾリルから選択され；なおより好ましくは、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルから選択され；更により好ましくは、場合により置換されている、オキサゾリル及びチアゾリルから選択され；そして、更により好ましくは、場合により置換されているチアゾリルから選択される。
式（Ｉ）におけるＡ１の５員又は６員の単環式ヘテロアリール基の具体例は、
Figure 2023545588000009
を含み、これらはそれぞれ、以下に記載される１つ以上の場合による置換基で場合により置換されている。破線は、これら５員又は６員の単環式ヘテロアリールが式（Ｉ）の残部に結合する位置を示す。
場合により置換されている５員又は６員の単環式ヘテロアリール（その任意の具体例について含む）の１つ以上の場合による置換基は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、及びシクロアルキルから選択される。より好ましくは、場合により置換されている５員又は６員の単環式ヘテロアリール（その任意の具体例について含む）の１つ以上の場合による置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。この置換基の特に好ましい例は、シクロプロイル（cycloproyl）、トリフルオロメチル、及びイソプロピルである。
Ａ１の置換された５員又は６員の単環式ヘテロアリールの好ましい例は、
Figure 2023545588000010
であり、
Figure 2023545588000011
が、更により好ましい。
破線は、これら５員又は６員の単環式ヘテロアリールが式（Ｉ）の残部に結合する位置を示す。
Ｇは、酸素、硫黄、炭素、及び窒素から選択される環原子である。好ましくは、Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、及びＮ（アルキル）から選択される。より好ましくは、Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ（アルキル）から選択される。なおより好ましくは、Ｇは、Ｏ、Ｓ、及びＮＨから選択される。更に好ましくは、Ｇは、Ｏ及びＳから選択される。更に好ましくは、Ｇは、Ｓである。
好ましくは、場合により置換されている５員又は６員の単環式ヘテロアリールの場合による置換基はまた、Ｇの位置に存在してもよい。したがって、場合による置換基はまた、具体的には、Ｈの代わりにＣＨ又はＮＨの位置に存在してもよい。
式（Ｉ）の化合物の具体例は、
Figure 2023545588000012
を含む。
これら２つの式は、本発明の物（product）の請求項から除かれる（disclaimed）。任意で、それらはまた、本発明の第１及び第２の医療用途の請求項（処置方法を含む）から除かれる。
別の実施態様では、式（Ｉ）中のＧはＣＨであり、Ｈは、５員又は６員の単環式ヘテロアリールについて上で言及した場合による置換基のうちの１つによって場合により置換されている。
また、この種の化合物は、以下の式（Ｂ）によって表され得る：
Figure 2023545588000013
式（Ｂ）中、環Ａ１の左上隅は、Ｈが５員又は６員の単環式ヘテロアリールについて上で言及した場合による置換基のうちの１つによって場合により置換されているＣＨを表すと理解される。好ましくは、式（Ｂ）中の環Ａ１の左上隅は、ＣＨを表す。
式（Ｂ）中、Ａ１は、好ましくは、場合により置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル（特に、１，２，３－オキサジアゾリル及び１，２，５－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（特に、１，２，３－チアジアゾリル及び１，２，５－チアジアゾリル）、ピリジニル、ジアジニル（例えば、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル）、トリアジニル（特に、１，２，３－トリアジニル及び１，２，４－トリアジニル）、及びテトラジニル（特に、１，２，３，４－テトラジニル）から選択される。より好ましくは、Ａ１は、場合により置換されている、ピラゾリル及びピリジニルから選択される。更に好ましくは、Ａ１は、場合により置換されている、ピラゾリル及びピリジニルから選択される。更により好ましくは、Ａ１は、場合により置換されているピラゾリルである。
式（Ｂ）中のＲ１及びＲ２は、式（Ｉ）に関して上で定義したものと同じである。
したがって、本発明はまた、特に、式（B-I）及び（B-II）の化合物にも関する：
Figure 2023545588000014
（式中、ＲＮは、それぞれピラゾリル及びピリジニルの１つ以上の場合による置換基を示す）。式（B-I）中、ピリジン環は、好ましくは１～４つ、より好ましくは１～３つ、更により好ましくは１つ又は２つ、最も好ましくは１つの置換基ＲＮを有すると理解される。更に、式（B-II）中、ピラゾリル環は、好ましくは１～３つ、より好ましくは１つ又は２つ、最も好ましくは１つの置換基ＲＮを有すると理解される。
式（B-I）の好ましい例は、以下の式（B-Ia）：
Figure 2023545588000015
である。
式（B-II）の好ましい例は、以下の式（B-IIa）：
Figure 2023545588000016
である。
式（B-I）及び（B-II）中のＲ１及びＲ２（並びにその任意の例）は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。
場合により置換されている５員又は６員の単環式ヘテロアリール（その任意の具体例について含む）の１つ以上の場合による置換基は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、及びシクロアルキルから選択される。より好ましくは、場合により置換されている５員又は６員の単環式ヘテロアリール（その任意の具体例について含む）の１つ以上の場合による置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。この置換基の特に好ましい例は、シクロプロイル、トリフルオロメチル、及びイソプロピルである。
ＲＮは、同様に、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。より好ましくは、ＲＮは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。ＲＮの特に好ましい例は、シクロプロイル、トリフルオロメチル、及びイソプロピルである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい例は、
Figure 2023545588000017
Figure 2023545588000018

Figure 2023545588000019

を含む。
更なる態様では、本発明は、以下の式（Ｃ）：
Figure 2023545588000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、及びＡ１は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、そして、各Ｒ２は、式（Ｉ）に関してＲ２について与えられた基から独立して選択されると理解される）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ２はいずれも水素である。
式（Ｃ）のＲ１の特に好ましい例は、場合により置換されている
Figure 2023545588000021
である。
式（Ｃ）の好ましい例は、以下の化合物
Figure 2023545588000022
を含む。
更なる態様では、本発明は、更に、以下の式（II）の化合物：
Figure 2023545588000023
に関する。
Ｒ１１は、－（場合により置換されているアリール）、－（場合により置換されているヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）－（場合により置換されているアリール）、及び－Ｃ（Ｏ）－（場合により置換されているヘテロアリール）から選択される。好ましくは、Ｒ１１は、－（場合により置換されているアリール）及び－Ｃ（Ｏ）－（場合により置換されているアリール）から選択される。より好ましくは、Ｒ１１は、－（場合により置換されているフェニル）及び－Ｃ（Ｏ）－（場合により置換されているフェニル）から選択される。
－（場合により置換されているアリール）、－（場合により置換されているヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）－（場合により置換されているアリール）、及び－Ｃ（Ｏ）－（場合により置換されているヘテロアリール）（これらのうちのいずれかの任意の具体例を含む）の１つ以上の場合による置換基は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。
Ｒ１２は、水素及びアルキルから選択される。Ｒ１３は、水素及びアルキルから選択される。Ｒ１２及びＲ１３は、場合により連結されて、それらが接続されている窒素及び炭素と共に、場合により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成すると理解される。この場合により置換されているヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、環内に酸素も硫黄も全く含有しない。場合により置換されているヘテロシクロアルキル基が５個又は６個の環原子を含有することが更に好ましい。場合により置換されているヘテロシクロアルキル基の１つ以上の場合による置換基は、好ましくは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。このようにして形成される場合により置換されているヘテロシロアルキル基は、好ましくは、場合により置換されているピロリジン基であり、より好ましくは、いかなる場合による置換基も有しないピロリジン基である。
Ｒ１３が水素であり、そして、Ｒ１２がメチルであるか、又はＲ１２及びＲ１３が連結して、それらが接続されている窒素及び炭素と共に、場合により置換されているピロリジン基を形成することが好ましい。
Ａ２は、場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール基である。場合により置換されている５員～１０員ヘテロアリール基（その任意の具体例を含む）の１つ以上の場合による置換基は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。Ａ２は、場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリール基又は場合により置換されている８員～１０員ヘテロアリール基のいずれかであり、該場合により置換されている８員～１０員ヘテロアリール基が、１つの芳香環及び１つの非芳香環を含有することが好ましい。場合により置換されている８員～１０員ヘテロアリール基において、芳香環は、好ましくは、場合により置換されている５員又は６員のヘテロアリール基である。場合により置換されている８～１０員ヘテロアリール基において、芳香環は、更に好ましくは、式（II）中の環Ａ２に存在するものとして示されている窒素原子を含有する環である。言い換えれば、場合により置換されている８～１０員ヘテロアリール基において、芳香環は、好ましくは、式（II）の右手側に示されているＮ－Ｈ基に直接連結する環である。場合により置換されている５員又は６員のヘテロアリール基は、好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルから選択される。場合により置換されている５員又は６員のヘテロアリール基は、より好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択される。場合により置換されている５員又は６員のヘテロアリール基は、更により好ましくは、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択される。場合により置換されている５員又は６員のヘテロアリール基は、なおより好ましくは、オキサゾリル、チアゾリル、及びピリジルから選択される。場合により置換されている５員又は６員のヘテロアリール基は、更により好ましくは、チアゾリル及びピリジルから選択される。これら例は、場合により置換されている８員～１０員ヘテロアリール基内の場合により置換されている５員又は６員のヘテロアリール基にも適用される。場合により置換されている５員又は６員のヘテロアリール基は、好ましくは、その窒素原子のうちの１つが式（II）中の環Ａ２の窒素原子によって示されている位置に存在するように配置されることが理解される。
式（II）の化合物の具体例は、以下：
Figure 2023545588000024
を含む。
これら２つの式は、本発明の物の請求項から除かれる。任意で、それらはまた、本発明の第１及び第２の医療用途の請求項（処置方法を含む）から除かれる。
更に更なる態様では、本発明は、更に、以下の式（III）：
Figure 2023545588000025
の化合物に関する。
Ｅは、ＣＨ２単位のうちの１つ以上がそれぞれ、Ｓ、Ｏ、及びＮＨから独立して選択されるいずれか１つによって場合により置換されている直鎖Ｃ２－４アルキレン基（特に－（ＣＨ２）２－４－）であり、該直鎖Ｃ２－４アルキレン基は、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｈａｌ、－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基で場合により置換されている。好ましくは、Ｅは、ＣＨ２単位のうちの１つが、Ｓ、Ｏ、及びＮＨから独立して選択される１つによって場合により置換されている直鎖Ｃ２－３アルキレン基であり、該直鎖Ｃ２－３アルキレン基は、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｈａｌ、－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６ハロアルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されている。より好ましくは、Ｅは、直鎖Ｃ２－３アルキレン基であり、該直鎖Ｃ２－３アルキレン基は、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｈａｌ、－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６ハロアルキルから選択される１つの置換基で場合により置換されている。更に好ましくは、Ｅは、直鎖Ｃ２－３アルキレン基であり、該直鎖Ｃ２－３アルキレン基は、＝Ｏ、－Ｈａｌ、－メチル、及び－エチルから選択される１つの置換基で場合により置換されている。更に好ましくは、Ｅは、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）２－、及び－（Ｃ＝Ｏ）－（ＣＨ２）２－から選択される。
Ｒ２１は、－ハロゲン、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、－ＣＦ３、及び－ＣＮ（式中、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ独立して、アルキル及びハロアルキルから選択される）から選択される。好ましくは、Ｒ２１は、－ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、－ＣＦ３、及び－ＣＮ（式中、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ独立して、アルキル及びハロアルキルから選択される）から選択される。更により好ましくは、Ｒ２１は、－ハロゲン、－ＣＦ３、及び－ＣＮから選択される。ハロゲンは、好ましくは、－Ｃｌ及び－Ｂｒから選択され、より好ましくは－Ｂｒである。
Ｒ２２は、水素及びアルキルから選択される。或いは、Ｒ２２は、本明細書に記載されるとおりＲ２３に連結される。
Ｒ２３は、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択される。場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリール（これらの任意の具体例を含む）の１つ以上の場合による置換基は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。好ましくは、Ｒ２３は、場合により置換されているアリールであり、より好ましくは、場合により置換されているフェニルである。或いは、Ｒ２３は、本明細書に記載されるとおりＲ２２に連結される。或いは、Ｒ２３は、本明細書に記載されるとおりＲ２５に連結される。
Ｒ２４は、Ｏ及びＮＲ２５（式中、Ｒ２５は、アルキル又はハロアルキルから選択される）から選択される。或いは、Ｒ２５は、Ｒ２３に連結される。
Ｒ２２及びＲ２３が連結すると、Ｒ２２とＲ２３との間の窒素及び炭素と共に環αを形成する。したがって、この場合、式（III）の化合物は、式（IIIa）：
Figure 2023545588000026
の化合物によって表すことができる。
この式（IIIa）中、Ｒ２４は、Ｏであることが好ましい。
環αは、場合により縮環されている（anellated）、場合により置換されている５員又は６員の複素環式基である。したがって、環αは、場合により置換されている単環式又は二環式の複素環式基であり得る。場合により置換されている単環式又は二環式の複素環式基は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であってよい。いずれか一方又は（αが２つの環を含有する場合）両方の環が芳香族であってもよく、一方の環が芳香族であってよいが他方の環が部分的に不飽和であってもよい。環αが二環式構造を有することが好ましい。
更に好ましくは、環αは、場合により置換されている、ピリミドン又はベンズピリミドンである。これらの場合、ピリミジン部分の－Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－は、式（IIIa）に示されている－Ｎ－Ｃ（＝Ｒ２４）－部分に対応するように配置されると理解される。
環αの１つ以上の場合による置換基（その任意のより具体的な定義を含む）は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。
Ｒ２４がＮＲ２５である場合、Ｒ２３及びＲ２５が場合により連結されて、Ｒ２３とＲ２５との間の窒素及び炭素と共に環βを形成する。したがって、この場合、式（III）の化合物は、式（IIIb）：
Figure 2023545588000027
の化合物によって表すことができる。
環βは、場合により縮環されている（anellated）、場合により置換されている５員又は６員の複素環式基である。したがって、環βは、場合により置換されている単環式又は二環式の複素環式基であり得る。場合により置換されている単環式又は二環式の複素環式基は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であってよい。いずれか一方又は（βが２つの環を含有する場合）両方の環が芳香族であってもよく、一方の環が芳香族であってよいが他方の環が部分的に不飽和であってもよい。環βが二環式構造を有することが好ましい。
更に好ましくは、環βは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する場合により置換されている二環式芳香族複素環である。環βはオキサジアゾール又はチアジアゾールを含むことが特に好ましい。環βは、場合により置換されているイミダゾチアジアゾールであることが更に好ましく、より好ましくは、場合により置換されているイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾールである。イミダゾチアジアゾールは、好ましくは、イミダゾチアジアゾールのチアジアゾールの非橋頭炭素を介して、式（IIIb）におけるＲ２２置換基を有する窒素に結合することが理解される。
環βの１つ以上の場合による置換基（その任意のより具体的な定義を含む）は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。
５員又は６員の複素環式基は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つ）の環ヘテロ原子を含む５員又は６員の単環を指し、ここで、１つ以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１つ以上のＮ環原子（存在する場合）は任意で酸化されており、そして、１つ以上の炭素環原子は任意で酸化されている。
「場合により縮環されている（anellated）」という用語は、５員又は６員の複素環式基の２つの隣接する非水素原子が、該５員又は６員の複素環式基の一部であるだけでなく、合計で５個又は６個の環原子を含有する別の環の一部でもある状態を指す。他の環は、炭素環式又は複素環式であってよく、また、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であってよい。
式（III）の化合物の具体例は、以下：
Figure 2023545588000028
を含む。
これら３つの式は、本発明の物の請求項から除かれる。任意で、それらはまた、本発明の第１及び第２の医療用途の請求項（処置方法を含む）から除かれる。
なお更なる態様では、本発明は、更に、以下の式（IV）及び（Ｖ）：
Figure 2023545588000029
の化合物に関する。
Ｒ４１は、－（場合により置換されているアリール）、－（場合により置換されているヘテロアリール）、－（場合により置換されているアルキレン）－（場合により置換されているアリール）、及び－（場合により置換されているアルキレン）－（場合により置換されているヘテロアリール）から選択される。好ましくは、Ｒ４１は、－（場合により置換されているアリール）及び－（場合により置換されているアルキレン）－（場合により置換されているアリール）から選択される。より好ましくは、Ｒ４１は、アリールが好ましくはフェニルである－（場合により置換されているアリール）から選択される。
式（IV）及び（Ｖ）のうち、式（IV）がより好ましい。
Ｒ４１の好ましい例は、以下：
Figure 2023545588000030
を含み、そのうち、以下が好ましい：
Figure 2023545588000031
破線は、これら基が式（IV）又は（Ｖ）の残部に結合する位置を示す。これら好ましい例は、以下に記載されるとおり、場合により置換されていることが理解される。
場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているアルキレン（これらのいずれかの任意の具体例を含む）の１つ以上の場合による置換基は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、及びシクロアルキルから選択される。より好ましくは、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているアルキレン（これらのいずれかの任意の具体例を含む）の１つ以上の場合による置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。
場合による置換基を含むＲ４１の好ましい例は、
Figure 2023545588000032
である。
Ａ４は、場合により置換されている単環式又は二環式のヘテロアリールである。場合により置換されている単環式又は二環式のヘテロアリールは、１つの環又は２つの縮合環を含有することが理解される。２つの縮合環の場合、一方又は両方（好ましくは両方）の環が芳香族である。特に、Ａ４は、場合により縮環されている（anellated）、場合により置換されている５員又は６員のヘテロアリールである。Ａ４の好ましい例は、場合により置換されている、ピロリル（例えば、２Ｈ－ピロリル）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（特に、２ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル（例えば、３Ｈ－インドリル）、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、及びベンゾイミダゾリルを含む。Ａ４のより好ましい例は、場合により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、チアゾール、及びベンズイミダゾールを含む。
より好ましくは、Ａ４は、場合により置換されている、チアゾリル、ピラゾリル、及びピリジニル、好ましくは、場合により置換されている、チアゾリル及びピラゾリルから選択される。
場合による置換基を含むＡ４の例は、
Figure 2023545588000033
を含み、そのうち、以下がより好ましく：
Figure 2023545588000034
そして、以下が最も好ましい
Figure 2023545588000035
Ａ４（及びこの基の任意の具体例）の１つ以上の場合による置換基は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。
式（IV）及び（Ｖ）の化合物の最も好ましい例は、以下
Figure 2023545588000036
を含む。
これら４つの式は、本発明の物の請求項から除かれる。任意で、それらはまた、本発明の第１及び第２の医療用途の請求項（処置方法を含む）から除かれる。
式（IV）の化合物の好ましい例は、以下の化合物：
Figure 2023545588000037
を含む。
「本発明の化合物」への任意の言及は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物のうちのいずれか１つへの言及であると理解されることが理解される。
更に、除かれると指定されている化合物は、任意で、それらの互変異性体、薬学的に許容し得る塩、及び溶媒和物のいずれかの形態でも除かれることが理解される。しかし、好ましくは、それぞれの式で示される化合物のみが除かれる。
したがって、そして、本明細書に開示される、化合物は、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の機能を調節し得る。これは、例えば、上記で概説したように、標的タンパク質の翻訳後変化を調節することによって起こり得る。Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の調節される機能は、増強されたＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の活性を含む。この増強されたＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の活性は、本明細書において上記及び本明細書において下記される方法によって、並びに添付の実施例に例示されるとおり決定され得る。本明細書に開示され、そして、添付の実施例に例示されるとおり、該増強されたＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の活性は、化合物の存在下で標的タンパク質（単数又は複数）を発現している細胞における標的タンパク質（単数又は複数）のレベル／量の測定によって決定され得、そして、該細胞では対照細胞と比較してＣＲＬ活性が低下している。該対照細胞は、好ましくは、ＣＲＬ活性が低下している細胞と同じ細胞種である。本発明の状況において、該対照細胞は「野生型細胞」とも称される。
「Ｅ３リガーゼ結合部分」及び「ＥＢＭ」という用語は、互換的に使用され、そして、Ｅ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭが、Ｅ３リガーゼの機能及び／又はＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の少なくとも１つの制御因子若しくはメンバーへの結合を調節する部分であることを意味する。本発明の状況で使用するとき、「Ｅ３リガーゼの機能を調節する」とは、例えば、Ｅ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭがＥ３リガーゼ／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ／ＣＲＬに結合することによって、又はＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ／ＣＲＬ複合体の機能を改変することによって、カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ／ＣＲＬ活性がＥ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭによって増強されることを意味する。
Ｅ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭは、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子に結合し得るか、又はその機能を調節し得る。このようなＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の少なくとも１つのメンバーは、ＣＵＬ４Ｂ（ＮＰ＿００１０７３３４１．１）；ＤＤＢ１（ＮＰ＿００１９１４．３）；ＲＢＸ１（ＮＰ＿０５５０６３．１）；ＵＢＥ２Ｇ１（ＮＰ＿００３３３３．１）；及びＣＵＬ４Ａ（ＮＰ＿００１００８８９５．１及び全てのアイソフォーム）であり得る。例えば、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の少なくとも１つのメンバーは、ＤＤＢ１（ＮＰ＿００１９１４．３）であり得る。
そのようなＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の少なくとも１つの制御因子は、ＵＢＥ２Ｍ（ＮＰ＿００３９６０．１）；ＵＢＡ３（ＮＰ＿００３９５９．３）；ＵＢＥ２Ｆ（ＮＰ＿５４２４０９．１）；ＮＡＥ１（ＮＰ＿００３８９６．１）；ＣＯＰＳ１（ＮＰ＿００１３０８０１８．１）、ＣＯＰＳ２（ＮＰ＿００４２２７．１）、ＣＯＰＳ３（ＮＰ＿００３６４４．２）、ＣＯＰＳ４（ＮＰ＿０５７２１３．２）、ＣＯＰＳ５（ＮＰ＿００６８２８．２）、ＣＯＰＳ６（ＮＰ＿００６８２４．２）、ＣＯＰＳ７Ａ（ＮＰ＿００１１５７５６６）、ＣＯＰＳ７Ｂ（ＮＰ＿０７３５６７．１）、ＣＯＰＳ８（ＮＰ＿００６７０１．１）；ＤＣＵＮ１Ｄ１（ＮＰ＿０６５６９１．２）；ＤＣＵＮ１Ｄ２（ＮＰ＿００１０１４３０５．１）；ＤＣＵＮ１Ｄ３（ＮＰ＿７７５７４６．１）；ＤＣＵＮ１Ｄ４（ＮＰ＿００１０３５４９２．１）、及びＤＣＵＮ１Ｄ５（ＮＰ＿１１５６７５．１）であり得る。本明細書に開示されるとおり、そして、本発明の状況において、このようなＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーは、例えばＮＣＢＩによって提供されるそれぞれのアクセッション番号及び／又は配列によって識別され得る。具体的には、このようなＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の少なくとも１つのメンバーは、ＣＵＬ４Ｂ又はＤＤＢ１であり得る。より具体的には、このようなＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の少なくとも１つのメンバーは、本発明の化合物に結合し得る。
Ｅ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭのＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体、例えば、該Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子への結合は、当技術分野において公知の方法によって決定され得る。Ｅ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭのＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体、例えば、該Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子への結合を判定する更なる方法は、以下に概説するように当技術分野において公知である。例えば、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体に対するＥ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭを判定する方法の当技術分野において公知の手段及び方法は、特に、イムノアッセイ（ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ試験等のような）及び／又はレポーターアッセイ（ルシフェラーゼアッセイ等のような）を含む。
本発明の状況において、標的タンパク質は、癌、代謝障害、神経障害、又は感染性疾患に関連するタンパク質を含み得るがこれらに限定されない。
このような癌に関連する標的タンパク質（単数又は複数）の非限定的な例は、ＥＳＲ１（ＮＰ＿０００１１６．２）、ＡＲ（ＮＰ＿００００３５．２）、ＭＹＢ（ＮＰ＿００１１２３６４５．１）、ＭＹＣ（ＮＰ＿００２４５８．２）等の転写因子；ＲＮＡ結合タンパク質；足場タンパク質；ＧＴＰａｓｅ、例えば、ＨＲＡＳ（ＮＰ＿００５３３４．１）、ＮＲＡＳ（ＮＰ＿００２５１５．１）、ＫＲＡＳ（ＮＰ＿２０３５２４．１）；溶質輸送体；ＣＤＫ４（ＮＰ＿００００６６．１）、ＣＤＫ６（ＮＰ＿００１１３８７７８．１）、ＣＤＫ９（ＮＰ＿００１２５２．１）、ＥＧＦＲ（ＮＰ＿００５２１９．２）、ＳＲＣ（ＮＰ＿９３８０３３．１）、ＰＤＧＦＲ（ＮＰ＿００２６００．１）、ＡＢＬ１（ＮＰ＿００５１４８．２）、ＨＥＲ２（ＮＰ＿００４４３９．２）、ＨＥＲ３（ＮＰ＿００１９７３．２）、ＢＣＲ－ＡＢＬ（ＮＰ＿００９２９７．２）、ＭＥＫ１（ＮＰ＿００２７４６．１）、ＡＲＡＦ（ＮＰ＿００１６４５．１）、ＢＲＡＦ（ＮＰ＿００４３２４．２）、ＣＲＡＦ（ＮＰ＿００１３４１６１８．１）等のキナーゼ、ホスファターゼ、ＢＲＤ２（ＮＰ＿００１１０６６５３．１）、ＢＲＤ３（ＮＰ＿０３１３９７．１）、ＢＲＤ４（ＮＰ＿４９０５９７．１）、ＣＢＰ（ＮＰ＿００４３７１．２）、ｐ３００（ＮＰ＿００１４２０．２）、ＡＴＡＤ２（ＮＰ＿０５４８２８．２）、ＳＭＡＲＣＡ２（ＮＰ＿００３０６１．３）、ＳＭＡＲＣＡ４（ＮＰ＿００１１２２３１６．１）、ＰＢＲＭ１（ＮＰ＿０６０７８３．３）等のブロモドメイン及びクロモドメイン含有タンパク質、Ｇタンパク質共役型受容体；ＢＣＬ２（ＮＰ＿０００６２４．２）及びＭＣＬ１（ＮＰ＿０６８７７９．１）のような抗アポトーシスタンパク質、ホスファターゼ、例えば、ＳＨＰ２（ＮＰ＿００２８２５．３）、ＰＴＰＮ１（ＮＰ＿００２８１８．１）、ＰＴＰＮ１２（ＮＰ＿００２８２６．３）；ＰＤＬ１（ＮＰ＿０５４８６２．１）等の免疫制御因子、並びにこれらの組み合わせ等であり得る。このような癌に関連する標的タンパク質（単数又は複数）の具体的な非限定的な例は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＣＢＰ、ｐ３００、ＡＴＡＤ２、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２（ＮＰ＿０５７５９１．２）、及び／又はＣＤＫ１３（ＮＰ＿００３７０９．３）、ＥＷＳ－ＦＬＩ（ＮＰ＿００２００９．１）、ＣＤＣ６（ＮＰ＿００１２４５．１）、ＣＥＮＰＥ（ＮＰ＿００１８０４．２）、ＥＧＦＲ、ＳＲＣ、ＰＤＧＦＲ、ＡＢＬ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＢＣＲ－ＡＢＬ１、ＭＥＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＢＣＬ２、ＭＣＬ１、ＳＨＰ２、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ１２、ＥＳＲ１、ＡＲ、ＭＹＢ、ＭＹＣ、ＰＤＬ１、及びこれらの組み合わせであり得る。このような癌に関連する標的タンパク質（単数又は複数）のより具体的な非限定的な例は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＭＹＣ、ＭＹＢ、ＥＳＲ１、ＡＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＢＣＲ－ＡＢＬ、及びＢＲＡＦ、更により具体的には、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＭＹＣ、及びＭＹＢであり得る。癌に関連する１つ以上の標的タンパク質（単数又は複数）の更により具体的な非限定的な例は、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、及び／又はＣＣＮＫ、特にＣＣＮＫであり得る。
代謝障害に関連する１つ以上の標的タンパク質（単数又は複数）の非限定的な例は、ＡＲＸ（ＮＰ＿６２０６８９．１）、ＳＵＲ（ＮＰ＿００１２７４１０３．１）、ＤＰＰ４（ＮＰ＿００１９２６．２）、及びＳＧＬＴ（ＮＰ＿００１２４３２４３．１）であり得る。神経障害に関連する１つ以上の標的タンパク質（単数又は複数）の非限定的な例は、Ｔａｕ（ＮＰ＿０５８５１９．３）及びβアミロイド（ＮＰ＿０００４７５．１）であり得る。感染性疾患に関連する１つ以上の標的タンパク質（単数又は複数）の非限定的な例は、ＣＣＲ５（ＮＰ＿０００５７０．１）及びＰＬＡ２Ｇ１６（ＮＰ＿００１１２１６７５．１）であり得る。
「低次形態変異」という用語は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子の機能を低下させる変異を指す。言い換えれば、低次形態変異は、対応する野生型細胞におけるＥ３ユビキチンリガーゼ複合体の活性と比較してＥ３ユビキチンリガーゼ複合体の活性を低下させる。このＥ３ユビキチンリガーゼ複合体の活性低下は、対応する野生型細胞におけるレベルと比べてＥ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーの発現レベル及び／又は活性レベルを低下させることによって達成され得る。例えば、そのような低次形態状態は、当技術分野において公知であり、そして、本明細書において以下に記載される方法によって引き起こすことができる。Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子の低次形態変異の非限定的な例は、Ｃａｓ９／ＣＲＩＳＰＲ、阻害剤、抗体、モノボディ及びナノボディ、ＲＮＡ及びＤＮＡ等を含む核酸分子、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、若しくはｍｉＲＮＡ、又はこれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない。したがって、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子の不活性化とは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーの機能が完全に又は実質的に完全に失われ、その結果、ＣＲＬ活性が低下することを指す。Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子を不活性化する手段及び方法は当技術分野において公知であり、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー若しくは制御因子における変異によって引き起こされ得る、又はＥ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー若しくは制御因子を阻害することができる様々な合成若しくは天然の剤若しくは物質によって引き起こされ得る。このような合成又は天然の剤又は材料は、低分子、抗体及びポリペプチドを含むタンパク質、並びにＲＮＡ及びＤＮＡ等を含む核酸分子、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、若しくはｍｉＲＮＡ、又はこれらの任意の組み合わせを含み得るがこれらに限定されない。例えば、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子における変異による不活性化は、ノックアウトによって引き起こされ得る。このようなノックアウトは、Ｃａｓ９／ＣＲＩＳＰＲ（クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート）により行われ得る。具体的には、ＫＢＭ－７細胞は、ＵＢＥ２Ｍの配列に１８ｂｐの欠失が導入されて、１６個のアミノ酸が失われた変異型ＵＢＥ２Ｍを含む（配列番号２：ＡＧＡＣ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＧＴＴＧＧＧＧＴＧＡＴＡＧ）。添付の実施例では、野生型ＵＢＥ２Ｍ配列（配列番号１：ＡＧＡＣＧＴＴＧＣＣＣＴＣＧＡＧＧＴＣＡＡＴＧＴＴＧＧＧＧＴＧＡＴＡＧ）を含むＡを対照として使用した。
本明細書で提供されるとおり、ＣＲＬ活性を低下させる低次形態変異又は不活性化によって細胞内で変異しているそのようなＥ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーは、ＣＵＬ４Ｂ、ＤＤＢ１、ＲＢＸ１；ＵＢＥ２Ｇ１、及びＣＵＬ４Ａであり得る。したがって、ＣＲＬ活性を低下させる低次形態変異又は不活性化によって細胞内で変異しているそのようなＥ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つの制御因子は、ＵＢＥ２Ｍ、ＵＢＡ３、ＵＢＥ２Ｆ、ＮＡＥ；ＣＯＰＳ１、ＣＯＰＳ２、ＣＯＰＳ３、ＣＯＰＳ５、ＣＯＰＳ６、ＣＯＰＳ７Ａ、ＣＯＰＳ７Ｂ、ＣＯＰＳ８、ＤＣＵＮ１Ｄ２、ＤＣＵＮ１Ｄ３、ＤＣＵＮ１Ｄ４、及びＤＣＵＮ１Ｄ５であり得る。そのようなＥ３ユビキチンリガーゼの少なくとも１つのメンバー又は制御因子の具体例は、ＣＵＬ４Ｂ又はＤＤＢ１であり得る。
一実施態様では、化合物は、好ましくは、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子に結合する部分を含む。例えば、化合物が結合するＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子は、Ｅ３リガーゼ複合体の基質受容体、アダプタータンパク質、又はカリン足場タンパク質であり得る。このような基質受容体の非限定的な例は、ＤＣＡＦ１５、ＤＣＡＦ１６、ＤＣＡＦ１、ＤＣＡＦ５、ＤＣＡＦ８、ＤＥＴ１、ＦＢＸＯ７、ＦＢＸＯ２２、ＫＤＭ２Ａ、又はＫＤＭ２Ｂ、特にＣＲＢＮ及びＤＣＡＦ１５であり得る。このようなアダプタータンパク質の非限定的な例は、ＤＤＢ１であり得る。このようなカリンの非限定的な例は、ＣＵＬ４Ａ及びＣＵＬ４Ｂ等のＣＲＬ４複合体のカリンであり得る。したがって、例えば、本明細書に開示され、そして、本発明の状況で使用される化合物は、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーに結合する部分を含み、化合物が結合するＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーは、ＤＤＢ１等のアダプタータンパク質であり得る。
カリンは、ユビキチン様分子であるＮＥＤＤ８（神経前駆細胞で発現し、発生的にダウンレギュレートされる８）と共有結合的に抱合されることが見出され得る。本明細書で使用するとき、用語「ＮＥＤＤ８」とは、ヒトにおいてＮＥＤＤ８遺伝子によってコードされているタンパク質を指す。ＮＥＤＤ８タンパク質のヌクレオチド及びアミノ酸の配列は、当技術分野において公知である。ＮＥＤＤ８配列の非限定的な例は、そのヌクレオチド及びアミノ酸の配列がそれぞれＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６１５６及びＮＰ＿００６１４７に記載されているヒトＮＥＤＤ８；そのヌクレオチド及びアミノ酸の配列がそれぞれＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００８６８３及びＮＰ＿０３２７０９に記載されているマウスＮＥＤＤ８（Kamitani et al. (1997) J Biol Chem 272:28557-28562; Kumar et al. (1992) Biochem Biophys Res Comm 185:1155-1161）；並びにそのヌクレオチド及びアミノ酸の配列がそれぞれＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｙ１６８９０及びＣＡＡ７６５１６に記載されている酵母Ｒｕｂ１を含む。
本発明の化合物は、標的タンパク質（単数又は複数）に結合し得、そして、例えば標的タンパク質（単数又は複数）をＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体に動員することによりＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体に結合又は機能を調節し得る。例えば、化合物は、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の少なくとも１つのメンバー及び標的タンパク質に結合し得る。別の例として、本発明の状況における化合物は、例えば標的タンパク質の翻訳後変化を調節することによって、標的タンパク質の機能を変化させ得る。翻訳後修飾は、タンパク質のリン酸化状態、例えばタンパク質をリン酸化するチロシンキナーゼを含み得るがこれらに限定されない。したがって、化合物は、例えば、標的タンパク質がＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体にアクセス可能になるように標的タンパク質を修飾することによって標的タンパク質のユビキチン化を誘導し得、それによって、化合物は標的タンパク質及び／又はＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体に会合しなくなり得る。
本発明の化合物によってその分解が誘導され得る癌に関連する１つ以上のタンパク質の非限定的な例は、ＥＳＲ１、ＡＲ、ＭＹＢ、ＭＹＣ等の転写因子を含むＤＮＡ結合タンパク質；ＲＮＡ結合タンパク質；足場タンパク質；ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ等のＧＴＰａｓｅ；溶質輸送体；ＣＣＮＫ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＥＧＦＲ、ＳＲＣ、ＰＤＧＦＲ、ＡＢＬ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＥＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ、特にＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＥＧＦＲ、ＳＲＣ、ＰＤＧＦＲ、ＡＢＬ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＥＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ等のキナーゼ、ホスファターゼ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＣＢＰ、ｐ３００、ＡＴＡＤ２、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１等のブロモドメイン及びクロモドメイン含有タンパク質、Ｇタンパク質共役型受容体；ＳＨＰ２、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ１２等の抗アポトーシスタンパク質；ＰＤＬ１等の免疫制御因子、並びにこれらの組み合わせを含む。ＴＢＭが結合し得る癌に関連する１つ以上のタンパク質の具体的な非限定的な例は、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ９、ＣＤＫ６、ＣＤＫ４、ＣＣＮＫ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＣＢＰ、ｐ３００、ＡＴＡＤ２、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＥＷＳ－ＦＬＩ、ＣＤＣ６、ＣＥＮＰＥ、ＥＧＦＲ、ＳＲＣ、ＰＤＧＦＲ、ＡＢＬ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＥＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＢＣＬ２、ＭＣＬ２、ＳＨＰ２、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ１２、ＥＳＲ１、ＡＲ、ＭＹＢ、ＭＹＣ、ＰＤＬ１、及びこれらの組み合わせを含む。本発明の化合物によってその分解が誘導され得る癌に関連する１つ以上のタンパク質の非限定的な例は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＣＢＰ、ｐ３００、ＡＴＡＤ２、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、及び／又はＣＤＫ１３、ＥＷＳ－ＦＬＩ、ＣＤＣ６、ＣＥＮＰＥ、ＥＧＦＲ、ＳＲＣ、ＰＤＧＦＲ、ＡＢＬ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＥＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＢＣＬ２、ＭＣＬ２、ＳＨＰ２、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ１２、ＥＳＲ１、ＡＲ、ＭＹＢ、ＭＹＣ、ＰＤＬ１、及びこれらの組み合わせに結合し、含み得る。本発明の化合物によってその分解が誘導され得る癌に関連する１つ以上のタンパク質のより具体的な非限定的な例は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＭＹＣ、ＭＹＢ、ＥＳＲ１、ＡＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＢＣＲ－ＡＢＬ、及びＢＲＡＦを含む。本発明の化合物によってその分解が誘導され得る癌に関連する１つ以上のタンパク質の更により具体的な非限定的な例は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＭＹＣ、及びＭＹＢに結合し、含み得る。本発明の化合物によってその分解が誘導され得る代謝障害に関連する１つ以上のタンパク質の非限定的な例は、ＡＲＸ、ＳＵＲ、ＤＰＰ４、及びＳＧＬＴを含む。本発明の化合物によってその分解が誘導され得る神経障害に関連する１つ以上のタンパク質の非限定的な例は、Ｔａｕ及びβ－アミロイドを含む。感染性疾患に関連する１つ以上のタンパク質の非限定的な例としては、ＣＣＲ５及びＰＬＡ２Ｇ１６からなる群より選択される。
化合物のＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子への結合及び／又は標的タンパク質への結合を判定する手段及び方法は、当技術分野において公知であり、本明細書において上記及び下記のとおりである。化合物のＥ３ユビキチンリガーゼへの結合を判定するこのような手段及び方法は、例えば、ラジオイムノアッセイ、化学発光及び蛍光のイムノアッセイ、酵素結合イムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、Ｌｕｍｉｎｅｘベースのビーズアレイ、タンパク質マイクロアレイアッセイ、ポイントオブケア検査に適したアッセイ、並びに例えば免疫クロマトグラフストリップテスト等の迅速検査フォーマット等であるがこれらに限定されないイムノアッセイによって判定することができる。好適なイムノアッセイは、免疫沈降法、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、蛍光イムノアッセイ、化学発光アッセイ、凝集アッセイ、比濁分析アッセイ、比濁法、ウェスタンブロット、競合イムノアッセイ、非競合イムノアッセイ、均一イムノアッセイ、不均一イムノアッセイ、バイオアッセイ、及びルシフェラーゼアッセイ又はＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）アッセイ等のレポーターアッセイの群から選択され得る。イムノアッセイは、抗体又は免疫グロブリンを結合剤として使用することを通して溶液中の巨大分子／ポリペプチドの存在又は濃度を測定する生化学的検査である。本発明によれば、抗体は、モノクローナル抗体だけでなく、ポリクローナル抗体であってもよい。したがって、少なくとも１つの抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である。特定の態様では、マーカーのレベルは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定される。特定の態様では、ＨＰＬＣは、イムノアッセイに連結させてもよい。例えば、サンドイッチイムノアッセイでは、２つの抗体が適用される。原理上は、放射性同位元素、酵素、蛍光ラベル、化学発光ラベル、生物発光ラベル、並びに金原子及び色素粒子等の直接光学的に検出可能な色標識等、上記種類のアッセイに適用可能な全ての標識技術を使用することができる。
更に、化合物のＥ３ユビキチンリガーゼへの結合は、例えば、ウェスタンブロットで検出され得る。ウェスタンブロッティングは、タンパク質サンプル（溶解液）をポリアクリルアミドゲルに適用し、その後、電気泳動によって複合体混合物を分離し、そして、分離されたタンパク質を第２のマトリックス、一般にニトロセルロース又はポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）のメンブレンに転写又は「電気ブロッティング」することを含む。転写後、メンブレン表面への抗体の非特異的な結合を防ぐためにメンブレンを「ブロッキング」する。抗体を標識又はタグ付けする多くの戦略が、当業者に公知である。最も単純なプロトコールでは、転写されたタンパク質を、プローブとして機能する一次酵素標識抗体とインキュベートするか又は複合体化させる。非特異的結合部位をブロッキングした後、好適な基質を添加して酵素と複合化させ、そして、一緒に反応させて、それぞれ目視、化学発光、又は蛍光での検出を可能にする発色、化学発光、又は蛍光で検出可能な生成物を形成させる。この手順は、１９８４年６月１５日発行のＧｏｒｄｏｎらによる米国特許４，４５２，９０１号に記載されている。
本発明は更に、１つ以上のタンパク質を分解する能力を有する化合物を同定する方法であって、化合物を野生型細胞及び変異細胞と接触させることを含み、該変異が、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー又は制御因子の低次形態変異又は不活性化を含み、該野生型細胞の１つ以上のタンパク質のレベルが該変異細胞と比較して低下した場合、該化合物は該１つ以上のタンパク質を分解すると判定される方法に関する。
「カリンＲＩＮＧユビキチンＥ３リガーゼ」又は「ＣＲＬ」という用語は、互換的に使用され、そして、触媒コアがカリンファミリーのメンバー及びＲＩＮＧドメインタンパク質からなり、該コアが基質特異性を付与する１つ以上の追加のタンパク質と会合している複合体におけるユビキチンリガーゼを指す。ＣＲＬのＲＩＮＧドメインタンパク質は、Ｅ２からＥ３結合基質へのユビキチンの移動を媒介する。具体的には、カリンＲＩＮＧユビキチンＥ３リガーゼ（ＣＲＬ）は、カリンサブユニット及び亜鉛結合ＲＩＮＧドメインサブユニットを含む共通のコアを全てが含有するモジュラー型マルチサブユニット複合体である。具体的には、カリンサブユニットは、ＣＲＬの骨格を形成する拡張構造に折り畳まれる。カリンサブユニットのＣ末端領域は、ＲＩＮＧタンパク質に巻き付き、次に、Ｅ２抱合酵素を動員して酵素のコアを形成する球状ドメインを形成する。細長いカリン構造の反対側に存在するカリンサブユニットのＮ末端領域は、アダプタータンパク質を介して基質受容体を動員する。
カリンベースのＥ３リガーゼは、ユビキチンリガーゼの大きなファミリーを構成し、そして、ＲＩＮＧドメインタンパク質に結合する７つの哺乳類カリンホモログ（ＣＵＬ１、ＣＵＬ２、ＣＵＬ３、ＣＵＬ４Ａ／Ｂ、ＣＵＬ５、又はＣＵＬ７）のうちの１つからなる幾つかのサブユニットで構成される。カリンのＮ末端は、カリンホモログ特異的基質認識サブユニットとの結合を媒介する。基質認識サブユニットの結合には、カリンホモログとの相互作用を橋渡しする特定のアダプタータンパク質を必要とする場合が多いが、必ずしもそうではない。例えば、ＣＵＬ１は、保存されているＦボックスを含有する基質認識サブユニットにアダプタータンパク質Ｓｋｐ１を介して結合して、ＳＣＦ（Ｓｋｐ１－Ｃｕｌ１－Ｆボックス）Ｅ３リガーゼを形成することが知られているが、ＣＵＬ２及びＣＵＬ５は、それぞれ、アダプタータンパク質エロンギンＢ及びＣを介してＶＨＬ又はＳＯＣＳボックスを有する基質認識サブユニットを動員する。対照的に、ＣＵＬ３は、そのＢＴＢドメイン（ＰＯＺドメインとしても知られている）を介して基質認識サブユニットに直接に結合することが知られている。ＣＵＬ４Ａは、ＲＩＮＧボックスドメインタンパク質（ＲＢＸ１）及びアダプタータンパク質である損傷ＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）を組み立てるための足場を提供する会合因子として作用する（Angers et al., Nature, 2006.443(7111):590-3）。ＲＢＸ１は、活性化したＥ２タンパク質のドッキング部位であり、そして、ＤＤＢ１は、基質特異性受容体又はＤＣＡＦ（ＤＤＢ１－カリン４会合因子）を動員してＣＵＬ４複合体の基質提示側を形成する（Angers et al., Nature, 2006. 443(7111):590-3；He et al., Genes Dev, 2006. 20(21):2949-54；Higa et al. Nat Cell Biol, 2006. 8(11): p. 1277-83）。セレブロン（ＣＲＢＮ）は、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１と相互作用し、そして、ＣＵＬ４とＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、そこで、ＣＲＢＮによって認識されたタンパク質がプロテアソームによってユビキチン化及び分解され得る基質受容体として機能する。カリンは、ユビキチン様分子であるＮＥＤＤ８（神経前駆細胞で発現し、発生的にダウンレギュレートされる８）と共有結合的に抱合されることが見出され得る。本明細書で使用するとき、用語「ＮＥＤＤ８」とは、ヒトにおいてＮＥＤＤ８遺伝子によってコードされているタンパク質を指す。ＮＥＤＤ８タンパク質のヌクレオチド及びアミノ酸の配列は、当技術分野において公知である。ＮＥＤＤ８配列の非限定的な例は、そのヌクレオチド及びアミノ酸の配列がそれぞれＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６１５６及びＮＰ＿００６１４７に記載されているヒトＮＥＤＤ８；そのヌクレオチド及びアミノ酸の配列がそれぞれＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００８６８３及びＮＰ＿０３２７０９に記載されているマウスＮＥＤＤ８（Kamitani et al. (1997) J Biol Chem 272:28557-28562；Kumar et al. (1992) Biochem Biophys Res Comm 185:1155-1161）；並びにそのヌクレオチド及びアミノ酸の配列がそれぞれＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｙ１６８９０及びＣＡＡ７６５１６に記載されている酵母Ｒｕｂ１を含む。ＣＲＬは、ＣＲＬがＮＥＤＤ化された状態で存在するとき、すなわちＮＥＤＤ化時に活性化され得る。本明細書で使用するとき、用語「ＮＥＤＤ化」は、ユビキチン様タンパク質ＮＥＤＤ８が、Ｅ１活性化酵素（ＮＡＥ；ＮＡＥ１及びＵＢＡ３サブユニットのヘテロ二量体）、Ｅ２抱合酵素（Ｕｂｃ１２、ＵＢＥ２Ｍ）、及びＥ３リガーゼを介してＣＲＬに抱合するタンパク質修飾プロセスの一種を指す（Gong et al.J. Biol.Chem.2013; 274:1203612042）。このＮＥＤＤ化と呼ばれる修飾は、基質のユビキチン化を促進することによってＣＲＬのＥ３リガーゼ活性を活性化する。ＮＥＤＤ化系は、ユビキチン活性化酵素Ｅ１、ユビキチン抱合酵素Ｅ２（ＵＢＣ）、及びユビキチン－タンパク質イソペプチドリガーゼＥ３が関与するＵＰＳ（ユビキチン－プロテアソーム系）に類似している（Hershko, A. Cell Death Differ.2005; 12: 1191-1197）。したがって、本明細書で使用するとき、用語「ＮＡＥ」又は「ＮＥＤＤ８活性化酵素」とは、ＮＥＤＤＳのＣ末端のＮＥＤＤ８ Ｅ２の触媒システインへの転移を触媒し、チオールエステル結合したＥ２－ＮＥＤＤ８中間体を形成することができるタンパク質を指す（Gong and Yeh (1999) J Biol Chem 274:12036-12042；及びLiakopoulos et al. (1998) EMBO J 17:2208-2214；Osaka et al. (1998) Genes Dev 12:2263-2268）。当技術分野において記載されているＮＥＤＤ８ Ｅ１酵素は、ＮＡＥ１（ＡＰＰＢＰ１；アミロイドベータ前駆体タンパク質結合タンパク質１；及びＮＥＤＤ８活性化酵素Ｅ１制御性サブユニットとも呼ばれる）のヘテロ二量体を含む。ＮＡＥ１タンパク質のヌクレオチド及びアミノ酸の配列は、当技術分野において公知である。ＮＡＥ１配列の非限定的な例は、そのヌクレオチド及びアミノ酸の配列がそれぞれＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１０１８１５９及びＮＰ＿００１０１８１６９に記載されているヒトＮＡＥ１；並びにそのヌクレオチド及びアミノ酸の配列がそれぞれＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１４４９３１及びＮＰ＿６５９１８０に記載されているマウスＮＡＥ１を含む。ＮＥＤＤ８ Ｅ２酵素は、Ｅ１－Ｅ２－Ｅ３ ＮＥＤＤ８抱合カスケードにおいて中心的役割を果たす。本明細書で使用するとき、用語「ＮＥＤＤ８抱合酵素」及び「ＮＥＤＤ８ Ｅ２酵素」とは、生成のためにＮＥＤＤ８ Ｅ１酵素に一過的に結合し、そして、ＮＥＤＤ８ Ｅ３リガーゼと相互作用することができるタンパク質を指す。２つの公知のＮＥＤＤ８抱合酵素は、ＵＢＥ２Ｍとしても知られているＵＢＣ１２、及びＵＢＥ２Ｆである。ＵＢＥ２Ｍタンパク質のヌクレオチド及びアミノ酸の配列は、当技術分野において公知である。ＵＢＥ２Ｍ配列の非限定的な例は、そのヌクレオチド及びアミノ酸の配列がそれぞれＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３９６９及びＮＰ＿００３９６０に記載されているヒトＵＢＥ２Ｍ；そのヌクレオチド及びアミノ酸の配列がそれぞれＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１４５５７８及びＮＰ＿６６３５５３に記載されているマウスＵＢＣ１２；並びにそのヌクレオチド及びアミノ酸の配列がそれぞれＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１１８２１９４及びＮＰ＿０１３４０９に記載されている酵母ＵＢＣ１２を含む。
ＮＥＤＤ化は、ＮＥＤＤ８をカリン分子から酵素的に除去するＣＯＰ９シグナロソーム（ＣＳＮ）によって元に戻され得る。このように、ＣＳＮはカリン－ＲＩＮＧ Ｅ３ユビキチンリガーゼの活性化及びリモデリングのサイクルの中心となる構成要素である（Schlierf et al., Nat.Commun.7, 13166 (2016)）。ヒトのＣＳＮは、９つのタンパク質サブユニット（ＣＯＰＳ１～７Ａ、７Ｂ、８）からなり、そのうちＣＯＰＳ５は、複合体に触媒中心を提供するメタロプロテアーゼモチーフを含有し、ＣＯＰＳ５は、ホロコンプレックスの状況でしか適切な脱ＮＥＤＤ化活性を示さず、そして、完全に組み立てられたＣＳＮだけが、ＣＲＬからＮＥＤＤ８を特異的に除去する能力を有する。
カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ、その活性、並びにこの活性を検出及び／又は測定するための手段及び方法は、当技術分野において公知の方法によって決定され得る。例えば、このような方法は、ＦＲＥＴ（フェルスター共鳴エネルギー移動）分析を含み得るがこれらに限定されない。ＦＲＥＴ（フェルスター共鳴エネルギー移動）の理論は、励起された供与体（Ｄ）から受容体分子（Ａ）への距離依存的な非放射性のエネルギー移動を定義する。容易にアクセス可能な分光分析データと理論式との関係は、Ｔｈｅｏｄｏｒ Ｆoｒｓｔｅｒの功績であり、これによってあらゆる自然科学において多くのＦＲＥＴ応用が可能になった。ＦＲＥＴは、１～１０nmのスケールの生化学的用途で使用されている（K. E. Sapsford et al., Angew.Chem.Int. Ed., 45, 4562, 2006）（例えば、タンパク質－タンパク質結合、タンパク質のフォールディング、細胞膜での分子間相互作用、ＤＮＡのハイブリダイゼーション及びシーケンシング、抗原と抗体との免疫反応）。ＦＲＥＴの理論の詳細は、周知である。更なる例は、タンパク質相補アッセイ（ＰＣＡ）を含む。タンパク質相補アッセイ（ＰＣＡ）は、２つの生体分子、例えばポリペプチドの相互作用を検出するための手段を提供する。ＰＣＡは、互いに近接近したときに機能的で活性のあるタンパク質に再構成され得る酵素等の同じタンパク質の２つの断片を利用する。ＮＡＮＯＢＩＴ（登録商標）技術（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、酵素の構成要素又はサブユニットの結合相互作用を介した発光酵素の再構成により分子の近接を検出するために使用され得る。設計上、ＮａｎｏＢｉＴサブユニット（すなわち、１．３kDaペプチド、１８kDaポリペプチド）は、それらが付加される本明細書で使用されるＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー等の標的タンパク質の相互作用特性によって発光複合体への組み立てが指示されるように、弱く会合する。詳細は、特に、Dixon et al., “NanoLuc Complementation Reporter Optimized for Accurate Measurement of Protein Interactions in Cells,” ACS Chem. Biol., Publication Date (Web): November 16, 2015に記載されている。幾つかの態様では、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、ａｄｄ－ｍｉｘ－ｒｅａｄアッセイプロトコルを使用して細胞溶解液中のＨｉＢｉＴタグ付きタンパク質を定量するために使用され得る。或いは、リガーゼ基質受容体、例えばＤＣＡＦ１５等のＨｉＢｉＴタグ付きタンパク質は、異所的に発現され得る。ＨｉＢｉｔ－ＤＣＡＦ１５融合タンパク質は、ウイルスベクターを介して異所的に発現し得る。ＨｉＢｉＴは、目的のタンパク質のＮ末端若しくはＣ末端に融合するか、又はタンパク質構造内のアクセス可能な位置に挿入される１１アミノ酸ペプチドタグである。細胞内で発現したＨｉＢｉＴタグ付きタンパク質の量は、基質であるフリマジン及びＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）Ｂｉｎａｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＮａｎｏＢｉＴ（登録商標）；１）で使用されるラージサブユニットであるＬａｒｇｅ ＢｉＴ（ＬｇＢｉＴ）を含有する溶解検出試薬を添加することによって決定され得る。或いは、例えばレンチウイルス発現（これに限定されない）によってＬｇＢｉｔが異所的に導入され得る場合、ルシフェラーゼ基質（単数又は複数）を添加することにより生細胞においてＨｉＢｉｔレベルは測定され得る。
用語「癌細胞」とは、本明細書で使用するとき、癌細胞で発現する特定の癌遺伝子に依存して増殖する能力を有する腫瘍細胞を意味する。癌細胞は、初代培養細胞、細胞株、又は癌幹細胞を含み得る。本明細書で使用するとき、細胞の増殖に関する「依存性（依存する）」とは、特定の癌遺伝子に依存して細胞が増殖する、癌遺伝子中毒又は中毒の状態を指す。特定の癌遺伝子に依存して細胞が増殖するかどうかは、特定の癌遺伝子の阻害剤で細胞を処理し、次いで、処理した細胞の増殖能力を評価することによって確認することができる。例えば、細胞は、本発明の方法の文脈で使用するとき、癌細胞であり得る。具体的には、そのような癌細胞は、ＫＢＭ－７細胞、Ｍｖ４－１１細胞、若しくはＪｕｒｋａｔ細胞；膵臓癌細胞、特にＡｓＰＣ－１細胞；肺癌細胞、特にＮＣＩ－Ｈ４４６細胞；胃癌細胞；メラノーマ細胞；肉腫細胞；大腸細胞、特にＨＣＴ１１６細胞若しくはＲＫＯ細胞；又は神経芽腫細胞、特にＢｅ（２）Ｃ細胞であり得、より具体的には、癌細胞は、ＫＢＭ－７細胞であり得る。
増殖能は、例えば、ＭＴＴアッセイ又はＭＴＳアッセイによって評価することができる。特定の癌遺伝子について癌遺伝子中毒である細胞をそのような癌遺伝子の阻害剤で処理すると、アポトーシスによる細胞死が誘導され得ることが知られている。したがって、特定の癌遺伝子についての細胞における癌遺伝子中毒は、癌遺伝子を阻害することによってアポトーシスを誘導することができるかどうかを評価することにより確認され得る。アポトーシスの誘導は、例えば、ＴＵＮＥＬアッセイ、活性型カスパーゼの検出、又はアネキシンＶの検出等によって評価することができる。癌細胞は、任意の組織由来であってよい。このような組織の例は、呼吸器組織（例えば、肺、気管、気管支、咽頭、鼻腔、副鼻腔）、消化器組織（例えば、胃、小腸、大腸、直腸）、膵臓、腎臓、肝臓、胸腺、脾臓、心臓、甲状腺、副腎、前立腺、卵巣、子宮、脳、皮膚、及び血液組織（例えば、骨髄、末梢血）を含み得る。別の観点では、癌細胞は、付着性細胞又は非付着性細胞（すなわち、血液細胞）であってよい。更に別の観点では、癌細胞は、上記組織又は上記組織以外の組織に存在する細胞であってよい。このような細胞の例は、腺細胞（例えば、肺における腺細胞（腺分泌細胞）、乳腺細胞）、上皮細胞、内皮細胞、表皮細胞、間質細胞、線維芽細胞、脂肪細胞、膵臓Ｐ細胞、神経細胞、グリア細胞、及び血液細胞を含み得る。
本明細書で使用するとき、癌細胞は、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーの低次形態変異又は不活性化を含む。したがって、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーの低次形態変異又は不活性化は、癌細胞、例えば宿主癌細胞において誘導され得る。用語「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」は、互換的に使用され、そして、外因性核酸が導入されている細胞を指し、このような細胞の後代も含む。宿主細胞は、「形質転換体」及び「形質転換細胞」を含み、これらは、一次形質転換細胞及び継代回数を問わずそれに由来する後代を含む。形質転換細胞は、一過的に形質転換された細胞又は安定的に形質転換された細胞を含む。後代は、核酸含量が親細胞と完全に同一でなくてもよく、変異を含有していてもよい。本明細書では、最初に形質転換した細胞においてスクリーニング又は選別したのと同じ機能又は生物活性を有する変異体後代が含まれる。幾つかの態様では、宿主細胞に外因性核酸を一過的にトランスフェクトする。別の態様では、宿主細胞に外因性核酸を安定的にトランスフェクトする。「単離された」融合タンパク質とは、融合タンパク質を組換え的に生成する宿主細胞の環境から分離されたものである。幾つかの態様では、本発明の融合タンパク質は、例えば、電気泳動法（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電集束法（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフィー法（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって求めたときに９５％又は９９％を超える純度まで精製される。純度の評価方法の総説については、例えば、Flatman et al., J. Chromatogr.B 848:79-87 (2007)を参照。
添付の実施例から明らかであるように、本明細書で提供される癌に関連する１つ以上のタンパク質の分解を誘導することができる化合物を同定する方法は、変異癌細胞と比較した癌細胞の生存率を求めることを含み、該変異細胞の変異は、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーの低次形態変異又は不活性化を含む。本発明の一態様で提供されるように、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーが変異すると、Ｅ３リガーゼ複合体の活性が損なわれる、例えば、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーの変異に起因するＥ３リガーゼ複合体のＮＥＤＤ化が損なわれる。
本明細書で提供されるように、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーとは、Ｅ３リガーゼ複合体と直接的又は間接的に会合し得る任意のタンパク質を意味する。本明細書で使用するとき、「Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー」とは、当業者が認識しているアミノ酸を含むポリペプチドを指す。例えば、本発明の方法に従って使用されるＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーは、ＣＲＬと分子が近接しており、ＣＲＬによってユビキチン化され得、そして、ＣＲＬによって分解され得る少なくとも１つのメンバーである。
例えば、Ｅ３リガーゼ複合体の変異した少なくとも１つのメンバーは、ＵＢＥ２Ｍであり得る。別の例として、Ｅ３リガーゼ複合体の変異した少なくとも１つのメンバーは、ＣＵＬ４Ｂ等のＥ３リガーゼ複合体のカリンであり得る。更に別の例として、Ｅ３リガーゼ複合体の変異した少なくとも１つのメンバーは、ＤＤＢ１等のＥ３リガーゼ複合体のアダプタータンパク質であり得る。更に更なる別の例として、Ｅ３リガーゼ複合体の変異した少なくとも１つのメンバーは、セレブロン（ＣＲＢＮ）又はＤＣＡＦ１５等の基質受容体であり得る。用語「セレブロン」とは、例えば、ヒトＣＲＢＮタンパク質（例えば、それぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられるヒトＣＲＢＮアイソフォーム１、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ－０５７３８６；又はヒトＣＲＢＮアイソフォーム２、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ－００１１６６９５３）及びそのＳＮＰバリアントを含む関連ポリペプチド等の、任意のＣＲＢＮのアミノ酸配列を含むポリペプチド（「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、本明細書において互換的に用いられる）を指す。関連するＣＲＢＮポリペプチドは、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；誘導体；置換、欠失、及び挿入のバリアント；融合ポリペプチド；並びに種間ホモログを含み、これらは、特定の態様では、ＣＲＢＮ活性を保持する及び／又は抗ＣＲＢＮ免疫応答を生じさせるのに十分である。別の例では、基質受容体は、ＤＣＡＦ１５であり得る。
当業者は、Ｅ３リガーゼ複合体の活性が損なわれる限り、Ｅ３リガーゼのユビキチン化の経路に関与するタンパク質も本発明のＥ３リガーゼ複合体の変異した少なくとも１つのメンバーに包含されることを理解する。この文脈では、当業者は、Ｅ３リガーゼのユビキチン化経路に関与するそのようなタンパク質を同定することができる。これらタンパク質は、例えばＮＡＥ１を含むがこれらに限定されない。また、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーは、抗体又はｓｈＲＮＡ等のＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーを阻害する化合物の添加等の変異以外の手段によって不活性化され得ることも理解され得る。したがって、本明細書で提供されるとき、不活性化という用語は、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーを阻害することによってＥ３リガーゼ複合体の活性を低下させることができる阻害性分子の使用も包含する。
更に、当業者は、細胞のＣＲＬ活性が使用される細胞の種類に依存し得るという事実を認識している。ＣＲＬは、カリン会合ＮＥＤＤ８解離タンパク質１（ＣＡＮＤ１）及び／又はカリン会合ＮＥＤＤ８解離タンパク質２（ＣＡＮＤ２）から解離したときに活性化され得る。ＣＡＮＤ１遺伝子は、ユビキチンプロテアソーム系によって分解されるタンパク質のユビキチン化に関与するカリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼの必須制御因子をコードしている。コードされているＣＡＮＤ１は、非ＮＥＤＤ化カリン－ＲＩＮＧボックスタンパク質複合体に結合し、そして、カリンのＮＥＤＤ化、並びにＳｋｐ１、カリン、及びＦボックスユビキチンリガーゼ複合体の組み立て及び活性の阻害剤として作用する（Liu et al., (2018) Molecular Cell 69, 773-786）。
これらタンパク質のユビキチン化は、酵素活性のカスケードによって媒介される。本明細書で使用するとき、「ユビキチン」とは、ユビキチンリガーゼ酵素によって別のポリペプチドにライゲーションされるポリペプチドを指す。ユビキチンは、任意の生物種、好ましくは真核生物種に由来していてよい。好ましくは、ユビキチンは、哺乳類である。より好ましくは、ユビキチンは、ヒトユビキチンである。好ましい実施態様では、ユビキチンが目的の標的タンパク質にライゲーションされると、そのタンパク質は２６Ｓプロテアソームによる分解の標的となる。また、天然に存在する対立遺伝子も「ユビキチン」に包含される。ユビキチンは、まずユビキチン活性化酵素（Ｅ１）によってＡＴＰ依存的に活性化される。ユビキチンのＣ末端は、Ｅ１と高エネルギーチオールエステル結合を形成する。次いで、ユビキチンは、ユビキチン抱合酵素（Ｅ２；ユビキチン輸送プロテインとも呼ばれる）に渡され、この第２の酵素ともチオールエステル結合を介して連結される。ユビキチンは、ユビキチンリガーゼ（Ｅ３）の誘導の下、最終的にその標的タンパク質と結合して末端イソペプチド結合を形成する。この過程で、標的タンパク質上にユビキチンの鎖が形成され、それぞれＥ３の活性によって共有結合的に次の鎖にライゲーションされる。したがって、本明細書で使用するとき、用語「ユビキチン化」は、ユビキチン化酵素の活性を通してタンパク質にユビキチンが共有結合することを指す。Ｅ３酵素は、ユビキチンを標的タンパク質に抱合させ、そして、イソペプチド結合を介してユビキチン鎖を形成するユビキチンリガーゼ活性と、リガーゼ及び標的タンパク質を互いに物理的にライゲーションさせるターゲティング活性の２つの別々の活性を有する。このプロセスの特異性は、分解される標的タンパク質を認識し、そして、相互作用するＥ３酵素によって制御される。したがって、本明細書で使用するとき、用語「ユビキチンリガーゼ」、「ユビキチンＥ３リガーゼ」、又は「Ｅ３リガーゼ」は、互換的に用いられ、そして、ユビキチンの別のタンパク質への共有結合を触媒することができるユビキチン化酵素を指す。本発明の状況で用いられるとき、癌に関連するタンパク質等の標的タンパク質のユビキチン化は、標的タンパク質がＣＲＬに分子的に近接している場合に誘導され得ると理解される。用語「分子的に近接している」とは、２つの分子が互いに近接近した場合に生物学的事象が生じる分子間の物理的距離を指す。何らかの化学結合、例えば非共有結合又は共有結合を伴うことが多いが、必ずしもそうとは限らない。
一態様では、本発明は、医薬において使用するための化合物に関する。本明細書で使用するとき、用語「医薬」は、処方薬及び非処方薬を含む総称であることが意図される。医薬において使用するための化合物は、健康の維持又は疾患、好ましくは癌からの回復を促進するのに有用であると理解されるべきである。更に、用語「医薬」は、例えば、丸剤、軟膏（salves）、クリーム剤、散剤、軟膏剤（ointments）、カプセル剤、注射可能な薬、ドロップ、ビタミン、及び坐薬を含むがこれらに限定されるわけではない任意の形態の医薬を含む。本発明の範囲は、医薬の種類、形態、又は投薬量によって限定されるものではない。本明細書及び本発明の状況で記載される化合物は、癌、代謝障害、神経障害、又は感染性疾患の治療又は予防において使用するためのものであり得る。これに関して、本明細書及び本発明の状況で記載される化合物は、本明細書に記載のＥ３リガーゼを介して直接又は間接的に癌、代謝障害、神経障害、又は感染性疾患に関連するタンパク質を分解し得る。例えば、プロテオミクスプロファイリング解析によって示されるとおり、癌、代謝障害、神経障害、又は感染性疾患に関連するタンパク質は、Ｅ３リガーゼによってＣＣＮＫが分解された際にダウンレギュレートされ得る。
特に、ＨＥＣＴＤ１、ＭＢＰ、及びＦＥＭ１Ａ等の神経障害に関連するタンパク質は、ＣＣＮＫが分解された際にダウンレギュレートされる。別の例として、ＨＭＭＲ、ＬＭＮＡ、及びＴＭＰＯ等の代謝疾患に関連するタンパク質も、ＣＣＮＫが分解された際にダウンレギュレートされる。更に別の例として、ＩＣＡＭ２、ＣＡＬＣＯＣＯ２、及びＣＤＣ６等の感染性疾患に関連するタンパク質は、ＣＣＮＫが分解された際にダウンレギュレートされる。なお更に別の例として、ＢＵＢ１、ＢＵＢ１Ｂ、ＭＣＭ１０、ＣＤＣＡ７、及びＣＤＣ６等の癌に関連するタンパク質も全て、ＣＣＮＫが分解された際にダウンレギュレートされる。このように、ＣＣＮＫが分解された際にダウンレギュレートされるタンパク質には、癌、代謝障害、神経障害、又は感染性疾患に関連するタンパク質が含まれる。
本発明の一態様では、化学的な化合物又は剤は、癌の処置において使用するためのものである。本明細書で互換的に使用するとき、「障害」、「疾患」、又は「病態」は、本明細書に記載の組成物（例えば、医薬組成物）、例えば本発明の融合タンパク質を含む組成物（例えば、医薬組成物）による処置から利益を得るであろう任意の病態である。これには、哺乳類が対象の障害に罹患しやすくなる病的状態を含む慢性及び急性の障害又は疾患も含まれる。
用語「医薬組成物」又は「医薬製剤」とは、そこに含有されている活性成分の生物活性を有効にすることができるような形態であり、そして、医薬組成物が投与される対象に対して許容不可能なほどの毒性を有する追加成分を含有していない調製品を指す。
本発明の組成物に関連して使用するとき、「薬学的に許容し得る」という用語は、哺乳類（例えば、ヒト）に投与されたときに生理学的に許容でき、そして、通常有害な反応を生じさせない、このような組成物の分子実体及び他の成分を指す。「薬学的に許容し得る」という用語は、連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認されているか、又は米国薬局方若しくは哺乳類、より具体的にはヒトにおける使用についての他の一般的に認められている薬局方に掲載されていることも意味し得る。「薬学的に許容し得る担体」とは、対象に対して非毒性である、医薬の組成物又は製剤中の活性成分以外の成分を指す。薬学的に許容し得る担体は、バッファ、賦形剤、安定剤、又は保存剤を含むが、これらに限定されない。このような薬学的に許容し得る担体は、滅菌液体、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、及び石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等であり得る。好適な医薬担体は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences” by A.R. Gennaro, 20th Editionに記載されている。
本明細書で使用するとき、「処置」（及び「処置する」又は「処置している」等の文法上の変形）とは、処置される個体における疾患の自然経過を変化させようとする試みにおける臨床的介入を指し、そして、予防のため又は臨床病理の経過中に実施してよい。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、疾患増悪率の低減、疾患状態の寛解又は緩和、及び緩解又は予後の改善を含むが、これらに限定されない。「軽減」、「軽減する」、又はその等価物は、治療的処置及び予防的又は防止的処置の両方を指し、その目的は、疾患又は病態、例えば、アテローム性硬化巣の形成を寛解、予防、減速（減弱）、減少、又は阻害することである。処置を必要としているものは、既に疾患若しくは病態を有しているものに加えて、疾患若しくは病態を有しやすいもの又は該疾患若しくは病態を予防したいものを含む。
本明細書で使用するとき、「癌」という用語は、前述の組織及び細胞型における任意の悪性腫瘍を指す。癌の例は、異常な付着性細胞によって引き起こされ得る癌、又は異常な血液細胞によって引き起こされ得る癌（例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）を含み得る。具体的には、異常な付着性細胞によって引き起こされ得る癌の例は、肺癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌及び大細胞癌等の非小細胞癌、並びに小細胞癌）、消化器癌（例えば、胃癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌）、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、胸腺癌、脾臓癌、甲状腺癌、副腎癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌（例えば、子宮内膜癌、子宮頸癌）、骨癌、皮膚癌、脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、芽細胞腫（例えば、神経芽細胞腫）、腺癌、扁平細胞癌、固形癌、上皮癌、及び中皮腫を含み得る。具体的には、癌は、白血病、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及びＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、慢性白血病、例えば慢性骨髄性白血病；腺様嚢胞癌；骨肉腫；卵巣癌；ユーイング肉腫；肺腺癌及び前立腺癌；リンパ腫、神経芽細胞腫、消化器癌、子宮内膜癌、髄芽腫、前立腺癌、食道癌、乳癌、甲状腺癌、髄膜腫、肝臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、軟骨肉腫、骨肉腫、腎臓癌であり得、好ましくは、癌は、白血病である。
上でも論じたとおり、本発明に従って、そして、本明細書で提供される手段及び方法によって処置される癌は、例えば、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３のようなサイクリン依存性キナーゼ若しくは転写キナーゼ、及び／又はＣＣＮＫのようなサイクリン等の細胞周期調節因子に関連する癌であり得る。本明細書で使用するとき、「ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、及び／又はＣＣＮＫに関連する癌」は、ＣＤＫ１２／１３及びＣＣＮＫの複合体に関連する癌も含む。神経障害／疾患、代謝障害／疾患、及び／又は感染性疾患のような本明細書で論じられる他の障害についても準用される。また、これら疾患は、本発明の状況において、例えば、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３のようなサイクリン依存性キナーゼ若しくは転写キナーゼ、及び／又はＣＣＮＫのようなサイクリン等の細胞周期調節因子と関連している場合もある。
ＣＣＮＫの分解は、前立腺癌等の癌のゲノム不安定性を誘導することが記載されており（Wu et al 2018, Cell. 2018 Jun 14;173(7):1770-1782.e14. doi: 10.1016/j.cell.2018.04.034を参照）、そして、Lord et al 2016, Nat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20. doi: 10.1038/nrc.2015.21. Epub 2016 Jan 18の表１に記載されているもの等のＤＮＡ損傷応答遺伝子における変異を伴う癌において有効であることが示唆されている。
更に、ＣＣＮＫ分解は、サイクリンＥ１のレベルが上昇している癌において特に有効であることが記載されている。したがって、本明細書に記載のとおり、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、及び／又はＣＣＮＫのような細胞周期調節因子に関連する癌は、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、膀胱癌、胃癌、胃腺癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、多形神経膠芽腫、及び結腸直腸癌等のサイクリンＥ１が過剰発現している癌を含むがこれらに限定されない；Lei et al.; Nat Commun.2018 May 14;9(1):1876を参照。
また、用語「癌細胞」及び「癌遺伝子（オンコジーン）」等の癌に関連する用語における「癌」も同様の意味を有し得る。癌細胞は、任意の哺乳類種に由来し得る。このような哺乳類種は、例えば、ヒト、サル、ウシ、ブタ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、及びウサギを含み得る。哺乳類種は、臨床応用の観点から、好ましくはヒトである。したがって、癌細胞は、癌患者から単離された癌細胞又はそれに由来する癌細胞であり得る。癌細胞は、ウイルスに感染していない細胞であっても、ウイルスに感染している細胞であってもよい。細胞に感染可能な発癌性ウイルスの例は、エプスタイン・バーウイルス、肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスを含み得る。また、癌細胞は、胚性幹細胞、体性幹細胞、又は正常細胞から生成された人工幹細胞（例えば、ｉＰＳ細胞）由来の癌細胞であり得る。本発明の人工細胞の由来となる癌細胞は、固有の癌遺伝子を発現することができる。本明細書で使用するとき、「固有の癌遺伝子」という用語は、本発明の人工細胞を樹立する際に材料として使用することができる癌細胞が発現する、癌細胞の増殖に関与する癌遺伝子を意味する。癌遺伝子は、癌細胞で過剰発現（例えば、遺伝子のコピー数の増加による過剰発現）し、そして、増殖のシグナルを過剰に伝達する遺伝子、又は癌細胞内で増殖シグナルを継続的に伝達する変異が生じている遺伝子であってよい。変異の例は、点変異（例えば、置換）、欠失、付加、挿入、及び融合を引き起こす変異（例えば、逆位、転位）を含み得る。本明細書で使用するとき、用語「遺伝子」は、変異した遺伝子を意図する場合もある。固有の癌遺伝子の例は、チロシンキナーゼ（受容体型及び非受容体型）及びセリン／スレオニンキナーゼ等のキナーゼ、低分子Ｇタンパク質、並びに転写因子の遺伝子を含み得る。癌細胞の増殖において役割を果たし得るチロシンキナーゼの例は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーに属する分子（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーに属する分子（例えば、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、肝細胞成長因子受容体（ｃ－ＭＥＴ）、及び幹細胞因子受容体（ｃ－ＫＩＴ）を含み得る。別の例として、癌の増殖において役割を果たし得るキナーゼは、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、及び／又はＣＣＮＫを含み得る。例えば、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、及び／又はＣＣＮＫは、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、膀胱癌、胃癌、胃腺癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、多形神経膠芽腫、及び結腸直腸癌を含むがこれらに限定されない癌の増殖において役割を果たし得る。
一態様では、本発明は更に、癌を有する患者に化学的な化合物又は剤を投与することを含む、癌を処置する方法に関する。例えば、化合物は、分解されるべき１つ以上のタンパク質に結合する化合物であり得、該１つ以上のタンパク質は、癌に関連するタンパク質であり、そして、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３のようなサイクリン依存性キナーゼ及び／若しくは転写キナーゼからなる群より選択されるキナーゼ等のキナーゼ、並びに／又はＣＣＮＫのようなサイクリンであり得る。この文脈では、本発明は、癌を有する患者に化学的な化合物又は剤を投与することを含む癌を処置する方法であって、該化合物が、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、及び／又はＣＣＮＫからなる群より選択される１つ以上のタンパク質に結合する化合物であり得る方法に関し得る。例えば、該化学的な化合物又は剤は、癌を処置するために使用され、該癌は、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、膀胱癌、胃癌、胃腺癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、多形神経膠芽腫、及び結腸直腸癌から選択され得る。
「患者」又は「個体」又は「対象」は、哺乳類である。哺乳類は、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサル等の非ヒト霊長類）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含むが、これらに限定されない。特定の態様では、患者、個体、又は対象は、ヒトである。一実施態様では、患者は、「癌患者」、すなわち、癌の１つ又は複数の症状に罹患しているか又は罹患するリスクのある者であり得る。
任意の具体的な患者についての特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、並びに療法を受ける具体的な疾患の原因機構及び重症度を含む様々な要因に依存することが理解される。
本明細書で使用するとき、「場合による」、「場合により」、及び「してもよい」という用語は、指定の特徴が存在する場合もあるが、存在しない場合もあることを示す。用語「場合による」、「場合により」、又は「してもよい」を使用するときはいつでも、本発明は、具体的には、両方の可能性、すなわち、対応する特徴が存在する可能性或いは対応する特徴が存在しない可能性に関する。例えば、「Ｘは、場合によりＹで置換されている」（又は「Ｘは、Ｙで置換されていてもよい」）という表現は、ＸがＹで置換されているか又は非置換であることを意味する。同様に、組成物の成分が「場合による」と指定されている場合、本発明は、具体的には、両方の可能性、すなわち、対応する成分が存在する（組成物に含有されている）可能性又は対応する成分が組成物に存在しない可能性に関連する。群のリストの前に「場合により置換されている」という表現がある場合、「場合により置換されている」という表現は、リストの最初の項目だけでなく、そのリストの各群のそれぞれに適用されることが理解される。
本明細書では、様々な基が「場合により置換されている」と言及されている。一般に、これら基は、例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基等の１つ以上の置換基を保有し得る。置換基の最大数は、置換される部分において利用可能な結合部位の数によって制限されることが理解される。特に定義されない限り、本明細書で言及される「場合により置換されている」基は、好ましくは２つ以下の置換基を保有し、特に、１つの置換基しか保有していなくてもよい。更に、特に定義されない限り、場合による置換基が存在しないこと、すなわち、対応する基が非置換であることが好ましい。用語「場合により置換されている」が化学基のリストの前に記載されている場合、この化学基のリストの各メンバー、そして全てのメンバーに適用されると理解される。特に明示的に指示されない限り、１つ以上の場合による置換基は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（好ましくはアルコキシ）、ハロアルコキシ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、単環式アリール、及び単環式へテロアリールから選択され、該シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、単環式アリール、及び単環式ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（アルコキシを含む）、ＮＨ（アルキル）、及びＮ（アルキル）２から選択される１つ以上で場合により更に置換される。同じ炭素原子上に２つの置換基が存在し得る場合、場合による置換基＝Ｏは同じ炭素原子上の２つのＯＨ基の水和形態に相当するので、これも包含される。特に明示的に指示されない限り、１つ以上の場合による置換基は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから選択される。
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン」とは、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、又はヨード（－Ｉ）を指す。
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝状であってよい一価飽和非環状（すなわち、非環式）炭化水素基を指す。したがって、「アルキル」基は、いかなる炭素－炭素二重結合もいかなる炭素－炭素三重結合も含まない。「アルキル」という用語は、好ましくは、「Ｃ１－６アルキル」を指す。「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましい例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル又はイソプロピル）、又はブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、sec－ブチル、又はtert－ブチル）である。特に定義されない限り、用語「アルキル」は、より好ましくはＣ１－４アルキル、より好ましくはメチル又はエチル、そして、更に好ましくはメチルを指す。本明細書で使用するとき、用語「アルコキシ」は、「－Ｏ－（アルキル）」（式中、「アルキル」は、上に定義したとおりである）を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ハロアルキル」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから独立して選択され、そして、好ましくは全てフルオロ原子である１つ以上（好ましくは１～６つ、より好ましくは１～３つ）のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。ハロゲン原子の最大数は、利用可能な結合部位の数によって限定され、したがって、ハロアルキル基のアルキル部分に含まれる炭素原子の数に依存することが理解される。「ハロアルキル」は、例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＦ３、又は－ＣＨ（ＣＦ３）２を指し得る。本明細書で使用するとき、用語「ハロアルコキシ」は、「－Ｏ－ハロアルキル」（式中、「ハロアルキル」は、上に定義したとおりである）を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアルキル」は、－ＣＨ２－基の１つ又は２つが、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－から選択される基によって置換されているアルキル基を指す。好ましい例は、メトキシ等のアルコキシ基である。
本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、直鎖状又は分枝状であってよく、そして、１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の炭素－炭素二重結合を含むが、いかなる炭素－炭素三重結合も含まない一価不飽和非環式炭化水素基を指す。用語「Ｃ２－６アルケニル」は、２～６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。好ましい例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル（例えば、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、又はプロパ－２－エン－１－イル）、ブテニル、ブタジエニル（例えば、ブタ－１，３－ジエン－イル又はブタ－１，３－ジエン－２－イル）、ペンテニル、又はペンタジエニル（例えば、イソプレニル）である。特に定義されない限り、用語「アルケニル」は、好ましくはＣ２－６アルケニル、より好ましくはＣ２－４アルケニルを指す。
本明細書で使用するとき、用語「アルキニル」は、直鎖状又は分枝状であってよく、そして、１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の炭素－炭素三重結合及び場合により１つ以上の炭素－炭素二重結合を含む一価不飽和非環式炭化水素基を指す。用語「Ｃ２－６アルキニル」は、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。好ましい例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、又はブチニルである。特に定義されない限り、用語「アルキニル」は、好ましくは、Ｃ２－６アルキニル、より好ましくはＣ２－４アルキニルを指す。
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、単環式芳香環に加えて、少なくとも１つの芳香環を含有する架橋環及び／又は縮合環の系（例えば、縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族である２つ若しくは３つの縮合環で構成される環系又は架橋環のうちの少なくとも１つが芳香族である２つ若しくは３つの環で構成される架橋環系）も含む芳香族炭化水素環基を指す。「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、ジアリニル（すなわち、１，２－ジヒドロナフチル）、テトラリニル（すなわち、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル）、アントラセニル、又はフェナントレニルを指し得る。特に定義されない限り、「アリール」は、好ましくは６～１４個の環原子を有し、より好ましくは６～１０個の環原子を有し、そして、最も好ましくはフェニルを指す。用語「二環式アリール」とは、好ましくは縮環された（anellated）芳香環を含有する芳香族炭化水素環基を指す。「二環式アリール」は、例えば、ナフチルを指し得る。特に定義されない限り、「二環式アリール」は、好ましくは１０個の環原子を有する。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香環に加えて、少なくとも１つの芳香環を含有する架橋環及び／又は縮合環の系（例えば、縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族である２つ若しくは３つの縮合環で構成される環系又は架橋環のうちの少なくとも１つが芳香族である２つ若しくは３つの環で構成される架橋環系）も含む芳香環基であって、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つの）環ヘテロ原子を含み、そして、残りの環原子が炭素原子であり、１つ以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１つ以上のＮ環原子（存在する場合）が場合により酸化されてもよく、そして更に、１つ以上の炭素環原子が場合により酸化されて（すなわち、オキソ基を形成して）もよい芳香環基を指す。「ヘテロアリール」は、例えば、チエニル（すなわち、チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（すなわち、フラニル）、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル（例えば、２Ｈ－ピロリル）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（すなわち、ピリジニル；例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、又は４－ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル（例えば、３Ｈ－インドリル）、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル（例えば、［１，１０］フェナントロリニル、［１，７］フェナントロリニル、又は［４，７］フェナントロリニル）、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）、１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、２Ｈ－テトラゾリル、クマリニル、又はクロモニルを指し得る。特に定義されない限り、「ヘテロアリール」は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つの）環ヘテロ原子を含み、１つ以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１つ以上のＮ環原子（存在する場合）が場合により酸化されてもよく、そして、１つ以上の炭素環原子が場合により酸化されてもよい５～１４員（より好ましくは５～１０員）の単環式環又は縮合環系を指し；更に好ましくは、「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つの）環ヘテロ原子を含み、１つ以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１つ以上のＮ環原子（存在する場合）が場合により酸化されてもよく、そして、１つ以上の炭素環原子が場合により酸化されてもよい５員又は６員の単環式環を指す。用語「ヘテロアリール」の特に好ましい例は、ピリジルである。用語「二環式ヘテロアリール」は、２つの好ましくは縮環された（anellated）環を含有し、一方又は両方の環が芳香族である芳香環基を指す。「二環式ヘテロアリール」は、例えば、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル（例えば、３Ｈ－インドリル）、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シノリニル、１，２－ベンゾイソキサゾール－３－イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、クマリニル、又はクロモリルを指し得る。特に定義されない限り、「二環式ヘテロアリール」は、好ましくは８～１２個の環原子、より好ましくは９個又は１０個の環原子を有する。
「５員又は６員の複素環式基」等の表現は、環内に５個又は６個の原子を有する複素環式基を示すと理解される。同様に、「５～１０員ヘテロアリール基」等の表現は、１つ又は２つの環に５～１０個の原子を有するヘテロアリール基を示す。したがって、環状基の文脈における「ｘ員」は、１つ以上の環における環原子の数ｘを示すが、環（単数又は複数）上に置換基として通常存在する水素等の非環原子の数に関していかなる限定も意味するものではない。
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、単環式環だけではなく、架橋環、スピロ環、及び／又は縮合環の系（例えば、２つ又は３つの環から構成されていてもよい；例えば、２つ又は３つの縮合環で構成される縮合環系）を含む飽和炭化水素環基を指す。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はアダマンチルを指し得る。特に定義されない限り、「シクロアルキル」は、好ましくはＣ３－１１シクロアルキルを指し、そして、より好ましくはＣ３－８シクロアルキルを指す。特に好ましい「シクロアルキル」は、３～８個の環員を有する単環式飽和炭化水素環である。
本明細書で使用するとき、用語「シクロヘテロアルキル」（「ヘテロシクロアルキル」と称される場合もある）は、単環式環だけではなく、架橋環、スピロ環、及び／又は縮合環の系（例えば、２つ又は３つの環で構成されていてもよい；例えば、２つ又は３つの縮合環から構成される縮合環系）を含む飽和環基であって、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つの）環ヘテロ原子を含有し、そして、残りの環原子が炭素原子であり、１つ以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１つ以上のＮ環原子（存在する場合）が場合により酸化されてもよく、そして更に、１つ以上の炭素環原子が場合により酸化されて（すなわち、オキソ基を形成して）もよい環基を指す。「シクロヘテロアルキル」は、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル（例えば、モルホリン－４－イル）、ピラゾリジニル、テトラヒドロチエニル、オクタヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、又は２－オキサ－５－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－イルを指し得る。特に定義されない限り、「シクロヘテロアルキル」は、好ましくは、単環式環又は縮合環系（例えば、２つの縮合環で構成される縮合環系）である３～１１員飽和環基であって、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の環ヘテロ原子を含有し、１つ以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１つ以上のＮ環原子（存在する場合）が場合により酸化されてもよく、そして、１つ以上の炭素環原子が場合により酸化されてもよい環基を指し；より好ましくは、「シクロヘテロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つ）の環ヘテロ原子を含有し、１つ以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１つ以上のＮ環原子（存在する場合）が場合により酸化されてもよく、そして、１つ以上の炭素環原子が場合により酸化されてもよい５～８員飽和単環式環基を指す。
本明細書で使用するとき、「Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーへの結合」等の用語は、必ずしもＥ３リガーゼの部分に直接結合しなければならないことを意味するものではない。むしろ、化合物は、Ｅ３リガーゼ複合体の一部であるタンパク質又はＥ３リガーゼ複合体と相互作用するタンパク質（化合物がタンパク質に結合する前又は後、任意でタンパク質の複合体の一部として）に結合し得る。
当業者であれば、本発明の（特に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の）化合物に含まれる置換基が、対応する特定の置換基の多数の異なる位置を介してそれぞれの化合物の残部に結合され得ることを理解する。特に定義されない限り、様々な特定の置換基の好ましい結合位置は、実施例で例示するとおりである。
本明細書で使用するとき、特に明示的に指定されるか又は文脈上矛盾しない限り、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」と互換的に使用される。したがって、例えば、本発明の（特に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の）「ａ」化合物を含む組成物は、本発明の「１つ以上の」化合物を含む組成物を指すと解釈することができる。
本明細書で使用するとき、用語「含む（comprising）」（又は「comprise」、「comprises」、「含有する（contain）」、「contains」、又は「containing」）は、特に明示的に指定されるか又は文脈上矛盾しない限り、「特に、・・・を含有する」、すなわち「更なる任意の要素の中で、・・・を含有する」の意味を有する。それに加えて、この用語は、「から本質的になる」及び「からなる」という狭義も含む。例えば、「Ｂ及びＣを含むＡ」という用語は、「特にＢ及びＣを含有するＡ」という意味を有し、Ａは更なる任意の要素を含有していてもよい（例えば、「Ｂ、Ｃ、及びＤを含有するＡ」も包含される）が、この用語には「Ｂ及びＣから本質的になるＡ」の意味及び「Ｂ及びＣからなるＡ」（すなわち、ＡはＢ及びＣ以外の成分を含まない）の意味も含まれる。
更に、特に指定しない限り、業界標準、薬局方、製造者のマニュアルへの何らかの言及は、本願の優先日（すなわち、最も早い出願日）に利用可能であった対応する最新版を指す。
本発明の範囲は、例えば、アミノ基等のプロトン化しやすい孤立電子対を保有する原子の無機酸若しくは有機酸によるプロトン化によって又は酸基（カルボン酸基等）と生理的に許容し得るカチオンとの塩として形成され得る本明細書で提供される化合物、特に本発明の（特に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の）化合物の全ての薬学的に許容し得る塩形態を包含する。例示的な塩基付加塩は、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩又はマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミン塩、エチレンジアミン塩、又はコリン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩、ベンザチン塩、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、又はイソキノリン塩等の複素環式芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、又はテトラブチルアンモニウム塩等の第四級アンモニウム塩；及びアルギニン塩、リジン塩、又はヒスチジン塩等の塩基性アミノ酸塩等を含む。例示的な酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸塩又は硫酸水素塩）、硝酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、又はリン酸二水素塩）、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、又はチオシアン酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ウンデカン酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、ショウノウ酸塩、グルコヘプタン酸塩、又はピバル酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２－ナフタレンスルホン酸塩（ナプシル酸塩）、３－フェニルスルホン酸塩、又はカンファースルホン酸塩等のスルホン酸塩；グリセロリン酸塩；及びアスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩を含む。
更に、本発明の範囲は、例えば、水との溶媒和物（すなわち、水和物として）、又は例えばメタノール、エタノール、又はアセトニトリル等の有機溶媒との溶媒和物（すなわち、メタノラート、エタノラート、又はアセトニトリラートとして）、又は任意の結晶形態（すなわち、任意の多形として）、又は非晶質形態を含む任意の溶媒和物形態の本明細書で提供される化合物、特に、本発明の（特に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の）化合物を包含する。本明細書で提供される化合物、特に、本発明の化合物のそのような溶媒和物は、対応する化合物の薬学的に許容し得る塩の溶媒和物も含むことが理解される。
更に、本明細書で提供される化合物、特に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物は、異なる異性体、特に立体異性体（例えば、幾何異性体（又はシス／トランス異性体）、鏡像異性体、及びジアステレオマーを含む）又は互変異性体の形態で存在し得る。本明細書で提供される化合物のそのような異性体は全て、混和物又は純粋若しくは実質的に純粋な形態のいずれかで本発明の一部であると企図される。立体異性体については、本発明は、本発明に係る化合物の分離された光学異性体及びその任意の混合物（特に、ラセミ混合物／ラセミ体を含む）を包含する。ラセミ体は、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離若しくは結晶化、又はキラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって分離することができる。また、光学活性酸と塩を形成させ、続いて結晶化することによって、ラセミ体から個々の光学異性体を得ることもできる。本発明は、本明細書で提供される化合物の任意の互変異性体を更に包含する。
本発明の範囲は、１つ以上の原子が対応する原子の特定の同位体によって置換されている本明細書に提供される化合物、特に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物も包含する。例えば、本発明は、１つ以上の水素原子（又は例えば全ての水素原子）が重水素原子（すなわち、２Ｈ；「Ｄ」とも称される）によって置換されている式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物を包含する。したがって、本発明は、重水素が濃縮された式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物も包含する。天然に存在する水素は、約９９．９８mol％ 水素－１（１Ｈ）及び約０．０１５６mol％ 重水素（２Ｈ又はＤ）を含む同位体混合物である。式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物の１つ以上の水素位置における重水素の含有量は、当技術分野において公知の重水素化技術を使用して増加させることができる。例えば、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物、又は式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物の合成において使用される反応物若しくは前駆体を、例えば重水（Ｄ２Ｏ）を使用するＨ／Ｄ交換反応に供してよい。更に好適な重水素化技術については、以下に記載されている：Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012；William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010；又はModvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014。重水素の含有量は、例えば、質量分析法又はＮＭＲ分光法を用いて求めることができる。特に具体的に指定しない限り、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物は重水素が濃縮されていないことが好ましい。したがって、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物には天然に存在する水素原子又は１Ｈ水素原子が存在することが好ましい。
本発明はまた、本明細書で提供される化合物、特に、１つ以上の原子が、例えば１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２０Ｉ、及び／又は１２４Ｉ等の対応する原子の陽電子放出同位体によって置換されている式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物も包含する。このような化合物は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）におけるトレーサ又はイメージングプローブとして使用することができる。したがって、本発明は、（ｉ）１つ以上のフッ素原子（又は例えば全てのフッ素原子）が１８Ｆ原子によって置換されている式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物、（ii）１つ以上の炭素原子（又は例えば全ての炭素原子）が１１Ｃ原子によって置換されている式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物、（iii）１つ以上の窒素原子（又は例えば全ての窒素原子）が１３Ｎ原子によって置換されている式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物、（iv）１つ以上の酸素原子（又は例えば全ての酸素原子）が１５Ｏ原子によって置換されている式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物、（ｖ）１つ以上の臭素原子（又は例えば全ての臭素原子）が７６Ｂｒ原子によって置換されている式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物、（vi）１つ以上の臭素原子（又は例えば全ての臭素原子）が７７Ｂｒ原子によって置換されている式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物、（vii）１つ以上のヨウ素原子（又は例えば全てのヨウ素原子）が１２０Ｉ原子によって置換されている式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物、並びに（viii）１つ以上のヨウ素原子（又は例えば全てのヨウ素原子）が１２４Ｉ原子によって置換されている式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（ｖ）の化合物を含む。一般に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物中の原子のいずれも、特定の同位体によって置換されていないことが好ましい。
本明細書で提供される化合物、特に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグは、化学的又は代謝的に切断可能な基を有し、そして、溶媒分解によって又は生理条件下において、インビボで薬学的に活性な本発明の化合物となる誘導体である。本発明に係る化合物のプロドラッグは、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボキシ基等の化合物の官能基を用いて従来の方法で形成され得る。プロドラッグの形態は、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、又は遅延放出の観点で利益を与えることが多い（Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグには、酸誘導体、例えば、親酸性化合物と好適なアルコールとの反応によって調製されるエステル又は親酸性化合物と好適なアミンとの反応によって調製されるアミド等が含まれる。本発明の化合物がカルボキシル基を有する場合、カルボキシル基と好適なアルコールとを反応させることによって調製されるエステル誘導体又はカルボキシル基と好適なアミンとを反応させることによって調製されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステル誘導体は、メチルエステル、エチルエステル、ｎ－プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ－ブチルエステル、イソブチルエステル、tert－ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ－ジエチルグリコールアミドエステル、又はα－アセトキシエチルエステルである。本発明の化合物がヒドロキシ基を有する場合、ヒドロキシル基と好適なハロゲン化アシル又は好適な酸無水物とを反応させることによって調製されるアシルオキシ誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシ誘導体は、－ＯＣ（＝Ｏ）－ＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ２Ｈ５、－ＯＣ（＝Ｏ）－（tert－Ｂｕ）、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ１５Ｈ３１、－ＯＣ（＝Ｏ）－（ｍ－ＣＯＯＮａ－Ｐｈ）、－ＯＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、又は－ＯＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。本発明の化合物がアミノ基を有する場合、アミノ基と好適な酸ハロゲン化物又は好適な混合無水物とを反応させることによって調製されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミド誘導体は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３である。
特に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物を含む本明細書に提供される化合物は、それ自体化合物として投与してもよく又は医薬として製剤化してもよい。医薬／医薬組成物は、任意で、担体、希釈剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、着色剤、顔料、安定剤、保存剤、抗酸化剤、及び／又は溶解度向上剤等の１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤を含んでいてもよい。
医薬組成物は、１つ以上の溶解性向上剤、例えば、約２００～約５０００Daの範囲の分子量を有するポリ（エチレングリコール）を含むポリ（エチレングリコール）（例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、又はＰＥＧ６００）、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、マクロゴール－１５－ヒドロキシステアラート（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、ＣＡＳ７０１４２－３４－６）、リン脂質、レシチン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、シクロデキストリン、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン、ジマルトシル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、又はそれらの任意の組合せを含み得る。
医薬組成物は、当業者に公知の技術、例えば、“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Pharmaceutical Press, 22nd editionに公開されている技術によって製剤化することができる。医薬組成物は、経口、非経口、例えば筋肉内、静脈内、皮下、皮内、動脈内、心臓内、直腸内、鼻腔内、局所、エアロゾル、又は膣内に投与するための剤形として製剤化することができる。経口投与用の剤形は、コーティング及び非コーティング錠剤、ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、再構成用の粉末及び顆粒、分散性の粉末及び顆粒、薬用ガム、チューイング錠、及び発泡錠剤を含む。非経口投与用の剤形は、液剤、乳剤、懸濁剤、分散剤、並びに再構成用の粉末及び顆粒を含む。乳剤が、非経口投与に好ましい剤形である。直腸及び膣投与用の剤形は、坐剤及び卵形剤（ｏｖｕｌａ）を含む。鼻腔内投与のための剤形は、例えば定量吸入器による吸入及び吹送を介して投与することができる。局所投与用の剤形は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、軟膏、パッチ剤、及び経皮送達系を含む。
本明細書で提供される化合物、特に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物又はそのような化合物を含む上記医薬組成物は、全身的／末梢的であろうと所望の作用の部位であろうと、任意の便利な経路によって対象に投与され得、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、又は摂取可能な液剤として）、局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼内、頬側、及び舌下）、非経口（例えば、注射技術又は注入技術を使用、そして、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、又は胸骨内への注射、例えば皮下又は筋肉内へのデポーの移植を含む）、肺（例えば口又は鼻を通じて、例えばエアロゾルを用いる吸入又は吹送療法）、胃腸、子宮内、眼内、皮下、眼部（眼窩内又は前房内を含む）、直腸内、又は膣内への投与のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
該化合物又は医薬組成物が非経口的に投与される場合、そのような投与の例は、化合物若しくは医薬組成物を静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、心臓内、頭蓋内、筋肉内、若しくは皮下に投与する、及び／又は注入技術の使用による、のうちの１つ以上を含む。非経口投与の場合、化合物は、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩類又はグルコースを含有し得る滅菌水溶液の形態で使用するのが最善である。水溶液は、必要に応じて、好適に緩衝（好ましくはｐＨ３～９に）されなければならない。無菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に達成される。
また、該化合物又は医薬組成物は、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出、又は制御放出の用途のために、着香剤又は着色剤を含有していてもよい錠剤、カプセル剤、卵形剤（ｏｖｕｌｅｓ）、エリキシル剤、液剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することもできる。
錠剤は、微結晶性セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、及びグリシン等の賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカのデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及び特定の複合ケイ酸塩等の崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、及びアカシア等の造粒バインダー等を含有していてもよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルク等の滑沢剤が含まれていてもよい。類似の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用してもよい。これに関して好ましい賦形剤は、乳糖、デンプン、セルロース、又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤の場合、剤は、様々な甘味剤又は着香剤、着色剤又は染料、乳化剤及び／又は懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン等の希釈剤、並びにこれらの組み合わせと組み合わせてもよい。
或いは、該化合物又は医薬組成物は、坐剤若しくは膣坐剤の形態で投与してもよく、又はゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏剤、又はてんか粉の形態で局所的に塗布してもよい。また、本発明の化合物は、例えば皮膚パッチの使用によって皮膚に又は経皮的に投与してもよい。
また、該化合物又は医薬組成物は、持続放出系によって投与してもよい。持続放出組成物の好適な例は、成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態の半透過性ポリマーマトリクスを含む。持続放出マトリックスは、例えば、ポリラクチド（例えば、US3,773,919を参照）、Ｌ－グルタミン酸とガンマ－エチル－Ｌ－グルタマートとのコポリマー（Sidman, U. et al., Biopolymers 22:547-556 (1983)）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリラート）（R. Langer et al., J. Biomed.Mater.Res.15:167-277 (1981)及びR. Langer, Chem. Tech. 12:98-105 (1982)）、エチレン酢酸ビニル（R. Langer et al., Id.）、又はポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸（EP133988）を含む。持続放出医薬組成物は、リポソームに封入された化合物も含む。本発明の化合物を含有するリポソームは、当技術分野において公知の方法、例えば、以下のうちのいずれか１つに記載されている方法によって調製することができる：DE3218121；Epstein et al., Proc.Natl.Acad.Sci. (USA) 82:3688-3692 (1985)；Hwang et al., Proc. Natl.Acad.Sci.(USA) 77:4030-4034 (1980)；EP0052322；EP0036676；EP088046；EP0143949；EP0142641；JP 83-118008；US4,485,045；US4,544,545；及びEP0102324。
該化合物又は医薬組成物は、肺経路、直腸経路、又は眼経路によって投与してもよい。眼科用途では、該化合物又は医薬組成物は、等張のｐＨが調整された滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、任意で塩化ベンジルアルコニウム等の防腐剤と組み合わせて等張のｐＨが調整された滅菌生理食塩水溶液として製剤化され得る。或いは、これらは、ワセリン等の軟膏剤に製剤化してもよい。
また、肺投与、特に吸入のために、本明細書で提供される化合物、特に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物の乾燥粉末製剤を調製することも想定される。このような乾燥粉末は、実質的に非晶質のガラス質の又は実質的に結晶質の生物活性粉末をもたらす条件下で噴霧乾燥することによって調製され得る。したがって、本発明の化合物の乾燥粉末は、WO99/16419又はWO01/85136に開示されている乳化／噴霧乾燥プロセスに従って作製することができる。本発明の化合物の溶液製剤の噴霧乾燥は、例えば、“Spray Drying Handbook“, 5th ed., K. Masters, John Wiley & Sons, Inc., NY (1991)、WO97/41833、又はWO03/053411に一般的に記載のとおり実施することができる。
皮膚に局所塗布する場合、該化合物又は医薬組成物は、例えば、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックス、及び水のうちの１つ以上との混合物に懸濁又は溶解している活性化合物を含有する好適な軟膏剤として製剤化され得る。或いは、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水のうちの１つ以上の混合物に懸濁又は溶解している好適なローション又はクリームとして製剤化することもできる。
したがって、本発明は、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物であって、対応する化合物又は医薬組成物が、経口経路；経皮、鼻腔内、眼内、頬側、又は舌下の経路によるものを含む局所経路；皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、皮下、関節内、くも膜下、胸骨内、脳室内、尿道内、又は頭蓋内の経路によるものを含む、注射技術又は注入技術を用いた非経口経路；吸入又は吹送療法によるものを含む肺経路；消化器経路；子宮内経路；眼内経路；皮下経路；硝子体内又は前房内経路によるものを含む眼経路；直腸経路；又は膣経路のうちのいずれか１つによって投与される化合物又は医薬組成物に関する。特に好ましい投与経路は、経口投与又は非経口投与である。
典型的には、個々の対象に最も好適な実際の投薬量を医師が決定する。任意の特定の個々の対象についての具体的な用量レベル及び投薬頻度は様々であり得、そして、採用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の病態の重症度、並びに療法を受ける個々の対象を含む様々な要因に依存する。
ヒト（体重約７０kg）に経口投与するための本発明に係る化合物の提案されているが非限定的な用量は、単位用量あたり活性成分 ０．０５～８０００mg、好ましくは０．１mg～４０００mgであり得る。単位用量は、例えば１日１回～３回投与され得る。また、単位用量は、１週間に１～７回投与してもよく、例えば１日１回以下投与される。ヒトに経口投与するための式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物の更なる例示的な用量は、５０～２００mg／kg体重／日、特に１００mg／kg／日である。患者／対象の年齢及び体重並びに処置される病態の重症度に応じて投薬量を日常的に変更することが必要になる場合もあることが理解される。正確な用量、また投与経路は、最終的には主治医又は獣医師の判断に委ねられる。
本明細書で提供される化合物、特に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物又はそのような化合物を含む医薬組成物は、単剤療法で（例えば、いかなる更なる処置剤も同時に投与することなく、又は式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物で治療又は予防される同じ疾患に対するいかなる更なる処置剤も同時に投与することなく）投与され得る。しかし、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物又は式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物を含む医薬組成物は、１つ以上の更なる処置剤と組み合わせて投与してもよい。式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物を同じ疾患又は病態に対して活性のある第２の処置剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、対応する化合物を単独で使用する場合とは異なる場合があり、特に、より低用量の各化合物が使用される場合がある。式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物と１つ以上の更なる処置剤（例えば、ＢＲＤ４阻害剤、好ましくは直接ＢＲＤ４阻害剤）との組み合わせは、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物と更なる処置剤（単数又は複数）との同時／併用投与（単一の医薬製剤で又は別々の医薬製剤で）又は式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物と更なる処置剤（単数又は複数）との逐次／別々の投与を含み得る。逐次投与の場合、本発明に係る式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物又は１つ以上の更なる処置剤のいずれを最初に投与してもよい。同時投与の場合、１つ以上の更なる処置剤は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物と同じ医薬製剤に含まれていてもよく、又は１つ以上の異なる（別々の）医薬製剤で投与されてもよい。
好ましくは、本発明の化合物と組み合わせて投与される１つ以上の更なる処置剤は、抗癌薬である。本発明に係る式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物と組み合わせて投与される抗癌薬（単数又は複数）は、例えば、腫瘍血管新生阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤、上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、又は血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤）；細胞毒性薬（例えば、プリン及びピリミジンのアナログ代謝拮抗物質等の代謝拮抗物質）；有糸分裂阻害剤（例えば、微小管安定化薬又は有糸分裂阻害アルカロイド）；白金配位錯体；抗腫瘍抗生物質；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレア）；内分泌剤（例えば、副腎皮質ホルモン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、又はソマトスタチンアナログ）；又は腫瘍細胞において誤制御された特定の代謝経路において過剰発現する及び／若しくは他の方法で関与する酵素若しくは受容体を標的とする化合物（例えば、ＡＴＰ及びＧＴＰのホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤（セリン、スレオニン、及びチロシンのキナーゼ阻害剤、例えば、Ａｂｅｌｓｏｎタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤等）、及び様々な成長因子、それらの受容体及び対応するキナーゼ阻害剤（上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤、インスリン様成長因子受容体阻害剤、及び血小板由来成長因子受容体キナーゼ阻害剤等））；メチオニン、アミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、シクロキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ－１又はシクロオキシゲナーゼ－２阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤又はトポイソメラーゼII阻害剤）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤）、並びに上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤／アンタゴニストから選択され得る。
本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬として使用することができるアルキル化剤は、例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メクロレタミン（クロルメチン）、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、又はトロホスファミド等）、ニトロソウレア（カルムスチン、ストレプトゾシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、ラニムスチン、又はセムスチン等）、アルキルスルホン酸塩（ブスルファン、マンノスルファン、又はトレオスルファン等）、アジリジン（ヘキサメチルメラミン（アルトレタミン）、トリエチレンメラミン、チオＴＥＰＡ（Ｎ，Ｎ’Ｎ’－トリエチレンチオホスホラミド）、カルボコン、又はトリアジコン等）、ヒドラジン（プロカルバジン等）、トリアゼン（ダカルバジン等）、又はイミダゾテトラジン（テモゾロマイド等）であり得る。
本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬として使用することができる白金配位錯体は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、又は四硝酸トリプラチンであり得る。
本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬として使用することができる細胞毒性薬は、例えば、葉酸アナログ代謝拮抗物質（アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、又はラルチトレキセド等）、プリンアナログ代謝拮抗物質（クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６－メルカプトプリン（そのプロドラッグ形態であるアザチオプリンを含む）、ペントスタチン、又は６－チオグアニン等）、及びピリミジンアナログ代謝拮抗物質（シタラビン、デシタビン、５－フルオロウラシル（そのプロドラッグ形態であるカペシタビン及びテガフールを含む）、フロクスウリジン、ゲムシタビン、エノシタビン、又はサパシタビン等）を含む代謝拮抗物質であり得る。
本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬として使用することができる有糸分裂阻害剤は、例えば、タキサン（ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル／タキソール、テセタキセル、又はナブパクリタキセル（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））等）、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、又はビノレルビン等）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、又はエポチロンＦ等）、又はエポチロンＢアナログ（イキサベピロン／アザエポチロンＢ等）であり得る。
本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬として使用することができる抗腫瘍抗生物質は、例えば、アントラサイクリン（例えば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビジン、又はゾルビシン等）、アントラセンジオン（ミトキサントロン又はピクサントロン等）、又はストレプトミセス属（Streptomyces）から単離された抗腫瘍抗生物質（アクチノマイシン（アクチノマイシンＤを含む）、ブレオマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣを含む）、又はプリカマイシン等）であり得る。
本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬として使用することができるチロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、又はバンデタニブであり得る。
本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬として使用することができるトポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ベロテカン、ルビテカン、又はラメラリンＤ等）又はトポイソメラーゼII阻害剤（アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、又はドキソルビシン等）であり得る。
本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬として使用することができるＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、ＢＭＮ－６７３、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ ９７２２、ＭＫ ４８２７、ＢＧＢ－２９０、又は３－アミノベンズアミドであり得る。
本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬として使用することができるＥＧＦＲ阻害剤／アンタゴニストは、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ＡＢＴ－４１４、ダコミチニブ、ＡＶ－４１２、ＰＤ １５３０３５、バンデタニブ、ＰＫＩ－１６６、ペリチニブ、カネルチニブ、イコチニブ、ポジオチニブ、ＢＭＳ－６９０５１４、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＰ２６１１３、ＸＬ６４７、セツキシマブ、パニツマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、又はマツズマブであり得る。
また、更なる抗癌薬を本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい。抗癌薬は、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、タモキシフェン、アムサクリン、ベキサロテン、エストラムスチン、イロフルベン、トラベクテジン、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エデコロマブ、ゲムツズマブ、アルボシジブ、セリシクリブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、エファプロキシラル、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン、ベルテポルフィン、アリトレチノイン、トレチノイン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アトラセンタン、ボルテゾミブ、カルモフール、セレコキシブ、デメコルチン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、マソプロコール、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、オマセタキシン、シチマジーン、セラデノベック、テガフール、テストラクトン、チアゾフリン、チピファルニブ、ボリノスタット、又はイニパリブのような生物学的又は化学的分子を含み得る。
また、抗体、抗体断片、抗体コンストラクト（例えば、単鎖コンストラクト）、及び／又は増殖性疾患に関与する癌若しくは腫瘍マーカー／因子／サイトカインに対する（ＣＤＲ－グラフト化抗体、ヒト化抗体、「完全ヒト化」抗体等のような）改変抗体のような生物学的製剤も、本発明の化合物を用いた併用療法アプローチで使用することができる。そのような生物学的分子の例は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）、Ｒｅｄｉｔｕｘ（登録商標））、抗ＣＤ１９／ＣＤ３コンストラクト（例えば、EP1071752参照）、及び抗ＴＮＦ抗体（例えば、Taylor PC. Antibody therapy for rheumatoid arthritis. Curr Opin Pharmacol. 2003.3(3):323-328参照）である。本発明の化合物を用いた併用療法アプローチで使用される更なる抗体、抗体断片、抗体コンストラクト、及び／又は改変抗体は、例えば、Taylor PC. Curr Opin Pharmacol.2003.3(3):323-328；又はRoxana A. Maedica.2006.1(1):63-65に見出すことができる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる抗癌薬は、特に、癌免疫療法薬（例えば、抗体（例えば、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体）、抗体断片、抗体コンストラクト（例えば、単鎖コンストラクト）、又はＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＯＸ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＤＯ、又はＣＤ４０のいずれか１つを標的とする改変抗体（例えば、ＣＤＲグラフト化抗体、ヒト化抗体、又は「完全ヒト化」抗体）であり得る。そのような癌免疫療法薬は、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体（特に、拮抗性又は経路遮断性の抗ＣＴＬＡ－４抗体；例えば、イピリムマブ又はトレメリムマブ）、抗ＰＤ－１抗体（特に、拮抗性又は経路遮断性の抗ＰＤ－１抗体；例えば、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、又はＡＰＥ０２０５８）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（特に、経路遮断性抗ＰＤ－Ｌ１抗体；例えば、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＭＤＸ－１１０５、又はＭＥＤＩ６４６９）、抗ＴＩＭ３抗体（特に、経路遮断性抗ＴＩＭ３抗体）、抗ＬＡＧ３抗体（特に、拮抗性又は経路遮断性の抗ＬＡＧ３抗体；例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ７０１、又はＩＭＰ７３１）、抗ＯＸ４抗体（特に、拮抗性抗ＯＸ４抗体；例えば、ＭＥＤＩ０５６２）、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（特に、経路遮断性抗ＣＳＦ１Ｒ抗体；例えば、ＩＭＣ－ＣＳ４又はＲＧ７１５５）、抗ＩＤＯ抗体（特に、経路遮断性抗ＩＤＯ抗体）、又は抗ＣＤ４０抗体（特に、作動性抗ＣＤ４０抗体；例えば、ＣＰ－８７０，８９３又はＣｈｉ Ｌｏｂ ７／４）を含む。更なる癌免疫療法薬は、当技術分野において公知であり、そして、例えば、Kyi C et al., FEBS Lett, 2014, 588(2):368-76; Intlekofer AM et al., J Leukoc Biol, 2013, 94(1):25-39；Callahan MK et al., J Leukoc Biol, 2013, 94(1):41-53；Ngiow SF et al., Cancer Res, 2011, 71(21):6567-71；及びBlattman JN et al., Science, 2004, 305(5681):200-5に記載されている。
また、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物と組み合わせて、ＣｅＭＭＥＣ２等のＢＲＤ４阻害剤（好ましくは、直接ＢＲＤ４阻害剤）を更なる処置剤として使用され得る。
上記で言及した組み合わせは、好都合なことに、医薬製剤の形態で使用するために提示され得る。そのような組み合わせの個々の構成要素は、任意の便利な経路によって別々の又は組み合わせた医薬製剤において逐次又は同時に／併用して投与してもよい。逐次投与の場合、本発明の化合物（特に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ）又は更なる処置剤（単数又は複数）のいずれを最初に投与してもよい。同時投与の場合、組み合わせは、同じ医薬組成物又は異なる医薬組成物のいずれで投与されてもよい。同じ製剤中で組み合わせられる場合、２つ以上の化合物は安定であり、そして、互いに及び製剤の他の成分と適合性でなければならないことが理解される。別々に製剤化される場合、それらは、任意の便利な製剤で提供され得る。
本明細書で提供される化合物、特に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物は、放射線療法等の物理療法と組み合わせて投与することも可能である。放射線療法は、本発明の化合物の投与前、投与後、又は投与と同時に開始し得る。例えば、放射線療法は、化合物の投与の１～１０分間後、１～１０時間後、又は２４～７２時間後に開始し得る。しかし、これら時間枠は限定するものと解釈されるものではない。対象は、放射線、好ましくはガンマ線に曝露され、そのため、放射線は、単回提供されてもよく、又は数時間、数日間、及び／若しくは数週間にわたって施される複数回提供されてもよい。ガンマ線は、標準的な線量及びレジメンを用いて標準的な放射線療法プロトコールに従って送達され得る。
したがって、本発明は、１つ以上の抗癌薬と組み合わせて投与される及び／又は放射線療法と組み合わせて施される、癌の治療又は予防において使用するための、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、或いは薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた前述の実体のいずれかを含む医薬組成物に関する。
しかし、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物は、単剤療法、特に単剤療法による癌の治療又は予防（すなわち、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物（単数又は複数）による処置が終了するまで、いかなる他の抗癌剤も投与しない）において使用することもできる。したがって、本発明はまた、単剤療法による癌の治療又は予防において使用するための、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、或いは薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた前述の実体のいずれかを含む医薬組成物に関する。
本発明に従って処置される対象又は患者は、動物（例えば、非ヒト動物）、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、又はマウス）、イヌ（例えば、イヌ）、ネコ（例えば、ネコ）、ブタ（例えば、ブタ）、ウマ（例えば、ウマ）、霊長類又はサル（例えば、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、又はテナガザル等のサル又は類人猿）、又はヒトであり得る。本発明によれば、経済的、農学的、又は科学的に重要な動物が処置されることが想定される。科学的に重要な生物は、マウス、ラット、及びウサギを含むがこれらに限定されない。また、キイロショウジョウバエ（Drosophila melagonaster）のようなショウジョウバエ及び線虫（Caenorhabditis elegans）のような線形動物等の下等生物も、科学的アプローチにおいて使用され得る。農学的に重要な動物の非限定的な例は、ヒツジ、ウシ、及びブタであり、一方、例えばネコ及びイヌは、経済的に重要な動物であるとみなされ得る。好ましくは、対象／患者は、哺乳類である。より好ましくは、対象／患者は、ヒト又は非ヒト哺乳類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、類人猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ヒツジ、ウシ、又はブタ）である。最も好ましくは、対象／患者は、ヒトである。
本明細書で使用するとき、障害又は疾患の「予防」という用語（例えば、癌の「予防」）も、当技術分野で周知である。例えば、障害又は疾患に罹患しやすいと疑われる患者／対象は、その障害又は疾患の予防によって特に利益を得られうる。対象／患者は、遺伝性素因を含むがこれに限定されない、障害又は疾患に対する易罹患性又は素因を有し得る。そのような素因は、例えば遺伝マーカー又は表現型指標を用いて、標準的な方法又はアッセイによって判定することができる。本発明に従って予防される障害又は疾患は、患者／対象において診断されたことがない又は診断することができない（例えば、患者／対象が、いかなる臨床症状も病理症状も示さない）ことが理解される。したがって、「予防」という用語は、なんらかの臨床症状及び／又は病理症状が診断若しくは判定されるか、又は主治医によって診断若しくは判定できるようになる前に本発明の化合物を使用することを含む。
本発明は、好ましくは、EP 19 20 3702.6、EP 20 17 8833.8、EP 19 20 3697.8、及びEP 20 17 8838.7に記載のマーカーッシュ式によって一般的に定義される化合物又は特定の化合物であれば、いかなる化合物にも関するものではないことが理解される。特に、本発明は、好ましくは、EP 19 20 3702.6及びEP 20 17 8833.8における式(I)及び（II）によって定義される任意の化合物並びにEP 19 20 3697.8及びEP 20 17 8838.7における式（Ｉ）によって定義される任意の化合物に関するものでない。
本発明は、具体的には、一般的及び／又は好ましい特徴／実施態様の任意の組み合わせを含む、本明細書に記載される特徴及び実施態様の各々及び全ての組み合わせに関することが理解される。具体的には、本発明は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、及び（Ｖ）に含まれる様々な基及び変数の意味の各組み合わせ（一般的及び／又は好ましい意味を含む）に関する。
本明細書では、特許出願、科学文献、及び製造者のマニュアルを含む多数の文献が引用される。これら文書の開示は、本発明の特許性には関係しないと考えられるが、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。より具体的には、参照される文書は全て、各個々の文書が参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されているかのように参照により組み入れられる。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、様々なシグナル伝達経路を統合するＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼのファミリーであり、そして、幾つかの重要な細胞プロセスにおいて重要な役割を果たす。ＣＤＫ１２及びそのオルソログであるＣＤＫ１３は、「転写」ＣＤＫのクラスに属している。タンパク質をコードしている遺伝子の転写は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによって制御される。そのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）における残基がリン酸化されると、成熟ｍＲＮＡの転写物の生成が組織化される。遺伝子本体を通じてＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩの伸長を促進するＳｅｒ２のリン酸化は、ＣＤＫ１２転写制御の重要な機構である（Genes & Development 2010, 24:2303-2316）。ＣＤＫ１２及びＣＤＫ１３は、絶対的なパートナーであるサイクリンＫと会合して、転写伸長、プレｍＲＮＡのスプライシング、及び細胞周期の進行を含む複数の細胞プロセスを制御する。更に、ＣＤＫ１２のノックダウンは、相同組換え及びＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）に関与する遺伝子のダウンレギュレーションに関連している（Genes & Development 2011, 25:2158-2172）。したがって、ゲノムの安定性を維持することが、このタンパク質の重要な役割であると考えられる。
ＣＤＫ１２は、ヒトの癌において調節不全になることが多いので、魅力的な処置標的である。重篤な卵巣癌におけるＣＤＫ１２の変異は、ＢＲＣＡ１、ＦＡＮＣＩ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、又はＦＡＮＣＤ２等のＤＤＲ遺伝子の発現低下及びＰＡＲＰ阻害剤に対する感受性の増大に関連する。（Cancer Res, 2016, 76(7) 1182; Nucleic Acids Research, 2015, Vol. 43, 2575-2589）。
乳癌の独立コホートにおけるＣＤＫ１２タンパク質の発現の頻度及び分布を免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）によって評価し、そして、これを転帰及びゲノム状態と相関させた。任意抽出の原発性乳癌の２１％が高ＣＤＫ１２であり、そして、１０．５％には存在しないことが判明した。乳癌細胞におけるＣＤＫ１２の過剰発現によってＤＤＲ及び腫瘍形成に関与するプレｍＲＮＡのスプライシングが制御されることが立証されている。（Nucleic Acids Res., 2017, Jun 20;45(11 ):6698-6716）。サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）を破壊すると、ＤＮＡの修復に欠陥が生じ、そして、白金塩及びＰＡＲＰ１／２阻害剤に対する感受性が生じることが知られている。興味深いことに、ＣＤＫ１２タンパク質が存在しないことは、ＡＴＲ、Ｋｕ７０／Ｋｕ８０、ＰＡＲＰ１、ＤＮＡ－ＰＫ、及びγΗ２ΑΧを含む多くのＤＤＲタンパク質の発現低下と関連しており、これは、乳癌におけるＣＤＫ１２関連ＤＤＲ調節不全の新規機構を示唆している。このことは、特にトリプルネガティブ乳癌において重要な処置上の意味を有する可能性がある。（Molecular Cancer Therapeutics (2018), 17(1), 306-315）。
ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）は、チロシンキナーゼ活性を有する上皮成長因子受容体ファミリーの一員である。ＨＥＲ２の増幅又は過剰発現は、乳癌の約１５～３０％、そして、胃／胃食道癌の約１０～３０％にみられるので、予後及び予測のバイオマーカーとして機能する。ＨＥＲ２の過剰発現は、卵巣、子宮内膜、膀胱、肺、直腸、及び頭頸部のような他の癌でもみられる。ＨＥＲ２指向性療法の導入は、ＨＥＲ２陽性の乳癌及び胃／胃食道癌の患者の転帰に劇的な影響を与えた（Mol Biol Int. 2014; 2014: 852748）。乳癌では、ＨＥＲ２は、頻繁に増幅され、そして、過剰発現する１７ｑ１２－ｑ２１遺伝子座の一部である。１７ｑ１２－ｑ２１アンプリコンは、一般に、ＭＥＤ１、ＧＲＢ７、ＭＳＬ１、ＣＡＳＣ３、及びＴＯＰ２Ａを含む幾つかの近傍遺伝子を含有する。また、ＨＥＲ２アンプリコンは、症例の７１％でＣＤＫ１２遺伝子を含有している（Cell Division, Volume 12, Article number: 7 (2017)）。乳癌患者におけるＣＤＫ１２及びＨＥＲ２の同時増幅によって引き起こされるＣＤＫ１２の高発現は、疾患の再発及び低生存率と関連している（EMBO Rep (2019)20:e48058）。
ＡＴＰ結合部位の類似性及びＡＴＰの圧倒的に高い細胞内濃度の克服の困難性に起因して、選択的ＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤の設計は困難である。今日まで、臨床試験中のＣＤＫ１２阻害剤は全て、汎ＣＤＫ阻害剤（ディナシクリブ）である。したがって、古典的な競合阻害に代わる代替物として、特に透過性が低い、経口アベイラビリティが低い、ＣＮＳへの浸透性が低い、並びにＰ－ｇｐ及びＢＣＲＰ１を介した排出のレベルが高い等のＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤の共通の問題を分解剤が克服できる場合は、目的の標的の分解が魅力的な選択肢となる。
本発明は、「分子糊」機構を介してサイクリンＫの分解を引き起こし、その結果、ＣＤＫ１２及びＣＤＫ１３を選択的に不活性化する化合物に関する。これは、ＣＤＫ１２／サイクリンＫ複合体とカリン－ＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼ（ＣＲＬ）との間の相互作用の安定化を介して達成される。ＣＲＬは、カリンの足場（例えば、ＣＵＬ１、ＣＵＬ２、ＣＵＬ３、ＣＵＬ４Ａ、ＣＵＬ４Ｂ、ＣＵＬ５、ＣＵＬ７、ＣＵＬ９）とアダプターサブユニット（例えば、ＤＤＢ１、ＳＫＰ１、ＥＬＯＢ／Ｃ）を介して動員された複合体（例えば、ＣＲＢＮ、ＶＨＬ、ＤＣＡＦ１５）に標的特異性を付与する基質受容体とで構成されるマルチサブユニット複合体である。ＳＲによって提示された標的タンパク質は、ＣＲＬに動員されたＥ２酵素によるユビキチンの伝達を介したプロテアソーム分解のためにタグ付けされる。本発明の場合、ＣＤＫ１２／サイクリンＫは、ＣＵＬ４Ａ又はＣＵＬ４Ｂ及びＤＤＢ１を含むＲＬ複合体と相互作用する。ＣＤＫ１２はＤＤＢ１に直接結合し、そして、ユビキチン化のためにサイクリンＫを露出させる代用ＳＲとして作用する。
サイクリンＫの分解は、ＣＤＫ１２阻害剤の全てではなく一部について記載されている特性である。ＣＤＫ１２とＤＤＢ１との間の相互作用は、阻害剤とＤＤＢ１との相互作用により部分的に駆動される。したがって、キナーゼ活性部位を同時に占有し、そして、ＤＤＢ１の疎水性ポケットを充填するＣＤＫ１２阻害剤のみがサイクリンＫの分解を促進することができる。例えば、汎ＣＤＫ阻害剤ＣＲ８はこの機構によってサイクリンＫの分解を引き起こすことが判明したが、ＣＤＫ１２選択的共有結合的阻害剤ＴＨＺ－５３１はサイクリンＫの分解を引き起こさなかった。しかし、ＣＤＫ１２阻害剤のサイクリンＫ分解特性の予測又はサイクリンＫ分解剤の設計については明らかになっていない。したがって、文献で報告されているサイクリンＫ分解剤は、思いがけなく発見されたものである。
ＣＤＫ１２触媒活性の阻害剤は、阻害効果を維持するために、薬物がキナーゼを持続的に占有することが必要である。対照的に、サイクリンＫの分解を駆動するにはＣＤＫ１２／サイクリンＫとＣＲＬとが一過的に相互作用するだけで十分であるため、本発明の化合物は触媒的な事象ベースの薬理を介して作用する。したがって、著しく低い薬物濃度でＣＤＫ１２の顕著な不活性化を達成することができる。このことは、白血病細胞株（ＫＢＭ７）の細胞生存率アッセイにおけるこれら分子の効力によって裏付けられている。本発明者らは、サイクリンＫ分解活性の低下を示すが、ＣＤＫ１２触媒活性の阻害は影響を受けない、既述のＣＲＬ活性が損なわれた同質遺伝子細胞株（ＵＢＥ２Ｍｍｕｔ、Mayor-Ruiz et al, 2020）において化合物を更にプロファイリングした。これら同質遺伝子癌細胞株対における感度は１０～１５０倍異なることから、処置効果に対してサイクリンＫの分解が大きく寄与することが強調される。サイクリンＫの分解に必要な用量はＣＤＫ１２のＡＴＰ競合阻害よりも何桁も少ないため、これら分子は古典的な阻害剤よりも大きく改善された選択性プロファイルを有することも予想される。これと一致して、ＣＤＫ１２触媒活性に対して類似の阻害効果を有する化合物でもサイクリンＫ分解の効果が加わることにより、細胞の有効性が著しく異なる場合がある（例えば、実施例３－３６及び実施例３－５７を比較）。
ＣＤＫ１２及びＣＤＫ１３は大きく重複する標的空間を共有しており（Liang et al, 2015）、したがって、ＣＤＫ１３はＣＤＫ１２の酵素活性の喪失を補うことができると考えられる。サイクリンＫは、ＣＤＫ１２及びＣＤＫ１３の両方の絶対のパートナーであり、そして、それらの活性に必要である。したがって、サイクリンＫ分解剤は、両キナーゼの活性を低下させ、このような代償的なシグナル伝達を回避する可能性がある。
サイクリンＫ分解剤で処理した際にＣＤＫ１２活性を回復させるには、サイクリンＫの再合成が必要となる。サイクリンＫは、半減期が＞１２時間であると報告されている比較的長寿命のタンパク質である。したがって、本発明の化合物対象は、細胞及び腫瘍において、分子への曝露をはるかに超える処置効果を有すると予測される。この薬物動態と薬力学との間の好ましい断絶を利用して、これら分子の選択性プロファイルを更に最適化し、そして、投与スケジュールを短縮することができる。
薬物耐性の出現は、標的癌療法の共通の落とし穴である。特にキナーゼ阻害剤に対する耐性は、薬物の結合親和性を低下させ、結果として標的キナーゼの占有率を低下させる変異、いわゆる「ゲートキーパー変異」が酵素の活性部位に蓄積することによって媒介されることが多い。本発明のサイクリンＫ分解剤は、より効率的な結合様式及び作用機序によりこれら一般的な耐性変異を回避することができると想定されている。更に、分解剤の触媒作用様式から、分解剤の処置効果を失わせるには阻害剤に比べてより大きな親和性の低下が必要であると仮定されている。
記載されている分解剤の耐性機構は分解に必要なＳＲのダウンレギュレーション又は変異であるが、その理由は、その機能の喪失が、通常癌細胞に対する適応性を失わせるものではないためである。本明細書に記載されるサイクリンＫ分解剤は、古典的なＳＲを利用するのではなく、細胞型全体にわたって総じて必須である、ＤＤＢ１（ｎａｎｏＢＲＥＴ三元複合体形成データにより示される）に直接動員されるＣＤＫ１２を代用ＳＲとして利用する。したがって、このＣＲＬ複合体の機能に干渉すると適応性がかなり低下する可能性が高いので、有望な耐性機構としては不評である。
本発明の化合物は、該化合物を癌の処置において特に有用であるものにすると予測される多くの優れた特徴を有する。低分子量、最適な親油性、並びに水素結合の供与体及び受容体の数が少ないことから、トランスポーターを介した流出が少なくなり、そして、他の記載されているＣＣＮＫ分解剤で観察されるよりも血液脳関門透過性が良好になると予測される（Wager et al., ACS Chemical Neuroscience, 2010 (1), p.435）。このような特徴により、本発明の化合物は、脳癌及び脳に転移した癌において使用するのに特に好適なものになる。脳転移は、肺癌、乳癌、及び皮膚癌において高頻度でみられるので、本発明の化合物はそのような状況で特に有用であると予測される。
また、本発明の化合物は非常に高い水溶解度を示し、これと高レベルの透過性及び代謝安定性が相まって経口アベイラビリティが非常に高くなると予測される。また、溶解度が高いことから、口から医薬を服用することができない患者のための本発明の化合物の静脈内投与製剤及び非経口的な送達が可能になる。
本発明の最も好ましい化合物は、二環式環系Ｒ１における水素結合受容体原子の存在によって区別される。Ｃｄｋ１２のチロシン８１５残基との特異的な相互作用により、このような化合物はＣｄｋ選択性のレベルが高いと予測される。この残基は、Ｃｄｋファミリー全体にわたって保存されているわけではなく、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ７、及びＣｄｋ９ではフェニルアラニン、Ｃｄｋ４ではヒスチジンがこれに相当する残基である。リガンドとタンパク質との間のこのような特異的な（或いは水を介した）相互作用により、Ｃｄｋ１２への結合に対する選択性のレベルがより高くなり、その結果、オフターゲット媒介性毒性がより低くなると予測される。
また、本発明の化合物は、ＣＣＮＫの特に強力な分解剤であるので、低い臨床的投薬量が許容される可能性が高く、その結果、忍容性が改善され、そして、毒性レベルが低下する。更に、タンパク質結合レベルが低いとインビボでの非結合（Ｃｍａｘ）薬物濃度が高くなると予測され、これは、予測される事象駆動型薬理にとって有益である。
活性及び作用機構は、以下のアッセイを用いて解明されている：
ＫＢＭ７ ＷＴ及びＵＢＥ２ＭｍｕｔにおけるＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）：
これは、所望の処置効果、すなわち、癌細胞の死滅を測定するための細胞生存率アッセイである。ＵＢＥ２Ｍ変異細胞株は、これらＥ３リガーゼの活性化に必要なＵＢＥ２Ｍの低次形態変異に起因してカリン－ＲＩＮＧリガーゼ系の活性が損なわれている。ＷＴ細胞と比較することにより、ＣＤＫ１２のキナーゼ阻害（ＵＢＥ２Ｍｍｕｔ細胞では影響なし）と比べたサイクリンＫ分解（ＵＢＥ２Ｍｍｕｔ細胞では減少）の寄与を推定することができる。ＵＢＥ２Ｍ変異はＣＲＬの機能を完全に抑制することなく低下させるだけなので、高い化合物濃度では依然として分解が観察される可能性があるため、このアッセイは分解の影響を若干過小評価する可能性がある。
ＣＣＮＫ－ナノルシフェラーゼ分解アッセイ：
このアッセイは、本発明の化合物の殺細胞効果の機構的な説明の解明に役立つ。サイクリンＫをナノルシフェラーゼに融合させ、サイクリンＫの存在量の代理として発光を測定する。ＣＤＫ１２触媒活性の阻害とは対照的に、サイクリンＫ分解の効力及びＫＢＭ７の細胞毒性は極めてよく相関しており、このことはサイクリンＫ分解が細胞殺傷の主要な駆動要因であることを更に裏付ける。
ＤＤＢ１－ＣＤＫ１２／サイクリンＫ三元複合体形成のｎａｎｏＢＲＥＴアッセイ：
このアッセイは、ＣＤＫ１２／サイクリンＫのＤＤＢ１への相互作用／動員を測定し、分子糊の薬理を機構的に検証する。このアッセイで相互作用が測定可能な距離は非常に短い（＜１０nm）ため、このアッセイは、ＣＤＫ１２とＤＤＢ１との間の相互作用が直接的であり、古典的な基質受容体を必要としないことを更に示す。
組み換えＣＤＫ１２キナーゼ阻害アッセイ：
組換えタンパク質に対するこのアッセイにより、化合物のＣＤＫ１２キナーゼ活性の阻害の程度を評価することが可能になる。これにより、ＣＤＫ１２阻害のみに対立するものとしてサイクリンＫ分解の付加利益を推定することができる。ＣＤＫ１２阻害とＫＢＭ７細胞生存率アッセイにおける有効性との間に観察された遮断は、処置効果に対するサイクリンＫ分解の重要な寄与を裏付ける。
実施例
全ての合成は、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ（Ｋｙｉｖ，Ｕｋｒａｉｎｅ；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｎａｍｉｎｅｓｔｏｒｅ．ｃｏｍ／ｃａｔａｌｏｇ）又はＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｈｉｔ２ｌｅａｄ．ｃｏｍ／ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ－ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ／９０８３７９２）で市販の基本単位から実施された。
具体的には、化合物「Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、及びＺ１４」は、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄで合成された：化合物「Ｚ１」のプロダクトＩＤ：Ｚ２８１７２１１６；化合物「Ｚ２」のプロダクトＩＤ：Ｚ６３４３９３４６；化合物「Ｚ３」のプロダクトＩＤ：Ｚ３００７８３５０８；化合物「Ｚ５」のプロダクトＩＤ：Ｚ３９７７４９１９０；化合物「Ｚ６」のプロダクトＩＤ：Ｚ１０４８６６０９６；化合物「Ｚ７」のプロダクトＩＤ：Ｚ２００１７０４３４；化合物「Ｚ９」のプロダクトＩＤ：Ｚ３３６６５８２３４；化合物「Ｚ１０」のプロダクトＩＤ：Ｚ１４１９８４２９９８；化合物「Ｚ１１」のプロダクトＩＤ：Ｚ２７６６５８４３；化合物「Ｚ１４」のプロダクトＩＤ：Ｚ３８１２４６８９８。化合物「Ｚ１３」は、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅで合成された：化合物「Ｚ１３」のプロダクトＩＤ：９０８３７９。
一般法
細胞株
指定の遺伝的背景を有するＫＢＭ７細胞を、１０％ ＦＢＳ及び１％ ペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）を補給したＩＭＤＭ中で成長させた。ＡｓＰＣ１、ＨＣＴ１１６、ＮＣＩ－Ｈ４４６、及び２９３Ｔの細胞は、ＤＭＥＭ １０％ ＦＢＳ及び１％ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ中で成長させた。ＭＶ４；１１、Ｊｕｒｋａｔ、及びＢｅ（２）Ｃの細胞は、ＲＰＭＩ １０％ ＦＢＳ １％ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ中で成長させた。プラスミドＬｅｎｔｉ＿Ｃａｓ９＿Ｂｌａｓｔｉ（Ａｄｄｇｅｎｅ＃５２９６２）を用いて、Ｃａｓ９を発現するＫＢＭ７、ＡｓＰＣ１、及びＨＣＴ１１６の細胞を作製した。レンチウイルスプラスミドｌｅｎｔｉＧｕｉｄｅ－Ｐｕｒｏ（Ａｄｄｇｅｎｅ＃５２９６３）を使用して、（ＫＢＭ７－Ｃａｓ９、ＡｓＰＣ１－Ｃａｓ９、及びＨＣＴ１１６－Ｃａｓ９の細胞において）遺伝子ＵＢＥ２Ｍに対するｓｇＲＮＡを発現させた。レンチウイルスプラスミドｌｅｎｔｉＧｕｉｄｅ－Ｐｕｒｏ－ＩＲＥＳ－ｍＣｈｅｒｒｙ（Ａｄｄｇｅｎｅ＃５２９６３から改変）を用いて、（ＫＢＭ７－Ｃａｓ９細胞において）ＣＵＬ４Ｂに対するｓｇＲＮＡを発現させた。Ｇａｔｅｗａｙクローニング（空のデスティネーションベクターＡｄｄｇｅｎｅ＃１９０６６）によってレンチウイルスプラスミドｐＬｅｎｔｉ－ＰＧＫ－Ｈｙｇｒｏ－ＤＥＳＴ－ＵＢＥ２Ｍを作製し、そして、ＵＢＥ２ＭｒｅｓｃＫＢＭ７細胞を作製するために使用した。
Figure 2023545588000038
実施例１：カリンＲＩＮＧユビキチンリガーゼ調節因子の同定
研究デザイン
既知の低分子分解剤（ヘテロ二機能性ＰＲＯＴＡＣ及び分子糊）は全て、汎ＣＲＬ制御因子ＵＢＥ２Ｍの活性を必要とする。ハイジャックされたＣＲＬリガーゼに応じて、化合物は、選択されたカリン骨格、例えばＣＵＬ４Ｂの活性も必要とする。言い換えれば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術を介してＵＢＥ２Ｍが変異している癌細胞は、通常これら分解物の抗癌特性に対して非感受性であるが、ＣＵＬ４Ｂの変異は分解剤のサブセットを不活性化させる。
図１～図１１に示す細胞生存率アッセイの方法
ＫＢＭ７ＷＴ、ＵＢＥ２Ｍ及びＣＵＬ４Ｂの変異体ＫＢＭ７クローン（ＵＢＥ２Ｍｍｕｔ及びＣＵＬ４Ｂｍｕｔ）を、トリプリケートでＤＭＳＯ又は分解剤Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４と共に９６ウェルに細胞密度５０，０００細胞／mLで播種した。細胞を３日間処理した後、製造者のプロトコールに従って細胞生存率アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を実施した。ＤＭＳＯ処理細胞に対する薬物処理細胞の倍率変化に対するｌｏｇ１０薬物濃度の最良適合解析によって、生存曲線及びＩＣ５０値（ＬＣ５０値）を算出した。全ての生存アッセイには、１実験あたり、１サンプルあたり技術的トリプリケートが含まれていた。
化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４を、ヒト白血病細胞（ＫＢＭ７）における抗増殖効果について試験した。これら細胞に、対照ｓｇＲＮＡ（ＫＢＭ７＿ＷＴ）又はＵＢＥ２Ｍ若しくはＣＵＬ４Ｂを標的とするｓｇＲＮＡのいずれかを形質導入し、機能障害を伴う低次形態（６アミノ酸の欠失）（ＵＢＥ２Ｍ＿ＭＵＴ）を引き起こした。このように、推定新規分解剤は、ＵＢＥ２Ｍｍｕｔ同質遺伝子対応物は温存しながら、ＫＢＭ７＿ＷＴ細胞の増殖を強力に阻害する。
実際には、Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ７、Ｚ９～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４の１１種の化合物が、これら基準を満たし、そして、倍率変化の有意性の観点で優れていると同定された；例えば、図１及び表１参照。ＫＢＭ７＿ＷＴ（ＫＢＭ７ＷＴ）対ＵＢＥ２Ｍ＿ＭＵＴ及びＣＵＬ４Ｂ＿ＭＵＴ細胞（ＵＢＥ２Ｍｍｕｔ及びＣＵＬ４Ｂｍｕｔ）での活性を比較して、これらヒットの用量変動差分効果を評価／検証した。アッセイした化合物は全て、最大半量阻害濃度（ＬＣ５０）のシフトによって観察されるとおり、ＵＢＥ２Ｍ又はＣＵＬ４Ｂが変異するとその抗増殖効果において顕著なシフトを示した；表１参照。
実施例２：サイクリンＫを分解する新規の構造的に異なる化合物の同定
実施例１で用いたＫＢＭ７細胞（ＫＢＭ７ ＵＢＥ２Ｍｍｕｔ及びＣＵＬ４Ｂｍｕｔ細胞）における変異型のＵＢＥ２Ｍ及びＣＵＬ４Ｂの対立遺伝子の低次形態表現型を評価した。図６に示すとおり化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４で変異細胞を細胞処理し、野生型ＫＢＭ７細胞と比較したところ、これら化合物がサイクリンＫ（ＣＣＮＫ）の不安定化をもたらすことが明らかになった（図１２）。
ＫＢＭ７＿ＷＴ細胞におけるＥ３リガーゼを介したＣＣＮＫの分解は、化合物処理後の癌細胞の生存率を低下させる原因である。上記に開示され、そして、以下の添付の実施例に示されるような化合物のＥ３リガーゼ依存性作用様式に基づいて、化合物Ｚ１～Ｚ３、Ｚ５～Ｚ１１、Ｚ１３、及びＺ１４によるＣＣＮＫの分解は、化合物のＣＤＫ１２への結合によっても誘導され得ることが予想される。次に、ＣＤＫ１２は、Ｅ３リガーゼを介してＣＤＫ１２に関連するＣＣＮＫを分解する。
ウェスタンブロット分析
ＰＢＳで洗浄した細胞ペレットを５０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．９、８M 尿素、及び１％ ＣＨＡＰＳで溶解させ、そして、４℃で少なくとも３０分間振盪しながらインキュベートした。検出のために上清 ２０μgをランし、そして、転写した。使用した抗体：ＣＵＬ１（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－１２７６）、ＣＵＬ２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＳＡＢ２５０１５６５－１００）、ＣＵＬ３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２７５９）、ＣＵＬ４Ａ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２６９９Ｓ）、ＣＵＬ４Ｂ（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ、１２９１６－１－ＡＰ）、ＣＵＬ５（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－３７３８２２）、ＵＢＥ２Ｍ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－３９００６４）、ＤＤＢ１（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５４２８Ｓ）、ＣＣＮＫ（Ｂｅｔｈｙｌ、Ａ３０１－９３９Ａ）、ＣＤＫ１２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１１９７３Ｓ）、ＣＤＫ１３（Ｂｅｔｈｙｌ、Ａ３０１－４５８Ａ）、ＲＢＭ３９（１：５００、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｓｃ－３７６５３１）、Ｖ５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１３２０２）、ユビキチル－ヒストンＨ２Ａ（Ｋ１１９）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、８２４０－２０）。ＡＣＴＩＮ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａ５４４１）、ＶＩＮＣＵＬＩＮ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－２５３３６）。二次抗体抗マウス／ウサギ／ヤギ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ １１５－０３５－００３、１１１－０３５－００３、及び７０５－０３５－００３）。
実施例３：更なる化合物の合成及び試験
化合物の合成－方法Ａ
Figure 2023545588000040
試薬１（１当量）、試薬２（１．１当量）、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．１当量）、及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（１．０５当量）を乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、製品 １００mgあたり約０．５mL）に混合した。反応混合物を密封し、そして、周囲温度で１８時間放置した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、残渣をＤＭＳＯ（約１mL、生成物 ３００mg以下）に溶解させた。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ＬＣＭＳによって分析し、そして、ＨＰＬＣ精製のために移動させた。
＊試薬１及び／又は試薬２を塩として使用する場合、反応混合物に追加量のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（１．１当量）を添加して、試薬を遊離体に変換した。
＊試薬２を塩として使用する場合、反応混合物に追加量のトリエチルアミン塩酸塩（ＴＥＴＡＨ）（１．１当量）を添加して、試薬を塩基形態に変換した。
化合物の合成－方法Ｂ
Figure 2023545588000041
バイアルに試薬２（１．２当量）及び乾燥アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１mL）を仕込んだ。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ＊、３．２当量）を溶液に滴下した。試薬１（１当量）及び２－クロロ－Ｎ－メチルピリジニウムヨウ化物（１．４４当量）の混合物を攪拌しながら添加した。反応バイアルを水浴に入れ、そして、１００℃で６時間放置した。反応混合物を室温まで冷却し、そして、バイアルが一杯になるまで水を添加した。次いで、バイアルを超音波浴で超音波処理した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、そして、濾過した。溶液をＨＰＬＣ精製に供した。
＊アミン塩を使用する場合、反応混合物に追加量のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．１当量）を添加して、アミンを塩基形態に変換した。
化合物の合成－方法Ｃ
Figure 2023545588000042
試薬２（１．２当量）及びＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、２当量）を乾燥アセトニトリル（ＭｅＣＮ、生成物 １００mgあたり約０．７mL）に混合した。メタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ）（１当量）を５分間攪拌しながら滴下した。混合物を密封し、５０℃で１時間撹拌しながら加熱し、そして、冷却した後、試薬１（１当量）を一度に添加した。次いで、反応混合物を密封し、そして、６０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、残渣をＤＭＳＯに溶解させた（約１mL、生成物 ３００mg以下）。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ＬＣＭＳによって分析し、そして、ＨＰＬＣ精製のために移動させた。
化合物の合成－方法Ｄ
Figure 2023545588000043
ジクロロメタン（１５mL）中酢酸（１．６２mmol）、アミン（１．６２mmol）、及びトリエチルアミン（０．６８mL、４．８７mmol）の冷却（Ｏ℃）溶液に、ＴＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）（６２５mg、１．９５mmol）を添加した。得られた溶液を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって精製して最終化合物を生成した。
化合物の合成－方法Ｅ
Figure 2023545588000044
当技術分野における化学者は、方法Ａ～Ｅに示した方法と同様の方法が、本発明の化合物の合成に適していることを理解する。
化合物の同定：ＮＭＲ
プロトンについては４００MHz、そして、炭素については１００MHzで動作する５mmの逆三重共鳴プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００分光計又はプロトンについては５００MHz、そして、炭素については１２５MHzで動作する５mmの逆三重共鳴プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ５００分光計のいずれかを用いて、多くの化合物のＮＭＲスペクトルを記録した。重水素化溶媒は、クロロホルム－ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）又はｄ６－ＤＭＳＯ（重水素化ＤＭＳＯ、ｄ６－ジメチルスルホキシド）であった。化学シフトは、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ppm）で報告される。
化合物の同定：ＨＰＬＣ／ＭＳ
以下の機器及び分析方法を用いて、多くの化合物のＬＣ－ＭＳスペクトルを記録した。
機器の仕様：
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ ２０００ＥＳ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ ＶＬ（Ｇ１９５６Ｂ）、ＳＬ（Ｇ１９５６Ｂ）質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム。
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ Ｇ６１３０Ａ、Ｇ６１２０Ｂ分光光度計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム。
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ Ｇ６１２０Ｂ分光光度計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣ／ＭＳＤシステム。
ＤＡＤＥＬＳＤ Ｇ７１０２Ａ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ Ｇ６１２０Ｂ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＬＣ／ＭＳＤシステム。
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ（Ｇ６１２０Ｂ）質量分光光度計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム。
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ（Ｇ６１２５Ｂ）質量分光光度計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２９０シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム。
方法Ａ
カラム：ＵＨＰＬＣ Ｇｕａｒｄ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＳＢ－Ｃ１８ ４．６×５mm ２．７μmを備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＳＢ－Ｃ１８ ４．６×３０mm ２．７μm
温度：６０℃
移動相А：アセトニトリル：水（９９：１％）、０．１％ ギ酸
移動相В：水（０．１％ギ酸）
流速：３mL／分
溶出勾配：０．０１分－９９％ Ｂ、１．５分－０％ Ｂ、２．２分：０％ Ｂ、２．２１分：９９％ Ｂ
注入体積：０．５μＬ
イオン化モード：エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）
スキャン範囲：ｍ／ｚ ８３－１０００
ＤＡＤ：２１５nm、２５４nm、２８０nm
方法Ｂ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８、４．６×１００mm、４um
温度：３５℃
移動相А：水、０．１％ ＴＦＡ
移動相В：アセトニトリル
流速：１mL／分
溶出勾配：０．０１分－９０％ Ａ、１分－９０％ Ａ、１７分１００％ Ｂ、１８分－１００％ Ｂ
注入体積：５μＬ
イオン化モード：エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）
スキャン範囲：ｍ／ｚ ８３－１０００
実施例３－１：２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（５－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000045
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．４２７分；ｍ／ｚ ３０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－２：２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000046
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．３５６分；ｍ／ｚ ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－３：Ｎ－（５－クロロチアゾール－２－イル）－２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000047
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．４６８分；ｍ／ｚ ３２１．０／３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－４：２－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000048
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．７２７分；ｍ／ｚ ３１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－５：２－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000049
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．９８９分；ｍ／ｚ ３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－６：２－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000050
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．９８３分；ｍ／ｚ ３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－７：２－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000051
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．００７分；ｍ／ｚ ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－８：２－（６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000052
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．３６９分；ｍ／ｚ ３９４．８／３９６．８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－９：２－（６－ブロモ－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000053
方法Ｃに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．９７４分；ｍ／ｚ ４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－１０：２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000054
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．５２３分；ｍ／ｚ ３４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－１１：２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド
Figure 2023545588000055
方法Ｃに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．４２３分；ｍ／ｚ ３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－１２：２－（３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000056
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．４８８分；ｍ／ｚ ３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－１３：２－（キノリン－５－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000057
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．８１６分；ｍ／ｚ ３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－１４：２－（キノリン－６－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000058
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．９７９分；ｍ／ｚ ３３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－１５：２－（６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000059
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．９２６分；ｍ／ｚ ３４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－１６：５－オキソ－１－（ｐ－トリル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000060
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．３５３分；ｍ／ｚ ３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－１７：１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000061
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．２３１分；ｍ／ｚ ３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－１８：１－（４－クロロフェニル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000062
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．４６５分；ｍ／ｚ ３９０．０／３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－１９：１－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000063
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．４７５分；ｍ／ｚ ３８９．８／３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－２０：１－（２－クロロフェニル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000064
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．３２８分；ｍ／ｚ ３９０．０／３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－２１：１－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000065
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．４２８分；ｍ／ｚ ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－２２：１－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000066
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．０６７分；ｍ／ｚ ３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－２３：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000067
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．４０１分；ｍ／ｚ ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－２４：１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000068
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．５１０分；ｍ／ｚ ３９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－２５：１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000069
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．３１７分；ｍ／ｚ ４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－２６：１－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000070
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．１２４分；ｍ／ｚ ３７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－２７：１－ベンジル－５－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000071
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．１４６分；ｍ／ｚ ３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－２８：１－（４－クロロベンジル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000072
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．３９３分；ｍ／ｚ ４０４．０／４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－２９：１－（４－メチルベンジル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023545588000073
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．３９７分；ｍ／ｚ ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－３０：２－（イソキノリン－５－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000074
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．０６６分；ｍ／ｚ ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－３１：２－（イソキノリン－６－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000075
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．０２７分；ｍ／ｚ ３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－３２：２－（イソキノリン－７－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000076
方法Ｃに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．７２９分；ｍ／ｚ ３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－３３：２－（イソキノリン－８－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000077
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．０６８分；ｍ／ｚ ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－３４：２－（イソキノリン－４－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000078
方法Ｃに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．０７４分；ｍ／ｚ ３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－３５：２－（キノリン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド
Figure 2023545588000079
方法Ｃに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．２８７分；ｍ／ｚ ３５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－３６：２－（キノリン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000080
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．２２６分；ｍ／ｚ ３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－３７：２－（５－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000081
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．３２０分；ｍ／ｚ ３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－３８：２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000082
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．１４３分；ｍ／ｚ ３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－３９：２－（４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000083
方法Ｃに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．１６６分；ｍ／ｚ ３６０．８／３６２．８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－４０：２－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000084
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．８９８分；ｍ／ｚ ３２７．９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－４１：２－（ベンゾフラン－２－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000085
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．４５９分；ｍ／ｚ ３２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－４２：Ｎ－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）－２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000086
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．５６３分；ｍ／ｚ ３２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－４３：Ｎ－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）－２－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000087
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．８７３分；ｍ／ｚ ３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－４４：２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000088
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．２８４分；ｍ／ｚ ２８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－４５：２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000089
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．３３１分；ｍ／ｚ ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－４６：Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000090
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．５５８分；ｍ／ｚ ３１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－４７：Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000091
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．３５４分；ｍ／ｚ ３４８／３５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－４８：２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000092
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．２７８分；ｍ／ｚ ３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－４９：Ｎ－（５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000093
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．２９３分；ｍ／ｚ ３０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－５０：２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000094
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．３３７分；ｍ／ｚ ２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－５１：２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000095
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．４４９分；ｍ／ｚ ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－５２：Ｎ－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000096
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．５３１分；ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－５３：Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000097
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．３１７分；ｍ／ｚ ３５９．０／３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－５４：２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000098
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．５１２分；ｍ／ｚ ３４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－５５：Ｎ－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－（６，７－ジメチルベンゾフラン－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000099
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．５２８分；ｍ／ｚ ３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－５６：２－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000100
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．６３９分；ｍ／ｚ ２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－５７：２－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000101
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．８１３分；ｍ／ｚ ３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－５８：Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000102
方法Ｃに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．５０７分；ｍ／ｚ ３３８．０／３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－５９：２－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000103
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．８３７分；ｍ／ｚ ３２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－６０：Ｎ－（５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000104
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．５２６分；ｍ／ｚ ２９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－６１：２－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000105
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．９０７分；ｍ／ｚ ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－６２：Ｎ－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－２－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000106
方法Ａに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．８７３分；ｍ／ｚ ３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－６３：３－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド
Figure 2023545588000107
方法Ｃに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．０５０分；ｍ／ｚ ３６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－６４：３－（６，７－ジメトキシ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド
Figure 2023545588000108
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．２０５分；ｍ／ｚ ４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－６５：３－（６－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド
Figure 2023545588000109
方法Ｂに従って調製した。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ａ）：１．３８４分；ｍ／ｚ ４４８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－６６：Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 2023545588000110
方法Ｅに従って調製した。
Figure 2023545588000111
ＥｔＯＨ（２０mL）中５－クロロピリジン－２－アミン（２．ｇ、１５．５６mmol）の懸濁液に、室温でエチル４－クロロ－３－オキソブタノアート（２．５６ｇ、１５．５６mmol）を添加した。次いで、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１、v/v）によって精製して、中間体２を白色の固形物として得た（２．５ｇ）。
Figure 2023545588000112
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１８mL／６mL）中の中間体２（２．５ｇ、１０．４７mmol）の懸濁液に、ＲＴでＮａＯＨ（６２８．４３mg、１５．７１mmol）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。濾過物を濃縮乾固して、中間体３（２．０ｇ）を白色の固形物として得、これをＬＣＭＳによって確認し、そして、更に精製することなくそのまま次の工程で使用した。
Figure 2023545588000113
ＤＭＦ（２．５mL）中の中間体３（２００mg、９４９．５９mmol）の溶液に、ＲＴでＥＤＣＩ（５４６．１０mg、２．８４８mol）及びＤＭＡＰ（３４８．０３mg、２．８４８mol）を添加した。混合物をＲＴで５分間撹拌した。混合物に５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１４０．３４mg、１．１４mmol）を添加し、そして、１．５時間攪拌した。得られた混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／０．１％ ＣＨ２Ｏ２を含む水、v/v＝０→４０％）によって精製して、実施例３－６６（２５．１mg）を白色の固形物として与えた。
ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｂ）７．４４分；ｍ／ｚ ３１６．１０（Ｍ＋Ｈ）
ＮａｎｏＢＲＥＴ倍率変化実験のセットアップ：
ＨＥＫ２９３Ｔ野生型細胞を６ウェルプレートに８００ｋ細胞／ウェル（ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ＋１％ ＰＳ）で播種し、そして、約７時間付着させた後、ＰＥＩを用いて１ウェルあたりＨａｌｏＴａｇ＿ＣＤＫ１２プラスミド［表１］ １．５μg及びＮａｎｏＬｕｃ＿ＤＤＢ１プラスミド［表１］ ０．１５μgを一過的にトランスフェクトする。細胞を３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、２４時間後に収集し、そして、アッセイ培地（Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ Ｒｅｄｕｃｅｄ血清培地、フェノールレッド無し、４％ ＦＢＳ、１％ ＰＳ）に再懸濁させる。細胞を２．３×１０５細胞／mLに調整し、そして、１００nM ＨａｌｏＴａｇ ６１８ Ｌｉｇａｎｄ又はＤＭＳＯで処理する。白色３８４ウェルプレートに１ウェルあたり８０００個の細胞を１化合物あたりトリプリケートで播種し、ＨａｌｏＴａｇ ６１８ Ｌｉｇａｎｄの代わりにＤＭＳＯで処理した陰性対照を１つトリプリケートで播種し、そして、３８４ウェルプレートを３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートする。Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ－／－（Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ血清培地、フェノールレッドなし）において化合物の原液を８×で調製し、１０μMの１×最終濃度で細胞を処理するために使用する。細胞及び化合物を室温で１０分間インキュベートした後、製造者のプロトコールに従ってＮａｎｏＢＲＥＴ Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ基質を添加する。プレートを３０秒間振盪した後、直ちに、供与体発光（４６０nmにおけるＮａｎｏＢＲＥＴ Ｂｌｕｅ）及び受容体発光（６４７nmにおけるＢＲＥＴ Ｄｅｅｐ Ｒｅｄ）を０．５秒間測定する。
Figure 2023545588000114
ＮａｎｏＢＲＥＴ ＥＣ ５０ 実験のセットアップ：
アッセイのセットアップは、「ＮａｎｏＢＲＥＴ倍率変化実験のセットアップ」と同じである。１０μM 化合物で細胞をデュープリケートで処理する代わりに、２００００nM～０．０７６nMの範囲を網羅する２０μMから始まる１０点滴定を１：４の希釈倍率で行う。
ＣＴＧアッセイ
ＫＢＭ７細胞（野生型又は低次形態ＵＢＥ２Ｍ変異（Mayor-Ruiz et al., 2019）を有する）を、白色不透明３８４ウェルプレートにおける完全培地（ＩＭＤＭ＋１０％ ＦＢＳ＋１％ ペニシリン－ストレプトマイシン）に１ウェルあたり１０００細胞の密度においてデュープリケートで播種した。細胞を、希釈係数１：４の１０点滴定（範囲：０～２０μM）の化合物で処理した。７２時間インキュベートした後、ｍＱ水で予め１：４希釈したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０反応物（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、細胞生存率を求めた。マルチモードプレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて発光シグナルを測定した。
Ｎｌｕｃタグ付きＨＥＫ２９３Ｔ細胞の作製
ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９技術を用いてＣＣＮＫの内因性遺伝子座のＮ末端にナノルシフェラーゼタグを組み込むことによって、ＨＥＫ２９３Ｔ＿Ｎｌｕｃ＿ＣＣＮＫタグ付き細胞を操作した。簡潔に述べると、５５０万個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、既述のとおり（Brand and Winter, 2019）、１：１比の切断ベクター（ｓｇＲＮＡ：ＡＡＧＣＣＴＡＣＴＴＣＡＡＴＡＡＡＴＧＡ）及び修復テンプレート（全プラスミド ４μg）をＰＥＩによってコトランスフェクトした。修復配列は、ゲノムの遺伝子座に一致する２０ヌクレオチドのマイクロホモロジーによって囲まれているピューロマイシンＲ－Ｐ２Ａ－ＨＡ－Ｎｌｕｃ－（Ｇ４Ｓ）３（Ｐ２Ａ：自己切断ペプチド２Ａ、ＨＡ：ＨＡ－タグ、（Ｇ４Ｓ）３：柔軟性リンカー）のカセットを含む。３日間インキュベートした後、ピューロマイシン処理（２μg／mL、５日間処理）によって組換え体集団を選択した。限界希釈によりモノクローナル集団を得、そして、カセットの組み込みをサンガーシークエンスによって検証した。
Ｎｌｕｃ分解（ＤＣ５０）
ＨＥＫ２９３Ｔ＿Ｎｌｕｃ＿ＣＣＮＫタグ付き細胞を、白色不透明３８４ウェルプレートにおける完全培地（Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ Ｉ＋４％ ＦＢＳ＋１％ ＰＳ）に１ウェルあたり８０００細胞の密度においてデュープリケートで播種した。細胞を１０点滴定（範囲：０～１０μM、１：４希釈）の化合物で処理した。４時間インキュベートした後、無血清培地（Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ Ｉ）で予め希釈したＮａｎｏ－Ｇｌｏ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を細胞に添加した（１：５００最終希釈）。マルチモードプレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて発光シグナルを直接測定した。
ＣＣＮＫ分解のウェスタンブロット解析。
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種し（６ウェルプレートに１ウェルあたり０．８×１０６細胞）、そして、細胞溶解及びタンパク質レベルを分析する前に１０μM 化合物及びビヒクル対照（ＤＭＳＯ）で４時間処理した。要するに、ＰＢＳで洗浄した細胞ペレットを、１％ プロテアーゼ阻害剤（Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｈａｌｔ（商標）（１００×）、カタログ番号７８４２９、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）及び０．１％ ベンゾナーゼ（Ｂｅｎｚｏｎａｓｅ Ｎｕｃｌｅａｓｅ １０００×、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｅ１０１４－２５ＫＵ）を補給した５０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．９、８M 尿素、１％ ＣＨＡＰＳ中で溶解させ、そして、１０℃で少なくとも３０分間１４００RPMで振盪しながらインキュベートした。溶解物を４℃で３０分間１４，０００ｇでスピンダウンした。次いで、上清 １８μgをランし、そして、検出のために転写した。使用した抗体は、ＣＣＮＫ（１：５００、Ｂｅｔｈｙｌ、Ａ３０１－９３９Ａ）及びアクチン（１：５，０００、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａ５４４１）であった。使用した二次抗体は、抗マウス及び抗ウサギ（１：１０，０００、Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ １１５－０３５－００３及び１１１－０３５－００３）であった。ＩｍａｇｅＪを用いてアクチンレベルに対して正規化したデンシトメトリー値によって、ＣＣＮＫレベルの変化を評価した。
Ｃｄｋ１２［高ＡＴＰ］インビトロキナーゼ活性アッセイ
組み換え高精製タンパク質を用いてキナーゼ反応（５０μL）を実施した。Ｃｄｋ１２（６９６－１，０８２）／ＣｙｃＫ（１－２６７）タンパク質複合体（０．５μM）を、室温で１０分間、キナーゼバッファ（４０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、２０mM ＭｇＣｌ２、０．１mg/mL ＢＳＡ）中で５０μM 化合物及びビヒクル対照（ＤＭＳＯ）と共にプレインキュベートした後、ｐＳ７－ＣＴＤ基質ペプチド（Ａｃ－ＹＳＰＴＳＰ－ｐＳ－ＹＳＰＴＳＰ－ｐＳ－Ｙ－ＰＥＧ２－ＲＲ－アミド、純度９５％、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）（１００μM）を添加し、そして、室温で１０分間更にインキュベートした。（最終濃度１mMまで）冷ＡＴＰを添加し、そして、反応混合物を３０℃で６０分間、５００rpmでインキュベートした。ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてキナーゼ活性を求めた。マルチモードプレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて発光シグナルを測定した。
Ｕｎｉｐｒｏｔタンパク質コード：（Ｃｄｋ１２）Ｑ９ＮＹＶ４、（ＣｙｃＫ）Ｏ７５９０９
アッセイの上記説明で言及した参照文献：
Figure 2023545588000115
ＮａｎｏＢＲＥＴ倍率変化アッセイデータ
活性クラス：
「Ａ」－４倍超増加、「Ｂ」３～４倍増加、「Ｃ」２～３倍増加、「Ｄ」－１～２倍増加
Figure 2023545588000116
ＮａｎｏＢＲＥＴ ＥＣ５０アッセイデータ
活性クラス：
「Ａ」－ＥＣ５０≦０．２５μM、「Ｂ」０．５０μM≦ＥＣ５０＜０．２５μM、「Ｃ」１．０μM≦ＥＣ５０＜０．５０μM、「Ｄ」１０μM≦ＥＣ５０＜１．０μM、「Ｅ」＞１０μM
Figure 2023545588000117
ＫＢＭ７ ＣＴＧ ＥＣ５０アッセイデータ（ＵＢＥ２Ｍ野生型）
活性クラス：
「Ａ」－ＥＣ５０≦０．２５μM、「Ｂ」０．５０μM≦ＥＣ５０＜０．２５μM、「Ｃ」１．０μM≦ＥＣ５０＜０．５０μM、「Ｄ」１０μM≦ＥＣ５０＜１．０μM、「Ｅ」＞１０μM
Figure 2023545588000118
ＫＢＭ７ ＣＴＧ ＥＣ５０アッセイデータ（ＵＢＥ２Ｍノックアウト）
活性クラス：
「Ａ」－ＥＣ５０≦０．２５μM、「Ｂ」０．５０μM≦ＥＣ５０＜０．２５μM、「Ｃ」１．０μM≦ＥＣ５０＜０．５０μM、「Ｄ」１０μM≦ＥＣ５０＜１．０μM、「Ｅ」＞１０μM
Figure 2023545588000119
ＫＢＭ７野生型細胞における抗増殖活性とＵＢＥ２Ｍノックアウト細胞における抗増殖活性との間の比の計算値は、細胞毒性がＥ３リガーゼ及び糊分解剤の作用機序に依存することを示す。
Figure 2023545588000120
ＮａｎｏＬｕｃ－ＣＣＮＫ分解アッセイ
「Ａ」－ＤＣ５０≦０．１０μM、「Ｂ」０．５０μM≦ＤＣ５０＜０．１０μM、「Ｃ」１．０μM≦ＤＣ５０＜０．５０μM、「Ｄ」１０μM≦ＤＣ５０＜１．０μM、「Ｅ」＞１０μM
Figure 2023545588000121
ＣＣＮＫ分解のウェスタンブロット解析及びＩｍａｇｅＪを用いてアクチンレベルに対して正規化したデンシトメトリー値によって評価したときの４時間１０マイクロモル濃度で処理した後のＣＣＮＫ残存率の結果を、図１６及び図１７に示す。
実施例３－６６は、ＤＤＢ１－Ｃｄｋ１２界面に向かって配置された６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルラジカルを含有し、特に強力な安定化相互作用をもたらすため、ＣＣＮＫ分解アッセイ（ＮａｎｏＢＲＥＴ及びＮａｎｏＬｕｃ）において特に優れていると考えられる。更に、５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルラジカルの存在が、ＡＴＰ結合ポケットの埋没部分との最適な疎水性相互作用を与える。これら相互作用により、ＣＣＮＫ分解が増強され、（ＫＢＭ７細胞毒性アッセイで観察されるとおり）より広範囲にわたって癌細胞を死滅させると考えられる。ＵＢＥ２Ｍを介した分解に非常に強く依存していることは、ＫＢＭ７ ＵＢＥ２Ｍ変異細胞株の活性が著しく低いことから明らかである。
同様に、実施例３－９も、特に強力な抗癌剤である。６－ブロモ－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルラジカルは、ＮａｎｏＬｕｃ及びＮａｎｏＢＲＥＴ ＣＣＮＫ分解アッセイでの並外れた活性によって証明されるとおり三元複合体の形成を促進し、ＫＢＭ７細胞アッセイにおける極めて強力な活性をもたらす。５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ラジカルは、前述の５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルラジカルと同様に、疎水性ＡＴＰ結合ポケットとの最適な相互作用を形成する。
実施例３－４５は、ＵＢＥ２Ｍの野生型の変異型に対する細胞毒性データの比によって示されるとおり、ＵＢＥ２Ｍ依存性細胞毒性に対する極めて高い依存性を示す。これは、６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルラジカル（Ｃｄｋ１２とＤＤＢ１との間の相互作用に好ましい）の存在に対する５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルラジカル（Ｃｄｋ１２阻害に最適ではない）の存在から、Ｃｄｋ１２直接阻害の効果の分解剤の機構からの分離が増加したために顕在化したと考えられる（キナーゼ活性測定データ）。
実施例３－３６は、細胞毒性アッセイ（ＫＢＭ７）において極めて強力な活性を示し、そして、三元複合体形成のアッセイにおいて良好な活性を示す。実施例３－４５とは対照的に、５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ラジカルはＣｄｋ１２結合に最適であり、一方、２－（キノリン－３－イル）ラジカルは、生理学的ＡＴＰ濃度での弱いＣｄｋ１２阻害（キナーゼ活性測定）によって示されるとおり、糊界面で最適な相互作用を形成する（が、Ｃｄｋ１２阻害にとっては最適ではない）。ＵＢＥ２Ｍを介した分解に強く依存していることは、ＫＢＭ７ ＵＢＥ２Ｍ変異細胞株における活性が著しく（４０倍）低いことから明らかである。
実施例３－１４は、細胞毒性アッセイ（ＫＢＭ７）において極めて強力な活性を示し、そして、三元複合体形成のアッセイにおいて極めて高い活性を示す（ＮａｎｏＬｕｃ及びＮａｎｏＢＲＥＴアッセイ）。５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ラジカルはＣｄｋ１２結合に最適であり、一方、２－（キノリン－６－イル）ラジカルは優れた相互作用を形成してＤＤＢ１－Ｃｄｋ１２界面における結合を安定化させる。ＵＢＥ２Ｍを介した分解に強く依存していることは、ＫＢＭ７ ＵＢＥ２Ｍ変異細胞株の活性が著しく（約５０倍）低いことから明らかである。
実施例３－５は、（実施例３－４５と同様に）ＤＤＢ１－Ｃｄｋ１２界面に向かって配置された好ましい６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルラジカルに起因して、ＣＣＮＫ分解アッセイ（ＮａｎｏＢＲＥＴ及びＮａｎｏＬｕｃアッセイ）において特に優れている。これは、特に強力な安定化相互作用をもたらす。更に、５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ラジカルの存在が、ＡＴＰ結合ポケットの埋没部分との最適な疎水性相互作用を与える。これら相互作用により、ＣＣＮＫの分解が増強され、（ＫＢＭ７細胞毒性アッセイで観察されるとおり）より広範囲にわたって癌細胞を死滅させると考えられる。ＵＢＥ２Ｍを介した分解に非常に強く依存していることは、ＫＢＭ７ ＵＢＥ２Ｍ変異細胞株の活性が著しく低いことから明らかである（比１４２）。
実施例３－４３は、ＤＤＢ１－Ｃｄｋ１２界面に向かって配置された６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルラジカルを含有し、特に強力な安定化相互作用をもたらすため、ＣＣＮＫ分解アッセイ（ＮａｎｏＢＲＥＴ及びＮａｎｏＬｕｃ）において優れている。更に、５－シクロプロピルチアゾール－２－イルラジカルの存在が、ＡＴＰ結合ポケットの埋没部分との最適な疎水性相互作用を与える。これらの特徴を組み合わせることで、細胞増殖アッセイ（ＫＢＭ７野生型対変異型）において、ＵＢＥ２Ｍ依存的なＣＣＮＫ分解に強く依存する（活性比約４０）極めて強力な活性が得られる。

Claims (45)

  1. 以下の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
    Figure 2023545588000122
    （式中、
    Ｒ１は、場合により置換されている二環式アリール及び場合により置換されている二環式ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ２は、水素及びアルキルから選択され、
    Ａ１は、場合により置換されている５員又は６員の単環式ヘテロアリールであり、そして、
    Ｇは、酸素、硫黄、炭素、及び窒素から選択される環原子である）、
    ただし、以下の化合物を除く：
    Figure 2023545588000123
  2. Ｒ１が、場合により置換されている、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シノリニル、１，２－ベンゾイソキサゾール－３－イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、クマリニル、及びクロモニルから選択される、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２が、水素及びメチルから選択される、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ａ１が、場合により置換されている、チアゾリル、ピラゾリル、及びピリジニルから選択される、請求項１～３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｇが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、及びＮ（アルキル）から；好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ（アルキル）から、より好ましくは、Ｏ及びＳから選択される、請求項１～４のいずれか一項記載の化合物。
  6. 以下の式（IV）若しくは（Ｖ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
    Figure 2023545588000124
    （式中、
    Ｒ４１は、－（場合により置換されているアリール）、－（場合により置換されているヘテロアリール）、－（場合により置換されているアルキレン）－（場合により置換されているアリール）、及び－（場合により置換されているアルキレン）－（場合により置換されているヘテロアリール）から選択され、そして、
    Ａ４は、場合により置換されている単環式又は二環式のヘテロアリールである）、
    ただし、以下の化合物を除く：
    Figure 2023545588000125
  7. Ｒ４１が、－（場合により置換されているアリール）及び－（場合により置換されているアルキレン）－（場合により置換されているアリール）から選択される、請求項６記載の化合物。
  8. Ａ４が、場合により置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、及びベンゾイミダゾリルから選択される、請求項６又は７記載の化合物。
  9. 以下の式（II）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
    Figure 2023545588000126
    （式中、
    Ｒ１１は、－（場合により置換されているアリール）、－（場合により置換されているヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）－（場合により置換されているアリール）、及び－Ｃ（Ｏ）－（場合により置換されているヘテロアリール）から選択され、
    Ｒ１２は、水素及びアルキルから選択され、
    Ｒ１３は、水素及びアルキルから選択され、
    Ｒ１２及びＲ１３は、場合により連結されて、それらが接続されている窒素及び炭素と共に、場合により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、該場合により置換されているヘテロシクロアルキル基は、環内にいずれの酸素も硫黄も含有せず、
    Ａ２は、場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール基である）、
    ただし、以下の化合物を除く：
    Figure 2023545588000127
  10. Ｒ１１が、－（場合により置換されているアリール）及び－Ｃ（Ｏ）－（場合により置換されているアリール）から選択される、請求項９記載の化合物。
  11. Ｒ１３が水素であり、そして、Ｒ１２がメチルであるか、又はＲ１２及びＲ１３が連結して、それらが接続されている窒素及び炭素と共に、場合により置換されているピロリジン基を形成する、請求項９又は１０記載の化合物。
  12. Ａ１が、場合により置換されている、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択される、請求項９～１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. 以下の式（III）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
    Figure 2023545588000128
    （式中、
    Ｅは、ＣＨ２単位のうちの１つ以上がそれぞれ、Ｓ、Ｏ、及びＮＨから独立して選択されるいずれか１つによって場合により置換されている直鎖Ｃ２－４アルキレン基であり、該直鎖Ｃ２－４アルキレン基は、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｈａｌ、－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６ハロアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で場合により置換されており、
    Ｒ２１は、－ハロゲン、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、－ＣＦ３、及び－ＣＮ（式中、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ独立して、アルキル及びハロアルキルから選択される）から選択され、
    Ｒ２２は、水素及びアルキルから選択され、
    Ｒ２３は、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
    Ｒ２４は、Ｏ及びＮＲ２５（式中、Ｒ２５は、アルキル又はハロアルキルから選択される）から選択され、
    Ｒ２２は場合によりＲ２３に連結されるか、又はＲ２３は場合によりＲ２５に連結される）、
    ただし、以下の化合物を除く：
    Figure 2023545588000129
  14. Ｅが、直鎖Ｃ２－３アルキレン基であり、該直鎖Ｃ２－３アルキレン基は、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｈａｌ、－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６ハロアルキルから選択される１つの置換基で場合により置換されている、請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒ２１が、－ハロゲン、－ＣＦ３、及び－ＣＮから選択される、請求項１３又は１４記載の化合物。
  16. Ｒ２３が、場合により置換されているアリール、好ましくは場合により置換されているフェニルである、請求項１３～１５のいずれか一項記載の化合物。
  17. Ｒ２４が、ＮＲ２５（式中、Ｒ２５は、アルキル又はハロアルキルから選択される）である、請求項１３～１６のいずれか一項記載の化合物。
  18. 前記式（III）の化合物が、式（IIIa）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグによって表される、請求項１３～１５及び１７のいずれか一項記載の化合物：
    Figure 2023545588000130
    （式中、Ｒ２１、Ｅ、及びＲ２４は、式（III）に関して定義したとおりであり、そして、環αは、場合により縮環されている（anellated）、場合により置換されている５員又は６員の複素環式基である）。
  19. 前記環αが、場合により置換されている、ピリミドン又はベンズピリミドンである、請求項１８記載の化合物。
  20. 前記式（III）の化合物が、式（IIIb）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグによって表される、請求項１３～１５のいずれか一項記載の化合物：
    Figure 2023545588000131
    （式中、Ｒ２１、Ｅ、及びＲ２２は、式（III）に関して定義したとおりであり、そして、環βは、場合により縮環されている（anellated）、場合により置換されている５員又は６員の複素環式基である）。
  21. 環βが、場合により置換されている、オキサジアゾール又はチアジアゾールを含む、好ましくは、環βが、場合により置換されている、オキサジアゾール又はチアジアゾールである、請求項２０記載の化合物。
  22. それぞれの１つ以上の場合による置換基が、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、単環式アリール、及び単環式ヘテロアリールから選択され、該シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、単環式アリール、及び単環式ヘテロアリールが、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ＮＨ（アルキル）、及びＮ（アルキル）２から；好ましくは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びヘテロアルキルから；より好ましくは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルから、選択される１つ以上で場合により更に置換されている、先行する請求項のいずれか一項記載の化合物。
  23. 請求項１～２２のいずれか記載の化合物を含む組成物であって、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されず、好ましくは医薬組成物である、組成物。
  24. 請求項１～２２のいずれか記載の化合物又は請求項２３記載の組成物であって、前記化合物は医薬組成物中に含まれ、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されない、化合物又は組成物。
  25. 薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤、又は担体を更に含み、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されない、請求項２３記載の組成物。
  26. 医薬として使用するための、請求項１～２２、２４若しくは２５のいずれか記載の化合物又は請求項２３若しくは２５記載の組成物であって、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されない、化合物又は組成物。
  27. 癌、代謝障害、神経障害、又は感染性疾患の治療又は予防において使用するための、請求項１～２２若しくは２４～２６のいずれか記載の化合物又は請求項２３、２５若しくは２６のいずれか記載の組成物であって、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されない、化合物又は組成物。
  28. 癌の治療又は予防において使用するための請求項２７記載の化合物又は組成物であって、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されない、化合物又は組成物。
  29. 前記癌が、白血病、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及びＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、慢性白血病、例えば慢性骨髄性白血病；腺様嚢胞癌；骨肉腫；卵巣癌；ユーイング肉腫；肺腺癌及び前立腺癌；リンパ腫、神経芽細胞腫、消化器癌、子宮内膜癌、髄芽腫、前立腺癌、食道癌、乳癌、甲状腺癌、髄膜腫、肝臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、軟骨肉腫、骨肉腫、腎臓癌からなる群より選択され、好ましくは、前記癌が、白血病である、請求項２８記載の使用のための化合物又は組成物であって、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されない、化合物又は組成物。
  30. 前記化合物が、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーに結合し、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されない、請求項１～２２若しくは２４～２９のいずれか記載の化合物又は請求項２３及び２５～２９のいずれか記載の組成物。
  31. 前記少なくとも１つのメンバーが、基質受容体、アダプタータンパク質；又はＤＤＢ１、ＣＲＢＮ、及びＤＣＡＦ１５からなる群より選択されるタンパク質等のＥ３リガーゼ複合体（ＣＲＬ）のカリン足場タンパク質であり、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されない、請求項３０記載の化合物又は組成物。
  32. 前記Ｅ３リガーゼ複合体（ＣＲＬ）の少なくとも１つのメンバーが、ＣＲＬ４であり、好ましくは、ＣＲＬ４複合体のカリン、好ましくは、ＣＵＬ４Ａ及び／又はＣＵＬ４Ｂ、より好ましくはＣＵＬ４Ｂである、請求項３１記載の化合物又は組成物であって、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されない、化合物又は組成物。
  33. 前記化合物が、分解されるべき１つ以上のタンパク質に結合し、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されない、請求項１～２２及び２４～３２のいずれか記載の化合物又は請求項２３及び２５～３２のいずれか記載の組成物。
  34. 前記１つ以上のタンパク質が、癌、代謝障害、神経障害、又は感染性疾患に関連する１つ以上のタンパク質であり、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されない、請求項３３記載の化合物又は組成物。
  35. 前記１つ以上のタンパク質が、癌に関連する１つ以上のタンパク質である、請求項３４記載の化合物又は組成物。
  36. 前記癌に関連する１つ以上のタンパク質が、細胞周期調節因子及び／又はキナーゼ、例えばＣＣＮＫ、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＥＧＦＲ、ＳＲＣ、ＰＤＧＦＲ、ＡＢＬ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＥＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ；ＥＳＲ１、ＡＲ、ＭＹＢ、ＭＹＣ等の転写因子を含むＤＮＡ結合タンパク質；ＲＮＡ結合タンパク質；足場タンパク質；ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ等のＧＴＰａｓｅ；溶質輸送体；ホスファターゼ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＣＢＰ、ｐ３００、ＡＴＡＤ２、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１等のブロモドメイン及びクロモドメイン含有タンパク質、Ｇタンパク質共役型受容体；ＳＨＰ２、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ１２等の抗アポトーシスタンパク質；ＰＤＬ１等の免疫制御因子、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択され；
    前記代謝障害に関連する１つ以上のタンパク質が、ＡＲＸ、ＳＵＲ、ＤＰＰ４、及びＳＧＬＴからなる群より選択され；
    前記神経障害に関連する１つ以上のタンパク質が、Ｔａｕ及びβ－アミロイドからなる群より選択され、そして、
    前記感染性疾患に関連する１つ以上のタンパク質が、ＣＣＲ５及びＰＬＡ２Ｇ１６からなる群より選択される、請求項３４又は３５記載の化合物又は組成物。
  37. 前記癌に関連する１つ以上のタンパク質が、ＣＣＮＫ、ＣＤＫ１２及び／又はＣＤＫ１３、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＣＢＰ、ｐ３００、ＡＴＡＤ２、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＥＷＳ－ＦＬＩ、ＣＤＣ６、ＣＥＮＰＥ、ＥＧＦＲ、ＳＲＣ、ＰＤＧＦＲ、ＡＢＬ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＥＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＢＣＬ２、ＭＣＬ２、ＳＨＰ２、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ１２、ＥＳＲ１、ＡＲ、ＭＹＢ、ＭＹＣ、ＰＤＬ１、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３４～３６のいずれか記載の化合物又は組成物。
  38. 前記癌に関連する１つ以上のタンパク質が、ＣＣＮＫ、ＣＤＫ１２、及び／又はＣＤＫ１３からなる群より選択される、請求項３４～３７のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
  39. 前記癌に関連する１つ以上のタンパク質が、ＣＣＮＫである、請求項３４～３８のいずれか記載の化合物又は組成物。
  40. 請求項１～２２若しくは２４～３９のいずれか記載の化合物又は請求項２３～３９のいずれか記載の組成物の有効量を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、疾患を治療又は予防する方法であって、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されない、方法。
  41. 前記疾患が、癌、代謝障害、神経障害、又は感染性疾患であり、そして、前記対象が、癌、代謝障害、神経障害、又は感染性疾患を有する患者である、請求項４０記載の方法。
  42. 前記疾患が癌であり、そして、前記対象が、癌を有する患者である、請求項４１記載の方法。
  43. 疾患を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項１～２２若しくは２４～３９のいずれか記載の化合物又は請求項２３～３９のいずれか記載の組成物の使用であって、請求項１～２２における除くクレームのいずれも適用されない、使用。
  44. 前記疾患が、癌、代謝障害、神経障害、又は感染性疾患であり、そして、前記対象が、癌、代謝障害、神経障害、又は感染性疾患を有する患者である、請求項４３記載の使用。
  45. 前記疾患が癌であり、そして、前記対象が、癌を有する患者である、請求項４４記載の使用。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023203174A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
CN116003424B (zh) * 2022-11-30 2024-03-19 中国药科大学 Shp2与mek1双靶点抑制剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
US4452901A (en) 1980-03-20 1984-06-05 Ciba-Geigy Corporation Electrophoretically transferring electropherograms to nitrocellulose sheets for immuno-assays
ATE12348T1 (de) 1980-11-10 1985-04-15 Gersonde Klaus Prof Dr Verfahren zur herstellung von lipid-vesikeln durch ultraschallbehandlung, anwendung des verfahrens und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens.
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
DE3374837D1 (en) 1982-02-17 1988-01-21 Ciba Geigy Ag Lipids in the aqueous phase
DE3218121A1 (de) 1982-05-14 1983-11-17 Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München Arzneimittel zur tumorbehandlung
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
EP0142641B1 (de) 1983-09-26 1991-01-16 Udo Dr. Ehrenfeld Mittel und Erzeugnis für die Diagnose und Therapie von Tumoren sowie zur Behandlung von Schwächen der zelligen und humoralen Immunabwehr
EP0143949B1 (en) 1983-11-01 1988-10-12 TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION Pharmaceutical composition containing urokinase
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
MEP4108A (xx) 1997-09-29 2010-02-10 Inhale Therapeutic Syst Perforisane mikročestice i postupci za njihovu primjenu
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6262096B1 (en) * 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
KR100508289B1 (ko) 1998-04-21 2005-08-17 마이크로메트 에이지 Ｃｄ１９×ｃｄ３ 특이 폴리펩티드 및 그의 용도
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
EA005373B1 (ru) * 1999-08-12 2005-02-24 Фармация Италия С.П.А. Производные 3(5)-аминопиразола, способ их получения и их применение в качестве противоопухолевых средств
AU1770001A (en) * 1999-11-24 2001-06-04 Cor Therapeutics, Inc. Beta-amino acid-, aspartic acid- and diaminopropionic-based inhibitors of factorxa
ES2525087T5 (es) 2000-05-10 2018-06-28 Novartis Ag Polvos basados en fosfolípidos para administración de fármacos
US7368102B2 (en) 2001-12-19 2008-05-06 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
JP4616237B2 (ja) 2006-11-07 2011-01-19 日本電信電話株式会社 シリコン化合物薄膜の形成方法
US20100144793A1 (en) * 2006-11-24 2010-06-10 Ac Immune Sa Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
AU2009276548A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Oncotherapy Science, Inc. Benzoimidazole derivatives and glycogen synthase kinase-3 beta inhibitors containing the same
CA2806766C (en) * 2010-07-28 2017-01-10 Neugen Pharma Inc. Novel amino imidazole compounds selectively suppress oxidative stress induced neurodegeneration
GB2513403A (en) * 2013-04-26 2014-10-29 Agency Science Tech & Res WNT pathway modulators
EP2878339A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
CN104447733B (zh) * 2015-01-05 2016-08-17 中国药科大学 1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物及其制备方法与应用
GB201501870D0 (en) * 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
US11633393B2 (en) * 2017-01-06 2023-04-25 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof
EP3638664A1 (en) * 2017-06-14 2020-04-22 European Molecular Biology Laboratory Benzofuran amides and heteroaromatic analogues thereof for use in therapy
WO2019046668A1 (en) * 2017-08-31 2019-03-07 Kezar Life Sciences AMIDE-SUBSTITUTED THIAZOLES AS INHIBITORS OF SECRETIC PROTEIN
WO2019152437A1 (en) * 2018-01-30 2019-08-08 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
JP2022523074A (ja) * 2019-01-29 2022-04-21 フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物及びその使用

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