KR20010030810A - 투여량 계측 흡입기용 안정화 제제 - Google Patents

Abstract

환자의 기도에 생활성 제제를 전달하기 위해 안정화된 분산물이 제공된다. 상기 분산물은 전형적으로 하이드로플루오로알칸을 추진제를 포함하는 현탁 매질 중에 분산된 천공된 미세구조체를 다수개 포함하는 것이 바람직하다. 현탁된 입자와 현탁 매질간의 밀도 변화가 최소화되고 미세구조체들간 인력이 저하됨에 따라, 상기 개시된 분산물은, 특히 침강 또는 응결에 의한 것과 같은 변형에 대한 내성을 갖는다. 특히 바람직한 구체예에서 상기 안정화된 분산물은 투여량 계측 흡입기를 사용하여 환자의 폐에 투여될 수 있다.

Description

투여량 계측 흡입기용 안정화 제제{STABILIZED PREPARATIONS FOR USE IN METERED DOSE INHALERS}

약학적 화합물의 독성 또는 생체이용률이 문제가 되는 경우에 표적 약물의 전달법이 특히 바람직하다. 작용 부위에 화합물을 효과적으로 침착시키는 특이한 약물 전달 방법 및 조성물은 독성 부작용을 최소화시키는 데 사용 가능하며, 요구되는 투여량을 낮추어 치료 비용을 감소시킨다. 이런 관점에서, 폐에 약물을 전달하기 위한 상기 시스템의 개발은 오랫동안 약업계의 목표가 되어 왔다.

폐의 공기 통과부에 국소적으로 약물을 전달하는 데 현재 사용되는 세가지 가장 일반적인 시스템은 건조 분말 흡입기(DPI), 투여량 계측 흡입기(MDI) 및 분무기이다. 가장 자주 사용되는 흡입 투여 방법인 MDI는 가용화된 형태 또는 분산물으로서의 약제 전달에 사용할 수 있다. 통상적으로, MDI는 기구의 활성화 시 에어로졸화된 약제를 기도로 밀어내는 프레온 또는 기타 비교적 높은 증기압 추진제를 포함한다. MDI와 달리, 일반적으로 DPI는 전적으로 환자의 흡입 노력에 의존하여 건조 분말 형태로 폐에 약제를 도입시킨다. 마지막으로, 분무기는 액체 용액에 에너지를 부여함으로써 흡입될 수 있는 약제 에어로졸을 형성한다. 더욱 최근에는, 플루오로케미칼 매체를 사용하여 액체 환기 또는 폐 세척 동안 약물을 직접 전달하는 방법 또한 연구되었다. 이들 방법 및 관련 시스템 각각은 선택된 상황에서 효과적인 것으로 입증될 수 있으나, 조성상의 제한을 비롯한 고유의 단점이 그 사용을 제한할 수 있다.

1950년대 중반에 투여량 계측 흡입기가 도입된 이래로, 흡입법은 천식 환자의 기도에 기관지확장제 및 스테로이드를 국소 투여하는 데 사용되는 가장 광범위한 투여 방법이 되었다. 기관지확장제를 경구 투여하는 것에 비해, MDI에 의한 흡입법은 약물 작용을 빠르게 개시하며 전신 부작용 발생율이 낮다.

MDI는 그 제조에 이용되는 추진제 시스템의 추진력에 좌우된다. 전형적으로, 추진제 시스템은 소정의 수증기 압과 현탁 안정성을 제공하도록 선택된 클로로플루오로카본(CFC)의 혼합물로 이루어져 있다. 현재, 프레온 11, 프레온 12 및 프레온 14와 같은 CFC들이 흡입 투여용 에어로졸 제형에 가장 광범위하게 사용되는 추진제들이다. 상기 시스템을 사용하여 가용화된 약물을 전달할 수 있는 한편, 선택된 생활성 제제는 통상 미립자 형태로 혼입되어 분산물을 제공한다. 이와 같은 시스템 내의 응집 문제를 최소화 또는 방지하기 위해, 생활성 제제의 표면을 피복하는 데, 그리고 에어로졸 추진제로 그 입자들을 습윤시키는 것을 보조하는 데 계면활성제가 종종 사용된다. 이런 방식으로 계면활성제를 사용하여 실질적으로 균일한 분산물을 유지시키는 것을 현탁액을 "안정화"시킨다고 말한다.

불행하게도, 종래의 클로로플루오로탄소 추진제는 성층권의 오존을 고갈시킨다고 생각되어 결과적으로 사용되지 않고 있다. 한편, 이것은 소위 환경 친화적인 추진제를 사용하는 폐 약물 전달용 에어로졸 제형의 개발을 유도하였다. CFC에 비해 오존을 고갈시킬 가능성이 최소라고 생각되는 추진제류에는 퍼플루오르화 화합물(PFC) 및 히드로플루오로알칸(HFA)이 있다. 이런 종류 중에서 선택된 화합물은 생체적합성 추진제로서 효과적으로 작용하지만, CFC 중의 약물 현탁액을 안정화시키는 데 효과적인 많은 계면활성제들이 이 신규한 추진제 시스템에서는 더 이상 효과적이지 않다. HFA 중의 계면활성제의 용해도가 감소함에 따라, 약물 입자와 HFA 사이의 계면으로의 계면활성제의 확산이 지나치게 느려져서, 약제 입자의 습윤성을 약화시키고 현탁 안정성에 손실을 가져온다. HFA 추진제 중의 계면활성제에 대한 이런 감소된 용해도는 임의의 혼입된 생활성 제제에 대한 효율성을 감소시키는 것 같다.

더욱 특히, 추진제 중의 약제 현탁액은 급속히 응집하는 경향이 있다. 만약 현탁된 물질의 입자 크기를 조절하지 않고 응집이 일어나면, 에어로졸 용기의 밸브 개구가 막혀서 분배 기구가 작동 불능상태가 될 수 있거나 계측 밸브를 사용하는 경우, 계측 밸브를 부정확하게 만들 수 있다. 이러한 불필요한 응집 또는 응결은 복용량을 부적절하게 만들어, 고효능 저복용량 약제에 있어서 특히 바람직하지 않은 결과를 초래할 수 있다. 또한, 입자 응집물은 현탁액의 빠른 크림화 또는 침강을 유도한다. 이로 인한 상 분리는 일반적으로 사용 직전 MDI 기구를 격렬히 흔들음으로써 해소한다. 그러나, 환자 컴플라이언스(compliance)는 제어가 어려우며 많은 시판 현탁액들이 매우 불안정하므로 진탕 후 사용이 약간만 지체되어도 복용량의 균일성에 영향을 미칠 수 있다.

환경 친화적인 추진제를 사용하여 안정화된 분산물을 형성하는 것과 관련한 난점을 극복하기 위한 종래의 시도로는 일반적으로 HFA 혼화성 보조용매(즉, 에탄올)를 첨가하는 방법 및/또는 다양한 계면활성제 시스템을 혼입시키는 방법을 들 수 있다. 예를 들면, 몇차례 연구에서, HFA 추진제 중의 표면 활성제 용해도를 증가시킴으로써 현탁액 안정성을 개선시키는 것을 다루었다. 이러한 목적으로, 미국 특허 제5,118,494호, WO 91/11173 및 WO 92/00107은 HFA 가용성 플루오르화된 계면활성제를 사용하여 현탁액 안정성을 개선시키는 것을 개시하고 있다. HFA 추진제와 기타 퍼플루오르화 보조용매의 혼합물 또한 WO 91/040111에서와 같이 개시되어 있다.

안정화에 대한 기타 시도로서 비플루오르화 계면활성제를 혼입하는 것을 들 수 있다. 이와 관련하여, 미국 특허 제5,492,688호에서, 몇몇 친수성 계면활성제(9.6 이상의 친수성 밸런스를 가짐)는 HFA 중에서 충분한 용해도를 가지므로 약제 현탁액을 안정화시킨다는 것을 개시하고 있다. 또한, 종래의 비플루오르화 MDI 계면활성제(예, 올레산, 레시틴)의 용해도는 미국 특허 제5,683,677호 및 제5,605,674호뿐아니라 WO95/17195에 개시된 바와 같이 알코올과 같은 보조용매를 사용을 통해 증가될 수 있다는 것이 보고되었다. 불행하게도, 전술한 보조용매 시스템과 관련하여, 단순히 입자들 간의 반발성을 증가시키는 것은 MDI 제제와 같은 비수성 분산물에서 매우 효과적인 안정화 메카니즘으로 입증되지 않았다.

전술한 계면활성제 시스템외에도, 환경 친화적인 시스템 내에 안정화된 분산물을 제공하기 위해 몇가지 다른 시도가 있어 왔다. 예를 들면, 캐나다 특허 출원 제2,036,844호는 열 변성된 알부민 내에 봉입된 프로카테롤을 포함하는 현탁액을 사용하는 것이 기재되어 있다. 이것에 따르면, 현탁액은 봉입된 제제의 조절된 방출을 제공한다. 안정한 시스템을 제공하는 또 다른 시도는 분무 건조된 생성물과 수소화된 추진제를 포함하는 의약적 에어로졸 제형을 개시한 캐나다 특허 출원 제2,136,704호에 기재되어 있다. 분말은 입자 반발을 증가시키고 인력을 상쇄시키는 소량의 표면 활성제를 함유한다. 마찬가지로 PCT 국제 공개 제97/44012호는 정전기 인력을 상쇄시키는 "적당한 반발력"을 형성하는 표면활성제 소량을 호입한 분말를 포함한는 현탁 시스템이 기재되어 있다. 또 다른 시스템이 투여량 계측 흡입기에 분말를 사용하는 것을 논의하는 PCT 국제 공개 제97/36574호에 기재되어 있다. 이 시스템들에서는 가용성 계면활성제를 상기 시스템에 별도로 첨가하여 약제 분말을 안정화시키는 것으로 보인다. 전술한 시스템 각각은 현탁 안정성은 확실히, 천연 미립물질 인력을 상쇄시키는 반발력을 공급함으로써 대부분 얻어진다는 종래의 개념에 기초한 것이다. 이러한 시도에도 불구하고, 누구도 우수한 건조 제형 안정성에 필요한 기준을 충족시킬 수 있으며 동시에 MDI에 대한 계속 증가하는 규제 기준을 만족시킬 수 있는 광범위하게 적용 가능한 제형방법을 개발할 수 없었다.

따라서, 본 발명의 목적은 치료를 요하는 환자의 폐의 공기 통과부에 생활성 제제를 효율적으로 전달하는 데 편리한 방법 및 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 에어로졸화한 후, 치료를 요하는 환자의 폐의 공기 통과부에 투여하기에 적합한 안정화된 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 투여량 계측 흡입기에 사용하기에 적합하며 기구의 전수명에 걸쳐 재현 가능한 복용량 수준을 제공하는 안정화된 분산물을 제공하 것이다.

본 발명은 일반적으로 기도를 통해 환자에게 생활성 제제를 투여하기 위한 제형 및 그 투여 방법에 관한 것이다. 구체적으로 말하자면, 본 발명은 폐, 비강 또는 국소 경로를 통한 에어로졸화(aerosolization)에 의해 투여되는 것이 바람직한 천공된 미세구조체의 비교적 안정한 분산물을 현탁 매질 중에 포함하는 방법, 시스템 및 조성물에 관한 것이다.

도 1A1 내지 1F2는 분무 건조 원료 중에 존재하는 플루오로카본 발포제:인지질의 비율(PFC/PC) 변화의 함수로서 입자 형태에 있어서의 변화를 예시하고 있다. 주사 전자 현미경과 투과 전자 현미경 기술을 사용하여 생성된 이 현미경 사진은 FC의 부재 또는 낮은 PFC/PC 비율을 나타내는데, 이는 젠타마이신 황산염을 포함하는 분무 건조 미세구조체가 중공성도 다공성도 아니라는 사실을 나타낸다. 반대로, 높은 PFC/PC 비율에서, 입자들은 많은 공극을 포함하며 얇은 벽을 가진 실질적인 중공성이다.

도 2는 바람직한 중공성/다공성 형태를 나타내는 크로몰린 나트륨을 포함하는 천공된 미세구조체의 주사 전자 현미경 이미지이다.

도 3A 내지 3D는 시판되는 크로몰린 나트륨 제제(인탈(Intal), 롱 프랑 로레)와 비교하였을 때 경시적으로 본 발명의 분산물에 의해 제공되는 안정성 강화를 보여주는 현미경사진이다. 이 사진에서, 좌측의 시판 제제는 빨리 분리되는 반면, 본 명세서의 기법에 따라 생성된 우측 분산물은 장기간 안정하게 존재한다.

본 발명은 다양한 형태로 구체화될 수 있는 한편, 본 발명의 원리를 예시하는 이것의 특정 구체예가 개시되어 있다. 본 발명은 예시된 이 특정 구체예에 한정되는 것이 아님을 명확히 하고자 한다.

전술한 바와 같이, 본 발명은 생활성 제제의 전달에 유리하게 사용할 수 있는 안정화된 현탁액을 형성시키는 조성물 및 방법을 제공한다. 현탁액의 강화된 안정성은 일차적으로 현탁된 입자들간 반데르발스 인력을 저하시킴으로써, 그리고 현탁 매질 및 입자들간의 밀도 차를 감소시킴으로써 달성된다. 본 명세서에 교시된 바에 따르면, 현탁액의 안정성 증가는 천공된 미세구조체를 가공한 후, 이를 혼화성 현탁 매질 중에 분산시킴으로써 부여될 수 있다. 이런 점에서, 천공된 미세구조체는 유체 현탁 매질이 미립자 경계를 자유롭게 침투 또는 관류하도록 기공, 공극, 흠 또는 기타의 개재 공간을 포함하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 구체예는 중공성과 다공성을 모두 지닌 외관이 거의 벌집형 또는 발포형인 천공된 미세구조체를 포함한다. 특히 바람직한 구체예에서, 천공된 미세구조체는 중공의 다공성 분무 건조된 미세구들를 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "천공된 미세구조체" 및 "천공된 미세입자" 란 다공성 생성물, 바람직하게는 본 명세서에 교시된 바에 따라 현탁 매질을 통해 분배되는 생활성 제제를 포함하는 생성물을 기술하는 데 사용된다. 따라서, 상기 용어들은 문맥상 특별히 다른 지시가 없는 한 본 명세서 전체에 걸쳐서 호환적으로 사용될 수 있다.

상기 논의된 바와 같이, 천공된 미세구조체는 유체 현탁 매질이 입자 경계를 자유롭게 투과하거가 또는 분산되게 할 수 있게 하는 소공, 공극, 중공, 흠결 또는 기타 격자간 공간을 포함하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 구체예는 중공성이면서 다공성이고, 외관이 거의 벌집모양 또는 포움과 유사한 천공된 미세구조체를 포함한다. 특히 바람직한 구체예에서, 천공된 미세구조체는 중공, 다공성 분무 건조된 미소구를 포함한다.

천공된 미세구조체를 현탁 매질에 배치하는 경우, 현탁 매질은 입자를 침투하여 연속상과 분산상이 구별되지 않는 "균질분산물"을 형성할 수 있다. 규정된 또는 "실제" 입자(예를 들어, 미립자 매트릭스에 의해 한정된 부피를 포함하는 입자)는 그들이 현탁된 매체의 거의 전체를 구성하기 때문에, 입자를 응집시키는 힘은 최소화된다. 또한, 규정된 입자와 연속상 간의 밀도의 차이는 미세구조체를 매체로 충전시키고 이에 따라 입자 크림화 또는 퇴적을 효과적으로 서서히 진행시킴으로써 최소화한다. 이와 같이, 본 발명의 안정화된 현탁액은 투여량 계측 흡입기(MDI)과 병용하여 투여 반복성을 개선시키며, MDI 밸브를 덜 막히게 하며, 미립자 분율을 증가시키고 인후 침착 및 이로 인한 부작용을 감소시킨다.

통상의 종래 흡입 처방용 현탁액은 대부분 고형 미세 입자 및 입자간의 정전기적 척력을 증가시키는 소량(〈 1% w/w)의 계면활성제(예를 들어, 레시틴, Span-85, 올레산)를 포함한다. 정반대로, 본 발명의 현탁액은 입자간의 척력을 증가시키는 것이 아니라 입자간의 인력을 감소시키도록 고안된다. 비수용성 매체 중에서의 주된 응집력은 반 데르 발스 인력이다. VDW력은 원래 양자 역학이나 변동하는 쌍극자 사이의 인력(즉, 유도된 쌍극자 - 유도된 쌍극자 상호작용)으로서 표현될 수 있다. 분산력은 극히 짧은 범위이며 원자간 거리의 1/6 만큼의 크기이다. 두개의 거시적인 몸체가 서로 접근하는 경우 원자간의 분산 인력은 통합된다. 이렇게 얻어진 힘은 상당히 범위가 길어지고, 상호작용하는 몸체의 기하구조에 좌우된다.

보다 구체적으로, 두 구형 입자에 대해서, VDW 포텐셜의 크기 V_A는 하기 식으로 나타낼 수 있으며,

상기 식에서, A_eff는 입자와 매체의 성질을 나타내는 유효 해마커(Hamaker) 상수이다. H₀는 입자간 거리이며, R₁와 R₂는 구형 입자 1과 2의 반경이다. 유효 해매커 상수는 분산 입자와 현탁 매질의 분극률 차에 비례하는데

상기 식에서,A_SM과 A_PART는 현탁 매질과 입자 각각에 대한 해마커 상수이다. 현탁 입자와 분산 매질이 유사한 성질을 가지기 때문에, A_SM과 A_PART는 크기가 비슷해지고, A_eff와 V_A는 작아진다. 이것은 현탁 매질과 관련된 해마커 상수와 분산 입자와 관련된 해마커 상수 사이의 차이를 감소시킴으로써, 유효 해마커 상수(및 상응하는 반 데르 발스력)를 감소시킬 수 있다는 것이다.

해마커 상수에 있어서의 차이를 최소화시키는 한 방법은 상기 논의한 바와 같이 연속상과 분산상이 실질적으로 구별되지 않는 "균질분산물"을 형성하는 것이다. 유효 해마커 상수를 감소시키기 위해 입자의 형태를 개발하는 이외에, 구조 매트릭스(천공된 미세구조체를 구획함)의 성분은 선택된 현탁 매질의 해마커 상수와 비교적 유사한 해마커 상수를 나타내도록 선택되는 것이 바람직하다. 이런 관점에서, 분산 성분들의 상용성을 결정하고 제제의 안정성에 대한 우수한 지표를 제공하기 위해서 현탁 매질과 입자 성분의 해마커 상수의 실제 값을 사용할 수 있다. 또 다른 방법으로, 측정 가능한 해마커 상수와 일치하면서 보다 쉽게 식별할 수 있는 특정한 물리 값을 이용하여 천공된 미세구조체 성분과 현탁 매질을 선택할 수 있다.

이런 관점에서, 많은 화합물의 굴절률값이 해마커 상수에 상응하는 단위인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 용이하게 측정 가능한 굴절률 값을 이용하여, 비교적 낮은 유효 해마커 상수와 관련 안정성을 갖는 분산물을 제공하는 현탁 매질과 입자 부형제의 결합에 관하여 상당히 우수한 지표를 제공할 수 있다. 화합물의 굴절률은 광범위하게 이용 가능하며 쉽게 이끌어낼 수 있기 때문에, 그런 값의 사용은 과도한 실험 없이 본 발명에 따른 안정화된 분산물을 형성할 수 있게 한다. 개시된 분산물에 상용 가능한 몇가지 화합물의 굴절률을 하기 표1에 제시하고 있으나, 이는 오직 예시적인 목적을 위한 것이다:

화합물	굴절률
HFA-134a	1.172
HFA-227	1.223
CFC-12	1.287
CFC-114	1.288
PFDB	1.305
만니톨	1.333
에탄올	1.361
n-옥탄	1.397
DMPC	1.43
플루로닉 F-68	1.43
수크로스	1.538
히드록시에틸스타치	1.54
염화나트륨	1.544

상기 제시된 상용가능한 분산 성분에 따라, 당업자는 성분의 굴절률차가 약 0.5 이하인 성분을 갖는 분산물의 조성이 바람직하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이것은 현탁 매질의 굴절률이 천공된 미세구조체 또는 미세구조체와 관련해서 굴절률이 약 0.5 이내인 것이 바람직하다는 것이다. 현탁 매질과 입자의 굴절률은 직접 측정하거나 각 상(相) 중의 주성분의 굴절률을 사용하여 추정할 수 있다. 천공된 미세구조체에 있어서, 주성분은 일반적으로 중량%에 기초하여 정할 수 있다. 현탁 매질에 있어서, 주성분은 전형적으로 부피%에 기초하여 유도할 수 있다. 본 발명의 선택된 구체예에 있어, 굴절률차 값은 약 0.45, 약 0.4, 약 0.35 미만 또는 심지어 약 0.3 미만이 바람직하다. 굴절률차가 낮을수록 분산 안정성이 높아지는데, 특히 바람직한 구체예는 약 0.28, 약 0.25, 약 0.2, 약 0.15 미만의 굴절률차가 포함되며 심지어 약 0.1 미만까지 포함된다. 당업자라면 본 명세서의 개시 내용에 따라 과도한 실험 없이 특히 상용 가능한 부형제를 결정할 수 있다고 생각된다. 바람직한 부형제의 최종 선택은 생체 적합성, 규제 상태, 제조 용이성, 비용을 비롯한 다른 요인에 의해서도 영향을 받을 수도 있다.

현탁 매질 중에 용해 가능한 부형제(즉, 계면활성제)를 요하는 안정화된 현탁액을 제공하는 종래 시도와는 대조적으로 본 발명은 생활성 제제(들) 및 부형제를 중공, 다공성 미세구조체의 구조 매트릭스 내에 적어도 부분적으로 고정시킴으로써 제공된다. 따라서, 본 발명에 유용한 바람직한 부형제는 실질적으로 현탁 매질 중에 용해되지 않는다. 이러한 조건하에서는, 레시틴과 같은 계면활성제조차 본 발명에서 계면활성을 갖는 것으로 간주되지 않는데, 이는 계면활성제 성능은 현탁 매질 중에서 합리적으로 용해되는 양쪽 친화성을 요구하기 때문이다. 또한, 가요성 부형제의 사용은 오스왈드 숙성을 통한 입자 성장 가능성을 감소시킨다.

상기에서 논의한 바와 같이, 입자와 연속상 사이의 밀도차의 최소화는 주로 미세구조체의 천공 및/또는 중공성에 좌우되어, 현탁 매질이 대부분의 입자 부피를 구성한다. 본 명세서에서 사용된 "입자 부피"라는 용어는 그들이 고체, 즉 입자 경계에 의해 한정된 부피를 갖는 경우, 천공된 중공/다공성 입자에 의해 대체될 수 있는 현탁 매질의 부피에 해당된다. 설명을 하기 위해서 및 상기 논의한 바에 따라, 이들 유체 충전된 입자 부피는 "실제 입자"로서 언급된다. 생활성 제제/부형제 쉘 또는 매트릭스의 평균 부피(즉, 천공된 미세구조체에 의해 실제로 대체된 매체의 부피)는 평균 입자 부피의 70% 미만(또는 실제 입자의 70% 미만)를 포함한다. 미립자 매트릭스의 부피는 평균 입자 부피의 약 50%, 40%, 30% 미만 또는 20% 미만을 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 쉘/매트릭스의 평균 부피는 평균 입자 부피의 약 10%, 5% 또는 3% 미만을 포함하는 것이 바람직하다. 통상적으로 그런 매트릭스 또는 쉘 부피는 내부 발견되는 현탁 매질에 의해 압도적으로 지시된 실제 입자 밀도에 거의 영향을 미치지 않는다는 것을 당업자는 이해할 수 있을 것이다. 물론, 선택된 구체예에서 천공된 미세구조체를 형성하는 데 사용되는 부형제는 생성된 매트릭스 또는 쉘의 밀도가 주위 현탁 매질의 밀도에 근접하도록 선택될 수 있다.

그런 미세구조체를 사용하면, 실제 입자의 겉보기 밀도가 반 데르 발스 인력을 실질적으로 제거시키는 현탁 매질의 겉보기 밀도에 접근하게 된다는 것을 추가로 인식할 수 있다. 또한, 전술한 바와 같이, 미립자 매트릭스의 성분은 주어진 다른 고려 사항과 마찬가지로, 현탁 매질의 밀도에 근접하도록 선택되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 실제 입자와 현탁 매질의 밀도차는 약 0.6 g/cm³이하이다. 이것은 실제 입자(매트릭스 경계에 의해 한정되는 것과 같은)의 평균 밀도가 현탁 매질의 약 0.6 g/cm³이내에 존재한다는 것이다. 실제 입자의 평균 밀도는 선택된 현탁 매질의 0.5, 0.4, 0.3 또는 0.2 g/cm³이내에 존재하는 것이 더욱 바람직하다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, 밀도차는 약 0.1, 0.05, 0.01 또는 0.005 g/cm³미만이다.

상기에서 언급한 장점이외에도, 중공, 다공성 입자를 사용하면 현탁액 중에 보다 높은 부피 비율의 입자를 포함하는 자유류 분산물을 형성할 수 있다. 밀폐 패킹에 접근하는 부피 비율에서의 종래 분산물의 조성은 일반적으로 분산 점탄성 행동에 있어 극적인 증가를 일으킨다는 것을 이해해야 한다. 이런 유형의 유동학적 행동은 MDI 적용에는 적절하지 않다. 입자의 부피 비율이 시스템의 총 부피에 대한 입자의 겉보기 부피(즉, 입자 부피)의 비율로서 정의될 수도 있다는 것을 당업자는 이해할 수 있을 것이다. 각 시스템은 최대의 부피 비율 또는 패킹 비율을 가진다. 예를 들면, 단순한 입방체 배열의 입자들은 최대 패킹 비율이 0.52에 이르는 반면, 면 중심 입방체/육면체 밀폐 패킹된 배열의 입자들은 최대 패킹 비율이 약 0.74에 이른다. 비구형 입자 또는 다분산 시스템에서는, 얻어진 값이 다르다. 따라서, 최대 패킹 비율은 종종 주어진 시스템에 대한 실험적인 변수로 간주된다.

본 명세서에서는, 놀랍게도 본 발명의 다공성 구조는 밀폐 패킹에 접근하는 높은 부피 비율에서도 바람직하지 않은 점탄성 행동을 나타내지는 않는다는 것이 밝혀졌다. 이와 달리, 그들은 고체 입자를 포함하는 유사한 현탁액에 비교할 때 응력을 거의 갖지 않거나 전혀 나타내지 않는 자유류의 저점도 현탁액으로 보존된다. 개시된 현탁액의 저점성은 적어도 부분적으로는 유체 충전된 중공, 다공성 입자간의 반 데르 발스 인력이 상대적으로 낮기 때문인 것으로 생각된다. 이와 같이, 선택된 구체예에서, 개시된 분산물의 부피 비율은 약 0.3 이상이다. 다른 구체예는 약 0.3 내지 0.5 또는 밀폐 패킹 조건에 접근하는 보다 높은 값인, 0.5 내지 약 0.8 정도의 패킹 값을 가질 수 있다. 또한, 입자 침강은 부피 비율이 조밀하게 패킹될 때 자연적으로 감소하는 경향이 있으며, 비교적 농축된 분산물의 형성은 제형 안정성을 더욱 증가시킬 수 있다.

본 발명의 방법 및 조성물은 비교적 농축된 현탁액을 형성하는 데 사용할 수 있지만, 안정화 요인은 훨씬 낮은 패킹 부피에서도 거의 동일하게 작용하며 그런 분산물은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각된다. 이런 관점에서, 낮은 부피 비율을 포함하는 분산물은 종래 기술을 사용하여 안정화시키기에 극히 어려운 것으로 이해할 수 있을 것이다. 반대로, 본 명세서에 개시된 바와 같이 생활성 제제를 포함하는 천공된 미세구조체를 포함하는 분산물은 부피 비율이 낮을 때조차도 상당히 안정하다. 따라서, 본 발명은 분산물, 특히 호흡기 분산물을 안정화시켜 부피 비율 0.3 이하에서 사용되고 형성될 수 있게 한다. 일부 바람직한 구체예에서, 부피 비율은 약 0.0001 내지 0.3이며, 0.001 내지 0.01이 더욱 바람직하다. 또 다른 바람직한 구체예는 부피 비율이 약 0.01 내지 약 0.1인 안정화된 현탁액을 포함한다.

본 발명의 천공된 미세구조체는 또한 미소화된 생활성 제제의 희석된 현탁액을 안정화시키는 데 사용할 수 있다. 그런 구체예에서, 천공된 미세구조체는 현탁액 중의 입자의 부피 비율을 증가시키기 위해 첨가될 수 있으며, 따라서 크림화 또는 침강에 대한 현탁 안정성을 증가시킬 수 있다. 더 나아가, 이런 구체예에서, 혼입된 미세구조체는 미소화된 약물 입자의 가까운 접근(응집)을 방지하는 작용도 한다. 이와 같은 구체예에서 혼입된 천공된 미세구조체가 생활성 제제를 필수적으로 포함하는 것은 아니다. 그들은 계면활성제를 비롯한 여러 부형제만으로 형성될 수 있다.

본 명세서를 통해 지적된 바와 같이, 본 발명의 분산물은 안정한 것이 바람직하다. 넓은 의미에서, "안정화된 분산물"이라는 용어는 생활성 제제를 효과적으로 전달하는 데 필요한 정도로 응집, 응결 또는 크림화에 대해 저항성이 있는 임의의 분산물을 의미하는 것으로 생각할 수 있다. 주어진 분산물의 안정성을 평가하는 데 몇 가지 방법을 사용할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 수 있겠지만, 본 발명의 목적에 바람직한 방법은 크림화 또는 침강 시간을 측정하는 것을 포함한다. 이런 점에서, 크림화 시간은 현탁 매질의 1/2 부피까지 현탁된 약물 입자가 크림화되는 데 걸리는 시간으로서 정의된다. 유사하게, 침강 시간은 액체 매체의 1/2 부피까지 입자가 침강되는 데 걸리는 시간으로 정의할 수 있다. 제제의 크림화 시간을 결정하는 비교적 단순한 방법은 밀봉된 유리 바이알 중에 미립 현탁액을 제공하는 것이다. 이 바이엘을 교반시키거나 흔들어서 비교적 균질한 분산물을 만든 다음 방치하고 적절한 기구 또는 육안 검사를 이용하여 관찰한다. 그 다음에, 현탁된 입자가 현탁 매질의 1/2 부피까지 크림화(즉, 현탁 매질의 위에서 절반까지 올라감)되는 데 필요한 시간 또는 1/2 부피내로 침강(즉, 상기 매체의 바닥 1/2까지 가라앉음)되는 데 필요한 시간을 기록한다. 크림화 시간이 1분 이상인 현탁 조성물이 바람직하며 이것은 안정성이 적합함을 가리킨다. 안정화된 분산물은 크림화 시간 1, 2, 5, 10, 20 또는 30분 이상인 것이 더욱 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, 안정화된 분산물은 약 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3 시간 이상의 크림화 시간을 나타낸다. 실질적으로 동일한 침강 시간을 나타내는 것은 상용 가능한 분산물임을 나타낸다.

궁극적인 조성 또는 정확한 크림화 시간에 관계 없이, 본 발명의 안정화된 호흡성 분산물은 현탁 매질 중에 분산 또는 현탁되는 다수개의 천공된 미세구조체 또는 미세 미립물질을 포함하는 것이 바람직하다. 이 경우, 상기 천공된 미세구조체는 포위된 자유 현탁 매질이 자유롭게 투과, 충전 또는 침투하게 하는 공극, 소공, 흠결, 중공, 공간, 격자간 공간, 틈새, 구멍 또는 홀을 나타내거나 구획하거나 포함하는 구조 매트릭스를 포함한다. 천공된 미세구조체의 절대적인 형태(형태학에 반대됨)는 일반적으로 중요하지 않으며 소정의 안정화 특성을 제공하는 임의의 전체 배열은 필적할만한 크기의 미천공 입자보다 더 긴 거리에 대해서도 더욱 용이하게 흡입 중 가스 흐름으로 함께 이동할 수 있는 것으로 간주된다.

그들의 높은 다공성 때문에, 입자의 밀도는 1.0 g/cm³보다 현저히 낮으며, 통상 0.5 g/cm³미만이고, 약 0.1 g/cm³인 경우도 많으며, 0.01 g/cm³만큼 낮은 경우도 있다. 입자의 기하적 크기와 달리, 천공된 미세구조체 입자의 공기역학 크기 d_aer은 입자 밀도 ρ: d_aer=d_geoρ(식 중, d_geo는 기하 직경임)에 실질적으로 좌우된다. 입자 밀도가 0.1 g/cm³인 경우, d_aer는 d_geo보다 거의 3배 정도 작아서, 폐의 주변부로 입자 침착을 증기시키고 이에 따라, 기도에 침착을 감소시킨다. 이런 관점에서, 천공된 미세구조체의 평균 공기역학 직경은 약 5 ㎛ 미만인 것이 바람직하고, 약 3 ㎛ 미만인 것이 더욱 바람직하며 특히 바람직한 구체예에서는 약 2 ㎛ 미만이다. 이같은 입자 분포는 투여되는 생활성 제제의 깊은 폐 침착을 증가시키는 작용을 한다.

이어서 실시예에서 나타낼 바와 같이, 본 발명의 에어로졸 입자의 입자 크기 분포는, 예컨대 단계적 충격과 같은 통상의 기술 또는 비행 시간 분석법에 의해 측정 가능하다. 또한, 가압 흡입법에서 방출된 투여량은 본 명세서에서 참고로 인용된 미국 약전에서 제시된 방법(Pharmacopeial Previews, 22(1996) 3065)에 따라 측정되었다. 이러한 기술 및 관련 기술들은 폐에 효과적으로 침착되는 것으로 보이는 입자에 해당하는 에어로졸의 "미립자 분율"을 계산할 수 있게 한다. 본 명세서에서 사용된 "미립자 분율"이라는 구문은 안데르센 캐스캐이드 임팩터(Andersen Cascade Impactor)의 8단계 중 플레이트 2-7 상의 입구로부터 1회 작동시 마다 전달되는 활성 약제의 총량의 퍼센트를 나타낸다. 이같은 측정에 기초하여 본 발명의 제형은 천공된 미세구조체의 약 20 중량% 이상의 미립자 분율을 갖는 것이 바람직하며, 약 25 내지 80% w/w 범위의 미립자 분율을 나타내는 것이 더욱 바람직하고, 약 30 내지 70% w/w 범위가 보다 더 바람직하다. 선택된 구체예에서, 본 발명은 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량% 또는 80 중량% 이상의 미립자 분율을 포함하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 제형은 종래의 제제화 비교할 때, 도입부와 임팩터의 플레이트 0 및 1에서 상대적으로 낮은 침착율을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이런 성분에 대한 침착은 사람의 기도내의 침착과 관련되어 있다. 보다 구체적으로, 시판되는 CFC 흡입기는 총 투여량의 약 40 내지 70%(중량/중량)의 기도 침착을 모의하는 반면, 본 발명의 제형은 통상적으로 약 20% w/w 미만을 침착시킨다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구체예는 약 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10% w/w 미만의 기도 침착을 모의한다. 본 발명에서 제공되는 기도 침착의 상당한 감소는 기도 자극 및 칸디다증과 같은 국소적 부작용과 관련되어 상응하는 감소를 일으킨다.

본 발명에 의해 제공되는 유익한 침착 양상에 관하여, MDI 추진제는 통상적으로 현탁 입자를 기도의 뒷쪽을 향해 고속으로 기구 밖으로 밀어낸다는 것이 잘 알려져 있다. 종래의 제형은 통상적으로 큰 입자 및/또는 응집물을 상당 비율 함유하기 때문에, 방출된 투여량의 2/3 이상이 기도에 충격을 가할 수 있을 것이다. 그러나, 상기에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 안정화된 분산물은 투여 시 기도 침착을 놀라울 정도로 상당히 낮춘다. 어떠한 특정 이론에 구애되기를 바라는 것은 아니지만, 본 발명에 의한 감소된 기도 침착은 입자 응집의 감소 및 혼입된 미세구조체의 중공성 및/또는 다공성 형태로 인한 것으로 보인다. 이것은 마치 중공/다공성 위플(whiffle) 공이 야구공보다 느리게 이동하는 것과 같이, 분산된 미세구조체의 중공 및 다공성이 추진제 흐름(또는 DPI의 경우에 있어서의 기체 흐름)에 있어 입자의 속도를 저하시킨다는 것이다. 따라서, 입자가 비교적 서서히 이동하는 것은 기도 후면에 대한 충격 및 점착 보다는 환자의 흡입으로 인한 것이다. 따라서, 생활성 제제가 효율적으로 흡수될 수 있는 폐 공기 통과부에 투여된 생활성 제제가 상당히 높은 비율로 침착된다.

천공된 미세구조체에 대해 궁극적으로 어떠한 배열 및/또는 어떠한 크기 분포가 선택되든, 구조 매트릭스를 규정하는 조성은 많은 생체적합성 물질 중 어떠한 것도 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "구조 매트릭스" 또는 "미세구조체 매트릭스"라는 용어는 균등 표현으로서, 전술한 안정화된 분산물의 형성을 촉진하는 다수의 공극, 열극, 중공, 흠결부, 소공, 홀, 균열 등을 구획하는 천공된 미세구조체를 형성하는 임의의 고체 물질을 의미하는 것으로 간주될 수 있을 것이다. 그 구조 매트릭스는 수성 환경에서 가용성 또는 비가용성일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 구조 매트릭스로 규정된 천공된 미세구조체는 1종 이상의 계면활성제가 혼입된 분무 건조된 중공형의 다공성 미소구를 포함한다. 기타 선택된 구체예에 대해, 상기 미립 물질을 현탁을 보조하는 중합체, 계면활성제 또는 기타 화합물로 1회 이상 피복할 수 있다.

보다 일반적으로, 천공된 미세구조체는 비교적 안정하며, 바람직하게는 선택된 현탁 매질에 대해 비가용성이며 필요한 천공된 형상을 제공할 수 있는 임의의 생체적합성 물질로 이루어질 수 있다. 상기 입자를 형성하는 데 광범위한 물질이 사용될 수 있으나, 특히 바람직한 구체예에서는, 사익 구조 매트릭스는 인지질 또는 플루오르화 계면활성제와 같은 계면활성제와 회합 또는 이를 포함한다. 요구되는 것은 아니나, 상용 가능한 계면활성제를 혼입함으로써 호흡성 분산물의 안정성을 개선시키고, 폐 침착을 증가시키며 현탁액의 제조를 용이하게 된다. 또한, 성분을 변형시킴으로써, 구조 매트릭스의 밀도를 조절하여 포위 매체의 밀도와 유사하게 하고 나아가 분산물을 안정화시킬 수 있다. 마지막으로, 이하에서 추가로 논의된 바와 같이, 천공된 미세구조체는 1종 이상의 생활성 제제를 포함하는 것이 바람직하다.

지시된 바와 같이, 본 발명의 천공된 미세구조체는 선택적으로 1종 이상의 계면활성제와 임의로 결합되거나 또는 이를 포함할 수 있다. 더욱이, 혼합 가능한 계면활성제는 미립자가 현탁 매질 액상과 임의적으로 결합될 수 있다. 본 발명의 실시에 반드시 필요한 것은 아니지만, 계면활성제의 사용이 분산 안정성을 더욱 증가시키고, 배합 공정을 단순화하거나 투여 시 생체 이용율을 증가시킬 수 있다는 것을 당업자는 이해할 수 있을 것이다. MDI와 관련하여, 계면활성제는 추가로 계측 밸브를 윤활시키는 데 사용되므로, 밸브 작동의 재현성 및 분산 투여량의 정확성을 지속적으로 보장한다. 물론, 액상으로 1회 이상 사용하거나 천공된 미세구조체와 1회 이상 결합되는 것을 포함하여 계면활성제의 병용은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. "결합되거나 포함된다"는 것의 의미는 구조 매트릭스 또는 천공된 미세구조체가 계면활성제에 의해 혼입되고, 흡수되고, 흡착되고, 피복되거나 형성될 수 있다는 것을 의미한다.

넓은 의미에서, 본 발명에 사용하기에 적합한 계면활성제는 구조 매트릭스 와 현탁 매질간 계면에서 층을 형성함으로써 안정화된 호흡성 분산물을 형성하고 유지하는 것을 보조하는 임의의 화합물 또는 조성물을 포함한다. 계면활성제는 단일 화합물일 수 있으며 보조계면활성제(co-surfactant)의 경우와 같이 화합물의 임의의 배합물일 수도 있다. 특히 바람직한 계면활성제는 추진제 중에서 실질적으로 용해되지 않고, 플루오르화되지 않으며, 포화 및 불포화 지질, 비이온성 세제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제 및 그 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 전술한 계면활성제외에도 적당한(즉, 생체혼화성) 플루오르화 계면활성제가 본 명세서에 교시된 것들과 상용 가능하며, 이들을 사용하여 소정의 안정화된 제제를 제공할 수 있다는 것을 알아야 한다.

인지질을 포함하여, 천연 원료 및 합성 원료로부터 유도된 지질은 특히 본 발명과 상용 가능하며 여러 농도로 사용되어 구조 매트릭스를 형성할 수 있다. 일반적으로 상용 가능한 지질은 약 40℃ 이상에서 액정 상전이되는 겔을 갖는 것들을 포함한다. 혼입되는 지질은 상대적으로 긴 사슬(즉, C₁₆-C₂₂)의 포화 지질이 바람직하며 인지질을 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 개시된 안정화된 제제에 유용한 인 인지질의 예로는 에그 포스파티딜콜린, 디라우로일포스파디틸콜린, 디올레일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 단쇄 포스파티딜콜린, 포스파디틸에탄올아민, 디올레일포스파디딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 글리코리피드, 강글리코시드 GM1, 스핀고마이엘린, 포스파티드산, 카르디올리핀; 폴리에틸렌 글리콜, 키틴, 하이알루론산 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 지질 함유 중합체 사슬; 지질 함유 설폰화된 단당류, 이당류 및 다당류; 팔미트산, 스테아르산 및 올레산과 같은 지방산; 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 콜레스테롤 헤미숙시네이트를 포함한다. 그들의 탁월수한 생체적합성 때문에, 인지질 및 인지질과 폴록사머의 조합물은 본 명세서에 개시된 안정화된 분산물에 사용하기에 특히 적합하다.

상용 가능한 비이온성 세제에는 소르비탄 트리올레이트(스판 85), 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트, 올레일 폴리옥시에틸렌 (2) 에테르, 스테아릴 폴리옥시에틸렌 (2) 에테르, 라우릴 폴리옥시에틸렌 (4) 에테르, 글리세롤 에스테르, 및 수크로스 에스테르를 비롯한 소르비탄 에스테르가 포함된다. 다른 적합한 비이온성 세제들은 본 명세서의 그 전문이 인용된 McCutcheon Emulsifiers and Detergents(McPublishing Co., 뉴저지주 글렌 록 소재)를 사용하여 쉽게 확인될 수 있다. 바람직한 블록 공중합체에는 폴록사머 188(PluronicF-68), 폴록사머 407(PluronicF-127) 및 폴록사머 338을 비롯한 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 디블럭 및 트리블럭 공중합체가 포함된다. 설포숙신산 나트륨 및 지방산 비누와 같은 이온성 계면활성제 또한 사용할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 미세구조체는 올레산과 그 알칼리 염을 포함할 수 있다.

전술된 계면활성제 뿐만 아니라, 양이온성 계면활성제 또는 지질이 전달 또는 RNA 또는 DNA의 경우에 특히 바람직하다. 적합한 양이온성 지질의 예로는 DOTMA, N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드; DOTAP, 1,2-디올레일옥시-3-(트리메틸암모니오)프로판 및 DOTB, 1,2-디올레일-3-(4'-트리메틸암모니오)부타노일-sn-글리세롤이 포함된다. 폴리리신 및 폴리아르기닌과 같은 고분자 양이온성 아미노산 또한 고려될 수 있다.

광범위한 계면활성제가 본 발명과 조합되어 임의적으로 사용될 수 있다는 것 또한 당업자라면 이해할 수 있을 것이다. 더욱이, 주어진 용도를 위한 최적의 계면활성제 또는 그 조합은 과도한 실험을 필요로 하지 않는 실험적 연구를 통해 쉽게 정할 수 있다. 현탁 매질 중에 임의로 혼입된 계면활성제의 바람직한 불용성은 관련 표면 활성을 급격히 감소시킨다. 이와 같이, 이들 물질이 수성 생활성 표면(예, 폐내의 수성 하이포상)을 수축시키기 전에 계면활성제 유사 특징을 갖는가에 관하여는 분쟁의 소지가 있다. 결국, 하기에서 더욱 상세히 논의하는 바와 같이, 다공성 입자를 포함하는 계면활성제 또한 구조 매트릭스를 형성하는 공정동안 사용되는 전구체인 수중유 에멀션(즉, 분사 건조 공급원료)의 형성에 유용할 수 있다.

놀랍게도, 종래의 조성물과 달리, 상대적으로 고농도의 계면활성제(예, 인지질)의 혼입이 상기 개시된 분산물의 안정성을 향상시키는 데 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이것은 중량:중량에 기초하여, 천공된 미세구조체의 구조 매트릭스가 상대적으로 고농도의 계면활성제를 포함할 수 있다는 것이다. 이런 관점에서, 천공된 미세구조체는 계면활성제를 약 1%, 5%, 10%, 15%, 18% w/w 이상 또는 20% w/w 이상 포함하는 것이 바람직하다. 천공된 미세구조체가 계면활성제를 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45% w/w 또는 50% w/w 이상 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 또 다른 구체예는 계면활성제 또는 계면활성제들이 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% w/w 이상 또는 95 % w/w 이상 존재하는 천공된 미세구조체를 포함한다. 선택된 구체예에서, 천공된 미세구조체는 인지질과 같은 계면활성제를 실질적으로 100% w/w 포함한다. 그런 경우, 당업자라면 구조 매트릭스의 나머지(적용 가능한 경우)는 생활성 제제 또는 비 표면 활성 부형제 또는 첨가제로 이루어질 수 있는 것으로 이해할 것이다.

이와 같은 계면활성제의 농도가 천공된 미세구조체에서 바람직하게 사용되는 경우, 이는 상대적으로 비다공성 또는 실질적으로 고형 미립자를 포함하는 안정화된 시스템을 제공하는 데 사용될 수 있을 것이다. 즉, 바람직한 구체예가 고농도의 계면활성제와 연관한 천공된 미세구조체를 포함하는 경우, 허용 가능한 미소구가 동일한 계면활성제 농도(즉, 약 10% 또는 약 20% w/w 이상)를 갖는 상대적으로 낮은 다공성 입자를 사용하여 형성될 수 있다. 이런 관점에서, 이러한 구체예는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 특별히 간주된다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 천공된 미세구조체를 규정하는 구조 매트릭스는 임의적으로 합성 또는 천연 중합체 또는 그 조합물을 포함한다. 이런 관점에서, 유용한 중합체에는 폴리락티드, 폴리락티드-글리콜리드, 시클로덱스트린, 폴리아크릴레이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리무수물, 폴리락탐, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리사카라이드(덱스트란, 스타치, 키틴, 키토산 등), 하이알루론산, 단백질(알부민, 콜라겐, 젤라틴 등)이 포함된다. 적절한 중합체를 선택함으로써 천공된 미세구조체의 전달 양상은 생활성 제제의 유효성을 최적화시키도록 조절할 수 있음을 당업자라면 인식할 수 있을 것이다.

전술된 중합체 물질과 계면활성제 이외에, 에어로졸 제제에 다른 부형제를 첨가하여 미세구 경도, 약물 전달 및 침착, 보존 수명 및 환자 수용력을 향상시키는 것이 바람직하다. 그러한 임의의 부형제에는 착색제, 맛 은폐제, 완충제, 흡습제, 항산화제 및 화학적 안정화제가 포함되나 이제 제한하는 것은 아니다. 또한, 여러 가지 부형제가 미립자 매트릭스에 혼입되거나 첨가되어 구조를 제공하고 천공된 미세구조체(즉, 미소구)를 형성한다. 이들 부형제에는 다당류, 이당류 및 다당류를 비롯한 탄수화물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면, 덱스트로스(무수 및 모노수화물), 갈락토스, 만니톨, D-만노스, 소르비톨, 소르보스 등과 같은 단당류; 락토오스, 말토스, 수크로스, 트레할로스 등과 같은 이당류; 라피노스 등과 같은 3당류 및 스타치(히드록시에틸스타치), 시클로덱스트린 및 말토덱스트린과 같은 다른 탄수화물이 포함된다. 아미노산 또한 적합한 부형제이며 글리신이 바람직하다. 또한, 탄수화물과 아미노산의 혼합물도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다. 또한, 무기염(예, 염화 나트륨, 염화 칼슘 등), 유기염(예, 시트르산 나트륨, 아스코르브산 나트륨, 글루콘산 마그네슘, 글루콘산 나트륨, 염화수소 트로메탄아민 등) 및 완충제의 혼입도 고려할 수 있다.

또 다른 바람직한 구체예는 접촉 지점에서 체류 시간을 연장시키거나 점막을 통한 침투를 증진시키는 하전된 종을 포함하거나 하전된 종으로 피복될 수 있는 천공된 미세구조체가 포함된다. 예를 들면, 음이온성 전하는 점막 고착에 좋은 것으로 알려져 있으며, 양이온 전하는 유전자 물질과 같이 음전하를 띄는 생활성 제제와 형성된 미립자를 결합시키는 데 사용될 수 있다. 폴리아크릴산, 폴리리신, 폴리락트산 및 키토산과 같은 고분자음이온성 또는 고분자양이온성 물질의 결합 또는 혼입을 통해 전하를 부여할 수 있다.

전술한 성분에 부가하여 또는 그 대신에, 천공된 미세구조체는 1종 이상의 생활성 제제를 포함하는 것이 바람직하다. 본 명세서에 사용된 "생활성 제제"라는 용어는, 환자의 질병 유무를 진단하는 방법 및/또는 환자의 질병을 치료하는 방법과 같이 본질적으로 진단 또는 치료와 관련되어 사용되는 물질을 말하는 것이다. 본 발명에 따라 사용되는 특히 바람직한 생활성 제제에는 흡입 치료에 의한 천식과 같은 호흡기 질환의 치료에 사용되는 항알레르기제, 펩티드 및 단백질, 폐 계면활성제, 기관지 확장제 및 항염증 스테로이드가 포함된다.

본 발명의 천공된 미세구조체가 1종 이상의 활성 또는 생활성 제제(즉, 100% w/w)를 배타적으로 포함할 수 있다는 것은 이해할 수 있을 것이다. 하지만, 선택된 구체예에서, 천공된 미세구조체는 그 활성에 따라 훨씬 적은 생활성 제제를 포함할 수 있다. 따라서, 활성이 높은 물질에 대해, 천공된 미세구조체는 약 0.1% w/w 이상의 농도가 바람직하지만, 0.001 중량% 정도의 소량을 혼입할 수도 있다. 본 발명의 다른 구체예는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 이상 또는 40% w/w 이상까지 생활성 제제를 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 천공된 미세구조체는 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80% 이상 또는 90% w/w 이상까지 생활성 제제를 포함할 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서서는, 최종 안정화된 호흡성 분산물은 미세입자 매트릭스의 중량에 대해 생활성 제제를 약 40 내지 60% w/w, 더욱 바람직하게는 50 내지 70% w/w, 보다 더 바람직하게는 60 내지 90% w/w 함유하는 것이 좋다. 본 발명의 안정화된 분산물에 혼입되는 생활성 제제의 정확한 양은 선택된 제제, 필요한 투여량 및 혼입에 실제 사용되는 약물의 형태에 좌우된다. 당업자라면 본 발명의 교시와 함께 공지된 약학 기술을 사용하여 이와 같은 것들을 결정할 수 있음을 이해할 것이다.

따라서, 본 발명에 교시된 것들과 함께 에어로졸화된 약제 형태로 투여될 수 있는 생활성 제제는 선택된 추진제 중에서 비교적 불용성인 형태로 제형화될 수 있으며 약물학적으로 효과적인 양으로 폐에 섭취되는 임의의 약물을 포함한다. 상용 가능한 생활성 제제는 친수성 및 친유성 호흡기 제제, 기관지 확장제, 항생제, 항바이러스제, 폐 계면활성제, 항염증제, 스테로이드, 항히스타민제, 류코트리엔 억제제 또는 길항제, 항콜린작용제, 항종양제, 마취제, 효소, 심혈관제, RNA 및 DNA를 포함하는 유전 물질, 바이러스 벡터, 면역활성제, 조영제, 백신, 면역억제제, 펩티드, 단백질 및 그 조합을 포함한다. 호흡기 질환(예, 천식) 치료에 유용한, 본 발명의 에어로졸화된 약제 투여용으로 특히 바람직한 생활성 제제는 유방 세포 억제제(항알레르기제), 기관지 확장제 및 항염증 스테로이드, 예를 들면 크로모글리케이트(예, 나트륨염) 및 알부테롤(예, 황산염)과 같은 것들을 포함한다. 전신 전달(예, 당뇨병 또는 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환의 치료용으로 전신 순환기에 생활성 제제를 전달) 용으로는, 펩티드 및 단백질이 특히 바람직하다.

예시적인 약제 또는 생활성 제제는의 예로는 코데인, 디히드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀과 같은 진통제; 딜티아젬과 같은 협심증 제제; 크로몰린 나트륨과 같은 유방 세포 억제제; 세팔로스포린, 마크롤리드, 퀴놀린, 페니실린, 스트렙토마이신, 설폰아미드, 테트라시클린 및 펜타미딘과 같은 항감염제; 메타피릴렌과 같은 항히스타민제; 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루니솔라이드, 부데소나이드, 트리페단, 코르티손, 프레드니손, 프레드니실론, 덱사메타손, 베타메타손 또는 트리암시놀론 아세토나이드와 같은 항염증제; 노스카핀과 같은 항해소제; 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타크로테레놀, 살부타몰, 알부테롤, 살메테롤, 테르부탈린과 같은 기관지 확장제; 아밀로라이드와 같은 이뇨제; 이파트로퓸, 아트로핀 또는 옥시트로퓸과 같은 항콜린작용제; 설팍신(Surfaxin), 엑소설프(Exosurf), 설반타(Survanta)와 같은 폐 계면활성제; 아미노필린, 테오필린, 카페인과 같은 크산틴; DNAse, 인슐린, 글루카곤, LHRH, 나파렐린, 고세렐린, 류프롤라이드, 인터페론, rhu IL-1 수용체, 림포킨과 같은 마크로파지 활성 인자 및 엔카팔린, 엔도핀과 같은 뉴로펩티드, 오피오이드 펩티드, 뮤라밀 디펩티드, 레닌 억제제, 콜레시트토키닌, DNAse, 성장 호르몬, 류코트리엔 억제제 등 중에서 선택할 수 있다. 또한, RNA 또는 DNA 서열, 특히 유전자 치료, 유전자 백신화, 유전자 내성화(tolerization) 또는 안티센스 적용에 유용한 서열을 포함하는 생활성 제제는 본 명세서에 기재된 바와 같이 개시된 분산물 중에 혼합될 수 있다. 대표적인 DNA 플라스미드에는 pCMVβ(젠자임(Genzyme) 코포레이션에서 시판, 미국 메사추세츠주 플래밍톤 소재) 및 pCMV-β-gal(효소 β-갈락토시다제를 암호화하는, 이. 콜라이 Lac-Z 유전자와 결합된 CMV 프로모터)를 포함한다.

선택된 생활성 제제(들)은 소정의 효율을 제공할 수 있고 선택된 제조 기법과 상용 가능한 임의 형태의 천공된 미세구조체와 결합되거나 혼입될 수 있다. 본 명세서에 사용된 "결합" 또는 "결합화"라는 용어는 구조 매트릭스 또는 천공된 미세구조체가 생활성 제제를 포함, 혼입, 흡착, 흡수하거나 그 제제로 피복되거나 또는 그 제제로 형성될 수 있다는 것이다. 경우에 따라서, 활성 제제는 염(예컨대, 알칼리 금속염 또는 아민염 또는 산 부가 염) 또는 에스테르 또는 용매화물(수화물)의 형태로 사용될 수 있다. 이런 관점에서, 생활성 제제의 형태는 의약의 활성 및/또는 활성 안정성을 최적화하고/하거나 현탁 매질 중에서 의약의 용해도를 최소화하도록 선택될 수 있다. 또한, 경우에 따라, 본 발명의 에어로졸화된 제제는 2종 이상의 활성 성분의 조합을 포함할 수 있는 것으로 인식된다. 이 제제는 천공된 미세구조체 1종과 조합되거나 또는 현탁 매질 중에 조합되는 천공된 미세구조체의 여러 종과 개별적으로 조합하여 제공될 수 있다. 예를 들면, 2종 이상의 생활성 제제를 단일 공급 원료 제제에 혼입시키고 분무 건조시켜 다수의 의약을 포함하는 단일 종의 미세구조체를 제공할 수 있다. 반대로, 각각의 의약들을 별도의 원료에 첨가하고 각각 분무 건조시켜 상이한 조성을 갖는 다수의 미세구조체 종을 제공할 수 있다. 이 각각의 종은 임의의 원하는 비율로 추진제 매질에 첨가되어 전술한 바와 같이 에어로졸 전달 시스템에 놓인다. 또한, 앞에서 간략히 언급한 바와 같이, 천공된 미세구조체(결합된 제제를 갖거나 또는 갖지 않음)를 1종 이상의 통상의 미소화된 약제와 결합시켜 소정의 분산 안정성을 제공할 수 있다.

이상에 기초하여, 당업자라면 광범위하고 다양한 생활성 제제가 개시된 안정화된 미세구조체에 혼입될 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 상기 바람직한 활성 제제는 단지 예시에 불과하며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 또한, 당업자라면 생활성 제제의 적절한 양과 복용 시기를 과도한 실험 없이도 기존의 정보에 따라 배합용을 결정할 수 있을 것이다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 다양한 성분이 본 발명의 천공된 미세구조체와 결합하거나 또는 혼입될 수 있다. 유사하게, 몇가지 기술은 원하는 형태(예컨대, 천공 배열) 및 밀도를 갖는 미립자를 제공하는 데 사용할 수 있다. 다른 방법 중에서는, 동결 건조, 분무 건조, 다중 유화, 미소화 또는 결정화를 비롯한 기법에 의해 본 발명과 상용 가능한 천공된 미세구조체를 형성할 수 있다. 더 나아가, 이들 많은 기술의 기본 개념은 선행 기술에 공지된 것으로서, 본 발명에 교시된 것을 토대로 이들을 소정의 천공된 미세구조체를 제공하도록 적용하는 데 과도한 실험을 요하지 않는다.

일반적으로 몇몇 공정은 본 발명과 상용 가능한데, 특히 바람직한 구체예는 전형적으로 분무 건조에 의해 제조된 천공된 미세구조체를 포함한다. 알려진 바와 같이, 분무 건조는 액체 원료를 건조된 입자 형태로 전환시키는 1단계 공정이다. 약학적 용도와 관련하여서는, 흡입을 비롯한 다양한 투여 경로로 분말화된 물질을 제공하는 데 분무 건조를 사용한다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 인용된 엠 사케티(M.Sacchetti) 및 엠엠 반 도르트(M.M. Van Oort)의 Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy, A.J. Hickey, ed. Marcel Dekkar, 뉴욕 1996년 참조한다.

일반적으로, 분무 건조는 고도로 분산된 액체와 충분한 부피의 고온 공기를 모아서 증발시키는 단계와 액체 소적을 건조시키는 단계로 구성되어 있다. 분무 건조하고자 하는 제제 또는 공급물(또는 공급 원료)은 선택된 분무 건조 기구를 사용해서 분무될 수 있는 임의의 용액, 미정제 현탁액, 슬러리, 콜로이드성 분산물 또는 페이스트일 수 있다. 통상적으로 원료는 용매를 증발시키고 수집기에 건조된 생성물을 전달하는 따뜻한 여과 공기의 흐름 중에 분사된다. 그 후, 소모된 공기는 용매와 함께 고갈시킨다. 당업자라면 몇가지 다른 유형의 장치가 소정의 생성물을 제공하는 데 사용할 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 예를 들면, 부치 리미티드(Buchi Ltd.) 또는 니로 코포레이션(Niro Corporation)에서 제조되어 시판되는 분무 건조기는 소정 크기의 입자를 생성하는 데 효과적이다. 또한, 이러한 분무 건조기, 특히 분무기는 특별한 용도, 즉 이중 노즐 기술을 사용하는 2 용액의 동시 분사를 위해 변형되거나 주문 생산될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 보다 구체적으로, 유중수(water-in-oil) 에멀션은 하나의 노즐로부터 분무될 수 있고 만니톨과 같이 고착방지제를 함유하는 용액은 두개의 노즐로부터 동시분사될 수 있다. 다른 경우, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 펌프를 사용하여 주문 디자인된 노즐을 통해 공급 용액을 밀어내는 것이 바람직할 수도 있다. 올바른 형태 및/또는 조성을 포함하는 미세구조체가 생성되는 경우, 기구의 선택은 중요하지 않으며 본 명세서에 교시된 것을 고려하면 당업자에게는 명백할 것이다.

생성된 분무 건조된 분말 입자는 형태에 있어 대략적으로 구형(球形)이고 크기가 거의 균일하며 종종 중공성이지만, 혼입되는 약제와 분무 건조 조건에 따라 어느 정도 형태가 불규칙적일 수 있다. 팽창제(또는 발포제)를 제조 중에 사용하면 많은 경우 분무 건조된 미세구조체의 분산 안정성이 개선되는 것으로 보인다. 특히 바람직한 구체예는 분산 상 또는 연속 상(기타 상은 수성상임)으로서 팽창제와 함께 에멀션을 포함할 수 있다. 팽창제는, 예를 들면 약 5000 내지 15,000 psi의 압력에서 시판되는 마이크로유동화기를 사용하여 계면활성제 용액과 함께 분산되는 것이 바람직하다. 이 공정은 에멀션을 형성하며, 혼입된 계면활성제에 의해 안정화되는 것이 바람직한데, 통상적으로 수성 연속 상에 분산된 물과 혼합가능한 발포제의 1 미크론 크기 이하의 소적을 포함한다. 이러한 그리고 다른 기술을 사용하여 상기 분산물을 형성하는 것은 일반적이며 당업자에게 잘 알려진 것이다. 발포제는 분무 건조 과정동안 증기화되어 일반적으로 중공이고 다공성인 공기역학적으로 가벼운 미소구를 남기는 플루오르화된 화합물(예, 퍼플루오로헥산, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로부틸 에탄)이 바람직하다. 하기에서 더욱 상세히 논의될 바와 같이, 다른 적합한 발포제에는 클로로포름, 프레온, 및 탄화수소를 들 수 있다. 또한, 질소 가스와 이산화탄소도 적합한 발포제로 생각된다.

천공된 미세구조체는 전술된 바와 같이 발포제를 사용하여 형성되는 것이 바람직하지만, 경우에 따라서는 발포제를 필요로 하지 않으며 의약 및 계면활성제(들)의 수성 분산물이 직접 분무 건조되는 것으로 이해할 수 있을 것이다. 그런 경우, 그 제형은 일반적으로 중공, 비교적 다공성 미립자를 형성시킬 수 있는 공정 조건(예, 고온)에 잘 맞을 수 있다. 더욱이, 상기 의약은 그런 기술에 사용하기에 특히 적합하게 만드는 특정한 물리화학적 성질(예, 고결정도, 증가된 계측 온도, 표면 활성 등)을 가질 수 있다.

발포제를 사용하는 경우, 천공된 미세구조체의 다공도는 적어도 부분적으로는, 발포제의 성질, 공급 원료(즉, 에멀션 형태) 중의 그것의 농도 및 분무 건조 조건에 좌우되는 것으로 보인다. 다공성 조절과 관련하여, 놀랍게도 이제껏 발포제로서 인식되지 않은 화합물을 사용하여 특히 바람직한 특성을 갖는 천공된 미세구조체를 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 더욱이, 본 발명의 신규하고 예상하지 못한 이러한 면에 있어, 비교적 높은 비등점(즉, 약 60℃ 이상)을 갖는 플루오르화된 화합물의 사용이 흡입 처방에 특히 적합한 미립자를 생성하는 데 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이런 점에서, 비등점이 약 70℃, 80℃, 90℃ 이상 또는 95℃ 이상인 플루오르화된 발포제를 사용할 수 있다. 특히 바람직한 발포제는 물의 비등점(즉, 100℃ 이상) 보다 비등점이 높은 것(예, 퍼플루브론, 퍼플루오로데칼린)이다. 또한, 평균 중량의 입자 직경이 0.3 ㎛ 미만인 안정한 에멀션 분산물을 생성할 수 있기 때문에 비교적 낮은 수용해도(〈 10^-6M)를 갖는 발포제가 바람직하다. 전술된 바와 같이, 이들 발포제는 분무 건조에 앞서 에멀션화된 공급 원료 중에 혼입되는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해서, 또한 이 공급 원료는 1종 이상의 생활성 제제, 1종 이상의 계면활성제 또는 1종 이상의 부형제를 포함하는 것이 바람직하다. 물론, 상기 성분들의 조합 또한 본 발명의 범위에 속한다.

수성 원료 성분이 분무 건조 과정 중에 증발하여 입자의 표면에 얇은 외피를 남기는 것으로 가정할 수 있으나 이것은 어떤 식으로도 본 발명을 제한하지는 않는다. 분무 건조의 개시 순간 동안에 생성된 입자의 벽 또는 외피는 수백개의 에멀션 소적(약 200 내지 300 nm)으로서 임의의 높은 비등점을 갖는 발포제를 포획하는 것으로 보인다. 건조 과정이 계속됨에 따라, 입자의 내압은 증가하므로 혼입된 발포제의 적어도 일부를 증기화시키고 그것이 상대적으로 얇은 외피를 통과하도록 강제한다. 이런 배출 또는 배기가 상기 외피 내에 소공 또는 다른 틈새를 형성시키는 것이 명백하다. 동시에 잔존하는 입자 성분(발포제를 일부 포함하는 것도 가능함)은 입자가 고형화됨에 따라 내부에서 표면으로 이동한다. 내부 점성의 증가에 의해 발생한 질량 이동에 대한 저항이 증가함으로 인해 건조 과정중의 상기 이동은 서서히 진행된다. 일단 이동이 중단되면, 입자가 고형화되어 소포, 소강 또는 공극이 남으며, 이곳에 유화제가 잔류한다. 소공의 수, 그 크기 및 생성된 벽의 두께는 선택된 발포제의 성질(예, 비등점), 그것의 에멀션 내 농도, 총 고체 농도 및 분무 건조 조건에 크게 좌우된다.

놀랍게도, 비교적 비등점이 높은 발포제의 상당량이 결과적으로 얻어진 분무 건조 생성물 내에 보유될 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 이것은 분무 건조된 천공된 미세구조체가 발포제를 5%, 10%, 20%, 30% 또는 40%까지 포함할 수 있다는 것이다. 그런 경우에, 잔류 발포제에 의한 입자 밀도의 증가로 인해 높은 생성율이 얻어졌다. 이 보유된 플루오르화된 발포제가 천공된 미세구조체의 표면 특성을 변화시키고 호흡성 분산물의 안정성을 증가시킬 수 있다는 것을 당업자라면 이해할 수 있을 것이다. 역으로, 잔류 발포제는 진공 오븐에서의 생성후 증발 단계를 이용하여 쉽게 제거될 수 있다. 임의로, 소공은 진공하에서 형성된 미립자로부터 제거될 수 있는 부형제 및 생활성 제제를 분무 건조시켜 형성할 수 있다.

여하튼, 공급 원료 중의 발포제의 전형적인 농도는 2% 내지 50% w/v이며, 약 20% 내지 90% w/v가 더욱 바람직하다. 다른 구체예에서, 발포제 농도는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50% w/v 이상 또는 심지어 60% w/v가 바람직하다. 또 다른 공급 원료 에멀션은 비등점이 높은 선택된 화합물을 70%, 80%, 90% 또는 심지어 95% w/v까지 포함할 수 있다.

바람직한 구체예에서, 원료 중에 사용된 발포제의 농도를 확인하는 또 다른 방법은 전구체 에멀션 중의 안정화 계면활성제(예, 인지질)의 농도에 대한 발포제 농도의 비로서 그것을 제공하는 것이다. 플루오로카본 발포제(예, 퍼플로오로옥틸 브로마이드 및 포스파티딜콜린)에 대하여, 상기 비는 퍼플루오로카본/포스파티딜 비(또는 PFC/PC 비)로 나타낸다. 포스파티딜콜린을 예로서 사용하였으나, 적당한 그 대신 적당한 계면활성제로 대체할 수 있는 것으로 이해된다. 여하튼, 통상 PFC/PC 비율은 약 1 내지 약 60의 범위이고, 약 10 내지 약 50이 더욱 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 이 비율은 일반적으로 약 5, 10, 20, 25, 30, 40 이상이며 50까지 가능하다. 이런 관점에서, 도 1은 발포제로서 비교적 비등점이 높은 플루오로카본인 퍼플루오로옥틸 브로마이드(PFC)를 여러 가지 함량으로 사용하여 포스파티딜콜린(PC)으로 된 천공된 미세구조체를 촬영한 일련의 사진을 나타내고 있다. PFC/PC 비율은 사진의 각 하위세트, 즉 1A 내지 1F에 제시되어 있다. 제형 및 조영 조건은 하기의 실시예 1 및 2에서 더욱 상세히 논의될 것이다. 현미경 사진에 관해서는, 좌측 칼럼은 손상되지 않은 미세구조체를 나타내는 반면, 우측 칼럼은 동일한 제제로부터의 균열된 미세구조체의 횡단면도를 나타내고 있다.

도 1로 용이하게 알 수 있는 바와 같이, 더 높은 PFC/PC 비율을 이용하면 보다 중공성 및 다공성인 구조체를 제공한다. 보다 구체적으로, 약 4.8 이상의 PFC/PC 비율을 사용하는 방법들은 본 명세서에 개시된 분산물과 특히 상용성이 좋은 구조체를 제공하는 경향이 있다. 유사하게, 하기 실시예 4에서 보다 상세히 논의될 현미경 사진인 도 2는 비등점이 더 높은 발포제(이 경우에는 퍼플루오로데칼린)를 사용하여 얻어지는 바람직한 다공성 형태를 나타내고 있다.

비교적 비등점이 높은 발포제는 본 발명의 바람직한 일면을 포함하나, 더욱 통상적인 발포 또는 팽창제도 상용 가능한 천공된 미세구조체를 제공하는 데 사용할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 일반적으로, 팽창제는 분무 건조 또는 생성후 공정동안 일부 지점에서 가스로 변화되는 임의의 물질일 수 있다.

적합한 팽창제로는

1. 실온에서 용액을 포화시키는 데 사용되는 메틸렌 클로라이드, 아세톤 및 이황화탄소와 같이 수용액과 제한된 혼화성을 갖는 비등점이 낮은(100℃ 이하) 용해된 제제.

2. 실온 및 고압(예, 3 바아)에서 용액을 포화시키는 데 사용되는 가스(예, CO₂또는 N₂). 그 소적은 이후 1 기압 및 100℃에서 가스로 과포화된다.

3. 혼화 가능한 저비등점(100℃ 이하) 액체의 에멀션, 예컨대 프레온 113, 퍼플루오로펜탄, 퍼플루오로헥산, 퍼플루오로부탄, 펜탄, 부탄, FC-11, FC-11B1, FC-11B2, FC-12B2, FC-21, FC-21B1, FC-21B2, FC-31B1, FC-113A, FC-122, FC-123, FC-132, FC-133, FC-141, FC-141B, FC-142, FC-151, FC-152, FC-1112, FC-1121 및 FC-1131.

비등점이 낮은 이들 팽창제는 일반적으로 공급 원료에 계면활성제 용액의 약 1% 내지 80% w/v의 분량으로 첨가된다. 팽창제 약 30% w/v는 본 발명의 안정화된 분산물을 형성하는 데 사용될 수 있는 분무 건조 분말을 생성하는 것으로 밝혀졌다.

궁극적으로 선택되는 발포제와 무관하게, 상용 가능한 천공된 미세구조체는 Buchi 소형 분무 건조기(모델 B-191, 스위스)를 사용하여 특히 효율적으로 제조할 수 있음이 밝혀졌다. 당업자라면 인식할 수 있는 바와 같이, 분무 건조기의 유입구 온도와 배출구 온도는 중요하지 않으나 원하는 입자 크기를 제공하고 약제의 목적하는 활성을 갖는 생성물을 생성하기 위한 수준일 수 있다. 이런 관점에서, 유입구와 배출구 온도는 배합 성분의 융해 특성 및 공급 원료의 조성에 따라 조절된다. 따라서, 공급 원료의 조성 및 원하는 입자 특성에 따라 유입구 온도는 60℃ 내지 170℃이며, 배출구 온도는 약 40℃ 내지 120℃일 수 있다. 이들 온도는 유입구에 대해서는 90℃ 내지 120℃, 배출구에 대해서는 60℃ 내지 90℃가 바람직하다. 분무 건조 장치에 사용되는 유속은 일반적으로 약 3 ml/분 내지 약 15 ml/분이다. 분무기 공기 유속은 1,200 ℓ/분 내지 약 3,900 ℓ/분 사이에서 변화한다. 시판되는 분무 건조기는 당업계에 공지되어 있으며, 임의의 특정 분산물에 대해 적합한 세팅은 표준 실험 테스트를 통해 하기 실시예를 참조하여 쉽게 결정할 수 있다. 물론, 이 조건들은 단백질 또는 펩티드와 같은 큰 분자 중의 생물학적 활성을 보존시키도록 조절된다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예는 인지질과 같은 계면활성제와 1종 이상의 생활성 제제를 포함하는 분무 건조 제제를 포함한다. 다른 구체예에서, 분무 건조 제제는 임의의 선택된 계면활성제외에도, 예컨대 탄수화물(즉, 글루코오스, 락토오스 또는 스타치)와 같은 친수부를 포함하는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이런 관점에서 다양한 스타치과 유도체화된 스타치는 본 발명에 사용하기에 적합하다. 다른 임의의 성분으로는 통상의 점도 조절제, 인산염 완충제 또는 통상의 생체적합성 완충제와 같은 완충제 또는 산이나 염기와 같은 pH 조절제 및 삼투제(등장성, 고(高)오스몰농도 또는 저(低)오스몰농도를 제공함)를 들 수 있다. 적합한 염의 예로는 인산 나트륨(일염기성 및 이염기성 둘 모두), 염화 나트륨, 인산 칼슘, 염화 칼슘 및 다른 생리학적 허용염이 포함된다.

어떤 성분이 선택되든지, 입자 제조의 제1단계는 통상적으로 공급 원료 제제를 포함한다. 선택된 약물은 물에 용해되어 농축된 용액을 생성하는 것이 바람직하다. 이 약물은 또한 에멀션 중에 직접 분산될 수도 있는데, 특히 불수용성 제제인 경우에 그러하다. 대안적으로, 약물은 고체 입자 분산물의 형태로 혼입될 수 있다. 사용되는 약물의 농도는 최종 분말에 요구되는 약물의 투여량과 MDI 약물 현탁액(예, 최종 입자 투여단위)의 성능에 좌우된다. 필요에 따라, 폴록사머 188 또는 스판 80과 같은 보조계면활성제가 이 부가 용액에 첨가될 수 있다. 또한, 슈가나 스타치과 같은 부형제도 첨가될 수 있다.

이후, 선택된 구체예에서, 수중유 에멀션이 분리된 용기에서 제조된다. 사용된 오일은 장쇄 포화 인지질과 같은 계면활성제를 사용하여 유화되는 플루오로카본(예, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로데칼린)이 바람직하다. 예를 들어, 인지질 1 g은 적합한 고 전단 기계적 혼합기(예, Ultra-Turrax 모델 T-25 혼합기)를 8000 rpm으로 2 내지 5 분간 사용하여 고온(예, 60℃) 증류수 150 g 중에서 균질화할 수 있다. 통상적으로 플루오로카본 5 내지 25 g을 혼합하면서 분산된 계면활성제 용액에 적가한다. 그 후, 수성 에멀션 중에 생성된 퍼플루오로카본은 고압 균질화기를 사용하여 가공하여 입자 크기를 감소시킨다. 통상적으로, 에멀션은 12,000 내지 18,000 psi에서 가공 처리, 5회 분리, 그리고 50 내지 80℃에서 방치된다.

그 다음에 약물 용액과 퍼플루오로카본 에멀션을 결합시켜 분무 건조기에 공급한다. 에멀션은 수성 연속상을 포함하는 것이 바람직하기 때문에 통상적으로 2종의 제제가 혼합될 수 있다. 생활성 제제는 이 경우의 논의 목적으로 별도로 용해되지만, 다른 구체예에서는 생활성 제제를 에멀션에 직접 용해(또는 분산)시킬 수도 있는 것으로 이해될 것이다. 그 경우, 생활성 에멀션은 별도의 약물 제제를 결합시키지 않으면서 단순히 분무 건조된다.

여하튼, 필요한 입자 크기 및 생성된 건조 미세구조체의 생성율을 얻기 위해서 유입구와 배출구 온도, 공급 속도, 분무압, 건조 공기 유속 및 노즐 배치와 같은 작동 조건은 제조자의 지시에 따라 조절할 수 있다. 예시적인 설정은 하기와 같다: 공기 유입구 온도 60℃ 내지 170℃, 공기 배출구 온도 40℃ 내지 120℃, 공급 속도 3 ml/분 내지 약 15 ml/분, 흡인 설정 100% 및 분무기 공기 유속 1,200 내지 2,800 L/시. 적절한 장치와 가동 조건의 선택은 본 명세의 기술적 견지에서 당업자의 범위에 속하며 과도한 실험 없이 수행될 수 있다. 여하튼, 이들 및 실질적으로 등가의 방법을 사용하여 폐에 에어로졸을 침착시키는 데 적절한 입자 직경을 갖는 중공형의 다공성 공기역학적으로 가벼운 미소구를 제조할 수 있다.

분무 건조와 함께, 본 발명의 천공된 미세구조체를 동결 건조에 의해 형성할 수 있다. 동결 건조는 동결된 후에 조성물로부터 물이 승화되는 동결-건조 공정이라는 것을 당업자는 이해할 수 있을 것이다. 동결 건조법과 관련된 특별한 장점은 수용액 중에서 비교적 불안정한 생물학제제 및 약학제제를 온도를 상승시키지 않고도(따라서 불리한 열적 효과를 배제시킴) 건조시킬 수 있으며 안정성 문제가 거의 없는 건조 상태로 저장할 수 있다는 것이다. 본 발명에 있어서, 그런 기술은 생리적 활성을 상쇄시키지 않으면서, 입자 또는 천공된 미세구조체 중에 펩티드, 단백질, 유전 물질 및 기타 천연 및 합성 거대분자를 혼입시킬 때 특히 상용 가능하다. 동결 건조된 입자를 제공하는 방법은 당업자에게 공지되어 있으므로 본 명세서의 기술과 관련하여 상용 가능한 미세구조체 분산물을 제공하는 데 과도한 실험이 필요 없다는 것이 명백하다. 따라서, 동결 건조법은 원하는 다공성 및 크기를 갖는 미세구조체를 제공하는 데 사용될 수 있다는 범위에서는 그것들은 본 명세서의 기술과 일치하며 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각할 수 있음이 명백하다

전술된 기술이외에, 본 발명의 천공된 미세구조체는 이중 에멀션 방법을 사용하여 제조할 수도 있다. 이중 에멀션 방법에 있어서, 약제는 음파처리 또는 균질화에 의해 유기 용매(예, 염화 메틸렌) 중에 용해된 중합체 중에 일차적으로 분산된다. 그 다음, 이 일차 에멀션은 폴리비닐알콜과 같은 유화제를 함유하는 연속 수성상 중에 다중 에멀션을 형성함으로써 안정화된다. 그 후, 통상 기술 및 기구를 사용하는 증발 또는 추출로 유기 용매를 제거한다. 생성된 미소구를 세척하고 여과하여 건조시킨 후, 본 발명에 따른 적절한 현탁 매질과 결합시킨다.

앞에서 광범위하게 논의된 바와 같이, 본 발명의 안정화된 분산물은 연속 상 현탁 매질을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 장점은 추진제로서 작용하기에 적절한 증기압을 갖는 임의의 생체적합성 현탁 매질을 사용할 수 있다는 것이다. 특히 바람직한 현탁 매질은 투여량 계측 흡입기와 상용 가능한 것이다. 이것은 계측 밸브의 작동 및 관련된 압력 누출시에 에어로졸을 형성할 수 있다는 것이다. 일반적으로, 선택된 현탁 매질은 생체혼화 가능하고(즉, 비교적 비독성), 생활성 제제를 포함하는 현탁된 천공된 미세구조체에 대해 반응성이 없어야 한다. 현탁 매질은 천공된 미소구 중에 혼입된 임의의 성분에 실질적인 용매로서 작용하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명의 선택된 구체예에는 플루오로카본(다른 할로겐으로 치환된 것 포함), 하이드로플루오로알칸, 퍼플루오로카본, 탄화수소, 알콜, 에테르 또는 그 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 현탁 매질이 포함된다. 현탁 매질은 특정한 성질을 부여하도록 선택된 여러 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.

본 발명의 현탁 매질에 사용하기에 특히 적합한 추진제는 실온에서 압력하에 액화될 수 있는 추진 가스들로서, 흡입시 또는 국소 사용시에 안정하고, 독성학적으로 무해하며 부작용이 없는 것들이다. 이런 관점에서, 상용 가능한 추진제에는 투여량 계측 흡입기의 작동시에 에어로졸을 효과적으로 형성하기에 충분한 증기압을 갖는 임의의 탄화수소, 플루오로카본, 수소 함유 플루오로카본 또는 그 혼합물이 포함된다. 통상 히드로플루오로알칸 또는 HFA로 명명되는 추진제들이 특히 상용 가능하다. 적합한 추진제에는, 예를 들면 단쇄 탄화수소, CH₂ClF, CCl₂F₂CHClF, CF₃CHClF, CHF₂CClF₂, CHClFCHF₂, CF₃CH₂Cl 및 CClF₂CH₃와 같은 C_1-4수소 함유 클로로플루오로카본; CHF₂CHF₂, CF₃CH₂F, CHF₂CH₃및 CF₃CHFCF₃과 같은 C_1-4수소 함유 플루오로카본(예, HFAs); CF₃CF₃및 CF₃CF₂CF₃와 같은 퍼플루오로카본이 포함된다. 단일 퍼플루오로카본 또는 수소 함유 플루오로카본을 추진제로 사용하는 것이 바람직하다. 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(CF₃CH₂F)(HFA-134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(CF₃CHFCF₃)(HFA-227), 퍼플루오로에탄, 모노클로로디플루오로메탄, 1,1-디플루오로에탄 및 그 조합이 추진제로서 특히 바람직하다. 조성물은 성층권 오존을 고갈시키는 성분을 전혀 포함하지 않는 것이 바람직하다. 특히, CCl₃F, CCl₂F₂및 CF₃CCl₃과 같은 클로로플루오로카본을 실질적으로 제거한 조성물이 바람직하다.

현탁 매질에 사용하기에 유용한 특정 플루오로카본 또는 플루오르화된 화합물의 종류에는 플루오로헵탄, 플루오로시클로헵탄, 플루오로메틸시클로헵탄, 플루오로헥산, 플루오로시클로헥산, 플루오로펜탄, 플루오로시클로펜탄, 플루오로메틸시클로펜탄, 플루오로메틸시클로펜탄, 플루오로메틸시클로부탄, 플루오로디메틸시클로부탄, 플루오로트리메틸시클로부탄, 플루오로부탄, 플루오로시클로부탄, 플루오로프로판, 플루오로에테르, 플루오로폴리에테르 및 플루오로트리에틸아민이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 이들 화합물은 단독으로 또는 더욱 휘발성이 강한 추진제와 조합하여 사용할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그런 화합물들은 일반적으로 환경 친화적이며 생물학적으로 반응성이 없다는 것이 뚜렸한 장점이다.

전술된 플루오로카본 및 히드로플루오로알칸 뿐만 아니라, 여러가지 클로로플루오로카본 및 치환된 플루오르화 화합물도 본 명세서에 기재된 내용에 따라 현탁 매질로 사용할 수 있다. 이런 관점에서, FC-11 (CCl₃F), FC-11B1 (CBrCl₂F), FC-11B2 (CBr₂ClF), FCl2B2 (CF₂Br₂), FC21 (CHCl₂F), FC21B1 (CHBrClF), FC-21B2 (CHBr₂F), FC-31B1 (CH₂BrF), FC113A (CCl₃CF₃), FC-122 (CClF₂CHCl₂), FC-123 (CF₃CHCl₂), FC-132 (CHClFCHClF), FC-133 (CHClFCHF₂), FC-141 (CH₂ClCHClF), FC-141B (CCl₂FCH₃), FC-142 (CHF₂CH₂Cl), FC-151 (CH₂FCH₂Cl), FC-152 (CH₂FCH₂F), FC-1112 (CClF=CClF), FC-1121 (CHCl=CFCl) 및 FC-1131 (CHCl=CHF)는 부수적으로 환경적 문제를 일으킬 수 있으나, 모두 본 명세서에 개시된 것과 함께 사용할 수 있다. 이와 같이, 이들 화합물 각각은 단독으로 사용되거나 기타 화합물(즉, 휘발성이 낮은 플루오로카본)과 조합되어 본 발명의 안정화된 호흡기 분산물을 형성할 수 있다.

가능한 매체 조합에 관하여, 비교적 휘발성이 있는 화합물을 낮은 증기압을 가진 성분과 혼합하여 분산된 생활성 제제의 안정성을 추가로 개선시키거나 생체혼화성을 향상시키도록 선택된 특정한 물리적 특징을 갖는 현탁 매질을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 낮은 증기압을 갖는 화합물로 비등점이 약 25℃ 이상인 플루??르화된 화합물(예, 플루오로카본)을 포함한다. 현탁 매질에 사용하기에 특히 바람직한 낮은 증기압을 가진 플루오르화된 화합물에는 퍼플루오로옥틸 브로마이드 C₈F₁₇Br(PFOB 또는 퍼플루브론), 디클로로플루오로옥탄 C₈F₁₆Cl₂, 퍼플루오로옥틸 에탄 C₈F₁₇C₂H₅(PFOE), 퍼플루오로데실브로마이드 C₁₀F₂₁Br(PFDB) 또는 퍼플루오로부틸에탄 C₄F₉C₂H₅이 포함될 수 있다. 이들 증기압이 낮은 화합물들은 비교적 소량으로 존재하는 것이 바람직하다. 이같은 화합물들은 현탁 매질에 직접 첨가되거나 또는 천공된 미세구조체에 결합될 수 있다.

유사하게, 앞에서 지적한 바와 같이, 본 발명의 장점은 추가의 보조용매 또는 보조제를 사용하지 않고도 안정화된 분산물을 HFA 또는 PFC 추진제 중에서 형성할 수 있다는 것이다. 따라서, 선택된 구체예에서 조성물은 사용된 추진제보다 더 극성이 큰 잠재 반응성 액상 성분들을 실질적으로 함유하지 않는다. 이는, 주로, 보조용매 또는 보조제가 현탁 매질 중에서 천공된 입자들의 용해도를 잠재적으로 증가시킬 수 있기 때문이며 이로써 경시적으로 입자 형태 및 입자 크기(오스왈드 숙성에 의한 성장)가 변형된다. 그러나, 천공된 미세구조체 조성 또는 선택된 추진제에 따라, 증기압을 조절하거나 투여 효율을 증가시키기 위한 적당한 보조용매 또는 보조제를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 같이, HFA 추진제 함유 현탁 매질은 입자의 안정성에 역효과를 주지않는한 추가로 보조제 또는 보조용매를 함유할 수 있음을 기술한 것으로 생각된다. 예를 들면, 프로판, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부탄, 이소부탄, 펜탄, 이소펜탄 또는 디알킬에테르(예, 디메틸에테르)는 현탁 매질 중에 혼입될 수 있다. 유사하게, 현탁 매질은 휘발성 플루오로카본을 함유할 수 있다. 일반적으로, 추진제의 50% 중량/증량 이하가 휘발성 보조제(예, 탄화수소 또는 플루오로카본)를 구성할 수 있다. 현탁 매질은 보조 용매 또는 보조제를 약 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만으로 함유하는 것이 더욱 바람직하다.

당업자라면 소정의 증기압 및/또는 점도를 나타내지 않는 본 발명에서 적당히 사용할 수 있는 기타 화합물을 쉽게 정할 수 있을 것이다. 그러나, MDI 작동 시 바람직한 에어로졸화 의약을 제공할 수 있다면 바람직한 범위 밖의 증기압 또는 점도를 갖는 화합물을 사용할 수도 있다.

본 발명의 안정화 현탁액 또는 분산물은 선택된 현탁 매질 중에 미세구조체를 분산시킴으로써 제조될 수 있으며, 이후 이를 용기 또는 저장기에 넣을 수 있다.

이 점에서, 본 발명의 안정화 제제는 최종적인 소정의 농도를 생성하는 데 충분한 분량으로 성분들을 단순히 혼합함으로써 제조될 수 있다. 비록 본 미세구조체는 기계적인 에너지를 사용하지 않고 쉽게 분산될 수 있기는 하나, 분산을 보조하기 위해 에너지를 적용(예, 음파처리 또는 교반)하는 것은 본 발명의 범위 내인 것으로 생각된다. 대안적으로, 성분들은 단순 진탕 또는 기타 유형의 교반에 의해 혼합될 수 있다. 본 방법은 현탁 안정성에 대한 수분의 역효과를 배제하도록 무수 조건하에서 수행하는 것이 바람직하다. 분산물이 일단 형성되면, 응결 및 침강에 대한 감수성이 감소된다.

본 발명의 제제에 의해 제공되는 현저한 안정성은 도식적으로 도 3A 내지 3D에 예시되어 있다. 여기서는 본 발명에 따라 제조된 MDI 제제(이하 실시예 17에서 더욱 자세히 논의됨)는 시판되는 MDI 제제와 비교하였다. 흔들어 준 후 0초, 30초, 60초 및 2 시간째에 촬영된 각 사진에서, 시판되고 있는 조성물이 좌측에 나타나 있고 본 발명에 따라 제조된 천공된 미세구조체 분산물은 우측에 나타나 있다. 시판되고 있는 크로몰린 나트륨 조성물은 혼합 30초 이내에 크림화를 나타내지만, 분무 건조된 입자에서는 2시간 후까지 크림화가 거의 나타나지 않았다. 또한, 천공된 미세구조체는 4시간 후에도 거의 크림화가 일어나지 않았다(도면에 나타내지는 않았음). 이 실시예는 혼화 가능한 물질의 중공형의 다공성 입자가 현탁 매질(즉, 균질분산물의 형태)로 충전되는 경우에 달성할 수 있는 안정성을 명확히 나타내고 있다.

또한, 다른 성분들도 본 발명의 약학 조성물 중에 포함될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 수명을 최대화시키고 투여를 용이하게 하도록 안정화된 분산물을 미세하게 조정하기 위해서는, 예를 들면 삼투제, 안정화제, 킬레이트제, 완충제, 점도 조절제, 염 및 당을 첨가할 수 있다. 그런 성분들을 직접 현탁 매질에 첨가하거나 또는 천공된 미세구조체와 결합시키거나 혼입시킬 수 있다. 멸균성, 등장성 및 생체 혼화성과 같은 고려 사항이 개시된 조성물에 대한 통상의 첨가제의 사용을 지배한다. 그런 제제의 사용은 당업자에게 이해될 수 있으며, 제제의 특정량, 비 및 종류는 과도한 실험 없이 실험적으로 결정될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.

약학 분야의 당업자에 공지된 종래의 다량 제조 방법 및 기계류는 충전된 카니스터 또는 MDI용 저장기를 상업적으로 제조하기 위한 대규모 배치의 제조에 사용될 수 있다. 예컨대, 특정한 대규모 제법에서는, MDI를 사용하여, 빈 카니스터 또는 저장기를 제공하기 위해 알루미늄 캔 위에서 계측 밸브를 크림프 처리한다. 천공된 미세구조체는 충전된 용기에 첨가되며, 액화된 추진제(현탁 매질)는 상기 충전 용기를 통해 제조 용기내로 가압 충전된다. 호흡 혼합물 또는 약물 현탁액은 충전 기계로 재순환되기 전 혼합되며, 그 후, 계측 밸브를 통해 저장기내로 일정 분획의 안정화된 분산물을 충전시킨다. 전형적으로, 약학적 용도로 제조되는 배치에서, 각각의 충전된 카니스터에 대해 그것의 중량을 체크하고, 배치 번호를 코드화한 후, 방출 테스트 전에 저장용 트레이 내에 패킹시킨다.

또 다른 구체예에서, 천공된 미세구조체를 빈 저장기에 도입시킨 후, 그것을 계측용 밸브에 대해 크림프 밀봉한다. 그 후, 저장기 또는 카니스터에 밸브 스템을 통해 과압을 사용하여 HFA 추진제를 장입하였다. 또 다른 구체예에서는, 안정화된 분산물을 카니스터 또는 저장기 밖에서 제조한 후 냉각 충전 기기에 도입시킬 수 있다. 그 후, 카니스터를 크림프 밀봉하였다. 당업자라면 선택되는 충전 과정은 적어도 어느 정도까지는 선택된 밸브 유형에 좌우될 것이라는 인식할 것이다.

카니스터(carnister)는 일반적으로 플라스틱 또는 플라스틱 피복된 유리병 또는 바람직하게는 금속캔, 예를 들면 임의로 산화피막처리되거나, 락커 피복 및/또는 플라스틱 피복될 수 있는 알루미늄 캔과 같은 사용된 추진제의 증기압을 지탱할 수 있는 용기 또는 저장소를 포함하는데, 상기 용기는 계측 밸브로 밀폐된다. 계측 밸브는 작동시마다 계측량의 조성물을 전달하도록 고안된다. 상기 밸브는 밸브를 통해 추진제의 누출을 방지하는 카스켓을 포함한다. 가스켓은, 예를 들면 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸, 흑백 부타디엔-아크릴로니트릴 고무, 부틸 고무 및 네오프렌과 같은 임의의 적합한 탄성 물질을 포함할 수 있다. 적합한 밸브는 에어로졸 산업 분야에 잘 공지되어 있는, 예를 들면 Valois, France(예, DF10, DF30, DF 31/50 ACT, DF60), Bespak plc, LTK(예, BK300, BK356) 및 3M-Neotechnic Ltd., LIK(예, Spraymiser)와 같은 제조업체로부터 시판되고 있다.

각각의 충전된 카니스터는 환자의 비강 또는 폐로 약제를 투여하기 위해 투여량 계측 흡입기를 제조하는 데 사용하기 전에, 적합한 채널링 장치 또는 작동기 내에 편리하게 고정된다. 적합한 채널링 장치에는 계측 밸브를 통해 충전된 카니스터로부터, 예를 들면 마우스피스 작동기와 같은 환자의 코 또는 입까지 약제가 전달될 수 있는, 예컨대 밸브 작동기 및 실린더형 또는 콘형 통과 장치가 포함된다. 투여량 계측 흡입기는, 예를 들면 작동시마다 생활성 제제 10 내지 5000 ㎍의 범위와 같이 작동시마다 일정한 단위 투여량을 전달하도록 고안된다. 통상적으로, 단일 충전된 카니스터는 수십 내지 수백번의 발사량 또는 투여량을 제공한다.

본 발명의 투여량 계측 흡입기에 사용되는 안정화 제제는 내과의 또는 건강 관리사에게 멸균, 예비포장된 또는 키트 형태로 유익하게 공급될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 보다 구체적으로, 본 조성물은 투여하기 쉬운 충전된 MDI 저장소 또는 카니스터 형태로 공급될 수 있다. 그런 키트는 바람직하게는 일회용 작동기와 함께 많은 충전된 카니스터를 함유할 수 있다. 이 점에서, 환자는 특정의 치료 경로중에 카니스터를 충전 또는 대체할 수 있다. 또한, 그와 같은 키트는 작동기에 결합 또는 고정된 단일 충전된 카니스터를 포함할 수 있거나 또는 일회용 MDI 장치 중에 공급될 수 있다.

생활성 제제의 투여는 가벼운, 중간 정도의 또는 심각한 증상, 급성 또는 만성 증상들의 치료 또는 예방적 처치를 위한 것이다. 또한, 국소적 또는 전신 질환 또는 장애를 치료하기 위해 생활성 제제를 투여할 수 있다. 정확한 투여량은 환자의 상태 및 연령, 사용되는 특정 약제 및 투여 빈도에 좌우되며, 궁극적으로는 주치의의 판단에 따른다. 생활성 제제를 조합하여 사용하는 경우, 조합의 각 성분의 투여량은 일반적으로 단독으로 사용된 경우의 각 성분의 투여량과 동일한 투여량을 사용한다.

본 명세서 전반에서 논의한 바와 같이, 본 명세서에 개시된 안정화된 분산물은 투여량 계측 흡입기와 같은, 에어로졸화를 통해 환자의 폐 또는 폐 기도에 투여되는 것이 바람직하다. MDI는 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며 과도한 실험 없이 청구된 분산물의 투여를 위해 용이하게 사용될 수 있다. 개발되었거나 개발될 다른 유형의 개선점을 포함하는 것들 뿐만 아니라, 호흡 활성화된 MDI도 안정화된 분산물 및 본 발명과 상용가능하며, 이와 같이 호흡 활성화된 MDI도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각된다. 하지만, 바람직한 구체예에서, 안정화된 분산물은 국소적, 비강, 폐 또는 경구를 비롯한 수많은 다른 경로를 사용하여 투여될 수 있음이 강조되어야 한다. 그러한 경로는 공지되어 있으며, 투여량 및 투여 절차는 본 발명의 안정화된 분산물에 대해 쉽게 이끌어낼 수 있음을 당업자는 이해할 수 있을 것이다.

기관지 기도에 에어로졸화된 약제를 보다 효율적으로 전달하는 것은 몇가지 중요한 것을 임상학적인 잇점을 갖는다. 즉, 임상적인 결과를 유도하는 데 필요한 에어로졸화된 물질의 양이 감소되므로 진단 및 이로 인한 처방 비용이 감소되고, 더욱 소량으로, 더욱 효과적으로, 그리고 더욱 효율적으로 환자의 소정 부위(즉, 폐 또는 기관지)에 투여할 수 있으며, 인후에 덜 침착됨으로 부작용을 감소시킨다. 요컨대, 이러한 잇점은 환자의 전체 컴플라이언스를 도모할 수 있다.

상기 설명은 하기의 실시예를 참고하여 보다 완전히 이해할 수 있을 것이다. 하지만, 이러한 실시예는 본 발명을 실시하는 바람직한 방법을 단순히 예시하는 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

이러한 목적 및 다른 목적들은 본 명세서에 개시되고 청구된 발명에 의해 제공된다. 이를 위해, 본 발명의 방법 및 관련 조성물은 광범위하게는 안정화 제제를 사용하여 생활성 제제 전달을 개선시킨다. 바람직하게는, 상기 생활성 제제는 기도를 통해 환자에게 투여되는 형태이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 안정화된 분산물(또한, 안정화된 호흡성 분산물로도 불림) 및 이 분산물 및 그 각각의 성분을 포함하는 투여량 계측 흡입기를 비롯한 흡입 시스템을 형성하고 사용하는 데 제공된다. 표적화된 약물을 전달하기 위한 종래 기술의 제제와 달리, 본 발명은 분산된 성분들간의 인력을 감소시키고 밀도 차를 감소시킴으로써 개시된 분산물이 응결, 침강 또는 크림화에 의한 저하를 막는 신규한 기술을 사용한다. 이와 같이, 개시된 안정한 제제는 투여량 계측 흡입기에 의해 균일한 투여 전달을 용이하게 하므로 더욱 농축된 분산물을 제공한다.

본 발명의 안정화 제제는 반데르발스 힘과 같은 종래의 분산 제제를 지배하는 분자간 인력을 실질적으로 감소시키는 중공 및/또는 천공된 미세구조체를 사용함으로써 전술한 잇점 및 기타의 잇점을 제공한다. 특히, 주위의 유체 매체 또는 현탁 매질이 침투하거나 또는 충전되어 있는 천공(또는 다공성)된 미세구조체 또는 미립자를 사용하면 입자들간의 과도한 인력을 현저히 감소시킨다. 또한, 분산물의 성분들은 분극률 간 차를 최소화시키고(즉, 하마커(Hamaker) 상수 미분을 감소시킴) 나아가 제제를 안정화시키는 것으로 선택할 수 있다. 비교적 조밀한 고형 입자 또는 비다공성 입자(전형적으로 미분화된 것)를 포함하는 제제와 달리, 본 발명의 분산물은 천공된 미세입자 및 현탁 매질에 의해 구획되는 입자들간 밀도 차가 매우 적고 실질적으로 균일하다.

안정화된 제제의 형성과 관련하여 이제까지 인식되지 않았던 상기 잇점외에, 천공된 배열 및 이로 인한 큰 표면적은 미세구를 비견할만한 크기의 비천공 입자 보다 흡입시 기체 흐름에 의해 더욱 용이하게 이송시킬 수 있다. 다시 말해서, 이로써 본 발명의 천공된 미세구가 마이크론화된 입자 또는 비교적 비다공성인 미세구와 같은 비천공된 구조보다 환자의 폐 내에 더욱 효율적으로 이송될 수 있다.

이들 잇점을 고려할 때, 본 발명의 분산물은 폐의 공기 통로의 일부 이상에 생활성 제제를 투여하는 것을 포함하는 흡입 처방에 특히 적합하다. 본 발명의 적용을 위해, 폐 전달용으로 의도된 이들 안정화된 분산물을 호흡성 분산물로 칭할 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 호흡성 분산물은 환경 친화적인 추진제를 포함하며, 치료를 요하는 환자의 폐의 공기 통로 또는 비강 통로에 생활성 제제를 효과적으로 전달하기 위해 투여량 계측 흡입기와 병용된다.

따라서, 바람직한 구체예에서, 본 발명은 1종 이상의 활성제를 포함하는 다수개의 천공된 미세구조체가 내부 분산되어 있는 현탁 매질을 포함하는, 1종 이상의 생활성 제제를 폐 또는 비강내 전달하기 위한 안정한 호흡성 분산물을 제공한다. 여기서, 상기 현탁 매질은 1종 이상의 추진제를 포함하며, 실질적으로 상기 천공된 미세구조체에 침투한다.

본 발명의 모든 구체예에 있어서, 천공된 미세구조체는 안정화된 분산물을 형성하는 데 필요한 물리적 특성을 제공하는 임의의 생체적합성 물질로 이루어질 수 있다. 이러한 점에서, 미세구조체는 유체 현탁 매질이 미립자 경계를 자유롭게 침투 또는 관류하도록 기공, 공극, 흠 또는 기타의 개재 공간을 포함하므로, 분산물 성분들 간의 밀도 차가 감소 또는 최소화된다. 그러나, 이것들에는 제한이 있는데, 임의의 물질 또는 배열로 미세구조 매트릭스를 형성할 수 있는 것으로 인식된다. 선택된 물질에 관하여, 상기 미세구조체는 1종 이상의 계면활성제를 혼입하는 것이 바람직하다. 이 계면활성제는 인지질 또는 폐에 사용하는 것으로 인정된 기타의 계면활성제를 포함한다. 배열에 관하여, 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서는 큰 내부 공극을 구획하는 비교적 얇은 다공성 벽을 구비한 분무 건조된 중공 미세구가 혼입되는데, 기타의 공극 함유 또는 천공된 미세구조체도 사용될 수 있다.

전술한 천공된 미세구조체와 함께, 본 발명의 안정화된 분산물은 연속상 현탁 매질을 추가로 포함한다. 추진제로서 작용할 수 있도록 적당한 증기압을 갖는 임의 생체적합성 현탁액이 사용될 수 있다는 것은 본 발명의 잇점이다. 특히 바람직한 현탁 매질은 투여량 계측 흡입기와 상용 할 수 있다. 일반적으로, 이 현탁 매질 중에 사용하기 위한 적당한 추진제로는 실온에서 압력하에 액화 가능하며, 흡입 또는 국소 사용 시, 안전하고, 독소학적으로 무독성이며 부작용이 없는 추진제 가스이다. 추가로, 상기 선택된 현탁 매질은 현탁되고 천공된 미세구조체에 관해 비교적 비반응성인 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 혼화 가능한 추진제로는 일반적으로 하이드로플루오로알칸 추진제를 포함할 수 있다. 특히 바람직한 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(CF₃CH₂F)(HFA-134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(CF₃CHFCF₃)(HFA-227), 퍼플루오로에탄, 모노클로로디플루오로메탄, 1,1-디플루오로에탄 및 이들의 조합물이 있다.

또한, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 안정화된 분산물을 형성하는 방법을 제공한다:

1종 이상의 생활성 제제를 포함하는 다수개의 천공된 미세구조체를 1종 이상의 추진제를 포함하는 소정 부피의 현탁 매질과 결합시켜서 호흡성 혼합물을 제공하는 단계(여기서, 상기 현탁 매질은 상기 천공된 미세구조체를 침투함), 및

상기 호흡성 혼합물을 혼합하여 실질적으로 균질한 호흡성 분산물을 제공하는 단계.

앞에서 간략히 기술한 바와 같이(그리고 이하에서 더욱 자세히 논의함), 형성된 분산물의 안정성은 천공된 미세구조체와 현탁 매질 간의 하마커 상수 미분을 감소 또는 최소화시킴으로서 추가로 증가시킬 수 있다. 이런 점에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 반데르발스 인력을 감소시킴으로써 분산물을 추가로 안정화시키는 것에 관한 바람직한 구체예를 제공한다:

다수개의 천공된 미세구조체를 제공하는 단계, 및

그 천공된 미세구조체를 1종 이상의 추진제를 포함하는 현탁 매질와 결합시키는 단계(상기 현탁 매질 및 천공된 미세구조체의 굴절율 차이 값이 약 0.5 미만이 되도록 현탁 매질 및 천공된 미세구조체를 선택함).

분산물의 형성 및 안정화와 함께, 본 발명은 또한 투여량 계측 흡입기를 사용하여 1종 이상의 생활성 제제를 폐에 전달시키는 것에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 "생활성 제제"라는 용어는 원래 환자의 질병 유무를 진단하는 방법 및/또는 환자의 질병의 치료 방법과 같은 치료 또는 진단에 적용하는 것과 관련되어 사용되는 물질을 말한다. 생활성 제제는 천공된 미세구조체 내에 혼입, 혼합되거나, 상기 미세구조체상에 코팅되거나 또는 천공된 미세구조체와 연합될 수 있다.

따라서, 본 발명은 생활성 제제의 폐 전달용 안정화된 분산물의 제조에 추진제를 사용하는 것에 관한 것으로, 이로써 투여량 계측 흡입기를 사용하여 안정화된 분산물을 에어로졸화하여 치료를 요하는 환자의 폐의 공기 통로의 일부에 투여되는 에어로졸화된 의약이 제공되는데, 상기 안정화된 분산물은 1종 이상의 활성제를 포함하는 다수개의 천공된 미세구조체가 내부 분산되어 있는 현탁 매질을 포함하며, 상기 현탁 매질은 1종 이상의 추진제를 포함하며, 실질적으로 상기 천공된 미세구조체에 침투한다.

또한, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 1종 이상의 생활성 제제를 폐에 전달하는 방법을 제공한다:

1종 이상의 활성제를 포함하는 다수개의 천공된 미세구조체가 내부 분산되어 있는 현탁 매질을 포함하는 안정화된 호흡성 분산물을 함유하는 가압 저장소를 제공하는 단계(여기서, 상기 현탁 매질은 1종 이상의 추진제를 포함하며, 실질적으로 상기 천공된 미세구조체에 침투함),

가압 저장소 상의 압력을 해제함으로써 상기 호흡성 분산물을 에어로졸화하여 상기 천공된 미세구조체를 포함하는 에어로졸화된 약제를 제공하는 단계, 및

상기 에어로졸화된 약제의 치료학적 유효량을 치료를 요하는 환자의 폐의 공기 통로의 일부 이상에 투여하는 단계.

상기 개시된 천공된 미세구조체에 의해 바람직하게 부여되는 공기역학적 특성으로 인해 본 발명은 선택된 생활성 제제를 기관지 기도에 전달하는 경우 특히 효과적이다. 이와 같이, 또 다른 면으로, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 투여량 계측 흡입기를 사용하여 생활성 제제의 폐에 대한 효과적인 침착을 증가시키는 방법을 제공한다:

상기 생활성 제제를 평균 공기역학적 직경이 약 5 ㎛ 미만인 천공된 미세구조체를 다수개와 회합시키는 단계,

상기 천공된 미세구조체를 추진제를 포함하는 현탁 매질중에 분산시켜서 호흡성 분산물을 제공하는 단계, 및

투여량 계측 흡입기에 상기 호흡성 분산물을 충전시키는 단계(상기 충전된 투여량 계측 흡입기는 활성화 시 약 20 중량% 이상의 미립자 분율을 제공함).

투여과 관련하여, 본 발명의 또 다른 일면은 환자에게 1종 이상의 생활성 제제를 투여하는 시스템에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 상기 시스템은 투여량 계측 흡입기를 포함한다. 따라서, 본 발명은 하기 부품들을 포함하는 생활성 제제를 폐에 투여하는 시스템 또한 제공한다:

유체 저장소,

상기 유체 저장소와 함께 사용 가능한 계측용 밸브, 및

상기 유체 저장소 내의 안정화된 분산물(여기서, 상기 안정화된 분산물은 1종 이상의 활성제를 포함하는 다수개의 천공된 미세구조체가 내부 분산되어 있는 현탁 매질을 포함하며, 상기 현탁 매질은 1종 이상의 추진제를 포함하며, 실질적으로 상기 천공된 미세구조체에 침투함).

혼화 가능한 생활성 제제에 관련하여서는, 당업자라면 임의의 치료제 또는 진단제가 본 발명의 안정화된 분산물 중에 혼입될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예컨대, 생활성 제제는 항알레르기제, 기관지 확장제, 기관지 수축제, 폐 계면활성제, 진통제, 항생제, 류코트리엔 억제제 또는 길항제, 항콜린 작용제, 유방 세포 억제제, 항히스타민제, 항염증제, 항종양제, 마취제, 항결핵제, 조영제, 심혈관제, 효소제, 스테로이드제, 유전 물질, 바이러스성 벡터, 안티센스제, 단백질, 펩티드 및 그 조합물로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 앞에서 지적한 바와 같이, 선택된 생활성 제제(들)는 천공된 미세구조체의 단독 구조 성분으로 사용될 수 있다. 역으로, 천공된 미세구조체는 혼입된 생활성 제제외에도 하나 이상의 성분(즉, 구조적 물질, 계면활성제, 부형제 등)을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, 천공된 미세구조체는 혼입된 생활성 제제(들)와 함께 비교적 높은 농도의 계면활성제(약 10 중량% 이상)를 포함한다.

이와 같이, 본 발명의 또 다른 일면은 약 20 중량% 이상의 계면활성제를 포함하는 다수개의 미세입자들이 내부 분산되어 있는 현탁 매질와 1종 이상의 생활성 제제를 포함하는 1종 이상의 생활성 제제의 폐 전달용 호흡성 분산물을 제공하는 것으로서, 상기 현탁 매질은 1종 이상의 추진제를 포함한다. 당업자라면, 이것의 기타 물리화학적 특성으로 인해 혼입된 높은 계면활성 입자들의 형태학은 실질적으로 분산물을 불안정하게 만들지 않으면서 다양할 수 있다. 이와 같이, 안정화된 분산물은 미립자들이 비교적 낮은 다공성을 나타내거나 또는 실질적으로 고형이더라도 상기 미립자들을 사용하여 형성될 수 있다. 즉, 본 발명의 바람직한 구체예는 높은 수준의 계면활성제와 회합된 천공된 미세구조체 또는 미세구조체를 포함하나, 허용 가능한 분산물은 동일한 계면활성제 농도의 비교적 낮은 기공도의 미립자를 사용하여 형성될 수 있다. 이런 점에서, 이 구체예는 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다.

전술한 성분들외에도, 안정화된 분산물은 안정성을 추가로 강화시커거나, 생체적합성을 증가시키기 위해 하나 이상의 첨가제를 임의로 포함할 수 있다. 예를 들면, 다양한 계면활성제, 보조 용매, 삼투제, 안정화제, 킬레이트제, 완충제, 점도 조절제, 용해도 조절제 및 염이 천공된 미세구조체, 현탁 매질 또는 이둘 모두와 회합될 수 있다. 이러한 첨가제를 사용하는 것은 당업자라면 인식할 수 있을 것이며, 제제의 구체적인 분량, 비 및 타입은 과도한 실험을 거치지 않고도 실험적으로 결정될 수 있다.

본 발명의 기타 목적, 특징 및 잇점은 본 발명의 바람직하게 예시된 구체예의 하기한 상세한 설명을 통해 당업자라면 명확히 인식할 수 있을 것이다.

실시예 1

분무 건조에 의한 황산 젠타마이신의 중공형의 다공성 입자의 제조

분무 건조용으로 하기 용액 40 내지 60 ml를 제조했다:

수소화된 포스파티딜콜린 E-100-3(독일 루드빅샤펜, Lipoid KG) 50 % w/w

황산 젠타마이신(Ameresco, 오하이오주 솔론 소재) 50 % w/w

퍼플루오로옥틸브로마이드, 퍼플루브론(NMK, 일본 소재)

탈이온수

황산 젠타마이신을 포함하는 천공된 미세구조체를 B-191 Mini Spray-Drier(스위스 Flawil Buchi)를 사용하여 분무 건조 기법에 의해 다음 조건하에서 제조했다: 흡인율 100%, 유입구 온도 85℃, 배출구 온도 61℃, 공급 펌프 10%, N₂유속 2,800 L/시. 분말 다공성에 있어서의 변화는 발포제 농도의 함수로서 조사되었다.

포스파티딜콜린(PC)과 황산 젠타마이신을 1:1 중량/중량 비율로 함유하는 퍼플루오로옥틸 브로마이드의 플루오로카본 수중 에멀션을 PFC/PC 비율만을 변화시켜 제조했다. 수소화된 에그 포스파티딜콜린(1.3 g)을 8000 rpm으로 2 내지 5분(T = 60∼70℃)동안 울트라-투렉스(Ultra-Turrax) 혼합기(모델 T-25)를 사용하여 탈이온수 25 ml 중에 분산시켰다. 0 내지 40 g 범위의 퍼플루브론을 혼합(T = 60∼70℃)시키면서 적가했다. 첨가를 완료시킨 후에, 플루오로카본 수중 에멀션을 4분 이상의 시간동안 추가로 혼합시켰다. 그 후, 생성된 미정제 에멀션을 아베스틴(Avestin)(캐나다, 오타와) 균질화기로 15,000 psi, 5회 고압하에 균질화시켰다. 황산 젠타마이신을 탈이온수 약 4 내지 5 ml 중에 용해시킨 다음 분무 건조 과정 직전에 퍼플루브론 에멀션과 혼합시켰다. 그 다음 전술된 조건을 이용하여 분무 건조시켜 젠타마이신 분말을 얻었다. 조성물을 함유하는 모든 퍼플루브론에 대해 자유류 담황색 분말이 얻어졌다. 다양한 조성물 각각의 수율은 35% 내지 60% 범위였다.

실시예 2

황산 젠타마이신 분무 건조 분말의 형태

분말 형태, 다공도 및 생성율의 강한 의존성이 주사 전자 현미경(SEM)에 의해 PFC/PC 비의 함수로서 관찰되었다. 이런 관찰 결과를 나타내고 있는, 1A1 내지 1F1로 표시된 6개의 SEM 현미경사진 시리즈가 도 1의 좌측 칼럼에 나타나 있다. 이 현미경 사진에 나타난 바와 같이, 다공성과 표면 조도(粗度)는 발포제의 농도에 상당히 좌우되며, 한편 표면 조도, 소공의 수와 크기는 PFC/PC 비가 증가함에 따라 증가되는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 퍼플루오로옥틸 브로마이드를 함유하지 않는 조성물은 고도로 응집되어 유리 바이알 표면에 쉽게 부착되는 것으로 보이는 미세구조체를 생성했다. 유사하게, 발포제를 비교적 적게 사용한 경우(PFC/PC 비 = 1.1 또는 2.2), 매끄럽고, 구형인 미립자가 얻어졌다. PFC/PC 비가 증가함에 따라 다공성과 표면 조도는 극적으로 증가했다.

도1의 우측 칼럼에 나타난 바와 같이, 미세구조체의 중공성은 추가 발포제의 혼입에 의해서도 증가했다. 보다 구체적으로, 1A2 내지 1F2로 표시된 6개의 현미경사진 시리즈는 투과 전자 현미경(TEM)에 의해 밝혀진 바와 같이 파열된 미세구조체의 횡단면도를 나타내고 있다. 이 사진들 각각은 좌측 칼럼에 있는 대응하는 SEM 사진을 만드는 데 사용했던 것과 동일한 미세구조체 제제를 사용하여 만들어졌다. 얻어진 천공된 미세구조체의 중공성과 벽 두께는 모두 선택된 발포제의 농도에 크게 좌우되는 것으로 보인다. 즉, PFC/PC 비가 증가함에 따라 제제의 중공성은 증가하는 것으로 보이며 입자벽의 두께는 감소하는 것으로 보인다. 도 1A2 내지 1C2에 나타난 바와 같이, 실질적으로 고형인 구조체는 플루오로카본 발포제를 거의 또는 전혀 포함하지 않는 조성물로부터 얻어졌다. 반대로, 약 45의 비교적 높은 PFC/PC 비를 이용하여 제조된 천공된 미세구조체는(도 1F2) 약 43.5 내지 261 nm 범위의 상대적으로 얇은 벽을 가지며 극히 중공성인 것으로 입증되었다.

실시예 3

분무 건조에 의한 황산 알부테롤 중공형의 다공성 입자의 제조

B-191 미니 스프레이 드라이어(Buchi, 스위스 플라윌 소재)를 사용하여 분무 건조 기법에 의해 다음 분무 조건하에서 중공형의 다공성 황산 알부테롤 분말을 제조했다: 흡인율 100%, 유입구 온도 85℃, 배출구 온도 61℃, 공급 펌프 10%, N₂유속 2800 L/시.

분무 건조 직전에 용액 A 와 B를 혼합시켜 공급 용액을 제조했다.

용액 A : 물 20 g을 사용하여 황산 알부테롤(Accurate Chemical, 뉴저지주 웨스트버리 소재) 1 g과 폴록사머 188 NF 등급(BASF, 뉴저지주 마운트 올리브 소재) 0.021 g을 용해시켰다.

용액 B : 인지질에 의해 안정화된, 플루오로카본의 수중 에멀션을 다음의 방법으로 제조했다. 8000 rpm으로 2 내지 5분(T = 60∼70℃)동안 울트라-투렉스 혼합기(모델 T-25)를 사용하여 고온(T=50∼60℃) 탈이온수 150 g 중에 인지질, EPC-100-3(Lipoid KG, 독일 루드빅샤펜 소재) 1 g을 균질화시켰다. 25 g의 퍼플루오로옥틸 브로마이드(Atochem, 프랑스 파리 소재)을 혼합시키면서 적가했다. 상기 플루오로카본을 첨가한 후에, 그 에멀션을 4분 이상 동안 혼합시켰다. 이렇게하여 생성된 미정제 에멀션을 고압 균질화기(캐나다, 오타와 소재)로 18,000 psi, 5회 처리했다.

용액 A와 B를 합쳐서 상기 조건 하에서 분무 건조기에 공급했다. 자유 유동성, 백색 분말이 사이클론 분리기에서 수집되었다. 중공형의 다공성 황산 알부테롤 입자는 시간-비행 분석법(Aerosizer, Amherst Process Instruments, 메사추세츠주 암헤르스트 소재)으로 측정하였을 때, 부피 중량 평균 공기역학 입자 직경이 1.18 ±1.42 ㎛ 범위였다. 주사 전자 현미경(SEM) 분석은 분말이 구형이며 매우 다공성임을 나타내었다. 분말의 탭 밀도는 0.1 g/cm³미만인 것으로 측정되었다.

전술한 이들 실시예는 다수의 약학적 제제 중 임의의 하나를 효과적으로 혼입시킬 수 있는 약물 전달 플렛포옴으로서의 본 발명의 고유 밀도를 예시하는 역할을 한다. 또한, 이 원리는 다음 실시예에서도 예시된다.

실시예 4

분무 건조에 의한 중공형의 다공성 크로몰린 나트륨 입자의 제조

B-191 미니 스프레이 드라이어(Buchi, 스위스 플라윌 소재)를 사용하여 분무 건조 기법에 의해 다음 분무 조건하에서 크로몰린 나트륨을 포함하는 천공된 미세구조체를 제조했다: 흡인율 100%, 유입구 온도 85℃, 배출구 온도 61℃, 공급 펌프 10%, N₂유속 2800 L/시.

분무 건조 직전에 두 용액 A와 B를 혼합시켜 공급 용액을 제조했다.

이 에멀션은 후술된 방법에 따라 제조했다.

용액 A : 물 20 g을 사용하여 크로몰린 나트륨(Sigma Chemical Co., 미조리주 세인트 루이스 소재) 1 g과 폴록사머 188 NF 등급(BASF, 뉴저지주 마운트 올리브 소재) 0.021 g을 용해시켰다.

용액 B : 인지질에 의해 안정화된, 플루오로카본의 수중 에멀션을 하기 방법으로 제조했다. 8000 rpm으로 2 내지 5분(T = 60∼70℃)동안 울트라-투렉스 교반기(모델 T-25)를 사용하여 고온(T=50∼60℃) 탈이온수 150 g 중에 인지질, EPC-100-3(, Lipoid KG, 독일 루드빅샤펜 소재) 1 g을 균질화시켰다. 27 g의 퍼플루오로데칼린(Air products, 펜실바니아주 알렌타운 소재)을 혼합시키면서 적가했다. 상기 플루오로카본의 첨가를 완료한 후에, 그 에멀션을 4분 이상 혼합시켰다. 그 후, 얻어진 미정제 에멀션을 고압 균질화기(아베스틴, 캐나다, 오타와 소재)에 18,000 psi로 5회 통과시켰다.

용액 A와 B를 합쳐서 상기 조건 하에서 분무 건조기에 공급했다. 자유 유동성, 백색 분말이 사이클론 분리기에서 수집되었다. 중공형의 다공성 크로몰린 나트륨 입자는 시간-비행 분석법(Aerosizer, Amherst Process Instruments, 메사추세츠주 암헤르스트 소재)으로 측정되었을 때, 입자의 부피 중량 평균 공기역학 직경이 1.23 ±1.31 ㎛ 범위였다. 도 2에 나타난 바와 같이, 주사 전자 현미경(SEM) 분석은 분말이 중공성이며 동시에 다공성임을 나타내고 있다. 분말의 탭 밀도는 0.1 g/cm³미만인 것으로 측정되었다.

실시예 5

분무 건조에 의한 중공형의 다공성 BDP 입자의 제조

B-191 미니 스프레이 드라이어(Buchi, 스위스 플라윌 소재)를 사용하여 분무 건조 기법에 의해 다음 분무 조건하에서 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP) 입자를 포함하는 천공된 미세구조체를 제조했다: 흡인율 100%, 유입구 온도 85℃, 배출구 온도 61℃, 공급 펌프 10%, N₂유속 2800 L/시.

분무 건조 직전에 락토오스 0.11 g과 플루오로카본의 수중 에멀션을 혼합시켜 공급 용액을 제조했다. 이 에멀션은 후술된 방법에 따라 제조했다.

BDP(Sigma, Chemical Co., 미조리주 세인트 루이스 소재) 74 mg, EPC-100-3 (Lipoid KG, 독일 루드빅샤펜 소재) 0.5 g, 올레산 나트륨(Sigma) 15 mg 및 폴록사머 188(BASF, 뉴저지주 마운트 올리브 소재) 7 mg을 고온 메탄올 2 ㎖ 중에 용해시켰다. 그 후, 메탄올을 증발시켜 인지질/스테로이드 혼합물의 얇은 필름을 얻었다. 그 후, 이 인지질/스테로이드 혼합물을 8000 rpm으로 2 내지 5분(T=60∼70℃)동안 울트라-투렉스 교반기(모델 T-25)를 사용하여 고온(T=50∼60℃) 탈이온수 64 g 중에 분산시켰다. 8 g의 퍼플루브론(Atochem, 프랑스 파리 소재)을 혼합시키면서 적가했다. 첨가를 완료시킨 후에, 그 에멀션을 4분 이상 동안 추가로 혼합시켰다. 생성된 미정제 에멀션을 고압 균질화기(아베스틴, 캐나다, 오타와 소재)로 18,000 psi에서 5회 통과시켰다. 그 후, 이 에멀션을 전술된 바와 같이 분무 건조된 공급 원료를 형성하는 데 사용했다. 자유 유동성, 백색 분말이 사이클론 분리기에서 수집되었다. 중공형의 다공성 BDP 입자는 탭 밀도가 0.1 g/cm³미만이었다.

실시예 6

분무 건조에 의한 중공형의 다공성 TAA 입자의 제조

B-191 미니 스프레이 드라이어(Buchi, 스위스 플라윌 소재)를 사용하여 분무 건조 기법에 의해 다음 분무 조건하에서 트리암시놀론 아세토나이드(TAA) 입자를 포함하는 천공된 미세구조체를 제조했다: 흡인율 100%, 유입구 온도 85℃, 배출구 온도 61℃, 공급 펌프 10%, N₂유속 2800 L/시.

분무 건조 직전에 락토오스 0.57 g과 플루오로카본의 수중 에멀션을 혼합시켜 공급 용액을 제조했다. 이 에멀션은 후술된 방법에 따라 제조했다.

TAA(Sigma, Chemical Co., 미조리주 세인트 루이스 소재) 100 mg, EPC-100-3 (Lipoid KG, 독일 루드빅샤펜 소재) 0.56 g, 올레산 나트륨(Sigma) 25 mg 및 폴록사머 188(BASF, 뉴저지주 마운트 올리브 소재) 13 mg을 고온 메탄올 2 ㎖ 중에 용해시켰다. 그 후, 메탄올을 증발시켜 인지질/스테로이드 혼합물의 얇은 필름을 얻었다. 그 후, 이 인지질/스테로이드 혼합물을 8000 rpm으로 2 내지 5분(T=60∼70℃)동안 울트라-투렉스 교반기(모델 T-25)를 사용하여 고온(T=50∼60℃) 탈이온수 64 g 중에 분산시켰다. 8 g의 퍼플루브론(Atochem, 프랑스 파리 소재)을 혼합시키면서 적가했다. 첨가를 완료시킨 후에, 그 에멀션을 4분 이상 동안 추가로 혼합시켰다. 생성된 미정제 에멀션을 고압 균질화기(아베스틴, 캐나다, 오타와 소재)로 18,000 psi에서 5회 통과시켰다. 그 후, 이 에멀션을 전술된 바와 같이 분무 건조된 공급 원료를 형성하는 데 사용했다. 자유 유동성, 백색 분말이 사이클론 분리기에서 수집되었다. 중공형의 다공성 TAA 입자는 탭 밀도가 0.1 g/cm³미만이었다.

실시예 7

분무 건조에 의한 중공형의 다공성 DNase I 입자의 제조

B-191 미니 스프레이 드라이어(Buchi, 스위스 플라윌 소재)를 사용하여 분무 건조 기법에 의해 다음 분무 조건하에서 중공형의 다공성 DNase I 입자를 제조했다: 흡인율 100%, 유입구 온도 80℃, 배출구 온도 61℃, 공급 펌프 10%, N₂유속 2800 L/시.

용액 A : 물 20 g을 사용하여 사람 췌장 DNase I(Calbiochem, 캘리포니아주 샌디에고) 0.5 g과 폴록사머 188 NF 등급(BASF, 뉴저지주 마운트 올리브 소재) 0.012 g을 용해시켰다.

용액 B : 인지질에 의해 안정화된, 플루오로카본의 수중 에멀션을 하기 방법으로 제조했다. 8000 rpm으로 2 내지 5분(T = 60∼70℃)동안 울트라-투렉스 혼합기(모델 T-25)를 사용하여 고온(T = 50∼60℃) 탈이온수 87 g 중에 인지질, EPC-100-3(독일 루드빅샤펜 소재, Lipoid KG) 0.52 g을 균질화시켰다. 13 g의 퍼플루브론(Atochem, 프랑스 파리)을 혼합시키면서 적가했다. 첨가를 완료시킨 후에, 상기 에멀션을 4분 이상동안 혼합시켰다. 생성된 미정제 에멀션을 고압 균질화기(아베스틴, 캐나다, 오타와 소재)에 18,000 psi에서 5회 통과시켰다.

용액 A와 B를 합쳐서 상기 조건 하에서 분무 건조기에 공급했다. 자유 유동성, 담황색 분말이 사이클론 분리기에서 수집되었다. 중공형의 다공성 DNase I 입자는 시간-비행 분석법(Aerosizer, Amherst Process Instruments, 메사추세츠주 암헤르스트 소재)로 측정되었을 때, 부피 중량 평균 입자 직경이 1.29 ±1.40 ㎛ 범위였다. 주사 전자 현미경(SEM) 분석은 분말이 중공성이며 동시에 다공성임을 나타내었다. 분말의 탭 밀도는 0.1 g/cm³미만인 것으로 측정되었다.

전술한 실시예는 다양한 생활성 제제와 본 발명의 놀라운 생체혼화성을 예시하고 있다. 즉, 스테로이드와 같은 상대적으로 작고, 견고한 화합물외에도, 본 발명의 제제는 단백질 및 유전 물질과 같은 크고, 손상되기 쉬운 분자를 효과적으로 혼입하도록 배합될 수 있다.

실시예 8

수중 기체 에멀션의 분무 건조에 의한 중공형의 다공성 분말의 제조

주사용 물을 사용하여 하기 용액을 제조했다;

용액 1:

m-HES 히드록시에틸스타치(Ajinomoto, 일본 동경) 3.9 % w/w

염화나트륨(Mallinckrodt, 미조리주 세인트 루이스) 3.25 % w/w

인산나트륨, 2염기성(Mallinckrodt, 미조리주 세인트 루이스) 2.83 % w/w

인산나트륨, 1염기성(Mallinckrodt, 미조리주 세인트 루이스) 0.42 % w/w

용액 2:

폴록사머 188(BASF, 뉴저지주 마운트 올리브) 0.45 % w/w

수소화된 에그 포스파티딜콜린 EPC-3(Lipoid KG, 독일, 루드빅샤펜) 1.35 % w/w

용액 1의 성분을 교반 플레이트를 이용하여 따뜻한 물에 용해시켰다. 고전단 교반기를 이용하여 용액 2 중의 계면활성제를 물에 분산시켰다. 용액을 수거한 다음 유화시키고 분무 건조 전에 질소로 포화시켰다.

생성된 건조한, 자유 유동성, 중공 구형 생성물은 평균 입자 직경이 2.6 ±1.5 ㎛이었다. 이 입자들은 SEM에 의해 확인된 바과 같이 구형이고 다공성이었다.

이 실시예는 다양한 발포제가 소정의 형태를 나타내는 미세구조체를 제조하는 데 사용될 수 있다는 사실을 예시하고 있다. 사실, 본 발명의 주요 장점 중의 하나는 조성물 조건을 변화시켜 생물학적 활성(즉, 단백질)을 보존시키거나 원하는 다공성을 갖는 미세구조체를 제공할 수 있는 능력에 있다.

실시예 9

중공형의 다공성 입자를 함유하는 투여량 계측 흡입기의 제조

실시예 1, 3, 4, 5, 6 및 7에서 제조된 중공형의 다공성 입자의 미리 중량한 양을 10 ml 알루미늄 캔에 넣고 40℃에서 3∼4 시간동안 질소를 흐르게 하면서 진공 오븐에서 건조시켰다. 캔에 충전되는 분말의 양을 치료 효과를 위해 필요한 약물의 양에 의해 정하였다. 이후, DF31/50 액트 50 I 밸브(Valois of America, 코네티컷주 그린위치)를 이용하여 크림프 밀봉시키고 스템을 통해 과압을 가함으로써 HFA-134a(DuPont, 델라웨어주 윌링톤) 추진제로 충전시켰다. 캔안의 추진제의 양은 충전 전후의 캔 중량을 달아 측정했다.

실시예 10

MDI 성능을 평가하기 위한 안데르센 임팩터 테스트

통상적으로 허용되는 약학적 과정을 이용하여 실시예 9에서 제조된 MDI를 테스트하였다. 이용된 방법은 본 명세서에서 참고로 인용된 미국 약전(USP)의 절차(Pharmacopeial Previews (1996) 22:3065-3098)를 따르는 것이었다. 5회 발사하여 버린 후에, 테스트 MDI로부터 안데르센 임팩터 내에 20회 발사했다.

추출 과정 : 플레이트, 유도 포트 및 작동기 모두로부터의 추출은 적당한 용매 10 ml가 존재하는 밀폐된 바이알에서 수행되었다. 폴리아크릴 결합제는 분석을 방해하기 때문에 필터를 설치하였으나 분석하지는 않았다. 질량 균형도 및 입자 크기 분포는 필터상의 증착이 무시할 수 있을 정도의 소량이라는 것을 나타내는 것으로 보인다. 베클로메타타손 디프로피오네이트 및 트리암시놀론 아세토나이드를 추출하는 데 메탄올을 사용했다. 황산 알부테롤, 크로몰린 나트륨 및 DNase I에 대해서는 물을 사용했다. 알부테롤 MDI에 대해서는, 1 N 수산화나트륨 0.5 ml를 플레이트 추출물에 첨가하여, 알부테롤을 페놀레이트 형태로 전환시키는 데 사용했다.

정량화 과정 : 흡광 분광법(Beckman DU640 분광광도계)으로 추출 용매를 바탕 용매로 하는 외부 표준 곡선에 대해 모든 약물을 정량하였다. 베클로메타손 디프로피오네이트 및 트리암시놀론 아세토나이드는 238 nm에서 플레이트 추출물의 흡광도를 측정함으로써 정량화하였다. 알부테롤 MDI는 243 nm에서 추출물의 흡광도를 측정함으로써 정량화하였으며, 크로몰린 나트륨은 326 nm에서의 흡광 피크를 이용하여 정량화했다. DNase는 DNase 눈금 곡선에 대해 바이오 라드(Bio-Rad) 미량역가 플레이트(Bio-Rad Protein Assay Dye Reagent Concentrate)를 사용하여 단백질 분석 기법으로 정량화하였다.

계산 과정 : 각 MDI에 대해서, 스템(성분-3), 작동기(-2), 유도 포트(-1) 및 플레이트(0-7) 중의 약물의 질량을 전술한 바에 따라 정량화했다.

단계 3 및 2는 이 장치가 오직 프로토타입이었기 때문에 DPI에 대해 정량화되지 않았다. 주된 관심은 이 장치를 떠나는 분말의 공기역학적 성질을 평가하는 것이었다.

상기 참고로 인용된 USP 방법에 따라 미립자 투여량과 미립자 분율을 계산하였다. 인후 침착은 유도 포트 내에서, 그리고 플레이트 0 및 1 상에서 발견된 약물의 질량으로 정의되었다. 평균 질량 공기역학 직경(MMAD)과 기하학적 표준 직경(GSD)는 2개의 변수 조절 경로를 이용하여 로그 정상 분포를 갖는 실험적 누적 함수를 조정함으로써 평가했다. 이들 실험 결과를 이후의 실시예에 수록하였다.

실시예 11

알부테롤 MDI 조성물에 대한 안데르센 캐스케이드 임팩터 결과

시판되고 있는 두개의 조성물인 Proventil HFA 및 Ventolin 및 실시예 3에 따라 제조된 유사한 분무 건조된 중공형의 다공성 분말에 대한 캐스케이드 임팩터 테스트의 결과를 하기 표 2에 수록하였다. 이 테스트는 Proventil HFA(주요 약제)를 공급한 작동기를 사용하여 중공/다공성 입자 MDI의 성능을 평가하였다. 항상, 작동기를 세척하여 건조시킨 후, 각각의 안데르센 임팩터 테스트를 수행하였다. 결과는 바로 아래의 표 2에 수록하였다.

암부테롤 MDI
	MMAD(GSD)	인후 침착㎍	미립자 비율%	미립자 투여량g
Proventil, HFA(3M Pharm)108 ㎍ 투여량	2.6 ± 0.1(2.1 ±0.3)	50.5	49.0 ±0.7	48.5 ±0.7
Ventolin, CFC(Glaxo Wellcome)108 ㎍ 투여량	2.2 ±0.3(1.9 ±0.1)	58.9	43.5 ±2.6	45.3 ±3.3
천공된 미세구조체, HFA(Alliance Pharm)60 ㎍ 투여량	3.1 ±0.2(1.7 ±0.01)	14.9	79.3 ±0.6	57.1 ±5.7

Proventil HFA 및 Ventolin은 미립자 분율 약 45%, 인후 침착 약 55 ㎍, 미립자 투여량 약 47 ㎍, MMDA 약 2.4 ㎛ 및 GSD 약 2.0으로서, 매우 유사한 성능을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 분무 건조된 중공형의 다공성 입자를 갖는 MDI 제제는 실질적으로 더 높은 미립자 분율(약 80%)을 가졌으며, 인후 침착량(약 15 ㎍)은 현저히 낮았다.

실시예 12

알부테롤 MDI 조성물에 대한 안데르센 캐스케이드 임팩터 결과:

현탁액 농도가 성능에 미치는 영향

실시예 3 및 실시예 9에 따라 제조된 황산 알부테롤 계면활성제 MDI 분산물을 상이한 현탁액 농도에서 연구하여 농도가 미립자 분율, MMAD, GSD 및 미립자 투여량에 미칠 수 있는 효과를 측정하였다. HFA 134 a중의 분무 건조된 중공형의 다공성 분말 0.78% w/w, 0.46% w/w, 0.32% w/w 및 0.25% w/w을 함유하는 MDI들을 연구하여 그 결과를 하기 표 3에 수록하였다.

HFA-134a MDI 중에 분무 건조된 중공형의 다공성 황산 알부테롤 입자
중량%	미립자 분율(%)	미립자 투여량g	MMAD	GSD
0.78	71	61.9	3.31	1.74
0.46	71	37.2	3.05	1.70
0.32	72	25.9	3.04	1.75
0.25	71	22.1	3.02	1.80

미립자 분율, MMAD 및 GSD의 MDI 전 농도 범위에 걸쳐서 성능이 유사한 것으로 관찰되었다. 미립자의 용량 범위는 22.1 내지 약 62 ㎍인 것으로 나타났다. 이러한 결과는 미립자 분율의 어떤 손실도, 인후 부착량의 어떤 증가도 없이 광범위 용량이 전달될 수 있음을 명백히 입증해 주는 것이다. 실제로, 이러한 점은 저용량 및 고용량의 MDI 적용에 유리할 수 있다.

실시예 13

크로몰린 나트륨 MDI 제제의 안데르센 캐스케이드 임팩터 결과

시판 제품(Intal, 롱-프랑 로러)과 실시예 IV 및 IX에 따라 제조한 분무 건조 중공형 다공성 분말 유사체에 대한 캐스케이드 임팩터 시험 결과는 하기 표 IV에 나타낸다.

크로몰린 나트륨 MDI
	MMAD(GSD)	인후 침착량(㎍)	미립자 분율(%)	미립자 투여량(g)
Intal, CFC(n=4)(롱-프랑)800 ㎍ 투여량	4.7 ±0.5(1.9 ±0.06)	629	24.3 ±2.1	202 ±27
분무 건조된 중공형 다공성 분말, HFA(얼라이언스)(n=3)300 ㎍ 투여량	3.4 ±0.2(2.0 ±0.3)	97	67.3 ±5.5	200 ±11

천공형 미세 구조를 갖도록 제제화된 MDI는 Intal에 비해 우수한 에어로졸 성능을 갖는 것으로 나타났다. 비교 가능한 미립자 투여량에서 분무 건조된 크로몰린 제제는 실질저긍로 더 높은 입자 분율(약 67%)을 가졌으며, 인후 침착이 현저히 감소되었고(6 배), MMAD값이 더 작았다. 본 발명에 의해 제공되는 효과적인 약물 전달에 의하면, 천공된 미세구조체의 투여량(300 ㎍)이 등록 상표 Intal 투여량(800 ㎍)의 약 1/3에 불과하지만 미립자 투여량은 종래의 시판 제제와 거의 동일하게 할 수 있음을 알아야 한다.

실시예 14

베클로메타손 디프로피오네이트 MDI 제제의 안데르센 캐스케이드 임팩터 결과

시판 제품(Vanceril, 쉐링 코포레이션)과 실시예 4 및 9에 따라 제조된 분무 건조된 중공형 다공성 분말 유사체의 MDI제제에 대한 캐스케이드 임팩터 시험 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

베클로메타손 디프로피오네이트 MDI
	MMAD(GSD)	인후 침착량(㎍)	미립자 분율(%)	미립자 투여량(g)
VancerilCFC(n=4)(쉐링)42 ㎍ 투여량	3.47(2.29)	32	35 ±2.1	17 ±1.2
천공된 미세구조체, HFA(얼라이언스)(n=4)28 ㎍ 투여량	3.75(1.9)	12	56.3	16 ±0.7

동등한 미립자 투여량에서, 분무 건조된 중공형 다공성 입자로 제제화된 MDI는 Vanceril에 비해 우수한 에어로졸 성능을 갖는 것으로 나타났다. 분무 건조된 베클로메타손 디프로피오네이트 제제는 Vanceril에 비해 상당히 높은 미립자비율(약 56% 대 35%)과 상당히 감소된 인후 침착량(약 3배)을 나타냈다. MMAD는 분무 건조된 제제의 경우 약간 큰 것으로 나타났다.

실시예 15

트리암시클론 아세토나이트 MDI 제제의 안데르센 캐스케이드 임팩터 결과

다음은 트리암시놀론 아세토나이드 시판 제제(Azmacort, 롱-프랑)과 실시예 6과 9에 따라 제조한 중공형 다공성 분말의 MDI 제제를 비교한다. Azmacort는 국소 자극 칸디다증의 원인인 인후 내 스테로이드 침착을 제한하는 조립 스페이서 장치를 포함한다. 시험 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

트리암시놀론 아세토나이드 MDI
	MMAD(GSD)	인후 침착량(㎍)	미립자 분율(%)	미립자 투여량(g)
AzmacortCFC(n=4)(롱-프랑)200 ㎍ 투여량	6.0	133	42	23
천공된 미세구조체, HFA(얼라이언스)(n=4)50 ㎍ 투여량	3.4	13	15	23

Azmacort 중의 TAA의 초기 투여량 중 약 2/3은 스페이서 장치에서 손실되었다. 나머지 투여량의 약 2/3은 인후에 침착되었으며, 초기 200 ㎍ 중 11.5%인 23 ㎍만이 폐에 전달되었다. 이와 대조적으로, 본 발명의 천공된 미세구조체는 스페이서 장치에 동등량이 침착되는 일 없이, 상당히 적은 양의 물질이 장치에서 손실되고, 약 3 배 적은 양의 물질이 인후에 침착되면서 고 효율로 투여되었다. 효율의 향상으로 인해, 필요한 미립자 투여량 23 ㎍을 전달하는 데 필요한 TAA는 4배 적다. 이러한 결과는 본 발명의 제제가 폐에 스테로이드를 전달하는 데 있어서 번거로운 장치인 스페이서를 배제할 수 있음을 시사하는 것이다.

실시예 16

DNase I MDI 제제의 안데르센 캐스케이드 임팩터 결과

실시예 7에 따라 제조한 DNase I의 중공형 다공성 입자를 사용하여 실시예 9에서와 같이 제조한 MDI 제제의 흡입 특성을 안데르센 캐스케이드 임팩터를 사용하여 평가하였다. 미립자 분율은 76%이고, MMAD는 3.31 ㎛인 것으로 나타났다. 분무 건조 DNase I분말의 활성은 겔 전기 영동을 이용하여 그것의 DNase I 분해능으로서 평가하였다. 순수형과 분무 건조형의 DNase I 입자간에는 차이가 없었다.

실시예 17

MDI 성능에 대한 분말 다공성의 영향

현탁 안정성과 공기역학적 직경에 대한 분말 다공성의 영향을 평가하기 위해서, 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 젠타마이신 제제를 포함하는 다양한 천공된 미세구조체 제제를 사용하여 MDI를 제조하였다. HFA 134 a 중에 0.48 중량% 분무 건조된 분말을 함유하는 MDI를 시험하였다. 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 분무 건조된 분말은 다양한 다공성을 나타내었다. 육안 관찰할 수 있도록 제제들을 투명한 유리 바이알에 넣었다.

현탁 안정성과 부피 중량으로 나타낸 공기역학적 평균 직경과의 강한 상관 관계를 PFC/PC 비 및 다공성의 함수로서 관찰하였다. 다공성이 증가함에 따라 부피 중량으로 나타낸 공기역학적 평균 직경(VMAD)은 감소하고 현탁 안정성은 증가하였다. SEM 및 TEM 기술에 의해 솔리드형의 매끈한 외관을 갖는 것으로 보이는 분말은 현탁 안정성이 가장 나쁘고 공기역학적 평균 직경이 가장 컸다. 다공성이 큰 중공형의 천공된 미세구조체로 제제화된 MDI는 크림화 내성이 가장 크고 공기역학적 직경이 가장 작았다. 실시예 1에서 제조한 건조 분말에 대한 VMAD 측정치는 하기 표 7에 나타낸다.

PCF/PC	분말 VMAD, ㎛
0	6.1
1.1	5.9
2.2	6.4
4.8	3.9
18.8	2.6
44.7	1.8

실시예 18

크로몰린 나트륨 제제 중에서의 침강률 비교

시판되는 Intal제제(롱-프랑 로러)과 실시에 4 및 9에 따라 HFA-134a 중에서 제제화한 분무 건조된 중공형 다공성 입자(도 2 참조)의 크림화율에 대한 비교 결과를 도 3a 내지 3d에 나타낸다. 각 도면에서, 진탕 후 0초, 30초, 60초 및 2 시간 후의 결과를 시판 제제는 좌측에, 본 발명에 따라 제조된 천공된 미세구조체 분산물은 우측에 나타내었다. 시판되는 Intal 제제는 혼합 후 30초 내에 침강을 보인 반면, 분무 건조된 입자의 경우에는 2 시간 후에도 거의 침강되지 않았다. 더욱이, 천공된 미세구조체 제제는 4 시간 후에도 거의 침강되지 않았다(도시하지 않음). 이 실시예는 중공형 다공성 입자를 현탁 매질로 충전할 때(즉, 동종의 분산물의 제조 시) 밀도의 균형이 실현될 수 있음을 명확히 입증해 주는 것이다.

당업자라면 본 발명이 그 발명의 사상 또는 중심적 특징을 벗어남이 없이 다양한 형태로 변경 실시할 수 있을 것이며, 지금 까지의 본 발명에 대한 상세한 설명은 구체예를 예시한 것에 불과한 것으로 본 발명의 범위 내에서 다양하게 변경할 수 있음을 알아야 한다. 따라서, 본 발명은 앞에서 상세히 설명한 특정 구체예로 한정되는 것이 아니라, 본 발명의 사상과 개념의 지표로서 첨부한 청구의 범위를 기준으로 삼아야 한다.

Claims (51)

1종 이상의 생활성 제제를 포함하는 천공된 미세구조체 다수개가 분산되어 있는 현탁 매질을 포함하는 1종 이상의 생활성 제제의 폐 전달용 안정한 호흡성 분산물로서, 상기 현탁 매질은 1종 이상의 추진제를 포함하며 상기 천공된 미세구조체를 실질적으로 침투하는 것이 특징인 안정한 호흡성 분산물.

제1항에 있어서,

상기 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 퍼플루오로에탄, 모노클로로디플루오로메탄, 1,1-디플루오로에탄 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 화합물을 포함하는 것이 특징인 분산물.

제1항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체는 계면활성제를 포함하는 것이 특징인 분산물.

제3항에 있어서,

상기 계면활성제는 인지질, 비이온계 세제, 비이온계 블록 공중합체, 이온계 계면활성제, 생체혼화성 플루오르화 계면활성제 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것이 특징인 분산물.

제3항 또는 제4항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체는 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴록사머 338, 올레산 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 폴록사머를 포함하는 것이 특징인 분산물.

제3항 또는 제4항에 있어서,

상기 계면활성제는 인지질인 것이 특징인 분산물.

제6항에 있어서,

상기 인지질은 디라우로일포스파티딜콜린, 디올레일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 베헤노일포스파티딜콜린, 아라키도일포스파티딜콜린 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 분산물.

제3항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체는 계면활성제를 약 10 % w/w 이상 포함하는 것이 특징인 분산물.

제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체는 중공형의 다공성 미소구들을 포함하는 것이 특징인 분산물.

제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,

공기역학적 평균 직경이 0.5 내지 5 ㎛인 것이 특징인 분산물.

제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 생활성 제제는 에어로졸화 후 미립자 분율이 30% 이상인 것이 특징인 분산물.

제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 생활성 제제는 항알레르기제, 기관지 확장제, 폐 계면활성제, 진통제, 항생제, 류코트리엔 억제제 또는 길항제, 항히스타민제, 항염증제, 항종양제, 항콜린제, 마취제, 항결핵제, 조영제, 심혈관제, 효소, 스테로이드, 유전 물질, 바이러스 벡터, 안티센스제, 단백질, 펩티드 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 분산물.

유체 저장소,

상기 유체 저장소와 결합되어 작동 가능한 계측용 밸브, 및

상기 유체 저장소 내의 안정화된 분산물

을 포함하는 생활성 제제의 폐 투여용 시스템으로서, 상기 안정화된 분산물은 1종 이상의 생활성 제제를 포함하는 상기 천공된 미세구조체 다수개가 내부 분산되어 있는 현탁 매질을 포함하고, 상기 현탁 매질은 1종 이상의 추진제를 포함하며 상기 천공된 미세구조체를 실질적으로 침투하는 것이 특징인 시스템.

제13항에 있어서,

상기 유체 저장소는 가압 에어로졸 용기를 포함하고, 상기 계측용 밸브는 활성화 시 에어로졸 형태의 상기 생활성 제제의 약학적으로 허용 가능한 분량을 분배시키는 데 이용되는 것이 특징인 시스템.

제13항 또는 제14항에 있어서,

상기 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 퍼플루오로에탄, 모노클로로디플루오로메탄, 1,1-디플루오로에탄 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 화합물을 포함하는 것이 특징인 시스템.

제13항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체는 계면활성제를 포함하는 것이 특징인 시스템.

제16항에 있어서,

상기 계면활성제는 인지질, 비이온계 세제, 비이온계 블록 공중합체, 이온계 계면활성제, 생체혼화성 플루오르화 계면활성제 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것이 특징인 시스템.

제16항 또는 제17항에 있어서,

상기 계면활성제는 인지질을 포함하는 것이 특징인 시스템.

제18항에 있어서,

상기 인지질은 디라우로일포스파티딜콜린, 디올레일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 베헤노일포스파티딜콜린, 아라키도일포스파티딜콜린 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것이 특징인 시스템.

제16항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체는 계면활성제를 약 10 % w/w 이상 포함하는 것이 특징인 시스템.

제13항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체는 중공형의 다공성 미소구들을 포함하는 것이 특징인 시스템.

제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체의 공기역학적 평균 직경은 0.5 내지 5 ㎛인 것이 특징인 시스템.

제13항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 생활성 제제는 항알레르기제, 기관지 확장제, 폐 계면활성제, 진통제, 항생제, 류코트리엔 억제제 또는 길항제, 항히스타민제, 항염증제, 항종양제, 항콜린제, 마취제, 항결핵제, 조영제, 심혈관제, 효소, 스테로이드, 유전 물질, 바이러스 벡터, 안티센스제, 단백질, 펩티드 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 시스템.

1종 이상의 생활성 제제를 포함하는 천공된 미세구조체 다수개를, 1종 이상의 추진제를 포함하며, 상기 천공된 미세구조체를 침투하는 현탁 매질의 목적하는 부피와 결합시켜서 호흡성 혼합물을 제공하는 단계, 및

상기 호흡성 혼합물을 혼합하여 실질적으로 균질한 호흡성 분산물을 제공하는 단계

를 포함하는 것이 특징인 안정화된 호흡성 분산물의 형성 방법.

제24항에 있어서,

상기 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 퍼플루오로에탄, 모노클로로디플루오로메탄, 1,1-디플루오로에탄 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 화합물을 포함하는 것이 특징인 방법.

제24항 내지 제25항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체는 계면활성제를 포함하는 것이 특징인 방법.

제26항에 있어서,

상기 계면활성제는 인지질, 비이온계 세제, 비이온계 블록 공중합체, 이온계 계면활성제, 생체혼화성 플루오르화 계면활성제 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.

제26항 또는 제27항에 있어서,

상기 계면활성제는 인지질을 포함하는 것이 특징인 방법.

제28항에 있어서,

상기 인지질은 디라우로일포스파티딜콜린, 디올레일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 베헤노일포스파티딜콜린, 아라키도일포스파티딜콜린 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 방법.

제26항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체는 계면활성제를 약 10 % w/w 이상 포함하는 것이 특징인 방법.

제24항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체는 중공형의 다공성 미소구들을 포함하는 것이 특징인 방법.

제24항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체의 공기역학적 평균 직경은 0.5 내지 5 ㎛인 것이 특징인 방법.

제24항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 생활성 제제는 항알레르기제, 기관지 확장제, 폐 계면활성제, 진통제, 항생제, 류코트리엔 억제제 또는 길항제, 항히스타민제, 항염증제, 항종양제, 항콜린제, 마취제, 항결핵제, 조영제, 심혈관제, 효소, 스테로이드, 유전 물질, 바이러스 벡터, 안티센스제, 단백질, 펩티드 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 방법.

생활성 제제의 폐 전달용 안정화된 분산물의 제조에 추진제를 사용하는 방법에 있어서, 상기 안정화된 분산물은 투여량 계측 흡입기를 사용하여 에어로졸화시켜서 환자의 폐의 공기 통로의 일부 이상에 투여되는 에어로졸화된 약제를 제공하는 제공하며, 상기 안정화된 분산물은 1종 이상의 생활성 제제를 포함하는 천공된 미세구조체 다수개가 분산되어 있는 현탁 매질을 포함하고, 상기 현탁 매질은 1종 이상의 추진제를 포함하며 상기 천공된 미세구조체를 실질적으로 침투하는 것이 특징인 생활성 제제의 폐 전달용 안정화된 분산물의 제조에 추진제를 사용하는 방법.

제34항에 있어서,

상기 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 퍼플루오로에탄, 모노클로로디플루오로메탄, 1,1-디플루오로에탄 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 화합물을 포함하는 것이 특징인 방법.

제34항 내지 제35항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체는 계면활성제를 포함하는 것이 특징인 방법.

제36항에 있어서,

상기 계면활성제는 인지질, 비이온계 세제, 비이온계 블록 공중합체, 이온계 계면활성제, 생체혼화성 플루오르화 계면활성제 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.

제36항 또는 제37항에 있어서,

상기 계면활성제는 인지질을 포함하는 것이 특징인 방법.

제38항에 있어서,

상기 인지질은 디라우로일포스파티딜콜린, 디올레일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 베헤노일포스파티딜콜린, 아라키도일포스파티딜콜린 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 방법.

제36항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체는 계면활성제를 약 10 % w/w 이상 포함하는 것이 특징인 방법.

제36항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체는 중공형의 다공성 미소구들을 포함하는 것이 특징인 방법.

제36항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 천공된 미세구조체의 공기역학적 평균 직경은 0.5 내지 5 ㎛인 것이 특징인 방법.

제36항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 생활성 제제는 에어로졸화 후 미립자 분율이 30% 이상인 것이 특징인 방법.

제36항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 생활성 제제는 항알레르기제, 기관지 확장제, 폐 계면활성제, 진통제, 항생제, 류코트리엔 억제제 또는 길항제, 항히스타민제, 항염증제, 항종양제, 항콜린제, 마취제, 항결핵제, 조영제, 심혈관제, 효소, 스테로이드, 유전 물질, 바이러스 벡터, 안티센스제, 단백질, 펩티드 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 방법.

생활성 제제를 공기역학적 평균 직경이 약 5 ㎛ 미만인 천공된 다수개의 미세구조체와 결합시키는 단계,

상기 천공된 미세구조체를 추진제를 포함하는 현탁 매질 중에 분산시켜서 호흡성 분산물을 제공하는 단계, 및

투여량 계측 흡입기에 상기 호흡성 분산물을 충전시키는 단계로서, 상기 충전된 투여량 계측 흡입기는 활성화 시 약 20 % w/w 이상의 미립자 분율을 제공하는 것인 단계

를 포함하는 것이 특징인 투여량 계측 흡입기를 사용하여 생활성 제제의 유효한 폐 침착을 증가시키는 방법.

다수개의 천공된 미세구조체를 제공하는 단계, 및

그 천공된 미세구조체를 1종 이상의 추진제를 포함하는 현탁 매질과 결합시키는 단계(여기서, 상기 현탁 매질 및 천공된 미세구조체는 현탁 매질과 천공된 미세구조체의 굴절율 차가 약 0.5 미만이 되도록 선택함)

를 포함하는 것이 특징인 반 데르 발스 인력을 감소시킴으로써 분산물을 안정화시키는 방법.

계면활성제 약 20% w/w 및 1종 이상의 생활성 제제를 포함하는 미세구조체 다수개가 분산되어 있는 현탁 매질을 포함하는 1종 이상의 생활성 제제의 폐 전달용 호흡성 분산물로서, 상기 현탁 매질은 1종 이상의 추진제를 포함하는 것이 특징인 호흡성 분산물.

제47항에 있어서,

상기 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 퍼플루오로에탄, 모노클로로디플루오로메탄, 1,1-디플루오로에탄 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 화합물을 포함하는 것이 특징인 분산물.

제47항 또는 제48항에 있어서,

상기 계면활성제는 인지질을 포함하는 것이 특징인 분산물.

제47항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 생활성 제제는 항알레르기제, 기관지 확장제, 폐 계면활성제, 진통제, 항생제, 류코트리엔 억제제 또는 길항제, 항히스타민제, 항염증제, 항종양제, 항콜린제, 마취제, 항결핵제, 조영제, 심혈관제, 효소, 스테로이드, 유전 물질, 바이러스 벡터, 안티센스제, 단백질, 펩티드 및 이것의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 분산물.

1종 이상의 활성제를 포함하는 다수개의 천공된 미세구조체가 내부 분산되어 있는 현탁 매질을 포함하는 안정화된 호흡성 분산물을 함유하는 가압 저장소를 제공하는 단계(여기서, 상기 현탁 매질은 추진제를 포함하며, 실질적으로 상기 천공된 미세구조체에 침투함),

상기 가압 저장소 상의 압력을 해제함으로써 상기 호흡성 분산물을 에어로졸화시켜서 상기 천공된 미세구조체를 포함하는 에어로졸화된 약제를 제공하는 단계, 및

상기 에어로졸화된 약제의 치료학적 유효량을 환자의 폐의 통로의 일부 이상에 투여하는 단계

를 포함하는 1종 이상의 생활성 제제의 폐 전달 방법.