CZ20001115A3 - Způsob výroby perforovaných mikročástic a jejich použití pro aplikaci léčiv do plic - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká přípravků obsahujících perforované mikročástice. a způsobu výroby perforovaných mikročástic obsahujících aktivní látky. Ve zvláště preferovaných provedeních tohoto vynálezu jsou těmito aktivními látkami biologicky aktivní látky. Tyto perforované mikročástice jsou s výhodou používány ve spojení s inhalačními přístroji jako jsou inhalátory s nastavitelnou dávkou inhalované látky, inhalátory pevných látek nebo rozprašovače pro topickou nebo systémovou aplikaci do plic nebo do nosu.

Dosavadní stav techniky

Lékové formy pro cílené uvolňování léčiv jsou zvláště vhodné v případech, kdy se jedná o aplikaci toxických farmaceuticky aktivních látek nebo o uvolňování těchto látek z biologických systémů. Systémy pro kontrolované uvolňování léčiv a přípravky umožňující účinným způsobem dopravovat aktivní látky na místo jejich působení v organismu umožňují minimalizaci toxických vedlejších účinků léčiva, snížení jeho dávek a snížení nákladů na léčení. V souvislosti s těmito skutečnostmi je vývoj těchto ·· ·· • · · . · · · · · ··· · · · ί • · ··· ·· ·· · · · ·· * ·· · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· ··

- 2 systémů pro kontrolované uvolňování léčiv v plicích dlouho cílem farmaceutického průmyslu.

Třemi nejběžnějšími systémy, které jsou v současné době používány k cílenému uvolňování léčiv do plic, jsou inhalátory pevných látek (dry powder inhalers - DPI), inhalátory s nastavitelnou dávkou inhalované látky (metered dose inhalers - MDI) a rozprašovače. Nejběžnější způsob inhalačních aplikací, kterým je MDI, může být použit k aplikaci léčiva v rozpuštěné formě nebo ve formě disperze. V MDI je obvykle obsažen freon nebo jiná relativně těkavá hnací látka, která po aktivace zařízení vhání léčivo ve formě aerosolu do dýchacího ústrojí. Na rozdíl od MDI jsou inhalátory DPI obecně zcela závislé na schopnosti nemocného vdechovat léčivo ve formě suchého prášku do plic. Pomocí rozprašovačů se vytváří aerosol léčiva, které má být inhalováno. Před nedávném byla rovněž zkoumána přímá aplikace léčiva do plic kapalinovou ventilací nebo vymýváním plic za použití fluorochemického media. Přestože každý z těchto způsobů a odpovídajících aplikačních systémů může být v určité situaci vhodný, jejich nedostatky způsobují omezení při jejich použití, včetně omezení týkajícího se složení aplikovaných přípravků.

Inhalátory MDI jsou závislé na hnací síle systémů hnacích látek používaných při jejich výrobě. Obvykle byla v minulosti tímto systémem hnacích látek směs chlorfluoruhlovodíků (chlorfluorvané uhlovodíky CFC), o takovém složení, aby poskytovala požadovaný tlak par a stabilitu suspenze. V současné době jsou CFC jako freon 11, freon 12 a freon 114 nejvíce používanými hnacími látkami v aerosolových přípravcích pro inhalační aplikace. Tyto systémy mohou být používány k uvolňování solubilizovaných léčiv, vybrané biologicky aktivní látky však jsou obvykle přítomny ve formě jemných částic, které mohou poskytovat disperze. Aby byl minimalizován nebo odstraněn problém agregace v

- 3 ··· • * takových systémech, jsou často používány povlaky povrchově aktivní látky na površích biologicky aktivní látek, které podporují smáčení těchto částic hnací látkou. Použití povrchově aktivní látky tímto způsobem, které umožňuje udržovat v podstatě jednotnou disperzi je nazýváno stabilizací suspenze.

tradičních fluorchloruhlovodíkových hnacích látkách se však nyní soudí, že rozkládají stratosférický ozon a z tohoto důvodu jsou vyřazovány z použití. Z tohoto důvodu byly vyvinuty aerosolové přípravky pro kontrolované uvolňování léčiv do plic, ve kterých jsou použity hnací látky nenarušující životní prostředí. Hnacími látkami, o kterých se soudí, že jejich vliv na rozklad ozonu je ve srovnání s CFC minimální, jsou perfluorované chemické látky (PFC) a hydrofluoralkany (HFA). Přestože některé chemické látky těchto typů mohou být účinnými biokompatibilními hnacími látkami, dochází k tomu, že řada povrchově aktivních látek, které byly účinnými stabilizátory suspenzí léčiv v CFC, ztrácí svoji účinnost v těchto systémech s novými hnacími látkami. S poklesem rozpustnosti povrchově aktivní látky v HFA se snižuje difuse povrchově aktivní látky přes mezifází na kterém dochází ke styku mezi povrchem částic léčiva a HFA, což vede ke špatnému smáčení povrchu částic léčiva a ke ztrátě stability suspenze. Tato snížená rozpustnost povrchově aktivní látky ve hnací látce typu HFA vyvolává tendenci ke snižování účinnosti jakékoliv přítomné biologicky aktivní látky.

Obecněji jsou suspenze léčiv v kapalných fluoruhlovodících, včetně HFA heterogenní systémy, které obvykle vyžadují před použitím redispergaci. Vzhledem k požadavku snadného způsobu použití příslušné lékové formy nemocným však není získání relativně homogenní distribuce farmaceutické látka vždy snadné nebo úspěšné. Navíc mohou být přípravky obsahující mikronizované částice náchylné k agregaci těchto částic, což může způsobit » « · · • · · • · · · · • · · · • · · · ·· *· • · · « • · · · • · · · · • · · · • · ··

- 4 potíže při uvolňování léčiva. Růst krystalů v suspenzi mechanismem Ostwaldova zrání může rovněž vést k heterogenitě velikosti částic a může výrazně snižovat trvanlivost přípravku při skladování. Jiným problémem, který nastává u běžných disperzí obsahujících mikronizované disperzanty je zhrubnutí částic. Ke zhrubnutí částic může docházet několika mechanismy jako je flokulace, spojování, molekulární difuse a koalescence. Během relativně krátké doby mohou tyto procesy vést k takovému zhrubnutí částic přípravku, že není nadále použitelný. Přestože dosavadní systémy pro MDI, obsahující suspenze ve fluorovaných uhlovodících, nebo aplikace vdechováním aerosolů jsou jistě podstatným zlepšením ve srovnání s dřívějšími způsoby aplikace bez použití fluoruhlovodíků, je třeba zlepšit vlastnosti suspenzí léčiv tak, aby vedle zlepšené stability suspenzí umožňovala účinnější a přesnější dávkování na určitém místě organismu.

Podobně není při použití běžných práškovitých přípravků, vhodných pro použití v DPI často dlouhodobě dosaženo přesného a reprodukovatelného dávkování. Odborníkům v daném oboru je v této souvislosti známo, že běžné práškovité (t.j. mikronizované)látky mají tendenci agregovat v důsledku hydrofobních nebo elektrostatických interakcí mezi jemnými částicemi. Tyto změny velikosti částic a postupný vzrůst kohezní síly s časem mají za následek vznik struktury těchto práškovitých látek, která způsobuje že při použití aplikátorů dochází ke vzniku nežádoucích distribučních profilů léčiva v plicích. To se zvláště projevuje tím, že v důsledku agregace jemných částic dochází k nežádoucí změně aerodynamických vlastností prášku a tím je znemožněno průchodu většího množství léčiva ve formě aerosolu do hlubší části plic, kde je léčivo nejúčinnější.

V dosavadních přípravcích bylo nežádoucímu vzrůstu kohezní síly obvykle zabraňováno použitím velkých částic nosiče, kterým • · · « ««· ··· • · · » · ···· · · · · • · ··· flfl · · · · · ·· « • · · · · · · » · · · byla laktóza, a tím se předcházelo agregaci jemných částic léčiva. Takové nosičové systémy umožňovaly alespoň některým částicím léčiva se nepříliš pevně vázat na povrch laktózy a po inhalaci se uvolnit. Podstatná část léčiva se však z velkých částic laktózy neuvolnila a byla zadržena v jícnu. Tyto nosičové systémy jsou tedy relativně neúčinné vzhledem ke množství jemných částic dodaných v jedné dávce inhalátoru. Jiné řešení problému agregace částic je navrženo v dokumentu WO 98/31346, kde částice s relativně velkými průměry (t.j. s průměry většími než 10 pm) jsou používány ke snížení intenzity interakcí částic a tím k zachování tekutosti prášku. Použití velkých částic v dosud známých nosičových systémech zřejmě snižuje celkový povrch práškovitého systému a údajně způsobuje zlepšení tekutosti a příznivě ovlivňuje obsah frakce s jemnými částicemi. Použití relativně velkých částic však může mít za následek omezení možnosti dávkování při použití standardních inhalátorů a způsobuje, že dávkování není optimální v důsledku potenciálního prodloužení dob rozpouštění. Stále tedy trvá potřeba získat částice standardní velikosti, které by byly odolné vůči agregaci při zachování dobré tekutosti a dispergovatelnosti vzniklého prášku.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu tedy je poskytnout způsob a přípravu, která umožní nosní nebo pulmonální aplikace práškovité látky s relativně vysokým obsahem jemných částic.

Předmětem tohoto vynálezu je dále poskytnout stabilizované přípravky vhodné pro aerosolizaci a následující aplikaci do • · • ·· · · ···· · • · ··· · « · · ··· ·· · • · · · · · · ···· ·· ·· ·· «· ·· ··

- 6 plicních dýchacích cest nemocného, jehož zdravotní stav vyžaduje takovou léčbu.

Jiným předmět tohoto vynálezu je poskytovat práškovíté látky, které mohou být použity k přípravě stabilizovaných disperzí. Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytovat práškovité látky vykazující relativně nízké kohezní síly, které jsou vhodné pro použití v inhalátorech pevných látek.

Těchto a dalších cílů je dosaženo dále popsanými postupy podle tohoto vynálezu. Způsoby podle tohoto vynálezu a pomocí těchto způsobů získané přípravky poskytují obecně zlepšené kontrolované uvolňování účinných látek v požadovaném místě uvnitř organismu. Postupy podle tohoto vynálezu se zvláště týkají uvolňování biologicky aktivních látek ve zvolených cílový místech v organismu za použití práškovitých látek s perforovanou mikrostrukturou. V preferovaném provedení jsou biologicky aktivní látky jsou ve formě vhodné pro aplikaci v alespoň části plicních dýchacích cest nemocného, jehož zdravotní stav vyžaduje odpovídající léčbu. Tento vynález poskytuje způsob přípravy a použití perforovaných mikrostruktur a systémů pro kontrolované uvolňování léčiv, obsahujících shora uvedené práškovité látky, jakož i jejich jednotlivé složky. Práškovité látky podle tohoto vynálezu mohou dále být dispergovány ve zvoleném suspendačním prostředku a tak poskytovat stabilizované disperze. Na rozdíl od práškovitých látek nebo disperzí pro kontrolované uvolňování léčiv podle dosavadního stavu techniky, jsou při postupech podle tohoto vynálezu s výhodou použity nové techniky ke snížení přitažlivých sil mezi jednotlivými částicemi. Práškovité látky podle tohoto vynálezu vykazují zlepšenou tekutost a dispergovatelnost a disperze podle tohoto vynálezu jsou méně náchylné k rozkladu flokulací, sedimentací nebo srážením. Stabilizované přípravky podle tohoto vynález s výhodou obsahují suspendační • φ • φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φφφ φ φ φ φ • · φ φφφ φφ φ φ φ φ φφφ prostředek (například fluorovanou látku), který dále přispívá ke snížení rychlosti rozkladu použité biologicky aktivní látky. Z toho co bylo uvedeno tedy vyplývá, že disperse nebo práškovité látky podle tohoto vynálezu mohou být ve spojení s inhalátory s nastavitelnou dávkou inhalované látky, inhalátory pevných látek, atomizéry, rozprašovači nebo dávkovači kapalných látek (liquid dávka installations - LDI) používány způsobem umožňujícím účinné kontrolované uvolňování léčiv.

Pokud se týká zvláště preferovaných provedení, spočívá účinek porézních perforovaných mikročástic nebo těchto mikročástic obsahujících duté prostory v podstatném snížení přitažlivých molekulárních sil, jako jsou van der Waalsovy síly, které jsou charakteristické pro práškovité přípravky a disperze podle dosavadního stavu techniky. Vzhledem k tomu mají práškovité přípravky podle tohoto vynálezu obvykle relativně nízké sypné hmotnosti, což zlepšuje tekutost přípravku a zároveň poskytuje vlastnosti požadované pro inhalační léčebné metody. Použití perforovaných (nebo porézních) mikročástic s relativně nízkou hustotou výrazně snižuje přitažlivé síly mezi částicemi a tím snižuje i frikční síly a zvyšuje tekutost výsledné práškovité látky. Relativně nízká hustota perforovaných mikročástic je rovněž příčinou jejich vynikajících aerodynamických vlastností při jejich použití v inhalační léčebných postupech. Jsou-li práškovité látky používány jako disperze, umožňují jejich fyzikální vlastnosti přípravu stabilních přípravků. Navíc mohou být vhodnou volbou dispergované složky ve shodě s postupy podle tohoto vynálezu dále sníženy přitažlivé síly mezi jednotlivými částicemi a mohou tak být získány přípravky se zvýšenou stabilitou.

Vybraná provedení tohoto vynálezu poskytují práškovité látky se zvýšenou dispergovatelností, tvořených perforovanými mikro• tete· · · · · • ·· · · ···· · ·· · • ·«···· ·· ··· ·· · ·· · ·«·· ···· tete ·· tete ·· · · «·

- 8 ♦ te částicemi se sypnou hmotností nižší než 500 kg/m³, přičemž zrnině né perforované mikročástice obsahují aktivní látku.

Pokud se týká perforovaných mikročástic, odborníci v daném oboru ocení, že mohou být tvořeny jakýmkoliv biokompatibilním materiálem s požadovanými fyzikálními vlastnostmi nebo strukturou. Vzhledem k tomu mohou tyto perforované mikročástice s výhodou obsahovat póry, dutiny, defekty nebo jiné intersticiální prostory, způsobující snížení přitažlivé síly minimalizací povrchu, na kterém dochází ke styku částic, a snižováním napětí ve střihu. Při zachování tohoto omezení je významnou příznivou okolností, že pro vytvoření matrice mikročástice může být použit jakýkoliv materiál nebo a tato mikročástice může mít jakoukoliv konfiguraci. V souvislosti s použitými materiály je žádoucí, aby součástí těchto mikročástic byla alespoň jedna povrchově aktivní látka. S výhodou je touto povrchově aktivní látkou fosfolipid nebo jiná povrchově aktivní látka, kterou je možno použít pro pulmonální aplikace. Dále je preferováno, aby tyto mikročástice obsahovaly alespoň jednu aktivní látku, kterou může být biologicky aktivní látka. Z hlediska konfigurace obsahují zvláště preferovaná provedení tohoto vynálezu duté mikrosféry získané sušením rozprašováním, kteé mají relativně tenké porézní stěny, a uvnitř kterých se nachází velký vnitřní dutý prostor, mohou však být použity i jiné částice obsahující dutiny perforované struktury a v preferovaném provedení tyto mikročástice dále obsahují biologicky aktivní látku.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy použití biologicky aktivní látky ve výrobě léčiva pro uvolňování do plic, přičemž toto léčivo obsahuje větší množství perforovaných mikročástic, které jsou aerosolizovány za užití inhalačního přístroje, poskytujícího toto léčivo ve formě aerosolu, obsahujícího zmíněnou biologicky aktivní látku, přičemž toto léčivo ve formě aerosolu je

- 9 9·9 9 9 99 ·

99 9 9 9999 · aplikováno alespoň do části nosních nebo plicních dýchacích cest nemocného, jehož zdravotní stav vyžaduje takovou léčbu.

Některá provedení tohoto vynálezu zahrnují rovněž způsoby pro tvorby perforovaných mikročástic, které vykazují zlepšenou dispergovatelnost a v této souvislosti je vhodné zmínit, že v popsaných perforovaných mikrostrukturách jsou sníženy přitažlivé molekulární síly, jako jsou van der Waalsovy síly, které určovaly vlastnosti práškovitých přípravků, známých z dosavadního stavu techniky. Na rozdíl od přípravy prováděné způsoby podle dosavadního stavu techniky, používajících relativně kompaktní pevné částice nebo neporézní částice (například mikronizované práškovité přípravky podle tohoto vynálezu vykazují zvýšenou tekutost a dispergovatelnost v důsledku nižšího napětí ve střihu) . Částečně je tento snížení kohezní síly výsledkem nového způsobu výroby používaného pro přípravu požadovaných práškovitých látek.

Preferovaná provedení tohoto vynálezu poskytují způsoby pro vytváření perforovaných mikročástic sestávajících z těchto kroků:

poskytnutí kapalného zásobního roztoku obsahujícího aktivní látku, rozprašování zmíněného kapalného zásobního roztoku za vzniku disperze drobných kapiček, sušení zmíněných kapiček za předem stanovených podmínek, kterým vznikají perforované mikročástice obsahující zmíněnou aktivní látku; a izolace zmíněných perforovaných mikročástic.

Pokud se týká přípravy perforovaných mikročástic, je třeba zdůraznit, že při postupech podle preferovaných provedení, se částice suší rozprašováním za užití zařízení, které je možno zakoupit. Výchozí směs látek s výhodou obsahuje nadouvadlo, fcfc fcfcfc • fcfcfc · • fc · fc fc·

- 10 J · · · • fcfcfc · « • · · fc které může být zvoleno ze skupiny tvořené fluorovanými chemickými látkami a nefluorovanými oleji. S výhodou se používají fluorované chemické látky s bodem varu vyšším než 60 °C. V rámci postupů podle tohoto vynálezu může být fluorované nadouvadlo obsaženo uvnitř perforovaných mikročástic a tím dále zvyšovat dispergovatelnost výsledné práškovité látky nebo zlepšovat stabilitu její disperze. Dále může být použit nefluorovaný oleje ke zvýšení rozpustnosti zvolené biologicky aktivní látky (například steroidu) ve výchozí směsi látek, což se projeví zvýšením koncentrace biologicky aktivní látky, obsažené v perforovaných mikročásticích.

Jak již bylo zmíněno, dispergovatelnost práškovité látky s perforovanou mikrostrukturou může být zvýšena snížením nebo minimálizací van der Waalsových přitažlivých sil mezi perforovanými mikročásticemi. V této souvislosti poskytuje tento vynález způsoby pro zvýšení dispergovatelnost! práškovité látky, sestávající z dále uvedených kroků:

poskytnutí kapalné výchozí směsi látek obsahující aktivní látka, a sušení rozprašováním zmíněné kapalné výchozí směsi látek za vzniku práškovité látky s perforovanou mikrostrukturou a se sypnou hmotností nižší než 500 kg/m³, přičemž zmíněná práškovitá látka vykazuje snížené van der Waalsovy přitažlivé síly ve srovnání s relativně neporézní práškovitou látkou téhož složení. Ve zvláště preferovaných provedeních jsou perforovanými mikročásticemi duté porézní mikrosféry.

Nadouvadlo může být dispergováno v nosiči za použití způsobů, známých z dosavadního stavu techniky pro získání homogenních disperzí, jako je působení ultrazvuku, mechanické míchání nebo vysokotlaká homogenizace. Jinými možnými způsoby přípravy disperze nadouvadla ve výchozím roztoku jsou smísení obou kapalin, • 444 • · ♦ 4 «4

4 4 4 » · 4 44

- 11 které předchází rozprašování, jak je popsáno v postupech pro kombinované techniky rozprašování. Je samozřejmě výhodné, že rozprašovač může být nastaven podle potřeby, čímž je možno dosáhnout optimalizace velikosti získávaných částic. Ve speciálních případech může být použita dvojitá tryska. V jiném provedení může být nadouvadlo dispergováno uváděním činidla do roztoku za zvýšeného tlaku jako v případě dusíku nebo oxidu uhličitého.

Ve vztahu k aplikaci práškovité látky s perforovanou mikrostrukturou nebo stabilizované disperze se jiný aspekt tohoto vynálezu týká inhalačních systémů pro aplikaci jedné nebo více biologicky aktivních látek do těla léčené osoby Tento vynález poskytuje systémy pro pulmonální aplikace biologicky aktivních látek do těla léčené osoby, které sestávají z:

inhalačního přístroje jehož součástí je zásobník a z práškovité látky ve zmíněném zásobníku, přičemž touto práško vitou látkou je větší množství perforovaných mikročástic se sypnou hmotností nižší než 500 kg/m³, tyto perforované mikročástice obsahují biologicky aktivní látku a zmíněný inhalační přístroj dodává aerosolizovanou formu zmíněné práškovité látky do alespoň části plicních dýchacích cest nemocného, kterého je třeba léčit tímto léčebným postupem. Jak již bylo naznačeno dříve, je výhodné, že tímto inhalační přístrojem může být zařízení vytvářející aerosol, inhalátor pevných látek, inhalátor s nastavitelnou dávkou inhalované látky nebo rozprašovač. Navíc může být zmíněným zásobníkem zásobník obsahující jednotlivé dávky nebo zásobník obsahující větší množství práškovité látky.

V jiných provedeních mohou být práškovité látky s perforovanou mikrostrukturou dispergovány ve vhodném suspendačním prostředku a poskytovat tak stabilizované disperze, vhodné pro aplikaci zvolené aktivní látky. Takové disperze jsou zvláště vhodné pro použití v inhalátorech s nastavitelnou dávkou inhalo• · ··· · * • · * · • »

• · 9 9 9 • 9 9 9

váné látky a v rozprašovačích. V této souvislosti jsou zvláště preferovanými suspendačními prostředky fluoruhlovodíky (například perfluorované uhlovodíky nebo fluorované uhlovodíky), které jsou kapalné při teplotě místnosti. Jak již bylo uvedeno dříve, je prokázáno, že řada fluoruhlovodíků je prokazatelně biokompatibilní a nezávadná při použití v plicích. Na rozdíl od vodných roztoků fluoruhlovodíky neovlivňují negativně výměnu plynů.

Navíc jsou fluoruhlovodíky vzhledem k jejich jedinečným povrchovým vlastnostem schopny zprostředkovat transport částeček disperze do hlubších částí plic, a tím zlepšit systémovou aplikaci příslušného léčiva. Řada fluoruhlovodíků má rovněž bakteriostatické účinky a tím snižuje nebezpečí růstu mikroorganismů v příslušném přípravku.

Bez ohledu na to, zda se jedná o aplikaci suché práškovité látky nebo stabilizované disperze, postupy podle tohoto vynálezu umožňují účinné uvolňování biologicky aktivních látek. Slovní spojení biologicky aktivní látka se týká látky, která je používána v souvislosti s léčebným nebo diagnostickým postupem, jako jsou postupy používané pro zjištění nebo vyloučení některé nemoci, a/nebo způsoby léčení nemoci. Ve vztahu ke kompatibilním biologicky aktivním látkám je nutno zdůraznit, že odborníci v daném oboru ocení, že ve formě stabilizované disperze může být při postupech podle tohoto vynálezu použit jakýkoliv léčebný nebo diagnostický prostředek. Biologicky aktivní látka může být například zvolena ze skupiny sestávající z antialergik, bronchodilatátorů, bronchokonstriktorů, povrchově aktivních látek pro použití v plicích, analgetik, antibiotik, inhibitorů nebo antagonistů leukotrienu, anticholinergik, inhibitorů žírných buněk, antihistaminik, protizánětlivých látek, antineoplastik, anestetik, antituberkulinik, rentgenkontrastních látek, přípravků pro léčení kardiovaskulárních nemocí, enzymů, steroidů, genetických

4 4

- 13 44 ·· 44 ·· * · 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 444 · 444 44 44 • · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 prostředků, virostatik, proteinů, peptidů a kombinací těchto látek. V preferovaných provedeních jsou biologicky aktivními látkami chemické látky, které je třeba aplikovat systémově (t.j. do krevního oběhu pacienta), jako jsou peptidy, proteiny nebo polynukleotidy. Jak bude v dalším textu uvedeno podrobněji, biologicky aktivní látka může být použita ve formě směsí, opatřená povlakem nebo jinak spojená s perforovanými mikročásticemi.

Z toho co bylo uvedeno vyplývá, že tento vynález poskytuje způsob aplikace jedné nebo více biologicky aktivních látek do plic, sestávající z dále uvedených kroků:

poskytnutí práškovité látky, kterou jsou perforované mikročástice se sypnou hmotností nižší než 500 kg/m³, přičemž tato práškovitá látka tvořená perforovanými mikročásticemi obsahuje biologicky aktivní látku;

aerosolizace zmíněné práškovité látky, kterou jsou zmíněné perforované mikročástice za vzniku léčiva ve formě aerosolu;

a aplikace léčebně účinného množství zmíněného léčiva ve formě aerosolu do alespoň části nosní nebo plicní dýchací cesty nemocného, jehož zdravotní stav vyžaduje takovou léčbu.

Pokud nevyplývá jiný smysl z kontextu, je třeba význam termínu aerosolizovaný, jak je používán v tomto dokumentu, chápat jako plynnou suspenzi jemných pevných nebo kapalných částic. To znamená aerosol nebo léčivo ve formě aerosolu, který může být vytvářen například inhalátorem pevných látek, inhalátor s nastavitelnou dávkou inhalované látky nebo rozprašovačem.

V práškovitých látkách podle tohoto vynálezu mohou být zvolená aktivní látka nebo biologicky aktivní látka nebo jejich směsi jedinými složkami perforovaných mikročástic. Perforované mikročástice mohou naopak být složeny z jedné nebo více složek (t.j. ze složek vytvářejících strukturu, z povrchově aktivních látek, i

φ φ φ φ

• · φφφ

- 14 • · φ • φ φφφ • · · φ φ • φφφφ • Φ φφ φφ φ

φ φφ z vehikul a podobně.), spolu s použitou aktivní látkou. Ve zvláště preferovaných provedeních obsahují suspendované perforované mikročástice relativně vysokou koncentraci povrchově aktivní látky (vyšší než 10 hmotn.%) zároveň s použitou biologicky aktivní látkou (látkami). Je třeba rovněž uvést, že prášek nebo perforované mikročástice mohou být opatřeny povlakem, vázány nebo jinak volně spojeny s aktivní látkou nebo s biologicky aktivní látkou. Bez ohledu na to, jaká konkrétní forma je zvolena, může být jakákoliv biologicky aktivní látka použita v její přirozené formě, nebo jako jedna nebo více jejích známých solí.

Práškovité látky nebo stabilizované disperze podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro pulmonální aplikace biologicky aktivních látek, mohou však rovněž být použity pro lokální nebo systémové aplikace chemických látek do jakéhokoliv místa v lidském těle. Preferovaná provedení tohoto vynálezu umožňují aplikaci přípravků podle tohoto vynálezu nej různějšími způsoby včetně aplikace gastrointestinálnim trakem, dýchacím ústrojím, topicky, intramuskulárně, intraperitoneálně, nasálně, vaginálně, rektálně, aurálně, perorálně nebo perokulárně.

Jiné předměty, vlastnosti a výhody tohoto vynálezu budou odborníkům v daném oboru zřejmé z následujícího podrobného popisu preferovaných provedení tohoto vynálezu.

Stručný popis obrázků

Na obr. 1A1 až 1F2 je znázorněna závislost struktury částic na změně poměru fluoruhlovodíkového nadouvadla k fosfolipidu (PFC/PC) ve směsi látek používané pro sušení rozprašováním. Mikrofotografie, získané pomocí rastrovací elektronové mikroskopie a transmisní elektronové mikroskopie ukazují, že v nepřítomnosti FC, nebo při nízkém poměru PFC/PC není obsah dutin nebo ♦ · 9 9

9 9 • 9 9 9 9

9 9 9

9 9

9 ·

9

9

pórů ve výsledných mikročásticích získaných sušením rozprašováním obsahujících síran gentamicinu příliš vysoký. Naopak, při vysokých hodnotách poměrů PFC/PC obsahují tyto mikročástice četné póry a v podstatě se jedná o duté mikročástice s tenkými stěnami.

Na obr. 2 je znázorněna závislost stability suspenze gentamicinových částic v Perflubronu na poměru PFC/PC poměr nebo na porozitě částic. Porozita částic se zvyšuje se zvyšováním poměru PFC/PC. Maximální stabilita byla pozorována při poměrech PFC/PC v rozmezí 3 až 15, což jsou poměry odpovídající optimální struktuře pro perflubronové suspenze.

Na obr. 3 je uvedena mikrofotografie získaná rastrovací elektronovou mikroskopií perforovaných mikročástic obsahujících sodnou sůl kromolynu, která představuje preferovánou dutou resp. porézní strukturu mikročástic.

Na obr. 4A až 4D jsou uvedeny fotografie ilustrující zvýšenou stabilitu disperzí podle tohoto vynálezu ve srovnání s průmyslově vyráběným prostředkem obsahujícím sodnou sůl kromolynu (Intel®, Rhone-Poulenc Rorer). Jak je zřejmé z fotografií, u průmyslově vyráběného přípravku na fotografiích vlevo dochází k rychlé separaci, zatímco disperze připravená postupy podle tohoto vynálezu, na fotografii vpravo zůstává po delší dobu stálá.

Na obr. 5 jsou znázorněny výsledky srovnávacích studií prováděných in-vitro s Andersenovým kaskádovým impaktorem, při kterých byl vysoce porézní přípravek se síranem albuterolu dávkován pomocí MDI v HFA-134a, nebo z pomocí DPI. V obou případech bylo dosaženo účinného dávkování uvedeného přípravku ve formě mikročástic. Při dávkování pomocí MDI bylo maximální množství dávkované substance zjištěno na 4. desce, což odpovídá aplikaci do horních cest dýchacích. Při dávkování pomocí DPI dochází *4 44 ·4 4

4 4 4

4 444 « •4 4

44

44

4 4 9

4 * 4

4 4 4 4

4 4 4 • 4 44

- 16 44 44

4 4

4 444

4 4 4

4 4 4

4 4 k výraznému usazování na dalších úrovních impaktoru, což odpoví dá zlepšené systémové aplikaci.

Podrobný popis, preferovaná provedení

Tento vynález může být proveden mnoha různými způsoby. Dále jsou uvedena jeho některá provedení, sloužící jako ilustrace principů postupů podle tohoto vynálezu. Je třeba zdůraznit, že předmět tohoto vynálezu není omezen na tato určitá zde uvedená provedení.

Jak již bylo zmíněno, jsou předmětem tohoto vynálezu způsoby, systémy a přípravky obsahující perforované mikročástice, jejichž preferovaná provedení mohou být s výhodou použita pro uvolňování biologicky aktivních látek . Ve zvláště preferovaných provedeních, mohou být práškovité látky podle tohoto vynálezu s perforovanou mikrostrukturou v suchém stavu (například pomocí DPI) nebo ve formě stabilizovaných disperzí (například pomocí MDI,

LDI nebo rozprašovačů) použity k aplikaci biologicky aktivních látek do nosních nebo plicních dýchacích cest nemocného . Významné je, že součástí perforovaných mikročástic podle tohoto vynálezu je strukturní matrice, která vykazuje, definuje nebo obsahuje dutiny, póry. defekty, prostory, intersticiální prostory, otvory, perforace nebo prohlubně. Konkrétní tvar (na rozdíl od morfologické struktury) perforovaných mikročástic není obecně rozhodující a za předmět vynálezu je považována jakákoliv celková konfigurace, která poskytuje požadovaný vlastnosti.

V důsledku toho mohou mít mikročástice preferovaných provedení přibližně mikrosférické tvary. Zborcené, zdeformované nebo zlomené mikročástice jsou však rovněž kompatibilní. Lze tedy dále konstatovat, že zvláště preferovaná provedení tohoto vynálezu obsahují duté porézní mikrosféry, sušené rozprašováním. V

44

4 4 4 • 4 4 4 · 4 4

4 4 4

44

444

- 17 *4 • »·

4 ·

44

44 • 4 4 • 4 4 4 4 • · 4 4 • 9 9 4

4« 44 každém případě poskytují práškovité látky podle tohoto vynálezu s perforovanou mikrostrukturou několik výhod včetně vzrůstu stability suspenze, zlepšené dispergovatelnosti, vynikajících dávkovačích vlastností, vyloučení nosičových částic a zlepšených aerodynamických vlastností.

Odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že mnohé z těchto aspektů nacházejí zvláštní použití při aplikacích pevných látek pomocí inhalátorů. Na rozdíl od přípravků známých z dosavadního stavu techniky, tento vynález poskytuje jedinečné postupy a přípravky snižující kohezní síly mezi suchými částicemi a tím minimalizující agregace částic práškovitých látek, což může mít za následek zlepšenou účinnost při aplikaci léčiva. Postupy podle tohoto vynálezu poskytují vysoce tekuté suché práškovité látky, které mohou být účinně aerosolizovány, rovnoměrně aplikovány a které mohou proniknout do hlubších částí plicních nebo nosních dýchacích cest. Perforované mikrostruktury podle tohoto vynálezu se dále vyznačují překvapivě nízkým usazováním v jícnu při aplikaci.

V preferovaném provedení mají práškovité látky s perforovanou mikrostrukturou relativně nízkou sypnou hmotnost, což jim poskytuje lepší dávkovači vlastnosti než dávkovači vlastnosti, které mají přípravky známé z dosavadního stavu techniky. Jak již bylo uvedeno, mnoho průmyslově vyráběných přípravků na bázi suchých práškovitých látek obsahuje velké částice laktózy, na jejichž povrchu je sorbováno mikronizované léčivo. V těchto přípravcích, známých z dosavadního stavu techniky, slouží částice laktózy jako nosič pro aktivní látky a jako plnivo, a tím rovněž umožňují částečně regulovat podíl jemných částic uvolňovaných z příslušného zařízení, používané pro aplikaci léčiva. Navíc jsou částice laktózy používány jako prostředek usnadňující průmyslově prováděné plnění suchých částic do zásobníků s jed44 »· • 4 · · • 4 4 4 • · 444

4 4

44 •4 44 44 • 4 4 4 4 4

4444 « · « • 4 ·· 444 «4 • 4 4 4 4 4 4

44 44 notlivými dávkami, dodáním potřebné hmotnosti a objemu jednotlivým dávkám příslušné lékové formy.

Tento vynález naopak používá způsoby a přípravky, které poskytují přípravky s práškovitými látkami s mimořádně nízkou sypnou hmotností, a tím snižují minimální plnicí hmotnost, která je použitelná pro inhalační přístroje se suchými práškovitými látkami. To znamená, že většina zásobníků s jednotlivými dávkami v DPI je plněna dávkováním určitého objemu nebo za použití gravimetrických technik. Na rozdíl od přípravků známých z dosavadního stavu techniky, tento vynález poskytuje práškovité látky, u kterých aktivní nebo biologicky aktivní látka a výchozí látky nebo plnivo tvoří celkovou hmotnost inhalovaných částic. Přípravky podle tohoto vynálezu jsou obvykle práškovité látky se sypnou hmotností nižší než 500 kg/m³ nebo 300 kg/m³, s výhodou se sypnou hmotností nižší než 100 kg/m³ a nejvýhodněji se sypnou hmotností nižší než 50 kg/m³. Skutečnost, že jsou používány částice s velmi nízkou sypnou hmotností, snižuje minimální hmotnost práškovité látky, která může být plněna do zásobníků s jednotlivými dávkami, což eliminuje potřebu použití nosiče. To znamená, že relativně nízké hustoty práškovité látky podle tohoto vynálezu umožňují reprodukovatelné aplikace relativně nízkých dávek farmaceutických látek. Vyloučení částice nosiče navíc potenciálně minimalizuje nebezpečí nadměrného ukládání v jícnu a jakýkoliv ucpávací efekt, protože velké částice laktózy se v důsledku jejich rozměrů budou usazovat v jícnu a v horních cestách dýchacích.

V souladu s postupy podle tohoto vynálezu jsou perforované mikrostruktury s výhodou poskytovány v suchém stavu. To znamená, že mikročástice mají takový obsah vlhkosti, který umožňuje, aby práškovitá látka zůstala chemicky a fyzikálně stabilní při skladování při teplotě místnosti a snadno dispergovatelná. Obsah • · · tt ·

- 19 • tt • · · • · · • · tt · • tttt tttt • tt » tttt • tttttttt • tttt « » · · « • tt tttt • tt vlhkosti v mikročásticích je obvykle nižší než 6 hmotn.%, s výhodou je nižší než 3 hmotn.%. V některých případech je obsah vlhkosti snížen až na 1 hmotn.%. Je samozřejmé, že obsah vlhkosti je alespoň zčásti, určen složením přípravku a je dán použitými reakčními podmínkami, například vstupní teplotou, vstupními koncentracemi, rychlostí čerpadla, typem nadouvadla, koncentracemi látek a případným dodatečným sušením.

Strukturní matrice určující vlastnosti perforovaných mikročástic mohou být tvořeny jakýmkoliv materiálem, který má fyzikální a chemické vlastnosti, kompatibilní s použitými aktivními látkami. Mohou být použity nej různější materiály schopné vytvářet mikročástice, zvláště preferovaná farmaceutická provedení strukturních matric však obsahují povrchově aktivní látku jako fosfolipid nebo fluorovanou povrchově aktivní látku. Přestože to není bezpodmínečně nutné, přítomnost kompatibilní povrchově aktivní látka může zlepšit tekutost práškovité látky, zvýšit účinnost aerosolu, zlepšit stabilitu disperze a usnadnit příprava suspenze. Považujeme za vhodné podotknout, že při postupech podle tohoto vynálezu používaná slovní spojení strukturní matrice nebo mikrostrukturní matrice jsou ekvivalentní a znamenají jakýkoliv pevný materiál vytvářející perforované mikrostruktury obsahující větší množství dutin, otvorů, defektů, pórů, prohlubní, puklin a podobně, který poskytuje požadované vlastnosti. V preferovaných provedeních, mají perforované mikrostruktury vytvářené strukturní matricí formu dutých porézních mikrosfér vytvářených sušením rozprašováním, obsahujících alespoň jednu povrchově aktivní látku. Považujeme rovněž za vhodné podotknout, že změnou složek matrice může být nastavena hustota strukturní matrice. Konečně, jak bude dále podrobněji objasněno, obsahují perforované mikrostruktury s výhodou alespoň jednu aktivní nebo biologicky aktivní látku.

*· flfl flfl flfl • · · fl « flfl • flfl · · · «·· • · flflfl flfl flfl · fl • · · flflfl · ·· flfl flfl flfl • fl ·· • flfl fl • flfl fl • flfl fl • flfl · flfl · ·

Jak již bylo uvedeno, perforované mikrostruktury podle tohoto vynálezu mohou případně být spojeny s jednou nebo více povrchově aktivními látkami, nebo mohou jednu nebo více povrchově aktivních látek obsahovat. Navíc mohou být ve směsi přítomny povrchově aktivní látky i v případech, kdy mikročástice jsou obsaženy v kapalné fázi tvořící suspendační prostředek. Odborníky v daném oboru bude oceněna skutečnost, že použití povrchově aktivní látky, přestože nikoli bezpodmínečně nutné pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, může dále zlepšit stabilitu disperze práškovité látky a její tekutost, zjednodušit postup přípravy směsi, nebo zvýšit účinnost aplikace. Je samozřejmé, že přítomnost povrchově aktivních látek v přípravcích, včetně použití jedné nebo více kapalných fází, nebo spojení povrchově aktivních látek s těmito přípravky, jsou považovány za součásti předmětu tohoto vynálezu. Termíny přítomnost nebo spojení znamenají, že strukturní matrice nebo perforovaná mikrostruktura může obsahovat, adsorbovat, absorbovat, být potažena nebo být tvořena povrchově aktivní látkou.

V širším pojetí jsou povrchově aktivními látkami vhodnými pro použití při postupech podle tohoto vynálezu jakékoliv chemické látky nebo přípravky, které napomáhají přípravě perforovaných mikročástic nebo zvyšují stabilitu suspenze, zlepšují dispergovatelnost práškovité látky nebo snižují agregaci částic. Povrchově aktivní látkou může být jedna chemická látka nebo jakákoliv kombinace chemických látek. Zvláště preferovanými povrchově aktivní látkami jsou nefluorované povrchově aktivní látky, zvolené ze skupiny sestávající z nasycených a nenasycených lipidů, neiontových detergentů, neiontových blokkopolymerů, iontových povrchově aktivních látek a z kombinací těchto látek.

V provedeních obsahujících stabilizované disperze budou takové nefluorované povrchově aktivní látky s výhodou relativně neroz9 ·· · · 4 4 4 4 * « · « • · ··· 44 « « 4 · 4 9« · • · · 4444 4444 *· ·· 4» 44 »4 4·

- 21 pustné v suspendačním prostředku. Je třeba zdůraznit, že vedle shora zmíněných povrchově aktivních látek jsou pro použití při postupech podle tohoto vynálezu vhodné rovněž fluorované povrchově aktivní látky a mohou být při těchto postupech použity.

Zvláště vhodné pro použití při postupech podle tohoto vynálezu jsou lipidy včetně fosfolipidů, které jsou jak přirozeného, tak syntetického původu. Tyto látky mohou být použity v různých koncentracích pro vytváření strukturní matrice. Obecně jsou vhodné lipidy s teplotou přechodu gelové na kapalnou krystalickou fázi vyšší než 40°C. S výhodou jsou těmito lipidy nasycené lipidy s relativně dlouhými řetězci (t. j .C18-C22), výhodnější je použití fosfolipidů. Příklady fosfolipidů vhodných pro použití ve stabilizovaných přípravcích podle tohoto vynálezu jsou dipalmitoylfosfatidylcholin, disteroylfosfatidylcholin, diarachidoylfosfatidylcholin dibehenoylfosfatidylcholin, fosfatidylcholiny s krátkými řetězci, nasycené fosfatidylethanolaminy s dlouhými řetězci, nasycené fosfatidylseriny s dlouhými řetězci, nasycené fosfatidylglyceroly s dlouhými řetězci, nasycené fosfatidylinositoly s dlouhými řetězci, glykolipidy, gangliosid GML, sfingomyelin, kyselina fosfatidová, kardiolipin, lipidy vázané na polymery jako je polyethyleneglykol, chitin, kyselina hyaluronová nebo polyvinylpyrrolidon, sloučeniny lipidů se sulfonovanými mono-, di-. a polysacharidy, mastnými kyselinami jako kyselina palmitová, kyselina stearová a kyselina olejová, cholesterol, estery cholesterolu a monojantaran cholesterolu. Vzhledem ke své výborné biokompatibilitě jaou fosfolipidy a kombinace fosfolipidů s poloxamery zvláště vhodné pro použití v farmaceutických provedeních tohoto vynálezu.

Vhodnými neiontovými detergenty jsou estery sorbitolu jako je trioleát sorbitolu (Spán 85).seskvioleát sorbitolu, monoleát sorbitolu, monolaurát sorbitolu, monolaurát polyoxyethy·· • t »·· «

- 22 44 • · · • · · • · • · »· ·· ·· • · · • · ··· • » · · » · · · ·« ·· *· ·· • · · ·

4 4 ·

9 4 · 4

4 4 4

44 len(20)sorbitolu a monooleát polyoxyethylen(20)sorbitolu, oleyl polyoxyethylen(2)ether, stearylpolyoxyethylen(2)ether, laurylpo lyoxyethylene(4)ether, estery glycerolu a estery sacharózy. Jinými vhodnými neiontovými detergenty jsou detergenty uvedené příručce McCutcheon: Emulsifiers and Detergents (McPublishing Co., Glen Rock, New Jersey), která je zde uvedena jako odkaz. Preferovanými blokkopolymery jsou diblok- a triblokkopolymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu včetně poloxameru 188 (Pluro nic®F-68), poloxamer 407 (Pluronic® F127) , a poloxamer 338. Mohou být rovněž použity povrchově aktivní látky jako sulfojantaran sodný a mýdlla mastných kyselin. V preferovaných provedeních mohou mikrčástice obsahovat kyselinu olejovaou nebo její soli alkalickými kovy.

Vedle těchto povrchově aktivních látek jsou zvláště v případech, kdy uvloňovanými látkami jsou RNA nebo DNA, preferovány kationtové povrchově aktivní látky nebo lipidy. Příklady vhodných kationtových lipidů jsou: DOTMA, N-[l-(2,3dioleyloxy)propyl]-Ν,Ν,Ν-trimethylamoniumchlorid; DOTAP, 1,2dioleyloxy-3-(4'-trimethylammonio)propan; a DOTB, l,2-dioleyl-3(4’-trimethylammo-nio)butanoyl-sn-glycerol. Je rovněž mo6no použít polykationtové aminokyseliny jako polylysin a polyarginin.

Vedle shora uvedených povrchově aktivních látek existuje vel ká řada dalších povrchově aktivních látek, které případně mohou rovněž být použity při postupech podle tohoto vynálezu. Navíc může být povrchově aktivní látka nebo kombnace povrchově aktivních látek, která je nejvýhodnější pro určitou aplikaci, určena na základě empirického zkoumání, které nevyžaduje žádnou mimořádnou zkušenost. Jak je konečně podrobněji popsáno v dalším textu, mohou rovněž povrchově aktivní látky tvořící strukturní matrici být vhodné pro přípravu prekurzorů emulzí typu olej ve ·· ·· • · * • · · » te · · • · · tete ·· ·· ·· te· ·· • · · » • · · · • · ··· » · · • te ·· • · · • · ··· • · · · • · · · • te ·· vodě (t.j. při přípravě výchozí směsi pro sušení rozprašováním), používaných při přípravě perforovaných mikročástic.

Na rozdíl od přípravků známých z dosavadního stavu techniky, bylo překvapivě zjištěno, že přítomnost relativně vysokých koncentrací povrchově aktivní látky (například fosfolipidu) může být příčinou zlepšení dispergovatelnosti práškovité látky, vzrůstu stability suspenze a snížení agregace práškovité látky v popsaných aplikacích. To znamená, že vyjádřeno hmotnostním poměrem, může strukturní matrice perforované mikročástice obsahovat relativně vysokou koncentraci povrchově aktivní látky. Perforované mikročástice s výhodou obsahují více než 1, 5, 10,

15, 18, nebo dokonce 20 hmotn.% povrchově aktivní látky. Výhodnější je, obsahují-li perforované mikročástice více než 25, 30, 35, 40, 45, nebo dokonce 50 hmotn.% povrchově aktivní látky. Podle ještě jiného provedení obsahují perforované mikročástice povrchově aktivní látku v koncentraci vyšší než 55, 60, 65. 70, 75. 80, 85, 90 nebo dokonce 95 hmotn.%. V některých provedeních obsahují perforované mikročástice plných 100 hmotn.% povrchově aktivní látky jako je fosfolipid. Odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že v takových případech jsou jedinými dalšími složkami strukturní matrice (pokud budou použity) budou velmi pravděpodobně výhradně biologicky aktivní látka, vehikula která nemají vlastnosti povrchově aktivních látek a aditiva.

Tyto koncentrace povrchově aktivní látky jsou s výhodou používány v perforovaných mikročásticích, mohou však být použity i v případě přípravy stabilizovaných systémů obsahujících relativně neporézní nebo v podstatě kompaktní mikročástice. To znamená, že zatímco preferovaná provedení obsahují perforované mikrostruktury s vysokou koncentrací povrchově aktivní látky, přijatelné mikrosféry mohou být připravovány jako mikročástice s relativně nízkou porozitou, obsahující povrchově aktivní látku • · · · ··· · · · · • · · · · · · · · · · · · • · · · · · · ···· v tomtéž rozmezí koncentrací (t.j. s koncentracemi vyššími než 20 hmotn.%). Vzhledem k tomu jsou provedení s takovými vysokými koncentracemi povrchově aktivní látek výslovně považována za provedení v rámci předmětu tohoto vynálezu.

V jiných preferovaných provedeních tohoto vynálezu může strukturní matrice, která tvoří perforovanou mikrostrukturu, případně obsahovat syntetické nebo přirozené polymery nebo kombinace těchto látek. Vhodnými polymery jsou poylaktidy, kopolymery laktid-glykolid, cyklodextriny, polyakryláty, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, polyvinylalkoholy, polyanhydridy. polylaktamy, polyvinylpyrrolidony, polysacharidy (dextrany, škroby, chitin, chitosan a podobně), hyaluronová kyselina, proteiny (albumin, kolagen, želatina a podobně). Příklady polymerních pryskyřic, které jsou vhodné pro přípravu perforovaných mikročástic, jsou kopolymery styren-butadien, styren-isopren, styren-akrylonitril, ethylen-vinyl acetát. ethylen-akrylát, ethylen-akrylová kyselina-ethylenmethylakrylát, ethylene-ethyl akrylát, vinyl-methylmethakrylát, akrylová kyselinamethylmethakrylát a vinylchlorid-vinyl acetát. Odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že volbou vhodných polymerů může být řízena účinnost aplikace perforovaných mikročástic a/nebo stabilita disperzí a tím se dosáhne optimálního účinku aktivní nebo biologicky aktivní látky.

Vedle dříve zmíněných polymerních materiálů a povrchově aktivních látek může být v přípravku obsahujícím mikročástice vhodná přítomnost jiných vehikul, zlepšujících rigiditu částic, výtěžek, účinnost aplikace a ukládání přípravku, jeho trvanlivost při skladování a jeho přijatelnost pro nemocného. Takovými vehikuly mohou být barviva, přípravky zlepšující chuť, pufry, hygroscopické látky, antioxidanty a chemické stabilizátory.

Různá vehikula mohou být použita v práškovité matrici nebo do ní ···· ·«· ···· • ·· · · · · · · · ·· · • · ♦ ·· ·· · · · * · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 ···· • · ·· ·· * · 9· 9 9

- 25 přidána za účelem ovlivnění a vytváření vhodné struktury mikročástic (t.j. mikrosfér jako jsou částice latexu). V této souvislosti je třeba podotknout, že složky zvyšující rigiditu mohou být následně odstraněny za užití speciálních technik, jako je selektivní extrakce rozpouštědly.

Jinými vehikuly zvyšujícími rigiditu mohou být, karbohydráty včetně monosacharidů, disacharidů a polysacharidů, například monosacharidy jako dextróza (bezvodá nebo ve formě monohydrátu), galaktóza, mannitol, D-mannóza. sorbitol, sorbóza a podobné látky; disacharidy jako laktóza, maltóza, sacharóza, trehalóza a podobné látky, trisacharidy jako rafinóza a podobné látky; a jiné karbohydráty jako škroby (hydroxyethtylškrob), cyklodextriy a maltodextriny. Vhodnými vehikuly jsou rovněž aminokyseliny, preferován je glycin. Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž směsi karbohydrátů s aminokyselinami. Totéž platí o anorganických solích (například chloridu sodném, chloridu vápenatém a podobně), organických solích (například citrátu sodném, askorbátu sodném, glukonátu hořečnatém, glukonátu sodném, trimethaminhydrochloridu a podobně) a o pufrech a dále o solích a pevných organických látkách, jako jsou uhličitan amonný, octan amonný, chlorid amonný nebo kafr.

Ještě jiná preferovaná provedení obsahují perforované mikrostruktury, které mohou obsahovat nebo mohou být potaženy látkami iontové povahy, které prodlužují dobu působení v místě styku, nebo zvyšují rychlost transportu membránami. Tak například je známo, že anionty podporují adhezi ke sliznicím a kationty mohou být použity ke spojování vytvořených mikročástic s negativně nabitými biologicky aktivními látkami jako jsou genetické materiály. Náboje mohou být být dodávány asociací s polyaniontovými nebo polykationtovými materiály nebo přítomností těchto materiá- 26 <9 99 lů na bázi polyakrylových kyselin, polylysinu, kyseliny polymléčné a chitosanu.

Perforované mikrostruktury mohou vedle nebo namísto shora uvedených složek s výhodou obsahovat alespoň jednu aktivní nebo biologicky aktivní látka. Slovní spojení aktivní látka, používané v popisu postupů podle tohoto vynálezu znamená látku, které umožňuje, aby perforované mikrostruktury vykonávaly požadované funkce. Pokud nevyplývá ze souvislosti tohoto popisu jiný význam zahrnuje význam slovního spojení aktivní látka zároveň význam slovního spojení biologicky aktivní látka. Slovním spojením biologicky aktivní látka se rozumí jakákoliv látky používaná v souvislosti s diagnózou, léčbou nemoci, chorobného stavu nebo fyziologické abnormality. Zvláště preferovanými biologicky aktivními látkami pro použití při postupech podle tohoto vynálezu jsou antialergika, peptidy a proteiny, povrchově aktivní látky používané v plicích, bronchodilatátory a protizánětlivé steroidy, používané při léčbě respiračních chorob jako je astma inhalačními léčebnými postupy. Preferovanými aktivními látkami pro použití při postupech podle tohoto vynálezu jsou pigmenty, barviva, inkousty, barvy, detergenty, umělá sladidla, koření, adsorpční činidla, absorpční činidla, katalyzátory, nukleační činidla, zahušťovadla, polymery, pryskyřice, plniva, hnojivá, fytohormony, feromony, repelenty, látky odpuzující zvířata, prostředky zabraňující tlení, pesticidy, fungicidy, desinfekční prostředky, parfémy, deodoranty a kombinace těchto látek.

Je třeba podotknout, že perforované mikročástice podle tohoto vynálezu mohou být tvořeny výhradně jednou nebo více aktivními nebo biologicky aktivními látkami (tj. být těmito látkami tvořeny ze 100 hmotn.%). V preferovaých provedeních však mohou perforované mikročástice obsahovat podstatně méně biologicky aktivní látky v závislosti na jejich aktivitě. V případě vysoce aktiv- 27 • · · · ··« ···· • ·· · · * · · · · · · * • · ··· 4 4 ·· 4 · · · · · • · 4 · 4 4 · «··· • 4 44 44 ·· ·· «· nich látek může být obsah těchto látek v perforovaných mikročásticích dokonce pouze 0,001 hmotn.%, jsou však preferovány koncentrace vyšší než 0,1 hmotn.%. Jiná provedení tohoto vynálezu mohou obsahovat více než 5, 10, 15. 20, 25, 30 nebo dokonce 40 hmotn.% aktivní nebo biologicky aktivní látky. Ještě výhodněji mohou perforované mikročástice obsahovat více než 50, 60, 70, 75, 80 nebo dokonce 90 hmotn.% aktivní nebo biologicky aktivní látky. Konkrétní množství aktivní nebo biologicky aktivní látky použité v perforovaných mikročásticích podle tohoto vynálezu je závislé na použité látce, požadované dávce a formě, ve které je příslušná dávka v přípravku použita. Odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že určení těchto konkrétních okolností může být provedeno za použití známých farmakologických technik v kombinaci s údaji v tomto vynálezu.

Pokud se týká farmaceutické přípravy, je považována jakákoliv biologicky aktivní látka, která může být použita jako součást popsaných perforovaných mikročástic za látku, která je předmětem tohoto vynálezu. Ve zvláště preferovaných provedeních může být zvolená biologicky aktivní látka aplikována ve formě aerosolizovaného léčiva. Zvláště kompatibilními biologicky aktivními látkami jsou jakákoliv léčiva, která mohou existovat ve formě tekuté suché práškovité látky, nebo která jsou relativně nerozpustná v mediu použitém pro dispergaci. Navíc je důležité, aby tyto látky mohly být pulmonálně nebo nasálně aplikovány ve množstvích, která jsou fyziologicky účinná. Kompatibilními biologicky aktivními látkami jsou hydrofilní a lipofilní účinné látky používané k léčení respiračních nemocí, povrchově aktivní látky vhodné pro použití v plicích, bronchodilatátory, antibiotika, virostatika, protizánětlivé látky, steroidy, antihistaminika, inhibitory leukotrienu nebo antagonisty leukotrienu, anticholinegika, antineoplastika, anestetika, enzymy, přípravky • ·

pro léčení kardiovaskulárních nemocí, genetické materiály včetně DNA a RNA, virostatika, immunoaktivní látky, zobrazovací prostředky, vakciny, immunosupresiva, peptidy, proteiny a kombinace těchto látek. Zvláště preferovanými biologicky aktivními látkami, vhodnými pro inhalační terapie, jsou inhibitory žírných buněk (antialergika) bronchodilatátory a steroidy s protizánětlivými účinky jako například, kromoglykát (případně ve formě sodné soli) a albuterol (například síran).

Dalšími příklady léčiv nebo biologicky aktivních látek mohou být analgetika, například kodein, dihydromorfin, ergotamin, fentanyl, nebo morfin; anginální prostředky, například diltiazem; inhibitory žírných buněk, například sodná sůl kromolynu; antibiotika, například cefalosporiny, makrolidy, chinoliny, peniciliny, streptomycin, sulfonamidy, tetracykliny a pentamidin; antihistaminika, například metapyrilen; protizánětlivé látky, například flutikasonpropionát, beklomethasondipropionát, flunisolid, budesonid, tripedan, kortison, prednison, prednisilon, dexamethason, betametason nebo triamcinolonacetonid; antitussiva, například noskapin; bronchodilatátory, například efedrin, adrenalin, fenoterol, formaoterol, jeoprenalin, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalin; diuretika, například amilorid; anticholinergika, například ipatropium, atropin nebo oxitropium; povrchově aktivní látky vhodné pro použití v plicích, například Surfaxin, Exosurf, Survanta; xanthiny, například aminofylin. teopfylin, kofein; léčebné proteiny a peptidy, například DNAzy, inzulín, glukagon, LHRH, nafarelin, gosarelin, leuprolid, interferon, rhu IL-1 receptor, faktory aktivující makrofágy jako lymfokinézy a muramyldipeptidy, opioidové peptidy a neuropeptidy jako enkafaliny, endofiny, inhibitory reninu, cholecystokininy, DNAzy, růstové hormony, inhibitory leukotrienu a podobně. Dalšími biologicky

- 29 aktivní látkami, které mohou být použity v disperzích podle tohoto vynálezu, jsou biologicky aktivní látky obsahující sekvence RNA nebo DNA, zvláště tyto látky, vhodné pro genovou terapii, genetickou vakcinaci, zvýšení genetické snášenlivosti nebo pro antiseptické aplikace. Příklady DNA-plasmidů jsou pCMVP (vyráběný firmou Genzyme Corp, Framington. MA) a pCMVp-gal (promotor CMV vázaný na E. coli Lac-Z gene, což je označení pro enzym β-galactosidázu).

Ve všech případech může být zvolená aktivní nebo biologicky aktivní látka (látky) spojena s perforovanými mikročásticemi nebo v nich obsažena v jakékoliv formě, která poskytuje požadovanou efektivitu a je kompatibilní se zvolenou výrobní technikou, používanou při postupu podle tohoto vynálezu. Termín spojena nebo spojení znamená, že strukturní matrice nebo perforovaná mikrostruktura může obsahovat, adsorbovat, absorbovat, být potahována nebo být tvořena aktivní nebo biologicky aktivní látkou, kde tato aktivní látka může být použita ve formě soli (například soli alkalického kovu nebo amoniové soli nebo ve formě adiční soli), nebo jako ester nebo solvát (hydrát). V této souvislosti může být forma aktivní nebo biologicky aktivní látky zvolena tak, aby se dosáhlo optimální aktivity a/nebo stability aktivní látky a/nebo minimalizace rozpustnosti aktivní látky v suspendačním prostředku a/nebo minimalizace agregace částic.

Považujeme rovněž za vhodné podotknout, že perforované mikročástice podle tohoto vynálezu mohou v případě potřeby obsahovat kombinace dvou nebo více aktivních složek. Kombinace aktivních látek může být současně přítomna ve všech mikročásticích, nebo mohou být jednotlivé látky obsaženy odděleně v různých perforovaných mikročásticích. Tak například, mohou být dvě nebo více aktivních nebo biologicky aktivních látek použity v jedné výchozí směsi látek použité pro sušení rozprašováním a poskytnout tak jeden druh mikročástic obsahujících více než jednu aktivní látku. Naopak mohou být jednotlivé aktivní látky přidány do oddělených výchozích směsí určených pro sušení rozprašováním a poskytnout tak více než jeden typ mikročástic obsahujících různé aktivní látky. Tyto jednotlivé druhy částic mohou být přidány do suspendačního prostředku nebo do suché práškovité látky v jakýchkoliv požadovaných poměrech a aplikovány pomocí aerosolových aplikačních prostředků, které jsou podrobněji popsány v dalším textu. Jak již bylo naznačeno dříve, mohou být perforované mikročástice (obsahující aktivní látku či bez ní)kombinovány s jedním nebo s více dalšími běžnými aktivní nebo biologicky aktivními látkami (například s mikronizovaným léčivem), aby se dosáhlo požadované stability disperze nebo dispergovatelnosti práškovité látky.

K tomu co bylo uvedeno je třeba podotknout, že odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že v mikročásticích podle tohoto vynálezu mohou být použity nej různější aktivní nebo biologicky aktivní látky. Ve shora uvedeném seznamu preferovaných aktivních látek jsou uvedeny pouze příklady těchto látek a tento seznam není omezujícím seznamem. Odborníci v daném oboru rovněž ocení, že, že množství biologicky aktivní látky a časový rozvrh dávkování mohou být pro jednotlivé přípravky určeny informacemi, které jsou k dispozici bez provádění dalších experimentů.

Jak je zřejmé z toho co bylo uvedeno, mohou být s perforovanými mikročásticemi podle tohoto vynálezu spojeny nebo v těchto perforovaných mikročásticích podle tohoto vynálezu obsaženy mnohé látky. Podobně může být použito několik technik pro přípravu mikročástic s požadovanou strukturou (například perforovaných mikročástic nebo dutý/porézní mikročástic), dispergovatelností a hustotou. Vedle jiných způsobů mohou být perforované mikročástice podle tohoto vynálezu připravovány různými techni- 31 «··* · * · · » · · • · · 4 · · · · · φ · 9 ·

4 444 94 44 449 44 9

4 4949 4449

44 44 44 4 » 44 kami včetně sušení rozprašováním, vakuového sušení, extrakce rozpouštědly, emulgace nebo lyofilizace, a kombinacemi těchto způsobů. Považujeme rovněž za vhodné podotknout, že základní koncepce těchto technik jsou z dosavadního stavu techniky dobře známy a z hlediska postupů podle tohoto vynálezu není nutné nepřiměřené experimentování, aby bylo možno získat požadované perforované mikročástice.

Přestože může být pro provedení postupů podle tohoto vynálezu použito několik technik, zvláště preferovaná provedení obvykle používají pro přípravu perforované mikročástice podle tohoto vynálezu sušení rozprašováním. Jak je dobře známo, je sušení rozprašováním jednostupňový proces, při kterém se kapalná vstupní směs přeměňuje na vysušený prášek. Vzhledem k farmaceutickým aplikacím je třeba podotknout, že sušení rozprašováním je používáno pro přípravu práškovitých látek vhodných pro různé typy aplikací včetně aplikací inhalačních. Viz například publikaci M.Sacchetti a M.M.Van Oort: Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy, A.J.Hickey, editor, Marcel Dekkar, New York, 1996, která je zde uvedena jako odkaz.

Obecně spočívá sušení rozprašováním v působení horkého vzduchu na vysoce dostatečně jemný aerosol kapalné látky při kterém dochází k odpařování kapaliny a k vysoušení jednotlivých kapiček aerosolu. Substancí, která má být takto sušena, čili nástřikem (nebo výchozí směsí látek) může být jakýkoliv roztok, suspenze, břečka, koloidní disperze, nebo pasta, která může být jemně rozprašována za použití vhodného zařízení pro sušení rozprašováním. V preferovaných provedeních je touto výchozí směsí látek koloidní systém jako je emulze, reverzní emulze, mikroemulze, vícenásobná emulze, práškovítá disperze nebo břečka. Obvykle se nástřik rozprašuje do proudu horkého přefiltrovaného vzduchu, který odpařuje rozpouštědlo a vysušený produkt se shromažďuje v • · · · ··· · t > · • ·· · · ···· · ·· te • ··«··· ·· ··· ·· · • te « ···· ···· zásobníku. Použitý vzduch se odvádí zároveň s parami rozpouštědla. Odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že pro získání požadovaného produktu je možno použít několik různých typů zařízení. Tak například průmyslově vyráběné sušičky pro sušení rozprašováním vyráběné firmami Biichi Ltd. nebo Niro Corp. jsou schopny účinně produkovat částice požadované velikosti.

Považujeme rovněž za vhodné podotknout, že tyto sušičky pro sušení rozprašováním, a zvláště jejich atomizéry, mohou být modifikovány nebo přizpůsobeny potřebám zákazníka pro speciální aplikace, t.j. pro současné rozprašování dvou roztoky za použití dvou trysek. Podrobněji popsáno, může být emulze typu voda v oleji rozprašována z jedné trysky a roztok obsahující činidlo snižující adhezi jako mannitol může být současně rozprašován z druhé trysky. V jiném případě může být žádoucí rozprašovat výchozí roztok z trysky přizpůsobené potřebám zákazníka za užití vysokotlakého čerpadla pro kapalinovou chromatografii(high pressure liquid chromatography - HPLC). Za předpokladu, že je možná příprava mikročástic se správnou strukturou, není volba použitého zařízení rozhodující a pro zkušeného pracovníka nebude tato volba, vyhovující postupům podle tohoto vynálezu, problémem.

Výsledné práškovité částice vysušené rozprašováním jsou obvykle přibližně sférického tvaru skoro jednotné velikosti a často jsou duté, mohou však být do určité míry nepravidelného tvaru, závisejícího na použitém léčivu a na podmínkách sušení rozprašováním. V mnoha případech je stabilita disperze a dispergovatelnost perforované mikročástice lepší, použije-li se při jejich výrobě nadouvadlo. Ve zvláště preferovaných provedeních může být použita emulze s nadouvadlem ve formě disperse nebo kontinuální fáze. Nadouvadlo je s výhodou dispergováno v roztoku povrchově aktivní látky například za užití, průmyslově vyráběnéφφφφ φ φ φ Φφφφ • ♦ · · · ♦ φφφ φ φ · · • φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φ • φ · φφφφ φφφφ • φ φφ ·· «φ · · φφ

- 33 ho mikrofluidizeru při tlacích v rozmezí 3,4 až 10,3 MPa. Tímto způsobem je získávána emulze s výhodou stabilizovaná přítomností povrchově aktivní látky, která obvykle obsahuje submikronové kapičky s vodou nemísitelného nadouvadla, dispergovaného ve vodné kontinuální fázi. Příprava takové emulze za použití popsané nebo jiné techniky je běžným a dobře známým postupem. Nadouvadlem je s výhodou fluorovaná chemická látka (například perfluoronexan, perfluorooktylbromid, perfluorodekalin, perfluorobutylethan), která se během sušení rozprašováním odpařuje za vzniku převážně dutých porézních lehkých mikrosfér. Jak bude podrobněji popsáno dále, jsou jinými vhodnými kapalnými nadouvadly nefluorované oleje, chlorofom,, freony, ethylacetát, alkoholy a uhlovodíky. Vhodnými nadouvadly jsou rovněž dusík a oxid uhličitý.

Vedle dříve zmíněných chemických látek spadají rovněž anorganické a organické láteky, které mohou být odstraněny sublimací za sníženého tlaku po ukončení vlastní výroby, do skupiny látek, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Tyto sublimovatelné chemické látky mohou být rozpuštěny nebo dispergovaný jako mikronizované krystaly ve výchozím roztoku, používaném pro sušení rozprašováním a jsou jimi mimo jiné uhličitan amonný a kafr. Jinými chemickými látkami, které jsou použitelné při postupech podle tohoto vynálezu, jsou látky se ztužujícím účinkem, které mohou být dispergovány ve výchozím roztoku nebo připraveny in šitu. Tyto struktury jsou po vzniku částic extrahovány extrakcí rozpouštědly následující po vlastní výrobě mikročástic. Tak například mohou být latexové částice dispergovány a následně vysušeny zároveň s jinými chemickými látkami vytvářejícími stěny a potom extrahovány vhodným rozpouštědlem.

Jak bylo již zmíněno, jsou perforované mikročástice s výhodou připravovány za užití nadouvadla, je však třeba podotknout, že v

- 34 některých případech není přídavek nadouvadla potřebný a vodné disperze léčiva a/nebo vehikulu a povrchově aktivní látky (látek) jsou přímo sušeny rozprašováním. V těchto případech mohou vlastnosti přípravku značně záviset na reakčních podmínkách (například na zvýšení teploty), což může být využito k přípravě dutých, relativně porézních mikročástic. Navíc může se může příslušné složení vyznačovat speciálními fysikálněchemickými vlastnostmi (například vysokou krystalinitou, zvýšenou teplotou tání, povrchovou aktivitou a podobně), které jej činí zvláště vhodným pro použití při takových postupech.

Je-li použito nadouvadlo, zdá se, že stupeň porozity a dispergovatelnost perforovaných mikrostruktur alespoň částečně závisí na povaze nadouvadla, na jeho koncentraci v výchozí směsi látek (například v emulzi), a na podmínkách rozprašování. Ohledně možnosti řízení porozity a - pokud se jedná o suspenze dispergovatelnosti bylo překvapivě zjištěno, že použitím některých chemických látek, které dosud jako nadouvadla použity nebyly, mohou být získány perforované mikročástice se zvláště žádoucími vlastnostmi. Navíc bylo v souvislosti s tímto novým a neočekávaným aspektem tohoto vynálezu zjištěno, že použití fluorovaných chemických látek s relativně vysokými body varu (t.j. body varu vyššími než 40°C), může vést ke vzniku mikročástic, které se vyznačují zvlášť vysokou porozitou. Tyto perforované mikročástice jsou zvláště vhodné pro inhalační terapie. V této souvislosti je možno požívat fluorovaná nebo částečně fluorovaná nadouvadla s body varu vyššími než 40, 50, 60, 70, 80 a 90°C nebo dokonce vyššími než 95°C. Zvláště preferovaná nadouvadla mají body varu vyšší než bod varu vody, t.j. vyšší než 100°C (například perflubron, perfluordekalin). Navíc jsou preferována nadouvadla s relativně nízkou vodorozpustností (< ΙΟ⁵ Μ), • · φ * φφφ · · φ · • 9 9 9 9 9 9 99 φ φφ φ

Φ Φ ΦΦΦ · Φ φφ ΦΦΦ Φφ φ • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 «φ ΦΦΦΦ

- 35 protože umožňují výrobu stabilních emulzí se střední velikostí průměrů nižší než 0,3 pm.

Jak bylo popsáno dříve, používají se tato nadouvadla s výhodou v emulsifikované výchozí směsi látek pro sušení rozprašováním. Pro účely tohoto vynálezu může tato výchozí směs látek rovněž s výhodou obsahovat jednu nebo více aktivních nebo biologicky aktivních látek, jednu nebo více povrchově aktivních látek nebo jedno vehikulum nebo více vehikul. Do předmětu tohoto vynálezu samozřejmě spadají i kombinace dříve zmíněných složek. Výševroucí (> 100°C) fluorovaná nadouvadla jsou používána podle jednoho preferovaného aspektu tohoto vynálezu, je však třeba podotknout, že k přípravě perforovaných mikročástic mohou být použita i nefluorovaná nadouvadla s podobným bodem varu( >

100°C). Příklady nefluorovaných nadouvadel, vhodných k použití při postupech podle tohoto vynálezu, jsou látky obecného vzorce:

R^x-X-R² nebo R^x-X kde R¹ nebo R² jsou vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aromatická látka, cyklická látka nebo kombinace těchto látek, X je jakákoliv skupina obsahující uhlík, síra, dusík, halogeny, fosfor, kyslík a kombinace těchto látek.

Aniž bychom chtěli jakkoli omezovat předmět tohoto vynálezu, domníváme se, že při odpařování vodného nástřiku během sušení rozprašováním se vytváří tenký povlak na povrchu částic. Výsledný povlak stěny částic nebo povlak tvořený během počáteční fáze sušení rozprašováním pravděpodobně zachycuje jakékoliv výševroucí nadouvadla ve formě velkého množství kapiček emulze (o velikosti 200-300 nm). Jak proces sušení pokračuje, tlak uvnitř částic vzrůstá a určitá část použitého nadouvadla je protlačována přes tento relativně tenký povlak ven. Toto uvolnění par nebo

- 36 4 4 4 4

4 4 4 »4 44 odvzdušnění zřejmě vede ke vzniku pórů nebo jiných defektů v mikročástic. Zároveň během solidifikace částic migrují zbývající složky (pravděpodobně včetně určité části nadouvadla) z vnitřku částic navenek. Tato migrace zřejmě ustává během sušení jako výsledek zvýšeného odporu k převodu hmoty, způsobeného zvýšením vnitřní viskozity. Jakmile tato migrace zcela ustane, částice se ztuhne a v její struktuře zůstanou zachovány dutiny, póry, defekty, prostory, intersticiální prostory, otvory, perforace a prohlubně. Počet pórů nebo defektů, jejich velikost a výsledná tloušťka stěny jsou do značné míry závislé na složení výchozí směsi a/nebo na povaze zvoleného nadouvadla (například na jeho bodu varu), na koncentraci nadouvadla v emulzi, na celkové koncentraci pevné látky, a na podmínkách sušení rozprašováním. Popsaná struktura částic částečně přispívá ke zlepšení dispergovatelnosti práškovitých látky podle tohoto vynálezu, ke stabilitě jejich suspenze a zlepšuje jejich aerodynamické vlastnosti.

Bylo překvapivě zjištěno, že ve výsledném produktu získaném sušením rozprašováním mohou být obsažena podstatná množství tohoto relativně výševroucího nadouvadla. To znamená, že perforované mikročástice sušené rozprašováním, popsané v tomto dokumentu, mohou obsahovat až 1, 3, 5, 10, 20 nebo 30 hmotn.%, nebo dokonce 40 hmotn.% nadouvadla. V takových případech, jsou dosahovány vyšší výtěžky v důsledku zvýšené hustoty částic, způsobené zbytkem nadouvadla. Odborníky v daném oboru bude oceněno, že fluorované nadouvadlo zbylé v částicích může měnit povrchové vlastnosti perforovaných mikročástic, a tím minimalizovat agregaci částic během zpracování a dále zvyšovat stabilita disperze. Zbytkové fluorované nadouvadlo v obsažené v částicích může rovněž snižovat kohezní síly mezi částicemi vytvářením bariér nebo zeslabením přitažlivých sil (například elektrostatických přitažlivých sil) vznikajících během výroby. Toto snížení při• · flfl ·· flfl flfl flfl • flflfl flflfl flflfl· • flflfl flfl flflfl · flfl · fl fl flflfl flfl flfl flflfl flfl · flfl · flflfl· fl··· • fl flfl ·· ·· flfl flfl

- 37 tažlivých sil může být zvláště výhodné v případech, kdy jsou popsané mikročástice používány v inhalátorech pevných látek.

Množství zbytkového nadouvadla může být dále sníženo volbou reakčních podmínek (jako například výstupní teploty), koncentrace nadouvadla nebo jeho bodu varu. Je-li výstupní teplota rovna bod varu, nebo je-li vyšší než bod varu, nadouvadlo uniká z částic a výtěžek částic se snižuje. Preferovaná výstupní teplota je o 20, 30, 40, 50. 60. 70, 80, 90 nebo dokonce o 100°C nižší, než je bod varu nadouvadla. Výhodněji je rozdíl teplot mezi výstupní teplotou a bodem varu roven 50 až 150°C. Je třeba podotknout, že odborníci v daném oboru ocení, že porozita získaných částic a jejich elektrostatické vlastnosti a dispergovatelnost mohou být optimalizovány by volbou takového rozmezí reakčních podmínek (například výstupní teploty), které je vhodné pro zvolené aktivní látky a/nebo vehikula. Poté může být zvoleno preferované nadouvadlo za užití takové maximální výstupní teploty, že tento rozdíl teplot je alespoň 20°C a maximálně 150°C. V některých případech může být tento rozdíl teplot i mimo toto rozmezí, jek je tomu například při přípravě mikročástic za superkritických podmínek, nebo za užití lyofilizační techniky. Odborníci v daném oboru dále ocení, že preferovaná koncentrace nadouvadla může být bez zbytečného experimentování určena experimentálně za užití techniky podobné technice popsané v kapitole Příklady provedení vynálezu.

Přestože přítomnost zbytkového nadouvadla může být výhodná, může být při určitém provedení žádoucí jeho co nejdokonalejší odstranění z produktu získávaného sušením rozprašováním.

V takovém případě může být zbytkové nadouvadlo snadno z vyrobeného prášku odstraněno ve vakuové sušárně. Při tomto kroku mohou navíc vznikat v mikročásticích perforace. Tak například mohou být póry vytvářeny sušením rozprašováním směsi bioloφ φ φφφφ φ φ φ φ

φφφ • φ φ • · • φ φφ φφ gicky aktivní látky a vehikula, a vehikulum může být z těchto částic odstraněno za vakua.

Typické koncentrace nadouvadla ve výchozí směs látek se pohybují v rozmezí 2 až 50 objem.%, výhodněji v rozmezí 10 až 45 objem.%. V jiném provedení je koncentrace nadouvadla s výhodou vyšší než 5, 10, 15, 20, 25 nebo dokonce 30 objem.%. Ještě jiné výchozí směsi látek mohou obsahovat 35, 40, 45 nebo dokonce 50 objem.% chemické látky s vysokým bodem varu.

V preferovaných provedeních může být použit i jiný způsob stanovení koncentrace nadouvadla používaného v nástřiku, spočívající ve stanovení této koncentrace jako poměru nadouvadla ke stabilizující povrchově aktivní látce (například k fosfatidylcholinu nebo PC) v prekurzoru nebo v emulzi používané pro nástřik. Pro fluorouhlovodíková nadouvadla (například pro perfluorooktylbromid) je tento poměr určen poměrem PFC/PC. Obecněji je třeba podotknout, že kompatibilní nadouvadla a/nebo povrchově aktivní látky mohou být nahrazena některými chemickými látkami bez toho, že by došlo k odchýlení od předmětu tohoto vynálezu. Typický poměr PFC/PC je 1 až 60, výhodněji 10 až 50. V preferovaných provedeních je tento poměr obecně vyšší než 5, 10, 20,

25, 30, 40 nebo dokonce 50. V souvislosti s tím je na obr. 1 znázorněna série snímků perforovaných mikročástic tvořených fosfatidylcholinem (PC) za užití různých množství perfluoroktylbromidu (PFC) a fluoruhlovodíku s vysokým bodem varu jako nadouvadla. U každé podskupiny snímků od 1A do 1F jsou uvedeny poměry PFC/PC. Příprava a podmínky zobrazování jsou diskutovány podrobněji v příkladech I a II, které jsou uvedeny dále. Na mikrofotografiích jsou ve sloupci vlevo uvedeny neporušené mikročástice, ve sloupci napravo fragmenty zlomených mikročástic připravených stejným způsobem.

• 444 · ··· · 4 44 444 44 4 • · 4 4444 4444 ·· ·· 44 ·4 44 4«

- 39 Jak je zřejmé z obrázku 1, poskytuje použití vyšších poměrů PFC/PC více dutých mikročástic a mikročástic porézní povahy. Zvláště při poměrech PFC/PC vyšších než 4,8 se výrazněji projevuje tendence poskytovat struktury, které vyhovují pro přípravky ve formě suchých prášků a pro disperze podle tohoto vynálezu. Podobně je na mikrofotografii uvedené na obr. 3 a podrobněji diskutované v dále uvedeném příkladu XII, znázorněna výhodná porézní struktura, získaná za užití nadouvadla o vyšším bodu varu (v tomto případě perfluordekalinu).

Relativně vysoký bod varu nadouvadla je jedním z preferovaných aspektů tohoto vynálezu, je však třeba podotknout, že pro přípravu kompatibilních perforovaných mikročástic je možno používat i jiná běžná a méně běžná nadouvadla. Nadouvadlem může být jakákoliv těkavá látka, kterou je možno použít jako složku výchozího roztoku za účelem získání perforované pěnovité struktury výsledných suchých mikrosfér. Nadouvadlo může být odstraněno během počáteční fáze sušení nebo během kroku následujícího po přípravě mikročástic jako je sušení za sníženého tlaku nebo extrakce rozpouštědly. Vhodnými nadouvadly jsou tyto látky:

1. Rozpuštěné nízkovroucí (pod 100 °C) látky, mísitelné s vodnými roztoky, jako methylenchlorid, aceton, ethylacetát a alkoholy používané k nasycení roztoku.

2. Plyn jako CO2 nebo N₂, nebo kapalina jako jsou freony, CFC,

HFA, PFC, HFC,

HFB, fluoralkany a uhlovodíky používané za zvýšeného tlaku.

3. Emulze nemímístolné nízkovroucí (pod 100 C) kapaliny vhodné pro použití při postupech podle tohoto vynálezu obecného vzorce:

R^X-R² nebo R^x-X

- 40 • · • ··* • · tt · • · · tttttttt tttttttt • tt ·· tttt tttt tttt tttt kde R¹ nebo R² je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aromatická látka, cyklická látka nebo kombinace těchto látek, X je jakákoliv skupina obsahující uhlík, síru, dusík, halogeny, fosfor, kyslík a kombinace těchto látek. Těmito kapalinami jsou: freony, CFC, HFA, PFC, HFC. HFB, fluoroalkany, a uhlovodíky.

4. Rozpuštěné nebo dispergované soli nebo organické látky, které mohou být odstraněny za sníženého tlaku nebo sublimace prováděné v kroku následujícím po výrobě mikročástic. Příklady těchto látek jsou amoniové soli, kafr a podobně

5. Dispergované pevné látky, které mohou být extrahovány po ukončení výroby mikročástic rozpouštědly, takovými dispergovanými látkami mohou být částečky latexu a podobně.

Při použití nadouvadel s nižšími body varu se tato nadouvadla obvykle přidávají k výchozí směsi látek v množství 1 až 40 objem.% roztoku aktivní látky Bylo zjištěno, že koncentrace přibližně 15 objem.% nadouvadla je vhodnou koncentrací pro přípravu práškovité látky sušené rozprašováním.

Bez ohledu na to, které nadouvadlo je zvoleno, bylo zjištěno, že kompatibilní perforované mikročástice mohou být připravovány zvláště výhodně za užití mini zařízení pro sušení rozprašováním, vyráběného švýcarskou firmou Bilchi (model B 191) . Odborníci v daném oboru ocení, že vstupní a výstupní teplota zařízení pro sušení rozprašováním nejsou rozhodující, že však je možno nastavit tak, aby byly získávány částice o vhodné velikosti a výsledný produkt, který má požadovanou aktivitu léčiva. V této souvislosti je třeba podotknout, že vstupní a výstupní teploty jsou nastaveny v závislosti na teplotách tání jednotlivých složek přípravku a výchozí směsi látek. V důsledku toho může být vstupní teplota v rozmezí 60 až 170°C, a výstupní teplota v rozmezí • 999

9 999 99 99 9·9 99 9

9· 9 9999 999« ·· 99 9· 9« 99 99

- 41 40 až 120°C, v závislosti na složení nástřiku a požadovaných vlastnostech práškovitého produktu. S výhodou jsou tyto teploty v rozmezí 90 až 120°C u vstupních teplot a 60 až 90°C u výstupních teplot. Průtoková rychlost, používaná při sušení rozprašováním, je u uvedeného zařízení obecně 3 ml za minutu až 15 ml za minutu. Průtoková rychlost vzduchu kolísá v rozmezí od 25 litrů za minutu do 50 litrů za minutu. Průmyslově vyráběné sušičky pro sušení rozprašováním jsou odborníkům vdané oblasti dobře známy. Jejich vhodné nastavení pro jakoukoliv velikost částic může být snadno stanoveno standardními empirickými postupy, informace týkající se tohoto aspektu je možno rovněž nalézt v příkladech provedení vynálezu, uvedených dále. Je samozřejmé, že podmínky mohou být nastaveny tak, aby byla zachována biologická aktivita větších molekul jako jsou proteiny nebo peptidy.

Perforované mikročástice jsou s výhodou připravovány za použití fluorovaných nadouvadel ve formě emulze, je však třeba podotknout, že pro zvýšení kapacity částic pro uložení aktivní látky nebo biologicky aktivní látky mohou být použity rovněž nefluorované oleje, aniž by došlo ke zhoršení struktury připravovaných mikročástic. V takovém případě závisí výběr příslušného nefluorovaného oleje na rozpustnosti aktivní nebo biologicky aktivní látky, ve vodě a na bodu varu a bodu vznícení příslušného oleje. Aktivní nebo biologicky aktivní látka se rozpustí v oleji a následně se emulsifikuje ve výchozím roztoku. S výhodou je volen olej, který má značnou solubilizační schopnost vzhledem ke zvolené aktivní látce, nízkou rozpustnost ve vodě (< 10³ M), bod varu vyšší než voda a bod vzplanutí vyšší než je výstupní teplota používaná při sušení. Předmětem tohoto vynálezu je rovněž postup, při kterém se přidáním povrchově aktivní látky a pomocného rozpouštědla k nefluorovanému oleji dosáhne zlepšení solubilizačních schopností.

- 42 ·« * • · «♦<· · · · · • · » t · ♦ · · » · • · · · · · · · · ·< ·♦ ·· ·· ·«

Ve zvláště preferovaných provedeních může být nefluorovaný oleje použit pro solubilizaci aktivních látek nebo biologicky aktivních látek, které mají omezenou rozpustnost ve vodných přípravcích. Použití nefluorovaných olejů je zvláště vhodné pro zvýšení kapacity ukládání steroidů jako je beklomethasondipropionát a triamcinolonacetonid. S výhodou mají oleje nebo směsi olejů používané pro rozpouštění těchto steroidů tvořících klathráty index lomu v rozmezí 1,36 až 1,41 (jsou jimi například mléčnan ethylnatý uhličitan butylnatý a dibutyléter). Reakční podmínky, jako je teplota a tlak, mohu být navíc nastaveny tak, aby zvyšovaly rozpustnost zvolené aktivní látky. Je třeba podotknout, že výběr vhodného oleje nebo směsi olejů a provozních podmínek, při kterých se dosahuje maximalizace kapacity ukládání určité aktivní látky, jsou činnosti, které je zkušený pracovník obeznámený s postupy podle tohoto vynálezu schopen provést bez rozsáhlého experimentování.

Při zvláště preferovaných provedeních tohoto vynálezu se provádí sušení rozprašováním směsí obsahujících povrchově aktivní látky jako jsou fosfolipidy a alespoň jedné aktivní nebo biologicky aktivní látky. Při jiných provedeních se ve směsi sušené rozprašováním může dále nacházet vehikulum obsahující v molekule hydrofilní skupiny jako například, sacharid (t.j. glukóza, laktóza. nebo škrob) vedle jakékoliv zvolené povrchově aktivní látky. V této souvislosti je třeba zmínit, že pro použití při postupech podle tohoto vynález jsou vhodné různé škroby a deriváty škrobů. Dalšími složkami mohou být běžné modifikátory viskozity, pufry jako fosforečnanové pufry nebo jiné běžné biokompatibilní pufry nebo činidla upravující pH, jako jsou kyseliny nebo zásady, a přísady ovlivňující osmolalitu (t.j. látky, kterými je možno dosáhnout isotonicity, hyperosmolarity, nebo hypoosmolarity). Příklady vhodných solí jsou hydrogenfosfo·»· • 444 4 4 4 ···« » 4 · t »4 «44 « 4 φ · • 4 4·4 44 44 444 4« « •4 4 4444 444«

4» «4 44 44 44

- 43 rečnany sodné (jak monohydrogenfosforečnan sodný tak dihydrogenfosforečnan sodný), chorid sodný, fosforečnan vápenatý, chlorid vápenatý a jiné fyziologicky přijatelné soli.

Bez ohledu na to, jaké složky jsou použity, je prvým krokem při výrobě práškovité látky obvykle příprava výchozí směsi. S výhodou se zvolené léčivo rozpustí ve vodě za vzniku koncentrovaného roztoku. Léčivo může rovněž být přímo dispergováno za vzniku v emulze, zvláště v případě že se jedná o látku nerozpustnou ve vodě. Jinou možností je, že se léčivo použije ve formě disperze pevné práškovité látky. Koncentrace použité aktivní nebo biologicky aktivní látka je závislá na množství aktivní látky, které má být přítomno v konečném produktu, a na typu zařízení používaného pro aplikaci konečného produktu (například jsou-li pro aplikaci částic používány aplikátory MDI nebo DPI). Pokud je třeba, mohou být do roztoku dispergovány pomocné aktivní látky, jako například poloxamer 188 nebo spán 80. Dále mohou být rovněž přidána vehikula jako cukry a škroby.

Ve zvoleném provedení je poté připravována emulze typu olej ve vodě v oddělené nádobě. Použitým olejem je s výhodou fluoruhlovodík (například, perfluoroktylbromid, perfluordekalin), emulsifikovaný za užití povrchově aktivní látky jako ke nasycený fosfolipid s dlouhým řetězcem. Jeden gram fosfolipidu může být například homogenizován ve 150 g horké destilované vody (například ve vodě o teplotě 60°C) za užití vhodného mechanického mísiče s vysokým střihem (například míchačky Ultra Turrax model T-25) při 8000 ot/min. po dobu 2 až 5 minut. Obvykle se za míchání po kapkách přidá 5 až 25 g fluorouhlovodíku k roztoku dispergované povrchově aktivní látky. Výsledný perfluoruhlovodík ve formě vodní emulze se potom zpracovává pomocí vysokotlakého homogenizátoru, čímž se dosáhne snížení velikosti částic. Obvyk• β 99 • 9

999 9 · • « le se emulze zpracovává při tlaku 83 až 124 MPa pěti průchody a její teplota se udržuje v rozmezí 50 až 80°C.

Roztok aktivní nebo biologicky aktivní látky a emulze perfluoruhlovodíku se potom smísí a plní se do sušičky pro sušení rozprašováním. Obvykle jsou tyto dvě směsi mísitolné, protože emulze s výhodou obsahuje vodnou kontinuální fázi. Přestože je biologicky aktivní látka solubilizována odděleně, je třeba podotknout, že v jiném provedení může být aktivní nebo biologicky aktivní solubilizována (nebo dispergována) přímo v emulzi. V takových případech se aktivní nebo biologicky aktivní emulze přímo suší rozprašováním bez jejího smísení se substancí obsahující léčivo.

V jakémkoliv případě mohou být provozní podmínky jako vstupní a výstupní teplota, rychlost nástřiku, tlak při rozprašování, průtoková rychlost sušicího vzduchu a tvar a průměr trysky nastaveny podle údajů výrobce tak, aby vznikaly částice o žádané velikosti a aby jako výsledný produkt vznikaly suché mikročástice. Příkladem takového nastavení je nastavení s těmito parametry: vstupní teplota vzduchu 60 až 170°C, výstupní teplota vzduchu 40 až 120°C, rychlost nástřiku 3 ml 5 ml za minutu, průtoková rychlost vstupního proudu vzduchu 300 1/min. a výstupní průtoková rychlost vzduchu 25 až 50 1/min. Výběr vhodného zařízení a podmínek zpracování může provést zkušený pracovník obeznámený s postupy podle tohoto vynálezu bez rozsáhlého experimentování . V každém případě použití těchto a v podstatě shodných postupů umožňuje přípravu dutých porézních aerodynamicky lehkých mikrosfér o průměrech vhodných pro ukládání do plic ve formě aerosolů. Tyto mikročástice jsou duté a zároveň porézní a vzhledem se podobají včelímu plástu nebo houbě. Ve zvláště preferovaných provedení jsou těmito perforovanými mikročásticemi duté, porézní mikrosféry, připravované sušením rozprašováním.

Vedle sušení rozprašováním mohou být perforované mikročástice podle tohoto vynálezu připravovány rovněž lyofilizací. Odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že lyofilizace umožňuje sušení, při kterém je voda sublimována ze zmrazené směsi. Zvláštní výhodou lyofilizace je skutečnost, že biologicky aktivní látky a léčiva, které jsou ve vodném roztoku relativně nestabilní, mohou být vysušeny aniž by byla teplota zvýšena (a tak je možno eliminovat nežádoucí tepelné vlivy) a dále skladovány v suchém stavu, kde jsou problémy se stálostí podstatně menší. Při postupech podle tohoto vynálezu je tato technika zvláště vhodná v případech, kdy jsou v mikročásticích nebo perforované mikročásticích přítomny peptidy, proteiny, genetické prostředky a jiné přirozené a syntetické makromolekulární látky a je třeba, aby byla zcela zachována jejich fyziologická aktivita. Způsoby přípravy lyofilizováných mikročástic jsou odborníkům v dané oblasti dobře známy a jejich použitím ve shodě s postupy podle tohoto vynálezu je možno bez rozsáhlého experimentování připravit mikročástice vhodné pro přípravu disperzí. Lyofilizovaný koláč obsahující jemné pěnovité mikročástečky může mikronizací za užití postupů známých z dosavadního stavu techniky poskytovat částice o velikosti 3 až 10pm. Z toho co bylo uvedeno vyplývá, že v rozsahu, ve kterém mohou být lyofilizační procesy používány při postupech podle tohoto vynálezu a poskytovat mikročástice s požadovanou porozitou a velikostí, je třeba tyto postupy plně považovat za postupy, které spadají do předmětu tohoto vynálezu.

Vedle dříve zmíněných způsobů mohou být perforované mikročástice podle tohoto vynálezu rovněž připravovány za použití techniky, při které je výchozí směs (buď emulze nebo vodný roztok) obsahující látku schopnou vytvářet stěny za sníženého tlaku, rychle přidána k zásobníku zahřátého oleje (například perflubronu nebo jiného výševroucího FC). Voda a těkavá rozpouštědla se z

• · fc* · · ·· · · · · výchozího roztoku rychle odpaří a jsou odděleny. Tento způsob umožňuje přípravu perforovaných mikročástic z látky schopné vytvářet stěny, které jsou podobné burizonům nebo popkornu. S výhodou jsou to látky schopné vytvářet stěny nerozpustné v zahřátém oleji. Výsledné částice se potom oddělí od zahřátého oleje odfiltrováním a vysuší se za sníženého tlaku.

Perforované mikročástice podle tohoto vynálezu mohou rovněž být připravovány způsobem používajícím dvojité emulze. Při tomto způsobu se léčivo nejprve disperguje v polymeru rozpuštěném v organickém rozpouštědle (například v methylenchloridu) pomocí ultrazvuku, nebo v homogenizátoru. Tato primární emulze se potom stabilizuje přípravou vícenásobné emulze v kontinuální vodné fázi obsahující emulgátor, jako například v polyvinylalkoholu. Odpařením nebo extrakcí za použití běžných technik a zařízení se potom organické rozpouštědlo odstraní. Získané mikrosféry se promyjí, zfiltrují, vysuší a smísí se s vhodným suspendačním prostředkem podle tohoto vynálezu.

Bez ohledu na to, jaký způsob výroby perforovaných mikročástic je použit, mají výsledné práškovité látky řadu výhodných vlastností, které je činí zvláště vhodnými pro použití v zařízeních používaných pro inhalační terapie. Zvláště fyzikální vlastnosti perforovaných mikročástic je činí mimořádně vhodnými pro použití v inhalátorech pevných látek a pro přípravu stabilizovaných disperzí, které mohou být používány v inhalátorech s nastavitelnou dávkou inhalované látky, v rozprašovačích a inhalační ch přístrojích pro kapalné látky. Pomocí těchto perforovaných mikročástic je možno účinným způsobem aplikovat biologicky aktivní látky do plic.

Za účelem maximalizace dispergovatelnosti a stability disperze a optimalizace distribuce léčiva po jeho aplikace je třeba, aby střední geometrický rozměrperforovaných mikročástic byl s výhodou 0,5 až 50 μπι. Je třeba podotknout, že velké částice (t.j. částice větší než 50 μπι) mohou být méně výhodné v případech, kdy je při aplikaci používán ventil nebo malý otvor, protože tyto velké částice mají sklon k agregaci nebo vypadávají ze suspenze, což může mít za následek ucpání zařízení používaného pro aplikaci. Ve zvláště preferovaných provedeních je střední velikost mikročástic (nebo jejich průměr) nižší než 20 pm nebo nižší než 10 pm. Výhodněji je střední průměr mikročástic nižší než 7 pm nebo 5 pm, a ještě výhodněji je tento průměr nižší než 2,5 pm. Při jiných preferovaných provedeních jsou získávány mikročástice se středním průměrem perforovaných mikročástic 1 až 5 pm. Ve zvláště preferovaných provedeních jsou perforovanými mikročásticemi mikročástice práškovité látky, kterými jsou suché, duté porézní mikrosféry o průměrech 1 až 10 pm nebo 1 až 5 pm, jejichž stěny mají tloušťku 0,1 pm až 0,5 pm. Zvláštní výhodou postupů podle tohoto vynálezu je skutečnost, že koncentrace práškovité látky v disperzi a složky, které tvoří strukturní matrici mohou být voleny tak, aby se dosáhlo optimalizace aplikačních vlastností při zvolené velikosti částic.

Jak je zdůrazňováno na mnoha místech tohoto popisu, může hrát porozita mikročástic významnou roli ve vztahu k jejich dispergovatelnosti (například v DPI) nebo ke stabilitě disperze (například pro MDI nebo rozprašovače). Střední porozita perforovaných mikročástic může být stanovována elektronovým mikroskopem opatřeným moderní zobrazovací technikou. Elektronové mikrofotografie reprezentativních vzorků perforovaných mikročástic mohou být digitálně analyzovány a tímto způsobem může být zjišťována porozita. Tato metodika je dobře známa z dosavadního stavu techniky a může být provozována bez zbytečného experimentování.

·«·· ··· ···· • ·· · · ···· « · · · » · · ···· · · · ·

Střední porozita mikročástic (t.j. procento povrchu částic, který směřuje do prostorů uvnitř částic nebo do jejich centrální dutiny) se u preferovaných mikročástic vyrobených postupy podle tohoto vynálezu pohybuje v rozmezí 0,5 až 80 %, ve více preferovaných provedeních se tato střední porozita pohybuje v rozmezí 2 až 40 %. V závislosti na podmínkách přípravy může být střední porozita vyšší než přibližně 2, 5, 10, 15, 20, 25, nebo 30 % povrchu mikročástic. V jiných provedeních může být střední porozita mikročástic vyšší než 40, 50, 60, 70 nebo dokonce 80 %. Velikost samotných pórů je zpravidla v rozmezí 5 až 400 nm, střední velikost pórů je s výhodou v rozmezí 20 až 200 nm. Ve zvláště preferovaných provedeních je střední velikost pórů v rozmezí 50 až 100 nm. Jak je zřejmé z obr. 1A1 až 1F2 a jak je dále podrobněji diskutováno, je významnou výhodou postupů podle tohoto vynálezu skutečnost, že velikost pórů a porozita mohou být přesně řízeny pečlivým výběrem použitých složek a podmínek přípravy mikročástic.

Z tohoto hlediska má struktura mikročástic a/nebo jejich dutý charakter značný vliv na dipergovatelnost nebo soudržnost přípravků na bázi suchých práškovítých látek podle tohoto vynálezu. Bylo překvapivě zjištěno, že přirozená soudržnost částic jemných práškovitých látek může být překonána snížením van der Waalsových sil elektrostatických přitažlivých sil a kapilárních sil, které obvykle přitahují pevné částice. Ve shodě s postupy podle tohoto vynálezu, uvedenými v tomto dokumentu, je možno dosáhnout zlepšené dispergovatelnosti práškovitých látek vytvořením vhodné struktury a hustoty částic, jakož i řízením obsahu vlhkosti a náboje. Perforované mikročástice podle tohoto vynálezu proto obsahují póry, dutiny, defekty nebo jiné intersticiální prostory, které snižují povrch, na kterém dochází k jejich vzájemnému styku, a tím minimalizují síly působící mezi částice• · · · · · ·

- 49 • 4 ··· ·· 4 4 · » · 4 · 4

9 4444 9444

44 4 4 ·4 44 94 mi. Použití povrchově aktivních látek jako fosfolipidů a fluorovaných nadouvadel ve shodě s postupy podle tohoto vynálezu může navíc přispívat ke zlepšení tokových vlastnosti práškovité látky snižováním jejího náboj a elektrostatických sil, jakož i obsahu vlhkosti.

Nej jemnější práškovité látky (s velkostí částic například nižší než 5 pm) vykazují špatnou dispergovatelnost, což může působit potíže při pokusu o jejich dávkování, aerosolizaci a/nebo balení. V souvislosti s tím hlavní síly, které řídí interakce částic, mohou být obvykle rozděleny na síly působící na dlouhou a na krátkou vzdálenost. Síly působící na dlouhou vzdálenost jsou gravitační přitažlivé síly a elektrostatické přitažlivé síly. Jimi způsobovaná přitažlivost částic klesá s druhou mocninou jejich vzdálenosti nebo průměru těchto částic. Důležitými sílami působící na krátkou vzdálenost u suchých práškovitých látek jsou van der Waalsovy síly, vodíkové můstky a kapalné můstky. Dva posledně jmenované druhy sil působících na krátkou vzdálenost se liší od ostatních tím, že působí pouze tam, kde již existuje kontakt mezi částicemi. Jednou z hlavních výhod tohoto vynálezu je skutečnost, že tyto přitažlivé síly mohou být podstatně redukovány použitím perforovaných mikročástic, které jsou předmětem tohoto vynálezu.

Ve snaze o překonání těchto přitažlivých sil jsou v obvyklých suchých práškovitých přípravcích podle dosavadního stavu techniky, používaných pro pro DPI, obsaženy mikronizované částice léčiva, které adherují k velkým částicím nosiče (například o průměru 30 až 90 pm) jako je laktóza, nebo aglomeráty částic čistého léčiva s jemnými částicemi laktózy, protože takové struktury jsou tekutější než částice samotného léčiva. Navíc je hmotnost léčiva připadající na jednu dávku obvykle nižší než 100 pg a je tedy tak malá, že znemožňuje přesné odměřování.

- 50 • · · · · · · · · · · ·· ·· ·· ·» «· 4·

Proto je v dosavadním stavu techniky časté použití větších částic laktózy jako nosičů pro aerosolizaci a plnidla pro odměřování. Velké částice jsou v těchto přípravcích používány proto, dispergovatelnost práškovité látky a účinnost aerosolizace se zvyšují se vzrůstající velikostí částic v důsledku snižování sil působících mezi částicemi (French, D.L, Edwards, D.A, sand Niven R.W., J. Aerosol Sci. 27, 769-783, 1996 , zde uvedeno jako odkaz), to znamená, že v přípravcích známých z dosavadního stavu techniky, jsou často používány velké částice nebo nosiče k překonání hlavních sil ovlivňujících dispergovatelnost, jako jsou van der Waalsovy síly, kapalné můstky a elektrostatické přitažlivé síly působící mezi částicemi.

Odborníkům v dané oblasti je známa skutečnost, že van der Waalsovy síly (VDW) působí na krátkou vzdálenost a závisí alespoň částečně na styku povrchů částic. Při přibližování dvou částic VDW síly vzrůstají se vzrůstající plochou styku těchto částic. Velikost VDW sily působících mezi dvěma částicemi F°_vdw je možno vypočíst z této rovnice:

r>r₂ ri + r₂ kde h je Planckova konstanta, ω je úhlová frekvence, d_o je vzdálenost při které přitažlivá síla je maximální a ri a r₂ jsou poloměry dvou interagujících částic. To znamená, že jedním ze způsobů minimalizace velikosti UDW síly u suchých práškovitých látek je snížení plochy styku částic. Je důležité poznamenat, že veličina do je úměrná této ploše styku. Plocha styku mezi dvěma částicemi je minimální, jsou-li tyto dvě částice sférického tvaru. Tato plocha se bude dále zmenšovat, jedná-li se o částice hco

8nd₀ ² • * · · φφφ · · φ φ • φ φ · φ φφφφ φ φφ φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ Φ· φ • · φ φφφφ φφφφ φ · ·φ φφ φφ · · φφ

- 51 vysoce porézní. Proto perforovaný charakter mikročástic podle tohoto vynálezu způsobuje snížení styku mezi částicemi a odpovídajících VDW přitažlivých sil. Je důležité poznamenat, že toto snížení VDW sil je důsledkem jedinečné struktury práškovité látky podle tohoto vynálezu, spíše než vzrůstem průměru částic.

V této souvislosti je třeba podotknout, že zvláště preferovaná provedení podle tohoto vynálezu umožňují přípravu práškovítých látek s nízkým průměrem mikročástic (například se středním průměrem < 10 pm) vykazující relativně nízké VDW síly. Pevné částice nesférického tvaru jako běžná mikronizovaná léčiva o téže velikosti se vyznačují vyššími sílami působícími mezi částicemi a proto jsou hůře dispergovatelné.

Jak již bylo uvedeno, elektrostatické síly které ovlivňují chování práškovítých látek vznikají tehdy, je-li buď jedna nebo obě částice nabity. Tento fenomén má za následek buď přitahování nebo odpuzování částic v závislosti na tom, zda částice mají buď shodný nebo opačný náboj. V nej jednodušším případě může být působení elektrického náboje popsáno Coulombovým zákonem. Jedním ze způsobů, jak ovlivňovat nebo snižovat elektrostatické síly mezi částicemi, je taková úprava povrchu částic, které povrch buď jedné nebo obou částic činí nevodivým. Obsahují-li tedy práškovité látky s perforovanou mikrostrukturou jako vehikula povrchově aktivní látky nebo aktivní látky, které jsou relativně nevodivý, je jakýkoliv náboj, vytvořený v částici na povrchu této částice nerovnoměrně rozložen. Výsledkem toho je skutečnost, že poločas náboje práškovité látky obsahující nevodivé složky je relativně krátký, protože udržení zvýšeného náboje je závislé na elektrickém odporu materiálu. Materiály s vysokým odporem nebo nevodivé materiály jsou takovými materiály, které nefungují jako účinné elektrondonory nebo elektronakceptory.

• · • · · ·

- 52 fl · • · • fl fl··* · · · · • fl flfl ·· flfl flfl flfl

V publikaci Muller, V.M., Yushchenko, V.S., Derjaguin, B.V., J. Colloid Interface Sci., 77, - 119, (1980), která je zde uvedena jako odkaz, je uvedeno pořadí funkčních skupin v závislosti na jejich schopnosti přijímat nebo předávat elektron. Je uvedeno toto pořadí některých funkčních skupin::

skupiny schopné skupiny schopné předávat elektrony (donory) přijímat elektrony (akceptory)

-NH₂ > -OH > -OR > -COOR > -CH₃ > -C₆H₅ > halogen > -COOH > -CO > -CN

Postupy podle tohoto vynálezu umožňují snížení elektrostatických efektů, které nastávají u práškovitých látek podle tohoto vynálezu použitím relativně nevodivých materiálů. Na základě shora uvedených informací je zřejmé, že preferováné nevodivé materiály obsahují halogenované látky a/nebo látky s vysokým obsahem vodíku. Jsou preferovány materiály jako fosfolipidy a fluorovaná nadouvadla (které mohou být obsaženy do určité míry v práškovitých látkách vysušených rozprašováním), protože mohou zvýšit odolnost částic proti vzniku náboje. Je třeba podotknout, že přítomnost zbytkového nadouvadla (například fluoruhlovodíku) v částicích může způsobovat i při relativně nízkých koncentracích snížení tvorby náboje, který obvykle vzniká během sušení rozprašováním a separace v cyklonu. Na základě obecných principů vztahujících se ke tvorbě elektrostatických nábojů a na základě znalosti postupů podle tohoto vynálezu může být odborník v příslušném oboru bez rozsáhlého experimentování schopen určit vhodná aditiva snižující elektrostatické síly působící mezi částečkami práškovitých látek podle tohoto vynálezu. V případě potřeby mohou být tyto elektrostatické síly rovněž ovlivňovány a minimalizovány použitím elektrifikačních technik a technik, kterými jsou generovány elektrostatické náboje.

- 53 • · · · · ♦ φ φφφφ • · φ · · · φ φ φ φ φφ φ • φ ··· · φ φφ φφφ φφ φ φφ · φφφφ φφφφ ·· φ φ φ · φφ φφ φφ

Vedle překvapujících výhod, které byly popsány shora, poskytují postupy podle tohoto vynálezu možnost snížení výskytu vodíkových a kapalinových můstků. Jak je známo odborníkům v daném oboru, může být příčinou vzniku vodíkových a kapalinových můstků voda absorbovaná práškem. Obecně způsobuje vyšší obsah vlhkosti vznik vyšších sil mezi hydratovanými hydrofilními povrchy částic. Toto je významným problémem u dosavadních farmaceutických přípravků, používaných pro inhalační aplikace, ve kterých jsou používány relativně hydrofilní chemické látky jako laktóza. Ve shodě s postupy podle tohoto vynálezu je však možno adhezní síly vzniklé v důsledku adsorbce vody ovlivnit nebo snížit zvýšením hydrofobity povrchů, které přicházejí do vzájemného styku. Odborník v daném oboru ocení, že vzrůstu hydrofobity částic může být dosaženo vhodným výběrem vehikula a/nebo použitím techniky, která umožňuje na vyrobených částicích vytvářet povlaky metodou sušení rozprašováním, jako je například způsob, který používá k tomuto účelu fluidní lože. Preferovánými vehikuly, vhodnými pro tento účel, jsou hydrofobní povrchově aktivní látky jako fosfolipidy, mýdla mastných kyselin a cholesterol.

Lze prohlásit, že postupy podle tohoto vynálezu umožňují zkušenému pracovníkovi bez rozsáhlého experimentování určit podobné materiály vykazující tyto žádoucí vlastnosti.

V postupech podle tohoto vynálezu je zahrnuto měření tokových vlastností metodou sypného úhlu nebo střihového indexu suché práškovité látky. Sypný úhel je definován jako úhel, který svírá spádnice kuželu práškovité látky vysypané na plochou podložku s touto podložka. Preferovány jsou práškovité látky se sypným úhlem v rozmezí 45 až 20°. Sypný úhel v tomto rozsahu indikuje příznivé tokové vlastnosti práškovité látky. Zvláště preferovány jsou práškovité práškovité látky se sypným úhlem v rozmezí 33° až 20°, které se vyznačují relativně nízkým napětím ve střihu a

4 4

- 54 • 4 44 44 44 • 4 4 4 4 4 4

44 4 4 · ···

4 *44 44 44 • 4 4 4 4 4

44 ♦ 4 4 * * 4

4 4

4 4 4 jsou zvláště vhodné pro použití ve farmaceutických přípravcích pro použití v inhalační terapii (například pro DPI). Střihový index, jehož měření je více časově náročné, než měření sypného úhlu, je považován za spolehlivější veličinu a jeho měření je snadnější. Odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že experimentální postup navržený Amidonem a Houghtonem, (G.E. Amidon. a M.E. Houghton. Pharm. Manuf., 2, 20, 1985, který je uveden v tomto dokumentu jako odkaz) může být použit pro odhad střihového indexu pro účely tohoto vynálezu. Jak vyplývá z publikace autorů.S Kočová a N. Pilpel, J. Pharm. Pharmacol. _8, 33-55. 1973, která je zde rovněž uvedena jako odkaz, vyplývá, že střihový index je možno odhadnout z parametrů materiálu práškovité látky jako je napětí při přetržení, efektivní úhel vnitřního tření, pevnost v tahu, a specifická koheze. Žádoucí jsou práškovité látky podle tohoto vynálezu, které mají střihový index nižší než 0,98. Výhodnější jsou práškovité látky, používané v popsaných přípravcích, způsobech a systémech, které mají střihové indexy nižší než 1,1. Ve zvláště preferovaných provedeních je střihový index nižší než 1,3 nebo dokonce nižší než 1,5. Samozřejmě mohou být používány práškovité látky s různými indexy střihu za předpokladu, že jsou účinné jako prostředky sloužící k ukládání aktivní nebo biologicky aktivní látky na požadované místo.

Bylo rovněž prokázáno, že tokové vlastnosti práškovité látky je možno dobře korelovat se sypnou hmotností. V této souvislosti je v dosavadním stavu techniky ustáleným názorem (C.F. Harwood,

J. Pharm. Sci., 60, 161-163, 1971), že se vzrůstem sypné hmotnosti se zlepšují tokové vlastnosti, jak rovněž vyplývá ze střihového indexu příslušného materiálu.Bylo však překvapivě zjištěno, že perforované mikročástice podle tohoto vynálezu vykazují vynikající tokové vlastnosti při relativně nízkých sypných hmotnostech., Z toho vyplývá, že duté porézní práškovité

- 55 • · ·Φ· « « ♦ · 9*99

999 9 · « ·

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 •9 ·· 99 99 látky podle tohoto vynálezu vykazují lepší tokové vlastnosti než práškovité látky, které v podstatě neobsahují žádné póry.

V důsledku toho je možno připravovat práškovité látky se sypnými hmotnostmi nižšími než 500 kg/m³, které vykazují mimořádně příznivé tokové vlastnosti. Ještě překvapivější je skutečnost, že je možno získat práškovité látky s perforovanou mikrostrukturou a sypnými hmotnostmi nižšími než 300 kg/m³ nebo dokonce nižšími než 100 kg/m³, které rovněž vykazují vynikající tokové vlastnosti. Možnost přípravy práškovitých látek s nízkou sypnou hmotností, které mají vynikající tekutost, je dalším důkazem nové a neočekávané povahy tohoto vynálezu.

Dále je třeba podotknout, že snížené přitažlivé síly (například van der Waalsovy síly, elektrostatické síly, vodíkové a kapalinové můstky a podobně) a vynikající tekutost, způsobovaná přítomností práškovitých látek s perforovanou mikrostrukturou, činí tyto látky zvláště vhodné pro použití v přípravcích pro inhalační terapii (například pro přípravky požívané v inhalačních přístrojích jako DPI, MDI a rozprašovačích. Zároveň s vynikající tekutostí, má perforovaný nebo porézní a/nebo dutý charakter mikrostruktur rovněž důležitý vliv na výsledné vlastnosti aerosolu práškovité látky v elektroneutrálním stavu. Tento fenomén se projevuje u perforovaných mikročástic, aerosolizovaných ve formě suspenze, jako v případě MDI nebo rozprašovačů, nebo při aplikaci perforovaných mikročástic v suché formě, jako v případě DPI. Vzhledem k tomu umožňuje perforovaná struktura a relativně vysoký povrch dispergovaných mikročástic, aby tyto částice mohly být unášeny v proudu plynů při inhalaci na delší vzdálenosti snadněji, než neperforované částice se srovnatelnou velikostí.

Vzhledem k vysoké porozitě částic je jejich hustota výrazně nižší než 100 kg/m³, obvykle je tato hustota nižší než 500 kg/m³, tt · • •tt • · ··· » tttt tt tttt tttt tttttt · · · •tt tt tttttttt tttttttt ·· tttt tttt ·· ♦· tttt

- 56 častěji je řádově 100 kg/m³ a dokonce může klesnout až na 10 kg/m³ . Na rozdíl od geometrické velikosti částic, závisí aerodynamická velikost perforovaných částic d_aer, v podstatě na hustotě částic, p:d_aer = d_geo p, kde d_{geo je} geometrický průměr.

Hustotě částic 100 kg/m³ odpovídá d_aer, zhruba třikrát nižší než dqeo, což má za následek zvýšené ukládání částic do okrajových oblastí plic a přiměřeně nižší ukládání v jícnu. V této souvislosti je střední aerodynamický průměr perforovaných mikročástic s výhodou nižší než 5 pm, výhodněji nižší než 3 pm, a ve zvláště preferovaných provedeních nižší než 2 pm.

Tyto distribuce částic způsobují vzrůst biologicky aktivní látky v hlubších částech plic, bez ohledu na to, zda jsou aplikovány za užití DPI, MDI nebo rozprašovačů. Skutečnost, že geometrický průměr částic je větší, než jejich než aerodynamický průměr způsobuje, že se částice dostávají blíže ke stěnám plicních sklípků a tím se zvyšuje ukládání částic s malým aerodynamickým průměrem.

Jak vyplyne z příkladů, které jsou uvedeny dále, jsou distribuce velikostí částic v aerosolových přípravcích podle tohoto vynálezu měřitelné běžnými technikami jako je například kaskádová ukládání nebo analytickými metodami měření doby letu. Navíc je prováděno stanovení dávky emitované z inhalačního přístroje způsobem popsaným v příručce U.S. Pharmacopeia (Pharmacopeia Previews, 22, 3065 (1996)), který je v tomto dokumentu uveden jako odkaz. Tyto a příbuzné techniky umožňují stanovit frakci jemných částic obsaženou v aerosolu, která odpovídá obsahu těch práškovitých částic, které se s největší pravděpodobností účinně usadí v plicích, při postupech podle tohoto vynálezu. Slovní spojení frakce jemných částic odpovídá části aktivního léčiva uvolněného při jedné aktivaci pomocí DPI, MDI nebo rozprašovače zachycené na desky 2 až 7 osmistupňového Andersenva kaskádového • · · • 9 99· •9 · 9 9 9 9 9 · 9 9

99 99 9» *9 ··

- 57 impaktoru. Na základě těchto měření obsahují přípravky podle tohoto vynálezu s výhodou frakci jemných částic frakce v koncentraci přibližně 20 hmotn.% nebo vyšší, vztaženo k celkové hmotnosti perforovaných mikročástic, výhodněji je obsah této frakce jemných částic 25 % až 80 hmotn.%, a ještě výhodněji 30 až 70 hmotn.%. V zvolených provedeních obsahují přípravky podle tohoto vynálezu s výhodou frakci jemných částic v koncentracích vyšších než 30, 40, 50, 60, 70, nebo 80 hmotn.%.

Dále bylo rovněž zjištěno, že přípravky podle tohoto vynálezu vykazují ve srovnání s přípravky podle dosavadního stavu techniky relativně nízký stupeň ukládání ve vstupním prostoru a na desky 0 a 1 impaktoru. Ukládání na tyto části odpovídá ukládání v jícnu. Přesněji vyjádřeno, vykazuje většina průmyslově vyráběných MDI a DPI simulované ukládání v jícnu v rozmezí 40 až 70 hmotn.% celkové dávky, zatímco přípravky podle tohoto vynálezu se obvykle ukládají ve množství nižším než 20 hmotn.%. Simulace provedené s preferovanými provedeními podle tohoto vynálezu ukazují, že se ukládají v koncentracích nižších než 40, 35, 30, 25, 20, 15 nebo dokonce 10 hmotn.%. Odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že významným způsobem snížené ukládání v jícnu, které umožňují přípravky podle tohoto vynálezu, má za následek odpovídající snížení lokálních vedlejších efektů jako je podráždění jícnu a kandidiasis.

Vzhledem k výhodnému profilu ukládání, který je charakteristický pro přípravky podle tohoto vynálezu, hnací látky MDI obvykle vypuzují suspendované částice ze zařízení velkými rychlostmi proti stěnám zadní části jícnu. Protože přípravky známé z dosavadního stavu techniky mají obvykle vysoký obsah velkých částice a/nebo agregátů, mohou dvě třetiny nebo více emitované dávky dopadnout do jícnu. Uvolňování u přípravků obsahujících běžné práškovité látky nastává i za podmínek nízkých rychlostí • fc fcfc fc* fcfc fcfc fcfc • fcfcfc fcfcfc fcfcfcfc • · · · fc fcfcfcfc fc fcfc · ·· · ·«··*··!· *· *· ·· ·· ·· ·* částic, které jsou charakteristické pro zařízení DPI. Obecně nastává tento problém ve všech případech, kdy jsou ve formě aerosolu aplikovány pevné kompaktní mikročástice, které mohou podléhat agregaci. Jak již však bylo uvedeno dříve, nové a neočekávané vlastnosti stabilizovaných disperzí podle tohoto vynálezu mají za následek překvapivě nízké ukládání v jícnu při jejich aplikaci pomocí inhalačních přístrojů jako jsou DPI, MDI nebo rozprašovače.

Aniž by se autoři tohoto dokumentu cítili být vázáni jakoukoliv teorií, předpokládají, že snížené ukládání v jícnu, které je charakteristické pro přípravky podle tohoto vynálezu, je důsledkem snížené agregace částic a duté a/nebo porézní struktury mikročástic v těchto přípravcích obsažených. To znamená, že dutá a porézní povaha dispergovaných mikročástic snižuje rychlost částic v proudu hnacího plynu (nebo v proudu nosných plynů, jedná-li se o případě DPI), podobně jako se rychlost dutého míče a nebo porézního softbalového míče snižuje rychleji než rychlost míče baseballového. Místo toho, aby tedy částice narážely na stěny jícnu a tam ulpívaly, jsou tyto relativně pomalu se pohybující částice nemocným inhalovány. Navíc umožňuje vysoce porézní povaha částic, aby hnací látka z perforované mikrostruktury rychle unikla a aby hustota částic hustota klesla před tím, než se dostanou do jícnu. V důsledku toho se podstatně vyšší podíl aplikované biologicky aktivní látka usazuje v plicích, kde může být tato látka účinně absorbována.

Ve vztahu k provádění inhalační terapie ocení odborníci v daném oboru skutečnost, že práškovité látky s perforovanou mikrostrukturou podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro aplikaci pomocí DPI. Běžnými DPI, to jest inhalátory pevných látek, jsou zařízení pro dávkování práškovitých pevných látek, ve kterých se předem stanovená dávka léčiva buď sama nebo ve směsi • ··

- 59 • tete te · · · ♦ · · · tete ·· te·· ·« te • · · ·«·· *··· ·· te· ·· ·· ·· ·« s laktózovým nosičem uvolňuje ve formě oblaku ve vzduchu rozptýlených jemných částic nebo aerosolu suché práškovité látky určené k inhalaci. Léčivo je obsaženo v takové lékové formě, že snadno dochází k jeho dispergaci na jednotlivé částice s velikostí v rozmezí 0,5 až 20 pm. Práškovitá látka je aplikována buď vdechováním nebo působením nějaké vnější síly, jako je například působení proudu stlačeného vzduchu. Přípravky určené pro dávkování pomocí DPI jsou obvykle baleny ve formě jednotlivých dávek, nebo je při jejich aplikaci používán zásobníkový systém, pomocí kterého je odměřován větší počet dávek při ručním nastavení velikosti dávky na tomto zařízení používaném při aplikaci.

Jednotlivé typy DPI jsou obecně rozlišovány na základě použitého typu dávkovačiho systému. Vzhledem k tomu jsou hlavními dvěma typy DPI tato zařízení, která buď používají dávkovači systém s jednotlivými dávkami, nebo zařízení s jedním velkým zásobníkem. Pokud není uvedeno jinak, vztahuje se v systémech pro kontrolované uvolňování léčiv, používaných při postupech podle tohoto vynálezu, termín zásobník obecně na oba uvedené systémy. V každém případě vyžadují systémy pro kontrolované uvolňování s jednotlivými dávkami práškovité látky takové formy přípravků, ve kterých je přípravek ve formě práškovité látky předem naplněn do jednotlivých malých zásobníků, například jako jednotlivá malá balení ve foliích nebo v pásech, tvořených profilovanou folií z plastu, krytou hliníkovou folií, které umožňují ochranu proti vlhkosti. Jiným způsobem balení jednotlivých dávek je balení do tvrdých želatinových kapslí. Většina zásobníků na jednotlivé dávky, používaných v DPI, je plněna za použití odměřovacích technik. V důsledku toho existují jistá fyzikální omezení (hustota) určující velikost minimální dávky, která může být odměřována do jednotlivých balení, kterými jsou mimo jiné tekutost a sypná hmotnost práškovité látky. V současné

- 60 999

99

4· • · · 9 9

9 9 9

99 • · 9 9

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

99 době se hmotnosti suchých práškovitých látek, které mohou být plněny do zásobníků jednotlivých dávek, pohybují v rozmezí 5 až 15 mg, což odpovídá hmotnosti léčivo v rozmezí 25 až 500 pg v jedné dávce. Zásobníkové systémy zařízení pro kontrolované uvolňování léčiv, ve kterých je obsažen všechen přípravek, který má být dávkován, obsahují celkové množství práškovité látky až do přibližně 200 dávek, která je následně odměřována a aplikována ve formě jednotlivých dávek. Podobně jako u systémů s jednotlivými dávkami je zde práškovitá látka odměřována za použití buňky anebo komory o určitém objemu, do které je práškovitá látka přiváděna. Hustota práškovité látky je tedy hlavním faktorem omezujícím minimální dávku, která může být uvolněna z aplikačního zařízení. V současné době je možno pomocí těchto zařízení s velkým zásobníkem obsahujícím celé množství přípravku, který má být aplikován, být odměřováno 200 pg až 20 mg práškovité látky při jedné aktivaci zařízení.

Aplikační zařízení DPI jsou konstruována tak, že při aplikaci přípravku dochází k otevření kapsle nebo blistru, nebo k odměření práškovité látky uložené v zásobníku, po kterém následuje aplikace ve formě disperze vytvářené v trysce zařízení nebo ve formě disperze vytvářené vdechováním látky nemocným. Jsou-li přípravky známé z dosavadního stavu techniky aplikovány pomocí DPI zařízení, jsou agregáty laktóza/léčivo aerosolizovány a nemocný inhaluje suchou práškovitou látku rozptýlenou ve vzduchu. Během inhalačního procesu působí na nosič částic napětí ve střihu, v důsledku kterého jsou některé částice mikronizovaného léčiva separovány z povrch částic laktózy. Poté jsou částice léčiva uváděny do plic. Velké částice laktózy narážejí na stěny jícnu a horních cest dýchacích v důsledku svých velkých rozměrů a setrvačnosti. Účinnost transportu částic léčiva na

9 9 9 9 • · * ··· ·

- 61 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 99 99 9· 99 žádané místo je dána stupněm jejich adheze s částicemi nosiče a jejich aerodynamickými vlastnostmi.

Rozpad agregátů může být zvýšen volbou vhodného složení přípravku a způsobu a a zařízení, které jsou používány při aplikaci. Jemné částice laktózy (FPL) jsou často míchány s hrubým laktózovým nosičem, přičemž FPL obsadí místa na částicích nosiče, kde dochází k pevnému navázání .Tento proces poskytuje více míst, na kterých nastává pasivní adheze mikronizováných částic léčiva. Vzniklá terciární směs obsahující léčivo vykazuje statisticky významný vzrůst frakce jemných částic. Jiný způsob spočívá v použití speciálních reakčních podmínek, kde částice léčiva částice jsou smíchány s FPL za vzniku aglomerátů. Aby se dále zvýšila účinnost ukládání práškovitého přípravku, je u mnoha DPI podporován rozpad agregátů vedením přípravku přes přepážky nebo kanály komplikovaných tvarů za účelem rozrušení tokových vlastností.

Přidáním FPL, aglomerací s FPL a použitím specializovaných zařízení pro aplikaci se dosáhne zvýšení rozpadu agregátů, klinicky důležitým parametrem je však dávka jemných částic, která byla přijata nemocným . Přes dosažené zlepšení v rozpadu agregátů může hlavní problém současných DPI zařízení používaných pro aplikaci práškovitých přípravků spočívat v tom, že ke zvýšení respirovatelné dávky je nutná zvýšená námaha pacienta při vdechování přípravku. To je výsledkem zvýšeného obsahu frakce jemných částic odpovídajícího zvýšenému stupni rozpadu agregátů částic aglomerátů při zvýšeném proudu vzduchu procházejícím inhalátorem, který zvyšuje námahu nemocného při vdechování. Důsledkem je snížená přesnot dávkování a komplikace v případech, kdy jsou aplikovány vysoce účinná léčiva citlivým skupinám pacientů, kterými jsou děti, dospívající mládež a starší lidé. Nepřesnosti při dávkování u dosavadních přípravků mohou navíc • 9

4

- 62 9··

4 4 «444 * 4 44 4 4 4 4

4 94 44» 99 4

44 4 4 44 9 působit potíže při udělování povolení pro používání příslušné lékové formy.

Práškovité látky s perforovanou mikrostrukturou podle tohoto vynálezu naproti tomu umožňují předcházet řadě těžkostí spojených s používáním přípravků podle dosavadního stavu techniky.,

To znamená, že výkonnost DPI může být zlepšena vytvořením vhodného tvaru, velikosti, aerodynamických vlastností částic, a jejich struktury a hustoty, jakož i řízením obsahu vody a náboj částic. Vzhledem k tomu jsou předmětem tohoto vynález přípravky, ve kterých jsou léčivo a výchozí látky nebo plnidla s výhodou kombinována s perforovanými mikročásticemi nebo tyto perforované mikročástice obsahují. Jak bylo uvedeno shora, poskytují preferované přípravky podle tohoto vynálezu práškovité látky o sypné hmotnosti nižší než 100 kg/m³ a často nižší než 50 kg/m³ . Je třeba podotknout, že práškovité látky se sypnou hmotností s řádově nižší než běžné přípravky používané pro aplikaci pomocí DPI, umožňují dávkování výrazně nižších dávek zvolených biologicky aktivních látek jak v DPI se zásobníky s jednotlivými dávkami, tak v DPI, ve kterých je přípravek odebírán z hlavního zásobníku a odměřován. Schopnost účinného dávkování malých množství je zvláště důležitá při dávkování malých dávek steroidů, dlouhodobě působících bronchodilatátorů a nových proteinových nebo peptidových léčiv, určených pro aplikaci pomocí DPI. Navíc je v případech, kdy je umožněno účinné dávkování bez použití částic nosiče, možné zjednodušení složení přípravku a snížení jeho nežádoucích vedlejších účinků.

Jak již bylo zmíněno, duté částice porézních práškovitých látek podle tohoto vynálezu vykazují vynikající tokové vlastnosti, které je možno měřit velikostí sypného úhlu nebo střihového indexu způsoby uvedenými v tomto dokumentu, čímž se zásadně odlišují od podobných práškovitých látek, které v podstatě póry • · · · • 44 · • 44* 4 4 • 44

neobsahují. To znamená, že vynikající tokové vlastnosti práškoví tých látek, které jsou zřejmě funkcí sypné hmotnosti a struktury částic, je možno očekávat u těch práškovitých látek, jejichž sypná hmotnost je nižší než 500 kg/m³ . S výhodou mají práškovité látky podle tohoto vynálezu sypné hmotnosti nižší než 300 kg/m³, 100 kg/m³ nebo dokonce nižší než 50 kg/m³. Z toho vyplývá, že tyto mikročástice obsahují póry, dutiny, defekty nebo se v nich nacházejí jiné intersticiální prostory, které ovlivňují tokové vlastnosti těchto práškovitých látek snížením plochy, na které dochází ke kontaktu částic a minimalizací sil, působících mezi těmito částicemi. Ke zlepšení tokových vlastností může navíc přispívat použití fosfolipidů v preferovaných provedeních a zbytky fluorovaného nadouvadla obsažené v jednotlivých částicích, které způsobují snížení náboje a elektrostatických sil jakož i obsahu vlhkosti.

Vedle dříve zmíněných výhod vykazují práškovité látky podle tohoto vynálezu výhodné aerodynamické vlastnosti, které je činí zvláště vhodnými pro použití v DPI. Přesněji vyjádřeno, umožňují jejich perforovaná struktura a relativně vysoký povrch, aby byly unášeny v proudu plynů během inhalace snadněji a na delší vzdálenosti, než v podstatě neperforované částice srovnatelné velikosti. Vzhledem k vysoké porozitě a nízké hustotě částic, dochází při aplikaci perforovaných mikročástic pomocí DPI ke zvýšenému ukládání částice do okrajových oblastí plic a k přiměřeně omezenému ukládání v jícnu. Tato distribuce velikostí částice způsobuje vzrůst ukládání aplikované aktivní látky do hlubších částech plic, které je při systémových aplikacích preferováno. Navíc dochází k podstatnému zlepšení vzhledem ke dřívějším přípravkům používaným pro aplikace pomocí DPI, protože vysoce porézní práškovité látky podle tohoto vynálezu s nízkou hustotou výhodným způsobem eliminují potřebu přítomnosti nosiče • 44

4 4 O

4 4 4

44 444 44 4 •444 44 *4 *· 44 ·· 44

- 64 částic. Protože velké částice laktózového nosiče se v důsledku jejich rozměrů převážně ukládají v jícnu a v horních cestách dýchacích, nepřítomnost těchto částic minimalizuje ukládání přípravku v jícnu a s běžnými přípravky spojený roubíkový efekt.

V souvislosti s použitím suchých práškovitých látek je třeba podotknout, že perforované mikročástice podle tohoto vynálezu mohou při použití suspendačních prostředků poskytovat stabilizované disperze. Mimo jiné jsou tyto stabilizované disperze vhodné pro aplikaci biologicky aktivních látek do plicních dýchacích cest nemocného za užití MDI, rozprašovače nebo za použití vkapávací techniky (liquid dose instillation - LDI).

Podobně jako při použití DPI mohou být pro léčbu mírných, středně silných, nebo prudkých, akutní nebo chronických symptomů nebo pro profylaktickou léčbu rovněž prováděny aplikace biologicky aktivních látek za použití MDI, rozprašovačů nebo LDI techniky. Navíc může být biologicky aktivní látka aplikována za účelem léčby lokálních nebo systémových onemocnění nebo potíží. Považujeme za vhodné podotknout, že přesné stanovení dávek, které mají být aplikovány, závisí na věku a stavu nemocného, na druhu použitého léčiva a na frekvenci jeho aplikací, a je výhradně v kompetenci ošetřujícího lékaře. Jsou-li používány kombinace biologicky aktivní látek, jsou dávky jednotlivých složek stejné, jako kdyby byla každá ze složek používána zvlášť.

Odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že zvýšené stability disperzí nebo suspenzí podle tohoto vynálezu je převážně dosaženo snížením van der Waalsových přitažlivých sil mezi suspendovanými částicemi a snížením rozdílů v hustotě mezi suspendačním prostředkem a částicemi. Ve shodě s postupy podle tohoto vynálezu může být vzrůstu stability suspenze dosaženo přípravou perforovaných mikročástic a jejich následnou disperga• · ·«· • · · • · ·

• · ·· «« • · · · * · · · ·· ·· cí v kompatibilním suspendačním prostředku. Jak již bylo uvedeno dříve, perforované mikročástice obsahují póry, dutiny, defekty nebo jiné intersticiální prostory, které umožňují, aby kapalný suspendační prostředek volně pronikal nebo perfundoval povrchem částic prášků. Zvláště preferovaná provedení obsahují perforované mikročástice, které jsou jak duté a porézní, a jejichž vzhled se skoro podobá vzhledu včelího plástu nebo houby. Ve zvláště preferovaných provedeních jsou perforovanými mikročásticemi duté porézní mikročástice, které jsou získávány sušením rozprašováním.

Jsou-li perforované mikročástice ponořeny do látky, ve které jsou suspendovány, (t.j. do hnací látky), je tento suspendační prostředek schopen pronikat do částic a tím tvořit homodisperze, ve kterých nelze rozlišit kontinuální fázi od fáze dispergované. Částice této disperze jsou vlastně virtuálními částicemi (částicemi vymezenými objemem matrice), protože jsou tvořeny skoro výlučně prostředím, ve kterém jsou suspendovány.

V důsledku toho vlivy způsobující agregaci částic (flokulaci) minimalizovány. Podobně jsou minimalizovány i odlišnosti v hustotě mezi těmito částicemi a kontinuální fází, protože jednotlivé mikročástice jsou naplněny mediem, které je obklopuje a tím je výrazně zpomaleno shlukování částic a jejich sedimentace. Perforované mikrosféry a stabilizované suspenze podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodným předmětem aerosolizačních technik, jako je MDI a rozprašování. Navíc mohou být stabilizované disperze aplikovány pomocí vkapávacích technik.

Obvyklé suspenze připravené způsoby známými z dosavadního stavu techniky, (například vhodné pro MDI) jsou tvořeny převážně pevnými částicemi a malým množstvím ( < 1 hmotn.%) povrchově aktivní látky (například lecitinu, přípravku Span-85 nebo olejové kyseliny), aby se zvýšilo elektrostatické odpuzování mezi ·

• ·

- 66 jednotlivými částicemi nebo polymery a aby se snížila plocha, na které dochází ke vzájemnému styku částice. Zásadně odlišné jsou suspenze podle tohoto vynálezu, které jsou připraveny tak, aby se odpuzování částic nezvyšovalo, ale aby spíše došlo ke snížení přitažlivé síly mezi částicemi. Hlavními silami způsobujícími flokulací v nevodných mediích jsou van der Waalsovy přitažlivé síly. Jak již bylo uvedeno dříve, UDW síly jsou kvantověmechanického původu a jejich vznik může být přirovnán k přitahování mezi fluktuujícími dipóly (t.j. k interakci mezi dipólem a indukovaným dipólem). Disperzní síly jsou síly, které působí na mimořádně krátkou vzdálenost a klesají se šestou mocninou vzdálenosti mezi atomy.

Přibližují-li se dvě makroskopická tělesa, disperzní přitažlivé síly mezi atomy vzrůstají. Výsledná síla působí na podstatně větší vzdálenost a závisí na tvaru těles, která na sebe vzájemně působí.

Jedná-li se o dvě sférické částice, blíží se velikost VDW potenciálu V_A hodnotě “Aeff R1R2

V_A =-6H_O (Ri + R₂) kde A_eff je efektivní Hamakerova konstanta, která vystihuje povahu částic a prostředí, H_o je vzdálenost mezi částicemi a Ri a R₂., jsou poloměry sférických částic 1 a 2. Efektivní Hamakerova konstanta je úměrná rozdílu v polarizovatelnosti dispergovaných částic a suspendačního prostředku,

Aeff ~ (/Asm “ /Apart ) ²

- 67 φφφφ ·· φφ φφ φφ φφ φφ kde A_sm a A_part jsou Hamakerovy konstanty pro suspendační prostředek a pro částice. Jsou-li suspendované částice a medium podobné povahy, hodnoty A_SM a A_part se stávají bližšími a hodnoty Aeff a V_A se stávají nižšími. To znamená, že snížením rozdílu mezi Hamakerou konstantou suspendačního prostředku a Hamakerovou konstantou dispergovaných částic mohou být efektivní Hamakerova konstanta (a odpovídající van der Waalsovy přitažlivé síly) sníženy.

Jedním ze způsobů minimalizace rozdílů Hamakerových konstant je vytvoření homodisperze. To znamená, že kontinuální a dispergovaná fáze jsou v podstatě nerozlišitelné, jak již bylo uvedeno dříve. Vedle využití struktury částic ke snížení efektivní Hamakerovy konstanty je možno volit složky strukturní matrice (určující vlastnosti perforovaných mikročástic) tak, že s výhodou mají hodnoty Hamakerovy konstanty blízké Hamakerově konstantě zvoleného suspendačního prostředku. Je tedy možno použít hodnoty Hamakerových konstant suspendačního prostředku a práškovitých složek přípravku ke stanovení kompatibility složek disperze a tím získat možnost stanovení podmínek dobré stability přípravku. Je možno postupovat i tím způsobem, že se zvolí relativně kompatibilní složky perforovaných mikročástic a suspendačního prostředku za použití charakteristických fyzikálních hodnot, které jsou určujícími parametry příslušných Hamakerových konstant, které jsou však snadněji dostupné.

V souvislosti s tím bylo zjištěno, že hodnoty indexu lomu mnoha chemických látek jsou korelovatelné s odpovídajícími Hamakerovými konstantami. Proto je možno snadno měřitené hodnoty indexu lomu použít pro dostatečně přesný odhad, zda určitá kombinace suspendačního prostředku a vehikul práškovitých látek bude poskytovat relativně nízké hodnoty efektivní Hamakerovy konstanty a tím i odpovídající stabilitu disperze. Je třeba

- 68 • ·

podotknout, že indexy lomu chemických látek jsou dobře přístupnými nebo snadno kalkulovatelnými veličinami. Použití hodnot indexů lomu tedy umožňuje přípravu stabilizovaných disperzí podle tohoto vynálezu bez zbytečně rozsáhlého experimentování.

V následující Tabulce 1 jsou pouze pro ilustraci uvedeny indexy lomu několika chemických látek, vhodných pro přípravu disperzí podle tohoto vynálezu.

chemická látka	index lomu
HFA-134a	1,172
HFA-227	1,223
CFC-12	1,287
CFC-114	1,288
PFOB	1,305
mannitol	1,333
ethanol	1, 361
n-oktan	1,397
OMPC	1,43
Pluronic F-68	1,43
sacharóza	1,538
hydroxyethylškrob	1,54
chlorid sodný	1,544

Ve shodě se shora uvedenými složkami disperzí a jejich indexy lomu je odborníkům v daném oboru zřejmé, že je preferována příprava disperzí, jejichž složky mají rozdíl hodnot indexů lomu nižší než 0,5. To znamená, že hodnoty indexů lomu suspendačního prostředku se budou lišit o maximálně 0,5 od indexů lomu perforovaných částic nebo mikročástic. Považujeme rovněž za vhodné podotknout, že index lomu suspendačního prostředku a částic může být měřen přímo nebo vypočten aproximací za použití indexů lomu hlavních složek obou příslušných fází. Pro perforované mikročás• · · ·

- 69 tice může být hlavní složka určena na bázi hmotnostních končen trací. Pro suspendační prostředek se příspěvek hlavní složky obvykle odvodí na bázi objemové koncentrace. Ve zvoleném provedení podle tohoto vynálezu je rozdíl hodnot indexu lomu s výhodou nižší než 0,45, 0,4, 0,35 nebo dokonce nižší než 0,3. Protože při nižším rozdílu index lomu se získají disperze vyšší stabilitou, mají zvláště preferovaná provedení rozdíly indexů lomu nižší než 0,28, 0,25, 0,2, 0,15 nebo dokonce nižší než 0,1 Lze předpokládat, že zkušený pracovník je schopen určit která vehikula jsou z hlediska kompatibility optimální, bez toho, že by prováděl rozsáhlé experimenty. Konečná volba preferovaného vehikula je rovněž ovlivňována jinými faktory, včetně biokompatibility, právními předpisy, obtížností výrobního postupu a cenou.

Jak již bylo zmíněno, minimalizace rozdílů hustoty mezi částicemi a kontinuální fází do značné míry závisí na perforovaném a/nebo dutém charakteru mikročástic, protože suspendační prostředek tvoří větší část objemu částic. Slovní spojení objem částic, jak je používáno v tomto dokumentu, znamená objem suspendačního prostředku, který by byl vytěsněn použitými dutými/porézními částicemi pokud by tyto částice měly charakter kompaktních pevných částic, t.j. objem definovaný povrchem částic. Z hlediska názorného vysvětlení tohoto pojmu znovu uvádíme, že tyto kapalinou naplněné částice práškovité látky mohou být chápány jako virtuální částice. S výhodou je průměrný objem prostoru, které zaujímají biologicky aktivní látka/vehikulum nebo matrice (t.j. objem medium skutečně zaujímaný perforovanou mikrostruktura) nižší než 70 % průměrného objemu částice (nebo nižší než 70 % objemu virtuální částice).Výhodněji je objem matrice mikročástice nižší než 50 %, 40 %, 30 % nebo dokonce 20 % průměrného celkového objemu částice. Ještě výhodně4 4

4 4 4

4

- 70 «4 4 4444 4 * 4 4 *4 44 «4 44 4· 44 ji je průměrný objem prostoru zaujímaného matricí nižší než 10 %, 5 %, 3 % nebo 1 % průměrného celkového objemu částice. Odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že takový objem matrice obvykle jen málo ovlivňuje hustotu virtuální částice, která je převážně určována hustotou suspendačního prostředku nacházejícího se uvnitř částice. Samozřejmě mohou být ve zvoleném provedení použita taková vehikula, vytvářející mikročástice, jejichž hustota se přibližuje hustotě suspendačního prostředku tyto mikročástice obklopujícího.

Považujeme rovněž za vhodné podotknout, že použití mikročástic tohoto typu umožňuje nastavit jejich zdánlivou hustotu tak, že se blíží hustotě suspendačního prostředku, čímž jsou v podstatě eliminovány přitažlivé van der Waalsovy síly. Jak již bylo uvedeno, je možno navíc volit složky práškovité matrice tak, že i vzhledem k ostatním okolnostem se hustota mikročástic co nejvíce blíží hustotě suspendačního prostředku. V důsledku toho je možno v preferovaných provedeních tohoto vynálezu dosáhnout takového stavu, že rozdíl hustot virtuálních částic a suspendačního prostředku je nižší než 600 kg/m³. To znamená, že střední hustota virtuální částice (definovaná prostorem zaujímaným matricí) se liší maximálně o 600 kg/m³ od hustoty suspendačního prostředku. Výhodněji se střední hustota virtuální částice liší maximálně o 500, 400, 300 nebo 200 kg/m³ od hustoty zvoleného suspendačního prostředku. V ještě více preferovaném provedení je tento rozdíl hustot nižší než 100, 50,10, nebo dokonce nižší než 5 kg/m³

Vedle dříve zmíněných výhod umožňuje použití dutých porézních částic přípravu snadno tekutých disperzí s podstatně vyšším objemem částic v suspenzi Je třeba zdůraznit, že u přípravků známých z dosavadního stavu techniky dochází při objemu pevné fáze, který se blíží stavu, kdy dochází ke vzájemnému kontaktu ···· ··· ·*· • ·· · · · · · · · ·· te· ·· · · «·

- 71 částic, ke dramatickému zhoršení viskoelastických vlastností. Reologické chování disperzí tohoto typu není vhodné pro aplikace pomocí MDI. Odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že objemová frakce částic může být definována jako poměr zdánlivého objemu částic (t.j. objemu částic) k celkovému objemu systému. Každý systém má určitý maximální objem dispergované fáze, neboli koeficient stěsnání. Tak například mají částice v jednoduchém kubickém uspořádání koeficient stěsnání 0,52, zatímco při při středově centrovaném kubickém/hexagonálním nej těsnějším uspořádání je tento maximální koeficient stěsnání 0,74. V případě částic, které mají jiný než sférický tvar, nebo v případě polydisperzních systémů, se příslušné hodnoty koeficientu stěsnání případ od případu liší. Maximální koeficient stěsnání je proto často považován za empirický parametr příslušného systému.

V souvislosti s postupy podle tohoto vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že systémy obsahující porézní mikročástice podle tohoto vynálezu nevykazují nežádoucí viskoelastické chování ani při vysokých hodnotách obsahů dispergované fáze, které se blíží obsahům odpovídajícím nej těsnějšímu uspořádání. Tyto systémy jsou naopak stále lehce tekutými nízkoviskózními suspenzemi, ktré ve srovnání s analogickými suspenzemi obsahujícími kompaktní mikročástice vykazují pouze velmi malou nebo žádnou podobnost mechanického chování s pevnými tělesy. Nízká viskozita zmíněných suspenzí je zřejmě převážně důsledkem relativně nízkých van der Waalsových sil mezi dutými porézními částicemi naplněnými kapalinou. V některých provedeních tohoto vynálezu je objemová frakce suspendovaných částic vyšší než přibližně 0,3. V jiných provedeních může být tato objemová frakce v rozmezí 0,3 až 0,5 nebo 0,5 až 0,8, přičemž se vzrůstajícími hodnotami se poměry v suspenzi přibližují nej těsnějšímu uspořádání částic. Se vzrůstajícím objemem frakce suspendovaných částic vzrůstá navíc i

- 72 • · ·· • · · ···· ···· »» · · · · · · ·· · · stabilita suspenze, protože při vyšších obsazích suspendované látky se může méně projevit přirozený vliv sedimentace částic na stabilitu suspenze.

Přestože postupy podle tohoto vynálezu mohou být použity pro přípravu poměrně koncentrovaných suspenzí, je možno stejně dobře dosáhnout stabilizace při podstatně nižších objemech dispergovaných částic, a rovněž disperze takového typu jsou předmětem tohoto vynálezu. V této souvislosti je třeba zmínit, že disperze s nízkým obsahem dispergovaných částic je možno jen velmi obtížně stabilizovat, jsou-li použity postupy známé z dosavadního stavu techniky. Disperze obsahující perforované mikročástice s biologicky aktivními látkami popsané v tomto dokumentu jsou naopak velmi stabilní i při nízkém obsahu dispergovaných částic. Tento vynález tedy umožňuje stabilizaci disperzí, zvláště disperzí používaných pro přípravu respiračně aplikovaných lékových forem, u kterých je objemová frakce suspendovaných částic nižší než 0,3. V některých preferovaných provedeních je objemová frakce v rozmezí 0,0001 až 0,3, výhodněji 0,001 až 0,01. V jiných preferovaných provedeních stabilizovaných suspenzí je objemová frakce suspendovaných částic 0,01 až 0,1.

Perforované mikročástice podle tohoto vynálezu mohou být rovněž použity ke stabilizaci zředěných suspenzí mikronizovaných biologicky aktivních látek. V takových provedeních mohou být perforované mikročástice přidávány za účelem zvýšení objemových frakcí částic v suspenzi, které dále působí zvýšení odolnosti suspenze proti srážení nebo sedimentaci. Dále mohou být tyto mikročástice rovněž použity k tomu, aby zabraňovaly kontaktu (a agregaci) mikronizovaných částic léčiva. Je třeba podotknout, že perforované mikročástice použité v těchto provedeních tohoto vynálezu nemusí nutně obsahovat biologicky aktivní látky, ale

- 73 ,mohou být tvořeny výhradně různými pomocnými látkami včetně povrchově aktivních látek.

Odborníci v daném oboru dále ocení, že stabilizované suspenze nebo disperze podle tohoto vynálezu mohou být připraveny dispergací mikročástic ve zvoleném suspendačním prostředku, který může potom být umístěn v nádobě nebo zásobníku. V souvislosti s tím může být stabilizovaný přípravek podle tohoto vynálezu může jednoduše připraven kombinací příslušných složek ve vhodném množství, kterou se dosáhne požadovaná koncentrace dispergované látky. Přestože mikročástice podle tohoto vynálezu snadno vytvářejí disperze bez vynaložení mechanické energie, použití mechanické energie k usnadnění dispergace (například působení ultrazvuku) je vhodné zvláště pro přípravu stabilních emulzí nebo reverzních emulzí. Složky mohou být rovněž míchány pouhým třepáním nebo jiným způsobem uvádění směsi do pohybu. Tento proces je s výhodou prováděn za bezvodých podmínek, aby se předešlo jakémukoliv nežádoucímu vlivu vlhkosti na stabilitu suspenze. Jakmile je disperze vytvořena, má sníženou náchylnost ke flokulaci a sedimentaci.

Jak již bylo v popisu několikrát uvedeno, disperze podle tohoto vynálezu jsou s výhodou stabilizovány. V širším slova smyslu znamená slovní spojení stabilizovaná disperze jakoukoliv disperzi, která odolává agregaci, flokulaci nebo srážení v rozsahu, který je nutný pro to, aby byla vhodná pro použití ke kontrolovanému uvolňování biologicky aktivních látek. Odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že existuje několik způsobů, kterými může být stanovena stabilita určité disperze, přičemž preferováný způsob pro účely tohoto vynálezu spočívá ve stanovení času srážení nebo sedimentace použitím metody dynamické fotosedimentace. Jak je zřejmé z příkladu 9 a z obrázku 2, spočívá

- 74 • 4 4 · 4 4 4

44 · 4 4444 • 4 44 «· 44 tento preferovaný způsob v působení odstředivé síly na suspendované částice a v měření absorbance této suspenze jako funkce času. Rychlé snižování absorbance je charakteristické pro suspenze se špatnou stabilitou. Lze předpokládat, že odborníci v daném oboru jsou schopni bez rozsáhlého experimentování přizpůsobit tuto metodu na jednotlivé typy suspenzí.

Pro účely tohoto vynálezu se časem srážení rozumí čas, za který dojde k vysrážení mikročástic suspendovaného léčiva do poloviny objemu suspendačního prostředku. Podobně může být sedimentační čas definován jako čas nutný k tomu, aby došlo k sedimentaci mikročástic do poloviny objemu kapalného media. Vedle shora popsané fotosedimentační techniky existuje jiný poměrně jednoduchý způsob stanovení času srážení přípravku pozorováním suspenze v zatavených skleněných ampulích. Tyto ampule jsou třepány tak dlouho, až vznikne homogenní disperze a potom jsou ponechány v klidu a jejich obsah je pozorován za použití vhodné techniky. Stanoví se čas potřebný k tomu, aby došlo k vysrážení suspendovaných mikročástic do poloviny objemu suspendačního prostředku (t.j. času nutný k tomu, aby polovina suspendačního prostředku vytvořila čirou vrstvu nad sraženinou), nebo se stanoví čas nutný k tomu, aby došlo k sedimentaci do poloviny objemu suspenze (t.j. čas nutný k tomu, aby suspenze sedimentovala do poloviny celkového objemu). Jsou preferovány přípravky s časem srážení delším než 1 minuta, který prokazuje, že se jedná o suspenze se vhodnou stabilitou. Výhodněji mají stabilizované disperze čas srážení vyšší než 1, 2, 5, 10. 15, 20 nebo 30 minut. Ve zvláště preferovaných provedeních mají stabilizované disperze čas srážení vyšší než 1, 1,5, 2, 2,5, nebo 3 hodiny. Pro kompatibilní disperze jsou charakteristické v podstatě tytéž časy sedimentace.

• flflfl ♦ ♦ · · · t « • ·· · · · · ♦ · · · · · • * flflfl flfl ·♦ · » · · fl fl * * · · · · · · · · v • · flfl fl* · · · · · ·

- 75 Jak již bylo uvedeno, stabilizované disperze podle tohoto vynálezu mohou být s výhodou aplikovány do nosních nebo plicních dýchacích cest nemocného ve formě aerosolu, například za použití inhalátoru s nastavitelnou dávkou inhalované látky. Použití takových stabilizovaných přípravků poskytuje vynikající reprodukovatelnost a, jak rovněž již bylo uvedeno, zvýšený stupeň ukládání v plicích. Aplikační prostředky MDI jsou z dosavadního stavu techniky dobře známy a mohou být bez zbytečného experimentování použity pro aplikace disperzí podle tohoto vynálezu. Tyto stabilizované disperze jsou rovněž použitelné pro dechem aktivované MDI, jakož i pro jiné typy zlepšených pomůcek tohoto typu, které byly nebo budou vyvinuty, a příslušné způsoby je třeba považovat rovněž za způsoby, které spadají do předmětu tohoto vynálezu. Je však třeba zdůraznit, že v preferovaných provedeních mohou být stabilizované disperze aplikovány pomocí MDI za použití velkého počtu různých cest včetně, topické, nosní, pulmonální nebo perorální. Odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že tyto cesty jsou dobře známy a že dávkování a aplikační procedury mohou být pro stabilizované disperze podle tohoto vynálezu snadno odvozeny.

Součástí pomůcek MDI jsou obecně nádoby nebo zásobníky, které jsou schopny odolávat tlaku par hnací látky a kterými jsou zpravidla láhve z plastů nebo plastem potažené skleněné láhve, nebo s výhodou kovové nádobky, například nádobky z hliníku, které mohou být případně anodizovány, vnitřně lakovány, potahovány a/nebo laminovány plasty, přičemž tato nádobky je uzavřeny odměřovacím ventilem. Odměřovací ventily jsou konstruovány tak, aby po uvedení zařízení do chodu odměřily požadovanou dávku přípravku. Ventily obsahují těsnění zabraňující úniku hnací látky ventilem a jsou zhotoveny z jakéhokoliv vhodného elastomerního materiálu jako například z polyethylenu o nízké hustotě

- 76 ·*·· ·»· * · ♦ · • ·· · tt · · tt · tt tttt tt • · »*· * · ·· tttttt tttt * tttt · tttttttt tttttttt tttt tttt tttt tttt tttt tttt chlorbutylkaučuku, butadien-akrylonitrilových kaučuků, butylkaučuku nebo neoprenu. Vhodnými průmyslově vyráběnými ventily jsou tyto ventily běžně používané ve výrobcích sloužících k přípravě aerosolů, například ve výrobcích francouzké firmy Valois, (například DFIO, DF3O, DF 31/50, ACT, DF60), firmy Bespak plc, LTK (například 8K300, BK356) a 3M-Neotechnic Ltd.. LIK (například Spraymiser).

Naplněné zásobníky aplikátorů jsou před užitím s výhodou opatřeny vhodným výstupním resp. dávkovacím zařízením, a takto je získán inhalátor s nastavitelnou dávkou inhalované látky pro aplikace léčiva do plic nebo nosní dutiny nemocného. Vhodná výstupní zařízení, používaná pro tyto aplikátory, obsahují například výstupní zařízení a válcovitý nebo kuželovitý průchod, kterým je léčivo uvolňováno ze zásobníku a po průchodu přes tento ventil vstupuje do nosu nebo úst nemocného. Inhalátory s nastavitelnou dávkou inhalované látky slouží k uvolnění určité dávky léčiva při jedné aktivaci, přičemž tato dávka může obsahovat 10 až 5000 mikrogramů biologicky aktivní látky. Obvykle postačuje obsah jednoho naplněného zásobníku na desítky nebo dokonce stovky dávek.

U MDI je výhodou tohoto vynálezu skutečnost, že může být použit biokompatibilní suspendační prostředek s přiměřeným tlakem par. Zvláště preferovaná suspendační media jsou vhodná pro použití v inhalátoru s nastavitelnou dávkou inhalované látky.,

To znamená, že jsou schopna po aktivaci a následujícím uvolnění tlaku vytvářet aerosoly. Zvolený suspendační prostředek by měl být biokompatibilní (t.j. relativně netoxický) a nereaktivní vzhledem k suspendedovaným perforovaným mikročásticím, obsahujícím biologicky aktivní látku. Suspendační prostředek by v podstatě neměl působit jako rozpouštědlo jakékoliv složky obsažené v perforovanch mikročásticích. Vybraná provedení tohoto ·· 44 49 «· • 4 9 4 4 · · • 44 9 4 4049

9 949 « 4 4 4 ♦ • 4 9 9 9 4 9

44

9 4 4 • »9 4

4 9 4 vynálezu obsahují suspendační media zvolená ze skupiny sestávající z fluoruhlovodíků (včetně fluoruhlovodíků, ve kterých je fluor částečně nahrazen jinými halogeny), fluoralkanů, perfluorovaných uhlovodíků, uhlovodíků, alkoholů, etherů nebo kombinací těchto látek. Považujeme za vhodné podotknout, že suspendační prostředek může obsahovat směs různých chemických látek zvolenou tak, aby poskytovala žádané vlastnosti.

Zvláště vhodnými hnacími látkami pro použití v suspendačních prostředcích typu MDI jsou podle tohoto vynálezu plyny, které mohou být za teploty místnosti zkapalněny pod tlakem a které jsou po použití k inhalaci nebo po topickém použití bezpečné, netoxické a bez vedlejších účinků. V této souvislosti mohou být jako kompatibilní hnací látky použity jakékoliv uhlovodíky, perfluorované fluorouhlovodíky, fluorouhlovodíky nebo směsi těchto látek, které mají tlak par dostačující k účinné tvorbě aerosolů pomocí inhalátorů s nastavitelnou dávkou inhalované látky. Zvláště vhodné jsou fluoroalkany nebo hydroflouroalkany HFA). Vhodnými hnacími látkami jsou například uhlovodíky s krátkým řetězcem, fluorchloruhlovodíky Ci_₄ jako CH₂ C1F, CC1₂F₂CHC1F, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHCIFCHF2, CF3CH2CI, a CCIF2CH3,; fluorované uhlovodíky (HFAs)Ci-₄ jako CHF₂CHF₂, CF₃CH₂F, CHF₂CH₃, a CF3CHFCF3; a perfluorované uhlovodíky jako CF3CF3 a CF₃CF₂CF₃.

S výhodou je jeden z těchto perfluorouhlovodíků nebo fluorouhlovodíků použit jako hnací látka. Zvláště preferovanými hnacími látkami jsou 1,1,1,2-tetrafluorethan (CF₃CH₂ F) (HFA-134a) a

1,1,1,2,3,3,3- heptafluor-n-propan (CF3CHFCF3) (HFA-227), perfluormethan, monodichlordifluorethan, 1,1-difluorethan a kombinace těchto látek. Je žádoucí, aby přípravky neobsahovaly složky, které rozkládají stratosférický ozon. Zvláště je žádoucí, aby tyto přípravky v podstatě neobsahovaly fluorchloruhlovodíky jako

CCI3F, CCI2F2, a CF3CCI3.

- 78 • ♦99 9 9 9 • · · 9 9 9 999 « 9 9·· 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • •«9 «9 ·»

Fluorovanými uhlovodíky, něho typy fluorovaných chemických látek, které jsou vhodnými suspendačními prostředky jsou mimo jiné, fluorheptan. fluorcykloheptan, fluormethylcykloheptan, fluorhexan, fluorcyklohexan, fluorpentan, fluorcyklopentan, fluormethylcyklopentan, fluordimethylcyklopentany, fluormethylcyklobutan, fluordimethylcyklobutan, fluortrimethylcyklobutan, fluorbutan, fluorcyklobutan, fluorpropan, fluorethery, fluorpolyethery a fluortriethylaminy. Je třeba podotknout, že tyto chemické látky mohou být používány samotné nebo v kombinaci s více těkavými hnacími látkami. Výraznou výhodou je skutečnost, že takové chemické látky jsou obecně nezávadné pro životní prostředí a biologicky nereaktivní.

Vedle zmíněných fluorovaných uhlovodíků a fluoralkanů mohou být jako suspendační prostředky vhodné pro použití při postupech podle tohoto vynálezu použity různé fluorchloruhlovodíky a fluorsubstituované chemické látky. Takovými látkami jsou nehledě na možné vedlejší účinky ve vztahu k životnímu prostředí FC-11 (CC1₃F) , FC-11B1 (CBrCl₂F), FC-11B2 (CBr₂ClF) , FC12B2 (CF₂Br₂) , FC21 (CHC1₂F) , FC21B1 (CHBrClF) FC-21B2 (CHBr₂F) , FC-31B1 (CH₂BrF) , FC113A (CCI3CF3) , FC-122 (CC1F₂ CHC1₂) , FC-123 (CF3CHCI2) , FC-132 (CHC1FCHC1F) , FC-133 (CHCIFCHF ₂) , FC-141 (CH₂C1CHC1F) . FC-141B (CC1₂FCH₃ ), FC-142 (CHF₂CH₂C1) , FC-151 (CH2FCH2CI), FC-152 (CH2FCH2 F) , FC-1112 (CC1F-CCIF) FC-1121 (CHC1-CFC1) a FC-1131 (CHC1-CHF). Každá z těchto chemických látek může být použita buď jako taková nebo v kombinaci s jiný chemickými látkami (t.j. s méně těkavými fluorovanými uhlovodíky) ke tvorbě stabilizované disperze podle tohoto vynálezu, používané pro aplikaci léčiv respirací.

Vedle použití stabilizovaných disperzí ve dříve zmíněných provedeních tohoto vynálezu mohou být tyto disperze rovněž použity v rozprašovačích, pomocí kterých mohou být získány * 4 4 · 4 » ·

4 4 4 4 4 444

4 444 44 44 4 » 4 4 4 4 4 4 · 4 4 * · 4 4

4 4 4

4 4 4 aerosoly obsahující léčivo, které mohou být aplikovány do plicních dýchacích cest nemocného, jehož zdravotní stav vyžaduje léčbu tohoto druhu. Rozprašovače jsou dobře známé z dosavadního stavu techniky a jejich použití pro aplikace disperzí podle tohoto vynálezu nevyžaduje rozsáhlé experimentování. Stabilizované disperze podle tohoto vynálezu mohou být použity v rozprašovačích aktivovaných vdechováním, jakož i v rozprašovačích s jinými typy zlepšení, které byly vyvinuty v minulosti nebo budou vyvinuty v budoucnosti, a proto jsou způsoby aplikace pomocí těchto zařízení aplikačních zařízení součástí předmětu podle tohoto vynálezu.

Rozprašovače slouží ke tvorbě aerosolů,, to znamená, že rozptylují kapalinu do malých kapiček suspendovaných v nadechovaném plynu. Léčivo ve formě aerosolu, které má být aplikováno (s výhodou do plicních dýchacích cest), je přítomno v malých kapičkách suspendačního prostředku, ve kterých je obsaženo v perforovaných mikročásticích jako biologicky aktivní látka. V tomto provedení se stabilizované disperze podle tohoto vynálezu obvykle umístí v zásobníku kapaliny,. který je s výhodou spojen s rozprašovačem. Specifické objemy přípravků používaných k tomuto účelu a prostředky používané k plnění zásobníku jsou do značné míry závislé na výběru jednotlivých rozprašovačů a mohou být stanoveny příslušným odborným pracovníkem. Při postupech podle tohoto vynálezu mohou být samozřejmě použity jednodávkové i vícedávkové rozprašovače.

Běžné přípravky pro rozprašovače podle dosavadního stavu techniky obvykle obsahují vodné roztoky zvolené farmaceutické látky. Již před delší dobou však bylo u těchto rozprašovačů zjištěno, že rozklad použité aktivní látky může prudce snižovat efektivitu. Tak je například u běžných vodných vícedávkových rozprašovačů stálým problémem bakteriální kontaminace. U solubi- 80 ·· ·» 44 ··

4 4 4 4 · 4 * 4 4 4 4 4 444

4 444 4 4 4 4 * ·· 4 4 4 4 4 ·· 44 ·· ··

44

4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4

4 4 4

4 «· lizovaného léčiva může navíc po určité době docházet k vysrážení nebo k degradaci, která nežádoucím způsobem ovlivňuje aplikaci. Toto zvláště platí pro vyšší a méně stálé biopolymery, jako jsou enzymy nebo jiné typy proteinů. Vysrážení použité biologicky aktivní látky může vést k růstu částic, který má za následek podstatné snížení průniku do plic a odpovídající snižování stupně uvolňování z biologických systémů. Takové nepříznivě působící faktory výrazně snižují účinnost jakékoliv léčby.

Postupy podle tohoto vynálezu překonávají tyto a jiné těžkosti poskytnutím stabilizované disperze se suspendačni prostředkem, kterým je s výhodou fluorovaná chemická látka (t.j. fluorovaná látka, fluorouhlovodík nebo perfluorouhlovodíki). Ve zvláště preferovaných provedeních podle tohoto vynálezu jsou použity fluorouhlovodíky, které jsou kapalné při teplotě místnosti. Jak již bylo uvedeno, použití takové chemické látky, ať již jako kontinuální fáze, nebo jako suspendačního prostředku, poskytuje několik výhod oproti dosavadním prostředkům pro inhalaci kapalných přípravků. V této souvislosti je prokázáno, že u mnoha fluorouhlovodíků byla na základě dlouhodobých zkušeností prokázána bezpečnost a biokompatibilita ve plicích. Na rozdíl od vodných roztoků neovlivňují fluorouhlovodíky negativně výměnu plynů při následující pulmonální aplikaci, ale mohou naopak výměnu plynů zlepšovat v důsledku jejich jedinečné schopnosti smáčet povrchy, zavádět aerosolizovaný proud částic hlouběji do plic a tím zlepšovat systémovou aplikaci přísluné farmaceutické látky. Relativně nereaktivní povaha fluorouhlovodíků retarduje rozklad použitých biologicky aktivních látek. Řada fluorouhlovodíků má rovněž bakteriostatické účinky a tím působí proti růstu mikroorganismů v kompatibilních rozprašovacích zařízeních používaných pro aplikace.

4 4

4 4 φ

Aplikace aerosolů pomocí rozprašovačů vyžaduje obvykle přívod energie nutné ke zvýšení plochy povrchu spojeného se vznikem kapiček a, v některých případech k zabezpečení přenosu atomizovaného nebo aerosolizovaného léčiva. Jedním z běžných způsobů aerosolizace používá protlačování proudu kapaliny tryskou, spojené s tvorbou kapiček. Při aplikaci pomocí rozprašovačů je obvykle energie potřebná na vytváření kapiček o dostatečně malém průměru, které pronikají hluboko do plic. Tato dodatečná energie je poskytována buď pomocí proudu plynu o vysoké rychlosti prostřednictvím piezoelektrického krystalu nebo proudem plynu přiváděným ze stlačeného plynu. Na těchto dvou principech dodání energie kapalině jsou založeny dva známé typy rozprašovačů, kterými jsou tryskové rozprašovače a ultrazvukové rozprašovače.

Při pulmonální aplikaci biologicky aktivních látek do krevního oběhu pomocí rozprašovačů se dosavadní vývoj soustředil na použití přenosných ručních ultrazvukových rozprašovačů. Tato zařízení, obecně známé jako jednopilulkové rozprašovače, slouží k rozprášení roztoku připraveného rozpuštěním jedné pilulky ve vodném roztoku za vzniku aerosolu s velikostí kapiček, která umožňuje jejich proniknutí hluboko do plic při jednom nebo dvou nadechnutích. Tato aplikační zařízení je možno rozdělit do tří kategorií. Do prvé kategorie patří čistě piezoelektrické jednopilulkové rozprašovače, kterými jsou například rozprašovače popsané Mutterleinem a kol., (J. Aerosol Med., 1, 231 (1988)).

Do jiné kategorie patří mikrokanálové jednopilulkové rozprašovače, které jsou popsány například v patentu USA. č. 3 812 854. Třetí kategorií jsou cyklicky tlakované jednopilulkové rozprašovače, jejichž příkladem je zařízení popsané Robertsonem a kol.

(WO 9211050). Všechny dříve zmíněné odkazy jsou součástí tohoto dokumentu ve svém plném znění. Většina těchto zařízení je poháněna ručně, existují však i zařízení uváděná v činnost dechem.

·· ♦ · < * • 9 9 9

9· 99

Zařízení uváděná v činnost dechem pracují tak, že tvorba aerosolu v nich je načasována na okamžik, kdy příslušný senzor zařízení zaznamená že počíná vdech. Rozprašovače uváděné v činnost dechem mohou rovněž působit v sériovém uspořádání s ventilačním okruhem tak, že vypouštějí aerosol do proudu vzduchu, který je vdechován nemocným .

Bez ohledu na to, který typ rozprašovače je použit, je výhodou zařízení podle tohoto vynálezu skutečnost, že biokompatibilní nevodné chemické látky mohou být používány jako suspendační prostředky. Tyto látky jsou po dodání energie s výhodou schopny vytvářet aerosoly. Suspendační prostředek má být biokompatibilní (t.j. relativně netoxický) a nereaktivní vzhledem k suspendovaným perforovaným mikročásticím obsahujícím biologicky aktivní látku. Preferovaná provedení obsahují suspendační media zvolená ze skupiny sestávající z fluorouhlovodíků, (včetně těchto látek, ve kterých je fluor nahrazen jinými halogeny) perfluorovaných uhlovodíků, dibloků fluorouhlovodík/uhlovodík, uhlovodíků, alkoholů, etherů nebo kombinací těchto látek. Je třeba podotknout, že suspendační prostředky mohou být směsmi různých chemických látek, jejichž složení je zvoleno tak, aby měly určité vlastnosti. Je rovněž třeba podotknout, že perforované mikročástice jsou s výhodou v suspendačních prostředku nerozpustné a vzhledem k tomu mohou existovat jako stabilní částice, účinně chránící zvolenou biologicky aktivní látka před rozkladem, ke kterému by mohlo dojít během déletrvající přítomnosti těchto látek ve vodném roztoku. V preferovaných provedeních má zvolený suspendační prostředek bakteriostatické účinky. Vhodné složení suspenzí rovněž chrání biologicky aktivní látku před rozkladem během rozprašování.

Jak již bylo uvedeno shora, může suspendační prostředek obsahovat libovolný počet různých chemických látek včetně uhlovodí- 83 • fc fcfc • fcfc · • · · · • · fcfcfc fc fcfc · fcfc fcfc • fc fcfc • fcfcfcfc fc fcfc fc • fcfc fc • fc fcfc •fc fcfc • fcfc · • fcfcfc fcfc fcfc fc • fcfc fc • fc fcfc ků, fluorouhlovodíků nebo dibloků uhlovodík/fluorouhlovodík. Obecně mohou být tyto uhlovodíky nebo vysoce fluorované nebo perfluorované chemické látky lineární, rozvětvené nebo cyklické, nasycené nebo nenasycené chemické látky. Běžné strukturní deriváty těchto fluorouhlovodíků a uhlovodíků spadají rovněž do okruhu látek, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Zvolené provedení, obsahující tyto perfluorované nebo částečně fluorované chemické látky může obsahovat jeden nebo více heteroatomů a/nebo atomů bromu nebo chloru. S výhodou obsahují tyto fluorouhlovodíky 2 až 16 uhlíkových atomů a jsou jimi mimo jiné lineární, cyklické nebo polycyklické perfluoralkany, bis(perfluoralkyl)alkény, perfluoretery, perfluoraminy, perfluoralkylbromidy a perfluoralkylchloridy jako dichloroktan. Zvláště preferovanými fluorovanými chemickými látkami pro použití jako suspendační prostředky jsou perfluoroktylbromid C₈Fi₇Br (PFDB nebo perflubron), dichlorfluoroktan C₈Fi₆C1 a perfluoroktylethan C₈Fi7C₂H₅ (PFDE). Zvláště preferovanými suspendačními prostředky jsou perfluorhexan a perfluorpentan.

Obecněji jsou příklady fluoruhlovodíků, které je možno použít při postupech podle tohoto vynálezu halogenované fluorouhlovodíky (t. j .C_nF_2n +iX, XC_aF_2nX, kde n = 2 až 10, X = Br, Cl nebo I) a zvláště 1-brom-F-butan (n-C4F₉Br) , 1-brom-F-hexan (n-CeFi^Br), 1brom-F-heptan (n-CvFisBr) , 1,4-dibrom-F butan a 1, 6-dibrom-Fhexan. Jiné vhodné brómované fluorouhlovodíky jsou popsány v patentu USA č. 3 975 512, autor Long, a jsou zde uvedeny jako odkaz. Preferovány jsou rovněž chlorsubstituované fluorouhlovodíky jako perfluorktylchlorid (n-CgFivCl), 1,8-dichlor-F-oktan (n-ClC₉F₁₆Cl) , 1,6-dichlor-F-hexan (n-ClC₆F₁₂Cl) , a 1, 4-dichlor-Fbutan (n-ClC4F₈Cl) .

Jako suspendační prostředky jsou vhodné rovněž fluorované uhlovodíky, fluoruhlovodíkové-uhlovodíkové chemické látky a halo• · · · • · · 9 • · 999 • · ·

99 • * * 9 9 9 9 • · ··· φ « 9 9 • · » · · 9 9 * · 9 ···· ···♦ ·· ·· ·9 99

- 84 genované fluorouhlovodíky obsahující další funkční skupiny, jako jsou esterové a thioetherové skupiny a aminoskupiny. Suspendačními prostředky podle tohoto vynálezu jsou například, chemické látky obecného vzorce C_aH_2n+iOC_mF_m+i, nebo C_nF_2n+1,CH=CHC_mF_2m+i (jako například C₄F₉CH=CHC₄F₉ (F-44E) , i-C₃F₉CH=CHC₆F₁₃ (F-136E) .a C6Fi₃CH=CHC6Fi₃ (F-66E) ) kde n a m jsou tatáž nebo různá přirozená čísla 2 až 12. Vhodnými fluoruhlovodíkovými-uhlovodíkovými diblokovými a triblokovými látkami jsou látky obecných vzorců C_aF₂n+iz CmH₂m+ia a CnF_2n+iC_mH_2m+i, kde n — 2 až 12, m — 2 až 16, nebo CpH_2p+i, C_nF_2nC_mH_2m+i, kde p = 1 až 12, m = 1 až 12 a n = 2 až 12.

Preferovanými chemickými látkami tohoto typu jsou C₈Fi7H₅, C6F13C10H21, CsFnCeHn, CgFijCH—CHCgHij a C8FnCH=CHCioH₂i. Použity mohou být rovněž substituiované étery nebo polyétery (t. j .XC_nF_2nOC_mF₂mX, XCFOC_nF_2nOCF₂X, (kde n a m 1 až 4, X = Br, Cl nebo I) a dibloky nebo tribloky fluorovaný uhlovodík - éter (t.j. C_nF 2n+i,-0-C_rnH_2m+i kde n = 2 až 10 a m = 2 až 16) nebo C_pH₂p₊i-0-C_nF₂n-0-C_mH₂m+iz kde p = 2 až 12, m = 1 až 12 a n = 2 až 12), jakož i sloučeniny typu C_nF₂n+i,0CmF_2mOCpH₂p+i, kde n, m a p jsou 1 až 12. Dále mohou být v závislosti na příslušné aplikaci použity při postupech podle tohoto vynálezu perfluoralkylované étery nebo polyétery.

Polycyklické a cyklické fluoruhlovodíky jako C₁₀,Fi₈ (F-dekalín nebo perfluorodekalín), perfluorperhydrofenantrén, perfluortetramethylcyklohexan (AP-144) a perfluor-n-butyldekalín jsou rovněž látkami, které spadají do předmětu tohoto vynálezu.

Dalšími vhodnými fluorouhlovodíky jsou perfluoraminy, jako Ftripropylamin (FTPA) a F-tributylamin (FTBA). F-4methyloktahydrochinolizin (FMOQ), F-Amethyldekahydroisochinolin (FMIQ), F-N-methyldekahydrochinolin (FHQ), F-N-cyklohexylpyrrolidin (FCHP) a F-2butyltetrahydrofuran (FC-75 nebo FC-77). Ještě dalšími vhodnými fluorovanými chemickými látkami jsou perfluorfenantrén,

- 85 * ♦ · · · · · • · · · · · ··· • · ··· * · 4 4

9 · 9 4 4

4 4 4

4 9 4

4 4 9

4 4 4

44 perfluormethyldekalín, perfluordimethylethylcyklohexan, perfluorodimethyldekalín, perfluorodiethyldekalín. perfluoromethyladamantan a perfluorodimethyladamantan. Jinými látkami, jejichž použití je možné, jsou fluorouhlovodíky se substituenty neobsahujícími fluor jako perfluoroktylhydrid a podobné chemické látky s různými počty uhlíkových atomů. Odborníci v daném oboru ocení, že existuje řada různých jiných modifikovaných fluorovaných látek, které vyhovují širší definici fluorovaných látek, použitelných v postupech podle tohoto vynálezu. Pro přípravu stabilizovaných disperzí podle tohoto vynálezu může být každá ze shora uvedených látek použita sama o sobě, nebo v kombinaci s jinými chemickými látkami.

Fluorovanými uhlovodíky nebo typy fluorovaných chemických látek, které jsou použitelné jako suspendační prostředky jsou mimo jiné fluorheptan, fluorcykloheptan, fluormethylcykloheptan, fluorhexan, fluorcyklohexan, fluorpentan, fluorcyklopentan, fluormethylcyklopentan, fluordimethylcyklopentén, fluormethylcyklobutan, fluordimethylcyklobutan, fluortrimethylcyklobutan, fluorbutan, fluorcyklobutan, fluorpropan, fluorétery, fluorpolyétery a fluortriethylaminy. Tyto chemické látky jsou obecně šetrné v působení na životní prostředí a jsou biologicky nereaktivní.

Přestože může být pro účely tohoto vynálezu použita jakákoliv kapalná chemická látka vhodná po dodání energie k přípravě aerosolu, zvolený suspendační prostředek by měl s výhodou mít tlak par nižší než 0,5 MPa a výhodněji nižší než 0,2 MPa. Neníli udáno jinak, jsou všechny tlaky uvedené v tomto dokumentu uvedený v tomto dokumentu měřeny při 25°C. V jiných provedeních mají preferovaná suspendační media tlak par v rozmezí 0,65 až 100 kPa, více preferované chemické látky mají tlak v rozmezí 10 až 79 kPa. Ještě více preferované chemické látky mají tlak • · · φ φ φφφφ · · · · · ΦΦΦ · · φφ φφφ φ · φ • · · ΦΦΦΦ φφφφ ·· ΦΦ φφφφ «· «·

- 86 v rozmezí 13,2 až 46 kPa. Tyto suspendační prostředky mohou při použití pomocí rozprašovačů poháněných stlačeným vzduchem, ultrazvukových rozprašovačů nebo mechanických atomizérů umožňovat účinnou ventilační terapii. Navíc mohou být navzájem míšeny těkavé chemické látky se složkami s nižším tlakem par za vzniku suspendačních prostředků se specifickými fyzikálními vlastnostmi, zvolenými tak, aby dále zlepšovaly stabilitu nebo usnadňovaly uvolňování biologicky aktivních látek z biologických systémů.

Jiná provedení tohoto vynálezu zaměřená na rozprašovače, obsahují suspendační prostředky, které mají bod varu při 0,1 MPa nižší než je teplota místnosti. Preferovaná provedení tohoto typu obsahují suspendační prostředky tvořené chemickými látkami, které mají bod varu vyšší než 0°C, vyšší než 5°C, vyšší než 10°C, vyšší než 15°, nebo vyšší než 20°C. V jiných provedeních je bod varu chemické látky tvořící suspendační prostředek 25°C vyšší než tato teplota, případně je vyšší než 30°C. V ještě jiných provedeních je bod varu látky tvořící suspendační prostředek roven tělesné teplotě (t.j. 37°C) nebo může být vyšší než 45°C, 55°C, 65°C, 75°C, 85°C nebo 100°C.

Vedle MDI a rozprašovačů mohou být stabilizované disperze podle tohoto vynálezu aplikovány pomocí prostředků pro inhalaci kapalných přípravků nebo pomocí LDI techniky. Inhalace kapalných přípravků je přímou aplikací stabilizovaných disperzí do plic. Přímá pulmonální aplikace biologicky aktivní chemické látky je zvláště účinná při léčbě onemocnění, při kterých zhoršený krevní oběh v částech plic postižených nemocí snižuje účinnost intravenózní aplikace léčiv. Stabilizované disperze jsou s výhodou aplikovány pomocí LDI techniky v případech, kdy je vhodná částečná nebo úplná umělá ventilace plic pacienta. Postupy podle tohoto vynálezu navíc zahrnují uvádění léčebně účinného množství fyziologicky akceptovatelného plynu (jako je oxid dusný nebo • ·

• · · * • ♦ · · · * • · ♦ · 9

4 9 4 kyslík) do farmaceutické mikrodisperze před aplikací, během aplikace nebo po ní.

V případě LDI techniky mohou být disperze podle tohoto vynálezu aplikovány do plic za užití plicního aplikačního nástavce. Odborníkům v daném oboru je určen poukaz na to, že slovní spojení plicní aplikační nástavec, používané v popisu postupů podle tohoto vynálezu, znamená v širším slova smyslu jakékoliv zařízení, používané pro aplikaci nebo jeho součást takového zařízení, které umožňuje aplikaci kapaliny do plic. Vzhledem k tomu znamená plicní aplikační nástavec jakoukoliv trubičku, hadičku, vedení, katetr, trubku, kovovou trubičku používanou jinak pro injikování, ústní nástavec, endotracheální trubici nebo brochoskop, které umožňují aplikaci disperze podle tohoto vynálezu do alespoň části plicních dýchacích cest nemocného, jehož zdravotní stav vyžaduje tento způsob léčby. Je třeba podotknout, že plicní aplikační nástavec může nebo nemusí být použit současně s umělou ventilací plic. Ve zvláště preferovaných provedeních je plicním aplikačním nástavcem endotracheální trubice nebo bronchoskop.

Zde je nutno zdůraznit, že disperze podle tohoto vynálezu mohou být použity jak pro pacienty připojené na ventilátor, tak pro pacienty dýchající spontánně. Vzhledem k tomu může být součástí preferovaných provedení způsobů a systémů podle tohoto vynálezu použití ventilátoru. Stabilizované disperze podle tohoto vynálezu mohou rovněž být používány jako výplachové prostředky pro odstranění cizích těles z plic, nebo pro diagnostické postupy, jejichž základem jsou výplachy plic. Uvádění kapalin, zvláště fluorouhlovodíků, do plic nemocného je dobře známou metodou a může být prováděno zkušeným odborníkem, který má k dispozici příslušné speciální informace bez zbytečného experimentování.

♦ ·Φ

- 88 Β · ΦΦ * • · ·

Φ* ΦΦ • « Φ · « · » Φ • · · · · · · · · • * » Φ · Φ · · •Φ ·» ·· ΦΦ

Odborníci v daném oboru ocení skutečnost že, suspendační prostředky, pro které je vhodným aplikačním prostředkem LDI, mají velmi odobné vlastnosti jako suspendační prostředky které jsou vhodné pro rozprašovače. Pro účely tohoto vynálezu jsou tedy suspendační prostředky pro přípravu disperzí aplikovaných pomocí LDI rovnocenné se suspendačními prostředky zmiňovanými ve spojení s použitím v rozprašovačích. Je však třeba podotknout, že ve zvláště preferovaných provedeních vhodných pro aplikaci pomocí LDI je třeba, aby suspendačním prostředkem byla látka obsahující fluor, která je za teploty místnosti kapalná.

Disperze podle tohoto vynálezu jsou s výhodou aplikovány přímo do alespoň části plicních dýchacích cest savců. Při postupech podle tohoto vynálezu používané slovní spojení přímá instilace nebo přímá aplikace znamenají uvádění stabilizované disperze do plic savců. To znamená, že disperze jsou s výhodou aplikovány endotracheálně do plic nemocného jako relativně volně proudící kapalina, aplikačním nástavcem aplikátoru uváděná do plicních dýchacích cest. Pohyb disperze může být podporován tíží, nebo může být způsobován tlakem vyvíjeným čerpadlem nebo pístem injekční stříkačky. Ve všech těchto případech může být množství aplikované disperze sledováno zařízeními vhodnými pro tento účel, jako jsou průtokoměry nebo může být sledováno vizuálně.

Přestože mohou být stabilizované disperze aplikovány ve množství rovném až zbytkové kapacitě plic nemocného, je třeba podotknout, že se při praktickém provedení se při pulmonální aplikaci používají mnohem menší objemy (například řádově jednotky mililitrů nebo ještě menší množství). V závislosti na poruše, která má být léčena, může být použito 1, 3, 5, 10, 20, 50. 100, 200 nebo 500 mililitrů, v preferovaných provedeních je tento objem nižší než 0,25 nebo 0,5 procenta volného objemu plic. Ve zvláště preferovaných provedeních je tento objem 0,1 procenta ·· »4 4*

4 · 4 · · « • 444 44 444 • 4 444 4 4 4 4 4 4 <4 * 4 4 4 4 ·· 44 «» »4

4 4 4

4 · 4

4 4 4 • 4 4 ·

44 volné kapacity plic nebo méně. Vzhledem k používání relativně nízkých objemů stabilizovaných disperzí je třeba podotknout, že smáčivost suspendačních prostředků (zvláště fluorouhlovodíků) napomáhá snadné a rovnoměrné distribuci biologicky aktivní látky v plicích. V jiných provedení může být preferována aplikace vyšších objemů suspenze, která činí více než 0,5, 0,75 nebo 0,9 procent volné kapacity plic. Léčebné postupy podle tohoto vynálezu tak představují novou možnost léčby vážně nemocných pacientů, umístěných na mechanických ventilátorech a otevírá možnost léčby pacientů, kteří nejsou tak závažně nemocní, použitím bronchoskopických aplikací.

Je třeba rovněž podotknout, že ve stabilizovaných disperzích podle tohoto vynálezu mohou být obsaženy i jiné složky, například činidla upravující osmotický tlak, stabilizátory, komplexotvorná činidla, pufry, modifikátory viskozity, soli a cukry, aby byly vlastnosti stabilizované disperze nastaveny tak, aby bylo dosaženo její maximální trvanlivosti a snadnosti použití. Tyto složky mohou být přidány přímo do suspendačního prostředku nebo mohou být vázány v perforovaných mikročásticích, případně v těchto mikročásticích obsaženy. Požadované vlastnosti jako sterilita, isotonicita, a biokompatibilita mohou být určujícími kriterii pro použití běžných aditiv pro přípravky, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Použití těchto prostředků je osobám, které mají přiměřené znalosti v dané oblasti známo a konkrétní množství, poměry, a typy takových prostředků mohou tyto osoby empiricky určit bez rozsáhlého experimentování.

Navíc platí, že přestože jsou stabilizované disperze podle tohoto vynálezu zvláště vhodné pro pulmonální aplikace biologicky aktivní látky, mohou být rovněž používány pro lokální nebo systémovou aplikaci chemických látek do jakékoliv oblasti těla.

Je třeba podotknout, že preferovaná provedení těchto přípravků ·· • · · • · · • · · • · · • · · • · ··· • · · · · · ·

- 90 • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ♦ » ·· ·· ·· mohou být aplikována různými způsoby včetně aplikace gastrointestinálním traktem, dýchacím ústrojím, topicky, intramuskulárně, intraperitoneálně, nasálně, vaginálně, rektálně, aurálně, perorálně nebo okulárně. Obecněji, mohou být stabilizované disperze podle tohoto vynálezu používány k topické aplikaci a k aplikaci do jiných tělních dutin než do dýchacího ústrojí. V preferovaných provedeních je tato tělní dutina zvolena ze skupiny sestávající z peritonea, čichové dutiny, rekta, urethery, gastrorointestinálního traktu, nosní dutiny, vagíny, zvukovodu, ústní dutiny, a pohrudnice. Mimo jiné mohou být stabilizované disperze obsahující vhodné biologicky aktivní látky, (například antibiotika nebo protizánětlivé látky) používány k léčbě infekcí oka, k léčbě sinusitidy, infekcí sluchového ústrojí a dokonce k léčbě infekcí nebo poruch v gastrointestinálním traktu. Vzhledem k tomu, co je uvedeno dále, mohou být disperze podle tohoto vynálezu používány k cílenému uvolňování farmaceutické látky žaludeční sliznici k léčbě infekce způsobené mikroorganismem H pylorí nebo jiných onemocnění podobných žaludečním vředům.

Pokud se týká práškovitých látek s perforovanou mikrostrukturou a stabilizovaných disperzí podle tohoto vynálezu, odborníci v daném oboru ocení skutečnost, že tyto látky a disperze mohou být s výhodou dodávány lékaři nebo jinému odborníkovi v oblasti péče o zdraví ve sterilní balené formě nebo ve formě soupravy. Tyto přípravky mohou být dodávány jako stabilní práškovité látky nebo jako předem připravené disperze, které je možno přímo aplikovat nemocnému. Mohou však rovněž být dodávány jako jednotlivé látky. Jsou-li dodávány ve formě vhodné pro okamžité použití, mohou být tyto disperze baleny v zásobnících nebo nádobkách pro jedno použití, jakož i v nádobkách nebo zásobnících pro vícenásobné použití. V obou těchto případech mohou být tyto nádobky nebo zásobníky spojeny se zvoleným inhalačním nebo

aplikačním zařízením, používaným pro aplikaci způsoby popsanými v tomto dokumentu. Jsou-li dodávány jako jednotlivé složky (například zvlášť mikrosféry a zvlášť samotný suspendační prostředek) , stabilizovaný přípravek může být kdykoliv potom ve vhodný čas před požitím připraven jednoduchým smíšením obsahů zásobníků nebo nádobek způsobem popsaným v návodu. Takové soupravy mohou dále obsahovat větší počet těchto dávek připravených ke smíšení, které může uživatel použít v době podle vlastního uvážení.

Přestože preferovaná provedení podle tohoto vynálezu obsahují práškovité látky a stabilizované disperze určené pro použití ve farmaceutických aplikacích, je třeba podotknout, že perforované mikročástice a disperze podle tohoto vynálezu mohou být používány pro řadu nefarmaceutických aplikací. To znamená, že postupy podle tohoto vynálezu poskytují perforované mikročástice, při kterých práškovitá látka je suspendována a/nebo aerosolizována. Postupy podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné v případech, kdy aktivní nebo biologicky aktivní složka musí být rozpuštěna, suspendována nebo solubilizována co nejrychleji. Zvýšení povrchu porézních mikročástic nebo použití vhodného vehikula způsoby popsanými v tomto dokumentu způsobuje zlepšení dispergovatelnosti a/nebo stability suspenze. V souvislosti s tím zahrnují aplikace, u kterých je třeba, aby nastala rychlá dispergace mimo jiné detergenty, speciální detergenty určené k mytí nádobí, potravinová sladidla, chuťové přísady, koření, detergenty určené ke flotaci, zahušťovadla. hnojivá, fytohormony, feromony, repelenty, repelenty pro domácí zvířata, pesticidy, fungicidy, desinfekční prostředky, parfémy, deodoranty, a podobně.

Aplikace, u kterých jsou nutné jemně rozptýlené částice v nevodném suspendačním prostředku (t.j. v pevném, kapalném nebo plynném prostředku) jsou rovněž považovány za aplikace, které ···· ··· ···· • ·· · · · · · · · ·· · • · · ···· · · · · jsou předmětem tohoto vynálezu . Jak bylo již v tomto dokumentu vysvětleno, jsou při použití perforovaných částic podle tohoto vynálezu za účelem získání homodisperzí minimalizovány vzájemné interakce částic. Perforované mikrosféry a stabilizované suspenze podle tohoto vynálezu jsou kompatibilní s aplikacemi, při kterých jsou používány anorganické pigmenty, barviva, inkousty, barvy, výbušniny, adsorbenty, absorbenty, katalyzátory, nukleační činidla, polymery, pryskyřice, isolátory, plniva a podobně. Tento vynález poskytuje výhody při použití vyžadujícím aerosolizaci nebo rozprašování. V takových nefarmaceutických použitích může být přípravek ve formě kapalné suspenze (například s hnací látkou) nebo jako suchá práškovítá látka. Preferovanými provedeními, obsahujícími perforované mikročástice, popsané v tomto dokumentu jsou mimo jiné inkousty pro inkoustové tiskárny, práškovité povlaky, nátěrové hmoty a pesticidy ve formě sprejů a podobně.

Předcházející popis bude lépe chápán na základě následujících příkladů. Tyto příklady jsou však pouze ukázkami preferováných způsobů provedení tohoto vynálezu a jejich účelem není omezit předmět tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava dutých porézních gentamicinsíranových mikročástice sušením rozprašováním

Bylo připraveno 40 až 60 ml roztoku dále uvedeného složení, který byl poté použit pro sušení rozprašováním:

hmotn.% hydrogenovaného fosfatidylcholinu E-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Německo) hmotn.% síranu gentamicinu (Amresco, Solon, OH) perfluorooktylbromid, Perflubrom (NMK, Japonsko) deionizovaná voda

Perforované mikročástice obsahující síran gentamicinu byly připraveny sušením rozprašováním za užití přístroje B-191 Mini Spray-Drier (Biichi, Flawil, Švýcarsko) za těchto podmínek: aspirace 100 %, vstupní teplota 85 °C, výstupní teplota 61 °C, obsah kapalné fáze v nástřiku 10 %, průtok N₂ 2800 1/hod. Byly zkoumány změny porozity v závislosti na koncentraci nadouvadla.

Změnou poměru PFC/PC byly připravovány emulze perfluoroktylbromidu ve vodě, obsahující fosfatydilchlolin (phosphatidylcholine - PC) a síran gentamicinu v poměru 1:1. 1,3 g vaječného hydrogenovaného fosfatidylcholinu bylo dispergováno ve 25 ml deionizované vody za použití míchačky Ultra-Turrax (model T-25) po dobu 2 až 5 minut při 8000 ot/min. a při teplotě 60 až 70°C. Během míchání bylo po kapkách přidáno 0 až 40 g perflubronu. Po ukončení přidávání byla emulze míchána po dobu dalších alespoň 4 minut. Vzniklá hrubá emulze byla potom homogenizována pěti průchody vysokotlakým homogenizátorem Avestin (Ottawa, Kanada) při tlaku 103 MPa. Síran gentamicinu byl rozpuštěn v přibližně 4

až 5 ml deionizované vody a potom, těsně před sušením rozprašováním, smíchán s emulzí perflubronu. Gentamicinový prášek byl potom připraven sušením rozprašováním za podmínek popsaných shora. Ze všech výchozích směsí obsahujícícch perflubron byl získán dobře tekutý nažloutlý prášek. Výtěžky se pohybovaly v rozmezí 35 až 60 %.

Příklad 2

Struktura gentamicinsíranových mikročástic připravených sušením rozprašováním

Na základě měření prováděných pomocí rastrovací elektronové mikroskopie (scanning electron microscopy - SEM) byla pozorována výrazná závislost struktury prášků, porozity a výtěžků na poměru PFC/PC. V levém sloupci obrázku 1 je uvedeno šest mikrofotografií 1A1 až 1F1, které jsou ilustrací této skutečnosti. Jak je zřejmé z těchto mikrofotografií, jsou porozita a drsnost povrchu značně závislé na koncentraci nadouvadla, přičemž se drsnost povrchu a velikost pórů zvyšují se zvyšujícím se poměrem PFC/PC. Tak například ze směsí, ve kterých nebyl obsažen perfluoroktylbromid, vznikaly mikročástice, které byly silně aglomerované a snadno adherovaly na povrch skleněných ampuli. Byla-li použita poměrně nízká koncentrace nadouvadla (PFC/PC =1,1 nebo 2,2), byly získány hladké, kulovité mikročástice. Při zvýšení poměru PFC/PC se výrazně zvyšovala porozita a drsnost povrchu.

Jak je zřejmé z pravého sloupce obr. 1, zvyšoval se objem duté části mikročástic přidáním dalšího nadouvadla. Na skupině šesti mikrofotografií 1A2 až 1F2 jsou zachyceny lomy mikročástic

- 95 • · · ···· ···· • · · · · · ·» · · · · pomocí transmisní elektronové mikroskopie (TEM). Tyto snímky byly pořízeny se stejnými vzorky mikročástic, jako odpovídající snímky v levém sloupci obrázku. Je zřejmé, že jak objem dutiny v miktočásticích, tak tloušťka stěn mikročástic byly značně závislé na koncentraci zvoleného nadouvadla. Se vzrůstajícím poměrem PFC/PC vzrůstal objem dutin v mikročásticích a klesala tloušťka stěn mikročástic. Jak je zřejmé z obrázků 1A2 a 1C2, byly ze směsí, které neobsahovaly fluorouhlovodíky, nebo ve kterých byla koncentrace fluorouhlovodíků nízká, získány v podstatě pevné mikročástice. Na druhé straně při použití relativně vysokého poměrů PFC/PC, který byl roven přibližně 45 (viz obr. 1F2), byly získány mikročástice s extrémně objemnými dutinami a poměrně tenkými stěnami o tloušťce 43,5 až 261 nm. Oba zmíněné typy mikročástic jsou vhodné pro použití při postupech podle tohoto vynálezu.

Příklad 3

Příprava gentamicinsulfátových mikročástic sušením rozprašováním za použití různých nadouvadel.

Bylo připraveno 40 ml roztoku dále uvedeného složení, který byl potom použit pro sušení rozprašováním:

hmotn.% hydrogenovaného fosfatidylcholinu E-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Německo), hmotn.% síranu gentamicinu (Amresco, Solon, Ohio), deionizovaná voda, nadouvadla:

perfluordekalin, FDC (Air Products, Allanton PA) perfluoroktylbromid, Perflubron (Atochem. Paris, Francie) • · • · · ·

- 96 perfluorhexan, PFH (3M, St. Paul, MN)

1,1,2-trichlortrifluorethan, freon 113 (Baxter, McGaw Park, IL)

Sušením rozprašováním byly připraveny duté porézní mikrosféry s modelovým hydrofilním léčivem, například se síranem gentamicinu. Nadouvadly v těchto přípravcích byly emulzifikované fluorované oleje (FC oleje). Emulze byly připraveny s následujícími FC oleji: PFH, freon 113, Perflubron a FDC. 1,3 g hydrogenovaného vaječného fosfatidylcholinu bylo dispergováno ve 25 ml deionizované vody za užití mísiče Ultra-Turrax (model T-25) při 8000 ot./min. po dobu 2 až 5 minut (teplota = 60-70 °C) . Během míchání bylo po kapkách přidáno 25 g FC (teplota - 60-70 °C). Po ukončení přidávání byla emulze FC ve vodě míchána ještě alespoň další 4 minuty. Výsledná emulze byla potom dále zpracovávána pěti průchody vysokotlakým homogenizátorem Avestin (Ottawa. Kanada) při 103 MPa. Síran gentamicinu byl rozpuštěn v přibližně 4 až 5 ml deionizované vody a následně smíchán s FC emulzí. Sušením rozprašováním (pomocí sušičky Biichi, typ 191 Mini Spray Dryer) byly získány gentamicinové prášky. Eaždý byly přidávány rychlostí 2,5 ml/min. Vstupní a výstupní teploty sušičky byly 85°C a 55°C. Průtok rozprašovacího vzduchu a aspirace byly 2800 1/hod a 100 %.

Ve všech případech byla získána světle žlutá suchá práškovitá látka. Výtěžky se pohybovaly v rozmezí 35 až 60 %. Mikročástice získaných gentamicinsíranových prášků měly střední průměr částic v rozmezí 1,52 až 4,91 pm.

• · • · • ·

Příklad 4

Vliv nadouvadla na strukturu gentamicinsíranových mikročástic získaných sušením rozprašováním

Byla zjištěna výrazná závislost struktury, porozity a výtěžku práškovité látky (práškovité látky zachycené v cyklonu) na bodu varu nadouvadla. Tato zjištění byla učiněna na základě pozorování práškovitých látek, připravených postupy popsanými v příkladu 3 pomocí rastrovací elektronové mikroskopie. Sušením rozprašováním fluorochemické (FC) emulze s bodem varu nižším než 55°C, t.j. nižším než výstupní teplota (například těchto emulzí obsahujících perfluorohexan (PFH) nebo freon 113), byly získány amorfně tvarované (svrasklé nebo sploštělé) mikročástice, neobsahující póry nebo částice s malým obsahem pórů. Naproti tomu emulze získané ze směsí obsahujících FC s vyššími body varu (například s perflubronem, perfluordekalinem, FDC) poskytovaly sférické porézní částice. Práškovité látky s nadouvadly s vyššími body varu poskytovaly rovněž přibližně dvakrát vyšší výtěžky než práškovité látky s nadouvadla s relativně nízkými body varu. Použitá nadouvadla a jejich body varu jsou uvedeny v následující tabulce II.

Tabulka II nadouvadlo bod varu (°C)

Freon 113

PFH

FDC

Perflubron

47,6

141

141 • · • · · fl fl ···· · · · · • · flflfl flfl flfl · · · · · · • fl · fl flfl · ···· •fl flfl flfl ·· ·· ··

- 98 Příklad 4 ukazuje, že fyzikální vlastnosti nadouvadla (t.j. mimo jiné jeho bod varu) značně ovlivňují možnost tvorby perforovaných mikročástic. Zvláštní výhodou tohoto vynálezu je schop nost změny struktury mikročástic a jejich porozity změnou podmínky a změnou povahy nadouvadla.

Příklad 5

Příprava albuterolsíranových mikročástic sušením rozprašováním za použití různých nadouvadel

Bylo připraveno přibližně 185 roztoku dále uvedeného složení který byl potom použit pro sušení rozprašováním:

hmotn.% hydrogenovaného fosfatidylcholinu E-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Německo), hmotn.% síranu albuterolu (Accurate Chemical, Westbury, NJ), 1 hmotn.% Poloxamer 188 typ NF (Mount Olivě, NJ), deionizovaná voda.

nadouvadla:

perfluordekalín, FDC (Air products, Allenton PA) perfluoroktylbromid, Perflubron (Atochem, Paris) perfluorbutylethan F4H2 (F-Tech, Japonsko) perfluortributylamin FTBA (3M, St. Paul, MN)

Albuterolsíranové mikročástice byly připraveny sušením rozprašováním za užití minisušičky Buchi B-191 Mini Spray-Drier za následujících podmínek:

aspirace: 100 %, vstupní teplota: 85°C, výstupní teplota: 61 °C, te te • · • · te · nástřik: 2,5 ml/min., průtok N₂: 47 1/min.,

Výchozí roztok byl připraven smícháním roztoků A a B před zahájením sušení rozprašováním.

Roztok A: Ve 20 g vody bylo rozpuštěno 1,0 g síranu albuterolu a 0,021 g poloxameru 188. Roztok B: Byl emulzí fluorouhlovodíku ve vodě stabilizovanou fosfolipidem, který byl dále upraven tímto způsobem: Hydrogenovaný fosfatidylcholin (1,0 g) byl homogenizován ve 150 g horké deionizovaná vody (teplota 50 až 60°C) za užití mísíce Ultra-Turrax (model T-25) při

8000 ot./min., po dobu 2 až 5 minut (teplota 60 až 70°C).Během míchání bylo po kapkách přidáno 25 g Perflubronu (Atochem,

Paris, Francie). Po dokončení této operace byla vzniklá emulze fluorované látky ve vodě míchána alespoň další 4 minuty. Takto získaná emulze byla potom zpracováván pěti průchody vysokotlakým homogenizátorem Avestin (Ottawa, Kanada) při 124 MPa. Roztoky A a B byly navzájem smíseny a přiváděny do sušičky za shora uvedených podmínek. V cyklonovém sparátoru byla získána volně tekutá bílá práškovitá látka způsobem, který je běžně používán při operacích prováděných v této sušičce. Pomocí přístroje Aerosizer (Amherst Proces Instruments, Amherst, MAI) bylo stanoveno, že mikročástice síranu albuterolu měly střední efektivní průměry 1,28 až 2,77 pm. Snímky získané pomocí SEM prokázaly, že částice práškovitých látek získaných sušením rozprašováním na bázi albuterolu a fosfolipidů byly sférické a vysoce porézní.

Příklad 5 dále ukázal, že perforované mikročástice mohou být připraveny za užití celé řady nadouvadel. Zvláštní výhodou tohoto vynálezu je schopnost měnit mikrostruktura a porozitu změnou složení výchozí směsi a podmínek sušení rozprašováním. Příklad 5 dále prokazuje, že je možno získávat částice se značně ···· φ « φ φφφφ • φ φ φ φ φφφφ φ φφ φ • · φφφ φφ φφ φφφ φφ φ • · · φφφφ φφφφ ·· Φ· φφφφ φφφφ

100 se lišícími vlastnostmi a že je možno jako součást mikročástic použít nejrůznější farmaceuticky účinné látky.

Příklad 6

Příprava dutých porézní částice na bázi PVA sušením emulzí typu voda v oleji rozprašováním

Bylo připraveno 100 ml roztoku dále uvedeného složení, který byl následně použit pro sušení rozprašováním:

hmotn.% sodné soli bis-(2-ethylhexyl)jantaranu (Aerosol OT, Kodak, Rochester, NY), hmotn.% polyvinylalkoholu, průměrná molekulární hmotnost 30 000 až 70 000 (Sigma Chemicals, St. Louis, M0), tetrachlormethan (Aldrich Chemicals, Milwakuee, WI), deionizovaná voda.

Mikročástice na bázi přípravku Aerosol OT a polyvinylalkoholu byly připraveny technikou sušení rozprašováním za užití sušičky B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Švýcarsko) za těchto podmínek:

aspirace: 85 %, vstupní teplota: 60°C, výstupní teplota: 43°C, nástřik: 2,5 ml/min., průtok N₂: 47 1/min.

Roztok A: 500 mg polyvinylalkoholu (PVA) bylo rozpuštěno ve 20 ml vody. Roztok B byl emulzí tetrachlomethanu ve vodě stabilizovanou aerosolem OT, která byla připravena takto: 2 g aerosolu OT, byly dispergovány v 80 g tetrachlomethanu za užití mísiče Ultra-Turrax mísič (model T-25) při 8000 ot./min. po dobu 2 až 5

• · · · • · tt • tt tttt • tttt • tttttttt • tttt · • tt tttt • tttt · • tttt tt • tttt · • tttt ·

101 minut (teplota = 15° až 20°C).Během míchání bylo po kapkách přidáno 20 g 2,5 % roztoku PVA. Po ukončení přidávání byla emulze vody v oleji míchána ještě alespoň po dobu 4 minut (teplota = 15 až 20°C). Získaná emulze byla potom zpracována dvěma průchody vysokotlakým homogenizátorem Avestin (Ottawa, Kanada) při 83 MPa. Emulze byla potom přiváděna do sprejové sušičky za podmínek uvedených shora. V cyklonovém sparátoru byla získána volně tekutá bílá práškovítá látka způsobem, který je běžně používán při operacích prováděných v této sušičce. Pomocí přístroje Aerosizer (Amherst Proces Instruments, Amherst, MAI) bylo stanoveno, že mikročástice síranu albuterolu měly střední efektivní průměry 5,28 ± 3,27 pm.

Příklad 6 ukazuje, že k přípravě perforovaných mikročástic mohou být použity různé emulzní systémy (v tomto případě obrácená emulze typu voda v oleji), různá složení výchozích směsí a různé podmínky. Zvláštní výhoda postupů podle tohoto vynálezu je možnost měnit výchozí směsi a/nebo podmínky přípravy tak, aby byly získány mikročástice se vhodnou mikrostrukturou a se zvolenou porozitou. Tato možnost je ilustrována i následujícím příkladem.

Příklad 7

Příprava dutých porézních polykaprolaktonových mikročástic sušením emulze typu voda v oleji rozprašováním'

Bylo připraveno 100 roztoku dále uvedeného složení, který byl potom použit pro sušení rozprašováním:

• · • ···

- 102 80 hmotn.% sorbitanmonostearátu Spán 60 (Aldrich Chemicals. Milwaukee. WI) , hmotn.% polykaprolaktonu, průměrná molekulární hmotnost 65 000 (Aldrich Chemicals, Milwaukee. WI), tetrachlormethan (Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI), deionizovaná voda.

Mikročástice na bázi přípravku Spán 60 a polykaprolaktonu by ly připraveny sušením rozprašováním za užití sušičky B-191 Mini Spray-Drier (Biichi, Flawil, Švýcarsko) za následujících podmínek:

aspirace: 85 %, vstupní teplota: 50°C, výstupní teplota: 38°C, nástřik: 7,5 ml/min., průtok N₂: 36 1/min.

Emulze vody ve chloridu uhličitém byla připravena tímto způsobem: . 2 g přípravku Spán 60 byly dispergovány v 80 g tetrachlomethanu za užití mísiče Ultra-Turrax (model T-25) při 8000 ot./min. po dobu 2 až 5 minuty (teplota = 15 až 20°C).

Během míchání bylo po kapkách přidáno 20 g deionizované vody. Po dokončení této operace byla vzniklá emulze fluorované látky ve vodě míchána ještě alespoň další 4 minuty (teplota = 15 až 20°C). Takto získaná emulze byla potom zpracováván dvěma průchody vysokotlakým homogenízátorem Avestin (Ottawa, Kanada) při 83 MPa. Do emulze bylo přidáno 500 mg polykaprolaktonu a bylo mícháno tak dlouho, až se dpsáhlo úplného rozpuštění. Emulze byla potom uváděna do sušičky za shora uvedených podmínek.

V cyklonovém sparátoru byla získána volně tekutá bílá práškovitá látka způsobem, který je běžně používán při operacích prováděných v této sušičce. Vzniklé mikročástice na bázi přípravku Spán 60 a polykaprolaktonu měly střední efektivní průměry 3,15 ±

2,17 pm. Tento příklad znovu ukazuje flexibilitu tohoto vynálezu ve vztahu ke schopnosti použít výchozí směsi látek takového složení, aby byla získána požadovaná perforovaná mikrostruktura.

• · · · ··« · · « · • · · · · 9 9 99 9 9 9 9

9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9· 99 99 99

- 103 Příklad 8

Příprava dutých porézních práškovitých látek rozprašováním emulze typu plyn ve vodě rozprašováním

Byly připraveny tyto vodné roztoky:

Roztok 1:

3,9 % m-hydroxyethylškrobu (m-HES, Ajinomoto, Tokyo, Japonsko) 3,25 % chloridu sodného (Mallinckrodt, St. Louis, MO)

2,83 % hydrogenfosforečnanu sodného (Mallinckrodt, St. Louis,

MO)

0,42 % dihydrogenfosforečnanu sodného (Mallinckrodt, St. Louis, MO)

Roztok 2:

0,45 % Poloxamer 188 (BASF, Mount Olivě, NJ)

1,35 % hydrogenovaného vaječného fosfatidylcholinu EPC-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Německo)

Složky roztoku 1 byly rozpuštěny v teplé vodě za míchání pomocí magnetické míchačky. Povrchově aktivní látky v roztoku 2 byly dispergovány ve vodě za užití intenzivního míchání s vysokým střihovým napětím. Po emulzifikaci byl roztok nasycen dusíkem a byl sušen rozprašováním.

Byly získány suché volně tekuté duté sférické mikročástice se středním efektivním průměrem 2,6 ± 1,5 pm. Ze snímků pořízených pomocí SEM vyplývá, že získané mikročástice byly sférické a porézní.

Tento příklad ukazuje, že použitím velmi rozličných nadouvadel (zde dusíku) mohou být získány mikročástice vykazující požadovanou strukturu. Jednou ze zásadních výhod postupů podle tohoto vynálezu je tedy možnost takové volby podmínek přípravy, že je zachována biologická aktivita (u mikročástic obsahujících φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφ φ φ φφφ

104 proteiny), nebo že mohou být připravovány mikrostruktury se zvolenou porozitou.

Příklad 9

Stálost suspenzí gentamicinsíranových mikročástic získaných sušením rozprašováním

Stálost suspenze byla definován jako odolnost práškovité látky proti separaci v nevodném prostředí stanovovaná pomocí dynamické fotosedimentační metody. Příslušný vzorek byl suspendován v Perflubronu za vzniku suspenze o koncentraci 0,8 mg/ ml. Rychlost separace byla měřena za užití přístroje Horiba CAPA-700 photosedimentation size analyzer (Irvine. CA) za těchto podmínek:

D (max) : D (min.) D(Div): otáčky:

X:

3,00 pm 0,30 pm 0,10 pm 3000 ot./min. 10 mm

Suspendované částice byly vystaveny působení odstředivé síly a byla měřena absorbance suspenze jako funkce času. Rychlé snižování absorbance znamená, že suspenze má malou stabilitu. Byla vynesena závislost absorbance na čase, plocha pod takto získanou křivkou byla integrována mezi 0,1 až 1 min a byla vzata jako relativní míra stálosti. Na obr. 2 je znázorněna stabilita suspenze jako funkce poměru PFC/PC poměr nebo porozity. V tomto případě porozita vzrůstá se vzrůstající hodnotou poměru PFC/PC. Maximální stabilita suspenze byla pozorována u přípravků s poměrem PFC/PC v rozmezí 3 až 15. Vizuálním pozorováním bylo

4 • 444

- 105 • 4 44444 44 444 44 4 • ♦ · 444« 4444

44 44 44 44 44 zjištěno, že tyto přípravky byly ve většině případů stálé po dobu delší než 30 minut. Při poměrech, které byly mimo uvedeného rozmezí, probíhala rychlá flokulace těchto suspenzí, což ukazovalo na jejich sníženou stálost. Podobné výsledky pozorovány za užití metody nazývané cream layer ratio method, kde bylo pozorováno, že suspenze s poměry PFC/PC v rozmezí 3 až 15 se vyznačovaly sníženou tloušťkou vrstvy, ve které docházelo k vysrážení, což bylo důkazem výhodné stability těchto suspenzí.

Příklad 10

Příprava dutých porézních mikročástic na bázi síranu albuterolu sušením rozprašováním

Duté porézní mikročástice síranu albuterolu byly připravovány sušením rozprašováním pomocí přístroje B-191 Mini Spray-Drier (Biichi. Flawil, Švýcarsko) za těchto podmínek: aspirace 100 %, vstupní teplota 85°C; výstupní teplota 61°C; nástřik: 10 %; průtok N2 2 800 1/hod. Výchozí roztok byl připraven smícháním dvou roztoků A a B bezprostředně před sušením rozprašováním.

Roztok A: 1 g síranu albuterolu (Accurate Chemical. Westbury, NY) a 0,021 g poloxameru 188 NF (BASF, Mount Olivě, NJ) bylo rozpoštěno ve 20 g vody.

Roztok B: Emulze fluorouhlovodíku ve vodě stabilizovaná fosfolipidem byla připravena tímto způsobem:. 1 g fosfolipidu EPC100-3 (Lipoid KG. Ludwigshafen, Německo), byl homogenizován ve 150 g horké deionizované vody (teplota = 50 až 60°C) za užití mísiče Ultra-Turrax (model T-25) při 8000 ot./min. po dobu 2 až 5 minut (teplota = 60 až 70°C). Během míchání bylo po kapkách • 499 4 9 4 «··« • »4 · · 4··· 4 4 4 · « 4 494 44 44 444 49 4 • * 4 4444 4444 • 4 44 44 49 44 *4

- 106 přidáno 25 g perfluoroktylbromidu (Atochem, Paris, Francie). Po ukončení přidávání tohoto uhlovodíku byla emulze míchána ještě po dobu alespoň 4 minut. Výsledná hrubá emulze byla potom homogenizována pětinásobným průchodem přes vysokotlaký homogenizátor (Avestin, Ottawa, Kanada) při 124 MPa.

Roztoky A a B byly smíšeny a byly podrobeny sušení rozprašováním za podmínek popsaných dříve. V cyklonovém separátoru byla oddělena bílá volně tekutá práškovitá látka. Získané duté porézní mikročástice na bázi síranu albuterolu měly střední efektivní aerodynamický průměr 1,18 ± 1,42 pm, určený metodou stanovení doby letu částic (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst. MA). Snímky získané pomocí rastrovací elektronové mikroskopie (SEM) ukázaly, že mikročástice získané práškovité látky jsou sférické a vysoce porézní. Bylo zjištěno, že hustota po setřesení získané práškovité látky byla nižší než 100 kg/m³

Předcházející příklad je ilustrací přirozené flexibility postupů podle tohoto vynálezu umožňující získání prostředků pro kontrolované uvolňování léčiv schopných účinného přenosu jakéhokoli počtu farmaceuticky aktivních látek. Tento princip je dále ilustrován následujícím příkladem.

Příklad 11

Příprava dutých porézních částic obsahujících BDP sušením rozprašováním

Perforované mikročástice obsahující dipropionát beklomethasonu (BDP) byly připraveny technikou sušení rozprašováním pomocí sušičky B-191 Mini Spray-Drier (Bůchi, Flawil, Švýcarsko) za

- 107 * · * · · · · ···· * · β · · · «·* · Φ · 4

4 444 · · 4 · 4 9 · · 4 4

4 4 9 4 4 4 4 4 4 4

44 99 ·» «· r· následujících podmínek: aspirace: 100 %; vstupní teplota: 85°C; výstup teplota: 61°C; nástřik: 10 %; průtok N₂ : 2 800 1/hod. Výchozí směs látek byla připravena smícháním 0,11 g laktózy s emulzí fluorouhlovodíku ve vodě bezprostředně před zahájením sušení rozprašováním. Emulze byla připravena dále popsaným způsobem:

mg BDP (Sigma, Chemical Co., St. Louis, MO), 0,5 g EPC100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Německo) 15 mg oleátu sodného (Sigma) a 7 mg poloxameru 188 (BASF, Mount Olivě, NJ) bylo rozpuštěno ve 2 ml horkého methanolu. Methanol by potom odpařen za vzniku tenkého filmu směsi fosfolipidu se steroidem. Tato směs fosfolipidu se steroidem byla potom dispergována v 64 g horké deionizované vody (T - 50 až 60°C) za užití mísíce UltraTurrax (model T-25) při 8000 ot./min. po dobu 2 až 5 minut (T = 60 až 70°C). Během míchání bylo po kapkách přidáno 8 g perflubronu (Atochem, Paris, Francie). Po ukončení přidáváni byla vzniklá emulze míchána ještě alespoň 4 minuty. Výsledná hrubá emulze byla potom homogenizována pětinásobným průchodem vysokotlakým homogenizátorem (Avestin, Ottawa, Kanada) při 124 MPa. Tato emulze byla potom použita jako výchozí směs pro shora uvedené sušení rozprašováním. V cyklonovém separátoru byla potom oddělena snadno tekutá bílá práškovitá látka. Získané duté porézní mikročástice BDP měly hustotu po setřesení nižší než 100 kg/m³·

- 108 -

• · · · · ·

4 4 9 · · 4 · • · 9 4 4 ·· 4 • 4 4 4 9 4 4

Příklad 12

Příprava dutých porézních částic sodné soli kromolynu sušením rozprašováním

Perforované mikročástice obsahující sodnou sůl kromolynu byly připraveny technikou sušení rozprašováním pomocí sušičky B-191 Mini Spray-Drier (Biichi, Flawil, Švýcarsko) za následujících podmínek: aspirace: 100 %; vstupní teplota: 85°C; výstupní teplota: 61°C; nástřik: 10 %; průtok N₂ 2 800 1/hod. Výchozí roztok byl připraven smícháním roztoků A a B bezprostředně před zahájením sušení rozprašováním.

Roztok A: Ve 20 g vody bylo rozpuštěno 1 g sodné soli kromolynu (Sigma Chemicals Co. St. Luis. M0) a 0,021 g poloxameru 188 NF (BASF. Mount Olivě. NJ).

Roztok B: Emulze fluorouhlovodíku ve vodě stabilizovaná fosfolipidem byla připravena dále uvedeným způsobem:. 1 g fosfolipidu EPC-100-3 (Lipoid KG. Ludwigshafen, Německo), byl homogenizován ve 150 g horké deionizované vody (teplota = 50 až 60°C) za užití mísiče Ultra-Turrax (model T-25) při 8000 ot./min. po dobu 2 až 5 minut (T = 60 až 70°C). Během míchání bylo po kapkách přidáno 27 g perfluordekalinu (Air Products, Allentown. PA). Po ukončení přidávání fluorouhlovodíku byla emulze míchána po dobu alespoň dalších 4 minut. Vzniklá hrubá emulze byla potom homogenizována pěti průchody vysokotlakým homogenizátorem (Avestin, Ottawa, Kanada) při 124 MPa.

Roztoky A a B byly smíšeny a podrobeny sušení rozprašováním za podmínek uvedených shora. V cyklonovém separátoru byla oddělena světle žlutá práškovité látka. Na základě metody založené na analýze doby letu částic Aerosizer, (Amherst Proces Instruments, Amherst. MA) bylo zjištěno, že získané duté porézní

- 109 • · • · ···· · · · · • ·· · · ···· ·

částice na bázi sodné soli kromolynu měly střední efektivní aerodynamický průměr 1,23 ±1,1 pm. Snímky získané pomocí rastrovací elektronové mikroskopie (SEM), které jsou uvedeny na obr.3, ukazují, že mikročástice získané práškovité látky jsou duté a porézní. Bylo zjištěno, že hustota po setřesení této práškovité látky je nižší než 100 kg/m³.

Příklad 13

Příprava dutých porézních částic na bázi deoxyribonukleázy sušením rozprašováním

Duté mikročástice obsahující deoxyribonukleázu byly připraveny technikou sušení rozprašováním pomocí sušičky B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Švýcarsko) za následujících podmínek: aspirace: 100 %; vstupní teplota: 85°C; výstupní teplota: 61°C; nástřik 10 %; průtok N₂ 2 800 1/hod. Výchozí roztok byl připraven smícháním roztoků A a B bezprostředně před zahájením sušení rozprašováním.

Roztok A: Ve 20 g vody bylo rozpuštěno 0,5 g deoxyribinukleázy lidského pankreatu DNase I (Calbiochem San Diego CA) a 0,012 g poloxameru 188 NF (BASF. Mount Olivě. NJ).

Roztok B: Emulze fluorouhlovodíku ve vodě stabilizovaná fosfolipidem byla připravena dále uvedeným způsobem:. 0,52 g fosfolipidu EPC-100-3 (Lipoid KG. Ludwigshafen, Německo), byl homogenizován v 87 g horké deionizované vody (teplota = 50 až 60°C) za užití mísiče Ultra-Turrax (model T-25) při 8000 ot./min. po dobu 2 až 5 minut (T - 60 až 70°C). Během míchání bylo po kapkách přidáno 27 g perfluordekalinu (Air Products, Allentown. PA). Po • · • 4

- 110 • « · · 4 4 4 · 4 · 4 • 4 94 44 44 44 44 ukončení přidávání fluorouhlovodíku byla emulze dále míchána po dobu alespoň dalších 4 minut. Vzniklá hrubá emulze byla potom homogenizována pěti průchody vysokotlakým homogenizátorem (Avestin, Ottawa, Kanada) při 124 MPa.

Roztoky A a B byly smíšeny a podrobeny sušení rozprašováním za podmínek uvedených shora. V cyklonovém separátoru byla oddělena světle žlutá práškovitá látka. Na základě metody založené na analýze doby letu částic Aerosizer, (.Amherst Proces Instruments, Amherst. MA) bylo zjištěno, že získané duté porézní částice na bázi deoxyribonukleázy DNase I měly střední efektivní aerodynamický průměr 1,29 ± 1,40 pm. Snímky získané pomocí rastrovací elektronové mikroskopie (SEM) analýzy ukazují, že mikročástice získané práškovité látky byly duté a porézní. Bylo zjištěno, že hustota po setřesení této práškovité látky je nižší než 100 kg/m³.

Příklad 14

Příprava perforovaných polymemích částic obsahujících inkoust sušením rozprašováním.

Následující hypotetický příklad popisuje přípravu porézních sférických polymemích částic, které mohou obsahovat zabarvující materiál jako pigment, barvivo a podobně, a jsou připraveny postupy podle tohoto vynálezu z výchozí směsi dále uvedeného složení:

Výchozí směs:

Butadien styren voda

7.5 g

2.5 g 18, 0 g komonomer komonomer nosič • · • · ·

- 111 • · · • · · • ··· te

mýdlo mastné kyseliny	0,5 g	emulgátor
n-dodecylmerkaptan	0,050 g	přenašeč
řetězce
peroxysíran draselný	0,030 g	iniciátor
saze	0,50 g	pigment
Reakce se ponechá	probíhat při 50°C po	dobu osm hodin. Potom

se reakce ukončí sušením rozprašováním získané emulze za použití čerpadla určeného pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii (high pressure liquid chromatography HPLC). Emulze se čerpá ocelovou trubicí o délce 5000 mm a vnitřním průměru 0,75 mm do přenosné sušičky pro sušení rozprašováním vyráběné firmou Niro (Niro Atomize, Copenhagen, Dánsko), opatřené dvěma kapalinovými tryskami o vnitřním průměru 0,25 mm za dále uvedených podmínek:

průtoková rychlost teplota vzduchu na teplota vzduchu na průtoková rychlost nástřik kapaliny horkého vzduchu: vstupu výstupu a tlak dusíku

1120 1/min.

180°C

80°C

1/min., 12,4 MPa 33 ml/min.

Je třeba podotknout, že nezreagované monomery slouží jako nadouvadla, která vytvářejí perforovanou mikrostrukturu. Při uvedeném složení výchozí směsi a reakčních podmínkách vznikají volně pohyblivé porézní polymemí částice o průměrech 0,1 až 100 pm, které mohou být používány jako složka náplní pro psací potřeby. Vzhledem k použití postupů podle tohoto vynálezu je výhodou těchto mikročástic, že obsahují pigment přímo v polymerní matrici. Uvedený postup umožňuje přípravu různých velikostí těchto mikročástic změnou složení výchozí směsi a změnou podmínek rozprašování, přičemž průměr částice pigmentů je do značné míry určen průměrem částic kopolymeru.

• · • · • · · ·

- 112

Příklad 15

Andersenův Test pro určení výkonnosti aplikátorů MDI a DPI

Zařízení MDI a DPI se zkoušejí pomocí běžných farmaceutických postupů. Zde použitý způsob je v souladu s předpisy uvedenými v příručce United States Pharmacopeia (USP, Pharmacopeial Previews, 22, 3065-3098, (1996)), která je zde uvedena jako odkaz.

Prvých pět dávek bylo vždy odstraněno do odpadu, dalších dvacet dávek ze zkoušeného zařízení MDI bylo vedeno do Andersenova impaktoru. Počet dávek, které byly nutné pro testování zařízení DPI, závisel na koncentraci léčiva a pohyboval se mezi deseti až dvaceti.

Izolace nadávkované látky

Izolace ze všech desek, ze vstupní části a ze spouštěcího zařízení byly prováděny v uzavřených ampulích obsahujících 10 ml vhodného rozpouštědla. Byl použit filtr, látka na něm usazená ale nebyla izolována, protože polyakrylové pojivo rušilo analýzu. Celková hmotnostní bilance a trend distribuce částic ukázaly, že usazování na filtru bylo zanedbatelně malé. Pro izolaci dipropionátu beklomethasonu byl používán nethanol. Pro izolaci síranu albuterolu a sodné soli kromolynu byla používána deionizovaná voda. V případě albuterolu dávkovaného pomocí MOI bylo při izolaci z desek přidáno 0,5 ml ln hydroxidu sodného, aby se dosáhlo přeměny albuterolu na fenolátovou formu.

Stanovení

Všechna léčiva byla stanovena pomocí absorpční spektroskopie (spektrofotometr Beckman DU640) na základě vlastní kalibrační křivky, přičemž stanovení bylo prováděno proti rozpouštědlu • ·

- 113 • · · · · · 4 4 · • · · 9 9 9 9 9 9 • ·· · 4 44 ·

99 99 99 používanému pro izolaci. Dipropionát beklomethasonu byl stanovován měřením absorpce izolované látky při 238 nm, albuterol dávkovaný pomocí MDI byl stanovován měřením absorpce izolované látky při 243 nm, sodná sůl kromolynu byla stanovována s využitím absorpčního maxima při 326 nm.

Výpočet

Pro každé zařízení MDI byla shora popsaným způsobem vypočtena hmotnost léčiva v stopce (složka 3), ve spouštěcím zařízení (2), vstupní části (1) a na deskách (0-7). Pro DPI nebyly kvantifikovány pozice 3 a 2, protože toto zařízení používané pro aplikace byl pouze prototyp. Hlavním účelem bylo stanovit aerodynamické vlastnosti práškovité látky, která během aplikace opouští toto zařízení. Byla vypočtena dávka jemných částic a jednotlivé frakce jemných částice shora uvedeným způsobem podle USP. Ukládání v jícnu bylo definováno jako hmotnost léčiva nalezeného ve vstupní části a na deskách 0 a 1. Střední efektivní aerodynamické průměry (medium mass aerodynamic diameters - MMAD) a geometrické standardní průměry (geometrie standard diameters - GSD) byly vypočteny srovnáním experimentální kumulativní funkce s logaritmicko-normální distribucí za použití dvouparametrového srovnávacího postupu. Výsledky těchto experimentů jsou uvedeny v následujících příkladech.

Příklad 16

Příprava inhalátorů s nastavitelnou dávkou inhalované látky obsahujících duté porézní mikročástice • · • ·

- 114 tt· · ···· · · · a· a · ·· ·· · · · ·

Předem zvážená množství dutých porézních mikročástic připravených postupy podle příkladů 1, 10, 11 a 12 bylo přemístěno do 10 ml hliníkových nádobek a sušeno ve vakuové sušárně pod proudem dusíku po dobu 3 až 4 hodiny při 40 °C. Množství práškovité látky naplněné do nádobky bylo stanoveno tak, aby odpovídalo množství léčiva, které vyvolává požadovaný léčebný účinek. Potom byla nádobka uzavřena použitím ventilu DF31/50act 50 1 (Valois of America, Greenwich. CT) a naplněna hnací látkou HFA-134a (DuPont. Wilmington, DE) přiváděnou pod tlakem stopkou. Množství hnací látky plněné do nádobky bylo určeno jejím zvážením před a po naplnění.

Příklad 17

Vliv porozity práškovité látky na funkci MDI

Aby bylo možno zkoumat, jaký vliv má porozita práškovité látky na stálost suspenze a na aerodynamický průměr, byly způsobem popsaným v příkladu 16 připraveny MDI s různými šaržemi perforovaných mikročástic obsahujících getamicin, připravených postupy popsanými v příkladu 1. Zkoušky byly prováděny s MDI obsahujícími 0,48 hmotn.% práškovitých látek sušených rozprašováním v HFA134a. Jak bylo uvedeno v příkladu 1, práškovité látky připravené sušením rozprašováním vykazují kolísající porozitu. Přípravky byly plněny do skleněných ampulí z bezbarvého skla, aby bylo možné vizuální posouzení.

Byla pozorována výrazná závislost stálosti suspenze a střední efektivního aerodynamického průměru na poměru PFC/PC a/nebo na porozitě. Střední efektivní aerodynamický průměr (volume weighted aerodynamic diameter - VMAD) se snižoval a stálost suspenze

- 115 • · ··· · · · · · * · · · « • · · · · · · ···« • · ·· ·· ·· · · ·· se zvýšovala se zvyšující se porozitou. Práškovité látky, u kterých bylo pomocí SEM a TEM zjištěno, že mají hladký povrch a že nejsou duté, vykazovaly nejhorší stálost suspenzí a největší střední aerodynamický průměr. MDI, které byly plněny vysoce porézními a dutými perforovanými mikročásticemi měly nejvyšší odolnost proti srážení a nejmenší aerodynamické průměry. Zjištěné hodnoty VMAD pro suché práškovité látky připravené postupy popsanými v příkladu 1 jsou uvedeny v následující Tabulce III.

Tabulka III

PFC/PC	VMAD práškovité látky (pm)
0	6,1
1,1	5,9
2,2	6,4
4,8	3,9
18,8	2,6
44,7	1,8

Příklad 18

Srovnání rychlostí srážení u přípravků se sodnou solí kromolynu

Srovnání rychlostí srážení u průmyslově vyráběných přípravků Intal (Rhone-Poulenc Rorer) a u suspenzí dutých porézních částic vyrobených postupy podle příkladu 13 a suspendovaných v HFA-134a (viz obr. 3) je uvedeno na obr. 4A až 4D. Na snímcích, které byly pořízeny 0 s, 30 s, 60 s dvě hodiny po protřepání jsou průmyslově vyráběné preparáty uvedeny vlevo a disperze perforovaných mikročástic podle tohoto vynálezu jsou uvedeny vpravo. U průmyslově vyráběných přípravků Intal dochází k vysrážení během 30 s od zamíchání, U částic vysušených rozprašováním nelze po 2 • 4 4 · 4 · 44 ·

44 4 4» 44 V • 4 4 4444 4444

44 · 4 44 44 ·»

- 116 hodiny zjistit skoro žádné příznaky srážení. I po 4 hodinách dochází u perforovaných mikročástic podle tohoto vynálezu jen k mírnému stupni srážení (není znázorněno). Tento příklad jasně ilustruje, že může být dosaženo téměř vyrovnání hustot, jsou-li duté porézní částice naplněny suspendačním prostředkem (t.j. že je prakticky dosaženo vytvoření homodisperze).

Příklad 19

Výsledky zkoušek pomocí Andersenova kaskádového impaktoru pro sodnou sůl kromolynu aplikovanou pomocí MDI

V tabulce IV jsou uvedeny výsledky zkoušek pomocí Andersenova kaskádového impaktoru pro průmyslově vyráběný produkt (Intal®, Rhone-Poulenc Rorer) a pro suspenzi analogické porézní práškovité látky s dutými mikročásticiemi, připravené sušením rozprašováním postupy podle příkladů 12 a 16 v HFA-134a. Zkoušky byly prováděny způsobem uvedeným v příkladu 15.

Tabulka IV

	MMAD (GSD)	depozice v jícnu (pg)	frakce j emných částic (%)	dávka j emných částic (%)
Intal®, CFC (n=4) (Rhone Poulenc) dávka 800 pg	4,7 ± 0,5 (1,9 ± 0,06)	629	24,3 ± 2,1	202 ± 27
Práškovitá látka s dutými mikročásticemi (Alliance)(a=3) dávka 300 pg	3,4 ± 0,2 (2,0 ± 0,3)	97	67,3 ± 5,5	200 ± 11

• · · • ·

- 117 ♦ · · ♦ • · 9 * · · · • · · * ·· 99

Bylo prokázáno, že MDI s perforovanými mikročásticemi má ve srovnání s Intalem® vynikající účinnost při aplikaci léčiva ve formě aerosolu. Při srovnatelných dávkách jemných částic obsahovaly přípravky s kromolynem připravené sušením rozprašováním podstatně vyšší frakci jemných částicí přibližně 67 %), výrazně nižší ukládání v jícnu (6x) a zároveň nižší hodnotu MMAD. Důležitá je skutečnost, že účinná aplikace, kterou poskytuje způsob podle tohoto vynálezu umožňuje, aby byla dávka jemných částice přibližně stejná, jako u průmyslově vyráběných přípravků podle dosavadního stavu techniky, přestože dávka perforovaných mikročástic, které byly použity (300 pg) byla zhruba třetinová oproti použité dávce Intalu® (800 pg) .

Příklad 20

Srovnání výsledků dosažených při zkouškách pomocí Andersonova kaskádového impaktoru pro mikročástice síranu albutrolu dávkované pomocí aplikátorů DPI a MDI

Aerodynamické vlastnosti dutých porézních mikročástic síranu albuterolu připravených postupem podle příkladu 10 byly zkoumány pomocí přístrojů Andersen Mark II Kaskádový impaktor (Andersen Sampler, Atlanta, GA) a Amherst Aerosizer (Amherst Instruments, Amherst, MA).

Výsledky zkoušek aplikátorů DPI

Přibližně 300 pg mikrosfér získaných sušením rozprašováním bylo naplněno do příslušného inhalačního přístroje. Aktivace a následné tvorby aerosolu suché práškovité látky bylo dosaženo uvedením 50 pl hnací látky HFA 134a dlouhou vstupní trubicí.

4 : u

4 4 • 4 4 • 4 • 4 4 4

4 4 ·

4 4 « * 444 4

4 4

44

4 4 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

4· 44

118

Hnací látka HFA 134a vehnala vzduch vstupní trubicí do komory, ve které byl umístěn vzorek a vytvořila tak oblak suché práškovité látky ve vzduchu. Tento oblak suché práškovitá látky byl potom zachycen v kaskádovém impaktoru jeho nasátím do tohoto zkušeního zařízení. Oblak vytvořený při jedné aktivaci byl uveden do komory přístroje aerosizer, který slouží k provádění analýzy velikosti částic. Celkově bylo provedeno deset aktivací v intervalech 30 s, které byly použity pro odběr vzorků do impaktoru. Výsledky byly vyhodnoceny způsobem popsaným v příkladu 15.

Výsledky zkoušek aplikátorů MDI

Příprava aplikátorů MDI pro dávkování mikročástic síranu albuterolu byla provedena způsobem popsaným v příkladu 16. Oblak vytvořený při jedné aktivaci byl uveden do komory přístroje aerosizer, který slouží k provádění analýzy velikosti částic. Celkově bylo provedeno dvacet aktivací v intervalech 30 s, které byly použity pro odběr vzorků do impaktoru. Výsledky byly rovněž vyhodnoceny způsobem popsaným v příkladu 15.

V tabulce V jsou uvedeny výsledky srovnání analýzy velikosti částic původní práškovité látky na bázi síranu albuterolu a této práškovité látky po dávkování z aplikátorů DPI nebo MDI. Práškovitou látku na bázi síranu albuterolu uvolněnou z DPI nebylo možno odlišit od původní práškovité látky, což ukazuje, že při aktivaci probíhala agregace jen v malé míře, nebo neprobíhala vůbec. Agregace byla do jisté míry pozorována při užití aplikátorů MDI, jak je zřejmé z většího aerodynamického průměru částic, uvolněných z tohoto aplikačního zařízení.

- 119 »4 »· » ·

O ·· • · « ·

4 9 · * ♦ 4 4 « · · 4

44

Tabulka V

vzorek	průměrná velikost (μχπ)	% pod 5,4 μιη	95 % pod (pm)
původní vzorek	1,2	100	2, 0
MDI	2,4	96,0	5,1
DPI	1,1	100	1,8

Podobné výsledky byly získány při srovnání těchto dvou způsobů aplikace za použití Andersenova kaskádového impaktoru (obr.

5). Práškovitá látka na bázi síran albuterolu vysušená rozprašováním, která byla dávkována pomocí aplikátoru DPI, měla zvýšený stupeň ukládání v hlubokých částech plic a její zachycování v jícnu bylo ve srovnání s MDI minimální. Práškovitá látka aplikovaná pomocí MDI měla obsah jemných částic (fine particle fraction - FPF) 79 % a příslušnou dávku jemných částic (fine particle dose - FPD) 77 pg/aktivace, zatímco odpovídající hodnoty při aplikaci pomocí DPI byly FPF - 87 % a FPD =

100 pg/aktivace.

Obrázek 5 a shora uvedený příklad jsou dokladem vynikajících tokových a aerodynamických vlastností práškovitých látek podle tohoto vynálezu, aplikovaných pomocí DPI. Zásadní výhodou postupů podle tohoto vynálezu je však možnost přípravy malých aerodynamicky lehkých částic, které snadno vytvářejí aerosoly a které mají vynikající inhalační vlastnosti. Jedinečné vlastnosti těchto práškovitých látek umožňují jejich snadnou a účinnou aplikaci jak pomocí aplikatorů MDI, tak pomocí aplikátorů DPI. Tento princip je dále ilustrován následujícím příkladem.

« • * »

J »

- 120 ·* ·« • * · « • · · * « 9 999

9 9 ·· 99

9 9 9

9 9 · • 9 9 9

9 9 ·

Příklad 21

Srovnání výsledků dosažených při zkouškách pomocí Andersonova kaskádového impaktoru pro mikročástice dipropionátu beklomethasonu dávkované pomocí aplikátorů DPI a MDI

Aerodynamické vlastnosti dutých porézních mikročástic dipropionátu beklomethasonu připravených postupem podle příkladu 11 byly zkoumány pomocí přístrojů Andersen Mark II Kaskádový impaktor (Andersen Sampler, Atlanta, GA) a Amherst Aerosizer (Amherst Instruments, Amherst, MA).

Výsledky zkoušek aplikátorů DPI

Přibližně 300 pg mikrosfér získaných sušením rozprašováním bylo naplněno do příslušného inhalačního přístroje. Aktivace a následné tvorby aerosolu suché práškovité látky bylo dosaženo uvedením 50 pl hnací látky HFA 134a dlouhou vstupní trubicí. Hnací látka HFA 134a vehnala vzduch vstupní trubkou do komory, ve které byl umístěn vzorek, a vytvořila tak oblak suché práškovité látky ve vzduchu. Tento oblak suché práškovítá látky byl potom zachycen v kaskádovém impaktoru jeho nasátím do tohoto zkušeního zařízení. Oblak vytvořený při jedné aktivaci byl uveden do komory přístroje aerosizer, který slouží k provádění analýzy velikosti částic. Celkově bylo provedeno dvacet aktivací v intervalech 30 s, které byly použity pro odběr vzorků do impaktoru.

• · · 9 · * 9 · · 9 9 9 9 9 • 99 9 · * 9 * · » 9 99« 99 9 «

9 9 9 9 9 • 9 9« ·· ·9 ·· ι π :

• 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

- 121 Výsledky zkoušek aplikátorů MDI

Příprava aplikátorů MDI pro dávkování mikročástic dipropionátu beklomethasonu (beclomethasone dipropionate - BDP) byla provedena způsobem popsaným v příkladu 16. Oblak vytvořený při jedné aktivaci byl uveden do komory přístroje aerosizer, který slouží k provádění analýzy velikosti částic. Celkově bylo provedeno dvacet aktivací v intervalech 30 s, které byly použity pro odběr vzorků do impaktoru.

V tabulce VI jsou uvedeny výsledky srovnání analýzy velikosti částic původní práškovité látky na bázi BDP a této práškovité látky po dávkování z aplikátorů DPI nebo MDI.

Tabulka VI

vzorek	průměrná velikost (pm)	% pod 5,4 pm	95 % pod (pm)
původní vzorek	1,3	100	2,1
MDI	2,2	98,1	4,6
DPI	1,2	99,8	2,2

Podobně jako v příkladu 20, ani v tomto případě nebylo možno práškovitou látka na bázi BDP uvolněnou z DPI odlišit od původní práškovité látky, což ukazuje, že při aktivaci probíhala agregace jen v malé míře nebo neprobíhala vůbec. Agregace byla do jisté míry pozorována při užití aplikátorů MDI jak je zřejmé z většího aerodynamického průměru částic, uvolněných z tohoto aplikačního zařízení.

Práškovitá látka na bázi BDP vysušená rozprašováním, která byla dávkována pomocí aplikátorů DPI, vykazovala zvýšený stupeň ukládání v hlubokých částech plic a její zachycování v jícnu bylo ve srovnání s MDI minimální. Práškovitá látka aplikovaná pomocí MDI měla obsah jemných částic (FPF) 79 % a příslušná dávka jemných částic (FPD) byla 77 pg/aktivace, zatímco odpoví9 4 9 9 9 · * ♦ 9 4 * • 9 9 4 4 4 4 94 « 4 9 4 • 4 444 4« 4 4 444 44 4

4« · 4444 4444

4» 4 · 94 9· 94 49

122 dající hodnoty při aplikaci pomocí DPI byly FPF = 87 % a FPD 100 pg/aktivace.

Shora uvedený příklad je ilustrací flexibility, která je vlastní postupům podle tohoto vynálezu, umožňujícím účinnou aplikaci jakéhokoliv počtu farmaceuticky aktivních látek za pomoci různých typů aplikačních zařízení (z nichž zde jsou uvedeny MDI a DPI), které jsou v současné době používány při léčebných postupech. Vynikající tokové a aerodynamický vlastnosti suché práškovité látky demonstrované v předchozích příkladech jsou zřejmé i z příkladu následujícího.

Jedinečné vlastnosti práškovitých látek podle tohoto vynálezu umožňují jejich snadnou a účinnou aplikaci jak pomocí aplikátorů MDI, tak pomocí aplikátorů DPI. Vynikající tokové a aerodynamické vlastnosti práškovitých látek podle tohoto vynálezu jsou dále ilustrovány následujícím příkladem.

Příklad 22

Srovnání výsledků dosažených při zkouškách pomocí Andersonova kaskádového impaktoru pro mikročástice síranu albuterolu a pro přípravek Ventolin Rothacaps, dávkované pomocí aplikátorů Rotohaler® Device

Dále popsané zkoušky byly provedeny za účelem srovnání inhalačních vlastností přípravku Ventolin Rotocaps® (průmyslově vyráběný běžně dostupný přípravek) s dutými porézními mikročásticemi na bázi síranu albuterolu, připravenými postupem podle tohoto vynálezu. Oba přípravky byly aplikovány pomocí aplikátorů Rotohaler® Device do osmistupňového kaskádového impaktoru Ander♦ » 4 4 Μ *4 *· ·· • · 4 » 4·· 4444 • 44 4 * «444 « 44 4 • 4 444 44 44 444 44 4 •4 4 4444 4444

4 4 4 4 44 4 · 4·

123 sen Mark II, při rychlosti průtoku v tomto zařízení rovné 60 l/min. Příprava mikrosfér na bázi síranu albuterolu je popsána v příkladu 10, způsob analýzy ukládání síranu albuterolu v kaskádovém impaktoru je popsán v příkladu 15. Přibližně 300 pg mikrosfér síranu albuterolu bylo naplněno do prázdné želatinové kapsle od přípravku Ventolin Rotocaps®. Dálší postup se řídil návodem popisujícím plnění a provoz aplikátoru Rotohaler Device. Bylo provedeno deset aktivací s 30 s intervaly, při kterých byly přípravky dávkovány do impaktoru.

Výsledky umožňující srovnání analýz provedených pomocí kaskádového impaktoru pro přípravek Ventolin Rotocaps® a pro duté porézní mikročástice na bázi síranu albuterolu aplikované z aplikačního zařízení Rotohaler® Device jsou uvedeny v následující tabulce VII.

Tabulka VII

vzorek	MMAD (GSD)	frakce jemných částic (%)	dávka jemných částic (pg)
Ventolin Rotocaps®	7,869	20	0,15
(n=2)	(1,6064)
mikročástice na bázi	4,822	63	0,60
síranu albuterolu (n=3)	(1,9082)

V dutých porézních mikročásticích práškovité látky na bázi síranu albuterolu, aplikovaných pomocí zařízení Rotohaler® Device byl výrazně vyšší podíl jemných částic (3x) a nižší hodnota MMAD ve srovnání s přípravkem Ventolin Rotocaps . Průmyslově vyráběný přípravek Ventolin Rotocaps® měl podíl jemných částic (FPF) 20 % a s tímto přípravkem dosažená dávka (FPD) byla 15 pg/aktivace, zatímce u dutých porézních mikročástic na bázi síranu albuterolu byla hodnota FPF 63 % a hodnota FPD byla 60 pg/aktivace.

φ · • ·

- 124 «· ·· φφ φφφφ φφφ φφφφ φ φφ φ φ φφφφ φ φφ φ φ φ φφφ Φφ φφ φ ♦ φ φφ φ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ φφ

Shora uvedený příklad dokládá vynikající aerodynamické vlastnosti práškovitých látek připravených sušením rozprašováním při jejich aplikaci pomocí aplikátoru Rotohaler® Device. Navíc tento příklad ukazuje, že tyto jemné práškovité látky mohou být účinně aplikovány bez přítomnosti nosiče.

Příklad 23

Rozprašování suspenze porézních mikročástic obsahujících fosfolipidy a sodnou sůl kromolynu v perfluoroktylethanu pomocí aplikátoru MikroMist mg mikročástic na bázi lipidů obsahujících 50 hmotn.% sodné soli kromolynu (viz příklad 12) bylo třepáním dispergováno v 10 ml perfluoroktylethanu (PFOE) , čímž se vytvořila suspenze této látky. Tato suspenze byla rozprašována do vyčerpání nebo odpaření kapalného fluorouhlovodíku pomocí rozprašovače na jedno použití MicroMist (DeVilbiss) za použití vzduchového kompresoru PulmoAide® (DeVilbiss). Pro měření výsledné distribuce velikosti částic byl použit Andersenův kaskádový impaktor způsobem popsaným v příkladu 15. Obsah sodné soli kromolynu byl měřen na bázi adsorpce v UV oblasti při 326 nm. Obsah jemných částic byl stanoven jako poměr částic usazených ve stupních 2 až 7 k celkovému obsahu látky usazené ve všech stupních impaktoru. Hmotnost jemných částic byla stanovena jako hmotnost částic usazených ve stupních 2 až 7. Frakce usazená ve hlubokých částech plic je hmotnostní poměr částic usazených ve stupních 5 až 7 impaktoru (které korelují s alveolami) ke hmotnosti částic usazených ve všech stupních. Hmotnost látky usazené ve hlubokých

- 125

Μ ·· • · · · • 4 4 · • · · • 4 ··

4

4 4

4 4*4

4 4 4

4 4 4

44

4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

44 částech plic je hmotnost látky usazené ve stupních 5 až 7 impaktoru. Dále uvedená tabulka VIII obsahuje souhrn dosažených výsledků.

Tabulka VIII

Frakce jemných částic	hmotnost jemných částic	frakce usazená v hlubších částech plic	hmotnost frakce usazené v hlubších částech plic
90 %	6 mg	75 %	5 mg

Příklad 24

Rozprašování suspenze porézních mikročástic obsahujících fosfolipidy a sodnou sůl kromolynu v perfluoroktylethanu pomocí aplikátoru Raindrop® mg mikrosfér na bázi lipidu obsahujících 50 % sodné soli kromolynu, připravených postupem popsaným v příkladu 12, bylo třepáním dispergováno v 10 ml perfluoroktylethanu (PFOE), čímž se vytvořila suspenze této látky. Tato suspenze byla rozprašována do vyčerpání nebo odpaření kapalného fluorouhlovodíku pomocí /g\ rozprašovače na jedno použití Raindrop (Nellcon Puritán Bennet) za použití vzduchového kompresoru PulmoAide® (DeVilbiss). Pro měření výsledné distribuce velikosti částic byl použit Andersenův kaskádový impaktor způsobem popsaným v příkladu 15 a 23.

Dále uvedená tabulka IX obsahuje souhrn dosažených výsledků.

• · · 4 4

- 126 • * 4 4 «4

4 4 4 4 4 •«44 4 44 4

944 44 4

4 4444 4449

44 44 44 99 44

Tabulka IX

Frakce jemných	hmotnost jemných	frakce usazená	hmotnost frakce
částic	částic	v hlubších	usazené v hlubších
		částech plic	částech plic
90 %	4 mg	80 %	3 mg

Příklad 25

Rozprašování vodného roztoku sodné soli kromolynu

Obsah nádobky s jednou dávkou inhalačního roztoku tvořenou 20 mg sodné soli kromolynu ve 2 ml přečištěné vody (Dey Laboratories) byl rozprašován pomocí rozprašovače na jedno použití MikroMist (DeVilbiss) za použití vzduchového kompresoru PulmoAide® (DeVilbiss). Tento roztok sodná soli kromolynu byl rozprašován po dobu 30 minut. Pro měření výsledné distribuce velikosti částic byl použit Andersenův kaskádový impaktor způsobem popsaným v příkladu 15. Dále uvedená tabulka X obsahuje souhrn dosažených výsledků.

Tabulka X

Frakce jemných částic	hmotnost jemných částic	frakce usazená v hlubších částech plic	hmotnost frakce usazené v hlubších částech plic
90 %	7 mg	60 %	5 mg

Ze shora uvedených výsledků vyplývá, že z přípravků rozprašovaných ve formě suspenze ve fluorouhlovodíku způsobem popsaným v příkladech 23 a 24 pronikla větší část do hlubších partií plic

- 127 • · · · fc fcfc « • · · · · fcfc · • · · fcfcfc · • fcfcfcfc · fcfc fc • fcfc fcfcfc ·· · • fcfcfc fcfcfcfc než z přípravku aplikovaného ve formě vodného roztoku. Vysoký stupeň ukládání do hlubších částí plic je zvlášť žádoucí při aplikaci aktivních látek do krevního oběhu nemocného

Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že tento vynález může být proveden v jiných konkrétních formách aniž by došlo k odchýlení od předmětu a ducha tohoto vynálezu nebo jeho hlavních atributů. Protože v předcházejícím popisu vynálezu jsou uvedeny pouze příklady provedení tohoto vynálezu, je zřejmé, že další možné variace je třeba považovat za součást předmětu tohoto vynálezu. Tento vynález není tedy omezen na jeho zvláštní provedení, která byla podrobně popsána v tomto dokumentu. Z hlediska předmětu a obsahu tohoto vynálezu jsou významnější dále uvedené patentové nároky.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití biologicky aktivní látky pro výrobu léčiva určeného k aplikaci do plic, vyznačující se tím, že toto léčivo obsahuje větší množství perforovaných mikročástic, které převedením na aerosol pomocí inhalačního přístroje poskytují toto léčivo ve formě aerosolu obsahující zmíněnou biologicky aktivní látku, které je vhodné pro aplikaci do alespoň části nosních nebo plicních dýchacích cest nemocného, jehož zdravotní stav vyžaduje léčbu prováděnou tímto způsobem.
2. 2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněným inhalačním přístrojem je inhalátor s nastavitelnou dávkou inhalované látky, inhalátor pevných látek nebo rozprašovač .
3. 3. Použití podle nároku 1, vyznačujíc í se tím, že zmíněné perforované mikročástice mají formu suché práškovité látky.
4. 4. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněné perforované mikročástice jsou dispergovány v nevodném suspendačním prostředku.
5. 5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zmíněné perforované mikročástice obsahují povrchově aktivní látku.
6. 6. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že zmíněná povrchově aktivní látka je zvolena ze skupiny sestávající z fosfolipidů, neiontových detergentu, neiontových blokkopolymerů, iontových povrchově aktivních látek, biokompatibilních fluorovaných povrchově aktivních látek a z kombinací těchto látek.

   • * • * • · • «·· « · • · * * · »··· ···· ·♦ ·♦ ·· »· ·· ··

   - 129
7. 7. Použití podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že zmíněná povrchově aktivní látka je fosfolipid.
8. 8. Použití podle nároku 7, vyznačující se tím, že zmíněný fosfolipid je zvolen z skupiny sestávající z dilauroylfosfatidylcholinu, dioleylfosfatidylcholinu, dipalmitoylfosfatidylcholinu, disteroylfosfatidylcholinu, dibehenoyfosfatidylcholinu, diarachidoylfosfatidylcholinu a z kombinací těchto látek.
9. 9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že střední aerodynamický průměr perforovaných mikročástic je 0,5 až 5 pm.
10. 10. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že zmíněné perforované mikročástice mají sypnou hmotnost nižší než 500 kg/m³.
11. 11. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že zmíněné perforované mikročástice mají střední geometrický průměr nižší než 5 pm.
12. 12. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že zmíněná biologicky aktivní látka je zvolena ze skupiny sestávající z antialergik, bronchodilatátorů, povrchově aktivních látek vhodných pro použití v plicích, analgetik, antibiotik, inhibitorů nebo antagonistů leukotrienu, antihistaminik, protizánětlivých látek, antineoplastik, anticholinergik, anestetik, antituberkulotik, rentgenkontrastních látek, přípravků pro léčení kardiovaskulárních nemocí, enzymů, steroidů, genetických prostředků, virostatik, znecitlivujících látek, proteinů, peptidů a kombinací těchto látek.
13. 13. Způsob výroby perforovaných mikročástic sestávající z těchto kroků:

    - 130 *· ·· ·· ·· flfl ·· flflfl· ··· ···· • · fl · flfl ··· · · · · fl · flflfl flfl » · fl · « · · · » · · flflfl· fl··· • fl flfl fl« flfl flfl flfl poskytnutí kapalné výchozí směsi látek obsahující aktivní látku;

    rozprašování zmíněné kapalné výchozí směs látek za vzniku disperze sestávající z malých kapek;

    sušení zmíněných malých kapek za předem stanovených podmínek, kterým vznikají perforované mikročástice obsahující zmíněnou aktivní látku; a izolace zmíněných perforovaných mikročástic.

    14. Způsob podle nároku 13, v y z n a č u j í c i s e t í m, že zmíněná výchozí směs látek obsahuje : nadouvadlo. 15. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j í c í s e t i m, že zmíněným nadouvadlem je nefluorovaný olej • 16. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j i c i s e t í m, že zmíněným nadouvadlem je fluorovaná látka. 17. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í s e t i m, že zmíněné nadouvadlo má bod varu vyšší než 60 °c. 18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků : 13 až 17, v y z n a č u

    jící se tím, že zmíněná výchozí směs látek je koloidní systém.

    19. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 13 až 18, vyznačující se tím, že zmíněná výchozí směs látek obsahuje povrchově aktivní látku.

    20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že zmíněná povrchově aktivní látka je zvolena ze skupiny sestávající z fosfolipidů, neiontových detergentů, neiontových blokkopolymerů, iontových povrchově aktivních látek, biokompatibilních fluorovaných povrchově aktivních látek a kombinací těchto látek.

    • · · • · · • · ··· · · • · β « e · • · · · • · ··· • · · «· ·· • · · • · · ··

    131

    21. Způsob podle nároku 19 nebo 20, vyznačující se tím, že zmíněnou povrchově aktivní látkou je fosfolipid.

    22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že zmíněný fosfolipid je zvolen ze skupiny sestávající z dilauroylfosfatidylcholinu, dioleylfosfatidylcholinu, dipalmitoylfosfatidylcholinu, disteroylfosfatidylcholinu, dibehenoylfosfatidylcholinu, diarachidoylfosfatidylcholinu a z kombinací těchto látek.

    23. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 13 až 22, vyznačující se tím, že zmíněné perforované mikročástice jsou duté porézní mikrosféry.

    24. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 13 až 23, vyznačující se tím, že střední aerodynamický průměr zmíněných izolovaných perforovaných mikročástic je 0,5 až 5 pm.

    25. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 13 až 24, vyzná čující se tím, že střední geometrický průměr zmíněných perforovaných mikročástic je menší než 5 pm.

    26. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 13 až 25, vyznačující se tím, že zmíněnou aktivní látkou je biologicky aktivní látka.

    27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že zmíněná biologicky aktivní látka je zvolena ze skupiny sestávající z antialergik, bronchodilatátorů, povrchově aktivní látek vhodných pro pužití v plicích, analgetik, antibiotik, inhibitorů nebo antagonistů leukotrienu, antihistaminik, protizánětlivých látek, antineoplastik, anticholinergik, anestetik, antituberkulotik, rentgenkontrastních látek, přípravků pro léčení kardiovaskulárních nemocí, enzymů, steroidů, genetických prostředků, virostatik, znecitlivujících látek, proteinů, peptidů a kombinací těchto látek.

    132

    28. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 13 až 27, vyznačující se tím, že zmíněný krok, při kterém se provádí rozprašování, je prováděn za užití sušičky pro sušení rozprašováním.

    29. Perforované mikročástice připravené podle kteréhokoliv z nároků 13 až 28.

    30. Způsob zvýšení dispergovatelnosti práškovité látky, jehož jednotlivými kroky jsou:

    poskytnutí kapalné výchozí směsi látek obsahující aktivní látku; a sušení zmíněné kapalné výchozí směsi látek rozprašováním za vzniku práškovité látky tvořené perforovanými mikročásticemi, která má sypnou hmotnost nižší než 500 kg/m³, přičemž se zmíněná práškovitá látka vyznačuje sníženými van der Waalsovými přitažlivými sílami ve srovnání s relativně neporézní práškovitou látkou téhož složení.

    31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že zmíněná kapalná výchozí směs látek obsahuje nadouvadlo.

    32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že zmíněným nadouvadlem je nefluorovaný olej.

    33. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že zmíněným nadouvadlem je fluorovaná látka.

    34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že zmíněná fluorovaná chemická látka má bod varu vyšší než 60°C.

    35. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 30 až 34, vyznačující se tím, že zmíněná výchozí směs látek obsahuje povrchově aktivní látku.

    36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že zmíněná povrchově aktivní látka je zvolena ze skupiny sestá• ·

    - 133 • · ·· · · · · · · ·· vající z fosfolipidů, neiontových detergentů, neiontových blokkopolymerů, iontových povrchově aktivních látek, biokompatibilních fluorovaných povrchově aktivních látek a kombinací těchto látek.

    37. Způsob podle nároku 35 nebo 36, vyznačující se tím, že zmíněnou povrchově aktivní látkou je fosfolipid.

    38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že zmíněný fosfolipid je zvolen ze skupiny sestávající z dilauroylfosfatidylcholinu, dioleylfosfatidylcholinu, dipalmitoylfos fatidylcholinu, distearoylfosfatidylcholinu, dibehenoylfosfatidylcholinu, diarachidoylfosfatidylcholinu a kombinací těchto látek.

    39. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 30 až 38, vyznačující se tím, že zmíněnými perforovanými mikročásticemi jsou duté porézní mikrosféry.

    40. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 30 až 39, vyznačující se tím, že zmíněnou aktivní látkou je biologicky aktivní látka.

    41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že zmíněná biologicky aktivní látka je zvolena ze skupiny sestávající z antialergik, bronchodilatátorů, povrchově aktivních látek vhodných pro použití v plicích, analgetik, antibiotik, inhibitorů nebo antagonistů leukotrienu, antihistaminik, protizánětlivých látek, antineoplastik, anticholinergik, anestetik, antituberkulotik, rentgenkontrastních látek, přípravků pro léčení kardiovaskulárních nemocí, enzymů, steroidů, genetických prostředků, virostatik, znecitlivujících látek, proteinů, peptidů a kombinací těchto látek.

    42. Práškovitá látka tvořená perforovanými mikročásticemi připravená podle kteréhokoliv z nároků 30 až 41.

    • · • ··· • ···· · ·· • · · · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 9 9 9 9

    - 134 43. Práškovitá látka se zvýšenou dipergovatelností, obsahující velké množství perforovaných mikročástic se sypnou hmotností nižší než 500 kg/m³, vyznačující se tím, že tato práškovitá látka obsahující perforované mikročástice obsahuje aktivní látku.

    44. Práškovitá látka podle nároku 43, vyznačující s tím, že tato práškovitá látka obsahuje duté porézní mikrosfé ry.

    45. Práškovitá látka podle nároku 43 nebo 44, vyznačující se tím, že střední aerodynamický průměr zmíněných perforovaných mikročástic je 0,5 až 5 pm.

    48. Práškovitá látka podle kteréhokoliv z nároků 43 až 45, vyznačující se tím, že zmíněné perforované mikro částice mají střední geometrický průměr nižší než 5 pm.

    47. Práškovitá látka podle kteréhokoliv z nároků 43 až 46, vyznačující se tím, že zmíněné perforované mikro částice obsahují povrchově aktivní látku.

    48. Práškovitá látka podle nároku 47, vyznačující s < tím, že zmíněná povrchově aktivní látka je zvolena ze skupiny sestávající z fosfolipidů, neiontových detergentů, neiontových blokkopolymerů, iontových povrchově aktivních látek, biokompatibilních fluorovaných povrchově aktivních látek a kombinací těchto látek.

    49. Práškovitá látka podle nároku 47 nebo 48, vyznačující se tím, že zmíněnou povrchově aktivní látkou je fosfolipid.

    50. Práškovitá látka podle nároku 49, vyznačující s < tím, že zmíněný fosfolipid je zvolen ze skupiny sestávající z dilauroylfosfatidylcholinu, dioleylfosfatidylcholinu, dipalmi- 135 ··· ·♦· · · 4 · ·· · · ···· 4 4 4 · • ··· · * ·· 4 4 4 4 4 · • · ···· 4··· ·· ·· 9· 4 4 44 toylfosfatidylcholinu, disteroylfosfatidylcholinu dibehenoylfosfatidylcholinu, diarachidoylfosfatidylcholinu a z kombinací těchto látek.

    51. Práškovitá látka podle kteréhokoliv z nároků 43 až 50, vyznačující se tím, že zmíněnou aktivní látkou je biologicky aktivní látka.

    52. Práškovitá látka podle nároku 51, vyznačující se tím, že zmíněná biologicky aktivní látka je zvolena ze skupiny sestávající z antialergik, bronchodilatátorů, povrchově aktivních látek vhodných pro použití v plicích, analgetik, antibiotik, inhibitorů nebo antagonistů leukotrienu, antihistaminik, protizánětlivých látek, antineoplastik, anticholinergik, anestetik, antituberkulotik, rentgenkontrastních látek, přípravků pro léčení kardiovaskulárních nemocí, enzymů, steroidů, genetických prostředků, virostatik, znecitlivujících látek, proteinů, peptidů a kombinací těchto látek.

    53. Inhalační systém pro pulmonální aplikace biologicky aktivní látky sestávající z:

    inhalačního přístroje, jehož součástí je zásobník; a z práškovité látky v tomto zásobníku, přičemž zmíněná práškovitá látka obsahuje velké množství perforovaných mikročástic se sypnou hmotností nižší než 500 kg/m³ a přičemž tato práškovitá látka s perforovanými mikročásticemi obsahuje biologicky aktivní látku a pomocí zmíněného inhalačního přístroje je možno tuto práškovítou látku aplikovat ve formě aerosolu do alespoň části nosních nebo plicních dýchacích cest nemocného, jehož zdravotní stav vyžaduje takovou léčbu.

    54. Systém podle nároku 53, vyznačující se tím, že zmíněným inhalačním přístrojem je inhalátor pevných látek,

    - 136 - inhalátor s nastavitelnou dávkou inhalované látky nebo rozprašovač .

    55. Systém podle nároku 53, vyznačující se tím, že zmíněné perforované mikročástice jsou dispergovány v nevodném suspendačním prostředku.

    56. Systém podle nároku 55, vyznačující se tím, že zmíněným nevodným suspendačním prostředkem je fluorovaná látka.

    57. Systém podle kteréhokoliv z nároků 54 až 56, vyznačující se tím, že zmíněné perforované mikročástice obsahují povrchově aktivní látku.

    58. Systém podle nároku 57,vyznačující se tím, že zmíněná povrchově aktivní látka je zvolena ze skupiny sestávající z fosfolipidů, neiontových detergentů, neiontových blokkopolymerů, iontových povrchově aktivních látek, biokompatibilních fluorovaných povrchově aktivních látek a z kombinací těchto látek.

    59. Systém podle nároku 57 nebo 58, vyznačující se tím, že zmíněnou povrchově aktivní látkou je fosfolipid.

    60. Systém podle kteréhokoliv z nároků 54 až 59, vyznačující se tím, že zmíněná biologicky aktivní látka je zvolena ze skupiny sestávající z antialergik, bronchodilatátorů, povrchově aktivních látek vhodných pro použití v plicích, analgetik, antibiotik, inhibitorů nebo antagonistů leukotrienu, antihistaminik, protizánětlivých látek, antineoplastik, anticholinergik, anestetik, antituberkulotik, rentgenkontrastních látek, přípravků pro léčení kardiovaskulárních nemocí, enzymů, steroidů, genetických prostředků, virostatik, znecitlivujících látek, proteinů, peptidů a z kombinací těchto látek.

    • ·

    - 137 -

    61. Způsob aplikace jedné nebo více biologicky aktivní látek do plic, sestávající těchto kroků:

    poskytnutí práškovité látky obsahující velké množství perforovaných mikročástic se sypnou hmotností nižší než 500 kg/m³, přičemž tato práškovitá látka s perforovanými mikročásticemi obsahuje biologicky aktivní látku; převedení zmíněné práškovité látky s perforovanými mikročásticemi do formy aerosolu, kterým se získá léčivo ve formě aerosolu; a aplikace tohoto léčiva ve formě aerosolu do alespoň části nosních nebo plicních dýchacích cest nemocného, jehož zdravotní stav vyžaduje takovou léčbu.