JP2013199497A - 多孔性微粒子および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】この粒子は、乾燥粉末の形態または非水性連続相を含む安定した分散形態で使用され得る。特に好ましい実施態様では、この粒子は、乾燥粉末吸入器、定用量吸入器または噴霧器のような吸入デバイスとともに使用され得る。本発明はまた、肺送達のための医薬の製造における生理活性剤の使用であって、該医薬は、該生理活性剤を含むエアロゾル化医薬を提供するための吸入デバイスを使用してエアロゾル化された複数の多孔性微細構造を含み、該エアロゾル化医薬は、少なくとも該エアロゾル化医薬を必要とする患者の鼻または肺の気道の一部分への投与形態である、使用を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は活性剤を含む多孔性微細構造物の生成のための処方物および方法に関する。特に好ましい実施態様では、この活性剤は生理活性剤を含む。多孔性微細構造物は、好ましくは、肺経路または経鼻経路を経る局所投与および全身投与の両方のために定用量吸入器、乾燥粉末吸入器または噴霧器と組み合わせて使用される。
標的化薬物送達手段は、薬学的化合物の毒性またはバイオアベイラビリティーが問題となる場合に特に所望される。作用部位において化合物を効果的に沈着させる特定の薬物送達方法および化合物は、毒性の副作用の最小化、要求投薬量の低減および治療コストの削減に潜在的に貢献する。この点については、肺への薬物送達のためのこのようなシステムの開発は、永く製薬産業の目的となっている。
これらおよび他の目的が、本明細書において開示されそして請求される発明により提供される。これを成し遂げるために、本発明の方法および関連する組成物が、広範な局面において、所望される部位への生理活性剤の改良された送達を提供する。より詳細には、本発明は多孔性微細構造粉末を使用する選択された生理学的標的部位への生理活性剤の送達を提供する。好ましい実施態様においては、この生理活性剤は、生理活性剤を必要とする患者の肺気道の少なくとも一部分への投与のための形態である。これを成し遂げるために、本発明は、多孔性微細構造物の形成および使用ならびにこのような粉末を含む送達系、ならびにそれら個々の成分を提供する。開示される粉末は、安定した分散物を提供するために選択された懸濁媒体でさらに分散され得る。薬物送達のための先行技術の粉末または分散物とは異なり、本発明は、粒子間の引力を低減させるために新規の技術を好ましくは使用する。それ自体、開示される粉末は改善された流動性および分散性を示すが、開示される分散物は凝結、沈降または発泡による減少した分解を示す。さらに、本発明の安定した調製物は、取り込まれた生理活性剤についての分解速度を低減させるようにさらに作用する懸濁媒体(例えば、フルオロケミカル)を好ましくは含む。従って、本発明の分散物または粉末は、効果的な薬物送達を提供するために、定用量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器または液体用量注入(LDI)技術とともに使用され得る。
数の多孔性微細構造物を含む、増加された分散能力を有する粉末を提供し、この多孔性微細構造粉末は活性剤を含む。
立体配置については、本発明の特に好ましい形状は、大きな内部空隙を規定する比較的薄い多孔壁を有する噴霧乾燥化中空微粒子を組み込むが、他の空隙含有または多孔性構造もまた意図される。好ましい実施態様では、この多孔性微細構造は生理活性剤をさらに含む、
従って、本発明は肺送達のための医薬の製造において生理活性剤の使用を提供し、それによりこの医薬は上記の生理活性剤を含むエアロゾル化医薬を提供するために吸入デバイスを使用してエアロゾル化された複数の多孔性微細構造を含み、ここでこのエアロゾル化医薬は、これを必要とする患者の鼻または肺気道の少なくとも一部に投与される。
活性剤を含む液状供給ストックを提供する工程;
上記の液状供給ストックを微粒子化して分散化液滴を生成する工程;
上記の液状供給ストックを乾燥させて予め決定された条件下で上記の活性剤を含む多孔性微細構造物を形成する工程;および
上記の多孔性微細構造物を収集する工程。
活性剤を含む液状供給ストックを提供する工程;および
上記の液状供給ストックを噴霧乾燥化させて約0.5g/cm3未満の容積密度を有する
多孔性微細構造粉末を生成する工程であって、この粉末は同様の組成の比較的非多孔性である粉末と比較した場合に低減されたファンデルワールス力を示す、工程。特に好ましい実施態様では、この多孔性微細構造物は、中空の多孔性微粒子を含む。
リザーバを含む吸入デバイス;および
上記のリザーバ中の粉末、ここで、この粉末は約0.5g/cm3未満のかさ密度を有す
る複数の多孔性微細構造を含み、この多孔性微細構造粉末は生理活性剤を含み、それによって、上記の吸入デバイスは、その生理活性剤を必要とする患者の肺気道の少なくとも一部分に上記の粉末をエアロゾル化投与を提供する。上記に暗示されるように、吸入デバイスは、アトマイザー、噴霧器(sprayer)、乾燥粉末吸入器、定用量吸入器または噴霧器(nebulizer)を含み得る。さらに、リザーバは単位用量容器または 大容量リザーバであり得る。
約0.5g/cm3未満のかさ密度を有する複数の多孔性微細構造物を含む粉末を提供す
る工程であって、ここで上記の多孔性微細構造粉末は生理活性剤を含む、工程;
上記の多孔性微細構造粉末をエアロゾル化してエアロゾル化医薬を提供する工程;および治療有効量の上記のエアロゾル化医薬を、それを必要とする患者の鼻または肺気道の少なくとも一部分に投与する工程。
(項目1) 肺送達のための医薬の製造における生理活性剤の使用であって、該医薬は、該生理活性剤を含むエアロゾル化医薬を提供するための吸入デバイスを使用してエアロゾル化された複数の多孔性微細構造を含み、該エアロゾル化医薬は、少なくとも該エアロゾル化医薬を必要とする患者の鼻または肺の気道の一部分への投与形態である、使用。
(項目2) 前記吸入デバイスが定用量吸入器、乾燥粉末吸入器または噴霧器を含む、項目1に記載の使用。
(項目3) 前記多孔性微細構造が乾燥粉末形態である、項目1に記載の使用。
(項目4) 前記多孔性微細構造が非水性懸濁媒体中に分散される、項目1に記載の使用。
(項目5) 前記多孔性微細構造が界面活性剤を含む、項目1から4のいずれか1項に記載の使用。
(項目6) 前記界面活性剤が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、生体適合性フッ化界面活性剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目5に記載の使用。
(項目7) 前記界面活性剤がリン脂質である、項目5または6に記載の使用。
(項目8) 前記リン脂質が、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステロイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目7に記載の使用。
(項目9) 前記多孔性微細構造の平均の空気力学的直径が0.5μm〜5μmの間である、項目1から8のいずれか1項に記載の使用。
(項目10) 前記多孔性微細構造が約0.5g/cm3未満のかさ密度を有する、項目
1から9のいずれか1項に記載の使用。
(項目11) 前記多孔性微細構造が約5μm未満の平均幾何学的直径を有する、項目1から10のいずれか1項に記載の使用。
(項目12) 前記生理活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、肺性肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗結核剤、画像用薬剤、心血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス剤、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目1から11のいずれか1項に記載の使用。
(項目13) 多孔性微細構造を形成する方法であって、以下の工程:
活性剤を含む液状供給ストックを提供する工程;
該液体供給ストックを微粒子化して分散型の液体小滴を生成する工程;
予め決定された条件下で該液体小滴を乾燥させて該活性剤を含む多孔性微細構造を形成する工程;および
該多孔性微細構造を収集する工程、
を含む、方法。
(項目14) 前記供給ストックが発泡剤を含む、項目13に記載の方法。
(項目15) 前記発泡剤が非フッ化油を含む、項目14に記載の方法。
(項目16) 前記発泡剤がフッ化化合物を含む、項目14に記載の方法。
(項目17) 前記フッ化発泡剤が約60℃よりも高い沸点を有する、項目16に記載の方法。
(項目18) 前記供給ストックがコロイド系を含む、項目13から17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19) 前記供給ストックが界面活性剤を含む、項目13から18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20) 前記界面活性剤が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、生体適合性フッ化界面活性剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目19に記載の方法。
(項目21) 前記界面活性剤がリン脂質である、項目19または20に記載の方法。
(項目22) 前記リン脂質が、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステロイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目21に記載の方法。
(項目23) 前記収集した多孔性微細構造が中空多孔性ミクロスフェアを含む、項目13〜22のいずれか1項に記載の方法。
(項目24) 前記回収した多孔性微細構造の平均の空気力学的直径が0.5μm〜5μmの間である、項目13〜23のいずれか1項に記載の方法。
(項目25) 前記多孔性微細構造が約5μm未満の平均幾何学的直径を有する、項目13〜24のいずれか1項に記載の方法用。
(項目26) 前記活性剤が生理活性剤を含む、項目13〜25のいずれか1項に記載の方法。
(項目27) 前記生理活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、肺性肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗結核剤、画像用薬剤、心血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス剤、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目26に記載の方法。
(項目28) 前記微粒子化工程が噴霧乾燥機を使用して達成される、項目13〜27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29) 項目13〜28のいずれか1項に従って形成される多孔性微細構造。
(項目30) 粉末の分散性を増加させる方法であって、以下の工程:
活性剤を含む液状供給ストックを提供する工程;および
該液体供給ストックを噴霧乾燥して、約0.5g/cm3未満のかさ密度を有する多孔
性微細構造の粉末を生成する工程であって、該粉末は、同じ組成物の比較的に非多孔性な粉末と比較した場合において減少したファンデアワールス力を示す、工程
を含む、方法。
(項目31) 前記液状供給ストックが発泡剤を含む、項目30に記載の方法。
(項目32) 前記発泡剤が非フッ化油を含む、項目31に記載の方法。
(項目33) 前記発泡剤がフッ化化合物を含む、項目31に記載の方法。
(項目34) 前記フッ化発泡剤が約60℃よりも高い沸点を有する、項目33に記載の方法。
(項目35) 前記供給ストックが界面活性剤を含む項目30〜34に記載の方法。
(項目36) 前記界面活性剤が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、生体適合性フッ化界面活性剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目35に記載の方法。
(項目37) 前記界面活性剤がリン脂質である、項目35または36に記載の方法。。(項目38) 前記リン脂質が、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステロイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目37に記載の使用。
(項目39) 前記多孔性微細構造が中空多孔性ミクロスフェアを含む、項目30〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目40) 前記活性剤が生理活性剤を含む、項目30〜39のいずれか1項に記載の方法。
(項目41) 前記生理活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、肺性肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗結核剤、画像用薬剤、心血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス剤、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目40に記載の使用。
(項目42) 項目30〜41のいずれか1項に従って形成される多孔性微細構造粉末。(項目43) 約0.5g/cm3未満のかさ密度を有する複数の多孔性微細構造を含む
増加した分散性を有する粉末であって、該多孔性微細構造粉末が活性剤を含む、粉末。
(項目44) 前記粉末が中空多孔性ミクロスフェアを含む、項目43に記載の粉末。
(項目45) 前記多孔性微細構造の平均の空気力学的直径が0.5μm〜5μmの間である、項目43または44に記載の粉末。
(項目46) 前記多孔性微細構造が約5μm未満の平均幾何学的直径を有する、項目43〜45のいずれか1項に記載の粉末。
(項目47) 前記多孔性微細構造が界面活性剤を含む、請求孔43〜46のいずれか1項に記載の粉末。
(項目48) 前記界面活性剤が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、生体適合性フッ化界面活性剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目47に記載の粉末。
(項目49) 前記界面活性剤がリン脂質である、項目47または48に記載の粉末。
(項目50) 前記リン脂質が、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステロイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目49に記載の粉末。
(項目51) 前記活性剤が生理活性剤である、項目43〜50のいずれか1項に記載の粉末。
(項目52) 前記生理活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、肺性肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗結核剤、画像用薬剤、心血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス剤、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目51に記載の粉末。
(項目53) 患者への生理活性剤の肺投与のための吸入システムであって、以下:
リザーバを含む吸入デバイス;および
該リザーバ中の粉末であって、該粉末は約0.5g/cm3未満のかさ密度有する複数の
多孔性微細構造を含み、該多孔性微細構造の粉末は生理活性剤を含み、それにより該吸入デバイスは、少なくとも該粉末を必要とする患者の鼻または肺の気道の一部分への該粉末のエアロゾル化投与を提供する、吸入システム。
(項目54) 前記吸入デバイスが、乾燥粉末吸入器、定用量表示吸入器または噴霧器を含む、項目53に記載のシステム。
(項目55) 前記多孔性微細構造が非水性懸濁媒体中に分散される、項目53に記載のシステム。
(項目56) 前記非水性懸濁媒体がフッ化化合物を含む、項目55に記載のシステム。(項目57) 前記多孔性微細構造が界面活性剤を含む、項目54から56のいずれか1項に記載のシステム。
(項目58) 前記界面活性剤が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、生体適合性フッ化界面活性剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目57に記載のシステム。
(項目59) 前記界面活性剤がリン脂質である、項目57または58に記載のシステム。
(項目60) 前記生理活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、肺性肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗結核剤、画像用薬剤、心血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス剤、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目54から59のいずれか1項に記載のシステム。
(項目61) 1以上の生理活性剤を肺へ送達するための方法であって、以下の工程:
約0.5g/cm3未満のかさ密度を有する複数の多孔性微細構造を含む粉末を提供す
る工程であって、該多孔性微細構造粉末は生理活性剤を含む、工程;
該多孔性微細構造粉末をエアロゾル化してエアロゾル化薬剤を提供する工程;および
該エアロゾル化医薬を必要とする患者の鼻または肺気道の少なくとも1部分に治療有効量の該エアロゾル化薬剤を投与する工程
を含む、方法。
本発明が多くの異なる形態で具体化され得るが、本発明の原理を例示するその特定の例示的な実施態様が本明細書中に開示される。本発明は、例示される特定の実施態様に限定されないことが強調されるべきである。
Dekkar、New York、1996、これは本明細書で参考として援用される。
R1−X−R2またはR1−X
ここで:R1またはR2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香性環、環状またはそれらの組み合わせであり、Xは、炭素、硫黄、窒素、ハロゲン、リン、酸素およびそれらの組み合わせを含むいずれかの基である。
の間であり、より好ましくは約10%〜45%v/vの間である。他の実施態様において、発泡剤濃度は、好ましくは、約5%以上、約10%以上、約15%v/vを超える、約
20%v/vを超える、約25%v/vを超える、約30%v/vでさえも超える。なお他
の供給ストックエマルジョンは、選択された高い沸点の化合物の35%v/v、40%v/v、45%v/v、または50%v/vでさえ含み得る。
適切な薬剤は以下を含む:
1.溶液を飽和するために使用される水性溶液(例えば、塩化メチレン、アセトン、および二硫化炭素)との混和性を有する溶解した低沸点(100℃未満)の薬剤。
2.高圧で使用される気体(例えば、CO2またはN2)または液体(フレオン、CFC、HFA、PFC、HFC、HFB、フルオロアルカンおよび炭化水素)。
3.本発明での使用に適切である混合不能な低沸点(100℃未満)液体のエマルジョンは、一般に以下の式:
R1−X−R2またはR1−X
ここで:R1またはR2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル(alkynl)、芳香性、環状またはそれらの組み合わせであり、Xは、炭素、硫黄、窒素、ハロゲン、リン、酸素およびそれらの組み合わせを含む任意の基であり、こもような液体は:フレオン、CFC、HFA、PFC、HFC、HFB、フルオロアルカンおよび炭化水素を含む。
4.生成後の工程における昇華による減圧下で除去され得る溶解されたまたは分散された塩または有機物(例えば、アンモニウム塩、カンフルなど)。
5.生成後の溶媒抽出工程を使用して最初の粒子生成後に抽出され得る分散固体(例えば、粒子はラテックスを含むなど)。
であり、そしてr1およびr2は2つの相互作用粒子の半径である。従って、乾燥粉末についてのVDW力の規模および強度を最小化させる1つの方法は、粒子間の接触表面を減少させることが認識される。規模であるd0は、この接触領域の反映であることは注記する
ことは重要である。2つの対立する物体の最小接触領域は、粒子が完全な形状である場合に生じる。さらに、接触領域は、粒子が高度に多孔性である場合にはさらに最小化される。従って、本発明の多孔性微細構造物は、粒子間相互作用を低減させるために作用し、そしてVDW引力に対応する。このVDW引力における低減の大半は、形状的な幾何学的直径よりもむしろ本発明の粉末独自の粒子形態の結果であることを注記することは重要である。この点について、本発明の特に好ましい実施態様は、比較的に低いVDW引力を示す平均的なまたは小型の粒子(例えば、幾何学的直径平均が10μm未満である)を有する粉末を提供する。逆に、同じサイズの従来の微粒子化薬物のような固体、非球状粒子が、それらの間のより強力な粒子間引力を示し、従って弱い粉末分散性を示す。
ドナー:−NH2>−OH>−OR>−COOR>−CH3>−C6H5>
−ハロゲン>−COOH>−CO>−CN アクセプター:
本発明は、議論されている粉末における静電効果を減少させるが、比較的な非伝導性物質の使用を提供する。上記で並べられたものを使用して、好ましい非伝導性物質は、ハロゲン化および/または水素化成分を含む。リン脂質およびフッ化発泡剤(これは噴霧乾燥粉末においていくつかの範囲を保持する)が好ましい。なぜなら、これらは粒子の荷電を保持するために規定し得るからである。粒子中での残留発泡剤(例えば、フルオロケミカル)の保持は、比較的低いレベルであっても、噴霧乾燥および遠心分離の間に代表的に与えられるように、多孔性微細構造物の荷電の最小化を介助し得る。一般的な静電気的原理および本明細書中の教示は、当業者が、過度の実験を行うことなく、開示される粉末の静電気力を低減させるために有用であるさらなる物質を同定し得る。さらに、必要ならば、静電気力はまた、帯電技術および荷電技術を使用して操作され得、そして最小化され得る。
提供する可能性が見出された。さらに驚くべきことに、素晴らしい流動特性を示す役0.3g/cm3未満、または約0.1g/cm3未満ものかさ密度を有する多孔性微細構造粉末を提供する可能性が見出された。優れた流動特性を有する低容積密度の粉末を生成する能力は、本発明の新規かつ予期しない性質をさらに強調する。
的には0.5g/cm3未満、よりしばしば0.1g/cm3に類似して、そして0.01g/cm3までも優意に低い。幾何学的な粒子サイズとは異なり、空気力学的な粒子サイ
ズは、daerであり、多孔性微細構造物は実質的に粒子濃度に依存して、ρ:daer=dgeoρであり、ここでdgeoは幾何学的な直径である。0.1g/cm3の粒子直径について
、daerはdgeoよりもおおまかには3倍小さく、肺の抹消組織への粒子の沈着の増加を導き、従って喉への沈着を僅かに導く。この点について、多孔性微細構造物の平均的な空気力学的な直径は、好ましくは約5μm未満であり、より好ましくは約3μm未満であり、そして特に好ましい実施態様では、約2μm未満である。このような粒子の分布は、DPI、MDIまたは噴霧器を使用して投与されるか否かにより生理活性剤の肺深部の沈着を増加させるように作用する。さらに、空気力学的直径よりもより大きな幾何学的な直径を有することにより、肺胞壁に対して粒子をより接近させ、従って小型の空気力学的直径の粒子を増加させる。
未満、およびしばしば0.05g/cm3未満である粉末を得る。従来のDPI処方物よ
りも一桁低い、かさ密度を有する粉末を提供すると、単位投薬容器中に充填されるか、またはリザーバを基本とするDPIを介して計量される選択された生理活性剤のはるかにより少ない投薬量を許容にする。有効に少量を計測する能力は、DPI送達に提案される低用量のステロイド、長期間作用する気管支拡張剤および新規のタンパク質またはペプチド薬物について特に重要である。さらに、キャリア粒子に関連しない粒子を効果的に送達する能力は、生成物処方、充填を単純化し、そして所望されない副作用を低減させる。
好ましくは、この粉末は約0.3g/cm3、0.1g/cm3未満あるいは約0.05g/cm3未満ものかさ密度を有する。この点については、細孔、気泡、中空、欠損または
他の間質性空間を含む多孔性微細構造物は、粒子間の表面接触面積を減少させることにより粉末の流動特性に寄与すると理論づけられる。さらに、好ましい実施態様におけるリン脂質の使用およびフッ化発泡剤の保持もまた、静電気力の強度および水分含有量の変化を低減することにより粉末の流動特性の改良に寄与し得る。
er定数であり、HOは、粒子間の距離であり、そしてR1およびR2は、球状粒子1およ
び2の半径である。有効Hamaker定数は、以下分散した粒子および懸濁物媒体の分極率における差異に比例し:
て規定される)の平均密度は、懸濁媒体の約0.6g/cm3の内である。より好ましく
は、実質的粒子の平均密度は、選択された懸濁媒体の0.5、0.4、0.3、または0.2g/cm3の内である。さらにより好ましい実施態様において、密度差異は、約0.
1未満、約0.05未満、約0.01未満、または約0.005g/cm3未満でさえあ
る。
CH2ClF、CCl2F2CHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2ClおよびCClF2CH3);C1-4水素含有フルオロカーボン(例えば、HFA)(例えば、CHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3およびCF3C2
FCF3);ならびに過フルオロカーボン(例えば、CF3CF3およびCF3CF2CCF3)を含む。好ましくは、単一の過フルオロカーボンまたは水素含有フルオロカーボンが噴霧剤として使用される。噴霧剤として特に好ましいのは、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(CF3CH2F)(HFA−134a)および1,1,1,2,3,3,3、−ヘプタフルオロ−n−プロパン(CF3CHFCF3)(HFA−227)、過フルオロエタン、モノクロロジフルオロメタン、1,1−ジフルオロエタン、およびそれらの組合せをである。この処方物は、成層圏オゾンを涸渇させる成分は含まないことが所望される。特に、クロロフルオロカーボン(例えば、CCl3F、CCl2F2およびCF3CCl3)
を実質的に含まないことが所望される。
n)、ジクロロフルオロオクタンC8F15C2、およびヒドロフルオロアルカン、過フルオロオクチルエタンC8F17C2H5(PFOE)を含み得る。別の実施態様に関して、過フ
ルオロヘキサンまたは過フルオロペンタンの懸濁媒体としての使用が、特に好ましい。
1,8−ジクロロ−F−オクタン(n−ClC8F16Cl)、1,6−ジクロロ−F−ヘ
キサン(n−ClC6F12Cl)、および1,4−ジクロロ−F−ブタン(n−ClC4F8Cl)もまた好ましい。
(F−66E))、ここでnおよびmは、同じかまたは異なり、そしてnおよびmは、約2〜約12の整数のnおよびmが、本明細書中の教示と適合性である。有用なフルオロケミカル炭化水素ジブロックおよびトリブロック化合物は、一般式CnF2n+1−CmH2m+1およびCnF2n+1−CmH2m+1を有する化合物(ここで、n=2〜12;m=2〜16)、またはCpH2p+1−CnF2n−CmH2m+1(ここでp=1〜12、m=1〜12、およびn=
2〜12)を含む。この型の好ましい化合物は、C8F17C2H5、C6F13C10H21、C8
F17C8H17、C6F13CH=CHC6H13、およびC8F17CH=CHC10H21を含む。置換エーテルまたはポリエーテル(すなわち、XCnF2nOCmF2mX、XCFOCnF2nO
CF2X、ここでnおよびm=1〜4、X=Br、Cl、またはI)、およびフルオロケ
ミカル炭化水素エーテルジブロックまたはトリブロック(すなわち、CnF2n+1−O−CmH2m+1、ここでn=2〜10;m=2〜16、またはCpH2p+1−O−CnF2n−O−Cm
H2m+1、ここでp=2〜12、m=1〜12、およびn=2〜12)もまた、CnF2n+1
−O−CmF2mOCpH2p+1(ここでn、m、およびpは、1〜12である)と同様に使用され得る。さらに、適用に依存して、過フルオロアルキル化エーテルまたはポリエーテルは、本願分散液と適合性であり得る。
(I:硫酸ゲンタマイシンの中空多孔性粒子の噴霧乾燥による調製)
40〜60mlの以下の溶液を、噴霧乾燥のために調製した:50重量% 水素化ホスファチジルコリン、E−100−3(Lipoid KG, Ludwigshafen Germany)
50重量% 硫酸ゲンタマイシン(Amresco, Solon, OH)
過フルオロオクチルブロミド、ペルフルブロン(perflubron)(NMK, Japan)
脱イオン水。
リエーションを、発泡剤濃度の関数として実験した。
粉末形態学、多孔性の程度、および生成収率の強力な依存性が、走査型電子顕微鏡(SEM)によって、PFC/PC比の関数として観察された。これらの観察を例示する一連の6つのSEM顕微鏡写真(1A1〜1F1と標識した)を、図1の左カラムに示す。これらの顕微鏡写真において見られるように、多孔性および表面粗度は、発泡剤の濃度に非常に依存することが見出され、ここで孔の表面粗度、数およびサイズは、増加するPFC/PC比とともに増加した。例えば、過フルオロオクチルブロミドを欠く処方物は、非常に凝集されかつ容易にガラスバイアルの表面に接着するようである微細構造を生成した。同様に、平滑で球状の形状をした微粒子を、比較的少量(PFC/PC比=1.1または2.2)の発泡剤を使用した場合に得た。PFC/PC比が増加するにつれて、多孔性および表面粗度は劇的に増加した。
40mlの以下の溶液を噴霧乾燥のために調製した:
50重量%水素化ホスファチジルコリン、E100−3
(Lipoid KG、Ludwigshafen、Germany)
50重量% 硫酸ゲンタマイシン(Amresco、Solon Ohio)
脱イオン水。
過フルオロデカリン、FDC(Air products、Allenton
PA)
過フルオロオクチルブロミド、Perflubron(Atochem、Paris,France)
ペルフルオルヘキサン、PFH(3M、St.Paul、MN)
1,1,2−トリクロロトリフルオロエタン、Freon 113(Baxter、McGaw Park,IL)。
粉末形態、多孔性、および生成物の収率(遠心分離において捕捉された粉末量)の強力な依存性が、発泡剤の沸点の関数として観察された。この点に関して、実施例IIIにおいて生成された粉末を、走査型電子顕微鏡を用いて観察した。55℃の出口温度未満の沸点を有するフルオロケミカル(FC)エマルジョン(例えば、過フルオロヘキサン(PFH)またはFreon 113)を噴霧乾燥することで、ほとんどまたは全く孔を含まない無定形形状の(縮んだかまたは収縮した)粉末が得られた。他方、高沸点のFC(例えば、ペルフルブロン、過フルオロデカリン、FDC)を用いて処方したエマルジョンは、
球形の多孔性粒子を生じた。高沸点の発泡剤を用いて生成した粉末はまた、比較的低い沸点の発泡剤を用いて生成した粉末の約2倍の生成収率を有した。選択した発泡剤およびそれらの沸点を表IIに示す。
約185mlの以下の溶液を噴霧乾燥のために調製した:
49重量%水素化ホスファチジルコリン、E100−3
(Lipoid KG、Ludwigshafen、Germany)
50重量% 硫酸アルブテロール(Accurate Chemical、Westbury、NY)
1重量% ポロキサマー188、NF級(Mount Olive、NJ)
脱イオン水。
過フルオロデカリン、FDC(Air products、Allenton
PA)
過フルオロオクチルブロミド、Perflubron(Atochem、Paris)
過フルオロブチルエタン、F4H2(F−Tech、Japan)
過フルオロトリブチルアミン、FTBA(3M、St.Paul、MN)。
吸引:100%
入口温度:85℃
出口温度:61℃
供給ポンプ:2.5ml/分
N2流:47L/分。
100mlの以下の溶液を噴霧乾燥のために調製した:
80重量%のビス−(2−エチルへキシル)スルホコハク酸ナトリウム塩(Aerosol OT、Kodak、Rochester,NY)
20重量%ポリビニルアルコール、平均分子量=30,000〜70,000(Sigma Chemicals、St.Louis、MO)
四塩化炭素(Aldrich Chemicals,Milwaukee,WI)
脱イオン水
エアロゾルOT/ポリビニルアルコール粒子を、B−191 Mini Spray−Drier(Buechi、Flawil、Switzerland)を以下の条件で用いた噴霧乾燥技術によって調製した:
吸引:85%
入口温度:60℃
出口温度:43℃
供給ポンプ:7.5ml/分
N2流:36L/分。
100mlの以下の溶液を噴霧乾燥のために調製した:
80重量%の一ステアリン酸ソルビタン、Span60(Aldrich Chemicals、Milwaukee、WI)
20重量%ポリカプロラクトン、平均分子量=65,000(Aldrich
Chemicals,Milwaukee、WI)
四塩化炭素(Aldrich Chemicals,Milwaukee,WI)
脱イオン水。
吸引:85%
入口温度:50℃
出口温度:38℃
供給ポンプ:7.5ml/分
N2流:36L/分。
以下の溶液を、注射のために水を用いて調製した:
溶液1:
3.9%w/v m−HESヒロドキシエチルデンプン(Ajinomoto、Tokyo,Japan)
3.25%w/v 塩化ナトリウム(Mallinckrodt、St.Louis、MO)
2.83%w/v リン酸ナトリウム、二塩基性(Mallinckrodt、St.Louis、MO)
0.42%w/v リン酸ナトリウム、一塩基性(Mallinckrodt、St.Louis、MO)
溶液2:
0.45%w/v ポロキサマー188(BASF、Mount Olive、NJ)
1.35%w/v 水素化した卵ホスファチジルコリン、EPC−3(Lipoid KG、Ludwigshafen、Germany)
溶液1の成分を、攪拌プレートを用いて温湯中で溶解した。溶液2における界面活性剤を、高剪断混合機を用いて水中に分散させた。これらの溶液を乳化後に合わせ、そして噴霧乾燥に前に窒素飽和した。
懸濁安定性を、動的光沈澱方法を用いて非水性媒体中のクリーム化に対する粉末の抵抗性と定義した。各サンプルを、Perflubron中で0.8mg/mlの濃度で懸濁した。クリーム化の速度を、Horiba CAPA−700光沈降粒子径分析機(Irvine、CA)を、以下の条件で用いて測定した。
D(min):0.30μm
D(Div):0.10μm
ローター速度:3000rpm
X:10mm。
中空多孔性硫酸アルブテロール粒子を、B−191 Mini Spray−Drier(Buechi, Flawil, Switzerland)を用いる噴霧乾燥技術によって、以下の噴霧条件で調製した;吸入:100%、入口温度:85℃;出口温度:61℃;供給ポンプ:10%;N2流;2,800 L/hr。供給溶液を、噴霧乾燥の
直前に、2つの溶液AおよびBを混合することによって調製した。
μmの加重平均容量空気力学的直径を有した。走査型電子顕微鏡(SEM)分析は、粉末が球状かつ高度に多孔性であることを示した。粉末のタップ密度が、0.1g/cm3未
満であることを決定した。
ベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)粒子を含む多孔性微細構造を、B−191
Mini Spray−Drier(Buechi、Flawil、Switzerland)を以下の噴霧条件下で用いて噴霧乾燥技術によって調製した:吸入:100%、入口温度:85℃;出口温度:61℃;供給ポンプ:10%;N2流;2,800 L/
時間。供給溶液を、噴霧乾燥の直前に、水中フルオロカーボンエマルジョンとラクトース0.11gとを混合することによって調製した。このエマルジョンを以下に記載する技術によって調製した。
ップ密度を有した。
クロモリンナトリウムを含む多孔性微細構造を、B−191 Mini Spray−Drier(Buechi, Flawil, Switzerland)を用いる噴霧乾燥技術によって、以下の噴霧条件下で調製した;吸入:100%、入口温度:85℃;出口温度:61℃;供給ポンプ:10%;N2流;2,800 L/時間。供給溶液を、
噴霧乾燥の直前に、2つの溶液AおよびBを混合することによって調製した。
Canada)に、18,000psiにて5回通過させた。
31μmの加重平均容量空気力学的直径を有した。図3に示すように、走査型電子顕微鏡(SEM)分析は、粉末が中空かつ多孔性の両方であることを示した。粉末のタップ密度が、0.1g/cm3未満であることを決定した。
中空多孔性DNaseI粒子を、B−191 Mini Spray−Drier(Buechi, Flawil, Switzerland)を用いる噴霧乾燥技術によって、以下の条件で調製した:吸引:100%、入口温度:80℃;出口温度:61℃;供給ポンプ:10%;N2流;2,800 L/時間。供給物を、噴霧乾燥の直前に、2つ
の溶液AおよびBを混合することによって調製した。
Ludwigshafen, Germany)を、87gの温脱イオン水(T=50〜60℃)中で、Ultra−Turrax ミキサー(T−25型)を用いて、8000rpmにて2〜5分間(T=60〜70℃)ホモジナイズした。13gのペルフルブロン(Atochem, Paris, France)を、混合の間に滴下した。フルオロカーボンを添加した後、エマルジョンを少なくとも4分間混合した。次いで、得られた粗調製エマルジョンを、高圧ホモジナイザー(Avestin, Ottawa, Canada)に、18,000psiにて5回通過した。
の加重平均容量空気力学的直径を有した。走査型電子顕微鏡(SEM)分析は、粉末が中空かつ多孔性の両方であることを示した。粉末のタップ密度が、0.1g/cm3未満であることを決定した。
以下の仮説的な実施例において、色素、染料などの発色材料を含み得る細かく分割された多孔性球樹脂粒子を、本明細書における教示に従って、以下の処方物を用いて形成する。
ブタジエン 7.5g コモノマー
スチレン 2.5g コモノマー
水 18.0g キャリア
脂肪酸石鹸 0.5g 乳化剤
n−ドデシルメルカプタン 0.050g 改変剤
過硫酸カリウム 0.030g 開始剤
炭素黒 0.50g 色素
この反応を、50℃で8時間進行させる。次いで、この反応を、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ポンプを用いてエマルジョンを噴霧乾燥させることによって終結させる。このエマルジョンを、200×内径0,030インチのステンレス鋼チューブを通して、以下の設定を使用して2つの液体ノズル(内径0.01インチ)を備えたNiroアトマイザー噴霧乾燥機(Niro Atomize Copenhagen,Denmark)へと吸引する。
入口気温: 180℃
出口気温: 80℃
アトマイザー窒素流: 45L/分、1,800psi
液体供給速度: 33mL/分。
MDIおよびDPIを、一般的に受容された薬学的手順を用いて試験した。利用した方法は、米国薬局方(USP)手順(Pharmacopeial Previews(1996)22:3065−3098)(本明細書において参考として援用される)と適合していた。廃棄5ショットの後、試験MDIからの20ショットを、Andersen Impactorへと行った。DPI処方物を評価するために使用されたショット数は、薬物濃度によって支配され、そして10〜20作動の範囲であった。
実施例I、X,XIおよびXIIにおいて調製した中空多孔性粒子の予備秤量した量を、10mlのアルミニウム缶に入れ、そして真空オーブン中で窒素流の下で3〜4時間40℃で乾燥させた。缶に充填した粉末量を、治療効果について必要とされる薬物量によって決定した。このあと、この缶を、DF31/50act 50 Iバルブ(Valois of America、Greenwich,CT)を用いて圧着密封し、そしてHFA−134a(DuPont、Wilmington、DE)噴霧剤を、幹を通した過剰圧力によって充填した。噴霧剤のこの缶における量を、充填の前および後に缶を秤量することによって決定した。
粉末多孔性が懸濁安定性および空気力学径に対して有する効果を試験するために、MDIを、実施例XVIにおけるように調製し、ゲンタマイシン処方物を含む多孔性微細構造の種々の調製を実施例Iに記載されるよう行った。0.48重量%の噴霧乾燥粉末をHFA−134a中に含むMDIを研究した。実施例Iに示されるように、噴霧乾燥粉末は、種々の多孔性を示す。この処方物は、透明のガラスバイアルに充填されて肉眼検査を可能とした。
市販のIntal処方物(Rhone−Poulenc、Rorer)および実施例XIIに従ってHFA−134a中で処方された噴霧乾燥中空多孔性粒子(すなわち、図3を参照のこと)のクリーム速度比較を図4A〜4Dに示す。各図において、振盪後0秒、30秒、60秒、および2時間で採取し、市販の処方物は、左側にあり、そして本発明に従って形成された多孔性微細構造分散物は右側にある。市販のIntal処方物は、30秒間の混合内に発泡するが、噴霧乾燥粒子は、2時間後でもクリームは殆ど認められない。さらに、4時間後の多孔性微細構造処方物において発泡は殆どなかった(示さず)。この実施例は、中空多孔性粒子に懸濁媒体が充填されたとき(すなわち、同質分散の形成において)達成され得る密度における平衡を明白に示す。
市販の製品(Intal(登録商標)Rhone−Poulenc Rorer)および実施例XIIおよびXVIに従って調製されたHFA−134a中の類似の噴霧乾燥中空多孔性粉末についてのカスケード衝突器(cascade impactor)試験の結果を、以下の表IVに示す。この試験を、実施例XVに示されるプロトコルを用いて実施した。
実施例Xにおいて調製された中空多孔性硫酸アルブテロールミクロスフェアのインビトロ空気力学特性を、Andersen Mark II Cascade Impactor(Andersen Sampler、Atlanta GA)およびAmherst Arerosizer(Amherst Instruments、Amherst、MA)を用いて特徴付けた。
実施例XIにおいて調製されるような中空多孔性ベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)ミクロスフェアのインビトロ空気力学的特性を、Andersen Mark II Cascade Impactor(Andersen Sampler、Atlanta、GA)およびAmherst Aerosizer(Amherst Instruments,Amherst,MA)を用いて特徴付けた。
Fおよび100μg/作動のFPDを有した。
Cascade Impactor結果の比較)
以下の手順に従って、Ventorolin Rotocaps(市販の処方物)と、本発明に従って形成された硫酸アルブテロール中空多孔性ミクロスフェアとの吸入特性を比較した。両方の調製物を、Rotohaler(登録商標)デバイスを、60L/分の流れで操作される8ステージのAndersen Mark IIカスケード衝突器へと流出させた。硫酸アルブテロールミクロスフェアの調製は、実施例Xに記載され、カスケード衝突器における硫酸アルブテロール沈着は実施例XVに記載されるように分析した。およそ300μgの硫酸アルブテロールミクロスフェアを、手で、空のVentolin
Rotocapゼラチンカプセルに充填した。Rotohalerデバイスへの薬物カプセルの充填および作動についてのパッケージインサートに記載される手順に従った。10の作動を、デバイスから衝突器に向けて流出させた。30秒間の間隔を各作動の間に使用した。
ブテロールミクロスフェアは、63%のFPFおよび60μg/作動のFPDを有した。
50重量%のクロモリンナトリウムを含む40ミリグラムの脂質ベースのミクロスフェア(実施例XIIから)を、10mlの過フルオロオクチルエタン(PFOE)中に振盪して分散し、懸濁物を形成した。懸濁物を、フルオロカーボン液体が送達されるか、または蒸発までPulmoAide(登録商標)空気圧縮機(DeVilbiss)を用いてMicro Mist(DeVilbiss)使い捨て噴霧器を用いて噴霧化した。実施例XVにおいて上述したように、Anderson Cascade Inpacterを使用して、得られた粒子径分布を測定した。より詳細には、クロモリンナトリウム含有量を、326nmのUV吸収によって測定した。微細粒子比は、衝突器の全ての段階において沈着したものに対する段階2から7において沈着した粒子の比である。微細な粒子の質量は、段階2から7において沈着した物質の重量である。肺深部の比は、全ての段階において沈着したものに対する衝突器の段階5から7において沈着した粒子(これは肺胞に相関する)の比である。肺深部の質量は、段階5から7において沈着した物質の重量である。すぐ下の表VIIIは、結果の要約を提供する。
40mgを秤量した50%クロモリンナトリウムを含む脂質ベースのミクロスフェア(実施例XIIから)の量を、10mlの過フルオロオクチルエタン(PEOE)中に、振盪することによって分散し、それにより懸濁物を形成した。懸濁物を、フルオロカーボン液が送達されるか、または蒸発するまで、PulmoAide(登録商標)空気圧縮機(DeVilbiss)に接続したRaindrop(登録商標)使い捨て噴霧器(Nellcor Puritan Bennet)を用いて噴霧化した。実施例XVおよびXXIIIに記載される様式で、Anderson Cascade Impactorを使用して、得られた粒子径分布を測定した。すぐ下の表IXは、結果の要約を提供する。
2mlの精製水中の20mgのクロモリンナトリウム(Dey Laboratories)の単回用量吸入溶液を含むプラスチックバイアルの内容物を、MicroMist使い捨て噴霧器(DeVilbiss)を用いて、PulmoAide(登録商標)空気圧縮機(Devilbiss)を用いて噴霧した。クロモリンナトリウム溶液を、30分間噴霧した。Andersen Cascade Impactorを使用して、噴霧された粒子の得られた径分布を、上記実施例XVにおいて上述した方法により測定した。直ぐ下の表Xは,結果のまとめを示す。
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