JPS5859914A - 吸入用薬物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な薬物の形態およびその製造および処方方
法に関する。

英国特許第１．ｔ２２，２８４号明細書において、本発
明者らは吸入による粉末医薬の投与に便用するための空
気吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）を記載している。

その装置および例えば英国特許第１，５５１，２１６号
およびヨーロッパ特許出願第８１５０２１８３９芳容明
細書記載のその他の装置を便用す・る場合、使用者はこ
の装置を通して空気を吸い込みそしてこの空気がその中
に載置された粉末各に！を回転せしめる。容器中の粉末
は流動化されそして空気流れ中に配合され、そしてこれ
が使用届によシ吸入される。最適投桑のためには、その
粉末医薬粒子は比較的自由流動性であるべきであること
、しかも使用者の肺中への医薬の光分な浸透を確実なら
しめるためには、約１０μ以下の最終粒子サイズを有し
ているべきであることが見出されている。これら二つの
要求は、−見したところ相互に相客れないものである。

何故ならそのような微細な粒子は通常は充分には自由流
動性ではないからである。過去においては、この問題は
例えば米国特許第４，１６１，５１６号明細書記載のよ
うに粉末医薬を小形軟質ベレットまた法軟゛質顆粒に製
造することによって軽減または克服されうろことが発見
されている。軟質ペレットおよび軟質顆粒は共に容器内
では満足に流動化されしかも容器の外ではまわシの餉ｗ
Ｊ仝気流中では治療的有効サイズの医薬微粒子に分解す
るに充分な程度に低い内部！＆眉性のものである。しか
しながら微細化した薬物を軟質ペレットまたは顆粒に成
形するのは困難かつ費用のかかるものである。満足に流
動かつ分散する微細粒子を得るためのそれに代る手段は
それらを籾荒な担体例えば粗大な乳糖と混合することで
あつ九（米国特許第３，９５７，９６５号明細書参照）
。

しかしながら、すべての薬物に関して、可及的純粋な形
で使用するのが望ましく（なかんずく患者の賦形剤に対
するすべての可能な悪い反応な避けるためＫ）、そして
従って粗大担体の存在は望ましくない。更に微細薬物の
粗大担体との混合は担体の余計な出費、輸送および保存
の間の担体と薬物との分離の可能性、“および製造コス
トに付加されることになる余計な工程段階を包含する。

、はレット化物質および粗大担体と微細物質とのブレン
ドの両者の生成は薬物を微細化するという最初の段階を
包含する。ナトリウムクロモグリケートは乳糖とブレン
ドさせるためかまたは軟質のほとんど球形のベレン）Ｋ
集塊化させそして吸入により投与させるために、微細化
乾燥粉末として装造され、そしてこの形ｊＩにおいてそ
れ社主として棒状またはラス（１ａｔｈ）形状結晶より
成っている。ベレット化およびブレンド化両物質におい
ては、吸入のＭｉＪまたはその間にペレットを破壊させ
または微細薬物を粗大担体から分離させるためにはエネ
ルギーが必要である。すなわち、多くの場合、空気流れ
中の微細粒子とじて利用可能な薬物のｆは、吸入器を通
して送られる空気の速度（すなわち処方に付与されるエ
ネルギー量）に依存する。これは、患者の呼吸能力に悪
影蕃を及はすような症状に苦しんでいる患者の処直に対
してその薬物が使用される場合には特に不利でありうる
。

かくして多年にわたっても易に流動でき（そして従って
容易にカプセルに充填されうる）そして一方間時に肺に
尿く浸入するに充分な程度に小さい粒子サイズのもので
あるような形態の薬物の製造は複雑な方法手段によって
のみ解決しうる問題を提供していた。

本発明者らはとこに肺中に深く浸透できそしてしかもカ
プセルに充填されるに充分なだけ自由流動性であシそし
てそれ以外は粗大希釈剤との混合または軟質ペレットま
たは顆粒への成形なしに処理された粒子を発見した。本
発明者ら拡を九、これら粒子を低速および高速内方の望
気流速において吸入器から良好に分配させることができ
、そして従っである場合にはカプセル流出の確実性を改
善させることを見出したＯ史に本発明者らは、この新し
い粒子は一般に従来技術のものよりも粗大であシうろこ
と、一方相当比率の肺中に深く浸入しうる粒子を与える
ことを発見した。

本発明によれば本発明者らｕｆｔ３僚的勇効比率の肺中
に深く浸入しうる個々の粒子を親言する微細分割吸入薬
物が提供さｎるものであシ、而してこれは集塊化されて
いすかつ粗大担体と混合されていない粒子の全体が自動
充填機上でカプセルに充填可能となるに充分にそして吸
入装置中で開いたカプセルから流出されるに充分に自由
流動性であることを％砿としているｅ本発明によればま
た、本発明者らは実實的比率の個々の薬物粒子が球形、
すなわち球の片側または両飼が内方に押し込まれたよう
Ｋみえる崩壊球形またはトロイブ形すなわちリングドー
ナツ形状を有している微細分割された非集塊化形態の薬
物を与える。りングドーナツ形状は中央に貫通孔を有し
うるし、または孔をうめた薄い膜を有していてもよい。

ある場合には、球部分崩壊球、完全崩壊球およびリング
ドーナツ形状の二つまたはそれ以上のものが見出される
。

個々の粒子は、空気流れ中に容易に運ばれうるためＫは
、そしてカプセル充ｊｌｊＩ機上で容易に流動化しうる
ためには、可及的丸くかつ平滑であるべきである。大部
分の粒子が鋭いかまたはこわれた角を有していないこと
が、そして粒子自体が封入（カプセル化）の間またはカ
プセルから肺への移行の際にそれらが破壊しないように
機械的に強いものであることが望まし、い。すなわち、
本発明者らは中空シェル粒子を除外するのが好ましいと
考える。本発明者ら絋、特に薬物がナトリウムクロモグ
リケートの場合には、粒子の一部の形がトロイブ形状で
あることが特に好ましいと考える。一般に粒子の形状は
粒子サイズとは関係しない。本発明者らは一般に粒子が
平滑な破断面を有し、比較的非孔性でありそして各粒子
全体にわたって均一の密度のものであることを見出した
。それらの９ｉ度に関しては本発明の粒子は従来技術の
軟質ベレットおよび顆粒から明確に区別され、そしてそ
れらの形状に関してはそれらは従来技術の微細化物質と
明確に区別される。材料中の低い粒子密度祉脆い粒子を
示すものでありそしてこれは一般に除外される。本発明
者らは粒子がすべての点で可及的均一であることが好ま
しいと考える。

粒子の表面構造は関与する特定の薬物そして粒子製造に
使用される技術により変化し、そしてこれは高度に巻き
込んだ（脳様）＃Ｉ造から不規則綿毛状のまたは平滑構
造まで変動しうる。

一般Ｋ、本発明者らは高度に巻き込み形の表面構造は避
けることが好ましいと考える。

粒子の表面粗荒性は「Ｂｒｕｎａｎｅｒ、Ｋｍｅｔｔ　
＆　Ｔｓ’１ｌｅｒ（ＢＩＴ）Ｊ法〔英国標準規格４３
５９（１９６９）パート１〕によ多粒子の全表面Ｍｋ測
測定そしてそれを透磁率測定により向＋定された粒子の
封入体表面積と比較することにより決定しうる「ＲθＶ
。

Ｍａｔｅｒ、　０ｏｎｓｔｒｕｃｔ、Ｔｒａｖ、Ｊ第５
７０巻第７９〜８１負（１９６５））＠ 本発明者らは透磁性／　ＢＩＴ比が０．５〜１．０％好
ましくｉｏ、６〜１．０、そしてより好ましくは０．７
〜α９７であるのが好ましいと考える（１．０の比は完
全圧平滑な粒子を表わす）、対照としての従来技術の微
細化薬物例えばｇ細化す）　ＩＪウムクロモグリケート
は約０２６２の透磁性／Ｉ比を有している。

本発明者らは本発明の粒子が可及的強くかつ可及的高度
であることが好ましいと考える。粒子の粒子密度（嵩密
度に対して）Ｌ以丁の方法によって測定することができ
る。

ａ）　　６１１１定シリンダー中に既知の１ｉ（２５ｆ
）の粉末を秤量し、既知量の石油エーテル（５０ｉ）を
加えそして粉末のすべてが懸濁されるまでこの混合物を
振盪させる石油エーテル法。副定シリ／ダーの内壁を少
量の石油エーテル（１０ｍ）で洗う。使用された粉末の
重書、添加された石油エーテルの容量、および最Ｐ：懸
濁液容蓋を知って粒子密度を計算することができる。ま
たは、ｂ）ある量の粉末をチャンバー内に入れ、これを
密封シールする空気比重法。特定の圧力に達するまでピ
ストンを動かすことによってチャンバーの容積を徐々に
減少させる。ピストンの位置は粉末粒子の体積を表わし
、従って粒子密度を計算することができる。

本発明者ら社、例えばナトリウムクロモグリケートの粒
子は前記方法によれば約１．６〜１．７ｆ７’ｃＩＬｓ
　、そして好ましくは１，５〜１．６Ｆ／ロ５の粒子密
度を有していることが好ましいと考える。

例えばナトリウムクロモグリケートの従来技術の微細化
物質は約α２１　ｔ／ｃｓｎ５のゆるい嵩密度および約
α２９　ｆ／ｃａ５のバラ久ｓ１！！度を有している。

ゆるい嵩密度６１１４定においては％適当蓋の粉末（４
０ｔ、　）を４５＠の角度の測定シリ／ダ−（２５０ｍ
）に注ぐ。測定シリンダー中で粉末が占める体積を最初
の粉末質量に関連させた場合「ゆるい嵩密度Ｊ　６１！
＋定値を与える。シリンダー中の粉末を適当な容量が達
成されるまで例えばエンゲルスマンジョルテイ７ｆ　ホ
＋Ｊユメーター（ＩＩ；ｎｇｅｌｅｍａｎｎ　Ｊｏｌｔ
ｉｎｇ　Ｖｏｌｕｍｅｔｅｒ）を使用して動くたたきそ
してゆらせた場合（５００回のゆらし）、ゆらした後で
のそのよシ少くなった体積を最初の粉末の質量に比較し
た場合Ｆパック高密度」測定値が得られる・ 例えば英国特許第１．５４９．２２９号明靴誉から６０
〜２００μ（ふるいかけにより渥、定）の粒子サイズの
ナトリウムクロモグリケート硬質粒子はＩｉｍ化物實物
質も高い嵩凹度を有しうろことが知られている。しかし
ながらこれら硬質顆粒は吸入用にデザインされているの
ではなく、そしてそれに対しては事実上不適当である。

予期せざることに本発明者らは本発明の粒子が微細化さ
れた物質例えば微細化ナトリウムクロモグリケートより
も高い嵩密度を有していることを見出した。本発明者ら
は本発明の粒子が約０．５ｆ／薗５以上、好ましくはα
５５　ｔｌｔｘｓ以上−より好ましくは０．５５〜α５
　ｔ／ｃｘｓ　、そして最も好ましくは０．６５〜α４
２／α３のゆるい嵩密度および約Ｑ、４〜Ｑ、７５　ｆ
　／ｃａｓ　、そして好ましくは０５５〜０６８　ｆｌ
ＣＩＬ＆のパック嵩密度を有していることが好ましいと
考える。物質の嵩密度は一般には使用される％足のｖ／
ｌ質には比較的独立であるがしかしこれは関与する粒子
の形状、サイズおよびサイズ分布には依存する。

本発明者らは、それらがナトリウムクロモグリケートを
包含しそして例えはゼラテ／カプセル中の乾燥粉末とし
ての投与が意図されている場合には、本発明の粒子が５
〜１４％Ｗ／Ｗそして好ましくＦｉ８〜１１％Ｖｗの水
分金髪を有しティ、６　ｊ　トが好ましいと考える。カ
プセル中への充填の前にはこの粉末はこの湿Ｉ４範囲の
低い方にある傾向がありそして光横後にはその範Ｈの高
い方にある傾向がある。本発明によるナトリウムクロモ
グリケート粉末は非常に低い、例えば１％ｗ／ｗ以下、
好ましくはα５％Ｗ／Ｗ以下の量の水を含有するように
製造することができる。これらの非常に乾燥した粉末は
加圧エアロゾル処方に使用することができる・本明細書
中の水含量は少量の試料（１〜２Ｆ）’ｔ１５時間１０
５℃の真壁オーブン（５ｍｍＨｇ以下）中で五酸化燐の
存在下に乾燥させることによって測定されるものである
。

適当な医薬の例としては、アレルΦ−性気道疾患への吸
入処置に使用されるもの例えｉｆ　１，５−ビス（２−
カルボキシクロモン−５〒イルオキシ）プロノぐノー２
−オールの条物学的にＦＦ＠しうる塩−気管支拡張剤例
えはインブレナリン、プルブタモル、フェノチロール、
ターブタリン、レブロテロールその他およびそのいずれ
かの塩、抗生物質例えばテトラサイクリン、ステロイド
９１１えはベクロメタソン、ジブロビオ＄−）、９累、
ビタミンおよび抗ヒスタイン剤があけられる。所望によ
シ医巣の混合物例えばナトリウムクロモグリケートと気
管支３１．張剤例えばイソブレナリン、ターブタリン、
フェノチロール、レブロテロールまたはそのいずれかの
塩の混合物を使用することができる。小さい単位薬量を
要求すふ高度に活性な医薬が使用される場合には、個々
の粒子は活性成分と適当な希釈剤仇えに乳糖と合わせた
、もので°あシうる。粒子中への希釈剤の包含は個々の
微細活性成分粒子を希釈剤の別々の粗大粒子と共に使用
した場合に起シうる分Ｈ（セグレゲーション）の可能性
を除外する。

本発明者らは薬剤粒子の少くとも５０Ｔｊｉ１％。

そして好ましくはその９０％以上が直径６０μ以下、よ
シ好ましくＩｄａ口μ口上以下も好ましくＦｉ２０μ以
下そして特に１０μ以下例えば８声以下のものであるこ
とが好ましいと考える。

本発明者らは粒子の少くとも５０％が直径２〜６声のも
のであることが％に好ましいと考える・−散に材料の質
量平均直径がより小さい程、９１ｊム（ａＪの試験によ
シ測定し九場合の物質の分散はよ〕高い。

本発明の物質例えば１０〜１５μの中央値直径を有する
ナトリウムクロモグリケートはその粒手の強化された気
体動力学的性貞の故にその流出性および分散性（例ム参
照）において米国特許第４，１６１，５１６号明細４を
記載の軟質ペレットに成形された微細化物質また社米国
特許第４９５７、９６５号明細書ｌｉ２載のような粗大
乳抛とブレンドされた微細化物質（すなわち１０μ以下
）Ｋ等しいものとなルうる。

本ＦＩ８細書中の粒子サイズは標準実験室環境中で使用
されるクールター・カウンター（ＯｏｕｌｔｅｒＣｏｕ
ｎｔｅｒ）？Ａ　１１またはピペット遠心によシ側足さ
れたものである。クールターカウンターによる粒子サイ
ズ測定においては分析すべき試料をその中にガラスチュ
ーブを浸した電解質中に分散せしめる。ガラスチューブ
はその壁を通して５０〜４００μの孔を有しておシ、そ
して電極がそのチューブ壁中の孔のどちらかのｌ１１１
Ｋ載置されている。その孔および電極が液体中に沈むま
でチューブを充分に浸す、ガラスチューブ中の孔を通し
て懸濁液を流す。そして各粒子がそのオリアイスを通る
際それはそれ自体の容量の電解質を置換させ、かくして
孔の抵抗を変化させる−この抵抗変化を粒子体積に比例
した大きさを有する電圧パルスに変換させる。このパル
スを閾値以上のすべてのパルスが計算されるような調整
可能な閾値水準を有する電子計数器に供給する一０異っ
た値に１ｉｌｌｌ＠［水準を七ットすることＫよって、
あるサイズ範囲に入る粒子数を測定しそして所望の粒子
サイズ範囲外に入る試料中の粒子比率を測定することが
可能である。クールターカウンターは未知の物質と同一
体積を有する球体積を測定する。すなわちそれ鉱体績直
径を御」定する。

ピペット遠心による粒子測定（クリ・ステソン・グイエ
ンティフィック・エクイプメント社）においては、粉末
を適当な液体（例えけｎ−ブタノール）中懸濁させる。

Ｓ濁試料を定速遠心機に置く。ある選ばれた時間間隔で
遠心機から試料な除去する。各試料中の固体水準を測定
しく通常は乾燥させるととｋより、そしてストークスの
法則から導かれ九方程式を使用して平均直径を計算する
（Ａｎｏｎ氏著［Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｂｉｇ・ｙｅａｓ
ｕｒｅｍｅｎｔ　Ｊ第３版第３７７頁以下参照）。この
ピはット遠心は質量またはストークス直径を測定する。

クールターカウンター（１００μの孔を有する）は２〜
４０＃の粒子サイズを測定できそしてピはット遠心は約
［１２μまでの粒子サイズを測定しつる。

本発明によれば本発明者らはまた微細分割薬物を製造す
るための方法を提供するがこれは薬物の溶液を微細化さ
せそして乾燥させ、そして直径６０μ以下、好ましくは
４０μ以下、より好ましくは２０μ以下、そして特定的
には１０μ以下の粒子の若干または全部を集めることな
包含する０粒子は好ましくは前記のサイズのものである
。

物質のスプレーまたはフラッシュ乾燥は、食品およびそ
の他の産業における乾燥技術として良好に確立されてい
る。しかし薬品産業においては全くまれＫしか使用され
ない、すなわちスプレー乾燥は粗大粒子製品例えば乾燥
ゼルク。

インスタントコーヒーおよびデキストランの製造に常法
的に使用されている。微細な粉末製造のためのスプレー
乾燥技術の便用は一較的ではなく、そして薬学の分野で
は知られていない。

そのような微細粉末製造のための通常の技術は結晶性条
物を製造し、そして次いでそれを微細化することである
。スプレー乾燥技術の便用はそれが大なるバッチでの製
造に適当となるように適応されること、そして従って要
求される重責制御量を減少させること、そしてそれは再
結晶化および微細化させて所望の形態の条物を生成させ
る必要性を除去しうるという点で有利である。

い、ずれかの適当な形の噴Ｓ器（アトマイザ−）を使用
することができる。噴霧化は液体バルク上忙作用するエ
ネルギー源から生ずる。得られる力は液体破壊および崩
壊が生じそして個々のスプレー小滴が生成される点まで
蓄積される・利用可能な異った噴霧技術は液体バルク上
に適用される異ったエネルギー形態に関する・すべての
噴霧に共通のことは、液体バルクの破壊のためにエネル
ギーが使用されるということである。一般の形の噴＊ａ
においては、遠心、圧力および機械的エネルギーが使用
される。超音波および振動噴霧器もまた使用される。

物足の噴霧器としては、ロータ刃−噴霧器例えば翼つき
ホイール、挑なしディスク、カップ、ボウルおよびプレ
ートを包含するもの１加圧噴ｌｌａ例えば加圧ノズル、
遠心圧ノズル、旋回チャンバーおよび溝つきコアを有す
るもの、機械的エネルギーまたは空気力学Ｉ５ｊ鯵器例
えば２稙または３稙の流体を包含するものまたは内的に
または外的に混合を包含するもの、および超音波ノズル
例えばナイレンまたはホイスルを包含するものがあけら
れる０本発明者らは機械的または空気力学的エネルギー
噴霧器、特に２流体圧筐たはｔイホンまたは超音波ノズ
ル噴＆器を使用することが好ましい、一般に２流体圧ノ
ズルは２流体サイホンノズルよシも一層望ましい特性の
粉末を生成させる傾向があシ、セして２液体圧ノズルは
また、よシ再現性ある結果を与え、そしてよシ少いエネ
ルギーを使用する傾向がある。

この噴霧器はスプレーｉ九はフラッシュ乾燥装置中で使
用することができる。

装置の操作条件および溶液の保存条件（例えばｐＨおよ
び温度）は明らかに薬物を分解させたシ、または条物中
に不純ｖｌＪ′ｔｆＩ：、は生物学的汚染を導入しない
ようなものであるべきである。

スプレー乾燥装置は好ましくはｇｊｌＩＩＩ器、主チャ
／パー、１個またはそれ以上（例えば２個）のサイクロ
ン、バッグフィルター、および所望によシま九社回収を
最大２するために必要な場合には末端湿潤スクラバーま
たは靜電気沈着器を包含している。粒子収系系は所望の
ナイス範囲の粒子を捕集すべくそして収率を最大とすべ
く設計されている。すべての大きすぎる粒子または小さ
すぎる′粒子を回収しそしてこれは再循環させまたは他
の用途に送ることができる。

薬物の溶液はいずれかの適当な溶媒の溶液例えば水溶性
薬物に対しては水中の溶液であシうる、溶媒中の薬物の
濃度は広範囲にわたって例えばナトリウムクロモグリケ
ートの場合には１〜２５％ｗ／ｖ好ましくは５〜２０％
Ｗ／マそして特定的には１０〜１５％ｗ／ｖ　Ｋ変動さ
せることができる。一般に本発明者らは、高い薬物澁度
を使用することが好ましいと考える。その理由は噴霧化
および乾燥工程の体積およびエネルギー要求がそれ罠よ
ル減少されるからである・噴飾化装置の可能性ある閉塞
を避けそして不要の不純物の混入を避けるためＫは噴麺
器に送る直前Ｋｆｈ液をテ遇することが望ましい。生Ｆ
ｆｔ物の粒子サイズは濃度と共に上昇する傾向があるが
しかしこれは急激なものではなく、そして一般Ｋｍ度は
粒子サイズに関して制御するものではない。

空気導入口およびスプレードライヤー主チャンバーへの
排出口の温度は広範囲に変動しりる（その範囲は乾燥さ
れるべき生成物、溶液処理着および要求される最終水分
含１ｋＫ依存する）。

そして簡単な常法的実験によって各薬物および溶媒に適
当となるように適当な温度を見出すことができる。例え
ばナトリウムクロモグリケートの水性溶液の場合には、
１６０〜３５０℃、好ましくは１８０〜２３０℃の空気
導入口温度、および７０１１〜２５０℃好ましくは７０
＠〜１２０℃の排出口温度が適当であるということを本
発明者らは発見した。

スプレードライヤーに供給されるべき浴液温度は使用さ
れるべき薬物および溶媒により変動する。一般に本発明
者らは分鱗することなく溶液を大バッチで長期保存でき
るような！！度を使用するのが好ましいと考える。安定
性に鉤和させた可及的高い温度が溶液粘度低下および乾
燥工程へのエネルギー提供のためには望ましい・空気の
流速、スプレードライヤー中への方向。

空気の温度およびスプレードライヤーへの溶液の供給速
度は簡単な実験によって最適化させることができる。ス
プレー乾燥法においてはすべてのパラメーターは相互に
関連しておシそしてこれを調整して所望の生成物を生成
させることができる。

空気以外の気体例えば窒素を所望によシ使用することが
できる。導入ガスの使用は可燃性溶媒または容易Ｋｆ化
性の薬物が使用される場合に祉有利である。？用される
気体例えば９気またはｗ１素絋所望によシ再ｏｈ壌させ
て混入薬物の損失を除外させセして／またはエネルギー
および不活性ガスを保存させることができる。

生成物の粒子サイズは供給浴液の濃度、スプレードライ
ヤーへの供給速度、溶液の噴霧化の手段例えばＩ＊暢器
のタイプおよび空気の圧力および乾燥させるべき溶液、
ドライヤー内の温度および温度勾配および程度は小さい
がドライヤー中の空気流れＫよシ規定される。粒子サイ
ズおよび空気流れは次いで所望の生成物が集められる場
所および収集手段を支配する。

生成物の粒子サイズは噴霧器を通ろ液体の流速に幽して
はかなシ一定に留まる傾向があるがただし例えば約１１
ｋ）／α２の限界圧までは空気圧上昇と共に減少する傾
向がある。適当な空気圧の範囲は当然、使用される噴霧
装置に依存するがしかし本発明者らは例えば［１４ｇＩ
Ｉオリフィスサイホン２流体ノズルに藺しては約２ｋｉ
／ｃＩＬ２〜１１　ｋｆ／α２の空気圧が一般に１効で
あることを見出した。再現性ある結果を達成するために
は、本発明者らはドライヤーへの一定の空気流れの保持
を好ましい。適当な空気流れ制御装置を所望によシ使用
することができる・ 乾燥粒子の収集に使用されるサイクロンは通常の設計の
ものであるがしかしこれは通常のもＱよりも微細な粒子
を集めるように適応されている。すなわちサイクロンの
両側での圧力差。

２個またはそれ以上のサイクロンの組合せおよび使用さ
れる特定のサイクロンのデザインを藺整させて微細な粒
子の収集を可能ならしめることができる・最も微細な物
質を集めるために使用されるバッグフィルターは通常の
デザインのものであシそしてこれは容易に入手可能であ
る。

バッグフィルター内のフィルター媒体は好ましくは直径
約（Ｌ５μおよびそれ以上の粒子九対して高い捕集能力
を有している。４？に適当な媒体はポリプロピレンまた
はポリエステル布例えばニードルフェルト布上に支持さ
れたポリテトラフルオロエチレン膜である。すべての便
用される靜電沈看器またはウエットスクラノ４−もまた
通常のデザインのものである。

生成物を例えばふるいかけまたは空気分級により分級さ
せて大きすぎるかあるいは小さすぎるサイズの物質を除
去することができる・大きすぎるかあるいは小さすぎる
サイズの物質はリサイクルさせるかまたはその他の目的
に使用することができる。

最終生成物はいずれかの適当な形状の容器例えばカプセ
ルまたはカートリッジ中に入れることができる一生成物
を他の成分例えば着色剤、甘味料また鉱担体例えば乳糖
と組合せて使用することが所望されている場合には、こ
れらのその他の成分を通常の技術を使用して本発明の粒
子と混合させることができるし、あるいはまたこれをス
プレー乾燥させるべき浴液中に包含させることができる
。本発明者らは、本発明の粒子が医薬および水のみを首
肩していることが好ましいと考える１本発明の２８また
はそれ以上の異った粒子の混合物例えばす）　ＩＪウム
クロモグリケートと気管支拡張剤例えばイソブレナリン
硫酸＠またはタープタリフ硫酸塩との混合物を製造し、
そしてこれを適当な容器に充填することができる・ 本発明によれば、本発明者らは医薬例えばナトリウムク
ロモグリケートを牧人手段、すなわち医薬を空気流れ中
に分散させることによって患者に適用する方法をも提供
するものであシ、而してその方法は本発明の粒子を含有
する開放例えば孔をあけた容器例えばカプセル全患者に
よシ吸入された空気の流れ中で回転および振動せしめる
ことを％徴としている。この回転および振動は例えば英
国％針路１，１２２，２８４号明細書の装置のような多
数の装置のいずれかにより便利に生成させることができ
る。

本発明の粒子はまた加圧エアロゾル処方中で使用するこ
とができる（発射ガス例えば２檜またはそれ以上の発射
剤１１％１２および１１４の混合物と共に、そして好ま
しくは表面活性剤例えばソルビタントリオレアートと共
に）。あるいはまた、これは軟質ベレット例えば米国特
許第４，１６１，５１６号明糺書記載のものに成形する
ことができるしまたはこれを皮膚への適用のために使用
すること妙：できる。ナトリウムクロモグリケートは例
えは喘息および枯草熱のような広範囲の症状の処飯にＭ
川であることが知られている。

その他の態様から、本発明はまた、場合により他の粒子
と組合せて本発明の粒子を含有するカプセル、カートリ
ッジまたはその他の容器を与える。本発明者らはそれら
の容器が約８０容諏％以下、好ましくは約５０谷首％以
下の本発明の粒子でゆる（充填されていることが好まし
いと考える。ｌＥ１子は容器中に緻密化はされないのが
好ましい１本発明者らは容器９１１えはカプセル祉１０
〜１００１ｇ例えば約２０１９の粒子を含有するのが好
ましいと考える。

ここに本発明を以下の実施例によシ胱明するがここにす
べての部および％は特に記載されていない限シは重Ｉ基
準である。

例　　１ 活性化合物（Ａ）を通常は水の溶媒に溶解させて、濃厚
液Ｂ（嘔ｗ／ｖ　）とし念。この溶液を加圧下ま穴は真
空下に噴霧器に流した。この噴霧器中での溶液温度は通
常５０℃以上であつ九。噴霧化（Ｃ）および小滴乾燥（
功の条件を予めセットしそしてこれを操作全般にわたっ
て一定に留め念。粉末を乾燥チャンバー中に２個のサイ
クロン（第一に直径２２３、高さ７４３のｖａｎｔｏｎ
ｇθｒθｎＢｕθ１１ＡＣ１３０サイクロンそして第２
に直径１４αの高能率Ｓｔａｉｒｍａｎｄフオーミュラ
サイクロン）中に、そして最後にフィルター媒体として
ポリテトラフルオロエチレン内張りポリプロピレンを有
するバッグフィルター中に捕集した。各操作の終りに各
収集容器の内容を秤量（検しそしてサイズを測定（Ｆ’
ｌ　した（クールターカウンター型式ＴＡ１１）。

１）　種々の活性成分 水中Ｉ　Ｑ　１！　ｖ／マの濃厚［（ＩＩ）および噴ｌ
ｌｌ１ｋ件（０）すなわち加圧２流体ノズル（１４−オ
リアイス）、６５−／分ｏＨ１Ｋｍ速および２７Ｘ１０
墨−／１２の噴霧化圧を使用した場合、表１に示し九結
果が褥られ危。

電子顕微鏡写真（第１〜４図参ｊｌｌ）は以下のことを
示し良。

ナルブタモルナル７エート　　　平滑球形ターフタレン
ナル７エート　　　［オレンｕ皮Ｊ　状ｍ形 イソプレナリンナル７エー　　　平滑球形ト ４．６−シオ中ノー１０−プ　　嵌置ひび割れを有すａ
ピル−４Ｍ、６ｍ−ピラノ　　　る「オレンジ皮」状（
５，２−ｇ）ピッ７−２９８　　　球形−ジカルボンａ
ｌジナトリク ム塩 ｂ）種々の噴霧技術 活性成分（４）はナトリクムクロモグリケートであつ九
、使用され九条件および得られた結果は表２および表２
１に与えられている。

２流体ナイホンノズルー０テ（ロンドン）社、ＯＴタイ
プＪ１ム１６１５０（４−オリフィス）２流体加圧ノズ
ルーｃ丁（ロンドン）社、ａテタイプＪ１１ 超音波ノズルークルトツソニックス社、０５５１ソニコ
ア（ＥＩｏｎｔｏｏｒ＊　）ノズル旋回空気ノズル−デ
ルパン社、スワールエア（８ｗｉｒｌムｉｒ）ノズルタ
イプ３２１６！！−ＩＣ）粉末収集技術の変動 粉末は乾燥チャンバー、サイクロンおよびバッグフィル
ター中に集められる。

活性成分Ａはナトリウムクロモグリケートであり、そし
て使用された条件および得られた結果は表３および表５
ａに与えられている。

粉末捕集装置 主チヤンバ−（ＭＣ）　　サイズ１３立方フイートサイ
クロンＡ　　　ステアマント高能率サイクロン（直径１
４ｃｒＩＩ） サイクロンＢ　　　　ハントゲレン・ブエルＡＣ１３０
サイクロン（直径２２ｃｍ、高 さ７４　ｃｍ　） サイクロンＣステアマント高能率サイクロン（直径１１
．９ｍ） バッグフィルター（ＢＰ）　　１．８６　ｍ２ポリテト
ラフルオロエチレン裏張りポリエステル ｄ）小滴乾燥時間の変動 小滴乾燥時間は乾燥して使用される温度〔すなわち空気
導入温度と乾燥チャンバー中での滞留時間（通常とれは
乾燥チャンバーサイズの結果としてである）〕および要
求される蒸発水準の両方に依存する。滞留時間は乾燥空
気流速によって変化させることができる。しかしながら
これは後者のサイクロン内での捕集効率に有意の変化を
与える結果となる。表４は使用された乾燥条件範囲を示
す。滞留時間の上昇（すなわちより遅い乾燥）は改善さ
れた性能をもって改善された粒子を生成させる。

前記粉末の選ばれ念ものの電子顕微鏡写真が添付図面に
示されている。第１１図および第１２図はそれぞれベレ
ット化ナトリウムクロモグリケートおよび微細化ナトリ
ウムクロモグリケートの電子顕微鏡写真でありそしてこ
れは比較のみの目的で包含されている。第１〜１２図の
各々においてその倍率および大約のスケールが与えられ
ている。

乾燥条件 １　　　ナトリウムクロモグリケー）　　　　　　１９
５　　　　１００　　　　Ｑ、ＱＦ２　　　ターブタレ
ンサル７エー）　　　　　　２０２　　　　１０２　　
　　　’３　　　サルブタモルサルフエー）　　　　　
　２０４　　　１０５　　　　　’４　　　インプレナ
リンサル７エート　　　　２０１　　　　　ｊｏｏ　　
　　　’畳すイクロン構造ＭＣ’／Ｃ／ＢＦＫ変更５４
　　　２、（ｌ／−８［１／７．５　　１８／ｉ４−／
−８５／４．３　　　１７／４．０　　　１（Ｂサイク
ロン）−／−７８／４．１　　　２２／２．７５５／−
５４７’６．５　　　５５７五３７／１＆５　　７８／
６．２　　　１５／４．１　　　２（Ｂサイクロン）８
／−７５／６．６　　　１７／ｉ６　　３１７／−５８
７７４２５／４．２ １３／１９．０　　７５／７．０　　　１２／３．２　
　４７／−９３７７、８ （サイクロンＣ） 表２ａ １０　　　　１２．６　　　　　　１５１０　　　４１
．４　　　　　　　５．２１１　　　　　　　　　　　
２２　　　　　１．３５　１．４５　　　０，４２　０
．５８１２　　　　　　　　　　　１　　　　　　　　
　　　　　　　０．４３　　Ｑ、６３１２　　　　４０
．０　　　　　　　　４．３１３　　　　　　　　　　
１．７　　　　１．５６　−　　　　　０．５０　０．
７４１　　　　　　　　　　　　　　　２．９１５　　
　　　　＆６　　　　　　１５．５１７　　　２１．４
　　　　　　２．８　　　　１．５９　１，６６　　　
０．３４　０．４８２０　　　　　　　　　　　２４　
　　　　　１．５３　１．４５２５　　　　１９．６　
　　　　　　９．２　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　−２５　　　２６．１　　　　　　　４．
２　　　　　１．！Ｍ　　１．５５　　　０．３’Ｉ　
　　Ｏ，４３２４１２，３１４，５ ２５２４，４９，５ ８６− ８０− ７０−Ｑ、６２　　０．４９６　　　　０．７９８８　
　　− ５５　　　− ５．５　　　　８８　　　０．４８　　０．３３　　　
　　　ａ６９５７　　　−　　　　〜 ９３　　　− ａ５　　　　５９．２　　２．４２　　１．２５　　　
　　　［１５２９８− ９２− ２Ｂ　　　　　１．７５　　１．１　　　　　　　０．
６３６．９　　　　　９６．５− ９６　　　− 表　　３ ２６Ｍ０／す／Ｂ／）３Ｆ　　２流体サイホンノズル　
　１０　　　１．１７　　　１０５．７　　２１０　９
５Ｑ、０３４２７　ＭＣ／ＢＦ　　　’　　　１０１２
７１０５．７２１５９８（ＬＯ３４２８ＭＣ／Ｂ／Ａ／
１３Ｆ　　＃ｊａ　Ｑ、８８１ａ５．７２１ｓＨ２ａ０
３４３０　ＭＣ／ＢＦ　　　　　１００．４２　５五８
１９０１２０　［１０３４３１ＭｃＡ／ＡＡ３Ｆ　　　
　１０１．５２　１ａ５２１０１０４住０３４３２　Ｍ
Ｃ／Ｃ／ＢＦ　　　　１００．９　３５．２１９５９５
０．０３４３４　ＭＣＡ／ＡＡ３Ｆ　　　　１０１．１
６　２１．１２０５９００．０３４３・５　ＭＣ／Ｃ／
ＢＦ　　　　１５１．２３　２６．８２２２１０２０．
０３４粉未回収（Ｅ／Ｆ） ５／−８７／９．６１０／４．２ １４／１７　　　　　　　　Ｂ６１５．２３／−４０／
２・９３５／６．４　　２２／２．０５０／−５０／１
五５ ４／２３　　　　　　　９６１５．２ ２４／−３／４．０７３７１６ １１／−８６／６．５３／− ６１／−３９／１４ １２／−ｑ７４．２７９／９．２ １６／−８６７１１，５ 表　　３ａ ２６　　　２５．４　　　　　　　　　　　　　　　４
．２２７　　　　　ａ３　　　　　　　　　　　　　　
１７．０２８　　　　−　　　　　　　　　１７　　　
　　　２．０２９　　　１．１　　　　　　　　　　　
　　　１３．５！＋１　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２４．０　　　　　１．３３　　　　　１．
４５５２　　　２（１６ＥＬ５ ３３　　　２０．０　　　　　　　　　　　　　　１４
．０３４　　　１９．６　　　　　　　　　　　　　　
　９２２６．１　　　　　　　　　　　　　　４．２　
　　　１．５６　　　　　４．５５３５　　　２Ｑ、９
　　　　　　　　　　　　　１１．５１ ５ ９５　　　　−　　　− ９７ −９８ ９３ ９７ ２ ０．３１　０．４３−　　　　　９８　　　　１．７５
　１．１２　　　０．６４＆１　　　　　９２．９　　
　−　　　−表　　４ ３６　２流体サイホンノズル　　　２０　　　　１．６
７　　　１７６．２３７　　　　　　　　＃　　　　　
　　　　５　　　　　［１，４８５５，０３８２流体加
圧ノズル４■　　　１０　　　　　Ｑ、６７　　　　　
！１５．２オリスイス ３９　　　　　　　　　＃　　　　　　　　　１０　　
　　１．２８　　　　　２五３乾　　燥　　条　　件 １６５　８８　　ａ０３４ ３４５　２５４　０．０５４ ｓｏｓ　　　　１２２　　　０．０３４　　１０（第１
サイクロン） １４０　　　　６０　　　０．０３４ 例　　２ 主チャンバーおよびシングルサイクロンを有するスプレ
ードライヤーを使用してこの実験を実施し念（主チヤン
バ−（Ｊ、５７ｍ’、ステアマント高能率サイクロン直
径１１９■）６噴霧化はオリフィス直径［Ｌ４４簡の２
流体加圧）／ルを使用して達成されたｅ　１５慢ｗ／ｖ
の水性ナトリウムクロモグリケート供給溶液濃厚液、０
．０３４ｍ’／秒の空気流速および表５に記載のように
セットされ九その他の条件を使用した場合に表５、表５
ａおよび表５ｂに示された結果が得られた表５ｂは本例
に従って製造された粉末を硬質ゼラチンカプセル中に充
填させ次場合の試験結果を示す。

：１ 例　　３ この実験は主チャンバーとシングルサイクロンとを有す
るスプレードライヤーを使用して実施された。

この実験は加圧ノズルが小粒子を与えうろこと、そして
１０μ以下の平均質量平均直径を有する粒子の生成に必
要な大きさの程度の圧力を確立させうろことを示すため
に使用された。２．１×１０６ｐ／ｍ２の噴霧器圧、６
％ｗ／ｖの水性ナトリウムクロモグリケートの供給濃厚
液、２３０℃の空気導入温度および１２０℃の空気排出
温度が使用された。得られた粉末はサイズ１１μ質量平
均直径の、微細化粉末のものと同様の粒子嵩密度を有す
るがしかし微細化粉末のものの２倍のタップ後嵩密度を
有する粒子を有してい念。この粉末はカプセル流出試験
において満足すべきものであつ九。

光学顕微値下の粉末の外観は無視しうる程度の破壊粒子
を含有する均一な球形または崩壊球形のものであった。

例Ａ 英国特許第１，１２２，２８４号明細書に記載された１
５ｍ長さそしてその内側端で２．０８ｍの内部直径（す
なわちシャフトの遊離端を収めている端）およびその他
方の端で２．４４ｍの直径を有している硬質ナイロンベ
アリングチューブ中に軸受けされた２、０３−直径の引
抜きワイヤシャフトを有する装置（市場的に「スピンへ
イラー（Ｓｐｉｎｈａｌθｒ）の商品名で入手可能）中
に載置された直径６．４−のそしてその肩に２個の直径
０．８■の孔を有するゼラチンカプセルから薬物を放出
させた。

粒子は好ましくはそれぞれ２０岬の粒子を含有する直径
＆４■のゼラチンカプセル中に入れた場合それらが次の
試験に記載の基準を満足させるようなものである。

ａ）分散試験 充填されたカプセルを英国特許第１，１２２，２８４号
明細書の粉末吸入器（前記の特定寸法を有する）のカプ
セルホルダー中に載置させそして穿孔によりカプセルの
肩に２個の０．８−直径の孔を生成させ念。吸入器によ
り送夛出されるクラウド（粉煙）中の医薬分散を、英国
特許第１．０８１，８８１号明細書記載の多段階液体イ
ンビンジャーを変形したものを使用して測定した０本デ
ザイン中に包含されている変形は余分の衝突段階および
その長さに沿って大約中央部で直角の曲がりを有するガ
ラスチューブの付加であった。余分の衝突段階は英国特
許第１，０８１，８８１号明細書記載の三段階の前に加
えられそしてこれは本質的には２，５１内径のジェット
および６０ｔ／分の空気流速で約１２μの有効切断を与
えるべくデザインされた直径５ｃｍの収集プレートより
なっている。これま次内径２．５ｍのガラスチューブは
余分の段階のジェットの外側端を与えている。吸入器を
、ガラスの上側の水平端に挿入し、そして空気を３０秒
間６０ｔ／分で引く。

この方法で少くとも５個のカプセルを処理し、そしてそ
の結果を平均にする。インビンジャーの各段階、ガラス
チューブ、および最終段階の後に位置せしめられた戸紙
上に集められた医薬の重量を適当容量の蒸留水中に溶液
とした後スイクトル的に（またはいずれかのその他の適
当な方法により）滑定する。

各カプセルに対して少くとも［Ｌ５ｗｆ好ましくは少く
とも２．５岬、そして最も好ましくは少くとも５．　Ｏ
ｍｙの平均合計粒子が多段階液体インビンジャーの少く
とも２個の段階とＦ紙の組合せ友ものの上に見出された
場合、その粒子は満足に分散するものである。

ｂ）流出（ｅｍｐｔｙｉｎｇ　）試験 英国特許第１，１２２，２８４号明細書の粉末吸′入器
（前記の特定寸法を有する）のカプセルホルダー中に充
填カプセルを載置させ、そしてそのカプセルの肩に穿孔
して２個の０．８１ｗ＋直径の孔を生成させ念、この吸
入器を２．５秒間それを通して空気を吸引するように適
応させた装置中に置い友。

空気流速はどの場合も６０ｔ／分は越えず、そして少く
とも２秒間は６０ｔ／分に保持されてい次。

この吸入器中に載置されたカプセルを記載のように４回
の吸引にかけ、そしてカプセル中に残存する物質の重量
を測定する。前記の方法を２０回くりかえず。そしてそ
の結果の平均を測定する。

各カプセルから平均でその物質の重量基準で少くとも５
０チ、好ましくは少くとも７５優、そして最も好ましく
け少くとも９０チが流出された場合そのカプセルは満足
に流出されるものとする。

Ｃ）分散（単一段階インピンジャー） その他の詳細において例Ａａの多段階液体インビンジャ
ーを単純化させて、下流側にフィルターを有する単一衝
突集成体よりなる一段階液体インピンジャーを形成させ
た。この衝突集成体は内径１．９３の垂直ジェットおよ
び五８ｃＰＩＩ直径の収集プレートよりなってい念、上
端においてそのジェットは９０＠の角度で曲っておりそ
して吸入器はこの水平部分の末梢端に取付性られていた
。この単一段階装置の衝突特性はこの装置のフィルター
に達する物質が粒子サイズにおいて例Ａａの多段階液体
インビンジャーの最稜の二段階およびフィルターに達す
るものと同様になるように意図されていることであった
。この装置のフィルターに達した物質の−が測定される
。

前記例示の技術により製造されたす）　ＩＪウムクロモ
グリケートのすべての試料において、少くともその試料
の一部はトロイド形（リングドーナツ形）であった。

【図面の簡単な説明】

添付図面において第１〜１０図は本発明によシ得られる
種々の態様の薬剤形態の顕微鏡写真（４枚１組）であり
、そして第１１〜１２図は従来技術における同様の薬剤
形態の顕微鏡写真（４枚１組）である。各図においては
倍率および比較の次めのスケールを付記している。 特許出願人　　ファイソンズ・ピーエルシーパ薪′　〃
産、λ　　　　苓″′０θＭ・８〜・・−一　　ｙＩθ
０Ｘ ｊＯ，ｔｖｐ９　、　、　　、　　、、　、　　　　　
　　　　ｍ、ｔｔｙｎ・７−−　　　Δ晩ηχ　　　　
　　　　−ＰりθθＸ＄ｆ１　　　　　　　　　　　　
　　　ρ手　続　補　市　古（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５７年特許願第１２７７８８号 ２、発明の名称 吸入用薬物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　　ファイソンズ・ピーエルシー ４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和５７年１０月７１１（発送日　ＩＩ／（５７，１０
，２６）６補正ＯＮ＆　　明細書の図面の簡単な説明の
硼ｌ補正の内容 第５７員第７〜１３行（図面の簡単な説明の欄）Ｏ記載
を次のとおり補正します。 ［４、図面の簡単な説明 添付図面において第１〜１０図は本発明によシ得られる
種々の態様の薬剤の粒子構造の顕微鏡写真（４枚１組）
であり、そして第１１〜１２図は従来技術における同様
の薬剤の粒子構造の顕微鏡写真（４枚１組）である。各
図（おいては倍率および比較のためのスケールを付記し
ている。」 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）集塊化されていすかつ粗大担体と混合していない粒
   子の全体示自動充填機上でカプセル中に充填されそして
   吸入装置中で開いたカプセルから流出されるに充分なだ
   け自由流動性であることを特徴とする、肺中に深く浸入
   しうる個々の粒子の治療的有効割合を包含する微細分割
   された吸入用薬物。 ２）個々の薬物粒子の実質的割合のものが球形状、崩壊
   球形状またはリングドーナツ形状を有している、微細分
   割および非集塊形態の吸入用薬物。 ３）ナトリウムクロモグリケートを含有しそして粒子が
   り／ブドーナラ形状の前記特許請求の範囲第２項記載の
   薬物。 ４）透磁性／　ＢＥＴ比が（Ｌ５〜１．０の範囲にある
   、微細分割された吸入用薬物。 ５）粒子密度が１．３〜１．７　ｔｌＣＩＩＳテある、
   前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれかの項に記載の
   薬物。 ６）α３　ｆ　／ｃｘ５以上のゆるい嵩密度を有する、
   前記特許請求の範囲第１〜５項のいずれかの項に記載の
   薬物。 ７）Ｑ、４〜α７５ｆ／α５の充填（パック）嵩密度を
   肩する、前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれかの項
   に記載の薬物。 ８）薬物粒子の９０％以上が直径６０μ以下であシ、そ
   してその薬物がａ　５　ｔ／ｃｍ’以上のゆるい嵩密度
   を有している、ナトリウムクロモグリケート含有薬物。 ９）薬物粒子の９０％以上が直径６０μ以下でありそし
   てその薬物が０，４〜α７５　ｔ７ｃＷＬｓの充填嵩密
   度を有している、ナトリウムクロモグリケート含有薬物
   。 １０）ナトリウムクロモグリケートおよび気管支拡張剤
   の混合物を包含する、前記特許請求の範囲いずれかに記
   載の薬物。 １１）薬物粒子の少くとも５０％が直径６０μ以下であ
   る、前記特許請求の範囲いずれかの項に記載の果物。 １２）薬物粒子の少くとも５０％が直径１０μ以下であ
   る、前記特許請求の範囲第１１項記載の果物。 １３）前記特許請求の範囲いずれかに記載の果物を包含
   する、薬用処方、カプセルまたはカート　　リ　　ツ　
   ジ　。 １４）　　ＩＩ物の溶液を噴鯵化そして乾燥させ１そし
   て直径６０声以下の粒子のいくらかまたｈすべてを集め
   ることを現金する、前記特許請求のいずれかの項に記載
   の微細分割薬物の製造法０ １５）噴霧化および乾燥が噴麺器、主チャ／バーおよび
   少くとも１個のサイクロンまたはパックフィルターを包
   含するスプレー乾燥装置中で実施される、前記特許請求
   の範囲第１４項記載の方法。 １６）集塊化されておらずかつ粗大担体と混合していな
   い粒子の全体が自動充填機上でカプセル中に充填されそ
   して吸入装置中で闘い九カプセルから流出されるに充分
   なだ妙自由流動性であシ、粒子のあるものはリングドー
   ナツ形状であ夛そして粒子の透磁性／　ＢＩＴ比が０．
   ５〜１．０の範囲にあることを特徴とする、肺中に深く
   浸入しうる個々の粒子の治療的有効割合を包含するナト
   リウムクロモグリケートの微細分割吸入処方物。