NO156394B - Fremgangsmaate for fremstilling av inhaleringslegemidler. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte

for fremstilling av et findelt inhaleringslegemiddel omfattende en terapeutisk effektiv mengde individuelle partikler som er i stand til å trenge dypt inn i lungen.

I GB-PS 1.122.284 beskrives en innblåsnings-innretning for bruk ved administreringen av medikamenter i pulverform ved inhalering. Med den innretningen og andre innretninger, f.eks. den som er beskrevet i GB patent-

skrift nr. 1.331.216 og EP patentsøknad nr. 8130219839 kan en bruker inhalere luft gjennom innretningen, hvilket bringer en pulverbeholder montert deri til å rotere. Pulver i beholderen fluidiseres og fordeles i luftstrømmen som inhaleres av brukeren. For å oppnå optimal fordeling er det funnet at medikamentpartiklene i pulverform bør være forholdsvis frittstrømmende, og likevel ha en opprinnelig partikkelstørrelse på mindre enn ca. lO^um for å sikre tilstrekkelig inntrenging av medikamentet i lungene hos brukeren. Disse to kravene kan synes gjensidig å utelukke hverandre ettersom slike fine pulvere vanligvis ikke er tilstrekkelig frittstrømmende. Det er i den senere tid funnet at dette problemet kan dempes eller overvinnes, f.eks. som beskrevet i US patent nr. 4.161.516, ved å bringe pulvermedikamentet i en form av små, myke pellets eller myke granulater. Både myke pellets og myke granulater vil fluidisere tilfredsstillende i beholderen og likevel ha tilstrekkelig lav indre sammenheng til å brytes opp til mindre medikamentpartikler med en terapeutisk effektiv størrelse i den turbulente luft-strømmen rundt utsiden av beholderen. Fremgangsmåten for å omdanne det mikroniserte legemiddel til myke pellets eller granulater er imidlertid både vanskelig og kostbar. En al-ternativ måte for å få de små partikler til å strømme og fordele seg tilfredsstillende, har vært å blande dem med en grov bærer, f.eks. grov laktose (se US patent nr. 3.957.965). Det er imidlertid med alle farmasøytika ønskelig å bruke en

så ren form som mulig (bl.a. for å unngå mulige uheldige reak-sjoner hos pasienten mot bindemidlene), og nærværet av den grove bæreren er derfor ikke ønskelig. Videre omfatter blandingen av det rene legemiddelet med den grove bæreren ekstra

omkostninger med bæreren, muligheten for adskillelse av bærer og legemiddel under transport og lagring, og ekstra fremgangsmåtetrinn som kommer i tillegg til kostnaden ved

fremstillingen. Fremstilling av både det pelletiserte materiale og blandingen av rent materiale med den grove bæreren, omfatter starttrinnet med å mikronisere legemiddelet. Natriumkromoglykat har vært laget for blanding med laktose eller agglomerering til myke, nesten kuleformede pellets og administrering ved inhalering som et mikronisert, tørt pulver og består i denne formen for det meste av staver eller spile-formede krystaller. I både det pelletiserte og blandede materiale trengs det energi for å bryte opp pelletene eller separere det rene legemiddelet fra den grove bæreren før eller under inhalering. Det har derfor også i mange tilfeller blitt funnet at mengden av legemiddel som er tilgjengelig i form av små partikler i luftstrømmen, er avhengig av hastigheten som luften sendes gjennom inhalatoren med (dvs. energimengden tilført til preparatet). Dette kan være spesielt ufordelaktig når legemiddelet brukes for å behandle pasienter som lider av forhold som påvirker deres evne til å puste.

I mange år har følgelig fremstillingen av legemidler i en form hvorved de kan strømme lett (og derfor lett fylles i kapsler) mens de samtidig er av en tilstrekkelig liten par-ti kkelstørrelse til å trenge dypt inn i lungen, bydd på et problem som man bare har vært istand til å løse ved hjelp av komplekse fremgangsmåter.

Man har nå funnet partikler som kan trenge dypt inn i lunger og som likevel er tilstrekkelig frittstrømmende til å fylles i kapsler og manipuleres på annen måte uten å blande med et grovt fortynningsmiddel eller å omdanne til myke pellets eller granulater. Man har også funnet at disse partiklene kan fordeles godt for en inhalator både ved lave og høye luftstrømningshastigheter, og derved under visse omstendig-heter forbedre beskaffenheten av kapseltømmingen. Videre er det funnet at de nye partiklene vanligvis kan være grovere enn de ifølge den kjente teknikk og likevel gi en like stor andel partikler som er istand til å trenge dypt inn i lungene.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveie-

bragt en fremgangsmåte for fremstilling av et findelt inhaleringslegemiddel omfattende en terapeutisk effektiv mengde individuelle partikler som er i stand til å trenge dypt inn i lungen, hvorved en masse av partiklene som både er uagglomerert og ublandet med en grovkornet bærer, har permeatri: BET-forhold i området 0,5-1,0, slik at den er tilstrekkelig frittstrømmende til å fylles i kapsler i en automatisk påfyllingsmaskin og til å tømmes fra en åpnet kapsel i en inhaleringsinnretning, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man forstøver og tørker en oppløsning av legemiddelet og oppsamler noen av eller alle partiklene som har en diameter under 20^,um.

Partikler med diameterstørrelse under lO^um er av særlig interesse. Det fremstilte legemiddel kan ha findelt og uagglomert form, idet en vesentlig del av de enkelte legemiddelpartiklene har en kuleform, sammenbrutt kuleform,

dvs. hvor en eller begge sidene av kulen er trykket innover, eller toroidform, dvs. formen til en smultring. Smultring-formene kan ha et hull gjennom midten eller kan ha en tynn membran som dekker hullet. I visse tilfeller finnes det en populasjon på to eller flere av kuler, delvis sammenbrutte kuler, helt sammenbrutte kuler og smultringformer.

De enkelte partiklene bør være så avrundede og glatte som mulig for å gjøre dem i stand til å bæres lett i en luft-strøm og å strømme lett i kapselpåfyllingsmaskiner. Det foretrekkes at flertallet av partiklene ikke har skarpe eller brutte kanter, og at partiklene i seg selv er mekanisk sterke, slik at de ikke går i stykker under innkapsling eller ved over-føring fra kapsel til lunge. Det foretrekkes derfor å unngå hule skallpartikler. Det er spesielt foretrukket at en del av partiklene, særlig når legemiddelet er natriumkromoglykater, har toroidform. Vanligvis er det ikke noen sammenheng mellom formen til partiklene og partikkelstørrelsen. Det er også funnet at partiklene vanligvis har glatte bruddflater, er forholdsvis ikke-porøse, og har en enhetlig densitet gjennom hver partikkel. Med hensyn til styrken adskiller partiklene fremstilt ifølge oppfinnelsen seg sterkt fra de myke pelletene og granulatene ifølge teknikkens stand, og med hensyn til formen adskiller de seg sterkt fra det mikroniserte materiale ifølge teknikkens stand. En lav partikkeldensitet i materialet tyder på skjøre partikler og må vanligvis unngås. Man foretrekker at partiklene på alle måter er så enhetlige som mulig.

Overflatestrukturen hos partiklene vil variere overensstemmende med det bestemte legemiddel man har å gjøre med og teknikkene som er anvendt for å fremstille partiklene, og kan variere fra en sterkt oppkveilet (hjernelignende) struktur til en uregelmessig bløt eller til en glatt struktur. Vanligvis foretrekker vi å unngå sterkt oppkveilede overflate-strukturer.

Graden av ujevnhet hos overflaten til partiklene kan bestemmes ved å måle det totale overflatearealet til partikkelen ved Brunauer, Emett og Teller (BET) metoden (britisk standard 4359 (1969) del 1), og sammenligne denne med innhyllingsoverflatearealet til partiklene målt ved per-meabilitetsmåling (Papadakis M. (1963), Rev. Mater. Construct. Trav. 570, 79-81).

Følgende permeametri gjelder: BET-forhold i.området 0,5 til 1,0, fortrinnsvis 0,6 til 1,0 og mest foretrukket 0,7 til 0,97 (bemerk at et forhold på 1,0 angir en fullstendig glatt partikkel). Til sammenligning har tidligere kjente mikroniserte legemidler, f.eks. mikroniserte natriumkromoglykat, et permeabilitet: BET forhold på ca. 0,32.

Det foretrekkes at partiklene fremstilt ifølge oppfinnelsen er så sterke og så tette som mulig. Partikkeldensiteten til partiklene (i motsetning til bulkdensiteten) kan måles ved

a) petroleumeter metoden hvorved en kjent vekt (25 g) pulver innveies i en målesylinder, en kjent mengde petroleumeter

(50 ml) tilsettes og blandingen ristes inntil alt pulveret er suspendert. Innerveggene til målesylinderen vaskes med

en liten mengde petroleumeter (10 ml). Når man kjenner vekten av brukt pulver, volumet av tilsatt petroleumeter og slutt-volumet av suspensjonen, kan partikkeldensiteten beregnes, eller b) luft-pyknometer metoden hvorved en gitt mengde pulver plasseres i et kammer som er hermetisk lukket. Kammervolumet

reduseres gradvis med et bevegelig stempel inntil et bestemt

trykk er nådd. Posisjonen til stemplet indikerer volumet av pulverpartiklene, derved kan partikkeldensiteten beregnes.

Det foretrekkes at partiklene, f.eks. natriumkromoglykat, har en partikkeldensitet ifølge de ovenfor nevnte meto-der på fra 1,3 til 1,7, og fortrinnsvis fra 1,3 til 1,6 g/cm 3.

Det mikroniserte materialet, f.eks. natriumkromoglykat, ifølge teknikkens stand, har en løs bulkdensitet på ca. 0,21 g/cm 3 , og en sammenpakket bulkdensitet på ca. 0,29 g/cm ^. For å måle løs bulkdensitet, helles en passende mengde pulver (40 g) ved en vinkel på 45 over i en målesylinder (250 ml). Volumet som opptas av pulveret i målesylinderen i forhold til den opprinnelige mengde pulver, utgjør målet for "løs bulkdensitet". Dersom pulveret i sylinderen bankes eller ristes, f.eks. ved å bruke Engelsmann's ristevolumeter, inntil et stabilt volum er oppnådd (500 ristinger) , utgjør det mindre volumet etter risting sammenlignet med den opprinnelige massen med pulver målet for "sammenpakket bulkdensitet".

Det er også kjent f.eks. fra GB patentskrift nr. 1.549.229 at harde granulater av natriumkromoglykat med par-tikkelstørrelse 60 til 200 ^um (målt ved sikting) kan ha større bulkdensitet enn det mikroniserte materialet. Disse harde granulatene var imidlertid ikke utformet for, og ville i virkeligheten være uegnet for inhalering. Overraskende har man funnet at partiklene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en større bulkdensitet enn mikronisert materiale, f.eks. mikronisert natriumkromoglykat. Det foretrekkes at partiklene ifølae tikkelstørrelse 60 til 200 mikrometer (målt ved sikting) kan ha større bulkdensitet enn det mikroniserte materialet. Disse harde granulatene var imidlertid ikke utformet for, og ville i virkeligheten være uegnet for, inhalering. Overraskende har vi funnet at partiklene ifølge foreliggende oppfinnelse har en større bulkdensitet enn mikronisert materiale, f.eks. mikronisert natriumkromoglykat. Vi foretrekker at partiklene ifølge foreliggende oppfinnelse har en løs bulkdensitet på mer enn ca. 0,3 g/cm 3 ., fortrinnsvis på mere enn 0,35 g/cm 3, mere foretrukket på fra 0,35 til 0,5 g/cm 3, og mest foretrukket 0,35

til 0,4 g/cm^; og en sammenpakket bulkdensitet på fra 0,4

til 0,75 g/cm 3 og fortrinnsvis på fra 0,55 til 0,6 g/cm 3.

Bulkdensiteten hos materialet er vanligvis forholdsvis uav-hengig av partikkelmaterialet som brukes, men er avhengig av formen, størrelsen og størrelsesfordelingen blant de invol-verte partiklene.

Det foretrekkes at partiklene som fremstilles ifølge oppfinnelsen når de omfatter natriumkromglykat og er ment for administrering som et tørt pulver i f.eks. en gelatinkapsel,

har et fuktighetsinnhold på fra 5-14, og fortrinnsvis fra 8

til 11 vekt-%. Før påfylling i kapselen vil pulveret ha en tendens til å være ved den nedre grensen for fuktighetsområdet, og etter påfylling til å være ved den øvre grensen for området. Natriumkromglykatpulveret som fremstilles, kan også oppnås slik at det inneholder svært små mengder vann, f.eks. mindre enn 1 vekt-% eller fortrinnsvis mindre enn 0,5 vekt-%. Disse svært tørre pulvere kan brukes i aerosolpreparater under trykk. Vanninnholdene i denne utførelsesformen er de som måles ved å tørke en liten prøve (1 til 2 g) i 15 timer ved 105°C i en vakuumovn (mindre enn 5 mm Hg) i nærvær av fosforpentoksyd.

Eksempler på egnede medikamenter omfatter de som brukes ved inhaleringsbehandlingen av allergiske luftveis-sykdommer, slik som farmasøytisk akseptable salter av 1,3-bis(2-karboksykrom-5-yloksy)propan-2-ol; bronkodilatorer,

f.eks. isoprenalin, salbutamol, fenoterol, terbutalin, repro-terol, etc, og salter av disse; antibiotika, f.eks. tetracyklin; steroider, f.eks. beclometason dipropionat; enzymer; vitaminer og antihistaminer. Om ønsket, kan en blanding av medikamenter brukes, f.eks. en blanding av natriumkromglykat og en bronkodilator, slik som isoprenalin, terbutalin, fenoterol, repro-terol eller et salt av en hvilken som helst av disse. Når det brukes et svært aktivt medikament som krever en liten enhets-dose, kan de individuelle partiklene omfatte den aktive bestanddel sammen med et egnet fortynningsmiddel, f.eks. laktose. Inkorporeringen av fortynningsmiddelet i partikkelen gjør at

man unngår muligheten for utskillelse som er mulig når individuelle småpartikler av aktiv bestanddel brukes sammen med adskilte grove partikler med fortynningsmiddel.

Det foretrekkes at i det minste 50 vekt-% og fortrinnsvis mer enn 90 vekt-% av legemiddelpartiklene er mindre enn 60^um, mer foretrukket at de er mindre enn 40^,um, mest foretrukket at de er mindre enn 20^um, og særlig at de er mindre 10^,um, f.eks. mindre enn 8 mikrometer i diameter. Det foretrekkes spesielt at minst 50% av partiklene er 2 til 6^um i diameter. Vanligvis gjelder det at jo mindre den midlere masse-diameteren til materialet er, jo større vil dispersjonen av materialet være, målt ved prøven ifølge eksempel A(a). Materialet fremstilt ifølge oppfinnelsen, f.eks. natriumkromoglykat, med en mediandiameter på fra 10 til 15^um kan p.g.a. de forbedrede aerodynamiske egenskapene til partiklene være ekviva-lent med hensyn til tømming og dispersjonsegenskaper (se eks. A) med mikronisert (dvs. under 10^.um) materiale som er blitt utformet som myke pellets slik som beskrevet i US patent nr. 4.161.516 eller blandet med grov laktose som beskrevet i US patent nr. 3.957.965.

Partikkelstørrelsene i denne beskrivelsen er de som er målt med en Coulter Counter TAU brukt under standard laboratorieomgivelser, eller pipettesentrifugen. Ved måling av partikkelstørreiser med en Coulter Counter dispergeres prøven som skal analyseres i en elektrolytt hvori et glassrør er neddyppet. Glassrøret har et 50 til 400 yUm stort hull gjennom veggen med elektroder montert på hver side av hullet i rørveggen. Røret er tilstrekkelig nedsenket til at hullet og elektrodene er neddyppet i væsken. Suspensjonen bindes til å strømme gjennom hullet i glassrøret, qg når hver partikkel passerer gjennom åpningen, fortrenger den sitt eget volum med elektrolytt og endrer derved motstanden over hullet. Denne endring i motstand omdannes til en spen-ningsimpuls med en amplitude som er proporsjonal med partik-kelvolumet. Impulsene mates inn i en elektronisk teller med en justerbar terskelverdi, slik at alle impulsene over terske-len telles. Ved å fastsette terskelnivået til forskjellige verdier, er det mulig å bestemme antallet partikler som faller innenfor gitte størrelsesområder, og derved andelen \

av partikler i en prøve som faller utenfor et ønsket partikkel-størrelsesområde. Coulter telleren måler volumet av en kule med samme volumet som det ukjente materiale, dvs. at den måler en volumdiameter.

Ved måling av partikler med pipettesentrifugen

(Christison Scientific Equipment Limited) suspenderes pulveret i en egnet væske (f.eks. n-butanol). Den suspenderte prøven bringes i en sentrifuge med konstant hastighet.

Prøver tas ut av sentrifugen ved bestemte tidsintervaller. Nivået av faste partikler i hver prøve måles (normalt

ved tørking), og den gjennomsnittlige diameter beregnes ved å bruke en ligning avledet fra Stokes lov (Particle Size Measurement, publisert av Chapman Hall, 3. ut., Dr.

T. Allen, side 377 og etterfølgende). Pipettesentrifugen måler en masse, eller Stokes, diameter.

Coulter-telleren (med et lOO^um stort hull)

er i stand til å måle partikkelstørrelser på fra ca. 2 til 40/,um, og pipettesentrif ugen er i stand til å måle par-tikkelstørrelser til ca. 0,2^um.

Spray eller hurtigtørking av materialet er velkjent som en tørketeknikk i matvareindustrien og andre industrier, men er knapt nok brukt i det hele tatt i den farmasøytiske industri. Spraytørking brukes således rutinemessig i produk-sjonen av grovpartikkelprodukter, slik som tørrmelk, pulver-kaffe og dextran. Bruken av spraytørkingsteknikker for å fremstille svært fine pulvere, er ikke vanlig, og er ukjent på det farmasøytiske området, hvor den vanlige teknikken for å fremstille slike fine pulvere, er å fremstille og deretter mikronisere et krystallinsk legemiddel. Bruken av en spray-tør kingsteknikk er fordelaktig ved at den tilpasses for å egne seg til store produksjonspartier, og derved minker mengden av kvalitetskontroller som kreves, og også på den måten at den kan fjerne behovet for rekrystalliseringer og mirkoni-sering for å få legemiddelet i den ønskede form.

En hvilken som helst egnet form for forstøver brukes. Forstøving følger av en energikilde som virker på en væske-mengde. Resulterende krefter bygges opp til et punkt hvor væsken brytes opp og disintegrering oppstår, og individuelle spraydråper dannes. De forskjellige forstøvningsteknikkene som er tilgjengelig, vedrører de forskjellige energiformene som anvendes på væskemengden. Felles for alle forstøvere er bruken av energi for å bryte opp væskemengden. Sentrifugal-, trykk- og kinetisk energi brukes i de samme formene for for-støvere. Lyd- og vibrasjonsfor støvere brukes også. Bestemte forstøvere som kan nevnes, omfatter rotasjonsforstøvere, f.eks. de som omfatter skovelhjul, skovelfrie skiver, kopper, skåler og plater; trykkforstøvere, f.eks. de som omfatter trykkdyser, sentrifugaltrykkdyser, hvirvelkammere og sporkjerner; kinetisk energi eller pneumatiske forstøvere, f.eks. de som omfatter to eller tre væsker, eller intern eller ekstern blanding-; og lydenergidyser, f.eks. omfattende sirener og fløyter. Vi foretrekker å bruke kinetisk eller pneumatisk energifor-støvere, særlig to væsketrykk eller sifong eller lyddysefor-støvere. Vanligvis har to væsketrykkdyser en tendens til å produsere pulvere med mer ønskede karakteristika enn to væske-sifongdyser, og to væsketrykkdyser har også en tendens til å gi mer reproduserbare resultater og bruke mindre energi.

Forstøveren kan brukes i en spray- eller hurtig-tørkingsapparatur.

Forholdene ved bruken av apparatet og lagringen av oppløsningen (f.eks. pH og temperatur) bør klart ikke være slik at de ødelegger legemiddelet eller innfører urenheter eller biologiske forurensninger i legemiddelet.

Spraytørkingsapparatet omfatter fortrinnsvis forstø-veren, et hovedkammer, en eller flere (f.eks. to) sykloner,

et posefilter og, om ønsket eller nødvendig for å oppnå maksi-mal gjenvinning, til sist en våtvasker eller elektrostatisk utfeller. Oppsamlingssystemet for partiklene er utformet for å fange opp det ønskede størrelsesområdet av partiklene og også for å maksimere utbyttet. Alt materialet over og under størrelsen kan utvinnes og recykleres eller anvendes til annet bruk.

Oppløsningen av legemiddelet kan være i et hvilket som helst egnet oppløsningsmiddel, f.eks. vann for et vann-oppløselig legemiddel. Konsentrasjonen av legemiddelet i

oppløsningsmiddelet kan variere over et stort område, f.eks.

i tilfellet med natriumkromoglykat fra 1 til 25, fortrinnsvis 5 til 20 og særlig 10 til 15 % vekt/volum. Vanligvis foretrekker vi å bruke en høy konsentrasjon av legemiddel ettersom volum- og energikravene for forstøvnings- og tørkings-pros.essene derved forminskes. For å unngå mulig blokkering av forstøvningsinnretningen og unngå inkorporeringen av uønskede urenheter, er det ønskelig å filtrere oppløsningen umiddelbart før den sendes til forstøveren. Partikkelstørrelsen av produktet har en tendens til å øke med konsentrasjonen, men ikke hurtig, og vanligvis er konsentrasjonen ikke avgjør-ende for partikkelstørrelsen.

Temperaturen i lufttilførselen og -fraførselen hos hovedkammeret i spraytørkeren kan variere over et stort område (området er avhengig av produktet som tørkes, gjennomstrømmin-gen av oppløsning og sluttinnholdet av fuktighet som kreves) og egnede temperaturer som passer hvert legemiddel og oppløs-ningsmiddel, kan finnes ved hjelp av enkle rutineeksperimen-ter. I tilfellet med vandige oppløsninger (av f.eks. natriumkromoglykat) , har vi funnet at en lufttilførselstemperatur på fra 160° til 350°C, fortrinnsvis fra 180° til 230°C, og en utløpstemperatur på fra 70° til 250°C, og fortrinnsvis fra 70 til 120°C, er passende.

Temperaturen i oppløsningen som skal tilføres spray— tørkeren, vil variere med legemiddelet og oppløsningsmiddelet som brukes. Vanligvis foretrekker vi å bruke en temperatur hvorved oppløsningen kan lagres over en lang periode i store mengder uten nedbryting. En så høy temperatur som mulig i samsvar med stabilitet er ønsket for å redusere viskositeten hos pppløsningen og sikre energi til tørkeprosessen.

Luftstrømningshastigheten, retningen i spraytørkeren, temperaturen i luften og fødehastigheten for oppløsningen til spraytørkeren kan optimaliseres ved hjelp av enkle eksperi-menter. Alle parametrene i spraytørkingsprosessen påvirker hverandre og kan justeres for å gi det ønskede produktet.

Andre gasser enn luft, f.eks. nitrogen, kan brukes om ønsket. Bruken av en inert gass vil være fordelaktig når et brennbart oppløsningsmiddel eller et lett oksyderbart legemiddel brukes. Gassen som brukes, f.eks. luft eller nitrogen, kan om ønsket resirkuleres for å unngå tap av med-ført legemiddel og/eller for å konservere energi og den inerte gassen.

Partikkelstørrelsen til produktet bestemmes av konsentrasjonen i oppløsningen som tilføres, tilførselshastighe-ten til spraytørkeren, midlene for å forstøve oppløsningen, f.eks. for støver typen og lufttrykket, og oppløsning som skal tørkes, temperaturen og temperaturgradienten innen tørkeren og, i en liten grad, luftstrømmingen i tørkeren. Partikkel-størrelsen og luftstrømmen vil så bestemme hvor det ønskede produktet samles opp og oppsamlingsmidlene.

Partikkelstørrelsen til produktet har en tendens

til å forbli ganske konstant med væskestrømningshastigheten gjennom for støveren, men å avta med økende lufttrykk opp til et grensetrykk, f.eks. på ca. 11 kg cm . Området passende lufttrykk vil naturlig avhenge av forstøvningsinnretningen som brukes, men vi har funnet at lufttrykk på fra ca. 2 kg cm<_2 >til 11 kg. cm vanligvis er effektive, f.eks. hos en sifong med to vaeskedyser med en 0,4 mm åpning. For å oppnå reproduserbare resultater foretrekker vi å beholde en konstant luftstrøm til tørkeren, og passende luftstrømningskontrollinn-retninger kan brukes om ønsket.

Syklonen eller syklonene som brukes for å samle opp de tørkede partiklene, er av konvensjonell utforming, men tilpasset for å samle opp finere partikler enn normalt. Således kan trykkforskjellen over syklonene, kombinasjonen av to eller flere sykloner og utformingen av de bestemte syklonene som brukes, justeres for å muliggjøre oppfanging av de fine partiklene. Posefilteret som brukes for å samle opp det fineste materialet er av konvensjonell utforming, og er lett tilgjengelig. Filtermediet i posefilteret har fortrinnsvis en høy oppfangingseffektivitet for partikler med diameter på omtrent 0,5/Um og større. Et særlig egnet medium er en polytetrafluoretylenmembran belagt på en polypropylen-eller polyesterduk, f.eks. en nålefiltduk. Enhver elektro-

statisk utfeller eller våtutvasker som brukes, vil også

være av konvensjonell utforming.

Produktet kan klassifiseres, f.eks. siktes eller luftklassifiseres, for å fjerne over- og underdimensjonert materiale. Det over- og underdimensjonerte materiale kan resirkuleres eller brukes for andre formål.

Sluttproduktet kan fylles i enhver egnet form

for beholder, slik som en kapsel eller patron. Når det er ønsket å bruke produktet sammen med andre bestanddeler,

slik som fargestoffer, søtstoffer eller bærere slik som laktose, kan disse andre bestanddelene blandes med partiklene ifølge oppfinnelsen ved å bruke konvensjonelle teknikker eller de kan inkorporeres i oppløsningen som skal sprøyte-tørkes. Det foretrekkes at partiklene fremstilt ifølge oppfinnelsen bare inneholder medikament og vann. Blandin-ger av to eller flere forskjellige partikler ifølge oppfinnelsen, f.eks. natriumkromoglykat og en bronkodilator slik som isoprenalinsulfat eller terbutalinsulfat, kan fremstilles og fylles i passende beholdere.

Det fremstilte legemidler, f.eks. natriumkromoglykat anvendes av en pasient ved hjelp av inhalering, idet medikamentet dispergeres i en luftstrøm, hvorved en åpnet, f.eks. gjennombåret, beholder, f.eks. kapsel, som inneholder legemiddelpartiklene, roteres og rystes i en luftstrøm som inhaleres av pasienten. Rotasjonen og vibreringen kan passende frembringes ved en hvilken som helst av en rekke innretninger, f.eks. innretningen ifølge GB patentskrift nr. 1.122.284.

Partiklene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også brukes i aerosolpreparater som står under trykk (sammen med drivgasser, f.eks. en blanding av to eller flere driv-

gasser 11, 12 og 114, fortrinnsvis med et overflateaktivt middel, f.eks. sorbitantrioleat), eller de kan utformes som bløte pellets, f.eks. som beskrevet i US patentskrift nr. 4.161.516, eller de kan brukes for anbringelse på huden. Natriumkromoglykat er kjent for å være nyttig ved behandlingen av et bredt spekter av tilstander, f.eks. astma og høy feber.

De ifølge oppfinnelsen fremstilte partikler kan anbringes i en kapsel, patron eller lignende beholder, eventu-elt sammen med andre partikler. Det foretrekkes at beholderen er løst fylt til mindre enn ca. 80 volum-%, fortrinnsvis mindre enn ca. 50 volum-%, med partiklene ifølge oppfinnelsen. Partiklene komprimeres fortrinnsvis ikke i beholderen. Det foretrekkes at beholderen, f.eks. kapselen, inneholder fra 10

til 100 mg, f.eks. ca. 20 mg, av partiklene.

Oppfinnelsen skal nå illustreres ved hjelp av de følgende eksemplene hvor alle deler og prosentdeler er basert på vekt med mindre annet er angitt.

Eksempel 1.

Den aktive forbindelse (A) ble oppløst i et oppløs-ningsmiddel, vanligvis vann, til en konsentrasjon B (% vekt/ volum). Denne oppløsningen strømmet under trykk eller vakuum til forstøveren. Ved forstøveren var oppløsningstemperaturen vanligvis større enn 50°C. Betingelser ved forstøving (C)

og ved dråpetørking (D) var fastsatt på forhånd og forble konstant under kjøringen. Pulveret ble fanget opp i tørkekamme-ret, i to sykloner (først en Vantongeren Buell AC 130 syklon med en diameter 22 cm og høyde 74 cm, og dernest en Stairmand-type syklon med høy virkningsgrad og diameter 14 cm), og til-slutt i et posefilter som hadde som filtermedium polytetra-fluoretylen-belagt polypropylen. Ved slutten av hver kjøring ble innholdene i hver oppsamlingsbeholder veid (É) og størrel-sen målt (F) (Coulter Counter modell TA 11).

a) Varierende aktive bestanddeler.

Ved å bruke en konsentrasjon (B) på 10% vekt/volum

i vann og forstøvningsbetingelser (C) med en trykkdyse for to væsker (0,4 mm åpning), en strømningshastighet for oppløs-ning på 65 ml min -1 og et forstøvningstrykk på 27 x 10 3 kg m<-2 >ble resultatene gjengitt i tabell 1 erholdt.

Se - Elektron mikrobilder (se fig. 1 til 4). Salbutamolsulfat - glatte kuler.

Terbutalensulfat - "appelsinskall"-kuier. Isoprenalinsulfat - glatte kuler.

Dinatriumsaltet av 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-pyrano 3,2-g pyran-2,8-dikarboksylsyre - "appelsinskall"-kuler med overflatebrudd. Natriumkromoglykat ) Natriumkromoglykat/ ) "smultring", kuler og andre aktive bestanddeler nedbrutte kuler.

b) Varierende forstøyning steknikker.

Aktiv bestanddel (A) - natriumkromoglykat.

Anvendte betingelser og erholdte resultater er gjengitt i tabellene 2 og 2a. c) Variasjon av pulveroppsamlingsteknikker.

Pulveret samles opp i tørkekammeret, sykloner og

et posefilter.

Aktiv bestanddel A — natriumkromoglykat.

Anvendte betingelser og erholdte resultater er gjengitt i tabeller 3 og 3a.

Pulveroppfangingsutstyr.

d) Variasjon av tørketid for dråper.

Tørketid for dråper er avhengig av både temperatur-ene som brukes ved tørking, dvs. temperaturen i luftttilførse-len, oppholdstiden i tørkekammeret (vanligvis er denne et re-sultat av størrelsen på tørkekammeret) og det fordampnings-nivå som kreves. Oppholdstid:'kan endres ved å modifisere hastigheten til tørkeluftstrømmen men dette resulterer i en merkbar endring i oppfangingseffektiviteten i de siste syklonene. Tabell 4 indikerer omfanget av anvendte tørkebetingelser. Økt oppholdstid (dvs. saktere tørking) gir forbedrede partikler med forbedret utførelse.

Elektronmikrobilder av et utvalg av de ovenfor nevnte pulvere er vist i figurene. Fig. 11 og 12 er elektronmikrobilder av henholdsvis pelletisert natriumkromoglykat og mikronisert natriumkromoglykat, og er tatt med kun for sammenlign-ingsformål. I hver av fig. 1 til 12 er det angitt forstørrel-sen og en omtrentlig målestokk.

Eksempel 2

Eksperimentet ble utført ved å bruke en spraytørker som hadde et hovedkammer og en enkelt syklon- (Hovedkammer 0,37 m 3, syklon Stairmand utformet for høy virkningsgrad med diameter 119 mm). Forstøvning ble oppnådd ved å bruke en trykkdyse for to væsker med en åpningsdiameter på 0,44 mm. Med en konsentrasjon i tilførselsoppløsningen av vandig natriumkromoglykat på 15% vekt/volum, en luftstrømhastighet på 0,034 m"^sek ^ og andre betingelser angitt i tabell 5, fikk man resultatene gjengitt i tabellene 5, 5a og 5b. Tabell 5b gjengir forsøksresultater når pulverene fremstilles ifølge dette eksempel var blitt fulgt i harde gelatinkapsler.

Eksempel 3

Trykkdyse

Utprøvingen ble utført ved å bruke en spraytørker med et hovedkammer og en enkelt syklon.

Dette eksperimentet ble brukt for å demonstrere at trykkdysen var i stand til å tilveiebringe småpartikler og etablere den størrelsesorden for trykket som kreves for å fremstille partikler med en gjennomsnittlig massemidlere diameter på mindre enn 10 . ,um. Det ble brukt et for-støvertrykk pa 2,1x10 kgm , en tilførselskonsentrasjon pa 6% vekt/volum med vandig natriumkromoglykat, en luftinnløps-temperatur på 230°C og en luftutløpstemperatur på 120°C.

Det resulterende pulver hadde partikler med størrelse 11

^um masse midlere diameter med en partikkel bulk-

densitet lik den hos mikronisert pulver, men med en bulkdensitet etter sammenristing to ganger så stor som den hos mikronisert pulver. Pulveret var tilfredsstillende i kapsel-tømmingsprøven.

Under lysmikroskopet fremtrådte pulveret som enhetlige kuler eller nedbrutte kuler med neglisjerbare mengder oppbrutte partikler.

Eksempel A.

Legemiddelet fordeles fra en gelatinkapsel på 6,4 mm i diameter og med to hull 0,8 mm i diameter i en avsats på denne montert i en innretning (kommersielt tilgjengelig under det registrerte varmerke "Spinhaler"), ifølge GB-patent nr. 1,122,284 som har en trukket ståltrådaksel 2,03 mm i diameter innført i et bærerør av hard nylon 13 mm lang og med en indre diameter på 2iyi08 mm ved sin indre ende (dvs. den enden som rommer den frie enden av akselen) og på 2,44 mm ved sin andre ende.

Partiklene er fortrinnsvis slike at når de fylles opp i gelatinkapsler med 6,4 mm i diameter som hver inneholder 20 mg av partiklene, imøtekommer de kriteriene angitt i prøvene nedenunder:

(a) Di sper sjonsprøve

De fylte kapslene monteres i kapselholderen til innretningen for innblåsing av pulveret (med de bestemte dimen-sjonene angitt umiddelbart ovenfor) ifølge GB patentskrift nr. 1.122.284, og gjennombores for å tilveiebringe to hull på 0,8 mm i diameter i en avsats på kapselen. Dispersjonen av medikamentet i skyen som avleveres fra innblåsningsinnretningen, bestemmes ved å bruke en modifisert versjon av den flertrinns væskeoppsamleren beskrevet i GB patentskrift nr. 1.081.881. Modifikasjonen omfattes av den fore-

liggende utførelse, er tillegget av et ekstra oppsamlings-trinn, og av et glassrør med et rettvinklet kne omtrent midt på. Det ekstra oppsamlingstrinnet ble tilføyd før de tre trinnene beskrevet i GB patentskrift nr. 1.081.881 og be-

står i det vesentlige av et munnstykke med indre diameter på 2,5 cm og en oppsamlingsplate med diameter på 5 cm utformet for å gi en effektiv avkutting av omtrent 12 ^um ved en luftstrømhastighet på 60 liter/minutt. Glassrøret som også har en indre diameter på 2,5 cm, grenser opp til den ytre enden av munnstykket i det ekstra trinnet. Innblåsningsinnretningen innføres i den øvre, horisontale enden av glassrøret og luft trekkes gjennom med 60 l/minutt i 30 sekunder. I det minste 5 kapsler behandles på denne måten,

og gjennomsnittet av resultatene beregnes. Vekten av medikamentet som er samlet opp i hvert trinn i oppfangeren, i glassrøret og på et filterpapir plassert etter det siste trinnet, bestemmes spektrofotometrisk etter oppløsning i et passende volum destillert vann (eller ved en annen passende metode).

Partiklene dispergeres tilfredsstillende dersom

det påvises et totalt gjennomsnitt for hver kapsel på i det minste 0,5 mg, fortrinnsvis i det minste 2,5 mg og mest foretrukket i det minste 5,0 mg av partiklene i en kombinasjon av de siste to trinnene og filterpapiret i flertrinns væske-oppfangeren.

(b) Tømmeprøve

De fylte kapslene monteres i kapselholderen til innblåsningsinnretningen for pulveret (med de bestemte dimen-sjonene angitt ovenfor) ifølge GB patentskrift nr. 1.122.284 og gjennombores for å tilveiebringe to hull med 0,8 mm i diameter i en avsats i kapselen. Innblåsningsinnretningen plasseres i en anordning tilpasset for å suge luft igjennom den i 2,5 sekunder, idet luftstrømhastigheten ikke på noe tidspunkt overskrider 60 l/minutt og den holdes ved 60 1/ minutt i minst 2 sekunder. Kapselen montert i innsugnings-innretningen utsettes for fire utsuginger som beskrevet og vekten av det gjenværende materialet i kapselen bestemmes. Den ovenfor nevnte fremgangsmåte gjentas 20 ganger, og gjennomsnittet av resultatene bestemmes.

Kapslene tømmes tilfredsstillende dersom et gjennomsnitt på minst 50 vekt-%, fortrinnsvis minst 75 vekt-% og mest foretrukket minst 90 vekt-% av materialet er uttømt fra hver kapsel.

(c) Dispersjon.

Ettrinnsoppfanger

I en ytterligere forbedret utførelsesform ble fler-trinnsvæskeoppfangeren ifølge eksempel Aa) forenklet til en ettrinns væskeoppfanger bestående av en enkelt oppfangings-anordning med et filter nedstrøms. Oppfangingsanordningen besto av et vertikalt munnstykke med indre diameter 1,9 cm og en oppsamlingsplate med diameter 3,8 cm. Ved den øvre enden var munnstykket bøyd i en vinkel på 90°, og innblåsningsinnretningen ble festet til den ytterste enden av denne horisontale delen. Oppfangingskarakteristikaene til denne ettrinnsinnretning var ment å være slik at materialet som nådde frem til filteret i innretningen, er lik med hensyn til partikkelstørrelse med den som nådde frem til de to slutt-trinnene og filteret i fler trinnsvæskeoppfangeren ifølge eksempel Aa). Prosent materiale som nådde frem til filteret i innretningen, bestemmes.

I alle prøvene på natriumkromoglykat fremstilt ved teknikkene eksemplifisert ovenfor, hadde minst noen av partiklene toroide (smultring) form.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et findelt inhaleringslegemiddel omfattende en terapeutisk effektiv mengde individuelle partikler som er i stand til å trenge dypt inn i lungen, hvorved en masse av partiklene som både er uagglomerert og ublandet med en grovkornet bærer, har permeatri: BET-forhold i området 0,5-1,0, slik at den er tilstrekkelig frittstrømmende til å fylles i kapsler i en automatisk påfyllingsmaskin og til å tømmes fra en åpnet kapsel i en inhaleringsinnretning, karakterisert ved at man forstøver og tørker en opp-løsning av legemiddelet og oppsamler noen av eller alle partiklene som har en diameter under 20^um.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteri-sertt ved at minst 50% av legemiddelpartiklene som oppsamles, har en diameter mindre enn 10^,um.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at partikkeldensiteten til produktpartiklene som oppsamles er 1,3-1,7 g/cm 2•

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at produktpartiklene som oppsamles, har en løs massedensitet 2 over 0,3 g/cm .

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at produktpartiklene som oppsamles, har en sammenpakket massedensitet på 0,4-0,75 g/cm 2.