HU222355B1 - Eljárás és berendezés finom gyógyszerhatóanyag-porok kezelésére és feldolgozására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás 10 ?m-nél kisebb részecskeméretű és rosszfolyási tulajdonságú, finom eloszlású, porított gyógyszerhatóanyagszabályozott módon szabadon folyó agglomerátummá vagy pelletekkéalakítására, amelyek finom eloszlású gyógyszerhatóanyaggá képesekszétesni az inhalátorban. A találmány szerint i) a 10 ?m-nél kisebbrészecskeméretű, porított gyógyszerhatóanyagot csigás adagolón valóátvezetéssel agglomerálják; ii) a kapott agglo- merátumotszferonizálással gömbhöz közelebbi formájú, sűrűbb és kompaktabbagglomerátummá alakítják; és iii) az agglomerátumból szitálássalegyenletes méretű végterméket állítanak elő. A találmány tárgyatovábbá az egyenletes méretű agglomerátum előállítására szolgálókészülék és a termék inhalátorban való felhasználása. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás és készülék 10 pm-nél finomabb, szabadon folyó részecskékből álló por előállítására a részecskék agglomerátummá alakításával.

A rendkívül kis részecskékből álló porokat inhalációs gyógyítási eljárásokban alkalmazzák, ahol a részecskeméretnek óriási a fontossága. A belélegzendő részecskék átmérőjének 10 pm-nél kisebbnek kell lennie, hogy a részecskék megfelelően be tudjanak hatolni a tüdők hörgőinek területére.

A legfinomabban porított gyógyszerhatóanyagok, például a mikronizált porok könnyűek, porlékonyak és pelyhesek, kezelésük, feldolgozásuk és tárolásuk gyakran nehézkes. A 10 pm-nél kisebb átmérőjű részecskékben a van dér Waals-erők rendszerint nagyobbak a nehézségi erőnél, következésképpen az anyag tapadásra hajlamos. A részecskék hajlamosak egymáshoz tapadni, meghatározatlan jellegű agglomerátum képződése közben. Az ilyen porok szabadon folyási tulajdonságai igen rosszak, ami gyakran problémássá teszi a kezelést és a pontos adagolást.

Az ilyen porok szabadon folyóvá tételére vagy legalábbis folyási tulajdonságaik javítására egyik lehetséges módszer a primer részecskékből nagyobb agglomerátum előállítása szabályozott módon. A meghatározatlan jellegű részecskék véletlenszerűen képződnek a finom eloszlású, porított gyógyszerhatóanyagokból, például tárolás, szállítás, osztályozás, szitálás, keverés vagy aprítás során.

Ismeretes, hogy a gömb alakú agglomerált részecskék szabadon folynak, könnyen és egyenletesen töltik ki a teret, ideális az alakjuk bevonatképzéshez, ezért használatuk elterjedt a gyógyszerkészítményekben.

Az erősen tapadó porok áramlása javítható vibrációval indukált agglomeráció segítségével. A por típusától függően folyadékot (gyakran vizet) vagy szilárd kötőanyagot adagolnak be az agglomerálás során, de anélkül is elképzelhető az agglomerálás.

Az agglomerálás elvileg minden anyagra alkalmazható, köztük a különböző porok keverékeire is. Bármely por, ha elég finom eloszlású, granulálható vagy pelletezhető kötőanyag nélkül a részecskék szisztematikus keverésével vagy görgetésével.

Az agglomerálás általános elve az, hogy az egyedi részecskéket a porágy szisztematikus mozgásának tesszük ki, a primer részecskék fizikai és kémiai tulajdonságainak megváltoztatása nélkül.

Az agglomerált porok viszonylag nagy, sűrűbb és tömörebb gömbökből állnak, amelyek normál folyási tulajdonságúak, de a gömböknek egyidejűleg elég kis belső koherenciát kell mutatniuk, hogy a gyógyszerhatóanyag kis primer részecskéi gyógyhatást tudjanak kifejteni a belélegzés során az inhalációs eszközben.

Az inhalációs gyógyszerhatóanyag-bevitel lehetővé teszi, hogy a bevitt adag közvetlenül a légutakba kerüljön. Ezen beviteli módszerrel kis adagokat adhatunk be, ezáltal a lehető legkisebbre csökkenthetők a mellékhatások, amelyek például akkor fordulnak elő, ha az anyag a test valamely másik részébe, például a gyomor-bél rendszerbe vagy az orr-gége járatokba kerül.

A szabályozott agglomerálási eljárások ismertek a szakirodalomban. Claussen és Petzow [Journal of Materials Technology, 4 (3), 148-156 (1973)] például száraz agglomerálási eljárást ismertet, amelyben nincs külön kötőanyag-beadagolás a 0,1-3 mm-es mérettartományú gömböknek vízszintes forgástengely körül forgó, döntött helyzetű hengerben való előállítása közben. A szerzők szerint a kis részecskék száraz agglomerálásához nukleuszokra (magokra) van szükség a beindításhoz, de a porok majdnem mindig természetes agglomerátumok, amelyek nukleuszként működnek. Azt is állítják, hogy a hagyományosan alkalmazott készülékekben, például forgódobban vagy granulálóedényben kapott agglomerátumra széles méreteloszlás a jellemző, ami gyakori osztályozást tesz szükségessé. A kapott termék gömbszerűsége gyakran nem kielégítő, sűrűsége kicsi.

Az US-A-5 143 126 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés vibrációs szállítószalagot ismertet az előzőleg rossz folyási tulajdonságú, finomra őrölt porból jól folyó agglomerátum előállítására, az eljárás során a rosszul folyó port mechanikai vibrációs lépésnek vetik alá szállítás és adagolás előtt.

A GB-A-l 569 611 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés eljárást ismertet gyógyszernek lágy pelletekké való agglomerálására. Ebben az eljárásban kötőanyagként nedvesség szolgál, majd a kapott masszát extrudálással nyomják át egy szitán az agglomerátum létrehozására.

A GB-A-2 187 952 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés eljárást ismertet, amelyben kristályos ibuprofent gyúrással kompaktálnak az extruder csigáival való továbbítás során. A kapott agglomerátum átnyomható az extrudálógép végére rögzített sajtolólemezen is.

A találmány tárgya eljárás finom eloszlású, 10 pmnél, előnyösen 5 pm-nél kisebb részecskeméretű, porított gyógyszerhatóanyagok, például mikronizált porok szabályozott agglomerálására, amely eljárásban nincs szükség kötőanyagokra, és ahol a kapott agglomerátum mérete egyenletes, szerkezete megfelelő folyási képességet nyújt az ilyen porok szállítása és mérése során, és emellett a por belső koherenciája elég alacsony ahhoz, hogy az inhalációs készülékben, például a porinhalációs készülékben a gyógyszerhatóanyag gyógyászati szempontból hatékony méretű, például 10 pm-nél kisebb részecskékké essen szét.

A találmány szerinti eljárás megkönnyíti az anyag technológiai kezelését, és jelentős mértékben növeli az anyag gyógyértékét. A feltalálók azt tapasztalták, hogy az eljárással kapott agglomerátum kiválóan kezelhető, vagyis elegendő a szilárdsága a csomagolás és tárolás elviselésére, de elegendő mértékben lágy ahhoz, hogy primer részecskékre essen szét, mikor az inhalációs gyógyítási eljárás során az inhalátorból kikerül.

A találmány tárgya eljárás agglomerátum gyártására, amelynek során a gyógyszerhatóanyag finom eloszlású részecskéit, amelyek bármely, az agglomerátumba beadagolandó további alkotóelemekkel összekeverhetők, mechanikai eljárásnak vetik alá meghatározott kö2

HU 222 355 Bl rülmények között. Konkrétabban, a találmány tárgya eljárás finom eloszlású, 10 pm-nél kisebb részecskeméretű, rossz folyási tulajdonságokkal rendelkező porított gyógyszerhatóanyag szabályozott módon való kezelésére agglomerátum vagy pelletek előállítása céljából, ahol a kapott agglomerátum és pelletek szabadon folynak, és szét tudnak esni finom eloszlású gyógyszerhatóanyaggá, amely eljárás lépései:

a) a 10 pm-nél kisebb részecskeméretű, porított gyógyszerhatóanyag agglomerálása az anyagnak csigás extruderbe való betáplálásával, az anyag csigás adagolón való továbbításával, ezáltal agglomerátum előállítása;

b) a kapott agglomerátum szferonizálása, ily módon a csigás extruderből kapott termékhez képest gömb alakúhoz közelebb álló, sűrűbb és kompaktabb agglomerátum előállítása;

c) az agglomerátum osztályozása egyenletes méretű végtermék előállítása céljából.

A találmány tárgya továbbá készülék a finom eloszlású, 10 pm-nél kisebb részecskeméretű és rossz folyási tulajdonságokkal rendelkező, porított gyógyszerhatóanyag szabályozott módon való kezelésére, szabadon folyó agglomerátum vagy pelletek előállítására, amely agglomerátum és pelletek képesek finom eloszlású gyógyszerhatóanyaggá szétesni, a készülék csigás adagolót foglal magában, legalább két szembeforgó csigával, szferonizálókészülékkel, amely a kapott agglomerátumból gömböcskéket gyárt, és egy osztályozóeszközzel, amely az agglomerátum frakcionálásával egyenletes méretű végterméket nyújt.

Az eljárás további előnyös lépései nyilvánvalóvá válnak a 2-10. igénypontok alapján, a készülék előnyös megvalósításai nyilvánvalóvá válnak a 11 -16. igénypontok elolvasása után.

A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti eljárás elvégzésére szolgáló készülék alkalmazása.

A találmány további tárgyát képezi az eljárással gyártott agglomerátum felhasználása légzéssel működtetett porinhaláló készülékben, például Turbuhaler®-ben.

A por agglomerálását a rajzok alapján ismertetjük, amelyek bemutatják a készüléket, valamint a találmány szerinti kísérletek eredményeit összefoglaló diagramokat.

Az 1. ábra a találmány szerinti készülék első megvalósításának vázlatos rajza.

A 2a. ábra a csigás adagoló csigáinak vázlatos rajza.

A 2b. ábra a házba beszerelt csigákat vázlatosan ábrázolja.

A 3. ábra a találmány szerinti készülék egy második megvalósításának vázlatos képe.

A 4a. és 4b. ábrák bemutatják a hosszú és rövid menetemelkedésű csigával működő csigás adagolóban kapott kétféle agglomerátum közötti különbséget.

Az 5. ábra a különböző csigákban kapott agglomerált részecskék méretét összehasonlító diagram.

A 6. ábra a különböző csigákban kapott gömbök méreteloszlását bemutató diagram.

A 7. ábra a találmány szerinti készülékben feldolgozott mikronizált terbutalin-szulfát szitaelemzésének diagramja.

A találmány szerinti eljáráshoz használatos készülék az 1. ábrán látható. A készülék egy (2) csigás adagoló jellegű agglomerátor, amely (4) fogadótartályból és (6) csigás adagolóeszközből áll. A (6) csigás adagolóeszköz legalább két, (8a) és (8b) csigából áll, amelyeket a (9) ház vesz körül. A finom eloszlású, porított gyógyszerhatóanyagot a (4) tartályon át vezetik a (6) csigás adagolóeszközbe. A (4) tartály mechanikus keverővei van ellátva (nincs ábrázolva), amely megkönnyíti a tapadó por beadagolását a csigákba. A keverőberendezés bármilyen típusú lehet, állhat például a tartály függőleges tengelyére merőlegesen felszerelt tengelyről lenyúló L alakú karokból.

A por áthalad a (6) csigás adagolóeszközön, és a legalább két, (8a) és (8b) csiga közötti nyomáskülönbség hatására, a (8a) és (8b) csigáknak a (14) motor által létrehozott forgó mozgása révén a porrészecskék összenyomódnak, és különböző méretű, lágy agglomerált részecskék jönnek létre. A (6) csigás adagoló (8a) és (8b) csigáiban az agglomerálási folyamat során kapott agglomerált részecskék mérete 0,1 és 2 mm között van, a részecskék méretük következtében folynak, és szerkezetük viszonylag lágy.

A találmány szerinti agglomeráláshoz megfelelő csigás adagoló az úgynevezett homorú ikercsigás készülék, ahol a csigák menetemelkedése azonos. A finom eloszlású, porított gyógyszerhatóanyag agglomerálása úgy megy végbe, hogy a por mechanikai úton, forgás közben a (8a) és (8b) szembeforgó csigák (12a) és (12b) menetemelkedései között levő (10a) és (10b) menethomyok közé kerül. Ahogy a csigák forognak, a (8a) egyik csiga (12a) menetemelkedései befordulnak a (8b) másik csiga (10b) menethomyai közé, ezáltal eltávolítják a csigán levő port, és egyben előreviszik azt egy tisztítási folyamathoz hasonló módon. így a csigák tisztítási folyamatában a porból agglomerátum képződik, amely a csigák közötti résbe kényszerül, lásd a 2a. ábrán.

A tesztek szerint a rövid menetemelkedésű homorú ikercsigák adják a legegyenletesebb agglomerátumot a porinhalálásra legmegfelelőbb tulajdonságokkal. A tesztek szerint a csigák hossza és forgási sebessége igen kis jelentőségű az agglomerálási eljárás szempontjából, és elsősorban a csigák menetemelkedései közötti távolságnak és a menetemelkedések közötti hornyoknak van jelentősége. Sűrűbb és egyenletesebb agglomerátum nyerhető az olyan csigákban, ahol a két csiga menetemelkedései közötti távolság a lehető legkisebb. A csigák külső és belső átmérője közötti különbség 1-10 mm, előnyösen 1-5 mm között van. Ha ez a különbség túl nagy, az agglomerátum nem lesz a szükséges, jól meghatározott méretű. Egy előnyös megvalósításban a csigák külső átmérője 20 mm, a csigák belső átmérője 10 mm és 19 mm, előnyösen 15 mm és 19 mm között van. A kapott agglomerátum tulajdonságai szempontjából az is fontos, hogy a csigák körül elhelyezkedő (9) ház a csigás adagolóban szorosan a csigák köré illesz3

HU 222 355 Β1 kedjen, és csak minimális rés maradjon a ház fala és a csigák között, lásd a 2b. ábrát. Ha a fal és a csigák között nagy a távolság, a finom eloszlású, porított gyógyszerhatóanyag összetömörödik ebben a térben a csigák forgása közben, és az agglomerálási eljárás során a termék nem lesz egyenletes.

A találmány egy előnyös megvalósításában a csigák menetemelkedése 2 mm és 20 mm, előnyösen 5 mm és 15 mm között van. Megfelelő csigás adagolók például a K-TRON SÓDER szabványos ikertengelyes, keverő nélküli adagoló, és a DDSR/20 típusú Brabender ikercsigás adagoló.

Az agglomerálási eljárás után az agglomerátumot az osztályozóeszközbe lehet szállítani, ahol előállítható a kívánt mérettartományú agglomerátum.

A csigás adagolókban kapott agglomerátum mérete különböző, a termék viszonylag lágy, és tovább kell kezelni a kívánt tulajdonságok elérése érdekében. Az agglomerátumot tehát szferonizálókészülékbe, előnyösen forgótartályba, például (16) edénybe vagy dobba gyűjtik, amely előnyösen egy vagy több (18) kaparóval van ellátva (a rajzokon ez csak vázlatosan van ábrázolva). A (16) tartály döntött helyzetű és forog. A (16) tartály forgó mozgása forgatja, és a tartály dőlése következtében átfordítja az agglomerátumot. A forgás során az agglomerátum erősebb, gömb alakhoz közelebbi, sűrű, kompakt és egyenletes, külső felülete simább lesz. A forgótartályban elért tulajdonságok tovább javítják a folyási tulajdonságokat és a kezelés és tárolás során fellépő töréssel szembeni ellenállást. A tartály sebessége határozza meg az agglomerátum tulajdonságait a szferonizálás után. A tesztek szerint a tartály optimális kerületi sebessége 0,2 m/s és 2,0 m/s, előnyösen 0,4 m/s és 1,0 m/s között van. A szferonizálási idő előnyösen 1 perc és 20 perc között van. A vizsgálatok szerint 3-10 perc múlva az agglomerátum gyakran eléri a kívánt optimális méretet, a finom eloszlású gyógyszerhatóanyag előállításához szükséges szétesési képességet, és a használathoz szükséges sűrűséget. Ezek a tulajdonságok, amint azt fentebb említettük, rendkívül fontosak az agglomerátumnak az inhalációs gyógyításban való alkalmazása során.

A tesztek szerint a (16) tartály optimális dőlésszöge a függőlegeshez képest 10° és 80° között, előnyösen 30° és 60° között van, mert ez nyújtja az agglomerátum számára a legjobb sűrítést és legjobb növekedését.

A granulálótartály inért anyagból készül, nem szennyezi a port, például lehet fémből, műanyagból vagy bármely más megfelelő anyagból. Az elektrosztatikus erőknek a szferonizálási eljárás során való fellépését a tartály földelésével előzik meg.

A (16) döntött tartályban való szferonizálás után az agglomerátumot a (20) szitára viszik, amelynek nyílásmérete 0,2 mm és 2,0 mm, előnyösen 0,3 mm és 1,0 mm között van. A szitálás egyenletes méretű agglomerátum előállítására szolgál. Ennek a műveletnek a szükségessége erősen függ az alkalmazott inhalációs eszköztől.

Az egyenletes méret és megfelelő sűrűség iránti követelmény nagyobb, ha a használandó agglomerátumot szárazporos inhalátorban vagy dózisadagok belélegeztetésére használják. A belélegeztetés során rendkívül fontos, hogy az agglomerátum nagy mennyiségben 10 pm-nál kisebb részecskeméretű primer részecskékre essen szét.

A találmány szerinti eljárás leghatékonyabb és leggazdaságosabb alkalmazása, valamint a túl nagy és ezért újrahasznosítandó agglomerátummennyiség legkisebb értékre szorítása érdekében előnyös további szitálási és szferonizálási lépéseket beépíteni az eljárásba. A tesztek szerint a találmány szerinti agglomerizálási eljárás leghatékonyabb módja két további szitálási és egy további szferonizálási lépés beiktatása. A további szitálási lépést közvetlenül a csigás adagolóban végzett agglomerizálás után végzik. Ezután a szitálás után az agglomerátumot a granulálótartályban szferonizálják, és egy második további szitálást végeznek a szferonizálás után. Ezután a második szferonizálási lépés következik, és az egész eljárás egy végső szitálással fejeződik be. Ezek a további szitálási és szferonizálási lépések hatékonyabb eljáráshoz vezetnek, és a második szferonizálás után kapott agglomerátum egyenletes, és a kívánt tulajdonságokkal rendelkezik.

A találmány megvalósítása szerinti készülék látható a 3. ábrán.

Az ábrán bemutatott készülékben a finom eloszlású porított gyógyszerhatóanyagot a (6) csigás adagolóeszközben agglomerálják, és a kapott agglomerátumot a (22) szitához szállítják. A szitált agglomerátumot azután a (16) döntött granulálótartályba viszik. A (16) tartályban elvégzett szferonizálás után az agglomerátum a (24) második szitára kerül az egyenletesebb méret elérése érdekében. A második szitálás után az agglomerátumot másodszor is szferonizálják, egy második (26) döntött granulálótartályban. Ez a (26) második granulálótartály ugyanolyan típusú, mint az első tartály, kerületi sebessége és a szferonizálási idő azonosak az első szferonizálási lépésre megadottakkal. A második szferonizálás után az agglomerátumot a (20) végső szitán frakcionálják egyenletes méretű végtermék elérése érdekében. A szferonizálás utáni szitálás azért szükséges, mert bizonyos esetekben az agglomerátum mérete megnőhet a szferonizálás alatt, és így a végtermék a kívánt méretűnél, például 0,2 mm és 2 mm, előnyösen 0,3 mm és 1 mm közöttinél nagyobb agglomerátumot is tartalmazhat.

A találmány szerinti eljárásban kapott agglomerátumot szárazpor-belélegeztető készülékben, előnyösen légzéssel működtetett szárazpor-inhalátorban használják. Az agglomerátum keménysége ezért rendkívül fontos. Az inhalálás során primer részecskékre való szétesésre képes agglomerátum kívánt keménységét MHT-4 mikrokeménységmérőben mérik (A. Paar, Ausztria). Úgy találtuk, hogy 0,5 mN és 20 mN közötti keménység esetén az agglomerátumnak jó a szétesési képessége, és a belélegeztetés során primer részecskékre esik szét az inhalátorban. 20 mN fölötti érték esetén az agglomerátum szétesése kisebb fokú lesz, és 100 mN fölött igen csekély mértékű az agglomerátum szétesése.

A találmány szerinti agglomerálási eljárást kísérletekkel illusztráljuk, amelyek semmiképpen sem korlátozzák a találmánynak az igénypontokban megadott oltalmi körét.

HU 222 355 Β1

1. példa

Három különböző por agglomerátumának tulajdonságait a következő táblázatban foglaljuk össze. A por finom eloszlású részecskékből áll, amelyek a találmány szerinti lépéseken mentek át.

Anyag	Tömegarányos átmérő (MMD), pm	Felület, m2/g	Térfogat- sűrűség, g/ml
Terbutalin	1,7	9	0,25
Budesonide	2,0	6	0,24
| Laktóz	3,0	6	0,32

A finom eloszlású részecskékből álló agglomerátum térfogat-sűrűsége tipikusan 0,2 mg/1 és 0,4 g/ml között változhat a 10 pm alatti részecskék esetében. A felület anyagtól függően változó, de nincs különbség a mikronizált és agglomerált (és szferonizált) porok között.

2. példa

A találmány szerinti eljárással kapott agglomerátum formájának vizsgálatára nagy sebességű videokamerát szereltünk fel a csigák végére. így láthatóvá tettük a csigás adagolóban kapott terméket, és összehasonlítottuk a nem kezelt porból kapott agglomerátummal, különböző kísérleti feltételek mellett. Mintákat vettünk, és azokat tovább vizsgáltuk mikroszkóp alatt.

A kísérlet során 1,2 pm tömegarányos átmérőjű (MMD), mikronizált terbutalin-szulfatot K-tron Sóder (sebesség 15 g/perc) ikertengelyes adagolóba tettünk, hosszú menetemelkedésű, iker, homorú profilú csigákkal. A kapott agglomerátumot összegyűjtöttük, és mikroszkóp alatt vizsgáltuk. A 4a. ábra a kapott szabálytalan, lágy agglomerátumot ábrázolja.

Egy további kísérletben a hosszú menetemelkedésű csigákat ugyanolyan típusú, rövid menetemelkedésű, homorú profilú ikercsigákra cseréltük, és ugyanazt az anyagot adagoltuk ugyanabba a készülékbe, azonos kísérleti feltételek mellett. A 4b. ábra szabályosabb agglomerátumot mutat.

3. példa

Ezután a csigák méreteinek fontosságát vizsgáltuk az agglomerátum méreteinek, és elsősorban az agglomerátum egyenletességének szempontjából, - ami fontos paraméter az adagolás pontossága miatt. Az eredmények világosan mutatják, hogy jól szabályozott agglomerálási eljárásra van szükség.

DDSR/20 típusú Brabender ikercsigás adagolót alkalmaztunk. Különböző ikercsiga méretű (20/11,20/12, 20/20; a menetemelkedés mérete a Brabender műszaki adattáblázatban látható) adagolóba mikronizált laktózt (MMD<4 pm) adagoltunk be. Az adagolóból kijövő lágy agglomerátumot 0,5 mm hálóméretű forgó-rázó szitára vittük. A szitára adagolás sebességét úgy állítottuk be, hogy a por egyszerre menjen át a szitán, vagyis a szitán ne történjen agglomerálás. Mindkét csigára két kísérletet végeztünk. Az eredmények szerint a hosszabb menetemelkedésű csigák (például 20/20) kevésbé meghatározott, nagyobb agglomerátumot adnak. Összehasonlító kísérletként kiskanállal, lassan, mikronizált port adagoltunk közvetlenül a szitára, vagyis a csigás adagoló megkerülésével. Az agglomerátum mérete rendkívül változó volt, ami a csigás adagoló szükségességét mutatja a szabályosabb agglomerátum és megfelelő hozam eléréséhez.

A kísérletek összegezése az 5. ábrán látható. A találmány szerint sikerült elérni az agglomerátumképződés és bizonyos tulajdonságok, például a méret, a térfogatsűrűség és eloszlás megismételhetőségét, ami rendkívül fontos az adagolás pontosságához, ami viszont különösen fontos, mikor az agglomerizált és szferonizált port térfogatadagokkal dolgozó inhalációs eszközben alkalmazzuk.

4. példa

Az agglomerátum méretének a csigaméretek függvényében való meghatározására a következő méréseket végeztük. A DDSR/20 típusú Brabender ikercsigás adagolóban kapott agglomerátumot 5 percen át 35 fordulat/perc sebességgel forgattuk egy 320 mm átmérőjű edényben. A kapott agglomerátumot frakciókra osztottuk (<0,315, 0,315-0,5, 0,5-0,71, 0,71-1 és >1 mm) forgó-rázó szitán (Russel Finex). A szitálás azt bizonyította, hogy a gömböcskék mérete nagymértékben függ a csigák méretétől és formájától. Az agglomerátum végső keménységét a szferonizálási eljárással állítottuk be. Az eredmények a 6. ábrán láthatók.

5. példa

Egy további kísérletben azt tapasztaltuk, hogy az agglomerátum mérete kevésbé függ a csigák sebességétől, mint a csigák méretétől. Mikronizált terbutalin-szulfátot (MMD 1,2 pm) különböző sebességű, különböző csigákkal ellátott, K-Tron ikercsigás adagolóba adagoltunk. A rövid menetemelkedésre jellemző 30 adagolási sebesség a hosszú menetemelkedés esetében 10-zel egyenértékű (15 g/perc). Az agglomerátumot 3 féle hálóméreten át szitáltuk (0,3, 0,5, 0,7 mm). Az eredmény a 7. ábrán látható.

6. példa

Egy további kísérletben azt láttuk, hogy a csigás adagolóban való agglomerálási folyamatban kapott egyenletesebb méret mellett a hozam is nő a megfelelő lépésekben, és ezenkívül szűkebb lesz a gömbök méreteloszlása is. Ez tovább javítható a 3. ábrán bemutatott többlépcsős folyamattal. A kísérletben mikronizált terbutalin-szulfátot agglomeráltunk és szferonizáltunk. A kapott agglomerátumot azután frakciókra osztottuk, és az egyes frakciókat porinhalátorba töltöttük. Azután meghatároztuk az egyes frakciókból a dózisadagot. Az alábbi táblázatban látható az anyag különböző frakciói és az adagolt dózisok közötti viszony, a dózisok közötti különbség körülbelül 20% a különböző agglomerátumméretek esetén, ami világosan jelzi, hogy állandó adagok és azonos tételek eléréséhez egyenletes agglomerátumméretekre van szükség.

HU 222 355 Bl

Frakcióméret Adagolt dózis (mg/dózis) <0,14 0,65

0,14-0,3 0,62

0,3-0,5 0,59 >0,5 0,55

A találmány szerinti agglomerálási eljárás a teljes műveletre nagy hozamot és elfogadható tételek közötti különbséget nyújt a végtermék szempontjából.

Lehetséges változtatások

A találmány szerinti eljárás és készülék természetesen módosítható az igénypontok által meghatározott oltalmi körön belül.

így a csigás adagolók felépítése és mérete, valamint sebessége és a csigák hossza mind változtatható. A szitanyílások mérete természetesen szintén változtatható. Ugyanígy további csigákat is lehet alkalmazni.

Módosítható továbbá a granulálótartály mérete, formája, sebessége és dőlésszöge, és ezáltal változtatható az agglomerátum végső mérete.

A szferonizálás elvégezhető úgynevezett marumarizerben is, amely egy kereskedelemben kapható készülék szferonizáláshoz és granuláláshoz. A szferonizálás más megfelelő módon is elvégezhető, például forgatható szimmetrikus edényben vagy tartályban, vagy bármilyen hengeres vagy hordó formájú tartályban.

Claims (19)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás 10 pm-nél kisebb primer részecskeméretű és rossz folyási tulajdonságú, finom eloszlású, porított gyógyszerhatóanyag szabályozott módon olyan agglomerátummá vagy pelletekké alakítására, amelyek szabadon folynak és amelyek finom eloszlású gyógyszerhatóanyaggá képesek szétesni, azzal jellemezve, hogy

   i) a 10 pm-nél kisebb részecskeméretű, porított gyógyszerhatóanyagot agglomeráljuk az anyagnak csigás adagolóba való betáplálásával és az anyagnak a csigás adagolón való átvezetésével;

   b) a kapott agglomerátumot szferonizáljuk a csigás adagolóban kapott agglomerátumhoz képest gömbhöz közelebbi formájú, sűrűbb és kompaktabb agglomerátummá;

   c) az agglomerátum szitálásával egyenletes méretű végterméket állítunk elő.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy előnyösen egy vagy több kaparóval ellátott, megdöntött granulálótartályt alkalmazunk az agglomerálási folyamatban kapott agglomerátum szferonizálására.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott agglomerátum frakciókra osztására szitát alkalmazunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a finom eloszlású, porított gyógyszerhatóanyag részecskemérete 10 pm alatt van, és hogy az agglomerátum mérete az agglomerálási folyamat után kisebb vagy egyenlő 2 mm-rel.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a finom eloszlású, porított gyógyszerhatóanyagot homorú ikercsigákból álló, körülbelül 2-20 mm, előnyösen 5-15 mm közötti menetemelkedésű csigás adagolóba tápláljuk be.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a csigás adagolóban végzett agglomerálás után az agglomerált port frakciókra osztva állítunk elő egyenletes méretű agglomerátumot.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szferonizálási lépés után további frakcionálás és egy további szferonizálási lépés következik.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a további frakcionáláshoz további szitát alkalmazunk, és a további szferonizáláshoz egy további granulálótartályt, előnyösen egy vagy több kaparóval.
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulálótartály kerületi sebessége előnyösen 0,5-1,0 m/s.
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szferonizálási idő előnyösen 2-20 perc.
11. 11. Készülék 10 pm-nél kisebb részecskeméretű és rossz folyási tulajdonságú, finom eloszlású, porított gyógyszerhatóanyag ellenőrzött módon való kezelésére a porított gyógyszerhatóanyagból kis, szabad agglomerátum vagy pelletek előállítására, amelyek szabadon folynak, és amelyek képesek finom eloszlású gyógyszerhatóanyagra szétesni, ahol a berendezés (6, 6‘) csigás adagolóból áll legalább két szembeforgó (8a, 8b) csigával, amelyek forognak, egy szferonizálóeszközból a kapott agglomerátum szferonizálására, és egy, az agglomerátum frakcionálására szolgáló fiakcionálóeszközből a végtermék egyenletes méretének elérésére.
12. 12. A 11. igénypont szerinti készülék, azzal jellemezve, hogy előnyösen egy vagy több (18) kaparóval ellátott (16, 16) döntött granulálótartályt alkalmazunk az agglomerálásban kapott agglomerátum szferonizálására.
13. 13. All. vagy 12. igénypont szerinti készülék, azzal jellemezve, hogy (20, 20 ’) szitát alkalmazunk a kapott agglomerátum frakcionálására.
14. 14. All. igénypont szerinti készülék, azzal jellemezve, hogy a (6, 6) csigás adagoló (8a, 8b) homorú ikercsigákat tartalmaz körülbelül 2-20, előnyösen 5-15 mmes menetemelkedéssel.
15. 15. A 11. vagy 12. igénypont szerinti készülék, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy (22) első további szitát, egy (24) második további szitát és egy (26) első további döntött granulálótartályt, előnyösen egy vagy több kaparóval.
16. 16. A 11-15. igénypontok bármelyike szerinti készülék, azzal jellemezve, hogy a sziták nyílása 0,2 mm és 2,0 mm, előnyösen 0,3 mm és 1,0 mm között van.
17. 17. A 11-16. igénypontok bármelyike szerinti készülék alkalmazása az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljáráshoz.
18. 18. A 11-16. igénypontok bármelyike szerinti készülékben gyártott, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított agglomerátum légzéssel működtetett szárazpor-inhalátorban való alkalmazásra.
19. 19. A 18. igénypont szerinti agglomerátum, azzal jellemezve, hogy az inhalátor Turbuhaler®.