FI116364B - Prosessi I - Google Patents
Prosessi I Download PDFInfo
- Publication number
- FI116364B FI116364B FI961430A FI961430A FI116364B FI 116364 B FI116364 B FI 116364B FI 961430 A FI961430 A FI 961430A FI 961430 A FI961430 A FI 961430A FI 116364 B FI116364 B FI 116364B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- agglomerates
- screws
- size
- screw feeder
- drug
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/20—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by expressing the material, e.g. through sieves and fragmenting the extruded length
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Control Of Multiple Motors (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
- Stereophonic System (AREA)
- Exchange Systems With Centralized Control (AREA)
- Mixers Of The Rotary Stirring Type (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
116364
Prosessi I - Process I Keksinnön tausta 5 Keksintö koskee menetelmää ja laitetta partikkelikoon alle 10 μπι omaavista partikkeleista koostuvan jauheen tekemiseksi vapaasti valuvaksi pakottamalla partikkelit muodostamaan agglomeraatteja.
10 Jauheet, jotka koostuvat hyvin pienistä partikkeleista, käytetään tavallisesti inhalaatioterapiassa, jossa partikkelien koko on äärimmäisen tärkeää. Sisäänhengitettyjen partikkelien halkaisijan on oltava alle 10 μιη, jotta varmistettaisiin partikkelien riittävä tunkeutuminen keuhkojen keuh-15 koputkialueelle.
Hienojakoisimmat jauhetut lääkkeet, kuten mikronisoidut jauheet, ovat keveitä, pölymäisiä ja untuvaisia, ja ne aiheuttavat usein ongelmia käsittelyn, prosessoinnin ja varas-20 toinnin aikana. Partikkeleilla, joiden halkaisija on alle 10 μιη, van der Wahls -voimat ovat yleensä suurempia kuin painovoima, ja niinmuodoin materiaali on koossapysyvää. Partikke-leiliä on taipumus tarttua toisiinsa muodostaen määrittele-mättömiä agglomeraatteja. Sellaisilla jauheilla on hyvin 25 huonot vapaastivaluvuusominaisuudet, jotka usein tekevät käsittelyn ja tarkan annostelun ongelmalliseksi.
• · · ;;; Yksi mahdollinen menetelmä näiden vapaasti valuvien jauhei- '·’ ' den valmistamiseksi tai ainakin niiden virtausominaisuuksien 30 parantamiseksi on pakottaa primaariset partikkelit, kontrol-loidusti, muodostamaan suurempia partikkeleita, agglomeraat-: teja. Määrittelemättömiä agglomeraatteja muodostuu sattuman- varaisesti kun tätä hienojakoista jauhettua lääkettä käsi-*.·. tellään, esimerkiksi varastoinnin, kuljetuksen, seulonnan, *; 35 sekoituksen tai jauhamisen aikana.
2 116364
On yleisesti tunnettua, että pallomaiset agglomeraatit vir-taavat vapaasti, pakkautuvat helposti ja tasaisesti, niillä on ihanteellinen muoto päällysteitä varten, ja niitä käytetään sen vuoksi yleisesti lääkeformulaatioissa.
5
Hyvin koossapysyvien jauheiden virtausta voidaan parantaa vibraation indusoimalla agglomeroitumisella. Jauheen tyypistä riippuen agglomeroinnin aikana lisätään nestemäistä (usein vettä) tai kiinteitä sideaineita, mutta on myös mah-10 dollista agglomeroida ilman sideaineita.
Agglomerointimenetelmä on periaatteessa sovellettavissa kaikille materiaaleille, mukaan lukien eri jauheiden seoksille. Mikä hyvänsä jauhe, edellyttäen että se on riittävän 15 hienojakoista, voidaan granuloida tai pelletöidä ilman sideainetta erillisten partikkelien muodossa olevan materiaalin systemaattisella sekoituksella tai rullauksella.
Tämän agglomeroinnin suorituksen yksinkertainen periaate on 20 antaa yksittäisten partikkelien olla alttiina jauhepedin systemaattiselle liikkeelle, primaaristen pertikkelien fysikaalisia ja kemiallisia ominaisuuksia muuttamatta.
Agglomeroidut jauheet koostuvat suhteellisen suurista, ti-25 heämmistä ja tiiviimmistä palloista, joilla on normaalit , virtausominaisuudet, mutta samanaikaisesti palloilla tulisi . olla riittävän alhainen sisäinen koherenssi hajotakseen ! ; : inhalaatiolaitteessa sisäänhengityksen aikana pieniksi, * ’ terapeuttisesti tehokkaan kokoisiksi primaarisiksi lääkepar- 30 tikkeleiksi.
: Inhalaatioantoreitti mahdollistaa annoksen vapauttamisen suoraan ihmatiehyeisiin. Tämän tyyppisellä annolla on nyt t···, mahdollista antaa pieni annos ja täten minimoida ei-toivotut 35 sivuvaikutukset, joita voisi esiintyä esimerkiksi jos aine V ' päätyy kehon muuhun osaan, esimerkiksi ruoansulatuskanavaan tai suun ja kurkunpään alueelle.
3 116364
Tekniikan taso
Kontrolloidut agglomerointimenetelmät ovat tekniikan tasolla tunnettuja. Esimerkiksi julkkaisussa: Claussen ja Petzow; Journal of Materials Technology, voi. 4(3), 148-156 (1973) 5 on kuvattu kuiva-agglomerointimenetelmä, jossa ei tarkoituksellisesti lisätä sideaineita pallojen valmistamiseksi koko-alueella 0,1 - 3 mm rumpukäsittelemällä sylinterissä, jota on kallistettu kulmaan vaakasuoraan pyörimisakseliin nähden. Kirjoittajien mukaan kuiva-agglomerointimenetelmä pieniä 10 partikkeleita varten vaatii ytimiä alkaakseen, mutta lähes kaikki jauheet koostuvat luonnollisista agglomeraateista, jotka toimivat ytiminä. He myös vetävät johtopäätöksen, että agglomeraatit tavallisesti käytetyistä laitteista kuten pyörivästä rummusta tai granulointipannusta muodostavat 15 agglomeraattien laajan kokojakauman, mikä tekee usein tapahtuvan seulomisen välttämättömäksi. Usein muodostuneella tuotteella on huono pallomaisuus ja alhainen tiheys.
Julkaisussa US-A-5 143 126 kuvataan vibrakuljetin valuvien 20 agglomeraattien muodostamiseksi aikaisemmin huonosti valuvasta hienojyväisestä jauheesta käyttämällä menetelmää, jossa huonosti valuva jauhe alistetaan mekaaniselle vibraa-tiovaiheelle ennen kuljetusta ja annostelua.
• · 25 Julkaisussa GB-A-1 569 611 kuvataan menetelmä lääkkeen ag-’ glomeroinniksi pehmeiksi pelleteiksi. Tässä menetelmässä . kosteutta käytetään sideaineena taikinan aikaansaamiseksi, t : : ;;; joka puristetaan suulakepuristimen verkon läpi agglomeraat tien luomiseksi.
30 ' Julkaisussa GB-A-2 187 952 kuvataan menetelmä, jossa kiteis- · tä ibuprofeenia puristetaan yhteen vaivaamalla samalla kun sitä kuljetetaan kuljetusruuveilla suulakepuristimen läpi. Saadut agglomeraatit voidaan nyös kuljettaa suulakepuristi-35 men päähän kiinnitetyn suulakepuristinlevyn läpi.
4 116364
Keksintö
Keksinnön eräänä kohteena on aikaansaada menetelmä hienojakoisen jauhetun lääkkeen kontrolloituun agglomerointiin, jonka lääkkeen primaarinen partikkelikoko on alle 10 μτη, 5 edullisesti alle 5 μιη, kuten esimerkiksi mikronisoitujen jauheiden, jossa menetelmässä ei tarvita sideaineita ja jossa saadut agglomeraatit ovat tasaisenkokoisia omaten rakenteen, joka aikaansaa riittävän valuvuuden sellaisten jauheiden kuljetusta ja annostelua varten ja joilla siitä 10 huolimatta on riittävän alhainen sisäinen koherenssi rikkou-tuakseen, inhalaatiolaitteen, kuten kuivajauheinhalaattorin sisällä terapeuttisesti tehokkaan kokoisiksi lääkepartikke-leiksi, joiden partikkelikoko on esimerkiksi alle 10 μιη.
15 Keksinnön mukainen menetelmä aikaansaa prosessin aineen teknisen käsittelyn helpottamiseksi ja lisää aineen lääketieteellistä arvoa merkittävästi. On keksitty, että tämä menetelmä tuottaa agglomeraatteja, joilla on erinomaiset käsittelyominaisuudet, jotka ovat riittävän lujia kestääk-20 seen pakkausta ja varastointia, mutta jotka ovat riittävän pehmeitä niin, että ne hajoavat primäärisiksi partikkeleiksi, kun ne ajetaan inhalaattorista inhalaatioterapian aika-na.
25 Keksinnön mukaisesti aikaansaadaan menetelmä agglomeraattien valmistamiseksi, jossa menetelmässä hienojakoiset lääkepar-tikkelit, jotka voisivat olla seoksena minkä hyvänsä muun l>:·’ valmistusaineen kanssa, joka halutaan sisällyttää agglome- ’ raatteihin, alistetaan määrätyissä oloissa mekaanisille 30 yksikköoperaatioille. Erityisemmin aikaansaadaan käsittely-menetelmä hienojakoiselle jauhetulle lääkkeelle, jonka par-tikkelikoko on alle 10 μιη ja jolla on huonot virtausominai-suudet, jotta se muodostaisi, kontrolloidusti, agglomeraat-teja tai pellettejä, jotka ovat vapaasti valuvia ja jotka I : 35 voivat hajota hienojakoista lääkettä tuottaen, joka menetel-/ : mä käsittää vaiheet, joissa: a) agglomeroidaan jauhettu lääke, jonka partikkelikoot ovat 5 116364 alle 10 μπι syöttämällä materiaalin ruuvisyöttimeen, saattaen materiaalin kulkemaan ruuvisyöttimen läpi, jolloin saadaan agglomeraattej a, b) muodostetaan tulokseksi saaduista agglomeraateista pallo-5 ja, jotta saataisiin agglomeraatteja, jotka ovat pallomai- sempia, tiheämpiä ja tiiviimpiä kuin agglomeraatit, jotka saadaan agglomerointiprosessista ruuvisyöttimessä, c) seulotaan agglomeraatit, jotta saataisiin lopputuotteen tasainen koko.
10
Keksinnön mukaisesti aikaansaadaan myös laite käsittelymenetelmän suorittamiseksi hienojakoisella jauhetulla lääkkeellä, jonka partikkelikoko on alle 10 μτη ja jolla on huonot virtausominaisuudet, jolloin muodostuu, kontrolloidusti, 15 agglomeraatteja tai pellettejä, jotka ovat vapaasti valuvia ja jotka voivat hajota antaen hienojakoista lääkettä, jolloin laite käsittää ruuvisyöttimen, jossa on ainakin kaksi yhdessä toimivaa ruuvia, jotka pyörivät, pallonmuodostuslai-te pallojen muodostamiseksi tulokseksi saaduista agglomeraa-20 teista, ja seulontalaitteen agglomeraattien seulomiseksi, jotta saataisiin lopputuotteen tasainen koko.
Menetelmän muut edulliset vaiheet ilmenevät oheisista ala- · ·, vaatimuksista 2 - 10 ja laitteen edulliset suoritusmuodot 25 ilmenevät oheisista alavaatimuksista 11 - 16.
Aikaansaadaan myös laitteen käyttö keksinnön mukaisen mene-l-:·' telmän suorittamiseksi.
30 Keksinnön eräänä kohteena on myös aikaansaada menetelmän ' mukaisesti valmistettujen agglomeraattien käyttö hengityk- : : : sellä käynnistettävässä kuivajauheinhalaattorissa, kuten
Turbuhaler®.
i : 35 Piirrosten lyhyt kuvaus ·,' · Jauheen agglomerointi kuvataan nyt viitaten piirroksiin, ·.: joissa esitetään laitteen eräs edullinen suoritusmuoto sa- 6 116364 moin kuin kaavioita keksinnön mukaisesti tehtyjen kokeiden tuloksista, joissa kuviossa 1 esitetään kaaviokuva keksinnön mukaisen laitteen 5 ensimmäisestä suoritusmuodosta, kuviossa 2a esitetään kaaviokuva ruuvisyöttimen ruuveista, kuviossa 2b esitetään kaaviokuva ruuveista kotelon sisälle 10 asennettuna, kuviossa 3 esitetään kaaviokuva keksinnön mukaisen laitteen eräästä toisesta suoritusmuodosta, 15 kuviossa 4a ja 4b esitetään erot agglomeraateilla, jotka on saatu ruuviryöttimestä, jossa on suurinousuiset ruuvit ja pieninousuiset ruuvit, vastaavasti, kuviossa 5 esitetään kaaviomaisesti vertailu agglomeroitujen 20 partikkelien koo'osta eri ruuvien funktiona, kuviossa 6 esitetään kaaviomaisesti pallosten kokojakauma ... eri ruuvien funktiona, I # · ' ; 25 kuviossa 7 on kaavio keksinnön mukaisessa laitteessa käsi- ·*·'* tellyn mikronisoidun terbutaliinisulfaatin seura-analyysis tä, ja t <· ‘ Piirrosten yksityiskohtainen kuvaus 30 Keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseen käytetty laite : esitetään kuviossa 1. Laite sisältää agglomerator ruu- visyötinlaitteen 2 muodossa, joka sisältää vastaanottoastian 4 ja ruuvisyötinmekanismi 6. Ruuvisyötinmekanismi 6 käsittää * ·' ainakin kaksi ruuvia 8a, 8b, joita ympäröi kotelo 9. Hieno- ’···' 35 jakoinen jauhettu lääke lisätään ruuvisyötinmekanismi in 6 astian 4 kautta. Astia 4 on varustettu mekaanisella sekoi-: tuslaitteella (ei näytetä) helpottamaan koossapysyvän jau- 7 116364 heen syöttöä ruuveihin. Sekoituslaite voisi olla mitä hyvänsä tunnettua tyyppiä, jossa on esimerkiksi L-muotoiset varret, jotka kurkottavat akselista, joka on varustettu koh-tisuorasti astian pystyakseliin nähden.
5
Jauhe kuljetetaan ruuvisyötinmekanismin 6 kautta, ja johtuen paineesta, joka syntyy ainakin kahden ruuvin 8a, 8b välissä ruuvien 8a, 8b kiertoliikkeestä, joka aikaansaadaan moottorilla 14, jauhepartikkelit puristuvat yhteen ja muodostavat 10 erikokoisia pehmeitä agglomeraatteja. Agglomeroidut partikkelit, jotka saadaan agglomerointiprosessista ruuvisyöttimen 6 ruuveissa 8a, 8b, ovat kooltaan välillä 0,1-2 mm, ovat valuvia, koostaan johtuen, ja rakenteeltaan suhteellisen pehmeitä.
15
Eräs ruuvisyötinmekanismi, joka soveltuu keksinnön mukaisessa agglomeroinnissa käyttöön, on laite, jossa on nk. kak-soiskoverat ruuvit, jolloin ruuveilla on identtiset nousut. Hienojakoisen jauhetun lääkkeen agglomerointiproseduuri 20 saadaan pakottaen jauheen mekaanisesti yhdessä toimivien ruuvien 8a, 8b välisten nousujen 12a, 12b välisiin uriin 10a, 10b ruuvien pyöriessä. Ruuvien pyöriessä yhden ruuvin 8a nousut 12a kulkevat toisen ruuvin 8b uraan 10b ja täten . poistavat ruuville kiinnittyneen jauheen ja pakottavat jau- 25 heen samanaikaisesti eteenpäin puhdistusprosessin muodossa.
’ Tällä tavalla ruuvien puhdistusprosessi luo agglomeraatteja jauheesta, joka pakotetaan ruuvien väliselle etäisyydelle, 'h* katso erityisesti kuviota 2a.
30 Testit ovat osoittaneet, että kaksoiskoverat ruuvit, joilla : : : on pieni nousu, antavat tasaisimmat agglomeraatit, joilla on : parhaat ominaisuudet inhalaatioon tarkoitettujen jauheiden vaatimusten täyttämiseksi. Testit ovat myös osoittaneet, että ruuvien pituus ja pyörimisnopeus ovat vähemmän tärkeitä I : •;i 35 agglomerointiproseduurin tulosten kannalta, 3a että pää- :: asiassa ruuvien nousuvälillä ja nousujen välisellä uralla on '·.· merkitystä. Tiiviimpiä ja tasaisempia agglomeraatteja saa- 8 116364 daan ruuveista, joissa kahden ruuvin välisten nousujen välinen etäisyys on mahdollisimman pieni. Ruuvien uiko- ja sisä-halkaisijan välisen mitan pitäisi olla välillä 1-10 mm, edullisesti välillä 1-5 mm. Jos tämä etäisyys on liian 5 suuri, agglomeraateilla ei ole vaadittuja hyvin määriteltyjä mittoja. Eräässä edullisessa suoritusmuodossa ruuvien ulko-halkaisija on 20 mm ja ruuvien sisähalkaisija on välillä 10 - 19 mm, edullisesti välillä 15 - 19 mm. Saatujen agglome-raattien ominaispiirteille on myös tärkeää, että kotelo 9 10 ruuvien ympärillä ruuvisyöttimessä sopii ruuvien ympärille tiiviisti jättäen kotelon seinien ja ruuvien välille vain minimaalisen ontelon, katso kuviota 2b. Jos seinämän ja ruuvien välillä on etäisyyttä, hienojakoinen jauhettu lääke pakkautuu ruuvien pyörimisen aikana tälle alueelle, ja agg-15 lomerointiproseduuri antaa tulokseksi vähemmän tasaista tuotetta.
Keksinnön eräässä edullisessa suoritusmuodossa ruuvien nousut ovat välillä 2-20 mm, edullisesti välillä 5-15 mm.
20 Sopivia ruuvisyöttimiä ovat mm. K-TRON SODER-standardikak-soisakselisyötin ilman sekoitinta, ja Brabender-kaksoisruu-visyötin tyyppi DDSR/20.
Agglomerointiproseduurin jälkeen agglomeraatit voidaan ha-25 luttaessa kuljettaa seulontalaitteeseen, jotta saataisiin agglomeraatteja määrätyllä kokoalueella.
' Ruuvisyöttimistä saadut agglomeraatit ovat eri kokoisia, ja .* ’ ne ovat suhteellisen pehmeitä, ja niitä on käsiteltävä edel- 30 leen, jotta saataisiin halutut ominaispiirteet. Siksi agglo-meraatit kerätään pallonmuodostuslaitteeseen, edullisesti pyörivään astiaan, kuten pannuun tai rumpuun 16, ja joka on edullisesti varustettu yhdellä tai usealla irrotusveitsellä 18 (esitetty piirroksissa vain kaaviomaisesti). Astia 16 on 35 kallistettu ja pyörivä. Astian 16 pyörimisliike panee agglo-’ ' meraatit pyörimään ja putoamaan astian kallistuksesta johti tuen. Agglomeraatit saavat pyörimisen aikana vahvemman, 9 116364 pallomaisemman, tiheämmän, tiiviimmän ja tasaisemman muodon ja sileämmän ulkopinnan. Pyörivässä astiassa saavutetut ominaispiirteet parantavat edelleen valuvuutta ja käsittelyn ja varastoinnin aikana murtumisen vastustusta. Astian nopeus 5 määrää agglomeraattien ominaispiirteet tämän pallonmuodos-tuksen jälkeen. Testit ovat osoittaneet, että astian optimaalinen kehänopeus on välillä 0,2 - 2,0, edullisesti välillä 0,4 - 1,0 m/s. Pallonmuodostusaika on edullisesti välillä 1-20 min. Testit ovat osoittaneet, että 3-10 min kulut-10 tua agglomeraatit ovat usein saavuttaneet niiden tulevaa käyttöä varten vaaditun optimaalisen koon, kyvyn hajota aikaansaaden hienojakoista lääkettä ja tiheyden. Nämä ominaispiirteet ovat, kuten yllä jo mainittiin, äärimmäisen tärkeitä kun agglomeraatteja on määrä käyttää inhalaatiote-15 rapiassa.
Testit ovat osoittaneet, että astian 16 optimaalisin kallistuskulma on välillä 10° - 80° vaakasuorasta, edullisesti välillä 30° - 60°, koska näiden väliltä valittu kulma antaa 20 agglomeraateille parhaan tiheydenmuodostumis- ja kasvuvaikutuksen .
Granulointiastia on materiaalista, joka on inerttiä eikä ,kontaminoi jauhetta, kuten esimerkiksi metallia, muovia tai ' ; 25 mitä hyvänsä muuta sopivaa materiaalia. Astia voisi olla 1 *;_ maadoitettu sähköstaattisten voimien muodostumisen välttämi seksi pallonmuodostusprosessin aikana.
{ " » V ‘ Kallistetussa astiassa 16 tapahtuvan pallonmuodostuksen 30 jälkeen agglomeraatit lisätään seulaan 20 jonka aukkokoko on ; välillä 0,2 - 2,0 mm, edullisesti välillä 0,3 - 1,0 mm.
Seulontaa käytetään agglomeraattien tasaisen koon saamiseksi. Tämän operaation käytön vaatimukset riippuvat voimaksi’ kaasti käytettävän inhalaatiolaitteen tyypistä.
·;·' 35 i’: Tasaisen koon ja oikean tiheyden vaatimukset ovat suuremmat ,jos agglomeraatteja on määrä käyttää used kuivajauheinha- 10 116364 laattorissa tai mitatun annoksen vapauttavassa inhalaatto-rissa. Inhalaation aikana on äärimmäisen tärkeää, että ag-glomeraatit hajoavat suureksi joukoksi primäärisiä partikkeleita, joiden partikkelikoko on alle 10 μτη.
5
Keksinnön mukaisen menetelmän käyttämiseksi tehokkaimmalla ja taloudellisimmalla tavalla ja jotta minimoitaisiin agglo-meraattien määrä, jotka ovat liian suuria ja on sen vuoksi kierrätettävä prosessiin, olisi edullista sisällyttää pro-10 sessiin seulonta- ja pallonmuodostuslisävaiheet. Testit ovat osoittaneet, että tehokkain tapa keksinnön mukaisen agglome-rointimenetelmän suorittamiseen on sisällyttää kaksi lisä-seulontavaihetta ja yksi lisäpallonmuodostusvaihe. Täten prosessiin sisällytetään lisäseulontavaihe suoraan agglome-15 rointiprosessin jälkeen ruuvisyöttimessä. Tämän seulonnan jälkeen agglomeraatit pallonmuodostuskäsitellään granuloin-tiastiassa ja, tämän pallonmuodostuksen jälkeen suoritetaan toinen lisäseulontavaihe. Sitten suoritetaan toinen pallon-muodostusvaihe, ja koko prosessi päätetään lopullisella 20 seulontavaiheella. Nämä seulonta- ja pallonmuodostuslisävaiheet aikaansaavat tehokkaamman prosessin, ja toisen pallonmuodostuksen jälkeen saadut agglomeraatit ovat tasaisia, ja niillä on vaaditut ominaispiirteet.
» 25 Eräs keksinnön tämän suoritusmuodon mukainen laite esitetään kuviossa 3.
Tämän kuvion mukaisesti hienojakoinen jauhettu lääke agglo-,·’ · meroidaan ruuvisyötinmekanismissa 6', ja tulokseksi saadut 30 agglomeraatit lisätään seulaan 22. Tämän jälkeen seulotut i agglomeraatit lisätään kallistettuun granulointiastiaan 16' .
·'; Astia 16' tapahtuvan pallonmuodostuksen jälkeen agglomeraa tit lisätään toiseen seulaan 24 tasaisemman koon saamiseksi. Tämän toisen seulonnan jälkeen agglomeraatit pallonmuodos-35 tuskäsitellään toisen kerran toisessa kallistetussa granu-: : lointiastiassa 26. Tämä toinen granulointiastia 26 on samaa tyyppiä kuin astia, ja kehänopeus ja pallonmuodostusaika 11 116364 ovat edellä ensimmäiselle pallonmuodostusvaiheelle määritellyt. Tämän toisen pallonmuodostuksen jälkeen agglomeraatit seulotaan viimeisen seulan 20' läpi, jotta saataisiin lopullisen tuotteen tasainen koko. Seulonta on välttämätön pal-5 lonmuodostuksen jälkeen, koska jossakin tapauksessa agglomeraatit voisivat kasvaa liikaa pallonmuodostuksen aikana, ja sen vuoksi lopputuote voisi sisältää agglomeraatteja, joiden koko on vaadittua kokoa suurempi, esimerkiksi 0,2 - 2 mm, edullisesti 0,3 - 1 mm.
10
Keksinnön mukaisesta prosessista saatuja agglomeraatteja on määrä käyttää kuivajauheinhalaattorissa, ja edullisesti hengityksellä käynnistettävässä kuivajauheinhalaattorissa. Agglomeraattien kovuus on sen vuoksi äärimmäisen tärkeä.
15 Agglomeraateilta vaadittava kovuus jotta ne voisivat hajota primäärisiksi partikkeleiksi inhalaation aikana, on mitattu MHT-4 Microhardness -testilatteella. (A.Paar, Itävalta), ja sen on havaittu vaihtelevan välillä 0,5 - 20 mN agglomeraa-teilla, jolla on hyvät deagglomeroitumisominaisuudet ja 20 jotka hajoavat inhalaattorissa inhalaation aikana vaadituiksi primäärisiksi partikkeleiksi. Arvoilla yli 20 mN agglomeraattien deagglomeroituminen on vähäisempää, ja arvoilla yli 100 mN tapahtuu hyvin vähän agglomeraattien deagglomeroitu-mistä.
; ·* 25
Keksinnön mukaista agglomerointimenetelmää kuvataan nyt ’ kokeilla, jotka on tarkoitettu kuvaamaan muttei rajoittamaan V keksinnön suoja-alaa, joka kuvataan oheisilla patenttivaati- : muksilla.
30
Esimerkki 1
On määritetty kolmen eri jauheen agglomeraattien ominaisuudet, ja ne nähdään alla olevasta taulukosta. Jauhe koostui hienojakoisista partikkeleista, jotka ajettiin keksinnön 35 mukaisen menetelmän vaiheiden läpi: 12 1 1 6 3 6 4
AINE MASSAKESKIMÄÄ- PINTA-ALA IRTOTIHEYS
RÄINEN HALKAISIJA (m2/g) (g/ml) (/xm) 5 Terbutaliini 1,7 9 0,25
Budesonidi 2,0 6 0,24
Laktoosi 3,0 6 0,32
Hienojakoisista partikkeleista koostuvien agglomeroitujen 10 jauheiden irtotiheys voidaan tyypillisesti määrittää välille 0,2 mg - 0,4 g/ml partikkeleille, joiden partikkelikoko on alle 10 μηη. Pinta-ala vaihtelee aineiden välillä, mutta mikronisoidun ja mikronisoidun ja agglomeroidun (ja pallon-muodostuskäsitellyn) jauheen välillä ei ole eroa. Pinta-ala 15 on 2 - 20 m2/g, edullisesti 3-12 m2/g.
Esimerkki 2
Keksinnön mukaisesta menetelmästä saatujen agglomeraattien muodon tutkimiseksi ruuvien päähän asennettiin suu-20 rinopeusvideokamera. Sitten oli mahdollista visualisoida ruuvisyöttimestä tulokseksi saatu tuote ja verrata muodostuneita agglomeraatteja käsittelemättömän jauheen kanssa eri koeolosuhteissa. Otettiin näytteitä, ja tutkittiin edelleen ’ mikroskoopin alla.
25 .Kokeessa mikronisoitua terbutaliinisulfaatti, jonka massa- keskimääräinen halkaisija (MMD) oli 1,2 μτη, lisättiin K-tron >/' Soder -kaksoisakselisyöttimeen (nopeus 15 g/min) suurinou- : : suisia kaksoiskoveraprofiiliruuveja käyttämällä. Tulokseksi 30 saadut agglomeraatit kerättiin ja tutkittiin mikroskoopin ; alla. Kuviossa 4a esitetään kuva epäsäännöllisistä ja peh- ;·, meistä agglomeraateista, jotka saatiin.
Edelleen eräässä kokeessa suurinousuiset ruuvit vaihdettiin 35 samantyyppisiksi lyhytnousuisiksi kaksoiskoveraprofiiliruu- veiksi, ja lisättiin samaan laitteistoon samaa ainetta ja » 116364 13 samoissa koeolosuhteissa. Kuviossa 4b esitetään kuva agglo-meraateista, jotka ovat säännöllisempää.
Esimerkki 3 5 Ruuvien dimension tärkeys määritettiin edelleen agglomeraat-tien koon ja erityisesti agglomeraattien tasaisuuden tutkimiseksi - joka tasaisuus on tärkeä parametri annostelun tarkkuuden kannalta. Tulokset osoittavat selvästi välttämättömyyden käyttää hyvin kontrolloituja agglomerointiproseduu-10 reja.
Kokeissa käytettiin Brabender-kaksoisruuvisyötintyyppiä DDSR/20. Mikronisoitua laktoosia (MMD < 4 μχα) lisättiin syöttölaitteeseen, jossa oli eri kaksoisruuvikoot (20/11, 15 20/12, 20/20; (nousun pituus Brabender'in teknisiä tietoja koskevan lehtisen mukaan)). Pehmeät agglomeraatit syöttimes-tä lisättiin gyrovibraatioseulalle, jonka silmäkoko oli 0,5 mm. Syöttimen nopeus seulalla säädettiin niin, että jauhe kulki seulan läpi kerralla, ts. seulalla ei tapahtunut ag-20 glomeroitumista. Kullakin ruuvilla suoritettiin kaksi koetta. Tulokset osoittavat, että ruuvi, jossa on suurempi nousu (esimerkiksi 20/20), antaa tulokseksi vähemmän määriteltyjä ja suurempia agglomeraatteja. Vertailukokeena lisättiin hitaasti mikronisoitua jauhea lusikalla suoraan seulalle, * f 25 ts. ilman ruuvisyöttimen läpi kulkua. Saatiin agglomeraat- t tien koon suuri vaihtelu, mikä ilmaisee ruuvisyöttimen käy-• tön välttämättömyyden, jotta saataisiin säännöllisempiä '/ agglomeraatteja ja tyydyttävä saanto.
30 Kuviossa 5 esitetään yhteenveto näistä kokeista. Täten tällä ; Λ keksinnöllä saavutetaan agglomeraattien muodostuksen ja niiden ominaisuuksien kuten koon, irtotiheyden ja jakauman toistettavuus, mikä on äärimmäisen tärkeää annostelun tark-kuudelle, mikä on erityisen tärkeää kun agglomeroitua ja 35 pallonmuodostuskäsiteltyä jauhetta on määrä käyttää tila-vuusannosteluinhalaatiolaitteessa.
» ♦ 14 116364
Esimerkki 4
Seuraavat mittaukset suoritettiin agglomeraattien koon määrittämiseksi ruuvin dimension funktiona. Agglomeraatteja, jotka saatiin Brabender kaksoisruuvisyötintyypillä DDSR/20, 5 pyöritettiin pannulla nopeudella 35 r/min (halkaisija 320 mm) 5 min ajan. Muodostuneet agglomeraatit seulottiin eri fraktioihin (< 0,315, 0,315 - 0,5, 0,5 - 0,71, 0,71 - 1 ja >1 mm) ajamalla gyrovibraatioseulan (Russel Finex) läpi.
Tämä seulonta osoittaa, että pallojen koko riippuu voimak-10 kasti ruuvien koosta ja muodosta. Pallonmuodostusproseduuri määrää agglomeraattien lopullisen kovuuden. Tulokset esitetään kuviossa 6.
Esimerkki 5 15 Edelleen eräässä kokeessa määritettiin, että agglomeraattien koko riippuu vähemmän ruuvien nopeudesta kuin ruuvien koosta. Mikronisoitua terbutaliinisulfaattia (MMD 1,2 μτη) syötettiin K-Tron-kaksoisruuvisyöttimeen eri ruuveilla ja nopeuksilla. Syöttönopeus 30 pieninousuisilla ruuveilla vastaa 20 arvoa 10 suurinousuisilla ruuveilla (15 g/min). Agglomeraatit seulottiin 3 silmäkoOn (0,3, 0,5, 0,7 mm) läpi. Tulos esitetään kuviossa 7.
. Esimerkki 6 25 Edelleen eräässä kokeessa osoitettiin, että saamalla ruu-. visyöttimessä suoritetusta agglomerointiprosessista tulokse- ;; na olevan agglomeraattien tasaisen koon saanto paranee seu- ’ ’ raavissa vaiheissa, samoin kuin saadaan pallosten kapeampi jakauma-alue. Tämä paranee edelleen kuviossa 3 esitettyä ' 30 monivaihemenettelytapaa käyttämällä. Kokeessa agglomeroitiin : ja muodostettiin palloiksi mikronisoitua terbutaliinisul- f aattia. Tämän jälkeen tulokseksi saadut agglomeraatit seu-·. lottiin eri fraktioiksi, ja kutakin fraktiota täytettiin ·_ jauheinhalaattoriin. Tämän jälkeen kullekin fraktioille ’ 35 määritettiin annosteltu annos. Tulokset, jotka esitetään alla olevassa kaaviossa, jossa esitetään aineen eri fraktioiden ja annostellun annoksen väline suhde, antavat annok 15 116364 sessa eri agglomeraattikokoja käytettäessä noin 20-%risen eron, mikä osoittaa selvästi agglomeraattien tasaisen koon käytön välytytämättömyyden, jotta saataisiin vakioannos ja pienet erienväliset vaihtelut.
5 KOKOFRAKTION MITATTU ANNOS (mg/annos) < 0,14 0,65 0,14 - 0,3 0,62 0,3-0,5 0,59 10 > 0,5 0,55
Keksinnössä kuvattu agglomerointiprosessi antaa kokonaisope-raation korkean saannon ja lopputuotteelle hyväksyttävät erienväliset vaihtelut.
15
Mahdolliset modifikaatiot
Keksinnön mukaista menetelmää samoin kuin laitetta voitaisiin tietysti modifioida oheisten patenttivaatimusten suoja-alan puitteissa.
20 Täten ruuvisyöttimien konstruktiota ja kokoa samoin kuin ruuvien nopeutta ja pituutta voitaisiin modifioida. Käytet-*.·. tyjen seulojen aukkojen kokoa voitaisiin tietysti myös modifioida. Samalla tavalla voidaan myös käyttää lisäruuve-3: 25 ja.
;;; On myös mahdollista modifioida granulointiastian kokoa, ·’ * muotoa, nopeutta ja kallistuskulmaa muuttaen täten lopullis ten agglomeraattien kokoa.
30 / · Pallonmuodostus voitaisiin myös suorittaa nk. marumerisoi- ·.·. jassa, joka on kaupallisesti saatava pallonmuodostukseen tai granulointiin tarkoitettu laite. Pallonmuodostus voitaisin myös suorittaa millä hyvänsä muulla sopivalla tavalla käyt-.· · 35 tämällä rotaatiosymmetristä säiliötä tai astiaa, jota voi- ,'·· täisiin pyörittää, kuten mitä hyvänsä säiliötä, joka on sylinterin- tai tynnyrinmuotoinen.
Claims (19)
1. Käsittelymenetelmä hienojakoiselle jauhetulle lääkkeelle, jonka primäärinen partikkelikoko on alle 10 μιη ja jolla on huonot virtausominaisuudet, muodostamaan, kontrolloidusti, 5 agglomeraatteja tai pellettejä, jotka ovat vapaasti valuvia ja jotka voivat hajota hienojakoista lääkettä tuottaen, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa a) agglomeroidaan jauhettua lääkettä, jonka partikkelikoot ovat alle 10 μτη aineesta syöttämällä materiaalin ruuvisyöt- 10 timeen, antaen materiaalin kulkea ruuvisyöttimen läpi, jolloin saadaan agglomeraatteja, b) muodostetaan tulokseksi saaduista agglomeraateista palloja, jotta saataisiin agglomeraatteja, jotka ovat pallomai-sempia, tiheämpiä ja tiiviimpiä kuin agglomeraatit, jotka 15 saadaan agglomerointiprosessista ruuvisyöttimessä, c) seulotaan agglomeraatit, jotta saataisiin lopputuotteen tasainen koko.
2. Patenttivaatimuksen mukainen menetelmä 1, tunnet-20 t u siitä, että agglomeroinnista tulokseksi saatujen agglo- meraattien pallonmuodostukseen käytetään kaltevaa granuloin-tiastiaa, jossa on edullisesti yksi tai useita irrotusveit-siä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, t u n - • r ( t · n e t t u siitä, että tulokseksi saatujen agglomeraattien seulontaan käytetään seulaa. i : :
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -30 t u siitä, että hienojakoisen jauhetun lääkkeen partikkeli-' : : koko on alle 10 μπι ja että agglomeraattien koko agglomeroin- ·,·. tiprosessin jälkeen on 2 mm tai alle.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet - ·' 35 t u siitä, että hienojakoinen jauhettu lääke lisätään ruu- : visyöttimeen, joka käsittää kaksoiskoverat ruuvit, joiden ruuvien nousu on noin 2-20 mm, edullisesti 5-15 mm. 17 116364
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää ruuvisyöttimessä agglomeroinnin jälkeen edelleen vaiheen, jossa agglomeroitu jauhe seulotaan, jolloin saadaan tasaisen kokoisia agglome- 5 raatteja.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että se käsittää pallonmuodostuksen jälkeen li-säseulontavaiheen ja lisäpallonmuodostusvaiheen. 10
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet - t u siitä, että edelleen seulontaan käytetään lisäseulaa ja pallonmuodostukseen käytetään edelleen toista kallistettua granulointiastiaa, jossa on edullisesti yksi tai useita 15 irrotusveitsiä.
9. Jonkin edeltävistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että granulointiastian ke-hänopeus on edullisesti 0,5 - 1,0 m/s. 20
10. Jonkin edeltävistä patenttivaatimuksista mukainen mene- " telmä, tunnettu siitä, että pallonmuodostusaika on edullisesti 2-20 min. 25
11. Käsittelylaite hienojakoiselle jauhetulle lääkkeelle, jonka partikkelikoko on alle 10 μπι ja jolla on huonot vir-tausominaisuudet, jauhetun lääkkeen saattamiseksi, kontrol-·' ’ loidusti, muodostamaan pieniä irtonaisia agglomeraatteja tai pellettejä, jotka ovat vapaasti valuvia ja jotka voivat 30 hajota tuottaen hienojakoista lääkettä, tunnettu : : siitä, että se käsittää ruuvisyöttimen (6, 6'), jossa on ,·. ainakin kaksi yhdessä toimivaa ruuvia (8a, 8b) , jotka pyöri- vät, pallonmuodostuslaitteen pallojen muodostamiseksi tulok-seksi saaduista agglomeraateista, ja seulontalaitteen agglo-: 35 meraattien seulomiseksi, jotta saataisiin lopputuotteen tasainen koko. 18 116364
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen laite, tunnettu siitä, että agglomeroinnista tulokseksi saatujen agglome-raattien pallonmuodostukseen käytetään kallistettua granu-lointiastiaa (16, 16'), jossa on edullisesti yksi tai useita 5 irrotusveitsiä (18).
13. Patenttivaatimuksen 11 tai 12 mukainen laite, tunnettu siitä, että tulokseksi saatujen agglomeraattien seulontaan käytetään seulaa (20, 20'). 10
14. Patenttivaatimuksen 11 mukainen laite, tunnettu siitä, että ruuvisyötin (6, 6') käsittää kaksoiskoverat ruuvit (8a, 8b), joiden ruuvien nousu on noin 2-20 mm, edullisesti 5-15 mm. 15
15. Patenttivaatimuksen 11 tai 12 mukainen laite, tunnettu siitä, että se käsittää ensimmäisen lisäseulan (22), toisen lisäseulan (24) ja ensimmäisen kallistetun lisägranulointiastian (26), jossa on edullisesti yksi tai 20 useita irrotusveitsiä.
16. Jonkin patenttivaatimuksista 11 - 15 mukainen laite, ;·, tunnettu siitä, että seulojen aukkojen koko on vä lillä 0,2 - 2,0 mm, edullisesti välillä 0,3 - 1,0 mm. ' " \ 2 5 .
17. Jonkin patenttivaatimuksista 11 - 16 mukaisen laitteen i ; : ;; käyttö jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukaisen menetel- i ‘ * män suorittamiseen. : 30
18. Agglomeraatit, jotka on valmistettu jonkin patenttivaa- s,: : timuksista 1-10 mukaisella menetelmällä jonkin patentti- : vaatimuksista 11 - 16 mukaista laitetta käyttämällä, ( ·’·, tunnetut siitä, että niitä käytetään hengityksellä käynnistettävässä kuivajauheinhalaattorissa. 3 5 : 19. Paternttivaatimuksen 18 mukaiset agglomeraatit, tun netut siitä, että inhalaattori on Turbuhaler®.
19 116364
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9303214A SE9303214D0 (sv) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | Process I |
SE9303214 | 1993-10-01 | ||
SE9304271 | 1993-12-22 | ||
SE9304271A SE9304271D0 (sv) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Process I |
SE9400896 | 1994-09-29 | ||
PCT/SE1994/000896 WO1995009615A1 (en) | 1993-10-01 | 1994-09-29 | Process i |
US31703394 | 1994-10-03 | ||
US08/317,033 US5551489A (en) | 1993-10-01 | 1994-10-03 | Agglomeration of finely divided powders |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI961430A FI961430A (fi) | 1996-03-29 |
FI961430A0 FI961430A0 (fi) | 1996-03-29 |
FI116364B true FI116364B (fi) | 2005-11-15 |
Family
ID=27355730
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI961430A FI116364B (fi) | 1993-10-01 | 1996-03-29 | Prosessi I |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5551489A (fi) |
EP (1) | EP0721331B1 (fi) |
JP (1) | JP3732508B2 (fi) |
CN (1) | CN1110300C (fi) |
AT (1) | ATE209903T1 (fi) |
AU (1) | AU679789B2 (fi) |
BR (1) | BR9407686A (fi) |
CZ (1) | CZ289214B6 (fi) |
DE (1) | DE69429357T2 (fi) |
DK (1) | DK0721331T3 (fi) |
EG (1) | EG20677A (fi) |
ES (1) | ES2166786T3 (fi) |
FI (1) | FI116364B (fi) |
HU (1) | HU222355B1 (fi) |
IL (1) | IL111080A (fi) |
NO (1) | NO314836B1 (fi) |
NZ (1) | NZ274277A (fi) |
PL (1) | PL175564B1 (fi) |
PT (1) | PT721331E (fi) |
RU (1) | RU2170082C2 (fi) |
SG (1) | SG48049A1 (fi) |
SK (1) | SK283569B6 (fi) |
WO (1) | WO1995009615A1 (fi) |
Families Citing this family (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9404945D0 (en) * | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
US5983956A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
SE9700134D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
SE9700136D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
DE19522899C1 (de) * | 1995-06-23 | 1996-12-19 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats |
US5826633A (en) | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
SE9700135D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
JP3901738B2 (ja) * | 1997-03-20 | 2007-04-04 | シェーリング コーポレイション | 粉末凝集体の調製 |
US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
EP0876814A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-11 | "PHARLYSE", Société Anonyme | Dry powder inhaler excipient, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
US6182712B1 (en) | 1997-07-21 | 2001-02-06 | Inhale Therapeutic Systems | Power filling apparatus and methods for their use |
US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
JP2002509119A (ja) * | 1998-01-13 | 2002-03-26 | アストラゼネカ ユーケイ リミテッド | ドーパミン(D2)レセプターアゴニスト活性を有する化合物およびβ2−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物(B)を含有する薬学的組成物 |
SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
US6956021B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
AU763041B2 (en) * | 1999-08-25 | 2003-07-10 | Alkermes, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
US7304750B2 (en) | 1999-12-17 | 2007-12-04 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for non-destructive mass sensing |
US6499984B1 (en) * | 2000-05-22 | 2002-12-31 | Warner-Lambert Company | Continuous production of pharmaceutical granulation |
AU2002230993B2 (en) | 2000-12-29 | 2006-02-02 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
MXPA03007236A (es) | 2001-02-14 | 2003-12-04 | Tibotec Pharm Ltd | 2-(amino sustituido)-benzotiazol sulfonamidas inhibidoras de proteasa de vih de amplio espectro. |
BR0208796A (pt) | 2001-04-09 | 2004-03-09 | Tibotec Pharm Ltd | Inibidores 2-(amino substituìdo)-benzoxazol sulfonamida hiv protease de amplo espectro |
AR035970A1 (es) | 2001-05-11 | 2004-07-28 | Tibotec Pharm Ltd | 2-amino-benzoxazol sulfonamidas inhibidoras de amplio espectro de la hiv proteasa, composicion farmaceutica, metodo "in vitro" para inhibir la replicacion retroviral, y utilizacion de estos compuestos en la manufactura de medicamentos |
US20030129250A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-10 | Advanced Inhalation Research Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
ES2415654T3 (es) * | 2001-11-20 | 2013-07-26 | Civitas Therapeutics, Inc. | Composiciones particuladas mejoradas para suministro pulmonar |
PL216539B1 (pl) | 2001-12-21 | 2014-04-30 | Tibotec Pharm Ltd | Związki fenylosulfonylowe i zastosowanie związków fenylosulfonylowych |
MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
CA2485903C (en) | 2002-05-17 | 2011-08-16 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
CN1688586B (zh) | 2002-08-14 | 2012-05-09 | 泰博特克药品有限公司 | 取代的羟吲哚磺酰胺类广谱hiv蛋白酶抑制剂 |
EP1417958A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-12 | Pari GmbH | Wet granulation process |
ATE532509T1 (de) | 2003-09-11 | 2011-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Mittel zur hemmung des eintritts des hiv-virus |
SE528121C2 (sv) * | 2004-03-29 | 2006-09-05 | Mederio Ag | Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI |
AR048650A1 (es) | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
MXPA06012909A (es) | 2004-05-07 | 2007-09-06 | Sequoia Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de proteasa retroviral repelente de resistencia. |
CN1976930B (zh) | 2004-05-17 | 2011-01-19 | 泰博特克药品有限公司 | 用作抗感染药物的6,7,8,9-取代的1-苯基-1,5-二氢吡啶并(3,2-b)吲哚-2-酮 |
US7615639B2 (en) | 2004-05-17 | 2009-11-10 | Tibotec Pharmaceuticals, Ltd. | 1-pyridyl-benzofuro[3,2-b]pyridin-2(1H)-ones |
US7622582B2 (en) | 2004-05-17 | 2009-11-24 | Tibotec Bvba | Derivatives of 1-phenyl-benzofuro[3,2]pyridin-2(1H)-one |
TW200710091A (en) | 2005-04-11 | 2007-03-16 | Tibotec Pharm Ltd | (1,10B-dihydro-2-(aminoalkyl-phenyl)-5H-pyrazolo [1,5-c][1,3]benzoxazin-5-yl)phenyl methanone derivatives as HIV viral replication inhibitors |
WO2007045496A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Universiteit Antwerpen | Novel urokinase inhibitors |
US7994187B2 (en) | 2006-04-03 | 2011-08-09 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | HIV inhibiting 3,4-dihydro-imidazo[4,5-B]pyridin-5-ones |
DE102007049931A1 (de) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Pharmatech Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von sphärischen Pulveragglomeraten |
EP2116236A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-11-11 | Université de Mons-Hainaut | Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant |
CA2759042A1 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Schering Corporation | Agglomerate formulations including active pharmaceutical agents with targeted particle sizes |
CA2791338C (en) | 2010-03-02 | 2019-06-11 | Amakem Nv | Heterocyclic amides as rock inhibitors |
US20110224229A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Novel Crystalline Form |
GB201019043D0 (en) | 2010-11-10 | 2010-12-22 | Protea Biopharma N V | Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds |
GB201102237D0 (en) | 2011-02-09 | 2011-03-23 | Kuecept Ltd | Particle formulation |
GB201108225D0 (en) | 2011-05-17 | 2011-06-29 | Amakem Nv | Novel KBC inhibitors |
GB201113689D0 (en) | 2011-08-09 | 2011-09-21 | Amakem Nv | Novel PDE4 inhibitors |
GB201114854D0 (en) | 2011-08-29 | 2011-10-12 | Amakem Nv | Novel rock inhibitors |
EP2751079A1 (en) | 2011-08-31 | 2014-07-09 | Amakem NV | Biphenylcarboxamides as rock kinase inhibitors |
AU2012314376B2 (en) | 2011-09-30 | 2017-04-06 | Oncodesign S.A. | Macrocyclic FLT3 kinase inhibitors |
HUE029728T2 (en) | 2011-09-30 | 2017-03-28 | Ipsen Pharma Sas | Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors |
ES2958619T3 (es) | 2012-01-30 | 2024-02-12 | Univ Gent | Compuestos anti-invasivos |
GB201204756D0 (en) | 2012-03-19 | 2012-05-02 | Lewi Paulus J | Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections |
WO2014072419A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Universiteit Antwerpen | Novel anti-hiv compounds |
WO2014140313A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Oncodesign S.A. | Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors |
US9427376B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
WO2015150337A1 (en) | 2014-04-01 | 2015-10-08 | Amakem Nv | Lim kinase inhibitors |
WO2016003450A1 (en) | 2014-07-01 | 2016-01-07 | The Regents Of The University Of California | Pkc-epsilon inhibitors |
EP3166955B1 (en) | 2014-07-08 | 2018-05-02 | Universiteit Gent | Hamamelitannin analogues and uses thereof |
MY186523A (en) | 2014-09-17 | 2021-07-24 | Oncodesign Sa | Macrocyclic rip2 kinase inhibitors |
PL3194405T4 (pl) | 2014-09-17 | 2019-07-31 | Oncodesign S.A. | Makrocykliczne inhibitory kinazy lrrk2 |
WO2016083490A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Remynd Nv | Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases |
WO2016146651A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Oncodesign Sa | Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors |
WO2017146994A1 (en) * | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Controlled agglomeration of micronized drug or drug-excipient mixtures |
WO2017157882A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | Université Catholique de Louvain | Serine biosynthetic pathway inhibitors |
WO2018065387A1 (en) | 2016-10-04 | 2018-04-12 | Universiteit Gent | Novel hamamelitannin analogues and uses thereof |
WO2018096088A1 (en) | 2016-11-24 | 2018-05-31 | Universiteit Antwerpen | Halogenated benzotropolones as atg4b inhibitors |
US20190388426A1 (en) | 2017-01-30 | 2019-12-26 | Université de Liège | Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders |
DK3621963T3 (da) | 2017-05-11 | 2024-04-15 | Remynd N V | Forbindelser til behandling af epilepsi, neurodegenerative lidelser og andre CNS-lidelser |
WO2019193091A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Universiteit Hasselt | Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases |
EP3843845A4 (en) | 2018-08-29 | 2022-05-11 | University Of Massachusetts | INHIBITION OF PROTEIN KINASE FOR THE TREATMENT OF FRIEDREICH'S ATAXIA |
US20220227757A1 (en) | 2019-05-14 | 2022-07-21 | Suzhou Four Health Pharmaceuticals Co., Ltd. | Quinazoline-2,4-dione derivatives as parp inhibitors |
WO2022157381A1 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Universiteit Hasselt | Phloretin for use in the treatment of neurodegenerative and demyelinating diseases |
EP4387629A1 (en) | 2021-08-18 | 2024-06-26 | Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development | 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues |
WO2023046900A1 (en) | 2021-09-23 | 2023-03-30 | Katholieke Universiteit Leuven | Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2 |
WO2023241799A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Université Libre de Bruxelles | Flavanols for use in the treatment of retroviral infections |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2609150A (en) * | 1949-11-05 | 1952-09-02 | Union Carbide & Carbon Corp | Mechanical pulverization of refrigerated plastics |
NL128302C (fi) * | 1960-03-25 | 1900-01-01 | ||
GB1242211A (en) * | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
US3802822A (en) * | 1972-03-01 | 1974-04-09 | Mars Mineral Corp | Pelletizer |
GB1520247A (en) * | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
GB1569611A (en) * | 1976-01-23 | 1980-06-18 | Fisons Ltd | Pelletised or granular medicament formulation |
US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
US4161526A (en) * | 1978-07-20 | 1979-07-17 | Sterling Drug Inc. | Zinc salt prevention or removal of discoloration in pyrithione, pyrithione salt and dipyrithione compositions |
DE3268533D1 (en) * | 1981-07-24 | 1986-02-27 | Fisons Plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
US4688610A (en) * | 1985-03-19 | 1987-08-25 | Spiral Systems Inc. | Apparatus for dispensing particulate agglomerating solids |
US4940556A (en) * | 1986-01-30 | 1990-07-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of preparing long acting formulation |
GB8606762D0 (en) * | 1986-03-19 | 1986-04-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
JPS63116732A (ja) * | 1986-11-06 | 1988-05-21 | Fukae Kogyo Kk | 粉粒体処理装置 |
GB8711005D0 (en) * | 1987-05-09 | 1987-06-10 | British Petroleum Co Plc | Chemical process |
DE59100388D1 (de) * | 1990-01-29 | 1993-10-28 | Ciba Geigy | Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung eines feinkörnigen Pulvers. |
GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5394868A (en) * | 1992-06-25 | 1995-03-07 | Schering Corporation | Inhalation device for powdered medicaments |
-
1994
- 1994-09-29 PL PL94313765A patent/PL175564B1/pl unknown
- 1994-09-29 DE DE69429357T patent/DE69429357T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 SK SK391-96A patent/SK283569B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 JP JP51074895A patent/JP3732508B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 DK DK94929076T patent/DK0721331T3/da active
- 1994-09-29 WO PCT/SE1994/000896 patent/WO1995009615A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-29 CN CN94193634A patent/CN1110300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 BR BR9407686A patent/BR9407686A/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 SG SG1996006659A patent/SG48049A1/en unknown
- 1994-09-29 PT PT94929076T patent/PT721331E/pt unknown
- 1994-09-29 CZ CZ1996942A patent/CZ289214B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 NZ NZ274277A patent/NZ274277A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 RU RU96108803/14A patent/RU2170082C2/ru active
- 1994-09-29 HU HU9600821A patent/HU222355B1/hu active IP Right Grant
- 1994-09-29 AT AT94929076T patent/ATE209903T1/de active
- 1994-09-29 IL IL11108094A patent/IL111080A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 EP EP94929076A patent/EP0721331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 ES ES94929076T patent/ES2166786T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 AU AU78261/94A patent/AU679789B2/en not_active Expired
- 1994-09-29 EG EG60594A patent/EG20677A/xx active
- 1994-10-03 US US08/317,033 patent/US5551489A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-29 NO NO19961290A patent/NO314836B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 FI FI961430A patent/FI116364B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI116364B (fi) | Prosessi I | |
EP0721332B1 (en) | Process ii | |
US5143126A (en) | Vibratory process and apparatus for agglomerating and metering non-flowable powders | |
WO1998010751A1 (fr) | Groupe de particules spheriques, son procede de production et produits pharmaceutiques particulaires spheriques constitues desdits groupes de particules | |
KR100347496B1 (ko) | 응집체를제조하기위한방법및장치 | |
WO2017146994A1 (en) | Controlled agglomeration of micronized drug or drug-excipient mixtures | |
SA94150252B1 (ar) | طريقة وجهاز لتكتيل المساحيق |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 116364 Country of ref document: FI |
|
MA | Patent expired |