DK159716B

DK159716B - Inhalationspulver, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk formulering indeholdende et saadant

Info

Publication number: DK159716B
Application number: DK325982A
Authority: DK
Inventors: Raymond Brian Forrester; Terence David Boardman
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1981-07-24
Filing date: 1982-07-20
Publication date: 1990-11-26
Also published as: NO156394B; PT75310A; ZA825222B; CA1187415A; LU84291A1; DK159716C; IL66375A0; JPS5859914A; IE821770L; FI822548L; MY8700857A; FI822548A0; MA19548A1; CH657273A5; HK10088A; DE3268533D1; NO822556L; JPH0468285B2; FR2510405A1; EP0072046B1

Description

DK 159716 B

Den foreliggende opfindelse angår en ny medikamentform og en fremgangsmåde til dens fremstilling samt en tilsvarende farmaceutisk formulering.

I britisk patentskrift nr. 1.122.284 er der be-5 skrevet og opstillet krav på et insufflatorapparat til anvendelse ved administrering af pulverformige medikamenter ved inhalation. Med dette apparat, og andre apparater, f.eks. det der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.331.216 og beskrivelsen til europæisk patentansøg-10 ning, Publikation nr. 0041783/ inhalerer en bruger luft gennem apparatet, hvilket får en deri monteret pulverbeholder til at rotere. Pulver i beholderen fluidiseres og uddoseres i luftstrømmen, som inhaleres af brugeren. Til optimal uddosering har det vist sig, at det pulveriserede medikaments 15 partikler skal være forholdsvis fritflydende og dog skal have en maksimal partikelstørrelse på mindre end ca. 10 mikron for- at sikre fyldestgørende indtrængen af medikamentet i lungerne hos brugeren. Disse to fordringer udelukker tilsyneladende hinanden, da sådanne fine pulvere 20 sædvanligvis ikke er tilstrækkeligt frit flydende. Det har tidligere vist sig, at dette problem kan mindskes eller overvindes, f.eks. som beskrevet i USA-patentskrift nr. 4.161.516, ved at tildanne det pulveriserede medikament til små bløde pellets eller bløde granuler. Både 25 bløde pellets og bløde granuler vil fluidiseres tilfredsstillende inde i beholderen og har ikke desto mindre tilstrækkeligt lav indre sammenhæng til at brydes op i finere medikamentpartikler med en terapeutisk effektiv størrelse i den turbulente luftstrøm omkring beholderens 30 udvendige side. Fremgangsmåden til tildannelse af det mikroniserede medikament til bløde pellets eller granuler er imidlertid både vanskelig og dyr. En alternativ måde til at få de fine partikler til at strømme og dis-pergere tilfredsstillende har været at blande dem med en 35 grov bærer, f.eks. grov lactose (se USA-patentskrift nr. 3.957.965). Ved alle farmaceutika er det imidlertid ønskeligt at anvende så ren en form som muligt (bl.a.for at undgå alle eventuelle ugunstige reaktioner hos pati- 2

DK 159716 B

enten over for hjælpestofferne), og tilstedeværelsen af den grove bærer er derfor ikke ønskelig. Desuden indebærer blanding af. det fine medikament med den grove bærer den ekstra udgift til bæreren, mulighed for adskillelse 5 af bærer og medikament under transport og oplagring, og ekstra procestrin, som øger produktionsomkostningerne. Fremstilling af både det pelletiserede materiale og blandingen af fint materiale med den grove bærer indebærer som første trin, at man mikroniserer medikamentet. Na-10 triumcromoglyeat er, til blanding med lactose eller ag-glomerering til bløde næsten kugleformige pellets og administrering ved inhalering, blevet fremstillet som et mikroniseret tørt pulver, og i denne form består det hovedsageligt af stave eller lægteformede krystaller. I 15 både det pelletiserede og blandede materiale er det nødvendigt med energi til at bryde de foreliggende pellets itu eller til at adskille det fine medikament fra den grove bærer før eller under inhalering. Det har således i mange tilfælde også vist sig, at den mængde medikament, 20 der er disponibel som fine partikler i luftstrømmen, afhænger af den hastighed, hvormed luft passeres gennem inhalatoren (dvs. den mængde energi, der påføres formuleringen) . Dette kan være særligt ufordelagtigt, når medikamentet anvendes til at behandle patienter med lidel-25 ser, som påvirker deres evne til ånde.

Fremstillingen af medikamenter i en form, hvori de kan strømme let (og derfor let fyldes i kapsler), samtidig med at de har en tilstrækkelig lille partikelstørrelse til at trænge dybt ned i lungerne, har således 30 i mange år frembudt et problem, der kun har kunnet løses ved hjælp af indviklede fremgangsmåder.

Der er nu tilvejebragt partikler, som kan trænge dybt ned i lungerne, og som dog er tilstrækkeligt frit-flydende til at fyldes i kapsler, og blive manipuleret 35 på anden måde, uden blanding med et groft fortyndingsmiddel eller tildannelse til bløde pellets eller granuler. Det har desuden vist sig, at disse partikler kan dispergeres godt fra en inhalator ved både lave og høje

DK 159716 B

3 luf tstrørtningshastigheder, således at de under visse omstændigheder forbedrer gennemførtheden af kapseltømningen. Endvidere har det vist sig, at de nye partikler almindeligvis kan være grovere end de hidtil kendte, sam-5 tidig med at de giver en tilsvarende mængde partikler, der er i stand til at trænge dybt ned i lungerne.

Ifølge opfindelsen tilvejebringes der et findelt inhalationsmedikament omfattende en terapeutisk effektiv mængde af enkeltpartikler, som er i stand til at trænge 10 dybt ned i lungerne, hvilket medikament er ejendommeligt ved, at en væsentligt mængde af de enkelte medikamentpartikler har kugleform, sammenfaldet kugleform eller munkeringsform, at forholdet mellem hylsteroverfladeareal og det totale overfladeareal ligger i området fra 15 0,5 til 1,0, at mindst 50% af medikamentpartiklerne er mindre end 60 mikron i diameter, og at en hovedmængde af partiklerne, som er både uagglomererede og ikke blandet med en grov bærer, er tilstrækkeligt fritflydende til at kunne fyldes i kapsler på en automatisk påfyldnings-20 maskine og til at udtømmes fra en åbnet kapsel i et inhalationsapparat.

Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for inhalationsmedikamentet ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-9.

25 Munkering-formerne (toroidiske former) kan have et hul gennem midten eller kan have en tynd membran, som udfylder hullet. I visse tilfælde findes der en bestand af to eller flere former blandt kugler, delvis sammenfaldne kugler, fuldt sammenfaldne kugler og munke-30 ring-former.

De enkelte partikler skal være så afrundede og glatte som muligt for at muliggøre, at de føres let med i en luftstrøm, og at de strømmer let i kapselpåfyldningsmaskiner. Det foretrækkes, at størstedelen af par-35 tiklerne ikke har skarpe eller brudte kanter, og at partiklerne selv er mekanisk stærke, således at de ikke brydes itu under indkapsling eller under deres passage fra kapslen til lungerne. Det foretrækkes således at undr

DK 159716 B

4 gå partikler med hule skaller. Det foretrækkes navnlig, at en del af partiklerne, specielt når medikamentet er natriumcromoglycat, har toroidisk form. Almindeligvis har partiklernes form ingen forbindelse med partikel stør-5 reisen. Det har desuden vist sig, at partiklerne almindeligvis har glatte spaltningsplaner, er forholdsvis ik-ke-porøse og har ensartet densitet gennem hver partikel.

Med hensyn til deres styrke adskiller partiklerne ifølge den foreliggende opfindelse sig stærkt fra de kendte blø-10 de pellets og granuler, og med hensyn til deres form adskiller de sig stærkt fra det kendte mikroniserede materiale. En lav partikeldensitet i materialet tyder på skøre partikler og skal almindeligvis undgås. Det foretrækkes, at partiklerne er så ensartede som muligt i al-15 le henseender.

Partiklernes overfladestruktur vil variere alt efter det særlige medikament, der er tale om, og de metoder, der er anvendt til fremstilling af partiklerne, og den kan variere fra en i høj grad foldet (hjernelig-20 nende) struktur til en stedvis fnugget eller til en glat struktur. Almindeligvis foretrækkes det at undgå i høj grad foldede overfladestrukturer.

Ruheden af partiklernes overflade kan bestemmes ved at måle det totale overfladeareal af partiklen ved 25 den metode, der er angivet af Brunauer, Emett og Teller (BET-metoden) (British Standard 4359 (1969) del l),og sammenligne dette med partiklernes hylsteroverfladeareal som målt ved permeametri (Papadakis M. (1963), Rev.

Mater. Construct. Trav. 570, 79-81).

30 Permeametri: BET-forholdet (dvs. forholdet mellem hylsteroverfladearealet og det totale overfladeareal) ligger i området fra 0,5 til 1,0, fortrinsvis fra 0,6 til 1,0, og mere foretrukket fra 0,7 til 0,97 (det skal bemærkes, at et forhold på 1,0 repræsenterer en fuldstæn-35 dig glat partikel). I modsætning hertil har kendte mikroniserede medikamenter, f.eks. mikroniseret natriumcromoglycat, et pemeametri?BET-forhold på ca. 0,32.

5

DK 159716 B

Det foretrækkes, at partiklerne ifølge opfindelsen er så stærke og så tætte som muligt. Partiklernes partikeldensitet (i modsætning til rumvægten) kan måles ved 5 a) petroleumsethermetoden, ved hvilken en kendt vægtmængde (25 g) pulver afvejes i et måleglas, en kendt mængde petroleumsether (50 ml) tilsættes, og blandingen omrystes, indtil alt pulveret er suspenderet. De indre vægge i måleglasset vaskes med en lille mængde petrole-10 umsether (10 ml). Idet man kender vægten af det anvendte pulver, rumfanget af den tilsatte petroleumsether og rumfanget af den endelige suspension, kan partikeldensiteten beregnes, eller b) luftpyknometermetoden, ved hvilken en given mængde 15 pulver anbringes i et kammer, som lukkes hermetisk til. Kammerets rumfang formindskes gradvis ved hjælp af et bevægeligt stempel, indtil der er nået et nærmere angivet tryk. Stillingen af stemplet angiver rumfanget af pulverpartiklerne, og partikeldensiteten kan således be-20 regnes.

Det foretrækkes, at partiklerne, f.eks. af natri-umcromoglycat, har en partikeldensitet efter de ovennævnte metoder på fra ca. 1,3 til 1,7 og fortrinsvis fra 1,3 til 1,6 g/cm .

25 Det kendte mikroniserede materiale, f.eks. natri- 3 umcromoglycat, har en løs rumvægt på ca. 0,21 g/cm og en pakket rumvægt på ca. 0,29 g/cm . Ved måling af den løse rumvægt hældes en passende mængde pulver (40 g), under en vinkel på 45°, ned i et måleglas (250 ml). Det 30 rumfang, som pulveret optager i måleglasset, i relation til den oprindelige pulvermasse, giver målet for "løs rumvægt". Hvis pulveret i cylinderen bankes eller stampes, f.eks. under anvendelse af "Engelsmann Jolting Volumeter", indtil der er opnået et konstant rumfang (500 35 stød), så giver det lavere rumfang efter stampning, sammenlignet med den oprindelige pulvermasse, målet for "pakket rumvægt".

Det er også kendt, f.eks. fra britisk patentskrifb nr. 1.549.229, at hårde granuler af natriumcromoglycat

DK 159716 B

e med en partikelstørrelse på 60 til 200 mikron (målt ved sigtning) kan have højere rumvægte end det mikroniserede materiale. Disse hårde granuler var imidlertid ikke beregnet til, og ville da også være uegnede til inhalering.

5 Det har overraskende vist sig, at partiklerne ifølge den foreliggende opfindelse har en højere rumvægt end mikro-niseret materiale, f.eks. mikroniseret natriumcromogly-cat. Det foretrækkes, at partiklerne ifølge den foreliggende opfindelse har en løs rumvægt på over ca. 0,3 g/ 3 3 10 cm , fortrinsvis på over 0,35 g/cm , mere foretrukket på 3 fra 0,35 til 0,5 g/cm , og mest foretrukket fra 0,35 3 til 0,4 g/cm , og en pakket rumvægt på fra ca. 0,4 til 0,75 g/cm og fortrinsvis på fra 0,55 til 0,6 g/cm . Rumvægtene af materialer er almindeligvis forholdsvis u-15 afhængige af det anvendte særlige materiale, men afhænger af formen, størrelsen og størrelsesfordelingen af de indgående partikler.

Når partiklerne ifølge opfindelsen omfatter natri-umcromoglycat og er beregnet til administrering som et 20 tørt pulver i f.eks. en gelatinekapsel, foretrækkes det, at de har et fugtighedsindhold på fra 5 til 14, og fortrinsvis fra 8 til 11 vægt/vægt-%. Før indfyldning i kapslen vil pulveret være tilbøjelig til at ligge i den nedre ende af fugtighedsområdet, og efter indfyldning i 25 den øvre ende af området. Natriumcromoglycatpulvere i-følge opfindelsen kan også fremstilles, således at de indeholder meget lave vandmængder, f.eks. mindre end 1 vægt/vægt-%, eller fortrinsvis mindre end 0,5 vægt/ vægt-%. Disse meget tørre pulvere kan anvendes i under 30 tryk stående aerosolformuleringer. Vandindholdene som angivet i den foreliggende beskrivelse er målt ved tørring af en lille prøvemængde (1 til 2 g) i 15 timer ved 105°C i en vakuumovn (mindre end 5 mm Hg) i nærværelse af phosphorpentoxid.

35 Eksempler på egnede medikamenter indbefatter dem, der anvendes til inhalationsbehandling af allergiske luftvejssygdomme, såsom farmaceutisk acceptable salte af 1,3-bis(2-carboxychromon— 5-yloxy)propan-2-ol, broncho- 7

DK 159716 B

dilatorer, f.eks. isoprenalin, salbutamol, fenoterol, terbutalin,reproterol osv. og salte af enhver af disse, antibiotika, f.eks. tetracyclin, steroider, f.eks. beclomethason-dipropionat, enzymer, vitaminer og anti-5 histaminer. Om ønsket kan der anvendes en blanding af medikamenter, f.eks. en blanding af natriumcromoglycat og en bronchodilator, såsom isoprenalin, terbutalin, fenoterol, reproterol eller et salt af enhver af disse.

Når der anvendes et højaktivt medikament, som kræver en 10 lille enhedsdosis, kan de enkelte partikler omfatte den aktive bestanddel sammen med et passende fortyndingsmiddel, f.eks. lactose. Ved inkorporering af fortyndingsmidlet i partiklen undgås den mulighed for adskillelse, som foreligger, når fine enkeltpartikler af aktiv be-15 standdel anvendes sammen med særskilte grove partikler af fortyndingsmiddel.

Mindst 50 vægt% og fortrinsvis mere end 90 vægt% af medikamentpartiklerne er på mindre end 60 mikron, mere foretrukket på mindre end 40 20 mikron, mest foretrukket på mindre end 20 mikron og i-sær på mindre end 10 mikron, f.eks. mindre end 8 mikron i diameter. Det foretrækkes især, at mindst 50% af partiklerne er på 2 til 6 mikron i diameter. Det gælder almindeligvis, at jo mindre massemiddeldiameteren af mate-25 rialet er, desto større vil dispergeringen af materialet være, som målt ved prøven i eksempel A(a).

Materiale ifølge opfindelsen, f.eks. natriumcromoglycat, med en middeldiameter på fra 10 til 15 mikron kan, som følge af partiklernes forbedrede aerodynamiske 30 egenskaber, være ækvivalent med hensyn til udtømnings-og dispergeringsegenskaber (se eksempel A) med mikroni-seret (dvs. under 10 mikron) materiale, som er blevet tildannet til bløde pellets som beskrevet i USA-patent-skrift nr. 4.161.516 eller blandet med groft lactose som 35 beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.957.965.

Partikelstørrelserne som angivet i den foreliggende beskrivelse er målt med en Coulter-tæller TAll anvendt i et sædvanligt laboratoriemiljø, eller med pi-

DK 159716 B

8 pettecentrifugen. Ved måling af partikelstørrelser med en Coulter-tæller dispergeres den prøve, der skal analyseres, i en elektrolyt, ned i hvilken der stikker et glasrør. Glasrøret har et 50 til 400 mikron hul gennem 5 dets væg med elektroder monteret på hver side af hullet i rørvæggen. Røret stikkes tilstrækkeligt langt ned til, at hullet og elektroderne er neddykket i væsken. Suspensionen bringes til at strømme gennem hullet i glasrøret, og når en partikel passerer gennem åbningen, fortræn-10 ger den sit eget rumfang af elektrolyt og ændrer således modstanden over hullet. Denne ændring i modstand omdannes til en spændingspuls med en amplitude proportional med partikelrumfanget. Pulserne tilføres til en elektronisk tæller med en indstillelig tærskelværdi, således at alle 15 pulser over tærskelværdien tælles. Ved at indstille tærskelværdien på forskellige værdier er det muligt at bestemme antallet af partikler, som falder inden for givne størrelsesområder, og således mængden af partikler i en prøve, der falder uden for et ønsket partikelstør-20 relsesområde. Coulter-tælleren måler rumfanget af en kugle med det samme rumfang som det ukendte materiale, dvs. den måler en volumendiameter.

Ved måling af partikler med pipettecentrifugen (Christison Scientific Equipment Limited) suspenderes 25 pulveret i en passende væske (f.eks. n-butanol). Den suspenderede prøve anbringes i en med konstant hastighed virkende centrifuge. Der udtages prøver fra centrifugen med forudbestemte tidsmellemrum> Faststofindholdet i hver prøve måles (normalt ved tørring), og den gennem-50 snitlige diameter beregnes under anvendelse af en ligning afledt fra Stokes lov (Particle Size Measurement udgivet af Chapman Hall 3. udgave, Dr. T. Alien, side 377 ff). Med pipettecentrifugen måles en massediameter eller Stokes diameter.

55 Coulter-tælleren (med et 100 mikron hul) er i stand til at måle partikelstørrelser fra ca. 2 til 40 mikron, og pipettecentrifugen er i stand til at måle partikelstørrelser ned til ca. 0,2 mikron.

9

DK 159716 B

Ifølge opfindelsen tilvejebringes der desuden en fremgangsmåde til fremstilling af findelt medikament, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man forstøver og tørrer en opløsning af medikamentet og opsam- 5 ler nogle af eller alle de partikler, som har en diameter på under 60. Partiklerne er fortrinsvis under 40, mere foretrukket under 20 og navnlig under 10 mikron i diameter. Partiklerne har fortrinsvis de ovenfor angivne størrelser.

10 Forstøvningstørring eller momentantørring af ma terialer er almindelig anerkendt som en tørringsmetode i fødevareindustrien og andre industrier, men anvendes næppe overhovedet i den farmaceutiske industri. Forstøvningstørring anvendes således rutinemæssigt ved fremstil-15 lingen af produkter med grove partikler såsom tørmælk, instant kaffe og dekstran. Anvendelsen af forstøvningstørringsmetoder til fremstilling af meget fine pulvere er ikke almindelig og er ukendt ved fremstilling af meget fine partikler af inhalationsmedikamenter, 20 idet den normale metode til fremstilling af sådanne fine pulvere består i, at man fremstiller og derefter mikroniserer et krystallinsk medikament. Anvendelsen af en forstøvningstørringsmetode er fordelagtig derved, at den er indrettet til at passe til produktioner i store 25 charger, således at den nedsætter det krævede omfang af kvalitetskontrol, og desuden ved, at den kan fjerne behovet for omkrystallisationer og mikronisering til opnåelse af medikamentet i den ønskede fom.

Enhver passende form for forstøver kan anvendes.

30 Forstøvning fremkommer ved, at en energikilde virker på en væskemasse. Resulterende kræfter opbygges til et punkt, hvor der sker væskeitubrydning og desintegrering, og særskilte små forstøvningsdråber dannes. De forskellige forstøvningsmetoder, der er til rådighed, hænger 25 sammen med de forskellige energiformer, som man påfører væskemassen. Fælles for alle forstøvere er anvendelsen af energi til at itubryde væskemassen. Centrifugalenergi, trykenergi og kinetisk energi anvendes i almindelige

DK 159716 B

10 former for forstøvere. Der anvendes også soniske og vi-bratoriske forstøvere. Af specielle forstøvere kan der nævnes rotationsforstøvere, f.eks. sådanne, hvori der indgår skovlhjul, skovlløse skiver, bægre, skåle og pla-5 der; trykforstøvere, f.eks. sådanne, hvori der indgår trykdyser, centrifugaltrykdyser, hvirvelkamre og med riller forsynede kerner; kinetisk-energi- eller pneumatiske forstøvere, f.eks. sådanne, som involverer to eller tre fluider, eller intern eller ekstern blanding; 10 og sonisk-energi-dyser, der f.eks. involverer sirener eller fløjter. Det foretrækkes her at anvende kinetiskeller pneumatisk-energi-forstøvere, navnlig tostof-tryk-eller -sifon- eller sonisk-dyse-forstøvere. Almindeligvis har tostof-trykdyser tilbøjelighed til at give pulvere 15 med mere ønskelige egenskaber end tostof-sifondyser, og tostof-trykdyser er også tilbøjelige til at give mere reproducerbare resultater og anvende mindre energi.

Forstøveren kan anvendes i et forstøvningstørrings- eller momentantørringsapparat.

20 Driftsbetingelserne for apparatet og oplagrings betingelserne for opløsningen (f.eks. pH og temperatur) skal selvsagt ikke være sådan, at medikamentet nedbrydes, eller at der indføres urenheder eller biologisk forurening i medikamentet.

25 En hensigtsmæssig udførelsesform for fremgangsmå den ifølge opfindelsen består i, at forstøvningen og tørringen udføres i et forstøvningstørringsapparat, der omfatter en forstøver, et hovedkammer, mindst én cyclon (f.eks. to) eller posefilter. Om ønsket eller nødvendigt 30 kan der til maksimering af genvindingen være en afsluttende vådskrubber eller elektrostatisk precipitator. Par-tikelopsamlingssystemet er udformet til at opfange partiklerne i det ønskede størrelsesområde og desuden til at maksimere udbyttet. Alt materiale af over- og understørrelse kan 35 genvindes og recirkuleres eller benyttes til andre anvendelser.

Opløsningen af medikamentet kan være i et vilkårligt egnet opløsningsmiddel, f.eks. vand for et vandop-

DK 159716 B

11 løseligt medikaments vedkommende. Koncentrationen af medikamentet i opløsningsmidlet kan variere over et bredt område, f.eks. i tilfælde af natriumcromoglycat fra 1 til 25, fortrinsvis fra 5 til 20 og navnlig fra 10 til 15 5 vægt/vol-%. Almindeligvis foretrækkes det at anvende en høj koncentration af medikament, da rumfangs- og energibehovene til forstøvnings- og tørringsprocessen derved mindskes. Til undgåelse af mulig blokering af forstøvningsindretningen og til undgåelse af inkorporering af 10 uønskede urenheder er det ønskeligt at filtrere opløsningen umiddelbart før den passeres til forstøveren. Produktets partikelstørrelse er tilbøjelig til at forøges med koncentrationen, men ikke hurtigt, og almindeligvis er koncentrationen ikke regulerende med hensyn 15 til partikelstørrelsen.

Temperaturen ved lufttilgangen og -afgangen til og fra forstøvningstørrerens hovedkammer kan variere over et bredt område (idet området afhænger af produktet, der tørres, den mængde opløsning, der passeres igennem, 20 0g det ønskede endelige fugtighedsindhold), og ved enkle rutineforsøg kan man finde egnede temperaturer, der passer til hvert medikament og opløsningsmiddel. I tilfælde af vandige opløsninger (af f.eks. natriumcromoglycat) har det vist sig, at en luftindgangstemperatur på fra 25 160 til 350°C, fortrinsvis fra 180 til 230°C, og en luftafgangstemperatur på fra 70 til 250°C, og fortrinsvis fra 70 til 120°C, er passende.

Temperaturen af den opløsning, der skal føres til forstøvningstørreren, vil variere med det medikament og 30 det opløsningsmiddel, der skal anvendes. Almindeligvis foretrækkes det at anvende en temperatur, ved hvilken opløsningen kan oplagres i et langt tidsrum i store portioner uden nedbrydning. En så høj temperatur som muligt under hensyn til stabiliteten er ønskelig til nedsættelæ 35 af opløsningens viskositet og tilvejebringelse af energi til tørringsprocessen.

Luftstrømmens hastighed,' dens retning ind i forstøvningstørreren, luftens temperatur og tilførselshastighe

DK 159716 B

12 den for opløsningen til forstøvningstørreren kan optimeres ved enkle forsøg. Alle parametrene ved forstøvningstørringsprocessen viser indbyrdes sammenhæng og kan indstilles til frembringelse af det ønskede produkt.

5 Der kan om ønsket anvendes andre gasser end luft, f.eks. nitrogen. Anvendelsen af en indifferent gas vil være fordelagtig, når der benyttes et brændbart opløsningsmiddel eller et let oxiderbart medikament. Den anvendte gas, f.eks. luft eller nitrogen, kan om ønsket 10 recirkuleres til undgåelse af tab af medrevet medikament og/eller til bevaring af energi og den indifferente gas.

Produktets partikelstørrelse vil bestemmes af koncentrationen af den tilførte opløsning, tilførselshastigheden til forstøvningstørreren, midlerne til for-15 støvning af opløsningen, f.eks. forstøvertypen og trykket af luften, og opløsningen, der skal tørres, temperaturen og temperaturgradienten i tørreren og, i ringe grad, luftstrømningen i tørreren. Partikelstørrelsen og luftstrømningen vil derefter diktere, hvor det ønskede 20 produkt skal opsamles og opsamlingsmidlerne.

Produktets partikelstørrelse er tilbøjelig til at forblive nogenlunde konstant med væskestrømningshastigheden gennem forstøveren, men at formindskes med stigende lufttryk op til en trykgrænse, f.eks. på ca. 11 _2 25 kg cm . Området med passende lufttryk vil naturligvis afhænge af den anvendte forstøvningsindretning, men det -2 har vist sig, at lufttryk på fra ca. 2 kg cm til 11 _2 kg cm almindeligvis er effektive, f.eks. med en med en 0,4 mm åbning forsynet tostof-sifondyse. Til opnåelse 30 af reproducerbare resultater foretrækkes det at opretholde en konstant luftstrøm til tørreren, og der kan om ønsket anvendes passende luftstrømreguleringsorganer.

Den eller de til opsamling af de tørrede partikler anvendte cykloner er af konventionel konstruktion, 35 men indrettet til at opsamle finere partikler end normalt. Således kan trykforskellen over cyklonerne, kombinationen af to eller flere cykloner og udformningen af de anvendte særlige cykloner indstilles til at muliggøre 13

DK 159716 B

opfangning af de fine partikler. Det til opsamling af det fineste materiale anvendte posefilter er af konventionel udformning og er let at fremskaffe. Filtermediet i posefilteret har fortrinsvis en høj opfangningseffektivitet 5 med hensyn til partikler på ca. 0,5 mikron i diameter og større. Et særlig velegnet medium er en polytetrafluoret hy lenmembran båret på et polypropylen- eller polyesterklæde, f.eks. et nålefiltsklæde. Eventuelt anvendte e-lektrostatiske precipitatorer eller vådskrubbere vil og-10 så være af konventionel konstruktion.

Produktet kan klassificeres, f.eks. sigtes eller luftklassificeres, til fjernelse af materiale af over-og understørrelse. Materialet af over- og understørrelse kan recirkuleres eller anvendes til andre formål.

15 Produktet kan pakkes i enhver egnet form for be holder, såsom en kapsel eller patron. Når det Ønskes at anvende produktet sammen med andre bestanddele, såsom farvestoffer, sødestoffer eller bærere, såsom lactose, kan disse andre bestanddele blandes med partiklerne iføl-20 ge- opfindelsen under anvendelse af konventionelle metoder, eller de kan inkorporeres i opløsningen, der skal forstøvningstørres. Det foretrækkes, at partiklerne ifølge opfindelsen kun indeholder medikament og vand. Blandinger af to eller flere forskellige partikler ifølge 25opfindelsen, f.eks. af natriumcromoglycat og en broncho-dilator, såsom isoprenalin-sulfat eller terbutalin-sulfatv kan fremstilles og fyldes i passende beholdere.

Produktet ifølge opfindelsen, f.eks. natriumcromoglycat, administreres til en patient ved inhalering, 30 idet medikamentet dispergeres i en luftstrøm ved, at en åbnet, f.eks. gennemboret beholder, f.eks. en kapsel, som indeholder partikler ifølge opfindelsen, roteres og vibreres i en luftstrøm, som inhaleres af patienten.

Rotationen og vibreringen kan bekvemt fremkaldes ved hjælp af en vilkårlig af en række indretninger, f.eks.

35 indretningen ifølge britisk patentskrift nr. 1.122.184.

Partiklerne ifølge opfindelsen kan også anvendes i under tryk stående aerosolformuleringer (sammen med drivgasser, f.eks. en blanding af to eller flere af driv- 14 gasserne CCl^F, CCI2F2 °9 fortrinsvis med et overfladeaktivt middel, f.eks. sorbitantrioleat), eller de kan tildannes til bløde pellets, f.eks. son beskrevet i US-pa-tentskrift nr. 4.161.516, eller de kan anvendes til på-5 føring på huden. Natriumcromoglycat er kendt som nyttigt til behandling af mange forskellige lidelser, f.eks. astma og høfeber.

Opfindelsen angår også en findelt inhalationsformulering af natriumcromoglycat som angivet i krav 13. 10 Baseret på opfindelsen kan der endvidere tilveje bringes en kapsel, patron eller lignende beholder, son indeholder partikler ifølge opfindelsen, eventuelt sammen med andre partikler. Det foretrækkes, at beholderen er løst fyldt til mindre end ca. 80 vol-%, fortrinsvis mindre 15 end ca. 50 vol-%, med partiklerne ifølge opfindelsen. Partiklerne sammenpresses fortrinsvis ikke i beholderen. Det foretrækkes, at beholderen, f.eks. en kapsel, indeholder fra 10 til 100 mg, f.eks. ca. 20 mg af partiklerne.

20 Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efter følgende eksempler, hvori alle del- og procentangivelser er på vægtbasis, med mindre andet er angivet.

Eksempel 1 25 Den aktive forbindelse (A) opløstes i et opløs ningsmiddel, normalt vand, til en koncentration B (vægt/ vol-%). Denne opløsning strømmede under tryk eller vakuum til forstøveren. Ved forstøveren var opløsningens temperatur normalt større end 50°C. Betingelserne med 50 hensyn til forstøvning (C) og med hensyn til dråbetørring (D) indstilledes på forhånd og forblev konstante under hele forsøget. Pulveret opfangedes i tørrekammeret, i to cykloner (først en Vantongeren Buell AC 130 cyklon med en diameter på 22 cm og en højde på 74 cm og dernæst 55 en højeffektiv Stairmand-formel-cyklon med en diameter på 14 cm), og til sidst i et posefilter, der som filtermedier havde med polytetrafluorethylen foret polypropylen. Ved afslutningen af hvert forsøg blev indholdet af

DK 159716 B

15 hver opsamlingsbeholder vejet (E) og størrelsesbestemt (F) (Coulter-tæller model TA11).

(a) Variering af aktive bestanddele.

Under anvendelse af en koncentration (B) på 10 5 vægt/vol-% i vand og forstøvningsbetingelser (C) en to-stof-trykdyse (0,4 mm åbning), en opløsningsstrømningshastighed på 65 ml min 1 og et forstøvningstryk på 27 3 -2 x 10 kg m opnåedes der de i tabel 1 anførte resultater.

10 Note - Elektronmikrofotografier (se fig. 1-4) viste:

Salbutamol-sulfat - glatte kugler Terbutalen-sulfat - "appelsinskal"-kugler Isoprenalin-sulfat - glatte kugler 15 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]pyran-2,8- dicarboxylsyre-dinatriumsalt - "appelsinskal"-kugler med overfladerevner Natriumcromoglycat \

Natriumcromoglycat/ ( "Munkeringe"-;, kugler 20 andre aktive bestanddele), og sammenfaldne kugler (b) Variering af forstøvningsmetoder.

Aktiv bestanddel (A) - natriumcromoglycat.

De anvendte betingelser og opnåede resultater er angivet i tabellerne 2 og 2a.

25

Tostof-sifondyse - CT (London) Ltd. CT Type J1A 16/50 (4 mm åbning) Tostof-trykdyse - CT (London) Ltd. CT Type

Jll

Ultrasonisk dyse - Ultrasonics Ltd., 035 Η 30

Sonicore dyse

Hvirvelluftdyse - Delevan Ltd - hvirvelluftdyse

Type 32163-1 (c) Variering af pulveropsamlingsmetoder.

2g Pulveret opsamles i tørrekammeret, cykloner og et posefilter.

Aktiv bestanddel A - natriumcromoglycat.

DK 159716 B

16

De anvendte betingelser og opnåede resultater er angivet i tabellerne 3 og 3a.

Pulveropfangningsapparatur.

Hovedkammer(HK)-størrelse - 0,37 m 5 Cyklon A - Stairmand højeffektiv cyklon (diameter 14 can)

Cyklon B - Vantogeren Buell AC

130 cyklon (diameter 22 cm, højde 74 cm) 10 Cyklon C - Stairmand højeffektiv cyklon (diameter 11,9 cm) 2

Posefilter (PF) - 1,86 m med polytetra- fluorethylen foret 15 polyester (d) Variering af dråbetørringstid.

Dråbetørringstiden er afhængig af både de ved tørringen anvendte temperaturer, dvs. luftindgangstemperaturen, opholdstiden i tørrekammeret (denne er nor- 20 malt en følge af tørrekammerets størrelse) og det ønskede afdampningsniveau. Opholdstiden kan ændres ved ændring af tørreluftstrømningshastigheden, men dette resulterer i en betydelig ændring i opfangningseffektivi-teten i de sidste cykloner. Tabel 4 angiver området for 25 de anvendte tørringsbetingelser. Forøget opholdstid (dvs. langsommere tørring) giver forbedrede partikler med forbedret ydeevne.

Elektronmikrofotografier af et udvalg af de ovennævnte pulvere er vist i figurerne på tegningen. Fig.

30 11 og 12 er elektronmikrofotografier af henholdsvis pel-letiseret natriumcromoglycat og mikroniseret natrium-cromoglycat og er kun medtaget til sammenligningsformål.

I hver af figurerne 1-12 er der angivet forstørrelsen og en omtrentlig skala.

DK 159716 B

17

/-V O

I 3 S

o o o S · g £ •ri Vi

g -ri 3 o O

3 U-) O rt · M ffl μ μ 60 v-' ^ p et ·η _ .

,1,5 O fxi 1-1 N co <f

fn 0) 4-J τ—I O

W W »P ^ u ° <USI -i O N to 1-1 O 04 <N 00 .

> O ΛΛΛΛ Λ Λ Λ Λ Λ Η

Η Η 0) CD COvfCNCO -<t* CO fO

E'^4' 3 ^ oo t^N co m Γ"~ 04 co ,±i U ,-1 g μ Η N CO r-1 r-l 04 r-t O' P O B ^ 0) > -rj ^ Ό - *3 . _

pj β ¢3 t—1 ifl CO H in 04 vO <f O

30 04)--- — - - — — >ι-ι μ τ3 r^-<r<t-co ό ό r··» t'- oJsJM^O ^ \ \ \ -* ^ b >, μ μ ο co to >ί oo m oo m 0 g g οο οο ν to Γ" r- m f" 1 μ m ο •β <0 * " φ g Ό 3 ι >1 ι ι ι ι ι—ι ^ ^ ^ ^ jåtM ο ι ι co CO r- co t^· a CO Η i i C-4 co i—I 60 q s 1—1 W T-l 4) 3 Æ M B b «J 4) -Θ. a) h <a p ,3 i-ι -o

H 4J Μ 1 CO

q) (0 -P CO Cl z ~ ~ ~ - 6£ P P CO « 3 m w B o H 3 «1 P a ,3 2 , Eli

M I S

6C CO £ a ω u ΐ § g ONIOO o ^ 00 VO St?

pooguoooo O O 00 o OM

•©.TdOOiPiPiPiP r-ι r-l r-l i-HfC

H & p

•H

1 w

to P

S' 4) s ^ 60 α ΙΟ <N <1· r-l Ο ο O in ο 1 Όθοσνοοο o o c^ ο o a

β 0) o r-l N N M cvj IN (N 04 NHJ

H *i 3 .2 /- I ι i—i r!

-<J i—1 i—ι >1 4-) P P ^ P

ci 4J P >. 60 X P 3 to cfl P »* ra

« UW Hi ftl OHO P o P CJ 3 P P

<0 >j 4-1 tp r—1 p — P CQ t—1 «Μ fp Ή Γ* rj *W 5P

T3 i—1 i—1 iP 3 3· CO 3 g 60 r-l 60 iP 00 3 r-j -rj

T3 60 3 3 to I1—‘03Q ϊ> o 3 g M 3 >P

ΰ OtOCOIOO-rl-rli M a Μ , I I . « g 3 Siidr-idT3PO L&P _L^P 5 ^ J, 9

p O b T-l ·Ρ I Cfl I p P fi-T-P r-l-v-p ·ΗΝΗ M

to μ ajOr-HOPcocdo <u ^ o o&o rj & g & C

tu Oi-ia«exi>»"CL *p L I L 2 g > o g «1 « β Ο ftN P a 3/--S ™T--.S βΛ S (0& r-l b P p <u -Η I ι T0 3'— Pin 3-^PN 3'— (UNP-^-tO > p 3 3 μόά β I P/\3npcv3N>Ha1in 3λΟλ fo •η pbo αι 5 β 3 μο^Ό POb“i ρο Ρ·ιοί«οο υ 4J ρμίπονο rpppop "POr-1 «ΡΟΟ «γ-1 -30 νβ CtfCUtOtfl "ΜΙ^ίοβΡβΟβΡβΟβΗΜΟβΗβΡ .

^ 8HtnH<r4 * 60 & · co V-l ····· · · · · μ3 i-ι in co ο- in vo r-- oo σν ο pc.

DK 159716 B

ft MM · 18 0 a y r\ rx o y I Μ ti Pi c! g y o oo o o J o

Ai y o · PA ri pq r-I <3 r4 a Ai y b0 'τ'ΑΪ --Άί '-<'Ai 1-1 ·Η O -Η >i fo ίο „ p,q g m m in o ιο o ι~~ o oo σι 5-i π

1 a * O

<U y I CM "x

to ri ^ "* CO I

O -H O O

Po pd mm o· co <n co

d i <N CO

H ft fty CO ri O Ol ιΠ O s!" " CM «

O QJ OJtM o CO λ *· «· Ί ΛΛ-vrv CO CO

Mr-i Sy» «λ in co co cm co co <f co <t — a 44 <i 3 a m <t <· \ x w o - cm > >, H ØM \\ ri N CO H O ri CM CO ri σι r-i

Η O O βοι CM CO CO IDNCO (OH CO

3 > -η r-» o in in a (j «-o « m <r m n oo cm » »cm vo * 0 ft 1-1 in CM N h- — ΛΛΛ ft Λ \Ω O O Λ Λ y ri oa)i-i cm ri i—i -j- r-χ oo <r ιο σι ri ri ri σι σι ri ti 44 PQ Kfl v -χ.— \ 'χ.

-ft >, .ij-ftri oo m σι σι n o M n co r~~ σι cm σι ft o -ri ‘Η σι Γ-'ΙΟΓ'. ri H MO « N MO r^I'-COi'» ti S 6 m

P I P

-ft o) ->r m

tu g i i cm ri σι I I η II I

> g \ W I — i I NSSCM -χ. I —

otti O CM ri "«* vD —. CM -*) ~x- CO CM CO

{ft 44 · CM CO CM ri (Μ N in CO ri IN m ri l—l lO r-i i 43 1 i LIM ft : ^ .

1 0 M -ri H O- -d- -Cf i-Cf -3-Ml· y -©. co y i co co co co , co co /-n mm y ft co co o : = = o ==- orrr o: o o O ft y -r-i cd co " * -« * ·> ·> '—c ft (0 ft ft s O O O O 0.0 y i

CD CO

co bO

ri ft · ti cd ft MMfi o <f o co n in <f oo <*) n wi -i n m o r-» o cm β -ft a o co co η cm cm σι o i-m co σι o co σι σι oo σι •ri ft U ri ri τ—i ri r-i ri ri ri i—1 i—! ri y CU ti 43 43 1

Cl) CO CO

H MM

ΰ ti •H (1 · _

Pi m ft o o <to in oo m o in o o o co mmoo

M -ft g O CM i—I CM ri CO O ri CM σ O 1-1 o O O ri O

-©. ft ti CM CM CM CM CM CM CM CM ri CM CM CM CM CM - CM CM M

H H y ti 1 CO }m J h o £ > PM ri -Θ- •e y x y

UCO <N O rv IS <r (N Cvl CM CO in vO *~l CVJ CO

^ tø ^lO I O Λ ΛΛΛΛΛΛΛ ri Λ Λ Λ &Q

o Pi ft go S o o io m oo oo oo σι ιοι-ΐιησι -h w o -ri Mco·^! in ininoeMcMr-ico co cm co <f -ft pt) ti 44 CM O ri rI i—l ti y w cu y CO I « ri CO ft -a a ri -ft CO CO ri M <D <U -θ' I ti ft to 43 n o mm ri P M ft ri ti y -&-H o n a mm y r-ι i'' co o o co co o co n co cm cm co n r· n a 41 η « Μ I in <t η co coouo cooinM «o ri xt r-ι y CO *r4 {tf O CO * η fi η «\ η a a a η η a λ λ λ λ C0 Μ Η 43 MM ri Ο ΟΟΟ Ο ri Ο Ο Ο Ο ri Ο rirlrlrl ·ι-Ι ti > •Η ti mm -a > ti · > ri a ti — o ooo m o o o in o o o o o om o y · CO ]3 i—I ri ri 1—I CM i—1 ri ri i—I i—I i—I i—I ri ri 1—I 43 co o -a -ft y ft ri ti o o (3. y y -ri pLitxjo aay ay y y a a co a a ri ri ri CO CO g

I cd ft T-l >, -ft >v I

y p. pu ti -ft -a ft a co co ft ft ui 4 tin 4 y ^ > O (3 >1 ti CO M-l -Θ- -ft -ft -ft Ai *rM y -ri ·γΜ ti .

y aaa (Uftyftftri*

Bl a gggyi |W43l-QOrl μο. -oml m^iocdmocdcoa opo a aafi oc ο-ο_ o_cd> føy ^ >l>a yoa yAig ugyy -l-t -ri -ri > CO MM W W g CO g y -ri A!AiAig0.rM>> oy O rl^: ω co co co o e-ι co -a η u ^ Hm p s « CO. · ... . ....... ...

yy o ri cm co <t ιηΌΓχοοσιΟι-Μ a co <t in

O ti n rli-irl i—I i—I H ri ri i—i CM CM CM CM CM CM

PK

DK 159716 B

19

H

W

M

•H

Η σ σ c4 m „i vo m vo 5¾ . Λ Λ Λ Λ

12 I ΙΟΙ ΙΟΙ ΙΟΙ ΙΟΙ I

3 ο 02 (Β Ο ft <44 I νθ (β σι «Λ ΙΛ <υ ·γ-( on vr οη <ν P-) au Ο « « « « 4J rH |IOllOllr-)llr-t|| 33 Μ (¾ 3 ύ* 1 60 04 00 CM in Η 44 κΩ <f <t

Μ CM II «II «II «II «II

S 0 Ο Ο <Ν Γ-H

ορ ιη 3 <υ ·>4 C0 /~ν „ ύ ,Ο 04 on Β Μ <d « «

•Q. g-S VOO I COinOOl^nuvOONCOvOO

4j o) i—i oooo co m to m oi m οι οι m oOi 1) ίο dl O ^ ft •d

(U

S o m in σι 60 II «II »II »111 *1 •h & m oo vo 4-1 60 os td 3 N h 4-1 t—i 2 oo m co m 34-1 2 m vo <r , <r , ,

.o om ^ il « « l »li «II «II

cij « a ft ooooo Η > O ” S'-. to escno 1-1,, 360 i i <t<t i m i imi iml l ^ *1 Λ Λ ft Ik Λ

M OOOOO

I M

4j 2 1 1/1 vo in in

•H 5 5 I I <f I I I I I VO <f I m I I

Tb ft S 2 22 2 3 0 . 3 a T3 "v. ft3 H 60 ^ 3

44 I

•w u m vo σ m vo +j ^ S i icoi i m i immimi i u r\ II Λ ·- « « « 3 S*3 !“1 i—l i—I ι-i ft H4 g 3 § 13 j β I I—4 CO I 14 |4 3 i-l 3 13 <a 44 <a 3 i-< 4-1 4J *h L| g ¢) Q) h y μ 3tj a (N co σ> in oo cm cm mm

JJ μ -0, ft A ft ft Λ Λ Λ ft ft A

0 3 4-1 ο ·η ή inincsir^'ii^csinciviffi<i'<fov o p, M )> Β *3 t-* 04 1—4 r—4 r-4 04 r-4

i—I

3 3 ft O 0 •H 3 CO CO 3 x vo <t o vo <f vo r-i cn -σ m M fe Av ft «1 Λ Λ <v ft A ft ft NHI IOI IfflHIOlvom-i

10 ® ^ 6-5 ι-4-σ <6 04 Η N Η M

•H CO 0 3) —' ·< 60 Ό- · CO $4 f_( Cj o ooHNNcn-iiANown-im ft I—1 i—l r—1 1—1 i—1 1—i i—I i—I i—1 04 04 04 04 C4 20.

DK 159716 B

u MO ^ N

I g) «. λ CO ^ <u p in tN i—i m I i—i O ·Η Ό CM O to rt m

Pli 44 oo n in σι co m x~, β LO * pq O * [i a jd i ^ '-'feo β )θ 'g O Q) U 00 00

M 0 O) CM O’ CM

q)Cj ro « Λ n \0 * > O H O M lO r-1 cn t—1 i—1 pQ O S --- --- -- 3 jti > ro o lo co cn a >> «ρΜ i—i co i'·- r- 0 «03 P β r-i \D (Ti

Q) β OCD"« O CM

t3 O ^ tJ (Ji CM ·> *> C'rM-eri iOl v, -- sf <f OM *d *d N O -- ^ > *>, a S 00 MT CO cn

03 O

ί=> 1 !-l roj β r-.

>| i '-i i I cq 1 4^ ^ Λ.

oro st— o'^-'irMt-icMLO

fB js} C0r-*c0iO-<t-CMr-lv£)T-ti-l /n o · 'p' Λ I 1 00 « I a n-H i-M ·<! 'd-'il-'vl· -i 'd-'d-'i <f -vi· <u p -s oo p i co co co co co co o co co co

CO iHMfJCQ W O O O O O OOO O O

r—{ *3 4J »r< flJOO Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ tu ^ η Ci β S ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο 00 β ι •Η to · ρ οο a β I β a Ο ΙΟ 00 CM Ο Ο -t LO iSf O CM : co jo ^ ti m o cn o\h co cm o cn γ- cn o, to d b0 J i—1 i—ϊ τ—i T-i i—1 00

β β I

J3 ·« CO ·

Λ Η I 00 a O O LOOQO O OlOlO lo CM

H « β a o r-i ι-i t-j oo cn η σι oo o cm:

-Q. β β β CM CM CM t—1 i—l CM i—1 i—1 CM CM

Η H 00 P CO

O

Jd i-· /-s l>* x p- r^r^co co cocmcm i-j oo U ^ f\j #h Λ Λ ét Λ A A Λ ψ\ Φ,

W 4J I ininiOOOCOOOin^Dr-I^O

Ρ CO a Ο OOr-l CO γ—ICOt—1 CM CM

« to 00 00 r—1 i—1 i—1

β H β J*S

CQ O *1-1

r-1 (¾ β CO

(U I

00 1 1 T) I oo O

β « ro β a β .-ι ‘Η θ β i o ro K c- r- oo cm cm co vo ro

P lp to 00 fit« r-i CM 00 ΙΟ θ’ ΙΟ Ol N i-Μ CM

β t-f 1-I .« « CO 1 ·» «1*ΙΛ η ·>·>·> <1 ·> tn ·« β p Ο "Θ- Cff i—I i—1 Ο ι—1 O i—1 Ο ι—1 i—I i—1 to h to w m i-ι r-i 00 a

·« MM

β β · > β a · to > P O -a

to β t—1 SOOOOOOOOOIO

« O a i—l i—l i—l t—1 i—1 i—l i—1 i—1 I—i t—1 o fed b

Pm u ro β to β β > I !>. I to I co q. 1«03 «Η feo 00 Mm feo 60 P Ο β O 03 β O 03 _ β co β Pori p jij a *H p θ ·η

Pi A com id in a I* to in 5 β O m O-H O « J3 O«J0 a p E-i to IHPMfoctJ H Pm»« β O Pm Pm Pm Pm •ri a Pm a Pm II IIP --. -- a Pm «οοΐβββ pq <i <1 a < a β β w « o « \ a --. a a \ a — --.

> ro oo ro jd β <! apoa a pqua pq u a m β a« oo ^ ^ > >> > > > β a-π ab*H W wisciw W M & fed aodrtpm ju fEjprjg tn ws s pa pa oo •Q- CO* ..........

«« to Μ» Ol O I-ICMCO ·<!· lO

οβ cm cm cm cm co ro ro ro co co a

DK 159716 B

M 21

M

•H +

Vi **

jj \D

m *

øfl I I I I I I I I O I

Ctf rk <B O

e -c S Vi O) o

Fk *W

CO

I o m i—i in <D ·ι-Ι 14 1-1 a Vi * 4J I I I I I I I I I f* 1' (Ud) 60 * S c-i* 0 ^

Μ I I 1 I I I I I t-Γ I

M

60 fe tf <0 _ •Η O' tf ja &·? Λ

øé3 3 rHinmr^oocnr^cMoocM

·§. OsOiOiffiONOIffiChOMJ'

Vi J) ri •duo) P V-' D.

60 S f^ ^ 1 I I 1 I I I 1 I oo 60*0 tf ® tv« pti -C}

^ <D CO

+j ^ <r 60 rM * »o nt i i i i i i i i o i I S Pi ^

fl> i -il CO I- I 1 I I 1 I I CD I

cn 60 ^ 0- i—i V)

a) o) in CO

n 4J .1 Vi iO

trt *rl 0) (U ·> *

Hl tQ ri tf I I I I rri I 1 1 <r I

cto o vj ø s vj <u •SS vj g

rri ^ ® H

«0 60 fk 3

•X CO vO

•ri J. CO CO

vj ,¾ Vi λ λ

tf <U I I I I ι-i I I I ι-l I

tf Pi VJ

Pj vj s

W IH B

3 g

I <U hl H

I <-l to I Vi

Vi (U rri tf I <U

<u Jd (!) El) i-ri -W

4J ^4 £3 Q) <]) H +J V 3 T3 B NOOiOOinONNin rt <0, p( rø flj ftftftftftftftftftft o Π) VJ 0·Η·Η •q-r^.CMCO'CroO'itCri'a-i-t O Pi CO > 013 rri rri <N r-l rri I Vi

rri (U

I 0) (U I VJ

I tf ,65 CO Ό <0 0) 6-1 *rl rri 'ri g

VJ *rl VJ <0 S CO

vjviviVi o-ri r- ......

(UVJCttiri to p il - i I I I I I I

P. tf P* ·©· CO rri rri •ri <u du cg <u

Fk O 60 co S Ό tf i.

o a

•H <U

CO CO o 3 . _ X Sf CO rri IflOOrlOl Q) ΓτΊ <j fe ft ft ft ft ft ft ft ft cu inoo. I N I ΟΟΦΌΟ

CO 03 rri 6·? CO rri (N rri rri (Μ (N

•ri M J) p w p.

60 ΘΕΟ· ........ ·

UH lOOOOcnHfCcO'i O

O tf NNNiNCOCOCOtO O

Fk /-v 22

DK 159716 B

i β o o

U rH

# #

•Η rO

S ·η η α sms 0 Cd 60 ·

i-J 5-i *Γ-1 rH

4-i bom 'n ^5 o

Q) 4-1 O

i—i O 1-'

w IH

(50 H t ·Η

fl> S +J

CO ·& CO

i—f H cd d) 4-1 ,d i-ι -d- --d- *d- «d- bO co co I co co co co

β 4J bO co o O O O

•h m β τ3 co ·> ·> ·> "

4-1 β ·Η <U g O O O O

<1> μΐ Ρ!ί

rQ

CO

bO

β I

•H CO

H b0 Η β · Θ- d o,

H b0 S O 00 -d- cm O

T) CD O OO LO CM vD

j5 4-1 CM tH

m :

bO

β cd · bo p< o m in m o •d- 'dgosO'd- o -d- β 0) T—i co CO t—i H η 4-1 <d s .

H co

bO

•H CO

β O

i> I—I

θ- X CM O CM CO

4J C\1 Ann 9i CO ^ I v£> ΙΛ CO co

H ϊη g 1^. in CO CM

OH Μ r-l H Ih 4-1 <Si

CO

rH I

CU CO . β

bo i-4 *d Cfl CO

4-1 HbOArHvO-d-O CM

0) Ό- ·Η O >4 ·> « « ·> ,£1 CH 4-1 i—4 rH O O Ή

CO iH CO Η I

bO *H cd O en

β E4JSIH

C

> IH

•Θ- cd ·

4-1 C

co · co t> Η O -Θ- \ οβιΗ jsomo o

pLH O CM rH rH

W O 6-S

H

01

!> I I

Θ- IH 1 Ή bO

4J O β O I _ β

CO <D 4-lOQ) 4-1 Λ 0) g *H

H ft CO IH CO CO i>r CO g β O !>i O H OHPo r£5 pH 4J H CO Ό H 4-1 ^ -d" ocd

bO

Θ- CO · · · · · UH vD Γ-» 00 a\ od co co co co

DK 159716 B

23

Eksempel 2

Forsøget udførtes under anvendelse af en forstøvningstørrer, som havde et hovedkammer og en enkelt cyklon (hovedkammer 0,37 m3, cyklon Stairmand højeffektiv 5 konstruktion med diameter 119 mm). Forstøvning opnåedes under anvendelse af en tostof-trykdyse med en åbningsdiameter på 0,44 mm. Med en vandig natriumcromoglycat-fø-deopløsning med en koncentration på 15 vægt/vol-%, en luftstrømningshastighed på 0,034 m s og øvrige betin-10 gelser som anført i tabel 5 opnåedes der de i tabel 5, 5a og 5b anførte resultater. Tabel 5b angiver prøveresultater, når de Ifølge det foreliggende eksempel fremstillede pulvere <er blevet fyldt i hårde gelatinekapsler. 1

DK 159716 B

24 fe \ I p fe c,d)Ohto>om 3 ΦΗ-Ρ p O SQ)(U ro -31 ro co ^ vo

Q) i—) ΰ'Οβ H Η Η Η Η H

> X ΗΌ3 \ \ \ \ \ \ ' H >i o-H-H r* o o r- ^ vo

3 0 > gt3 VD M3 00 vo <D WJ

o.

-P

CD

» I P G

β u® o ....

3 <u i u i i i i i i 03 -π; ro o o co id •5 K .y g ro •'tf oa co co co

dP

Q

P ώ Φ &i in c*. oinomoo ΙΛ r—i 3 ft CO ffi 00 CO (Ti

0) tng O I I I I I I

H tji φ O o in o in o o (D G D-P r> oo co Is Is oo A ·Η 3 +>

Eh <D

A I

ω in tji tr> o o o -tf o m G 3 ocooooo

-H 3· CM CM CM CM CM CM

P 3>ft I I I I I I

M fl g U ο o m in o in •0. g 5) Ο ο οι en ο ο ο

Eh H-P HCNHHrHi-H

O

M co P I >i o

CD > P H

Ui S. -P X in H *tf Ο ΙΟ O

H-PWCM ·>-»»·*>*** <D cn tn i ο η in m1 n M1

tn PG B CM CM CM CM CM CM

G 0 -H &

H fe G M

+>

<D

A P

CD 0 cn I 44 3 ω _ •H HO co

GOO I

> to A · o

©. P tn G H

+) 10,-4 01 M CO 00 CO O CD O

P H fflrl I

0 -Η ® βι II HHHHHH

fe ΕΗΛ Ο H

i& · ω p · · · · · PG Ο H CM CO "tf in ο Μ1 Μ1 M1 Ml Μ1 M1 fe

DK 159716 B

25 t'- <Tl m m ro m m * »> * ·.

ςρ σι ιο in o o H H

ID

oo o ro m ^ ^ *· sp σι ^p oo co o o

• I—I

føj iHl I

σι so ί id 'vP oo ro in id -P m *> *· - - mid ^ oo ro cn oo o o

^ rH

H U

0) (ϋ Λ >

id rH

H P 00 VD

(¾ t"· t" ro in H «· *- * » ςρ σ co r- ο o

i—I

c\ oo oo o ro in o * * *»· ** co ro o ^ o o

Η H

f p o p

M

•H

e

M

Ο) ro

+» S

••a) o a) g n \ ω id g 0i £ Η -Η ρ υ \ <d ό p o \ -p £ Μ Η Ο M tn tn Μ Ο) M tø Ο) Λ° "Θι rø M -H -P > > -p rø -h g &> g

p <d r-i g o > u fø ^ o) C in ro g

tr> X O) P -P

H -H g £ !S M 0) P -P P \ \ ^

Dl d r) ) M ^ p id o ·& id fø fø |> o\° o\o pi fø

DK 159716 B

26 ro co σι i oa

oa o in cm ro H

tD ^ s ·. ** ».

^ η m ri \o *r ro Η Η Η σ\ σι o 0 !-1 1 00 n ri w 'O* i— oa ^ r. ^ ^ ** *i< ro ro Η θ' cn rp i—I i—I i—I σι cn . cn

U

• g S

Ol tj! I O' -ø. cm m co oa m σι toro «·.·. * *· > U «tf oa ro H O' in rp 0 η Η Η σι σι ft o 0

rH

(tj I

,jQ4J cm ro cn HH θ' tn fd oa *·*>* ' * "

1¾ cm ro H t^ ro TF

HH Η Η Η σι σι (1) O) Λ Μ as a „

Eh (« ro

W

σι σι 1 ro σι oa σι τρ νη ο Η * *· * * ** * τρ η τρ Η νο cm τρ Η Η Η σι σι Η σι σι I οα Η σι oo τρ ro ro ο % ^ ^ κ »· ^ •3* cm co Η in O' in η η Η σι co \ Η Η 5 0) (2) Μ CQ όΡ ft ft . as

£ al 0) Λ A! O

\ Μ Η >< \C

£ <y s. &> •Η to Μ Η g Η dP ft ft Ο) Η 0) ΜΗ Id Μ ft £ ft

0) t3 »id id ,¾ O' £ M OS

> a> a λ: \ c! o) w hid s. Λ to bi -H ta !> ω m Μ trMHg£A!H<Di-l,ii ft HdJCD g H (1) Ό <D ft P > UJ +> Ό. rftonJft

Di H ftH+JQJ'd Μ tQ Φ S3 ft Its W ts ti! -H g ·η ω ft ft« HD— 30 0 —

DK 159716 B

27

Eksempel 3

Trykdyse.

Forsøget udførtes under anvendelse af en forstøvningstørrer med et hovedkammer og en enkelt cyklon.

5 Dette forsøg anvendtes til at vise, at trykdysen var i stand til at give små partikler og skabe tryk af den nødvendige størrelsesorden til at frembringe partikler med en gennemsnitlig massemiddeldiameter på min-dre end 10 mikron.Et forstøvertryk på 2,1x10 kg m , 10 en tilførselskoncentration på 6 vægt/vol-% af vandigt natriumcromoglycat, en luftindgangstemperatur på 230°C ©g ©n luftudgangstemperatur på 120°C anvendtes. Det op-aaiaade pulver havde en partikelstørrelse på 11 mikron i massemiddeldiameter med en lignende partikelrumvægt som 15 mikroniseret pulver, men med en stampet rumvægt, der var to gange så stor som for mikroniseret pulver. Pulveret var tilfredsstillende ved kapseludtømningsprøven.

Under lysmikroskop viste pulveret sig som ensartede kugler eller sammenfaldne kugler med kun forsvinden-,20 de mængder brudte partikler.

Eksempel A

Medikamentet dispenseres fra en gelatinekapsel på 6,4 mm i diameter og med to huller på 0,8 mm i diameter i en skulder deraf, monteret i en indretning (der fås i 25 handelen under handelsbetegnelsen "Spinhaler'^ ifølge britisk patent nr. 1.122.284, med en aksel af trukket tråd på 2,03 mm i diameter, lejret i et af hårdt nylon bestående lejerør, der er 13 mm langt og har en indre diameter på 2,08 mm i dets indre ende (dvs. den ende, 30 der rummer den frie ende af akslen) og på 2,44 mm i dets anden ende.

Partiklerne er fortrinsvis således, at de, når de pakkes i gelatinekapsler på 6,4 mm i diameter, der hver indeholder 20 mg af partiklerne, opfylder de kriterier, 35 der er anført i nedenstående prøver:

DK 159716B

28 (a) Dispersionsprøve.

De fyldte kapsler monteres i kapselholderen i pulverinsufflatoren (med de umiddelbart ovenfor anførte specielle dimensioner) ifølge britisk patentskrift nr.

5 1.122.284 og gennembores til frembringelse af to huller på 0,8 mm i diameter i en skulder på kapslen. Dispersionen af medikamentet i den af insufflatoren leverede sky bestemmes under anvendelse af en modificeret udgave af det flertrinsvæskekollisionsapparat, der er beskrevet 10 i britisk patentskrift nr. 1.081.881. De ændringer, der er inkorporeret i den foreliggende konstruktion, består i tilføjelsen af et ekstra kollisionstrin og af et glasrør med en retvinklet bøjning omtrent midtvejs langs dels længde. Det ekstra kollisionstrin tilføjedes før de 15 i britisk patentskrift nr. 1.081.881 beskrevne tre trin og består i det væsentlige af et strålerør med en indre diameter på 2,5 cm og en opsamlingsplade med en diameter på 5 cm og udformet til at give en effektiv afbrydelse ved ca. 12 mikron ved en luftstrømningshastighed på 60 20 liter pr. minut. Glasrøret, der også har en indre diameter på 2,5 cm, støder op til den ydre ende af strålerøret i det ekstra trin. Insufflatoren indskydes i den øvre, vandrette ende af glasrøret, og der trækkes luft i-gennem med en hastighed på 60 liter pr. minut i 30 se-25 kunder. Mindst fem kapsler behandles på denne måde, og man beregner gennemsnittet af resultaterne. Vægten af medikament, som opsamles i hvert trin i kollisionsappa-ratet, i glasrøret og på et filtrerpapir anbragt efter det sidste trin bestemmes spektrofotometrisk efter opløs-30 ning i et passende rumfang destilleret vand (eller ved en vilkårlig anden passende metode).

Partiklerne dispergeres tilfredsstillende, hvis der findes en gennemsnitlig totalmængde for hver kapsel på mindst 0,5 mg, fortrinsvis mindst 2,5 mg og mest fo-35 retrukket mindst 5,0 mg af partiklerne ved kombinering af mængderne i de sidste to trin og på filtrerpapiret i flertrinsvæskekollisionsapparatet.

DK 159716 B

29 (b) Udtømningsprøve.

De fyldte kapsler monteres i kapselholderen i pulverinsufflatoren (med de ovenfor anførte specielle dimensioner) ifølge britisk patentskrift nr. 1.122.284 5 og gennembores til frembringelse af to huller på 0,8 mm i diameter i en skulder i kapslen. Insufflatoren anbringes i et apparat, der er indrettet til at suge luft i-gennem det i 2,5 sekunder, idet luftstrømningshastigheden på intet tidspunkt overstiger 60 liter pr. minut, 10 og idet den holdes på 60 liter pr. minut i mindst 2 sekunder. Den i insufflatoren monterede kapsel underkastes fire sugeoperationer som beskrevet, og vægten af det i kapslen tilbageblevne materiale bestemmes. Den ovennævnte procedure gentages 20 gange, og gennemsnittet af re-15 sultaterne bestemmes.

Kapslerne tømmes tilfredsstillende, hvis en gennemsnitsmængde på mindst 50 vægt%, fortrinsvis mindst 75 vægt% og mest foretrukket mindst 90 vægt% af materialet udtømmes fra hver kapsel.

20 (c) Dispergering.

Enkelttrinskollisionsapparat.

I en yderligere forfinet udgave forenkledes fler-trinsvæskekollisionsapparatet ifølge eksempel Aa) til opnåelse af et enkelttrinsvæskekollisionsapparat bestå-25 ende af et enkelt kollisionsaggregat med et filter på nedstrømssiden. Kollisionsaggregatet bestod af et lodret strålerør med en indre diameter på 1,9 cm og en opsamlingsplade med en diameter på 3,8 cm. Ved den øvre ende var strålerøret bøjet en vinkel på 90°, og insuf-30 fatoren blev fastgjort til den fjerneste ende af denne vandrette del. Kollisionskarakteristikaene for dette enkelttrinsapparat var indrettet til at være sådan, at det materiale, som når filteret i dette apparat, har tilsvarende partikelstørrelse som det, der når de sidste 35 to trin og filteret i flertrinsvæskekollissionsapparatet ifølge eksempel Aa). Den procentmængde af materiale, der når filteret i apparatet, bestemmes.

I alle prøver af natriumcromoglycat, fremstillet t 30

DK 159716 B

ved de ovenfor eksemplificerede metoder, havde i det mindste nogle af partiklerne toroidisk form (munkeringsform) .

Claims

1. Findelt inhalationsmedikament omfattende en terapeutisk effektiv mængde af enkeltpartikler, som er i stand til at trænge dybt ned i lungerne, kendetegnet ved, at en væsentlig mængde af de enkelte 5 medikamentpartikler har kugleform, sammenfaldet kugleform eller munkeringsform, at forholdet mellem hylsteroverfladeareal og det totale overfladeareal ligger i området fra 0,5 til 1,0, at mindst 50% af medikamentpartiklerne er mindre end 60 mikron i diameter, og at en 10 hovedmængde af partiklerne, som er både uagglomererede og ikke blandet med en grov bærer, er tilstrækkeligt fritflydende til at kunne fyldes i kapsler på en automatisk påfyldningsmaskine og til at udtømmes fra en åbnet kapsel i et inhalationsapparat.

2. Medikament ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder natriumcromoglycat, og at partiklerne har munkeringsform.

3. Medikament ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at partikeldensi- 20 teten ligger fra 1,3 til 1,7 g/cm .

4. Medikament ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at det har en løs rumvægt på over 0,3 g/cm .

5. Medikament ifølge et vilkårligt af de foregå- 25 ende krav, kendetegnet ved, at det har en pak· O ket rumvægt på fra 0,4 til 0,75 g/cm .

6. Medikament ifølge et vilkårligt af de foregående krav indeholdende natriumcromoglycat, kendetegnet ved, at mere end 90% af medikamentpartik- 30 lerne er mindre end 60 mikron i diameter, og at medika- 3 mentet har en løs rumvægt på over 0,3 g/cm .

7. Medikament ifølge et vilkårligt af de foregående krav indeholdende natriumcromoglycat, kendetegnet ved, at mere end 90% af medikamentpartik- 35 lerne er mindre end 60 mikron i diameter, og at medika- 3 mentet har en pakket rumvægt på fra 0,4 til 0,75 g/cm . DK 159716 B

8. Medikament ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at det indeholder en blanding af natriumeromoglycat og en broncho-dilator.

9. Medikament ifølge et vilkårligt af de fore gående krav, kendetegnet ved, at mindst 50% af medikamentpartiklerne er mindre end 10 mikron i diameter.

10. Farmaceutisk formulering, kapsel eller pa-10 tron, kendetegnet ved, at den indeholder et medikament ifølge et vilkårligt af de foregående krav.

11. Fremgangsmåde til fremstilling af et findelt medikament ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at man forstøver og tørrer 15 en opløsning af medikamentet og opsamler nogle af eller alle de partikler, som har en diameter på under 60 mikron.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at forstøvningen og tørringen udføres i et 20 forstøvningstørringsapparat, der omfatter en forstøver, et hovedkammer og mindst én cyklon eller posefilter. 1.3. Findelt inhalationsformulering af natrium-cromoglycat, omfattende en terapeutisk effektiv mængde af enkeltpartikler, som indeholder natriumeromoglyeat og 25 er i stand til at trænge dybt ned i lungerne, kendetegnet ved, at en hovedmængde af partiklerne, som er både uagglomererede og ikke blandet med en grov bærer, er tilstrækkeligt fritflydende til at kunne fyldes i kapsler på en automatisk påfyldningsmaskine og til at 30 udtømmes fra en åbnet kapsel i et inhalationsapparat, hvorhos partiklerne har munkeringsform, og hvorhos forholdet mellem hylsteroverfladeareal og det totale overfladeareal for partiklerne ligger i området fra 0,5 til 1,0, og hvorhos mindst 50% af partiklerne er mindre end 35 60 mikron i diameter.