JPS5910326B2 - 軟質ペレツト状薬物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤組成物の製造方法に関する。

英国特許第１１２２２８４号明細書には、テーパー形の
形状のベアリング管にゆるく嵌挿されているシャフトに
より、服用者が空気を吸引し得るようにするための口金
（ｍｏｕｔｈｐｉｅｃｅ ）を有する管状室内に回転
可能な状態で取付けられた、粉末カプセルを移動させる
ためプロペラ形装置を有する、粉末状薬物を吸引により
投与するのに使用される空気吸入器（ ｉｎｓｕｆｆｌ
ａｔｏｒ ）が記載されている。

上記の装置および例えば英国特許第１３３１２１６号明
細書に記載される装置を使用して、服用者は該装置中に
設けられた粉末容器を回転させる装置を経て空気を吸引
する。

粉末容器内の粉末を流動させそして空気流中に拡散させ
これを服用者が吸引する。

粉末薬物を最適な状態で拡散させるためには、この粉末
薬物が比較的自由に流動するものでなければならないが
、服用者の肺の中に薬物を適度に浸透させるためには薬
物の最終粒子径が約１０ミクロン以下でなければならな
いことが知られている。

しかしながら、これらの二つの要求は、かかる微細粉末
は十分に自由流動性ではないという理由で明らかに相反
するものである。

今般本発明者は、この問題は、粉末状薬物を粉末容器内
では満足し得る程度に流動するが、内部凝集力が十分に
小さく従って容器の外部の周囲の乱流空気中で破壊され
て治療法上効果的な大きさのより微細な薬物粒子となる
軟質小ペレットに成形することにより軽減または克服し
得ることを認めた。

また薬物を成形して軟質ペレットにすることにより、薬
物をカプセル中に充填することが容易になりまた従来粉
末状吸入用組成物中に添加されていた粗大なラクトース
のごとき稀釈剤の使用を省略することが可能になる。

従って本発明によれば、少なくとも９０重量％、好まし
くは９５重量％が１０ミクロン以下の粒子径を有する個
々の（ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ）薬物粒子の凝集体
からなりかつ１０〜１０００ミクロン、好ましくは３０
〜５００ミクロンの粒子径を有する軟質のペレント状薬
物が提供される。

軟質ペレットは、輸送および貯蔵の際の条件下で、自動
充填機を使用して容器、例えばカプスル中に充填した場
合およびペレットを拡散させる装置中の容器内部で流動
させた場合には破壊されないが、容器から排出されたと
きに容器の外で破壊されて治療法的に効果的な粒子にな
るような内部凝集力を有することが好ましい。

本発明の軟質ペレット中の薬剤は、広い範囲の粉末状薬
物から選ぶことができ；無定形であるかあるいは結晶状
のものであることができ；そして、例えば磨砕すること
より粉末化することができ；更に必要に応じて適当な大
きさのものを得るために例えば空気噴射篩（ ａｉｒ
ｊｅｔ ｓｉｅｖｅ ）上で分級するかあるいは篩
分けを行うかあるいは直接結晶化させて所望の大きさに
することができる。

しかしながら、この薬物は吸入により投与され得るもの
であり、かつ本発明の軟質ペレット中に配合される前に
は大部分の粒子、例えば９５重量％より多い量の粒子が
１０ミクロンより小さい、例えば０．０１〜１０ミクロ
ン、好ましくは１〜４ミクロンの直径を有するものであ
ることが好ましい。

個々の薬物粒子が、吸湿性物質において通常認められる
ごとく、自己凝集性であることが望ましい６適当な薬物
の例は、空気感染アレルギー性疾患の吸入治療に適当な
薬物、例えば、１・３−ビス（２−カルポキシクロモン
−５−イルオキシ）プロパン−２−オールの薬学的に許
容し得る塩類；１・３−ビス（２−カルポキシクロモン
ー７−イルオキシ）プロパン−２−オールの薬学的に許
容し得る塩類；交感神経興奮性アミン類 （ ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｍｉｎｅｓ
）例えばイソプレナリン、エフエドリンまたはインエ
タリンおよびこれらの塩類：抗生物質、例えばテトラサ
イクリン；ステロイド；酵素：ビタミン類：および抗ビ
スタミン剤を包含する。

所望ならば、薬物の混合物、例エば１・３−ビス（２−
カルボキシクロモン−５−イルオキシ）プロパン−２−
オールのニナトリウム塩〔ニナトリウム クロモグリケ
ート（ ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔ
ｅ ）またはクロモリンナトリウム（ ｃｒｏｍｏｌ
ｙｎ ｓｏｄｉｕｍ ）として一般的に知られている
〕とイソプレナリンの混合物を使用し得る。

本発明のペレットはその他の成分、例えば稀釈剤、着色
剤および香料も含有し得る。

薬物が自己凝集剤、例えば吸湿性でない場合には、小割
合の結合剤を軟質ペレット中に添加することが好ましい
。

適当な結合剤はアラビアゴム、トラガントゴム、カルボ
キシメチルセルロースの塩または工一テルのごときセル
ロース類、デキストランおよび砂糖溶液を包含する。

薬物が容易に湿潤しない場合には、小割合の表面活性剤
を軟質ペレットに添加するかあるいは軟質ペレットを製
造する際に溶剤を使用することが好ましい。

しかしながら、通常、結合剤、表面活性剤または溶剤を
軟質ペレット中に添加しないことが好ましい。

薬物が吸湿性の場合には、必要に応じて蒸気の状態で薬
物に添加される／」哨１合の水が、通常、十分結合剤と
しての作用を行う。

薬物の水分含有量は特定の薬物の物理的性質に応じて調
節することができ、例えばニナトリウム クロモグリケ
ートの場合には軟質ペレットが１５重量％以下、好まし
くは８〜１１重量％の水分を含有することが好ましい。

本発明の軟質ペレットの大きさは、このペレットを拡散
させる装置に適合するように前記したごとき範囲で変動
させ得る。

所与の装置について、軟質ペレットを最適な状態で流動
させるために最適の粒子径があり、この粒子径は簡単な
試験方法により、例えばペレットを使用する装置内での
非常に強固なペレットの流動性を測定することにより容
易に決定することができる。

本発明者は、また、軟質ペレットの最適な拡散性はペレ
ットを流出させる容器中の孔の大きさと関係があること
を認めた。

ペレットの大きさは孔径の１／２０〜１／５、すなわち
、通常、５００〜２０００ミクロン、例えば約７００〜
１５００ミクロンであることが好ましい。

しかしながら、軟質ペレットの内部凝集力は軟質ペレッ
トの所望の大きさに影響を与える。

その埋は、一般に、ペレットが大きければ大きい程、流
動時に受ける力に耐え得るためにはその内部凝集力はよ
り大きいものでなげればならないからであり従ってペレ
ットの最適な大きさを内部凝集力以外の条件に従って決
定した場合には、かかるペレットは、流動時に受ける力
に十分耐え得る大きな内部凝集力を有するかわりに容器
（カプセル）の外部に流出した後においても破壊されな
いようなものになるであろう。

従って軟質ペレットの最適な大きさは内部凝集力が適当
なものとなるように減少させなげればならない。

しかしながら、本発明者は、原則として、英国特許第１
１２２２８４号明細書に記載される型の吸入器（“スピ
ンヘイラー“（“Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ“）の登録商標名
で市販されている）中で使用するためのかつ人に吸入さ
れることにより粉末になる満足すべき軟質ペレットは、
５０〜２５０ミクロン、好ましくは１２０〜１６０ミク
ロン、最も好ましくは約１４０ミクロンの平均粒子径を
有するものであることを認めた上記したごとく、軟質ペ
レットが保有することを要求される内部凝集力は、流動
時の容器内部での条件と軟質ペレットを破壊するための
容器外部での条件との関数である。

大きな軟質ペレットは容器内での流動時に生ずる力に耐
えるためには内部凝集力が比較的大きいものでなければ
ならないが、容器の外部において治療学的に有効な微細
粒子、すなわち、服用者の肺の深部に浸透されるべき薬
物については好ましくは約１０ミクロン以下例えば約０
．０１〜１０ミクロン、好ましくは１〜４ミクロンの直
径の粒子に破壊されない程強固なものであってはならな
い。

従って軟質ペレットの内部凝集力は軟質ペレットを破壊
するのに供給され得るエネルギーおよび軟質ペレットの
大きさに応じて非常に広い範囲で変動させ得る。

軟質ペレットが保有し得る最小の内部凝集力は、その大
きさと密度および軟質ペレットが容器内での流動時に受
ける力により定まるであろう。

所与の軟質ペレットの内部凝集力は簡単な試験により決
定することができかつ適当に変化させ得る。

勿論、軟質ペレットを容器に充填する方法および軟質ペ
レットを充填した容器を輸送および貯蔵する方法も、軟
質ペレットの明らかな破壊がこれらの条件下においては
起ってはならないという理由で、所与の場合の許容し得
る最小の内部凝集力に影響を与えるであろうことは理解
されるであろう。

上記したことから、満足すべき性質を有する軟質ペレッ
トは粒子の大きさと凝集力の多数の組合せおよび簡単な
実験により容易に決定し得る前記指針内での最適の組合
せから得られ得る。

一例を示せば、本発明者は、内側端部の内径が２．０８
ｍｒｎ（すなわち、この端部はシャフトの自由端を収容
している）、他端の内径が２．４４ｍｍ、長さ１３ｍｍ
の軟質ナイロン製ベアリング管に嵌挿されている直径２
．０３ｍｍの伸長した針金製シャフトを有するかつカプ
セルを６０ｌ／分の流率の空気流により約１ ８ ０
０ ｒｐｍの速度で前記シャフトの軸の周囲を回転させ
る方式の、英国特許第１ １ ２２２８４号明細書によ
る装置（ “スピンへイラー“の登録商標名で市販され
ている装置）内に設置された、肩部に直径０． ８ ｗ
の孔を２個有する直径６．４朋のゼラチンカプセルから
拡散されるべき軟質ペレットについては、このペレット
が約１４０ミクロンの平均粒子径を有することが好まし
いということを認めた。

ペレットがニナトリウム クロモグリケートからなるこ
とが特に好ましい。

軟質ペレットは、軟質ペレットとしての薬物２０〜を含
有する直径６．４間のゼラチンカプセル中に装入した場
合に、以下の２種の試験により決定される条件を満足さ
せるようなものであることが好ましい。

（ａ） 拡散試験 軟質ペレットで充満させたカブセルな英国特許第１１２
２２８４号明細書に記載される（前記特定の寸法を有す
る）粉末吸入器のカプセルホルダー中に装入しついでカ
プセルの肩部に直径０．８ｍｍの孔を２個あける、吸入
器により運ばれる霧秋物中の薬物の拡散度を英国特許第
１０８１８８１号明細書に記載される多段液体式衝突装
置（ ｍｕｔｉｓｔａｇｅ ｌｉｑｕｉｄ ｉｍｐ
ｉｎｇｅｒ ）の変形装置により測定する。

この装置は追加の衝突器（ ｉｍｐｉｎｇｉｍｅｎｔ
ｓｔａｇｅ ）と長さ方向のほぼ中央部で直角に曲っ
ているガラス管を更に設けることにより変形されている
。

追加の衝突器は英国特許第１０８１８８１号明細書記載
の装置の三段の衝突器の手前に設けられておりかつ内径
２．５鑞の噴射口と６０ｌ／分の空気流において約１２
ミクロンの有効捕集分 （ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｃｕｔ −ｏｆｆ ）を得る
ために設計された（すなわち、約１２ミクロン以上のべ
レソト粒子を通過させない）直径５ｃｒｒＬの捕集板と
から本質的に構成される。

同様に２． ５ ｃｍの内径のガラス管を追加の衝突器
の噴射口の外部端部と接触させそしてその内部をポリエ
チレン グリコール４００のフイルムで被覆して衝突す
る粒子のための保持表面を形成させる。

吸入器をガラス管の上方の水平端部に挿入しそして空気
を１分間当り６０ｔ！の割合で３０秒間流下させる。

少なくとも５個のカプセルをこの方法で処理しその結果
を平均する。

多段液体式衝突装置の各衝突器、ガラス管および最後の
衝突器の後方に設けられた沢紙上に捕集された薬物の重
量を、適当な容量の蒸溜水中に溶解させた後分光光度法
により（あるいは任意の他の適当な方法によより）測定
する。

各カプセルについて捕集された薬物の平均合計重量が、
多段液体式衝突装置の最後の２個の衝突器とｐ紙上で捕
集されたものを合計して、少なくとも０． ５ ｒＩ１
９、好ましくはｉ．ｏ１ｎ９、最も好ましくは少なくと
も１．５〜である場合には、軟質ペレットは満足し得る
程度で拡散する。

（ｂ） 吸引試験（ Ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｔｅｓｔ
）軟質ペレットを充満させたカプセルを英国特許第１
１２２２８４号明細書に記載の（前記特定の寸法を有す
る）粉末吸入器のカプセルホルダー内に挿入し、ついで
カプセルの肩部に直径０．８龍の孔２個をあける。

この吸入器を２．５秒間空気を吸入するのに適した装置
内に装入した：空気の流率は常に６０ｌ／分を越えない
ようにしそして少なくとも２秒間は６０ｌ／分に保持し
た。

吸入器中に装入したカプセルについて前記したごとき方
法で４回吸引装置を行い、ついでカプセル中に残留する
ペレソトの重量を測定した。

上記操作を２０回繰返してその結果の平均を求めた。

各々のカプセルから少くとも平均５０重量％、好ましく
は少なくとも７５重量％、最も好ましくは９０重量％の
ペレソトが吸引される場合には、軟質ペレットの吸引性
は満足すべきものである。

つぎの強度測定試験も適当なものである。

本発明の軟質ペレットの強度の測定は、材料の応力歪関
係を測定するための装置（ ＩｎｓｔｒｏｎＬｉｍｉｔ
ｅｄ （英国）から市販されているＴＭ−ＳＭ型装置
〕を使用して測定し得る。

この装置は直径４ｍｍ長さ１．５５ｃｒｒＬのダイに緊
密に嵌合し得る押圧棒（ ｐｕｎｃｈ ）からなる。

このダイの上方端部は該端部に押圧棒が挿入されたとき
以外は開口しておりそしてその底部は感圧板により閉鎖
されている。

操作するにあたっては、試験すべき材料をダイ中にゆる
やかに充填し、押圧棒のダイの頂端部から内部へ一定の
速度で移動させそして感圧板上の圧力をグラフに記録す
る。

本発明者は、本発明の軟質ペレットにおいては、軟質ペ
レソトの容積が元の容積より約２５〜３５％、好ましく
は約３０％減少した場合には感圧板に１０′？の力が加
わり、軟質ペレットの容積が元の容積より約５０〜７０
％、好ましくは約６０％減少した場合には感圧板にｌｋ
ｇの力が加わることを認めた。

感圧板上に加わる力の量が一様に増大せずにほぼ段階的
に増大することも注目すべきことである。

感圧板上に加わる力は連続的ではなく、ダイ中に押圧棒
が侵入するにつれて予想される力の増大が生ずるととも
に、グイ中に押圧棒が更に侵入するにつれて力が減少す
る。

適用される圧力に対して生ずるこの不規則な応答は軟質
ペレットが破壊されることによるものと考えられる。

本発明の他の要旨によれば、更に、場合により他のペレ
ットまたは粒子と組合された本発明の軟質ペレットを含
有するカプセル、カートリッジおよび同様のペレソト収
容容器が提供される。

ペレット収容容器中には本発明の軟質ペレットを約８０
容量％以下、好ましくは約５０容量％以下の量でゆるや
かに充填することが好ましい。

勿論、軟質ペレットを容器内で質密な状態にすべきでは
ない。

容器、例えばカプセルが１０〜１００１ｆｔ９の軟質ペ
レソトを含有することが好ましい。

この容器にその製造時に孔をあけ（そして、例えばプラ
スチック製のふたを使用して孔をふさぎ）、ついで、ふ
たを外した後、孔あけ装置を備えていない吸入器中で使
用することが好都合であり得る。

本発明の軟質ペレットは種々の方法で製造され得る。

従って本発明によれば、本来自己凝集性であるかあるい
は自己凝集性にせしめた薬物粒子を下記（ａ）、（ｂ）
または（Ｃ）の方法により凝集させることを特徴とする
軟質ペレットの製造方法が提供される。

この薬物粒子を凝集させる操作は、 （ａ） 薬物粒子を孔から押出すこと、（ｂ） 流
動床中で流動させることにより凝集させることあるいは （ｅ） 薬物粒子の溶液またはスラリーを噴霧乾燥す
ること により行われ得る。

好ましい方法である方泗ａ）においては、必要ならば、
最初に、例えば０．０１〜１０ミクロンの粒子径を有す
る微細に分割された薬物粒子を処理して粉末粒子を自己
凝集性にする。

例えば薬物が吸湿性のものである場合には、この処理は
粉末粒子を、例えば約１５〜５０℃の温度で湿った空気
と接触させて湿潤させることにより行われる。

適当な自己凝集性を得るのに必要な水分の量は薬物の種
類により変動し得るが、通常、粉末の遊離水含有量を約
１５重量％以上、例えば５〜１０重量％以上に増大させ
る必要はないであろう。

薬物が非吸湿性である場合には、必要な自己凝集性の付
与は、薬学的に許容し得る結合剤、例えば前記した結合
剤から選ばれたものを添加するかあるいは粉末を、蒸発
することにより粉末粒子を結合する固体残渣の結合橋を
生成するかあるいは粒子間相互の適当な接触を生ぜじめ
ることのできる液体を使用して（注意深く制御された条
件下で）処理することにより行われる。

結合剤の種類により、処理された薬物から形成されたペ
レットの凝集性が影響を受けることは理解され得るであ
ろう。

所望ならば、結合剤溶液を吸湿性薬物について使用して
、得られるペレットの内部凝集性を向上させ得る。

薬物粒子を自己凝集性にした後、粒子をペレットの所望
の粒子径とほぼ同じ口径の孔を通過させる。

例えば薬物粒子を所望の最終ペレソト粒子径と同様の網
孔を有する振動篩の孔から押出す。

この網孔を通過させて得られる製品は、薬物の予備成形
ベレットである。

前記方法（ｂ）においては、ペレットに成形すべき薬物
の微細粒子を、ペレット中に添加することが望ましい任
意の他の成分とともに流動床装置内のガス流中に懸濁さ
せる。

吸湿性薬物をペレットに成形する場合には、固定材料の
水分含有量は流動床を通過するガス流の湿度を変化させ
ることにより調節し得る。

薬物は流動床中で所望の内部凝集力と粒子径の予備ペレ
ットを製造するのに十分な条件下である時間処理し得る
。

方法（Ｃ）においては、薬物の溶液または好ましくはス
ラリーを噴霧乾燥する。

ペレット中に添加することか望まれる他の成分も含有す
る、所望の微細粒子径の個々の薬物粒子のスラリーを使
用することが好ましい。

スラリー中の溶剤は、噴霧乾燥中に薬物粒子間に結合橋
が全《形成されないかあるいは多くは形成されないよう
にするために、薬物に対する非溶媒または貧溶媒である
ことが好ましい。

制御された量の水が製品中に存在することが望ましい場
合には、それに対応するより多量の水をスラリー中の溶
剤に包含させ得る。

制御された状態での凝集を行わせる際の処理された粉末
の質密化の程度は、凝集を行う際に使用される方法と粉
末に応じて変動するであろう。

しかしながら、本発明者は、原則として、適当な予備成
形ペレットは、約８〜ＩＯ重量％の水を含有するニナト
リウム クロモグリケートの粉末を使用して、方法（ａ
）に従って上記粉末を約１５０ミクロンの孔を有する篩
から押出すことにより製造し得ることを認めた。

前記方法の任意の方法によって製造された予備成形ペレ
ットは、所望または所望ならば、慣用の方法に従って、
所望の大きさ、形状および凝集性のペレソトが得られる
まで混転および攪拌することができる。

ある割合の、例えば大部分の軟質ペレット特にニナトリ
ウム クロモグリケートの軟質ペし・ットが球形である
ことが好ましい。

混転および攪拌は槽形あるいはドラム形のベレン｝｛Ｉ
Ｊ中で好都合に行われる。

かかる機械中での予備成形ペレットの処理は機械中に装
入したペレットの大部分が所望の範囲の粒子径を有する
ようになるまで行われる。

使用される予備成形ペレットの粒子径およびその混転お
よび攪拌に使用される条件は所望の粒子径の軟質ペレッ
トを得るために既知の方法により変動させ得る。

ペレットを混転させる時間は、ある環境下においては、
効果的な軟質ペレットを製造するのに重要である。

ペレットを混転あるいは攪拌することにより、通常、ペ
レットが強化され、その粒子径が僅かに増大しそしてペ
レットの形状がより球形に近くなる。

上記したごとく、攪拌および混転工程から得られる最終
製品はほぼ所望の平均粒子径の粒度範囲を有するであろ
う。

この製品を、例えば篩分けにより分級することにより所
望の粒子径より大きいペレットおよび小さいペレットを
除去することができる。

所望の粒子径より大きいペレットおよび小さいペレット
は粉砕して微細粒子とし、所望ならば凝集工程に再循環
させ得る。

最終軟質ペレットはカプセルまたはカートリッジのごと
き任意の適当な形状の容器中に装入し得る。

本発明の軟質ペレットを着色剤、甘味料または担体、例
えばラクトースのごとき他の成分と併用することが望ま
れる場合には、これらの成分は慣用の方法により軟質ペ
レットに施しあるいはこれと混合し得る。

しかしながら、本発明の軟質ペレットは薬物と水だけを
含有することが好ましい。

本発明によれば更に、本発明の軟質ペレットを含有する
孔を設けたカプセルを、患者により吸入される空気流中
で回転させかつ振動させることを特徴とする、空気流中
に拡散させた薬物、例えば二ナトリウム クロモグリケ
ートを吸入方式により患者に施す方法も提供される。

カプセルの回転と振動は種々の装置の任意の一つ、例え
ば英国特許第１１２２２８４号明細書に記載される装置
により好都合に用い得る。

ニナトリウム クロモグリケートは喘息および枯草喘息
の治療に使用されることが知られている。

以下に本発明の実施例を示す。

実施例中、特に説明がない限り、部および％は全て重量
によるものである。

実施例 １ 少なくとも粉末の９８％が１０ミクロン以下の粒子径を
有しかつ重量平均直径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎｄｉａ
ｍｅｔｅｒ ）が１〜３ミクロンの微粉化したニナトリ
ウム クロモグリケートの水分含有量を、この粉末を浅
皿上で相対湿度が１８〜２４℃で３３％の空気と接触さ
せることにより最初の値の４〜６重量％から約９．５重
量の値に調節した。

水分含有量が所望の値に達した後、処理された粉末を１
秒当り１０００サイクルの振動数で作動するＲｕｓｓｅ
ｌ式振動篩中に設置された網目１５０ミクロンのステン
レススチール製篩網上でチップ化した。

篩網上の粉末を、篩網の表面を横切る方向で押しつける
スパチュラを使用することにより篩の網目から押し出し
た。

約１５０ミクロンの平均粒子径を有する粒子として振動
篩から流出する粒子を、水平軸の周囲を回転するのに適
合したドラム形ペレタイザーに直接供給した。

ペレタイザーのドラムは約０．３ｍの内径と０．３７ｍ
の長さを有しその一端は閉鎖されておりそして他端には
ドラムに材料を装入しあるいはドラムから材料を取出す
ための０．１８ｍのオリフイスに連通している円錐台形
肩部（ ｆｒｕｓｔｏ ｃｏｎｉｃａｌ ｓｈｏｕ
ｌｄｅｒ ）が設けられている。

ドラムの内部は十分に研磨されている。

振動篩からの粉末２ｋｇをドラムに装入し、ついでドラ
ムを１秒当り０． ３ ８ ｍ±０．０２５ｍの周速で
１５分間回転させた。

この時間の経過後に得られる軟質ペレットは１３５ミク
ロンの平均粒子径を有しており、網目が３５０ミクロン
の篩上に残留する粒子の量は１０重量％より少なくそし
て網目が６５ミクロンの篩上に残留する粒子の量は９０
重量％より多かった。

最終軟質ペレットの水分含有量は８５〜１０．５重量％
であった。

当初の粉の水分含有量を調節した後に行われるこれらの
工程は、粉末の水分含有量を著しく変化させないように
制御された湿度条件下で行われるべきであることは理解
されるであろう。

上記方法で得られる軟質ペレットはほぼ球形であり、そ
して顕微鏡下で観察した場合、開放されたかつゆるやか
な構造と綿状の表面を有することが認められる。

上記軟質ペレットを９０ｍｌ；ｌまで、例えば４０また
は６０１ｖを、肩部に直径０． ８ ｍｍの孔を２個有
するゼラチン カプセルに装入し、ついでこのカプセル
を前記したごとき構造と寸法を有する英国特許第１１２
２２８４号明細書に記載されるごとき装置に装入した。

１分間当り６０Ｊの流率でこの装置に空気を通送した場
合、カプセル中の軟質ペレットは全く完全に空気流中に
拡散しそして破壊されて吸入するのに適当な非常に微細
な粒子の霧状物が生じた。

比較のため、軟質ペレットを製造するのに使用した最初
の微細粉末を使用して同様の条件で試験を行った場合に
は、カプセルから比較的少量の粉末しか拡散せず、拡散
する粉末の量は試験を行う度毎に著しく変化した。

１・３−ビス（２一カルポキシクロモン−７−イルオキ
シ）プロパン−２−オール・ニナトリウム塩（水分６％
）、インプレナリンサルフエートおよびテトラサイクリ
ンを使用して前記方法で軟質ペレットを製造した場合に
も同様の結果が得られた。

実施例 ２ 少なくとも粉末の９８％が１０ミクロン以下の粒子径を
有しかつ重量平均直径が１〜３ミクロンの微粉化したニ
ナトリウム クロモグリケートの水分含有量を、（流動
床乾燥器中で流動化させた）粉末床を湿った空気と平衡
させることにより、最初の値の４〜６重量％から約９．
５重量％の値に調節した。

適当な時間後、湿った空気を乾燥空気により置き換える
かあるいは粉末床の温度を上昇させることにより、１１
％の平衡相対湿度にした。

ついで生成ペレットを適当な篩目の篩を通過させて過大
粒子を除去した。

実施例 ３ 微粉化したニナトリウム クロモグリケートの水分含有
量を、水の上に散布しかつ同時に粉末床を流動床乾燥器
中で流動化させることにより、最初の値の４〜６重量％
から１５〜２０重量％に増大させた。

その結果、湿った粉末を凝集させ、１１０〜１５０ミク
ロンの平均粒子径を有する低密度の顆粒を形成させた。

顆粒形成後、流動化空気の温度を上昇させて、乾燥器内
の平衡相対湿度を１１％に低下させた。

その結果、顆粒の最終水分含有量を８．５〜１０．５重
量％とした。

実施例 ４ 少なくとも粉末の９８％が１０ミクロン以下の粒子径を
有しかつ重量平均直径が１〜３ミクロンの微粉化したア
セチルシステインの水分含有量を、この粉末を浅皿上で
１８〜２４℃の湿った空気と接触させることにより所望
の値に調節した。

水分含有量が所望の値に達した後、処理された粉末を（
場合により、最初、ドラム形ペレタイザー中で回転させ
た後）、１秒当り１０００サイクルの振動数で作動する
Ｒｕｓｓｅｌ式振動篩中に設置された網目１５０ミクロ
ンのステンレススチーノレ製篩網上でチツフイヒした。

篩網上の粉末を、篩網の表面を横切る方向で押しつげる
スパチュラを使用することにより篩の網目から押し出し
た。

約１５０ミクロンの平均粒子径を有する粒子として振動
篩から流出する粒子を、水平軸の周囲を回転するのに適
合したドラム形ペレタイザーに直接供給した。

ペレタイザーのドラムは約０．３ｍの内径と０．３７ｍ
の長さを有しその一端は閉鎖されておりそして他端には
ドラムに材料を装入しあるいはドラムから材料を取出す
ための０．１８ｍのオリフイスに連通している円錐台形
肩部が設けられている。

ドラムの内部は十分に研磨されている。振動篩からの粉
末２ｋ９をドラムに装入し、ついでドラムを１秒当り０
． ３ ８ ｍ±０． ０ ２ ５ ｍの周速で１５分
間回転させた。

この時間の経過後に得られる軟質ペレットは１３５ミク
ロンの平均粒子径を有しており、網目が３５０ミクロン
の篩上に残留する粒子の量は１０重量より少なくそして
網目が６５ミクロンの篩上に残留する粒子の量は９０重
量％より多かった。

当初の粉末の水分含有量を調節した後に行われる上記方
法のこれらの工程は、粉末の水分含有量を著しく変化さ
せないように制御された湿度条件下で行われた。

この方法で使用された水は殺菌されており、使用された
空気は等級１００の空気であった。

上記方法で得られる軟質ペレットはほぼ球形であり、そ
して顕微鏡下で観察した場合、開放されたかつゆるやか
な構造と綿状の表面を有することが認められる。

上記軟質ベレット２００１ＩＴ９を／ｉ６１ゼラチンカ
プセルに充填した。

実施例 ５ 少なくとも粉末の９８％が１０ミクロン以下の粒子径を
有しかつ重量平均直径が１〜３ミクロンの微粉化したネ
オマイシンサルフエートの水分含有量を、この粉末を浅
皿上で１８〜２４℃の湿った空気と接触させることによ
り所望の値に調節した。

水分含有量が所望の値に達した後、処理された粉末を（
場合により、最初、ドラム形ペレタイザー中で回転させ
た後）、１秒当り１０００サイクルの振動数で作動する
Ｒｕｓｓｅｌ式振動篩中に設置された網目１５０ミクロ
ンのステンレススチーノレ製篩網上でチップ化した。

篩網上の粉末を、篩網の表面を横切る方向で押しつける
スパチュラを使用することにより篩の網目から押し出し
た。

約１５０ミクロンの平均粒子径を有する粒子として振Ｍ
から流出する粒子を、水平軸の周囲を回転するのに適合
したドラム形ペレタイザーに直接供給した。

ペレタイザーのドラムは約０．３ｍの内径と０．３７ｍ
の長さを有しその一端は閉鎖されておりそして他端には
ドラムに材料を装入あるいはドラムから材料を取出すた
めの０．１８ｍのオリフイスに連通している円錐台形肩
部が設けられている。

ドラムの内部は十分に研磨されている。

振動篩からの粉末２ｋｇをドラムに装入し、ついでドラ
ムを１秒当り０． ３ ８ ｍ±０．０２５ｍの周速で
１５分間回転させた。

この時間の経過後に得られる軟質ペレットは１３５ミク
ロンの平均粒子径を有しており、網目が３５０ミクロン
の篩上に残留する粒子の量は１０重量より少なくそして
網目が６５ミクロンの篩上に残留する粒子の量は９０重
量％より多かった。

当初の粉末の水分含有量を調節した後に行われる上記方
法のこれらの工程は、粉末の水分含有量を著しく変化さ
せないように制御された湿度条件下で行われた。

この方法で使用された水は殺菌されており、使用された
空気は等級１００の空気であった。

上記方法で得られる軟質ペレットはほぼ球形であり、そ
して顕微鏡下で観察した場合、開放されたかつゆるやか
な構造と綿状の表面を有することが認められる。

上記軟質ペレット５０〜をＡ２ゼラチンカプセルに充填
した。

実施例 ６ 実施例１の方法によって調製したべレソト化工ナトリウ
ム クロモグリケートの典型的なバッチは９．６重量％
の水分含有量を有し、篩分試験で測定した場合、ペレッ
トの８７重量％が６３〜３５５ｍμの範囲の直径を有し
ていた。

吸引試験においては、平均して９２重量％のペレットが
カプセルから吸引され、また、拡散試験においては多段
液体式衝突器の最後の２個の衝突器と沢紙上で、ペレッ
ト充填量２５ｍ９のカプセルから該カプセル１個当り平
均３ダの薬物が捕集された。

強度試験においては、ペレットの容積が３０％減少した
ときに感圧板に１０１の力が加わり、ペレットの容積が
５０％減少したときに感圧板にｌｋ９の力が加わること
が認められた。

実施例 ７ 装置全体とその帯域を耐炎性にしかつこれを爆発保護装
置に接続した。

１５０ｌのプロパン−２−オールに１０℃以下の温度で
かつ激し＜攪拌しながら３０ｋｇの微粉化したニナトリ
ウム クロモグリケートを添加した。

得られた懸濁液に激しく攪拌しながら、適当な量の水を
添加した。

添加する水の量は、約９．５％の水分含有量を有するペ
レットを与える計算量、例えば１．０５〜１．９５１で
あることが適当である。

冷容器内での攪拌を１５分間継続した。

ついでこの容器を噴霧乾燥器の供給ノズルに連結した。

攪拌されている懸濁液を乾燥器の回転円盤アトマイザー
上に供給した。

回転円盤の回転速度は約１５０００回転／分、周速３ｍ
／秒であり、乾燥用空気の入口温度は約７０℃であった
。

得られた材料をついで実施例１で述べたごとくドラム
ペレタイザーに供給した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも９０％が１０ミクロン以下の粒子径を有
   する個々の薬物粒子を孔から押出すことにより凝集させ
   ることを特徴とする少なくとも９０％が１０ミクロン以
   下の粒子径を有する個々の薬物粒子の凝集体からなりか
   つ１０〜１０００ミクロンの粒子径を有する軟質ペレッ
   ト状薬物の製造方法。 ２ 少なくとも９０％が１０ミクロン以下の粒子径を有
   する個々の薬物粒子を流動床中で流動させることにより
   凝集させることを特徴とする少なくとも９０％が１０ミ
   クロン以下の粒子径を有する個々の薬物粒子の凝集体か
   らなりかつ１０〜１０００ミクロンの粒子径を有する軟
   質ペレット状薬物の製造方法。 ３ 少なくとも９０％が１０ミクロン以下の粒子径が有
   する個々の薬物粒子を含むスラリーまたは溶液を噴霧乾
   燥することにより凝集させることを特徴とする少なくと
   も９０％が１０ミクロン以下の粒子径を有する個々の薬
   物粒子の凝集体からなりかつ１０〜１０００ミクロンの
   粒子径を有する軟質ペレット状薬物の製造方法。