DK145654B - Inhaleringspraeparat til anvendelse i en insufflator og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Inhaleringspraeparat til anvendelse i en insufflator og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK145654B DK145654B DK360875AA DK360875A DK145654B DK 145654 B DK145654 B DK 145654B DK 360875A A DK360875A A DK 360875AA DK 360875 A DK360875 A DK 360875A DK 145654 B DK145654 B DK 145654B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- microns
- pellets
- soft pellets
- diameter
- particles
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 94
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 57
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 4
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 claims 2
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 claims 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 32
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical class O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[(s)-(2-iodophenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound IC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- HQARDVLSJLCFBA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)carbamoyl]-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)NC=N1 HQARDVLSJLCFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGYBWKSFVPDKOX-UHFFFAOYSA-L disodium;7-[3-(2-carboxylato-4-oxochromen-7-yl)oxy-2-hydroxypropoxy]-4-oxochromene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C=2C1=CC(OCC(COC=1C=C3C(C(C=C(O3)C([O-])=O)=O)=CC=1)O)=CC=2 HGYBWKSFVPDKOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
(19) DANMARK (/3/
Ve»«*..;,'
6 (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 145654 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 3608/75 (51) Int.CI.3 A 61 K 9/72 (22) Indleveringsdag 8. aug· 1975 (24) Løbedag 8. aug. 1975 (41) Aim. tilgængelig 11 . feb. 1976 (44) Fremlagt 17· jan. 19^3 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 10. aug. 197^, 3533V74, GB
(71) Ansøger FISONS LIMITED, London, GB.
(72) Opfinder John Howard Bell, GB.
(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bur eau.
(54) Inhaleringspræparat til anven= delse i en insufflator og frem= gangsmåde til fremstilling deraf.
Den foreliggende opfindelse angår et inhaleringspræparat til anvendelse i en insufflator samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf.
I beskrivelsen til ansøgernes engelske patent nr. 1.122.284 er beskrevet en insufflator til anvendelse ved administrering af pulverformede lægemidler ved inhalering, hvilket apparat omfatter _ et propellignende organ, der bærer en pulverkapsel og som er roter-
Dj bart anbragt i et rørformet hus ved hjælp af en aksel, der er løst d* I_q lejret i et tilspidset rørformet leje, hvorhos huset har et mund- & stykke gennem hvilket brugeren kan inhalere luft gennem apparatet.
lD
j- Med dette apparat, og andre apparater, f.eks. det i beskrivelsen ^ til engelsk patent nr. 1.331.216 beskrevne ,inhalerer brugeren luft ^ gennem apparatet, hvilket bringer en pulverbeholder, der er anbragt
Q
2 1456ΕΛ derittil at rotere. Pulver i beholderen fluidiseres og afgives til eller dispenseres i den luftstrøm, som brugeren inhalerer. For optimal dispensering har det vist sig, at de pulveriserede lægemiddelpartikler bør være forholdsvis fritflydende og dog bør have en maksimal partikelstørrelse på mindre end ca. 10 mikron for at sikre tilfredsstillende indtrængning af lægemidlet i patientens lunger. Disse to krav udelukker prima facie hinanden, da sådanne fine pulvere ikke er tilstrækkeligt fritflydende. Det har nu vist sig, at dette problem kan formindskes eller afhjælpes ved, at man former det pulveriserede lægemiddel til små bløde legemer eller pellets, der vil fluidisere tilfredsstillende indeni beholderen og som dog har en tilstrækkelig lav indre sammenhæng til at de vil splittes op til finere lægemiddelpartikler med en terapeutisk effektiv størrelse i den turbulente luftstrøm omkring beholderens yderside. Formningen af lægemidlet til bløde pellets letter også påfyldningen af lægemidlet på kapsler og kan bevirke, at man kan undvære fortyndingsmidler, såsom grov lactose, der tidligere er blevet inkorporeret i pulverformede inhaleringsmidler .
I overensstemmelse med det ovenstående tilvejebringes ifølge foreliggende opfindelse et inhaleringspræparat til anvendelse i en insufflator, indeholdende lægemiddelpartikler, hvoraf mindst 90% har en diameter på under 10 mikron, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det består af bløde pellets med en diameter fra 10 til 1000 mikron indeholdende et agglomerat af lægemiddelpartiklerne, eventuelt sammen med indifferente fortyndingsmidler og andre hjælpestoffer, hvilke bløde pellets har en sådan indre sammenhæng, at de ved anvendelse i insufflatoren vil fluidisere i dennes beholder, men ved afgivelse herfra vil splittes op til lægemiddelpartikler indeholdende en terapeutisk effektiv mængde af partikler med en diameter på under 10 mikron, hvorhos inhaleringspræparatet eventuelt foruden de bløde pellets indeholder indifferente fortyndingsmidler eller andre hjælpestoffer i blanding dermed.
Man har tidligere søgt at løse det problem at fremskaffe inhaleringslægemidler, der fluidiseres tilfredsstillende inden i insufflatorens beholder og dog indeholder lægemidlet i en tilstrækkelig lille partikelstørrelse. Således er det i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3090/72 foreslået at blande et til inhalering beregnet fast lægemiddel med en effektiv partikelstørrelse i området 0,01 til 10 mikron med en i lungerne acceptabel fast bærer med en effektiv partikelstørrelse i området 80 til 150 mikron.
14 5 6 5 A
3 Såvel lægemiddelpartikler som bærerpartikler kan bestå af enkelte partikler med de angivne dimensioner, eller de kan bestå af agglome-rater med den samme størrelse, sammensat af finere enkeltpartikler. Det resulterende inhaleringslægemiddel består i alle tilfælde af en løs blanding af lægemiddelpartikler og bærerpartikler. Ved dette kendte lægemiddel er det den af grovere partikler bestående bærer, der sikrer, at lægemidlet fluidiseres tilfredsstillende inden i insufflatorens beholder og udtømmes godt af apparatet. I modsætning til denne kendte pulverblanding angår foreliggende opfindelse fremstilling af homogene pellets, der ikke kræver nogen bærer til hjælp,for at de kan tømmes fra kapslen, hvilket naturligvis betegner en fordel.
Det skal endvidere nævnes, at der fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.238.534 kendes et lægemiddelpræparat bestående af l-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-l-butanol eller dens farmakologisk acceptable syreadditionssalte som virksomt stof og mindst én ikke-hygroskopisk fast bærer, hvilket lægemiddel foreligger som et frit strømmende pulver med en partikeldiameter på under 50 mikron, hvorved fortrinsvis 90 % af partiklerne har en diameter under 5 mikron . Der er således tale cm et lægemiddel,der er meget findelt og derfor lider af den ovenfor omtalte mangel, at det ikke strømmer godt og er vanskeligt at tømme fra en insufflator. Der kan ved fremstillingen af lægemidlet benyttes granulering, men det fremstillede granulat formales bagefter til opnåelse af den ønskede partikelstørrelse. Dette er i modstrid med den ifølge foreliggende opfindelse benyttede agglomerering, hvorved fine partikler presses sammen.
Der kan ifølge offentliggørelsesskriftet efter granuleringen forefindes enkelte partikler med en diameter op til 100 mikron, men der nævnes ikke noget i offentliggørelsesskriftet om, at disse smålege-mer skal kunne gå i stykker, når de udtømmes fra insufflatoren.
Deres indhold af lægemiddel vil derfor næppe kunne udnyttes tilfredsstillende, og deres fremkomst betragtes da tilsyneladende også som en ulempe ifølge offentliggørelsesskriftet.
De bløde pellets ifølge opfindelsen skal som nævnt have en diameter fra 10 til 1000 mikron, og det foretrækkes ifølge opfindelsen, at de har en diameter fra 30 til 500 mikron, og især at de har en gennemsnitsstørrelse fra 120 til 160 mikron, idet produkter bestående af sådanne pellets har vist sig at være særligt lette at håndtere.
De bløde pellets kan indeholde en mindre mængde vand. Det 145654 4 foretrækkes, at vandindholdet er mindre end 15 vægt%, da pellets med et sådant ringe vandindhold er særligt fritflydende og dermed lette at fylde på kapsler i automatiske påfyldningsmaskiner.
Lægemidlet i de bløde pellets ifølge opfindelsen kan vælges inden for et bredt område af pulverformede lægemidler og kan være i amorf eller krystallinsk form og kan være blevet findelt,f.éks. formalet, og cm nødvendigt, klassificeret eller sigtet, f.eks. på en luft-strålesigte, til opnåelse af en ønsket størrelse, eller det kan være fremstillet ved direkte krystallisation til den ønskede størrelse. Mindst 90% af lægemiddelpartiklerne skal som nævnt have en diameter på under 10 mikron, og det foretrækkes, at mindst 95% har en sådan ringe størrelse. Deres størrelse kan f.eks. være fra 0,01 til 10, og fortrinsvis fra 1 til 4, mikron i diameter før inkorporering i de bløde pellets. Det er ønskeligt, at de enkelte lægemiddelpartikler er selvagglomererende, som det sædvanligvis er tilfældet med et hygroskopisk materiale. Eksempler på egnede lægemidler er lægemidler egnet til inhaleringsbehandling af allergiske luftvejssygdomme, såsom farmaceutisk acceptable salte af 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol, farmaceutisk acceptable salte af 1,3-bis(2-carb-oxychromon-7-yloxy)propan-2-ol, sympathomimetiske aminer (f.eks. isoprenalin, ephedrin eller isoetharin og salte deraf), antibiotika (f.eks. tetracyclin), steroider, enzymer, vitaminer og antihistaminer. Et særlig vigtigt inhaleringspræparat ifølge opfindelsen består af pellets indeholdende det vigtige antianaphylaktiske middel dinatriumchromoglycat (der er dinatriumsaltet af 1,3-bis(2-carboxy-chromon-5-yloxy)propan-2-ol, også kaldet cromolyn-natrium). Om ønsket kan de omhandlede pellets indeholde en blanding af lægemidler, - f.eks. en blanding af dinatriumchromoglycat og isoprenalin.
Smålegemerne kan indeholde andre bestanddele, f.eks. fortyndings-midler, farve- og aromastoffer. Når lægemidlet ikke er selvagglcmerererde, f.eks. ikke er hygroskopisk, kan det være ønskeligt at inkorporere en lille mængde af et bindemiddel i de bløde pellets .Egnede bindemidler omfatter acaciagummi, tragantgummi, celluloser, såsom salte og ethere af carboxymethylcellulose, dextraner og sukkeropløsninger. Når lægemidlet ikke let fugtes, kan det være ønskeligt at inkorporere en ringe mængde af et overfladeaktivt middel deri og/eller anvende et opløsningsmiddel ved fremstillingen af de bløde pellets. I almindelighed foretrækkes det ikke at benytte et bindemiddel , et overfladeaktivt middel eller et opløsningsmiddel i de bløde pellets.
5 145S54 Når lægemidlet er hygroskopisk er en ringe mængde vand, der om nødvendigt tilsættes i dampfase, sædvanligvis tilstrækkeligt til at virke som bindemiddel. Materialets fugtighedsindhold kan reguleres efter det særlige materiales fysiske egenskaber; når der er tale om dinatriumcromoglycat foretrækkes det f.eks., at de bløde pellets indeholder mindre end 15 vægt% og fortrinsvis fra 8 til 11 vægt% vand.
Størrelsen af de bløde pellets kan varieres inden for det ovenfor angivne omåde, således at den passer for de apparater, hvorfra de skal dispenseres. For et givet apparat er der en optimal pelletstørrelse for opnåelse af optimal fluidisering af de bløde pellets og denne størrelse kan let bestemmes ved simple prøver, f.eks. ved at bestemme fluidiseringen af yderst stærke pellets i det apparat som det er hensigten at benytte. Det er også blevet konstateret, at optimal dispensering af de bløde pellets afhænger af størrelsen af det hul i beholderen,gennem hvilket smålegemerne skal passere. Det foretrækkes, at smålegemerne har en størrelse fra 1/20 til 1/5 af diameteren af hullet, der sædvanligvis har en diameter fra 500 til 2000, f.eks. ca. 700 til 1500 mikron.
Imidlertid kan de bløde pellets indre sammenhæng påvirke den ønskede størrelse af de bløde pellets, da det i almindelighed gælder, at jo større pellet1en er jo større indre sammenhæng må den have for at kunne overleve de kræfter /len udsættes for under fluidisering, og det kan forekomme, at den optimale pelletstørrelse (således som bestemt ved andre kriterier end indre sammenhæng) ville kræve, at den havde så stor indre sammenhæng med henblik på fluidisering,at den ikke ville splittes op,efter at den havde forladt beholderen.
Det kan derfor være nødvendigt at formindske den optimale størrelse af den bløde pellet, for at der kan benyttes en egnet værdi for indre sammenhæng. Imidlertid har det, som en almindelig regel, vist sig ,at tilfredsstillende bløde pellets til anvendelse i insufflatorer af den type, der er beskrevet i beskrivelsen til engelsk patent nr. 1.122.284 (tilgængelig i handelen under varemærket "Spinhalej®'), og som anvender den inhalerende persons åndedrætsvirksomhed som energikilde, har en gennemsnitsstørrelse inden for området fra 50 til 250 mikron, fortrinsvis en gennemsnitsstørrelse inden for området 120 til 160 mikron og mest foretrukket en gennemsnitsstørrelse på ca.
140 mikron.
Som angivet ovenfor er den nødvendige indre sammenhæng,som den 145654 6 bløde pellet skal have, en funktion af de betingelser, som vil optrasde såvel indeni beholderen under fluidisering som uden for beholderen til opnåelse af opsplitning af de bløde pellets. Store bløde pellets må have en forholdsvis høj indre sammenhæng for at kunne modstå de kræfter, de udsættes for under fluidisering i beholderen,og må dog ikke være så stærke, at de ikke splittes op uden for beholderen til dannelse af en tilstrækkelig mæng.de.~£iner,e. partikler tied en terapeutisk effektiv størrelse, d.v.s. med en diameter på under 10 mikron, f.eks. fra ca. 0,01 til 10, og fortrinsvis fra 1 til 4 mikron, når der er tale om lægemidler, der skal trænge dybt ned i patientens lunger. Den bløde pellets indre sammenhæng kan derfor varieres over et temmelig bredt område alt efter den energi, der forefindes til opsplitning af den bløde pellet, og efter dens størrelse. Den mindste indre sammenhæng, som de bløde pellets kan have, vil afhænge af deres størrelse og tæthed og de kræfter, som de udsættes for under fluidisering i beholderen. Den indre sammenhæng kan i hvert enkelt tilfælde bestemmes ved en simpel prøve og kan modificeres, så den får den ønskede værdi.
Det vil være klart, at den fremgangsmåde, ved hvilken de bløde pellets skal fyldes i beholderen, og de betingelser, hvorunder de fyldte beholdere transporteres og lagres, også vil påvirke den i hvert enkelt tilfælde acceptable minimale indre sammenhæng, da der ikke bør ske en mærkbar opsplitning af de bløde pellets under disse betingelser .
Det vil af det oven for anførte fremgå, at bløde pellets med tilfredsstillende egenskaber kan opnås ved en række omstillinger eller ændringer af størrelsen og sammenhængen: optimale omstillinger, inden for de oven for angivne retningslinier, kan i hvert enkelt tilfælde let bestemmes ved simple empiriske prøver. Eksempelvis kan nævnes, at det har vist sig ønskeligt, at bløde pellets, der skal dispenseres fra en gelatinekapsel med en diameter på 6,4 mm og med to huller med en diameter på 0,8 mm anbragt i en skulder, hvilken kapsel er monteret i et apparat (tilgængeligt i handelen under varemærket "Spinha- (Bi ler0'") som beskrevet i beskrivelsen til engelsk patent nr. 1.122.284 med en aksel af trukket tråd med en diameter på 2,03 mm lejret i et rørformet leje af hård nylon 13 mm langt og med en indre diameter på 2,08 mm ved den indre ende (dvs. den ende, der rummer akslens fri ende) og på 2,44 mm ved den anden ende, i hvilket apparat kapslen bringes til at rotere omkring sin akse ved en hastighed på ca. 1800 7 145854 omdrejninger pr. minut ved hjælp af en luftstrøm med en strømningshastighed på 60 liter pr. minut, har en gennemsnitsstørrelse på ca.
140 mikron. Det foretrækkes især at disse pellets er fremstillet af dinatriumcromoglycat.
De bløde pellets skal fortrinsvis have en sådan beskaffenhed, at de, når de anbringes i gelatinekapsler med en diameter på 6,4 mm hver indeholdende 20 mg af lægemidlet i form af bløde pellets, opfylder de i nedenstående to prøver angivne betingelser: a) Dispergeringsprøve.
De fyldte kapsler anbringes i kapselholderen i pulverinsuffla-toren (med de oven for angivne specifikke dimensioner) ifølge engelsk patentskrift nr. 1.122.284 og gennemhulles til dannelse af to huller med en diameter på 0,8 mm i en skulder på kapslen. Dispergeringen af lægemidlet i den sky, der afgives af insufflatoren, bestemmes under anvendelse af en modificeret version af det flertrins-væskepåprel-ningsorgan, der er beskrevet i beskrivelsen til engelsk patent nr. 1.081.881. De modifikationer, der anvendes i det her anvendte apparat, består i tilføjelse af et ekstra påprelningstrin og af et glasrør med en retvinklet bøjning omtrent midtvejs i rørets længderetning. Det ekstra påprelningstrin blev tilføjet før de tre trin, der er beskrevet i nævnte patentbeskrivelse, og det består i det væsentlige af et strålerør med en indvendig diameter på 2,5 cm og en opsamlingsplade med en diameter på 5 cm, indrettet til at give en effektiv tilbageholdelse af partikler på ca. 12 mikron og derover ved en luftstrømningshastighed på 60 liter pr. minut. Glasrøret, der også har en indvendig diameter på 2,5 cm,støder op til yderenden af strålerøret i det ekstra trin, og det er indvendig overtrukket med en hinde af polyethylenglycol 400 for tilvejebringelse af en overflade, der kan holde de påprellende partikler tilbage. Insuff latoren indføres i den øvre vandrette ende af glasrøret,og luften trækkes igennem med en hastighed på 60 liter pr. minut i 30 sekunder. Mindst 5 kapsler behandles på denne måde, og man tager gennemsnittet af resultaterne. Vægten af lægemidlet, der opsamles på hvert trin i påprelningsorganet, på glasrøret og på et filterpapir anbragt efter det sidste trin bestemmes spektrofotometrisk efter opløsning i et passende rumfang destilleret vand (eller ved en vilkårlig anden egnet metode).
De bløde pellets dispergeres tilfredsstillende,hvis man finder et totalgennemsnit for hver kapsel på mindst 0,5 mg, fortrinsvis mindst 1,0 mg og mest foretrukket mindst 1,5 mg lægemiddel ved en kombination af de to sidste trin og filterpapiret i flertrins-væske- 145654 8 påpr elnings organet.
b) Udtømningsprøve.
De fyldte kapsler anbringes i kapselholderen i en pulverinsuffla-tor (med de ovenfor angivne specifikke dimensioner) ifølge engelsk patentskrift nr. 1.122.284 og gennemhulles til frembringelse af to huller med en diameter på 0,8 mm i en skulder på kapslen. Insuffla-toren anbringes i et apparat indrettet til at suge luft igennem den i 2,5 sekunder, idet luftstrømningshastigheden ikke på noget tidspunkt overstiger 60 liter pr. minut, og holdes ved 60 liter pr. minut i mindst 2 sekunder. Den i insufflatoren anbragte kapsel udsættes for fire sug som beskrevet og vægten af det materiale, der er tilbage i kapslen/bestemmes. Ovennævnte fremgangsmåde gentages 20 gange, og man bestemmer gennemsnittet af resultaterne.
De bløde pellets udtømmes tilfredsstillende, hvis et gennemsnit på mindst 50 vægt%, fortrinsvis mindst 75 vægt% og mest foretrukket mindst 90 vægt% af materialet er blevet Udtømt fra hver kapsel.
Nedenstående styrkeprøve er også af interesse:
Et mål for de bløde pellets styrke kan opnås ved hjælp af et apparat (fra Instron Limited, Coronation Road, High Wycombe, Bucking-.hamshire, England som Model TM-SM) til måling af materialers spændings/ deformations-egenskaber. Dette apparat omfatter en dorn, der kan slutte tæt i en matrice med en diameter på 4 mm og en længde på 1,55 cm. Matricen er åben foroven, undtagen når dornen er indført i denne ende, og er lukket ved bunden ved hjælp af en trykfølsom plade. Ved anvendelsen fyldes det materiale, der skal undersøges løst i matricen, dornen bevæges med konstant hastighed ind i matricen fra dennes øvre ende og trykket på den trykfølsomme plade optegnes grafisk. Det har vist sig, at der med de her omhandlede bløde pellets indtræder en måling på 10 g på den trykfølsomme plade, når de bløde pellets rumfang er blevet formindsket med ca. 25 til 35%, fortrinsvis ca. 30%, af de bløde pellets oprindelige rumfang, og at der indtræder en måling på 1 kg på den trykfølsomme plade, når de bløde pellets rumfang er blevet formindsket med ca. 50 til 70%, fortrinsvis ca. 60%, af deres oprindelige rumfang. Det er værd at bemærke, at kraften på trykpladen ikke stiger regelmæssigt men på nærmest trinvis måde. Kraftforøgelsen på den trykfølsomme plade er ikke kontinuerlig, og der kan indtræde en formindskelse af kraften med stigende indtrængen af dornen i matricen såvel som den ventede forøgelse af kraften med stigende indtrængning. Det menes, at denne uregelmæssige reaktion på det påførte tryk skyldes nedbrydningen af de bløde pellets.
9 14555Λ
Opfindelsen angår som nævnt også en fremgangsmåde til fremstilling af det omhandlede inhaleringspræparat/ hvilken fremgangsmåde er karakteristisk ved det i krav 6's kendetegnende del angivne.
Fremgangsmåden kan i enkeltheder udføres på mange forskellige måder.
Således kan agglomereringen f.eks. udføres ved (a) ekstrusion af lægemiddelpartiklerne gennem en åbning, (b) kontrolleret agglomerering i et hvirvellag, eller (c) forstøvningstørring af en opløsning eller suspension af lægemidlet.
Ved fremgangsmåde (a), der er den foretrukne fremgangsmåde, kan findelt lægemiddel, hvoraf mindst 90% har en diameter på under 10 mikron, og som f.eks. har en gennemsnitspartikelstørrelse inden for området 0,01 til 10 mikron, om nødvendigt underkastes en indledende behandling for at gøre pulverpartiklerne selvagglomererende. Således kan behandlingen, når der er tale om et lægemiddel af hygroskopisk natur, ud før es ved at fugte pulverpartiklerne ved at udsætte dem for en fugtig atmosfære, f.eks. ved en temperatur fra ca. 15 til ca. 50°C. Den mængde vand, der kræves til opnåelse af passende selv-agglomerende egenskaber,kan variere fra lægemiddel til lægemiddel, men sædvanligvis vil det ikke være nødvendigt at forøge indholdet af frit vand i pulveret udover 15 vægt%, i almindelighed vil en forøgelse til f.eks. fra 5 til 10 vægt% være tilstrækkelig. Når lægemidlet er ikke-hygroskopisk kan man give det de nødvendige selvagglomererende egenskaber ved at tilsætte et farmaceutisk acceptabelt bindemiddel f.eks. et bindemiddel valgt blandt de tidligere nævnte bindemidler, eller ved at behandle pulveret med en væske (under omhyggeligt kontrollerede betingelser),der kan fordampes under dannelse af broer af tilbageværende fast stof, der sammenbinder pulverpartikierne,eller som bevirker en passende indbyrdes kontakt mellem partiklerne. Det vil være klart, at arten af bindemiddel kan influere på den indre sammenhæng i den pellet, der dannes af det behandlede lægemiddel. Man kan om ønsket anvende en bindemiddelopløsning i forbindelse.med et hygroskopisk lægemiddel til forbedring af den resulterende pellets indre sammenhæng.
Efter at partiklerne er blevet gjort selvagglomererende sendes de gennem en åbning med tilnærmelsesvis samme størrelse som de ønskede pellets; de tvinges f.eks. gennem åbningerne i en vibrerende sigte, der har en maskevidde svarende til den ønskede sluttelige pelletstørrelse. Produktet fra denne passage gennem en åbning er formede 145654 10 pellets af lægemidlet, der om Ønsket eller nødvendigt kan underkastes yderligere behandling til opnåelse af den ønskede størrelse, form og indre sammenhæng, jfr. nedenfor.
Ved fremgangsmåde (b) kan de fine lægemiddelpartikler, der skal formes til pellets, suspenderes i en gasstrøm i et hvirvellagsapparat sammen med vilkårlige andre bestanddele, som det måtte være ønskeligt at inkorporere i smålegemerne. Når et hygroskopisk materiale skal formes til pellets, kan vandindholdet i det faste materiale reguleres ved ændring af fugtigheden af den gasstrøm, der passerer gennem hvirvellaget. Lægemidlet kan behandles i hvirvellaget i en sådan tidsperiode og under sådanne betingelser, som er tilstrækkelige til at frembringe pellets med den ønskede indre sammenhæng og den ønskede størrelse.
Ved fremgangsmåde (c) kan en opløsning eller, hvilket foretrækkes, en suspension af lægemidlet forstøvningstørres. Det foretrækkes at anvende en suspension af adskilte lægemiddelpartikler med den ønskede fine partikelstørrelse, hvilken suspension også indeholder vilkårlige andre bestanddele, som det måtte være ønskeligt at inkorporere i smålegemerne. Væsken i suspensionen er fortrinsvis et ikke-opløsningsmiddel for lægemidlet eller et dårligt opløsningsmiddel for lægemidlet, så at der ikke dannes nogen eller ikke dannes ret mange lægemiddelbroer mellem lægemiddelpartiklerne under forstøvningstørringen. Når der ønskes en vis kontrolleret mængde .vand i produktet, kan man sørge for, at væsken i suspensionen indeholder en tilsvarende større mængde vand.
Den grad, hvori det behandlede pulver sammenpresses under den kontrollerede agglomerering, vil variere alt efter den fremgangsmåde og det pulver, der anvendes ved agglomereringen. Det kan imidlertid som vejledning anføres, at det har vist sig, at der kan dannes egnede pellets ved fremgangsmåde (a) ud fra et pulver af dina-triumcromoglycat, der indeholder fra ca. 8 til ca. 10 vægt% vand, • ved at tvinge pulveret gennem en sigte med åbninger af en størrelse på ca. 150 mikron.
De ved en vilkårlig af ovennævnte fremgangsmåder fremstillede pellets kan om ønsket eller om nødvendigt underkastes omvæltning og bevægelse under anvendelse af de sædvanlige fremgangsmåder, indtil den ønskede størrelse, form og indre sammenhæng i smålegemerne er opnået. Det foretrækkes, at en del, f.eks. størstedelen, af de bløde pellets, og især bløde pellets af dinatriumcromoglycat, er tilnærmelsesvis kuglef ormede. Omvæltningen og bevægelsen kan hensigtsmæssigt 145654 11 udføres i en pellettiseringsmaskine af pande- eller tromletype. Behandlingen af de først dannede pellets i en sådan maskine fortsættes, indtil størstedelen af smålegemerne i chargen har en størrelse inden for det ønskede område. Størrelsen af de anvendte pellets og ae ved bevægelsen og omvæltningen anvendte betingelser kan varieres på kendt måde til opnåelse af den ønskede sluttelige størrelse af de bløde pellets. Den tid, hvori smålegemerne udsættes for bevægelse, er under visse omstændigheder af betydning for fremstillingen af holdbare bløde pellets. Virkningen af omvæltningen og bevægelsen af smålegemerne er i almindelighed at styrke dem og forøge deres størrelse lidt og bringe deres form nærmere kugleformen. Ifølge opfindelsen foretrækkes det, at de bløde pellets har kugleform. Sådanne pellets er særlig fritflydende og derfor meget lette at fylde på kapsler i automatiske påfyldningsmaskiner.
Som ovenfor angivet vil det slutprodukt, der fås fra bevægelseseller omvæltningstrinet, have et område af størrelser omkring den ønskede gennemsnitsstørrelse. Produktet kan klassificeres, f.eks. sigtes, til fjernelse af materiale af overstørrelse og understørrelse. Materialet af overstørrelse og af understørrelse kan nedbrydes til meget fine partikler og om ønsket recirkuleres til agglomererings-trinet.
De til slut opnåede bløde pellets kan anbringes i en vilkårlig egnet form af beholder, såsom en kapsel eller patron. Når det ønskes at benytte de omhandlede pellets i forbindelse med andre bestanddele, såsom farvestoffer, sødestoffer eller bærere, såsom lactose, kan disse andre bestanddele sættes til eller blandes med de omhandlede pellets under anvendelse af sædvanlig teknik. Det foretrækkes, at de her omhandlede bløde pellets kun indeholder lægemiddel og vand.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler, hvori dele og procenter er vægtdele og vægtprocenter med mindre andet er angivet.
Eksempel 1
Fugtighedsindholdet i mikroniseret dinatriumcromoglycat, hvoraf mindst 98% havde en partikelstørrelse på mindre end 10 mikron og med en gennemsnitsdiameter for partiklerne fra 1 til 3 mikron, blev fra en begyndelsesværdi på fra 4 til 6 vægt% indstillet på en værdi på ca. 9,5 vægt% fugtighed,ved at pulveret på en bakke blev udsat for en atmosfære med en relativ fugtighed på 33% ved 18 til 24°C.
Efter at det ønskede fuqtiqhedsindhold var opnået blev det 145654 12 behandlede pulver hældt ud på en sigte af rustfrit stål med en maskevidde på 150 mikron, monteret i et Russel-vibrationssigteapparat med en vibrationsfrekvens på 1000 cycler pr. sekund. Pulveret på sigten blev tvunget gennem sigteåbningerne under anvendelse af en spatel af rustfrit stål, der blev skubbet over sigtens overflade. Det materiale, der forlod sigten som partikler med en gennemsnitspartikeldiameter på ca. 150 mikron, blev ført direkte til et tromlepellettise-ringsapparat indrettet til at rotere om en vandret akse. Apparatets tromle havde en indvendig diameter på ca. 0,3 m og en længde på 0,37 m; den ene ende var lukket og den anden forsynet med en keglestubformet skulder, der førte til en åbning med en diameter på 0,18 m,gennem hvilken materialet kunne indføres i eller fjernes fra tromlen. Tromlens indre var højpoleret. 2 kg af materialet fra sigteapparatet blev indført i tromlen, der derpå blev bragt til at rotere med en periferihastighed på 0,38 m pr. sekund -0,025 m pr. sekund i 15 minutter.
Efter denne tidsperiode havde de bløde pellets en gennemsnitlig partikeldiameter på 135 mikron og ikke mere end 10 vægt% blev tilbageholdt på en sigte med en maskevidde på 350 mikron og ikke mindre end 90 vægt% blev tilbageholdt på en sigte med en maskevidde på 63 mikron. Fugtighedsindholdet i de færdige bløde pellets lå inden for området 8,5 til 10,5 vægt%.
Man må naturligvis påse, at de trin af fremgangsmåden, der udføres efter indstillingen af det oprindelige pulvers fugtighedsind-hold,må udføres under betingelser med kontrolleret fugtighed, således at pulverets vandindhold ikke ændres kendeligt. De ved ovenstående fremgangsmåde fremstillede bløde pellets er tilnærmelsesvis kugleformede og har en åben og løs struktur og en dunet overflade, når de betragtes i mikroskop.
Indtil 90 mg, f.eks. 40 eller 60 mg, af ovennævnte bløde pellets blev anbragt i en gelatinekapsel i hvis skulder der var dannet to huller med en diameter på 0,8 mm, og kapslen blev anbragt i et apparat som det i engelsk patentskrift nr. 1.122.284 beskrevne med den ovenfor angivne konstruktion og de angivne dimensioner. Når luft med en strømningshastighed på 60 liter pr. minut blev sendt gennem dette apparat konstateredes det, at chargen i kapslen regelmæssigt blev fuldstændig dispergeret i luftstrømmen og opbrudt, så der opnåedes en sky af meget fine partikler egnet til inhalering.
Når det oprindelige mikroniserede pulver, af hvilket ovenstående pellets var blevet fremstillet, blev prøvet under identiske betingelser viste det sig modsætningsvis, at kun forholdsvis lidt af pulveret 145654 13 blev dispergeret fra kapslen og at den dispergerede mængde varierede uregelmæssigt fra prøve til prøve.
Lignende resultater opnåedes, når 1,3-bis(2-carboxychromon-7-yloxy)-propan-2-ol-dinatriumsalt (6% vand), isoprenalinsulfat og tetracyclin blev underkastet den i eksemplet beskrevne fremgangsmåde til opnåelse af bløde pellets.
Eksempel 2
Fugtighedsindholdet i mikroniseret dinatriumcromoglycat, hvoraf mindst 98% havde en partikelstørrelse på mindre end 10 mikron og med en gennemsnitsdiameter på 1 til 3 mikron,blev fra en begyndelsesværdi på fra 4 til 6 vægt% indstillet på en værdi på ca. 9,5 vægt% ved ekvilibrering af pulverlaget (fluidiseret i en hvirvellags-tørrer) med fugtig luft. Efter en passende tidsperiode blev den fugtige luft erstattet med tør luft,eller lagets temperatur blev hævet,til opnåelse af en ekvilibreret relativ fugtighed på 11%. De resulterende pellets blev derpå sendt gennem en sigte med passende åbninger for at fjerne materiale af overstørrelse.
Eksempel 3
Fugtighedsindholdet i mikroniseret dinatriumcromoglycat hæves fra en begyndelsesværdi på fra 4 til 6 vægt% til 15 til 20 vægt% ved påsprøjtning af vand og samtidig fluidisering af pulverlaget i en hvirvellags-tørrer. Dette bevirker agglomerering af det fugtige pulver, hvorved der dannes pellets af lav vægtfylde med en gennemsnitlia partikeldiameter på 110 til 150 mikron. Efter pelletdannelse hæves temperaturen af fluidiseringsluften for nedsættelse af den ekvilibrerede relative fugtighed i skålen til 11%.
Dette resulterer i et endeligt fugtighedsindhold i de dannede pellets i området 8,5 til 10,5 vægt%.
Eksempel 4
Der anvendes et apparat og arbejdes i omgivelser, der er brandsikret og forbundet med en mekanisme, der beskytter mod eksplosion. Til 150 liter propan-2-ol sættes ved en temperatur på under 10°C 30 kg mikroniseret natriumcromoglycat under kraftig omrøring. Den kraftige omrøring fortsættes, medens der til opslemningen sættes den ønskede mængde vand. Den ønskede vandmængde er den 145654 14 mængde, der på grundlag af beregninger vil give pellets med et fugtighedsindhold på ca. 9,5%, dvs. en mængde på 1,05 til 1,95 liter.
Omrøringen i den kolde beholder fortsættes i 15 minutter. Beholderen forbindes derpå med en forstøvningstørrers fødedyse.
Den omrørte opslemning fødes til tørrerens roterende forstøverskive. Forstøverskivens hastighed er ca. 15.000 omdr./min., periferi-hastigheden 3 m/s, og tørreluftens indgangstemperatur er ca. 70°C.
Det resulterende materiale kan derpå om ønsket føres til et tromlepelletiseringsapparat som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 5
Fugtighedsindholdet i mikroniseret acetylcystein, hvoraf mindst 98% havde en partikelstørrelse på mindre end 10 mikron og med en gennemsnitsdiameter for partiklerne fra 1 til 3 mikron blev indstillet på den ønskede værdi ved på en bakke at udsætte pulveret for en fugtig atmosfære ved 18 til 24°C.
Efter at det ønskede fugtighedsindhold var opnået blev det behandlede pulver (eventuelt efter en indledende behandling i et tromlepelletiseringsapparat) hældt ud på en sigte af rustfrit stål med en maskevidde på 150 mikron, monteret i et Russel-vibra-tionssigteapparat med en vibrationsfrekvens på 1.000 cykler pr. sekund. Pulveret på sigten blev tvunget gennem sigteåbningerne under anvendelse af en spatel af rustfrit stål, der blev skubbet over sigtens overflade. Det materiale, der forlod sigten som partikler med en gennemsnitspartikeldiameter på ca. 150 mikron , blev ført direkte til et tromlepelletiseringsapparat som beskrevet i.eksempel 1. 2 kg af materialet fra sigteapparatet blev indført i tromlen, der derpå blev bragt til at rotere med en periferihastighed på 0,38 m pr. sekund ±0,025 m pr. sekund i 15 minutter. Efter forløbet af denne tidsperiode havde de bløde pellets en gennemsnitlig partikeldiameter på 135 mikron og ikke mere end 10 vægt% blev tilbageholdt på en sigte med maskevidde på 350 mikron og ikke mindre end 90 vægt% blev tilbageholdt på en sigte med en maskevidde på 63 mikron.
De trin af fremgangsmåden, der blev udført efter indstillingen af det oprindelige pulvers fugtighedsindhold,blev udført under betingelser med kontrolleret fugtighed, således at pulverets vandindhold ikke blev ændret kendeligt. Det ved fremgangsmåden be-nvttede vand var sterilt, οσ den ved fremcancsmåden benvttede luft
Claims (3)
1. Inhaleringspræparat til anvendelse i en insufflator, hvilket præparat indeholder lægemiddelpartikler, hvoraf mindst 90% har en diameter på under 10 mikron, kendetegnet ved, at det består af bløde pellets med en diameter fra 10 til 1000 mikron indeholdende et agglomerat af lægemiddelpartiklerne, eventuelt sammen med indifferente fortyndingsmidler og andre hjælpestoffer, hvilke bløde pellets har en sådan indre sammenhæng, at de ved anvendelse i insufflatoren vil fluidisere i dennes beholder, men ved afgivelse herfra vil splittes op til lægemiddelpartikler indeholdende en terapeutisk effektiv mængde af partikler med en diameter på under 10 mi -kron, hvorhos inhaleringspræparatet eventuelt foruden de bløde pellets indeholder indifferente fortyndingsmidler eller andre hjælpestoffer i blanding dermed.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de bløde pellets har en diameter fra 30 til 500 mikron.
3. Præparat ifølge krav 1 eller 2,kendetegnet ved, at de bløde pellets har en gennemsnitsstørrelse fra 120 til 160 mikron.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3533474 | 1974-08-10 | ||
| GB35334/74A GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1974-08-10 | Pelletised medicament formulations |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK360875A DK360875A (da) | 1976-02-11 |
| DK145654B true DK145654B (da) | 1983-01-17 |
| DK145654C DK145654C (da) | 1983-08-15 |
Family
ID=10376566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK360875A DK145654C (da) | 1974-08-10 | 1975-08-08 | Inhaleringspraeparat til anvendelse i en insufflator og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910326B2 (da) |
| AR (1) | AR210997A1 (da) |
| BE (1) | BE832097A (da) |
| BR (1) | BR7505055A (da) |
| CA (1) | CA1072569A (da) |
| CY (1) | CY1049A (da) |
| DK (1) | DK145654C (da) |
| FI (1) | FI65547C (da) |
| FR (1) | FR2282259A1 (da) |
| GB (1) | GB1520247A (da) |
| HK (1) | HK17780A (da) |
| HU (1) | HU175594B (da) |
| IE (1) | IE41586B1 (da) |
| IL (1) | IL47829A (da) |
| KE (1) | KE3034A (da) |
| LU (1) | LU73182A1 (da) |
| MY (1) | MY8100034A (da) |
| NL (1) | NL177980C (da) |
| NO (1) | NO146660C (da) |
| SE (1) | SE440595B (da) |
| ZA (1) | ZA754765B (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2741202A1 (de) * | 1976-09-23 | 1978-03-30 | Fisons Ltd | Dinatriumcromoglycat mit besonderer massendichte |
| JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| DE3636209A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-04-28 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung eines bindemittelfreien tablettierfaehigen celiprololhydrochlorid-granulates |
| US5198221A (en) * | 1989-05-17 | 1993-03-30 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition |
| GB8911259D0 (en) * | 1989-05-17 | 1989-07-05 | Fisons Plc | Inhalation medicament |
| GB2237510B (en) * | 1989-11-04 | 1993-09-15 | Danbiosyst Uk | Small particle drug compositions for nasal administration |
| US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| IL111080A (en) * | 1993-10-01 | 1999-08-17 | Astra Ab | Method for treating a finely divided powder medicament |
| IS1736B (is) | 1993-10-01 | 1999-12-30 | Astra Ab | Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna |
| US6102036A (en) * | 1994-04-12 | 2000-08-15 | Smoke-Stop | Breath activated inhaler |
| US6165976A (en) | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| CN1088580C (zh) | 1994-12-22 | 2002-08-07 | 阿斯特拉公司 | 气溶胶药物制剂 |
| US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| EP0806945B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-04-23 | AstraZeneca AB | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyro d hormone, pth |
| TWI225402B (en) | 1996-03-13 | 2004-12-21 | Biochemie Gmbh | Auxiliary-free agglomerates |
| US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| CZ295460B6 (cs) | 1997-03-20 | 2005-08-17 | Schering Corporation | Způsob výroby aglomerátů a jednotková dávka farmakologicky aktivní látky je obsahující |
| US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
| ITMI991582A1 (it) | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
| PE20011227A1 (es) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| GB0009469D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1812574A1 (de) * | 1968-12-04 | 1970-06-11 | Riedel De Haen Ag | Verfahren zur Herstellung biozider Granulate |
| GB1381872A (en) * | 1971-06-22 | 1975-01-29 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions for inhalation |
-
1974
- 1974-08-10 GB GB35334/74A patent/GB1520247A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-07-23 IE IE1645/75A patent/IE41586B1/en not_active IP Right Cessation
- 1975-07-23 ZA ZA00754765A patent/ZA754765B/xx unknown
- 1975-07-24 CY CY1049A patent/CY1049A/xx unknown
- 1975-07-28 IL IL47829A patent/IL47829A/xx unknown
- 1975-07-29 CA CA232,477A patent/CA1072569A/en not_active Expired
- 1975-07-30 NL NLAANVRAGE7509080,A patent/NL177980C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-31 AR AR259849A patent/AR210997A1/es active
- 1975-08-04 BE BE158922A patent/BE832097A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 FI FI752232A patent/FI65547C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-07 FR FR7524631A patent/FR2282259A1/fr active Granted
- 1975-08-07 BR BR7505055*A patent/BR7505055A/pt unknown
- 1975-08-08 DK DK360875A patent/DK145654C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-08-08 NO NO752786A patent/NO146660C/no unknown
- 1975-08-08 SE SE7508967A patent/SE440595B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-08 HU HU75FI596A patent/HU175594B/hu unknown
- 1975-08-08 LU LU73182A patent/LU73182A1/xx unknown
- 1975-08-11 JP JP50096732A patent/JPS5910326B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-03-10 KE KE3034A patent/KE3034A/xx unknown
- 1980-04-03 HK HK177/80A patent/HK17780A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY34/81A patent/MY8100034A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5144625A (da) | 1976-04-16 |
| IE41586B1 (en) | 1980-02-13 |
| HU175594B (hu) | 1980-09-28 |
| AU8385975A (en) | 1977-02-24 |
| FI65547B (fi) | 1984-02-29 |
| CA1072569A (en) | 1980-02-26 |
| NO752786L (da) | 1976-02-11 |
| FI752232A7 (da) | 1976-02-11 |
| AR210997A1 (es) | 1977-10-14 |
| JPS5910326B2 (ja) | 1984-03-08 |
| NO146660C (no) | 1982-11-17 |
| GB1520247A (en) | 1978-08-02 |
| SE7508967L (sv) | 1976-02-11 |
| NL7509080A (nl) | 1976-02-12 |
| NO146660B (no) | 1982-08-09 |
| FR2282259B1 (da) | 1978-11-03 |
| DK360875A (da) | 1976-02-11 |
| NL177980C (nl) | 1986-01-02 |
| SE440595B (sv) | 1985-08-12 |
| IL47829A0 (en) | 1975-10-15 |
| LU73182A1 (da) | 1976-08-13 |
| FR2282259A1 (fr) | 1976-03-19 |
| ZA754765B (en) | 1976-07-28 |
| IL47829A (en) | 1978-01-31 |
| KE3034A (en) | 1980-03-28 |
| DK145654C (da) | 1983-08-15 |
| CY1049A (en) | 1980-08-01 |
| FI65547C (fi) | 1984-06-11 |
| NL177980B (nl) | 1985-08-01 |
| BR7505055A (pt) | 1976-08-03 |
| IE41586L (en) | 1976-02-10 |
| HK17780A (en) | 1980-04-11 |
| BE832097A (fr) | 1976-02-04 |
| MY8100034A (en) | 1981-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK145654B (da) | Inhaleringspraeparat til anvendelse i en insufflator og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US4161516A (en) | Composition for treating airway disease | |
| EP1007017B2 (en) | Budesonide / formoterol formulation for inhalation having a poured bulk density of 0.30 to 0.36 g/ml, a process for preparing the formulation and the use thereof | |
| US6199607B1 (en) | Formulation for inhalation | |
| NO156394B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av inhaleringslegemidler. | |
| NO327451B1 (no) | Torrpulverpreparat som omfatter budesonid samt fremgangsmate for dets fremstilling | |
| HU230464B1 (hu) | Kemény pelletként kialakított gyógyászati készítmény száraz porral működő inhalátorhoz | |
| EP1009394B1 (en) | New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, comprising formoterol | |
| NO316747B1 (no) | Fremgangsmate og apparat for behandling av et findelt, pulverisert legemiddel | |
| GB1569611A (en) | Pelletised or granular medicament formulation | |
| EP1014955B1 (en) | New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, comprising terbutaline sulphate, a process for preparing the formulation and the use thereof | |
| DK2094240T3 (da) | Stabil pulverformulering indeholdende et anticholinergikum | |
| CN117462516B (zh) | 一种缓释微丸及其制备方法和其微丸片剂 | |
| CA2479148A1 (en) | A method for treating carrier particles and its use | |
| US5980949A (en) | Formulation for inhalation | |
| JPWO2018012516A1 (ja) | 吸入用医薬組成物 | |
| IE45260B1 (en) | Pelletised or granular medicament formulation | |
| IE45261B1 (en) | Disodium cromoglycate pellets or granules | |
| JP4512202B6 (ja) | ブデソニドを含む０．２８から０．３８ｇ／ＭＬのかさ密度を有する吸入用新規製剤 | |
| JPH0142950B2 (da) | ||
| GB1569613A (en) | Disodium cromoglycate in a form | |
| CZ20002053A3 (cs) | Farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |