ES2316917T3 - Metodos y composiciones para suministro pulmonar de insulina. - Google Patents

Abstract

Uso de insulina como un polvo seco en la fabricación de un medicamento para suministro pulmonar para el tratamiento de diabetes en el que, cuando se forma un aerosol de dicho polvo seco de insulina dispersando una cantidad del polvo seco en una corriente de gas para formar un aerosol y dicho aerosol se captura en una cámara que tiene una boquilla para inhalación posterior por un paciente, la dosis total de la misma para una única administración respiratoria es de 0,5 a 15 mg y es eficaz para un paciente humano que toma de una respiración a cuatro respiraciones.

Description

Métodos y composiciones para suministro pulmonar de insulina.

Esta solicitud es una continuación parcial de la solicitud con Nº de serie 08/207.472, presentada el 7 de marzo de 1994, cuya descripción completa se incorpora en este documento como referencia.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a métodos y composiciones para el suministro respiratorio de insulina a pacientes diabéticos. Más particularmente, la presente invención se refiere al suministro pulmonar de preparaciones de insulina en polvo seco para absorción sistémica rápida a través de los pulmones.

La insulina es una hormona polipeptídica de 50 aminoácidos que tiene un peso molecular de aproximadamente 6.000 que se produce en las células \beta pancreáticas de individuos normales (no diabéticos). La insulina es necesaria para regular el metabolismo de los carbohidratos mediante la reducción de los niveles de glucosa en sangre y una deficiencia sistémica causa diabetes. La supervivencia de pacientes diabéticos depende de la administración frecuente y a largo plazo de insulina para mantener niveles aceptables de glucosa en sangre.

La insulina se administra más comúnmente mediante inyección subcutánea, típicamente en el abdomen o la parte superior de los muslos. Para mantener niveles aceptables de glucosa en sangre, con frecuencia es necesario inyectar insulina al menos una o dos veces al día, administrándose inyecciones suplementarias de insulina de acción rápida cuando sea necesario. El tratamiento agresivo de la diabetes puede requerir inyecciones aún más frecuentes, donde el paciente controla atentamente los niveles de glucosa en sangre usando kits de diagnóstico de uso doméstico. La presente invención se refiere particularmente a la administración de insulinas de acción rápida que pueden proporcionar picos de insulina en suero en un intervalo de una hora y mínimos de glucosa en un intervalo de 90 minutos.

La administración de insulina mediante inyección es indeseable en varios sentidos. En primer lugar, muchos pacientes consideran difícil y molesto inyectarse a sí mismos tan frecuentemente como sea necesario para mantener niveles aceptables de glucosa en sangre. Tal reticencia puede conducir a incumplimiento de la terapia, que en los casos más graves puede ser peligroso para la vida. Además, la absorción sistémica de insulina de la inyección subcutánea es relativamente lenta, requiriendo frecuentemente de 45 a 90 minutos, incluso cuando se emplean formulaciones de insulina de acción rápida. Por tanto, ha sido un objetivo desde hace mucho tiempo proporcionar formulaciones de insulina y vías de administración alternativas que eviten la necesidad de auto-inyección y que puedan proporcionar disponibilidad sistémica rápida de la insulina.

Se ha propuesto una diversidad de tales vías de administración alternativas de insulina, que incluyen intranasal, intrarrectal e intravaginal.

Aunque estas técnicas evitan las molestias y la baja conformidad asociadas a la inyección subcutánea, cada una de las mismas experimenta sus propias limitaciones. Las vías intrarrectal e intravaginal son poco prácticas, incómodas, y la última no está disponible para toda la población de diabéticos. El suministro intranasal sería conveniente y probablemente menos desagradable que la inyección, pero requiere el uso de "potenciadores de penetración" potencialmente tóxicos para conseguir el paso de la insulina a través de la mucosa nasal, que se caracteriza por una gruesa capa epitelial que es resistente al paso de macromoléculas. El suministro pulmonar de insulina en el que un paciente inhala una formulación de insulina y se produce la absorción sistémica a través de la capa delgada de células epiteliales en las regiones alveolares del pulmón es de particular interés para la presente invención. Tal suministro pulmonar de insulina parece proporcionar una disponibilidad sistémica más rápida que la inyección subcutánea y evita el uso de una aguja. Sin embargo, el suministro pulmonar de insulina todavía tiene que conseguir una aceptación generalizada. Hasta ahora, el suministro pulmonar se ha conseguido más frecuentemente por nebulización de formulaciones líquidas de insulina, que requieren el uso de nebulizadores líquidos voluminosos. Además, los aerosoles formados por tales nebulizadores tienen una concentración de insulina muy baja, requiriendo un gran número de inhalaciones para proporcionar una dosificación adecuada. La concentración de insulina es limitada debido a la baja solubilidad de la insulina en soluciones acuosas adecuadas. En algunos casos, se pueden requerir hasta 80 respiraciones o más para conseguir una dosificación adecuada, dando como resultado un tiempo de administración de 10 a 20 minutos o más.

Sería deseable proporcionar métodos y composiciones mejorados para el suministro pulmonar de insulina. Sería particularmente deseable si tales métodos y composiciones fueran suficientemente prácticos para permitir la auto-administración incluso estando lejos de casa y fueran capaces de suministrar una dosificación total deseada con un número de respiraciones relativamente bajo, preferible menos de diez. Tales métodos y composiciones también deben proporcionar una absorción sistémica rápida de la insulina, alcanzando preferiblemente un pico sérico en el intervalo de 45 minutos o menos y un mínimo de glucosa resultante en el intervalo de aproximadamente una hora o menos. Tales formulaciones de acción rápida preferiblemente serán adecuadas para el uso en protocolos de tratamiento agresivo en los que se puede reducir o eliminar la inyección de insulina de acción intermedia y prolongada. Las composiciones de la presente invención también deben ser estables, consistiendo preferiblemente en una formulación concentrada de polvo seco.

2. Descripción de la técnica antecedente

El suministro respiratorio de soluciones de insulina acuosas en aerosol se describe en varias referencias, comenzando por Gänsslen (1925) Klin. Wochenschr. 4: 71 e incluyendo Laube et al. (1993) JAMA 269: 2106-21-9; Elliott et al. (1987) Aust. Paediatr. J. 23: 293-297; Wigley et al. (1971) Diabetes 20: 552-556. Corthorpe et al. (1992) Pharm. Res. 9: 764-768; Govinda (1959) Indian J. Physiol. Pharmacol. 3: 161-167; Hastings et al. (1992) J. Appl. Physiol. 73: 1310-1316; Liu et al. (1993) JAMA 269: 2106-2109; Nagano et al. (1985) Jikeikai Med. J. 32: 503-506; Sakr (1992) Int. J. Phar. 86: 1-7 y Yoshida et al. (1987) Clin. Res. 35: 160-166. El suministro pulmonar de medicamentos en polvo seco, tales como insulina, en un vehículo portador de partículas grandes se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.254.330. En Lee y Sciara (1976) J. Pharm. Sci. 65: 567-572 se describe un inhalador de dosis graduada (MDI) para suministrar insulina cristalina suspendida en un propulsor. En la Patente de Estados Unidos Nº 5.320.094 se describe un MDI para suministrar insulina en un espaciador para regular el caudal de inhalación. La administración intrabronquial de insulina recombinante se describe brevemente por Schlüter et al. (Abstract) (1984) Diabetes 33: 75A y Köhler et al. (1987) Atemw. Lungenkrkh. 13: 230-232. En la Patente de Estados Unidos Nº 5.011.678 y en Nagai et al. (1984) J. Contr. Rel. 1: 15-22 se describe el suministro intranasal y respiratorio de una diversidad de polipéptidos, incluyendo insulina, en presencia de un potenciador. El suministro intranasal de insulina en presencia de potenciadores y/o contenida en formulaciones de liberación controlada se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.204.108; 4.294.829 y 4.153.689; en las Solicitudes PCT WO 93/02712, WO 91/02545, WO 90/09780 y WO 88/04556; en la Patente Británica Nº 1.527.605; en Ryden y Edman (1992) Int. J. Pharm. 83: 1-10 y en Björk y Edman (1988) Int. J. Pharm. 47: 233-238. La preparación y estabilidad de insulina amorfa se ha descrito por Rigsbee y Pikal en la Asociación Americana de Ciencias Farmacéuticas (AAPS), 14-18 de noviembre de 1993, Lake Buena Vista, Florida. En la solicitud de Patente Europea Nº 520 748 se describen métodos para secar por pulverización polipéptidos, polinucleótidos y otros fármacos inestables en un vehículo que forma una estructura amorfa que estabiliza el
fármaco.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención, los métodos y composiciones para la formación de aerosol y el suministro sistémico de insulina a un hospedador mamífero, particularmente un paciente humano que padece diabetes, proporcionan una absorción rápida a la circulación sanguínea a la vez que evitan la inyección subcutánea. En particular, los métodos de la presente invención dependen del suministro pulmonar de insulina en forma de un polvo seco. Sorprendentemente, se ha observado que los polvos de insulina seca inhalados se depositan en las regiones alveolares del pulmón y se absorben rápidamente a través de las células epiteliales de la región alveolar a la circulación sanguínea. Por tanto, el suministro pulmonar de polvos de insulina puede ser una alternativa eficaz a la administración mediante inyección subcutánea.

En un primer aspecto de la presente invención se proporciona insulina como un polvo seco, habitualmente pero no necesariamente en un estado sustancialmente amorfo y se dispersa en una corriente de aire u otro gas fisiológicamente aceptable para formar un aerosol. El aerosol se captura en una cámara que tiene una boquilla, donde está disponible para una posterior inhalación por un paciente. Opcionalmente, la insulina en polvo seco se combina con un vehículo en polvo seco farmacéuticamente aceptable, como se describe con mayor detalle más adelante. El polvo de insulina comprende preferiblemente partículas que tienen un diámetro menor de 10 \mum, más preferiblemente menor de 7,5 \mum y mucho más preferiblemente inferior a 5 \mum, estando habitualmente en el intervalo de 0,1 \mum a 5 \mum. Sorprendentemente, se ha observado que las composiciones de insulina en polvo seco de la presente invención se absorben en el pulmón sin el uso de potenciadores de penetración tales como los requeridos para la absorción a través de la mucosa nasal y el tracto respiratorio superior.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona composiciones de insulina que consisten esencialmente en insulina en polvo seco que tiene un tamaño de partícula promedio inferior a 10 \mum que se puede combinar con vehículos farmacéuticos de polvo seco. La composición de insulina está preferiblemente libre de potenciadores de penetración y comprende partículas que tienen un diámetro menor de 10 \mum, preferiblemente menor de 7,5 \mum y mucho más preferiblemente inferior a 5 \mum, estando habitualmente en el intervalo de 0,1 \mum a 5 \mum. Habitualmente, el polvo seco de insulina tendrá del 5% al 99% en peso de insulina en la composición, más habitualmente del 15% al 80%, en un vehículo farmacéutico adecuado, habitualmente un carbohidrato, una sal orgánica, un aminoácido, un péptido o una proteína como se describe con más detalle más adelante en este documento.

En un tercer aspecto de la presente invención se preparan polvos secos de insulina disolviendo insulina en un tampón acuoso para formar una solución y secando por pulverización la solución para producir partículas sustancialmente amorfas que tengan un tamaño de partícula menor de 10 \mum, preferiblemente menor de 7,5 \mum y mucho más preferiblemente inferior a 5 \mum, estando habitualmente en el intervalo de 0,1 \mum a 5 \mum. Opcionalmente, el vehículo farmacéutico también se disuelve en el tampón para formar una solución homogénea, en la que el secado por pulverización de la solución produce partículas individuales que comprenden insulina, tampón de vehículo y cualquier otro componente que estuviera presente en la solución. Preferiblemente, el vehículo es un carbohidrato, una sal orgánica, un aminoácido, un péptido o una proteína que produce una estructura sustancialmente amorfa después del secado por pulverización. El vehículo amorfo puede ser vítreo o gomoso y mejora la estabilidad de la insulina durante el almacenamiento. Ventajosamente, tales formulaciones estabilizadas también son capaces de suministrar insulina eficazmente a la corriente sanguínea después de la inhalación a las regiones alveolares de los pulmones.

Una comprensión adicional de la naturaleza y las ventajas de la invención se hará evidente mediante referencia a las partes restantes de la memoria descriptiva y los dibujos.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una ilustración esquemática de un sistema para formar un aerosol de una dosis de insulina de acuerdo con el método de la presente invención.

La Figura 2 es una ilustración esquemática de un paciente que inhala una dosis en aerosol de insulina del sistema de la Figura 1.

Las Figuras 3A y 3B son gráficos que ilustran la absorción de insulina humana recombinante en ratas y la respuesta de glucosa resultante que sigue a la formación de aerosol de tres formulaciones en polvo seco diferentes. Cada punto representa el valor medio de tres ratas diferentes. El generador de aerosol de polvo seco se encendió en el momento cero. La formación de aerosol se completó a los 5 min, 14 min y 20 min para los polvos de insulina al 87%/citrato, de insulina-manitol al 20%/citrato y de insulina-rafinosa al 20%/citrato, respectivamente. Los animales se dejaron en ayunas durante una noche.

Las Figuras 4A y 4B son gráficos que ilustran los perfiles de tiempo-concentración de insulina y glucosa en suero medios, comparando respectivamente administraciones en aerosol y subcutánea en monos macacos. El valor medio de tres monos se describe para el grupo de aerosol y se describe el valor medio de cuatro monos para el grupo subcutáneo.

La Figura 5A es un gráfico que ilustra la concentración media de insulina a lo largo del tiempo para inyección subcutánea (\circ) y para inhalación de tres descargas (\bullet) en seres humanos.

La Figura 5B muestra la concentración media de glucosa que se corresponde a las concentraciones de insulina de la Figura 5A.

La Figura 6A es un gráfico que ilustra la concentración de insulina en suero a lo largo del tiempo como resultado de inyección subcutánea (\circ) y de tres descargas de administración de aerosol (\bullet) en seres humanos.

La Figura 6B es un gráfico que ilustra los niveles de glucosa en suero que se corresponden a los niveles de insulina en la Figura 6A.

Las Figuras 7A y 7B proporcionan una comparación de la variabilidad entre sujetos de insulina en suero (7A) y niveles de glucosa (7B) para administración subcutánea (\circ) y administración en aerosol (\bullet).

Las Figuras 8A, 8B y 8C muestran cromatogramas de rpHPLC de una insulina humana. La Figura 8A es una cromatografía de un patrón de insulina realizado en HCl 10 mM a 25ºC, que muestra insulina humana eluyéndose a los 23,87 minutos y desamido insulina eluyéndose a los 30,47 minutos. La Figura 8B muestra un cromatograma similar de un patrón de insulina humana. La Figura 8C muestra un cromatograma similar de una formulación de insulina secada por pulverización, reconstituida, preparada de acuerdo con la presente invención.

La Figura 9 muestra espectros de ultravioleta de una formulación de insulina antes y después del secado por pulverización. No se observó dispersión de luz en el espectro visible, indicando que la insulina no se agregó durante el proceso de secado por pulverización.

Descripción detallada de realizaciones específicas

De acuerdo con la presente invención se proporciona insulina como un polvo seco. Con "polvo seco" se quiere decir que el contenido de humedad del polvo está por debajo de aproximadamente el 10% en peso, habitualmente por debajo de aproximadamente el 5% en peso y preferiblemente por debajo de aproximadamente el 3% en peso. Con "polvo" se quiere decir que la insulina comprende particulados fluidos que tienen un tamaño seleccionado para permitir la penetración en los alveolos de los pulmones, teniendo preferiblemente un diámetro menor de 10 \mum, preferiblemente menor de 7,5 \mum y mucho más preferiblemente menor de 5 \mum y estando habitualmente en el intervalo de 0,1 \mum a 5 \mum de diámetro.

La presente invención se basa al menos en parte en la observación inesperada de que las insulinas en polvo seco se absorben fácilmente y rápidamente a través de los pulmones de un hospedador. Fue sorprendente que las insulinas en polvo seco pudieran alcanzar la región alveolar de los pulmones, ya que se conoce que los fármacos solubles en agua tales como las partículas de insulina son higroscópicos. Véase, por ejemplo, Byron, ed., Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton (1990), pág. 150. Por tanto, se habría esperado que a medida que las partículas pasaran a través de las vías respiratorias del pulmón (que tiene una humedad relativa de más del 99% a 37ºC), las partículas individuales tuvieran una tendencia a absorber agua y crecer hasta un tamaño de partícula eficaz mayor que el límite superior de 10 \mum de la presente invención. Si una fracción sustancial de las partículas de insulina fuera más grande que el intervalo de tamaño diana, se esperaría que las partículas se depositaran dentro de las vías respiratorias centrales de los pulmones en vez de en la región alveolar, limitando de este modo el suministro y la absorción sistémica posterior. Además, la capa de fluido sobre las células epiteliales de los pulmones es muy delgada, suministrándose habitualmente una fracción del diámetro de los polvos de insulina. Por tanto, antes de la presente invención era impredecible si las partículas de insulina seca se disolverían después del depósito en las regiones alveolares de los pulmones. Sorprendentemente, los polvos de insulina seca aparentemente son capaces tanto de penetrar en las regiones alveolares de los pulmones como de disolverse una vez que se han depositando en la región alveolar del pulmón. Después, la insulina disuelta es capaz de atravesar las células epiteliales hacia la circulación.

Actualmente se cree que la absorción eficaz de insulina es el resultado de una disolución rápida en la capa de fluido ultradelgada (< 0,1 \mum) del revestimiento alveolar. Por tanto, las partículas de la presente invención tienen un tamaño medio que es de 10 a 50 veces mayor que la capa de fluido del pulmón, haciendo que sea inesperado que las partículas se disuelvan y la insulina se absorba por vía sistémica de una manera rápida. De hecho, como se muestra más adelante en la sección Experimental, las formulaciones de insulina seca de la presente invención pueden proporcionar picos de insulina en suero y mínimos de glucosa incluso más rápido que los proporcionados mediante inyección subcutánea, que es actualmente la forma de administración más común. Sin embargo, no es necesaria una comprensión del mecanismo preciso para practicar la presente invención como se describe en este documento.

Las composiciones preferidas de acuerdo con la presente invención estarán sustancialmente libres de potenciadores de penetración. Los "potenciadores de penetración" son compuestos con actividad superficial que promueven la penetración de insulina (u otros fármacos) a través de una membrana mucosa o un revestimiento y se proponen para el uso en formulaciones de fármaco intranasal, intrarrectal e intravaginal. Los potenciadores de penetración ilustrativos incluyen sales biliares, por ejemplo, taurocolato, glicocolato y desoxicolato; fusidatos, por ejemplo, taurodeshidrofusidato y detergentes biocompatibles, por ejemplo, Tween, Laureth-9 y similares. Sin embargo, el uso de potenciadores de penetración en formulaciones para los pulmones generalmente es indeseable ya que tales compuestos con actividad superficial pueden influir desfavorablemente la barrera alveolo capilar en el pulmón. Sorprendentemente, se ha observado que las composiciones de insulina en polvo seco de la presente invención se absorben fácilmente en los pulmones sin la necesidad de emplear potenciadores de penetración.

Los polvos secos de insulina adecuados para el uso en la presente invención incluyen insulinas amorfas, insulinas cristalinas y mezclas tanto de insulinas amorfas como cristalinas. Las insulinas en polvo seco se preparan preferiblemente mediante secado por pulverización en condiciones que dan como resultado un polvo sustancialmente amorfo que tiene un tamaño de partícula dentro del intervalo que se ha indicado anteriormente. Alternativamente, las insulinas amorfas se podrían preparar mediante liofilización (secado por congelación), secado por vacío o secado por evaporación de una solución de insulina adecuada en condiciones que producen la estructura amorfa. La insulina amorfa producida de este modo se puede pulverizar o moler para producir partículas dentro del intervalo de tamaño deseado. Las insulinas en polvo seco cristalinas se pueden formar mediante pulverización o molienda por chorro de insulina cristalina masiva. El método preferido para formar polvos de insulina que comprenden particulados en el intervalo de tamaño deseado es secado por pulverización, en el que la insulina pura, masiva (habitualmente en una forma cristalina) se disuelve en primer lugar en un tampón acuoso fisiológicamente aceptable, típicamente un tampón citrato que tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 2 a 9. La insulina se disuelve a una concentración del 0,01% en peso al 1% en peso, habitualmente del 0,1% al 0,2%. Después, las soluciones se pueden secar por pulverización en un equipo de secado por pulverización convencional de proveedores comerciales, tales como Buchi, Niro y similares, dando como resultado un producto particulado sustancialmente amorfo.

Los polvos de insulina seca pueden consistir esencialmente en partículas de insulina dentro del intervalo de tamaño requerido y estar sustancialmente libres de cualquier otro componente biológicamente activo, vehículo farmacéutico y similares. Tales formulaciones "puras" pueden incluir componentes menores, tales como conservantes, presentes en pequeñas cantidades, típicamente inferior al 10% en peso y habitualmente inferior al 5% en peso. Usando tales formulaciones puras se puede reducir sustancialmente el número de inhalaciones requeridas incluso para dosificaciones elevadas, con frecuencia a sólo una respiración.

Los polvos de insulina de la presente invención se pueden combinar opcionalmente con vehículos o excipientes farmacéuticos que son adecuados para administración respiratoria y pulmonar. Tales vehículos pueden servir simplemente como agentes de masificación cuando se desea reducir la concentración de insulina en el polvo que se está suministrando a un paciente, pero también pueden servir para mejorar la estabilidad de las composiciones de insulina y para favorecer la capacidad de dispersión del polvo dentro de un dispositivo de dispersión de polvo para proporcionar un suministro de la insulina más eficaz y reproducible y para favorecer las características de manejo de la insulina tales como fluidez y consistencia, para facilitar la fabricación y llenado del polvo.

Los materiales de vehículo adecuados pueden estar en forma de un polvo amorfo, un polvo cristalino o una combinación de polvos amorfos y cristalinos. Los materiales adecuados incluyen (a) carbohidratos, por ejemplo, monosacáridos tales como fructosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y similares; disacáridos, tales como lactosa, trehalosa, celobiosa y similares; ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y polisacáridos, tales como rafinosa, maltodextrinas, dextranos y similares; (b) aminoácidos, tales como glicina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, cisteína, lisina y similares; (c) sales orgánicas preparadas a partir de ácidos y bases orgánicos, tales como citrato de sodio, ascorbato de sodio, gluconato de magnesio, gluconato de sodio, clorhidrato de trometamina y similares; (d) péptidos y proteínas, tales como aspartamo, albúmina sérica humana, gelatina y similares; (e) alditoles, tales como manitol, xilitol y similares. Un grupo preferido de vehículos incluye lactosa, trehalosa, rafinosa, maltodextrinas, glicina, citrato de sodio, clorhidrato de trometamina, albúmina sérica humana y manitol.

Tales materiales de vehículo se pueden combinar con la insulina antes del secado por pulverización, es decir, añadiendo el material de vehículo a la solución tampón que se prepara para el secado por pulverización. De este modo, el material de vehículo se formará simultáneamente con y como parte de las partículas de insulina. Típicamente, cuando el vehículo se forma mediante secado por pulverización junto con la insulina, la insulina estará presente en cada partícula individual en un porcentaje en peso en el intervalo del 5% al 95%, preferiblemente del 20% al 80%. El resto de las partículas será principalmente material de vehículo (siendo típicamente del 5% al 95%, siendo habitualmente del 20% al 80% en peso), pero también incluirá tampón(es) y puede incluir otros componentes como se ha descrito anteriormente. Se ha observado que la presencia de material de vehículo en las partículas que se suministran a la región alveolar del pulmón (es decir, las que están en el intervalo de tamaño requerido inferior a 10 \mum) no interfiere significativamente con la absorción sistémica de insulina.

Alternativamente, los vehículos se pueden preparar separadamente en forma de polvo seco y combinar con la insulina en polvo seco mediante mezcla. Los vehículos en polvo preparados separadamente habitualmente serán cristalinos (para evitar la absorción de agua), pero en algunos casos pueden ser amorfos o mezclas de cristalinos y amorfos. El tamaño de las partículas de vehículo se puede seleccionar para favorecer la fluidez del polvo de insulina, estando típicamente en el intervalo de 25 \mum a 100 \mum. Las partículas de vehículo en este intervalo de tamaño generalmente no penetrarán a la región alveolar del pulmón y a menudo se separarán de la insulina en el dispositivo de suministro antes de la inhalación. Por tanto, las partículas que penetran en la región alveolar del pulmón consistirán esencialmente en insulina y tampón. El manitol cristalino que tiene un tamaño en el intervalo que se ha mencionado anteriormente es un material de vehículo preferido.

Los polvos de insulina seca de la presente invención también se pueden combinar con otros componentes activos. Por ejemplo, puede ser deseable combinar pequeñas cantidades de amilina o análogos de amilina activa en los polvos de insulina para favorecer el tratamiento de diabetes. La amilina es una hormona que se secreta con insulina por células \beta pancreáticas en individuos normales (no diabéticos). Se cree que la amilina modula la actividad de la insulina in vivo y se ha propuesto que la administración simultánea de amilina e insulina podría favorecer el control de glucosa en sangre. Combinar amilina en polvo seco con insulina en las composiciones de la presente invención proporcionará un producto particularmente conveniente para conseguir tal administración simultánea. La amilina se puede combinar con insulina del 0,1% en peso al 10% en peso (basado en el peso total de insulina en una dosis), preferiblemente del 0,5% en peso al 2,5% en peso. La amilina está disponible en proveedores comerciales, tales como Amylin Corporation, San Diego, California, y se puede formular fácilmente en las composiciones de la presente invención. Por ejemplo, se puede disolver amilina en soluciones acuosas u otras soluciones adecuadas junto con la insulina y vehículos opcionales y secar por pulverización la solución para producir el producto en polvo.

Las composiciones de insulina en polvo seco de la presente invención preferiblemente se forman en aerosol por dispersión en una corriente de aire fluido u otro gas fisiológicamente aceptable de una manera convencional. En la solicitud relacionada Nº de serie 07/910.048, que se ha publicado como documento WO 93/00951, cuyas descripciones totales se incorporan como referencia en este documento, se describe un sistema adecuado para tal dispersión. Con referencia a la Figura 1 en este documento, el polvo de insulina seca, fluida se introduce en una corriente de aire o gas de alta velocidad y la dispersión resultante se introduce en una cámara de retención 10. La cámara de retención 10 incluye una boquilla 12 en un extremo opuesto al punto de entrada del aire de la dispersión de polvo en aire. El volumen de la cámara 10 es suficientemente grande para capturar una dosis deseada y opcionalmente puede tener tabiques deflectores y/o válvulas unidireccionales para promover la contención. Después de que se ha capturado una dosis del polvo de insulina en la cámara 10, un paciente P (Figura 2) inhala en la boquilla 12 para inspirar la dispersión en aerosol al interior de sus pulmones. A medida que el paciente P inhala, se introduce aire de reposición a través de un puerto de entrada de aire orientado tangencialmente 14, por donde el aire fluye con un patrón generalmente turbulento para arrastrar la insulina en aerosol desde la cámara hasta los pulmones del paciente. El volumen de la cámara y la dosis en aerosol son tales que un paciente puede inhalar completamente toda la dosis de insulina en aerosol seguido de aire suficiente para asegurar que la insulina alcance las regiones alveolares inferiores del pulmón.

Tales polvos de insulina en aerosol son particularmente útiles en lugar de las inyecciones subcutáneas de insulina de acción rápida en el tratamiento de diabetes y deficiencias de insulina relacionadas. Sorprendentemente, se ha observado que la administración en aerosol de insulina en polvo seco da como resultado una absorción de insulina y una respuesta de glucosa significativamente más rápidas que las que se consigue por inyección subcutánea. Por tanto, los métodos y las composiciones de la presente invención serán particularmente valiosos en protocolos de tratamiento en los que un paciente controla frecuentemente los niveles de glucosa en sangre y administra insulina según sea necesario para mantener una concentración diana en suero, pero también será útil siempre que se requiera administración sistémica de insulina. El paciente puede conseguir una dosificación deseada inhalando una cantidad apropiada de insulina, como se ha descrito. La eficacia del suministro sistémico de insulina por el método que se ha descrito típicamente estará en el intervalo de aproximadamente el 15% al 30%, estando las dosificaciones individuales (en base a cada inhalación) típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a 10 mg. Habitualmente, la dosificación total de insulina deseada durante una única administración respiratoria estará en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. Por tanto, la dosificación deseada puede ser eficaz tomando el paciente de 1 respiración a 4 respiraciones.

Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración, no a modo de limitación.

Parte experimental Materiales y Métodos Materiales

Se obtuvo insulina cinc humana cristalina, 26,3 Unidades/mg, (Lilly lote #784KK2) en Eli Lilly and Company, Indianápolis, IN y se observó que era > 99% pura medida mediante rpHPLC. Se obtuvo manitol USP en Roquette Corporation (Gurnee, IL). Se adquirió rafinosa en Pfanstiehl Laboratories (Waukegan, IL). Se obtuvieron citrato de sodio dihidrato, USP, ACS y ácido cítrico monohidrato USP en J. T. Baker (Phillipsburg, NJ).

Producción de Polvo

Los polvos de insulina se prepararon disolviendo insulina cristalina masiva en tampón citrato de sodio que contenía excipiente (manitol o rafinosa o ninguno) para dar una concentración final de sólidos de 7,5 mg/ml y un pH de 6,7 \pm 0,3. El secador por pulverización se hizo funcionar con una temperatura de entrada entre 110ºC y 120ºC y una velocidad de suministro de líquido de 5 ml/min, dando como resultando una temperatura de salida entre 70ºC y 80ºC. Después, las soluciones se filtraron a través de un filtro de 0,22 \mum y se secaron por pulverización en un Secador por Pulverización Buchi para formar un polvo amorfo blanco fino. Los polvos resultantes se almacenaron en recipientes firmemente tapados en un ambiente seco (< 10% HR).

Análisis de Polvo

La distribución del tamaño de partícula de los polvos se midió mediante sedimentación centrifugal de líquido en un Analizador de Tamaño de Partícula Horiba CAPA-700 después de la dispersión de los polvos en Sedisperse A-11 (Micromeritics, Norcross, GA). El contenido de humedad de los polvos se midió mediante la técnica de Karl Fischer usando un Medidor de Humedad Mitsubishi CA-06.

La integridad de la insulina antes y después del procesamiento del polvo se midió frente un patrón de referencia de insulina humana redisolviendo partes pesadas de polvo en agua destilada y comparando la solución redisuelta con la solución original colocada en el secador por pulverización. El tiempo de retención y área pico por rpHPLC se usaron para determinar si la molécula de insulina se había modificado o degradado químicamente durante el proceso. Se usó la absorbancia de UV para determinar la concentración de insulina (a 278 nm) y la presencia o ausencia de agregados insolubles (a 400 nm). Además, se midieron los pH de las soluciones de partida y reconstituida. Se confirmó la naturaleza amorfa del polvo de insulina mediante microscopía de luz polarizada.

Exposiciones de Rata a Aerosol

Se realizaron experimentos con ratas en una habitación de exposición a aerosol. Ratas hembra (280-300 g) se dejaron en ayunas durante una noche. Los animales (21-24/experimento) se pusieron en tubos de Plexiglas y se montaron en una cámara de exposición a aerosol sólo para nariz de 48 puertos (In-Tox Products, Albuquerque, NM). El flujo de aire hacia la zona de respiración se mantuvo a 7,2-9,8 litros/minuto y se retiró por vacío para que hubiera una ligera presión negativa (\sim 1,5 cm de H_{2}O) en la cámara medida mediante un manómetro magnahelic. Los tiempos de exposición a aerosol estuvieron entre 5-20 minutos dependiendo de cuánto polvo se suministró a la cámara. Los polvos se suministraron manualmente en un pequeño inyector Venturi que dispersó las partículas de polvo para formar una nube de aerosol fina. Se accionó el inyector Venturi a una presión de más de 0,10 MPa y se ajustó el flujo de aire de 7,2 l/min a 9,8 l/min. El inyector Venturi se instaló en el fondo de una cámara de dispersión de Plexiglas transparente (750 ml) que hizo pasar el aerosol directamente a una cámara de exposición sólo para nariz.

Calibración de Cámara de Aerosol de Rata

La concentración del polvo en la zona de respiración se midió mediante la toma de muestras múltiples, de filtración sincronizada en la zona de respiración con portafiltros In-Tox a un flujo de vacío de 2 litros/min. La cámara se calibró tanto con como sin animales. La masa de polvo se determinó gravimétricamente. Se midió el tamaño de partícula de los polvos en la zona de respiración con un impactador en cascada (In-Tox Products) colocado en un orificio de respiración y accionado a un flujo de 2 litros/min. Se determinó la masa del polvo gravimétricamente en cada etapa.

Cada ensayo de polvo utilizó 21-24 ratas y las exposiciones a aerosol duraron 5-20 minutos. Se sacrificaron tres ratas en el momento 0 y después a los \sim7, 15, 30, 60, 90, 120, 180 y 240 minutos después de la terminación de la exposición a aerosol. Los animales se anestesiaron, se abrieron sus abdómenes y se extrajo una gran muestra de sangre de la aorta abdominal. Después, los animales se sacrificaron mediante dislocación cervical.

Se dejó que la sangre coagulara a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se centrifugó durante 20 minutos a 3500 rpm en tubos separadores de suero. El suero se analizó inmediatamente o se congeló a -80ºC hasta su análisis. Lo antes posible (0-7 min) después de la terminación de la dosificación del aerosol se sacrificaron 3 ratas, se extrajo su sangre y se lavaron sus pulmones con seis aclarados de 5 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS). Se usó la cantidad de insulina en la muestra de lavado combinada final como la dosis de aerosol para la rata en los cálculos de biodisponibilidad.

Sistema de Exposición de Primates

Se usaron monos macacos jóvenes, silvestres, macho de la raza Macaca fascicularis (2-5 kg) (Charles River Primates, Inc.) para los estudios de aerosol en primates (3-4 animales/grupo). A los animales se inyectó por vía subcutánea Humulin (Eli Lilly, Indianápolis, Indiana) o se expusieron a un aerosol en polvo de insulina. Cada animal se puso en una unidad de exposición sólo de cabeza para proporcionar un suministro fresco de la atmósfera de ensayo a un caudal adecuado (7 l/min) para proporcionar los requerimientos mínimos de oxígeno del animal. Los animales se contuvieron en un aparato de tipo silla que los colocó sentados en una posición erguida. Las campanas eran transparentes para permitir a los animales una visualización completa de su entorno. Se colocó un catéter permanente en la pierna de tal forma que se podían tomar muestras de sangre en cualquier momento. Los monos estuvieron completamente despiertos durante todo el procedimiento y aparentemente estaban tranquilos. La sangre de primate se trató igual que la de rata (véase anteriormente).

El sistema de exposición a aerosol de primates incluía un monitor de respiración que permitía la cuantificación de la cantidad de aire inhalado por cada mono. Este valor, asociado a las mediciones de la concentración de insulina en el aire inspirado, permitió el cálculo de exactamente cuánta insulina había inhalado cada animal.

Pruebas en Seres Humanos

Se administró insulina por vía subcutánea a 24 sujetos humanos normales así como por inhalación de polvos de insulina seca en aerosol. Cada inyección subcutánea consistió en 10,4 U de Humulin R, 100 U/ml (Eli Lilly, Indianápolis, Indiana). Los polvos de insulina seca eran amorfos y se prepararon mediante secado por pulverización como se ha descrito anteriormente con excipiente de manitol al 20% en peso. Se dispersaron dosis (5 mg) del polvo seco de insulina en una corriente de aire de alta velocidad para producir un aerosol fino que se capturó en una cámara. Cada sujeto inhaló el polvo de aerosol mediante una respiración lenta, profunda de cada bolo de aerosol o "descarga". El polvo se administró en tres descargas (para una dosificación de 31,9 U). Los niveles de insulina y glucosa en suero se determinaron a lo largo del tiempo, como se describe más adelante.

Ensayos de Suero

Se determinaron los niveles de insulina en suero en ratas, primates y seres humanos usando kits de radioinmunoensayo Coat-A-Count para insulina humana (Diagnostic Products Corporation, Los Ángeles, CA). Se realizaron curvas patrón con cada lote de muestras. La sensibilidad del ensayo fue de aproximadamente 43 pg/ml. La variabilidad intra-ensayo (% de CV) es < 5%. Se realizaron ensayos de glucosa por California Veterinary Diagnostics, Inc. en West Sacramento, CA usando el Pack de Sistema de Reactivo de Glucosa/HK para el Analizador de Boehringer Mannheim Hitachi 747. La variabilidad intra-ensayo (%CV) es < 3%.

En los experimentos con ratas se calcularon las biodisponibilidades relativas del aerosol comparando la dosis ajustada, el área bajo la curva (ABC) de insulina inmunorreactiva (IRI) del perfil de concentración-tiempo con la obtenida a partir de la inyección subcutánea. En ratas se usó la masa total de insulina lavada como la dosis de aerosol. Se absorbe algo de insulina antes de que se puedan lavar los pulmones, de modo que la dosis estimada mediante esta técnica es probablemente una ligera subestimación de la dosis total depositada. No se realizaron correcciones para esta supuesta pérdida.

En los experimentos con monos, las biodisponibilidades relativas se calcularon de forma similar a las de las anteriores ratas excepto porque en vez de usar insulina del lavado pulmonar como la dosis de aerosol, se usó la cantidad total de insulina inhalada. En las ratas sólo se incluyó el material depositado en los pulmones en la estimación de dosis, no la insulina depositada en los conductos nasales y la garganta. En los monos se incluyó toda la insulina que entró en los animales en la estimación de dosis.

Resultados de la Absorción de Insulina en Ratas

Todos los polvos de insulina usados en los estudios con animales tenían tamaños de partícula (diámetros de mediana de masa) que variaban entre 1-3 \mum y contenidos de humedad < 3%. La pureza de insulina de los polvos medida mediante rpHPCL fue > 97%. En la Figura 8C se muestran cromatografías representativas de la formulación de insulina al 20%. Los polvos produjeron una solución transparente después de la reconstitución con agua pura con un valor de absorbancia en ultravioleta < 0,01 a 400 nm y un pH de 6,7 \pm 0,3. Los espectros de ultravioleta (UV) representativos para la formulación de insulina al 20% se muestran en la Figura 9.

Se ensayaron las tres siguientes formulaciones de polvo de insulina en ratas como aerosoles en la cámara de exposición de 48 puertos In-Tox.

1. insulina al 87,9%; citrato de sodio al 11,5%; ácido cítrico al 0,6%.

2. insulina al 20%; manitol al 66%; citrato de sodio al 12,4%; ácido cítrico al 0,6%.

3. insulina al 20%; rafinosa al 66%; citrato de sodio al 12,4%; ácido cítrico al 0,6%.

La Tabla 1 enumera las mediciones clave en los tres estudios de exposición de rata diferentes incluyendo caracterizaciones del aerosol en la zona de respiración y las condiciones de accionamiento de la cámara. Una fracción del polvo suministrado en el inyector Venturi alcanzó las zonas de respiración de las ratas (34%-67%) debido a pérdidas en las paredes debido al impacto y la dispersión incompleta del polvo durante el suministro de polvo. Sin embargo, el tamaño de partícula del aerosol en la zona de respiración fue ideal para el depósito pulmonar (1,3-1,9 \mum) y fue ligeramente menor que el tamaño de partícula de la formulación original (2,0-2,8 \mum) debido a la pérdida selectiva de las partículas más grandes en la cámara de exposición del animal.

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TABLA 1 Mediciones de Exposición de Rata a Aerosol

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La Tabla 2 muestra los resultados de insulina y glucosa en suero de rata de los tres estudios de aerosol y de un estudio SC. Las Figuras 3A y 3B muestran los perfiles de concentración-tiempo de insulina inmunorreactiva (IRI) en suero y los perfiles de concentración-tiempo de glucosa en suero para las tres formulaciones administradas mediante aerosol. La Tabla 3 presenta el t_{máx} de insulina y el t_{\text{mín}} de glucosa de los diferentes estudios así como la biodisponibilidad relativa del aerosol en comparación con la inyección SC.

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TABLA 2 Resultados de Insulina y Glucosa en Suero en Ratas

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TABLA 3 Una Comparación de Insulina en Aerosol y Subcutánea (SC) en Animales

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Las tres formulaciones proporcionaron insulina de absorción rápida a la circulación sistémica de las ratas (Figuras 3A y 3B). La biodisponibilidad y respuesta de glucosa fueron más elevadas para el polvo de insulina/manitol al 20% (Tabla 3), aunque sin realizar muchos experimentos replicados, es indeterminado si la diferencia fue significativa.

Resultados en Primates

Se inyectó una dosis idéntica a la que se usó en la prueba humana (0,2 U/kg, \sim27 \mug/mono) en cuatro monos parar proporcionar los datos SC con los que comparar los resultados de aerosol (Figuras 4A y 4B). La tabla 4 muestra los datos de exposición a aerosol de monos. La tabla 5 muestra las insulinas y glucosas en suero medias para la exposición a aerosol y el estudio subcutáneo. La dosis en aerosol produjo una respuesta de insulina y glucosa fuerte (dosis elevada). La Figura 4 muestra una comparación de los perfiles de insulina en suero medios de los dos estudios de aerosol y del estudio SC. A partir de las ABC de estos perfiles se calculó que la biodisponibilidad relativa de la insulina en aerosol era del 12%.

TABLA 4 Datos de Exposición a Aerosol de Monos

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Resultados en Seres Humanos

Los resultados comparativos entre suministro respiratorio e inyección subcutánea se exponen en la Tabla 5 más adelante. El suministro respiratorio en aerosol dio como resultado absorción más rápida (pico a los 20 minutos) que la inyección (pico a los 60 minutos) con una respuesta de glucosa más rápida (mínimo a los 60 minutos) que con la inyección (mínimo a los 90 minutos). La reproducibilidad con aerosol fue tan buena, si no mejor, que con inyección tanto en la respuesta de insulina como de glucosa. Las dosis de inyección se ajustaron cuidadosamente para el peso, las dosis de aerosol no. La actividad biológica de la insulina en aerosol, basada en la respuesta de glucosa, en relación con la inyección fue del 28-36%. La biodisponibilidad de la insulina en aerosol, basada en el área bajo la curva de la insulina, en relación con la inyección fue del 22,8% para el grupo de 3 descargas.

TABLA 5 Resultados de Insulina y Glucosa en Suero en Seres Humanos

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Los resultados de las pruebas en seres humanos se presentan adicionalmente en las Figuras 5A-5B. La Figura 5A muestra la insulina en suero media a lo largo del tiempo para inyección subcutánea (\circ), inhalación (3 descargas, \bullet). Los niveles de glucosa en suero medios se presentan de forma similar en la Figura 5B. Los picos de insulina y mínimos de glucosa se muestran en las Figuras 6A y 6B, respectivamente, mientras que la variabilidad entre sujetos de insulina y glucosa en suero se presenta en las Figuras 7A y 7B, respectivamente.

Adicionalmente, las inspiraciones superficiales (respiración a volumen corriente) de los monos durante las exposiciones a aerosol no representan la maniobra de respiración óptima para el depósito profundo en pulmón. Se ha observado una biodisponibilidad más elevada en seres humanos (Tabla 5), como se esperaba, cuando se usó la maniobra de respiración óptima y el bolo de aerosol se tomó por inhalación oral en vez de por inhalación nasal.

Aunque la anterior invención se ha descrito con algún detalle a modo de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad de comprensión, será obvio que se pueden practicar ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Las siguientes cláusulas destacan ciertos elementos preferidos de la invención:

Cláusula 1: Un método para formar un aerosol de una dosis de insulina, comprendiendo dicho método:

proporcionar insulina como un polvo seco;

dispersar una cantidad del polvo seco en una corriente de gas para formar un aerosol; y

capturar el aerosol en una cámara que tiene una boquilla para inhalación posterior por un paciente.

Cláusula 2: Un método de acuerdo con la cláusula 1, en el que la insulina está sustancialmente libre de potenciadores de penetración.

Cláusula 3: Un método de acuerdo con la cláusula 1, en el que la insulina está presente en un vehículo en polvo seco en una concentración en peso en el intervalo de aproximadamente el 5% al 99%.

Cláusula 4: Un método de acuerdo con la cláusula 3, en el que el vehículo en polvo comprende un carbohidrato, una sal orgánica, un aminoácido, un péptido o una proteína.

Cláusula 5: Un método de acuerdo con la cláusula 1, en el que el polvo seco de insulina comprende partículas que tienen un tamaño promedio inferior a 10 \mum.

Cláusula 6: Un método de acuerdo con la cláusula 1, en el que el polvo seco comprende partículas individuales que incluyen tanto insulina como un material de vehículo.

Cláusula 7: Un método de acuerdo con la cláusula 6, en el que la insulina está presente en las partículas individuales del 5% al 99% en peso.

Cláusula 8: Un método mejorado para el suministro respiratorio de insulina, en el que la mejora comprende suministrar la insulina como un polvo seco.

Cláusula 9: Un método mejorado de acuerdo con la cláusula 8, en el que la insulina está sustancialmente libre de potenciadores de penetración.

Cláusula 10: Un método mejorado de acuerdo con la cláusula 8, en el que la insulina está presente en un vehículo en polvo seco en una concentración en peso en el intervalo de aproximadamente el 10% al 99%.

Cláusula 11: Un método mejorado de acuerdo con la cláusula 10, en el que el vehículo en polvo comprende un carbohidrato, una sal orgánica, un aminoácido, un péptido o una proteína.

Cláusula 12: Un método mejorado de acuerdo con la cláusula 8, en el que el polvo seco de insulina comprende partículas que tienen un tamaño promedio inferior a 10 \mum.

Cláusula 13: Un método mejorado de acuerdo con la cláusula 8, en el que el polvo seco comprende partículas individuales que incluyen tanto insulina como un material de vehículo.

Cláusula 14: Un método mejorado de acuerdo con la cláusula 13, en el que la insulina está presente en las partículas individuales del 5% al 99% en peso.

Cláusula 15: Un método para preparar una composición estable de insulina en polvo seco, comprendiendo dicho método:

disolver insulina en un tampón acuoso para formar una solución; y

secar por pulverización la solución para producir partículas sustancialmente amorfas que tienen un tamaño promedio inferior a 10 \mum.

Cláusula 16: Un método de acuerdo con la cláusula 15, en el que la insulina se disuelve en un tampón acuoso junto con un vehículo farmacéutico, en el que se produce un polvo seco que tiene insulina presente en partículas individuales del 5% al 99% en peso después del secado por pulverización.

Cláusula 17: Un método de acuerdo con la cláusula 16, en el que el vehículo farmacéutico es un carbohidrato, una sal orgánica, un aminoácido, un péptido o una proteína que produce un polvo después del secado por pulveriza-
ción.

Cláusula 18: Un método de acuerdo con la cláusula 17, en el que el carbohidrato se selecciona del grupo que consiste en manitol, rafinosa, lactosa, malto dextrina y trehalosa.

Cláusula 19: Un método de acuerdo con la cláusula 17, en el que la sal orgánica se selecciona del grupo que consiste en citrato de sodio, acetato de sodio y ascorbato de sodio.

Cláusula 20: Una composición de insulina para suministro pulmonar, comprendiendo dicha composición partículas individuales que incluyen insulina presente del 5% al 99% en peso en un material de vehículo farmacéutico y tienen un tamaño inferior a 10 \mum.

Cláusula 21: Una composición de insulina de acuerdo con la cláusula 20, en la que la composición está sustancialmente libre de potenciadores de penetración.

Cláusula 22: Una composición de insulina de acuerdo con la cláusula 20, en la que el material de vehículo farmacéutico comprende un carbohidrato seleccionado del grupo que consiste en manitol, rafinosa, lactosa, maltodextrina y trehalosa.

Cláusula 23: Una composición de insulina de acuerdo con la cláusula 20, en la que el material de vehículo farmacéutico comprende una sal orgánica seleccionada del grupo que consiste en citrato de sodio, gluconato de sodio y ascorbato de sodio.

Cláusula 24: Una composición de insulina producida mediante el método definido en la cláusula 15.

Cláusula 25: Una composición de insulina que consiste esencialmente en insulina en polvo seco que tiene un tamaño de partícula promedio inferior a 10 \mum.

Claims (7)

1. Uso de insulina como un polvo seco en la fabricación de un medicamento para suministro pulmonar para el tratamiento de diabetes en el que, cuando se forma un aerosol de dicho polvo seco de insulina dispersando una cantidad del polvo seco en una corriente de gas para formar un aerosol y dicho aerosol se captura en una cámara que tiene una boquilla para inhalación posterior por un paciente, la dosis total de la misma para una única administración respiratoria es de 0,5 a 15 mg y es eficaz para un paciente humano que toma de una respiración a cuatro respiraciones.

2. El uso de la reivindicación 1 en el que la insulina está sustancialmente libre de potenciadores de penetración.

3. El uso de la reivindicación 1 en el que la insulina está presente en un vehículo en polvo seco en una concentración en peso en el intervalo de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 99%.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el vehículo en polvo comprende un carbohidrato, una sal orgánica, un aminoácido, un péptido o una proteína.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el polvo seco de insulina comprende partículas que tienen un tamaño promedio inferior a 10 \mum.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el polvo seco comprende partículas individuales que incluyen tanto insulina como un material de vehículo.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la insulina está presente en las partículas individuales del 5% al 99% en peso.