JP2005520843A - 呼吸用持続性治療製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、主に、リン脂質および十分量のロイシンを含有する治療、予防または診断薬の肺送達のための粒子が薬剤の持続効果を生じうるという予想外の発見に基づく。具体的には、約１〜４６重量％の量で粒子中に存在するリン脂質またはリン脂質の組み合わせ；ならびに少なくとも４６重量％の量で粒子中に存在するロイシンを含む治療、予防または診断薬の肺送達のための粒子は、薬剤の持続効果に寄与し得る。少なくとも４６重量％のロイシンを含有するがリン脂質を含まない粒子は、同じ持続効果特性を示さない。

Description

発明の詳細な説明
関連出願
本願は、全て2002年３月20日に出願された米国仮出願番号第60/366,479号、第60/366,449号、第60/366,354号、第60/366,470号、第60/366,487号および第60/366,440号の利益を主張する。本願は、2003年３月19日に出願された代理人管理番号2685.2034-001の「Inhalable Sustained Therapeutic Formulations」と題された米国出願に関連する。上記出願の教示全体が参考により本明細書中に援用される。
発明の背景
治療用、診断用および予防用生物活性剤の肺送達は、例えば、経口投与、経皮投与および非経口投与等の他の投与形態の魅力的な代替法を提供する。典型的には、肺投与は、医学的介入の必要なしに完了され得（すなわち、自己投与が利用可能である）、注入治療にしばしば関連する疼痛が回避される。ある場合には、経口治療で頻繁に遭遇する生物活性剤の酵素性分解およびpH媒介性分解の量が有意に減少されうる。さらに、肺は、薬物吸収のための大きな粘膜表面を提供し、初回通過肝臓影響がない。さらに、多くの分子、例えば、高分子の高バイオアベイラビリティが肺送達を介して達成されうることが示されている。典型的には、深肺、すなわち肺胞は、吸入された生物活性剤、特に全身送達を必要とする薬剤の主要な標的である。
局所および／または全身循環への生物活性剤の放出動態学または放出プロフィールは、肺送達を使用する治療を含むたいていの治療において重要な事柄である。多くの疾病または疾患は、有効な治療を提供するために定常的または持続的レベルの生物活性剤の投与を必要とする。典型的には、これは、反復投薬療法を介して、または持続様式で医薬を放出する系を使用することにより達成されうる。
しかし、肺系への生物活性剤の送達は、典型的には投与後の薬剤の迅速な放出を生じる。例えば、Pattonら、米国特許第5,997,848号は、肺送達による乾燥粉体製剤の投与後のインスリンの迅速な吸収を記載している。ピークインスリンレベルは、霊長類について約30分で、ヒト被験体について約20分で達した。さらに、Heinemann、TrautおよびHeiseは、Diabetic Medicine 14:63-72 (1997)において、健康なボランティアにおけるグルコース注入速度によって評価される吸入されたインスリンの作用の開始が、迅速であり、約30分で最大半減作用に達したことを教示している。
このように、生物活性剤を含有し、製剤の生物活性剤が全身性循環および／または局所性循環に持続様式で放出される吸入に適した製剤が必要とされている。
気道に治療剤を送達するための他のエアゾールは、例えばAdjei, A.およびGarren, J.Pharm.Res., 7:565-569(1990);ならびにZanen, P.およびLamm, J.-W.J., Int.J.Pharm., 114:111-115(1995)に述べられている。気道は、口腔咽頭部および喉頭を含めた上気道、それに続いて、気管支および細気管支が続く気管を含めた下気道を包含する。上気道および下気道は誘導気道と呼ばれる。その後、Gonda, I.「気道への治療薬および診断薬の送達のためのエアゾール」Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:273-313 (1990)に記載されているようように、終末細気管支は呼吸細気管支へと別れ、それが最終的な呼吸領域、肺胞あるいは深肺に至る。
吸入エアゾールは、喘息および嚢胞性線維症を含めた局所肺障害の処置のために使用されてきたものである(Anderson, Am.Rev.Respir.Dis., 140:1317-1324(1989))。臭化イプラトロピウムおよびキノホ酸サルメテロールは、肺障害の処置のために現在処方されている２つの薬剤である。
臭化イプラトロピウムは、8-アゾニアビ-シクロ(3.2.1)オクタン、3-(3-ヒドロキシ-1-オキソ-2-フェニルプロポキシ)-8-メチル-8-(1-メチルエチル)-、ブロミド、一水和物(endo, syn)-、(+/-)-と化学的に記載される抗コリン性気管支拡張薬であり、Atrovent（登録商標）Inhalation Aerosol(Boehringer Ingelheim)として市販されている。Atroventは、現在、肺気腫および慢性気管支炎を含む慢性閉塞性肺疾患（COPD）に関連する気管支痙攣の維持処置用の気管支拡張薬として表示されている。
Atrovent（登録商標）の通常の開始用量は、１日に４回の２吸入（各吸入当たり臭化イプラトロピウム18mcg）である。患者は、必要に応じて１日に12吸入までさらに摂取しうる。COPDに関連する気管支痙攣を有する患者の90日間の管理下試験は、 Atrovent（登録商標）での処置において肺機能の改善（すなわち、FEV1およびFEF25〜75%において315%の改善）を示し（Physician's Desk Reference , 第55版、962〜963 (2001)）、15分以内に始まり、１〜２時間でピークに達し、大多数の患者で３〜４時間持続し、いくらかの患者では６時間まで持続した。
被験体の肺機能は、当業者により一般に行われるように評価されうる。努力肺活量（FVC）は、被験体が最大吸息後に呼息されうる空気の最大容積の尺度である。１秒間の努力呼気肺活量（FEV1）は、FVC測定の最初の第１秒で呼息される空気の容積である。努力呼気流量25〜75％（FEF25〜75%）は、FVC測定の努力呼気操作(maneuver)の中半(middle half)の間の平均流速である。
サルメテロールは、4-ヒドロキシ-a1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート（キナホ酸サルメテロール）と化学的に記載される長期間作用するβ2-アドレナリン作用性アゴニスト気管支拡張薬である。キナホ酸サルメテロールは、Serevent（登録商標）Inhalation AerosolおよびSerevent（登録商標）Diskus（登録商標）吸入粉体（GlaxoSmithKline）として市販されている。Serevent（登録商標）Inhalation Aerosolは、現在、喘息の維持処置用、可逆性起動疾患を有する患者の気管支痙攣の予防用、ならびに肺気腫および慢性気管支炎を含む慢性閉塞性肺疾患（COPD）に関連する気管支痙攣の維持処置用として指示されている。Serevent（登録商標）Diskus（登録商標）は、現在、喘息の維持処置用、可逆性起動疾患を有する患者の気管支痙攣の予防用、および運動誘導性気管支痙攣の予防用として指示されている。
Serevent（登録商標）Inhalation Aerosolの成人用の通常の投薬量は、１日に２回（約12時間あけて）の２吸入（吸入当たり21mcgのサルメテロール塩）である。Serevent（登録商標）Diskus（登録商標）の成人用の通常の投薬量は、１日に２回（約12時間あけて）の１吸入（50mcgのサルメテロール）である。臨床試験により、有効な気管支拡張（すなわち、FEV1の315％改善）の開始時間がSerevent（登録商標）Inhalation Aerosolの投与後10〜20分であることが示された。有効な気管支拡張（すなわち、FEV1の315％改善）の開始のメジアン時間は、50mcg用量のSerevent（登録商標）Diskus（登録商標）の投与後30〜48分であった。両方の製剤は、通常、180分以内に起こるFEV1（１秒間の努力呼気肺活量）の最大改善およびたいていの患者で12時間継続する臨床的に有意な改善を示した。（Physician's Desk Reference , 第55版、1464〜1471 (2001)）。
安定した慢性閉塞性肺疾患（COPD）を有する患者におけるサルメテロールおよびイプラトロピウムの組み合わせの長期間の研究は、サルメテロールのみと比べた場合、サルメテロールとイプラトロピウムとの組み合わせが１秒間の努力呼気肺活量（FEV1）および特異的気道コンダクタンスにおいて最大の改善を示した。
WO 01/76601は、ラクトースとバルク混合した微小化したサルメテロールおよびイプラトロピウムを含有する製剤を開示している。混合粉体は、Rotahaler、Diskhaler、またはDiskus Inhaler（それぞれGlaxoGroup Ltdの商標）により投与される。
しかし、上記のような肺薬物送達ストラテジーは、吸入した薬物の口腔咽頭腔での過剰損失（しばしば８０％を越える）、呼吸パターンの変動を原因とした治療結果の再現性の欠如、潜在的に局所毒性作用を生じうる、頻繁な迅速すぎる薬剤の吸収、ならびに肺のマクロファージによる食作用による迅速な排出の可能性を含む多くの制限を有する。
乾燥粉体医薬組成物、特に、サルメテロールおよびイプラトロピウムの肺送達のための、より同種の粒子径分布を有し、さらなる混合なしで送達することができる乾燥粉体医薬組成物が必要とされている。さらに、１日当たり１回または２回等の投与等の肺系への単純化された効率的な送達が可能であるサルメテロールおよびイプラトロピウムを含有する乾燥粉体医薬組成物が必要とされている。また、所望の物理および化学的安定性ならびに所望の作用期間を維持しながら日常活動の環境ストレスに耐えうるサルメテロールおよびイプラトロピウムを含有する乾燥粉体医薬組成物が必要とされている。
発明の要旨
本発明は、リン脂質および十分な量のロイシンを含有する治療剤、予防剤または診断剤の肺送達用粒子が薬剤の持続効果を生じうるという予期せぬ発見に部分的に基づく。詳細には、１〜46重量％の量で粒子中に存在するリン脂質またはリン脂質の組み合わせおよび少なくとも46重量％の量で粒子中に存在するロイシンを含有する治療剤、予防剤、診断剤の肺送達用粒子は、薬剤の持続効果に貢献しうる。少なくとも46重量％のロイシンを含有するが、リン脂質を含有しない粒子は、これらの同じ持続効果特性を示さない。ある局面では、本発明は、薬物送達用粒子および肺系への粒子の送達方法に関する。上記粒子および本明細書中に記載される本発明の粒子を含有する呼吸用組成物は、治療剤として臭化イプラトロピウムおよびキナホ酸サルメテロールを含有する。用語「サルメテロール」および「キナホ酸サルメテロール」は本明細書中では交換可能に使用される。用語「イプラトロピウム」および「臭化イプラトロピウム」は本明細書中では交換可能に使用される。
出願人の請求項に記載の本発明は、治療剤、予防剤または診断剤の肺送達のための非ポリマー粒子、および肺系への治療剤、予防剤または診断剤の送達方法に関する。ある局面では、本発明は、治療剤、予防剤または診断剤；約１〜約46重量％の量で粒子中に存在するリン脂質またはリン脂質の組み合わせ；および少なくとも46重量％の量で粒子中に存在するロイシンを含有する粒子に関する。
本発明の別の局面では、非ポリマー粒子は、粒子からの薬剤の放出期間を延長しうる。
本発明の粒子は、好ましくは「空気力学的に軽い」。本明細書中に記載される「空気力学的に軽い」は、0.4g/cm3未満のタップ密度を有する粒子をいう。ある態様では、上記粒子は、約0.25g/cm3のタップ密度を有する。本発明の粒子は好ましいサイズ、例えば、少なくとも約１ミクロン（μm）の容積メジアン幾何直径（VMGD）を有する。ある態様では、VMGDは、約１μm〜30μm、または約１μm〜30μmにより包囲される任意の小範囲、限定されないが例えば、約５μm〜約30μm、または約10μm〜30μmである。例えば、上記粒子は、約１μm〜10μm、約３μm〜７μm、または約５μm〜15μmまたは約９μm〜約30μmの範囲のVMGDを有する。上記粒子は、少なくとも１μm、例えば、５μmもしくはその付近〜約10μmより大きいメジアン直径、質量メジアン直径（MMD）、質量メジアンエンベロープ直径（MMED）または質量メジアン幾何直径（MMGD）を有する。例えば、上記粒子は、約１μmより大きく約30μmまで、または約１μm〜30μmにより含まれる任意の小範囲、限定されないが例えば、約５μm〜30μmまたは10μm〜約30μmのMMGDを有する。さらに別の態様では、本発明の粒子は、約１〜５ミクロンの空気力学的直径を有する。
ある局面では、本発明は、治療剤、予防剤または診断剤の肺送達方法に関する。
本方法は、薬剤の組み合わせを含む、治療剤、予防剤または診断剤；約１〜46重量％で粒子中に存在するリン脂質またはリン脂質の組み合わせ；および少なくとも46重量％の量で粒子中に存在するロイシンを含有する非ポリマー粒子の有効量を、処置、予防または診断を必要とする患者の気道に投与または共投与することを含み、ここで上記粒子は約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する。
本発明の１つの目的は、処置、予防または診断を必要とする被験体の肺系に生物活性剤の有効量を送達することができる乾燥粉体医薬組成物を作製することである。
別の目的は、生物活性剤を含有する組み合わせ薬物製品の製造を単純化することである。
別の目的は、有効な処置、予防または診断を達成するために肺系に送達されるべきである生物活性剤の量を最適化することである。
別の目的は、好ましくない副作用の発生を最小化にしながら生物活性剤を必要とする患者に有効な治療を提供することである。
本発明の別の目的は、生物活性剤または複数の生物活性剤を肺の同じ局所部位に送達する機構を提供することである。
別の目的は、例えば、投薬の頻度を減らすことにより、または一方または両方の薬剤の作用の持続期間を延長することにより、生物活性剤を必要とする被験体のために処置選択を改善することである。
本発明の別の目的は、日常活動の熱ストレスなどの環境ストレスに耐えることができる生物活性剤を含有する乾燥粉体医薬組成物を作製することである。
本発明の前述および他の目的、特徴および利点は、本発明の好ましい態様のより詳細な説明から明らかである。
発明の詳細な説明
本発明の好ましい態様を以下に記載する。
本発明は、薬物送達用粒子および治療剤、予防剤または診断剤（単数または複数）を含有する上記粒子を肺系に送達する方法に関する。本発明は、リン脂質および十分な量のロイシンを含有する治療剤、予防剤または診断剤の肺送達用粒子が薬剤の持続効果を生じうるという予期せぬ発見に部分的に基づく。
適切な薬剤は、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン(mometasome)、ロフレポニド、トリアムシノロン(triamcinalone)、サルメテロール、キノホ酸サルメテロール、テルブタリンが挙げられるがこれらに限定されないコルチコステロイド；アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、フォルモテロール、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール、ピルブテロールが挙げられるがこれらに限定されないβ-2アゴニスト；臭化イプラトロピウム、チアトロピウム、Ba679BR、トロスピウムが挙げられるがこれらに限定されないコルチコステロイドである。
さらに、任意のあるクラスと任意の他のクラス（３つ全てのクラスからの１つ）との組み合わせは、喘息および／またはCOPDの処置に適切である。これらの組み合わせは、サルメテロールおよびベクロメタゾン、サルメテロールおよびフルチカゾン、サルメテロールおよびブデソニド、サルメテロールおよびモメタゾン、サルメテロールおよびロフレポニド、フォルモテロールおよびブデソニド、フォルモテロールおよびフルチカゾン、フォルモテロールおよびモメタゾン、フォルモテロールおよびロフレポニド、フォルモテロールおよびベクロメタゾンが挙げられるがこれらに限定されないβ-2アゴニストおよびコルチコステロイドの組み合わせ；アルブテロールおよびおよび臭化イプラトロピウム、サルメテロールおよび臭化イプラトロピウム、フォルモテロールおよびチアトロピウム、フェノテロールおよび臭化イプラトロピウム、アルブテロールおよびトロスピウム、ビトルテロールおよびトロスピウム、フェノテロールおよびトロスピウム、フォルモテロールおよびトロスピウム、イソエタリンおよびトロスピウム、イソプロテレノールおよびトロスピウム、メタプロテレノールおよびトロスピウム、ピルブテロールおよびトロスピウムが挙げられるがこれらに限定されないβ-2および抗コリン作用剤の組み合わせ；ならびにブデソニドおよびチアトロピウム、フルチカゾンおよびチアトロピウム、モメタゾンおよびチアトロピウム、ロフレポニドおよびチアトロピウム、ベクロメタゾンおよびトロスピウム、ブデソニドおよびトロスピウム、シクレソニドおよびトロスピウム、フルニソリドおよびトロスピウム、フルチカゾンおよびトロスピウム、モメタゾンおよびトロスピウム、ロフレポニドおよびトロスピウム、トリアムシノロンおよびトロスピウム、サルメテロールおよびトロスピウム、テルブタリンおよびトロスピウムが挙げられるがこれらに限定されないコルチコステロイドおよび抗コリン作用薬の組み合わせである。
上記薬剤の薬学的に許容されうる塩が本発明の実施に適切であることを当業者は理解する。本明細書中で使用される、開示される化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、被験体への投与に適切である、本発明の化合物と酸または塩のいずれかとの反応によるイオン結合含有生成物である。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含有する化合物の酸性塩は、上記化合物と、塩化水素、臭化水素、酢酸、過塩素酸等の適切な有機または無機酸との反応により得られうる。四級アンモニウム基を有する化合物はまた、塩素、臭素、ヨウ素、酢酸、過塩素酸等の対アニオンを含む。かかる塩の他の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸等のアミノ酸を有する塩が挙げられる。塩はまた、化合物が-COOHまたは-SO3H等の酸官能基を含む場合、適切な有機塩を用いて形成されうる。本発明の化合物を有する薬学的に許容されうる塩基付加塩の形成に適切なかかる塩基は、無毒性であり、塩を形成するのに十分に強い有機塩基が挙げられる。かかる有機塩基は当該分野で周知であり、アルギニンおよびリジン等のアミノ酸、モノ、ジ、およびトリエタノールアミン、コリン、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリメチルアミン等のモノ-、ジ-、およびトリアルキルアミン、グアニジン、N-ベンジルフェネチルアミン；N-メチルグルコサミン；N-メチルピペラジン；モルフォリン；エチレンジアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが挙げられうる。
本発明の粒子および本発明の粒子を含有する呼吸用組成物（以下ではともに「粒子」または「粉体」と呼ばれる）はまた、好ましくは、生分解性および生体適合性であり、任意に供投与薬剤の生分解性および／または送達速度に影響することができる。薬剤、好ましくは、生物活性剤に加えて、上記粒子は、種々の物質をさらに含みうる。有機および無機物質の両方が使用されうる。適切な物質としては、脂質、脂肪酸、無機酸塩、アミノ酸、ポリエチレングリコール、プレシロール、トレハロース、マンニトール、ラクトース、およびマルトデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は多数の利点を有する。例えば、本発明の実施により、処置、予防または診断を必要とする患者への治療剤、予防剤または診断剤（単数または複数）を含有する粒子の単回用量の肺送達が可能になる。
本発明は、治療剤、予防剤または診断剤の肺送達に関する。出願人の請求項に記載の本発明は、治療剤、予防剤または診断剤の肺送達用の非ポリマー粒子、ならびに治療剤、予防剤または診断剤；約１〜46重量％の量で粒子中に存在するリン脂質またはリン脂質の組み合わせ；および少なくとも46重量％の量で粒子中に存在するロイシンを含有し、持続放出速度論および／または治療作用を有する粒子の有効量を患者の気道に投与することを含む肺系への治療剤、予防剤または診断剤の送達方法に関する。ある態様では、粒子は、吸入に適した乾燥粉体の形態である。
ある態様では、治療剤、予防剤または診断剤（単数または複数）の有効量は、例えば、乾燥粉体吸入器（DPI）により高い効率で肺系に投与される。本明細書中に開示される粉体製剤を用いるDPIの使用は、効率を増大し、無駄になる薬物を最小化し、全体のコストを低下させる。乾燥粉体が可能にする送達方法により投薬頻度が低減されうるので、処置プロトコルに対する患者コンプライアンスが改善することが予想される。さらに、本発明の粒子それ自身の特性を増強することにより、所望の効果が減少した量の治療剤、予防剤または診断剤（単数または複数）で達成される用量の利点を生じうる。別の態様では、有効量は、乾燥粉体吸入器（DPI）、例えば、Rotahaler, DiskhalerまたはDiskus Inhalerにより投与され、ここで単回用量は、カプセルまたはブリスター等の単一容器を含むか、または１つより多い容器を含む用量を含む。
本発明はまた、全身または局所作用のための治療剤、予防剤または診断剤が持続様式で放出される吸入治療に適切な粒子に関する。さらに、本発明はまた、薬剤が粒子から制御様式で粒子で放出される粒子製剤に関する。
例えば、粒子は、持続放出プロフィールを有するように設計されうる。この持続放出プロフィールは、１つ以上の投薬された薬剤の長期滞留を提供し、治療レベルの１つ以上の薬剤が局所環境または全身循環に存在する時間を増大しうる。
好ましい態様では、上記粒子は、噴霧剤を使用せずに呼吸器系への粒子の効率的な送達を可能にするエアゾール特性を有する。例えば、粒子は、幾何直径、空気力学的直径、タップ密度および細密な粒子画分等の特性に基づくエアゾール能力について評価されうる。
粒子の直径、例えば、そのVMGDは、Multisizer IIe (Coulter Electronic, Luton, Beds, England)等の電気的ゾーンセンシング装置、またはHELOS (Sympatec, Princeton, NJ)等のレーザー回折装置を用いて測定されうる。粒子幾何直径を測定するための他の装置は当該分野で周知である。サンプル中の粒子の直径は、粒子組成および合成方法等の因子に依存して変化する。サンプル中の粒子のサイズの分布は、気道内の標的部位内の最適な沈着を可能にするように選択されうる。
本発明の使用に適した粒子は、例えば濾過または遠心分離によって作製または分離され、予め選択されたサイズ分布を有する粒子サンプルを提供しうる。例えば、サンプル中の約30、50、70または80％より多くの粒子は、少なくとも約１ミクロン、例えば約５ミクロンの直径を有しうる。所定のパーセンテージの粒子が含まれるはずである選択された範囲は、約１μm〜30μm、または約１μm〜30μmに含まれる任意の小範囲、限定されないが例えば、約５〜30ミクロンまたは任意に約５〜15ミクロンでありうる。任意に、また、粒子の少なくとも約90％または任意に約95％もしくは99%が選択された範囲内の直径を有する粒子サンプルが作製されうる。粒子サンプルの四分位範囲は、例えば、約7.5〜13.5ミクロンの平均直径を伴って、２ミクロンでありうる。従って、例えば、粒子の少なくとも約30〜40％が選択された範囲内の直径を有する。好ましくは、上記パーセンテージの粒子は、１ミクロン範囲内、例えば、６〜７；10〜11；13〜14；または14〜15ミクロンの直径を有する。
ある態様では、本発明の粒子は、持続様式で薬剤を放出することができる。それゆえ、粒子は、持続放出特性を有すると言える。本明細書中で使用される用語「持続放出」は、適切な対照と比べた、例えば、治療剤、予防剤または診断剤；約１〜46重量％の量で粒子中に存在するリン脂質またはリン脂質の組み合わせ；および少なくとも46重量％の量で粒子中に存在するロイシンを含有するものではない粒子から薬剤が放出される期間と比べた、本発明の粒子から薬剤が放出される期間の増大をいう。例えば、本発明の粒子からのアルブテロールの持続放出は、投与後、約５〜６時間以上などの少なくとも４時間のインビボ気管支保護を示す放出でありうる。本明細書中で使用される用語「持続放出」はまた、投与後すぐに典型的に見られる薬物の利用可能性、またはバーストの低下をいう。例えば、「持続放出」は、投与後１時間の薬剤の利用可能性（しばしば、高初期放出またはバーストとも呼ばれる）の減少を言いうる。バーストを制御することにより、患者コンプライアンスおよび快適性は、投薬の頻度を減らすことだけでなく、患者により受け入れられる治療を提供することにより増大されうる。
本明細書中で使用される用語「持続放出」はまた、適切な対照と比べて初期バースト後の粒子により多い量の薬物が保持されているか、または残っていることをいう。「持続放出」はまた、「改変放出」、「長期放出」、または「延長放出」として当業者に公知である。本明細書中で使用される「持続放出」はまた、「持続作用」または「持続効果」を含む。本明細書中で使用される「持続作用」および「持続効果」は、適切な対照と比べて、薬剤がその治療活性、予防活性、診断活性を発揮する期間の増大を言いうる。「持続作用」はまた、「長期作用」または「延長効果」として当業者に公知である。
いかなる特定の理論に束縛されることなく、出願人は、本発明の粒子により提供される持続効果が、とりわけ粒子からの薬物放出の速度に影響される因子でありうると考える。薬物放出速度は、製剤からの生物活性剤の放出の半減期に関して記載されうる。本明細書中で使用される用語「半減期」は、粒子に含まれる初期薬物荷重の50％を放出するのに必要とされる時間をいう。ある態様では、本発明の粒子は、約１時間よりも長い粒子からの薬剤放出の半減期を有する。
薬物放出速度はまた放出定数に関して記載されうる。一次放出定数は以下の等式の１つを用いて表現されうる：
Figure 2005520843
式中、ｋは一次放出定数である。Ｍ(∞)は、薬物送達系、たとえば、乾燥粉体中の薬物の総質量であり、またＭpw(t)は、時間ｔにおける乾燥粉体中に残存する薬物質量である。Ｍ(t)は、時間ｔにおける乾燥粉体から放出された薬物質量である。関係は以下のように表現されうる：
Figure 2005520843
等式（１）、（２）および（３）は、特定容積の放出媒体において放出された薬物の量（すなわち、質量）または放出された薬物の濃度で表現してもよい。
たとえば、等式（２）は以下のように表現されうる：
Figure 2005520843
式中、ｋは一次放出定数である。Ｃ(∞)は、放出媒体における薬物の最大理論濃度であり、またＣ(t)は、時間ｔに乾燥粉体から放出媒体に放出された薬物の濃度である。
一次放出速度論についての「半減期」またはｔ50%は、周知の等式、
Figure 2005520843
により与えられる。一次放出定数およびｔ50%での薬物放出速度は以下の等式を用いて計算されうる：
Figure 2005520843
好ましい態様では、本発明の粒子は、静脈内経路等によって単独または従来の製剤中で投与された薬物の薬物動態学的／薬力学的プロフィールと比べて延長した薬物放出特性を有する。
さらに、治療剤、予防剤または診断剤；１〜46重量％の量で粒子中に存在するリン脂質またはリン脂質の組み合わせ；少なくとも46重量％の量で粒子中に存在するおよびロイシンを含有する粒子が、37℃の等張性溶液に分散された場合、時間経過に伴いそのサイズの所望の制御された緩徐な減少を示すことがまた予期せぬことに発見された。リン脂質またはリン脂質の組み合わせは、約１〜46重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。より一般的には、リン脂質またはリン脂質の組み合わせは、約10〜46重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。
本発明の粒子は、治療剤、予防剤または診断剤（本明細書中では「生物活性剤」、「薬剤」、「医薬」または「薬物」とも呼ばれる）を含有する。治療剤、予防剤もしくは診断剤またはそれらの組み合わせが使用されうる。親水性および疎水性薬物が使用されうる。任意に、薬物は、塩の形態で粒子中に存在しうる。
適切な生物活性剤は、局所作用性および全身作用性の薬物の両方を含む。例としては、治療活性、予防活性または診断活性を有する、合成無機および有機化合物、タンパク質およびペプチド、多糖および他の糖、脂質、ならびにDNA およびRNA 核酸配列が挙げられるがこれらに限定されない。核酸配列としては、遺伝子、例えば相補的DNA に結合して転写を阻害し得るアンチセンス分子、およびリボザイムが挙げられる。薬剤は、血管作動性薬剤、向神経活性薬剤、ホルモン、抗凝固剤、免疫調節剤、細胞毒性薬剤、予防剤、抗生物質、抗ウイルス剤、アンチセンス、抗原、抗悪性腫瘍剤および抗体等の種々の生物学的活性を有しうる。いくつかの場合、タンパク質は、適切な応答を惹起するために注射により投与されなければならない抗体または抗原でありうる。幅広い範囲、例えば、1 モル当たり100 〜500,000 ｇ以上の分子量を有する化合物が使用されうる。
タンパク質は、100 アミノ酸残基以上からなると規定される；ペプチドは100 アミノ酸よりも少ない。他に記載されない限り、用語「タンパク質」は、タンパク質およびペプチドの両方をいう。例としては、インスリン、他のホルモンおよび抗体が挙げられる。ヘパリン等の多糖もまた投与されうる。
粒子は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺気腫、または嚢胞性線維症の処置用薬剤等の肺内の局所送達あるいは全身治療のための生物活性剤を含みうる。例えば、嚢胞性線維症などの疾患の治療のための遺伝子を、喘息のためのβアゴニスト、ステロイド、抗コリン作用薬、およびロイコトリエン修飾因子のように投与しうる。他の特異的な治療剤としては、インスリン、カルシトニン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(「LHRH」)またはゴナドトロピン-放出ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子(「G-CSF」)、副甲状腺ホルモン-関連ペプチド、ソマトスタチン、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、ニコチン、フェンタニル、ノルエチステロン、クロニジン、スコポロミン、サリチレート、クロモリンナトリウム、サルメテロール、ホルメテロール、硫酸エストロン、およびジアゼパムが挙げられるが、これらに限定されない。
インスリンを含むほとんどのタンパク質などの荷電した治療剤は、荷電した治療剤とは反対の電荷を有する分子との間の複合体として投与されうる。好ましくは、反対の電荷を有する分子は、荷電した脂質または反対の電荷を有するタンパク質である。
上記粒子は、患者への投与の後に薬剤を局所的または全身に送達する任意の種々の診断剤を含み得る。生体適合性または薬理学的に許容されるいずれのガスも、業者に公知のテクノロジーを用いて粒子に取り込まれるかまたは粒子の孔に捕捉されうる。ガスという用語は、画像化が実施される温度で、ガスであるかまたはガスを形成することができる任意の化合物をいう。１つの態様において、粒子のまわりにガス不透過性バリアを形成することによって粒子中のガスの貯留を改善する。かかるバリアは当業者には周知である。
利用されうる他の画像化剤としては、陽電子射出断層撮影法（PET）、コンピュータ連動断層撮影法（CAT）、シングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影法、Ｘ線、透視および磁気共鳴画像法（MRI）において使用される市販の薬剤が挙げられる。
MRIにおける造影剤として使用するための適切な物質の例としては、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）およびガドペントテートジメグルミン(gadopentotate dimeglumine)などの容易に入手可能なガドリニウムキレート、ならびに鉄、マグネシウム、マンガン、銅、クロム、テクネチウム、ユウロピウム、および他の放射性画像化剤が挙げられる。
CAT およびＸ線のために有用な物質の例としては、ジアトリゾエートおよびイオタラメートに代表されるイオン性モノマー、イオパミドール、イソヘキソール(isohexol)およびイオベルソルのような非イオン性モノマー、イオトロールおよびイオジキサノールのような非イオン性ダイマー、ならびにイオン性ダイマー（例えばイオキサグレート（ioxagalte ））などの、静脈内投与のためのヨウ素ベースの物質が挙げられる。
診断剤は、当該分野で利用可能な標準的な技術および市販の装置を用いて検出されうる。
粒子中の治療剤、予防剤または診断剤の量は、約0.1〜40重量％の範囲でありうる。薬剤の組み合わせもまた粒子中に存在しうる。ある態様では、粒子中に存在する治療剤、予防剤または診断剤は、約５〜15重量％等の約１〜25重量％である。別の態様では、粒子中に存在する治療剤、予防剤または診断剤は、約５〜10重量％、例えば、約８重量％である。
本発明の粒子を含有する粒子および呼吸用組成物は、リン脂質またはリン脂質の組み合わせを含有する。適切なリン脂質の例としては、とりわけ、1999年８月25日に出願された「Modulation of Release From Dry Powder Formulations by Controlling Matrix Transition」と題された米国特許出願第60/150,742号の一部継続出願である、2000年８月23日に出願された「Modulation Of Release From Dry Powder Formulations」と題された米国特許出願第09/644,736号の一部継続出願である、2001年２月23日に出願された「Modulation of Release From Dry Powder Formulations」と題された米国特許出願第09/792,869号に列挙および記載されたものが挙げられる。これらの出願の内容は、その全体が参考として援用される。他の適切なリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。リン脂質の具体例としては、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DPPC）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DSPC）、1-ミリストイル, -2-ステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（MSPC）、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（DMPE）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]（DSPG）、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（DPPE）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。他のリン脂質は当業者に公知である。好ましい態様では、リン脂質は肺に対して内因性である。
リン脂質またはリン脂質の組み合わせは、約１〜46重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。より一般的には、リン脂質またはリン脂質の組み合わせは、約10〜46重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。ある態様では、全リン脂質含量は約35〜46重量％である。別の態様では、全リン脂質含量は約46重量％である。さらに別の態様では、全リン脂質含量は、約10〜60重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。
本発明の別の態様では、リン脂質またはその組み合わせは、高度に分散可能な粒子に制御放出特性を付与するように選択される。具体的なリン脂質の相転移温度は、患者の生理的体温未満でも、その付近でも、またはより高くてもよい。その相転移温度に従ってリン脂質またはリン脂質の組み合わせを選択することにより、粒子は、制御放出特性を有するように仕立てられうる。例えば、患者の体温よりも高い相転移温度を有するリン脂質またはリン脂質の組み合わせを含む粒子を投与することにより、アルブテロール等の薬剤の放出は減速されうる。他方で、低い転移温度を有するリン脂質を粒子に含まれせることにより迅速な放出が得られうる。
制御放出特性を有する粒子および生物学的に活性な薬剤の放出を調節する方法は、1999年８月25日に出願された「Modulation of Release From Dry Powder Formulations by Controlling Matrix Transition」と題された米国特許出願第60/150,742号の一部継続出願である、2000年８月23日に出願された「Modulation Of Release From Dry Powder Formulations」と題された米国特許出願第09/644,736号の一部継続出願である、2001年２月23日に出願された「Modulation of Release From Dry Powder Formulations」と題された米国特許出願第09/792,869号に記載されている。これらの出願の内容はその全体が参考として援用される。
粒子空気力学的直径はまた、組成物のエアゾール性能を特徴づけるために使用されうる。ある態様では、上記粒子は、約１〜５ミクロンの質量メジアン空気力学的直径（MMAD）を有する。別の態様では、上記粒子は、約１〜３ミクロンのMMADを有する。別の局面では、約２〜４ミクロンのMMADを有する。さらに別の態様では、粒子は約３〜５ミクロンのMMADを有する。
実験的には、空気力学的直径は、飛行時間（TOF）測定を用いて決定されうる。例えば、Model 3225 Aerosizer DSP Particle Size Analyzer (Amherst Process Instrument, Inc., Amherst, MA)は、空気力学的直径を測定するために使用されうる。Aerosizerは、２つの固定したレーザービーム間を個々の粒子が通過するのに要した時間を測定する。上記装置は、続いてこのTOFデータを使用し、粒子における力バランスを解析し、空気力学的直径は、関係
Figure 2005520843
式中、daerは、粒子の空気力学的直径であり；ｄは粒子の直径であり；ｒは粒子密度である、
に基づいて決定される。
空気力学的直径はまた、重力沈降法を用いて実験的に測定することができ、かかる方法により、粒子全体が一定の距離を沈降するのに要する時間を使用して、粒子の空気力学的直径を直接推定する。質量メジアン空気力学的直径を測定するための間接的方法は、Andersen Cascade Impactorおよび多段液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）である。上記方法および粒子空気力学的直径を測定するための装置は当該分野で周知である。
微粒子画分は、分散した粉体のエーロゾル性能の特性付けのための一方法として使用され得る。微粒子画分は、浮遊粒子のサイズ分布を表す。カスケードインパクターを用いる重量分析は、浮遊粒子のサイズ分布または微粒子画分を測定する一方法である。Andersen Cascade Impactor (ACI)は、エーロゾルを、空気力学的サイズに基づいて９つの別個の画分に分離し得る８段インパクターである。各段のサイズ排除はACIが操作される流速に依存する。
一態様において、２段崩壊ACIもまた、微粒子画分を測定するために使用される。２段崩壊ACIは、８段ACIの上部２つの段のみからなり、２つの別個の粉末画分の回収を可能にする。ACIは、一連のノズルおよび嵌入表面からなる多段から構成される。各段では、エーロゾル流がノズルを通過し、表面上に衝突する。充分大きな慣性を有するエーロゾル流中の粒子はプレートに嵌入する。プレートに嵌入するのに充分な慣性を有しない小粒子は、エーロゾル流中に残存し、次の段に持ち越される。ACIの連続する各段は、ノズル内において高エーロゾル速度を有するので、小粒子が連続する各段において回収され得る。
一態様において、本発明の粒子は、微粒子画分を特徴とする。微粒子画分を測定するために２段崩壊Andersen Cascade Impactorが使用される。具体的には、２段崩壊ACIを、第１段で回収された粉体の画分が5.6ミクロン未満かつ3.4ミクロンより大きい空気力学的直径を有する粒子から構成されるように較正する。第１段を通過し、回収フィルタ上に堆積する粉体の画分は、したがって、3.4ミクロン未満の空気力学的直径を有する粒子から構成される。かかる較正での空気流は、約60L/分である。
本明細書で使用される用語「FPF (＜5.6)および「微粒子画分、5.6ミクロン未満」は、5.6ミクロン未満の空気力学的直径を有する粒子の試料の画分をいう。FPF (＜5.6)は、２段崩壊ACIの第１段および回収フィルター上に堆積した粒子の質量を、装置への送達のためのカプセル内に計り入れた粒子の質量で割ることにより決定され得る。
本明細書で使用される用語「FPF (＜3.4)」および「微粒子画分、3.4ミクロン未満」は、3.4ミクロン未満の空気力学的直径を有する粒子の試料の画分をいう。FPF (＜3.4)は、２段崩壊ACIの回収フィルター上に堆積した粒子の質量を、装置への送達のためのカプセル内に計り入れた粒子の質量で割ることにより決定され得る。
FPF (＜5.6)は、患者の肺内に入り得る粉体の画分に相関することが示され、一方でFPF (＜3.4)は、患者の肺深部に達する粉体の画分に相関することが示された。これらの相関関係は、粒子至適化に使用され得る定量的指標を提供する。
多段液体インピンジャー(MSLI)は、微粒子画分を測定するために使用し得る別の装置である。MSLIは、Andersen Cascade Impactorと同じ原理で作動するが、８段の代わりにMSLIは５つ有する。さらに、１つの態様において使用されるように、各MSLIの段は、固体プレートの代わりにエタノール湿潤ガラスフリットから構成される。湿潤段は、ACIを使用すると生じ得る粒子の飛散および再飛沫同伴を防止するために使用する。
１つの態様において、ある質量の本発明の粒子は、少なくとも40％のFPF (＜5.6)を有する。好ましい態様において、ある質量の本発明の粒子は、約50％より大きいFPF (＜5.6)を有する。さらにより好ましくは、ある質量の粒子は、約60％より大きいFPF (＜5.6)を有する。別の態様において、粒子は、約10％より大きいFPF (＜3.4)、例えば、約20％より大きいFPF (＜3.4)を有する。
本発明の１つの態様において、被験体の気道に投与される粒子は、約0.4g/cm3 未満のタップ密度を有する。約0.4g/cm3 未満のタップ密度を有する粒子は、本明細書中では「空気力学的に軽い」と呼ばれる。別の態様において、粒子は、約0.3g/cm3未満、約0.25g/cm3 未満、または約0.2g/cm3 未満のタップ密度を有する。さらに別の態様において、粒子は、約0.1g/cm3未満のタップ密度を有する。タップ密度は、粒子を特徴付けるエンベロープ質量密度の尺度である。統計的に等方性の形態の粒子のエンベロープ質量密度は、それを中に包み込むことができる最小球体エンベロープ体積で割った粒子の質量と定義される。低タップ密度に寄与し得る特徴には、不規則な表面テクスチャーと多孔性構造が含まれる。
タップ密度は、デュアルプラットホームマイクロプロセッサ制御タップ密度テスター(Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester)(Vankel, NC)またはGeoPycTM装置(Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA)のような当業者に既知の装置を用いて測定することができる。タップ密度は、「USPかさ密度およびタップ密度」、米国薬局方協約、Rockville, MD,第10版補遺、4950〜4951、1999の方法を用いて測定できる。
特に分散性に関する処理条件および吸入効率は、肺系に送達され得る粒子のサイズに寄与し得る。空気力学的に軽い粒子を作製し、次いで、例えば、濾過または遠心分離により分離して、予め選択した粒径分布の粒子試料を提供する。
約0.4g/cm3未満のタップ密度、少なくとも５ミクロンのメジアン直径、および約１〜５ミクロン、好ましくは約１〜３ミクロンの空気力学的直径を有する空気力学的に軽い粒子は、口腔咽頭領域における慣性および重力沈着をより多く免れることができ、気道または深肺に標的化される。より大きな、より多孔性の粒子は、吸入治療のために現在使用されているもののようなより小さく密なエーロゾル粒子よりも効率的にエーロゾル適用することができるので、それらの使用は好都合である。
より小さく比較的に密な粒子に比べて、好ましくは少なくとも約５μmのメジアン直径を持つ、より大きな空気力学的に軽い粒子はまた、食細胞の細胞質ゾル空隙からの粒子のサイズ排除により、潜在的に肺胞マクロファージによる食作用吸収と肺からのクリアランスをより成功裡に回避することができる。肺胞マクロファージによる粒子の食作用は、粒子直径が約３μmを超えると急激に低下する。Kawaguchi, H.ら、Biomaterials 7:61〜66(1986);Krenis, L. J.とStrauss, B., Proc. Soc. Exp. Med., 107:748〜750(1961);およびRudt, S.とMuller, R. H., J. Contr. Rel., 22:263〜272 (1992)。粗表面を持つ球体のような統計的に等方性の形態の粒子に関しては、粒子エンベロープ体積は、完全な粒子食作用のためにマクロファージ内で必要とされる細胞質ゾル空隙の容積とほぼ等しい。
空気力学的に軽い粒子は、したがって、カプセル化された薬剤を肺内により長期放出することができる。吸入後、空気力学的に軽い生分解性粒子は、肺内に沈着し得、続いて、大部分の粒子が肺胞マクロファージによる食作用を受けることなく、低速分解および薬物放出を受け得る。薬物は、比較的低速で肺胞液内に、制御された速度で血流内に送達され得、極めて高い濃度の薬物に曝露された細胞の可能な毒性応答を最小限にする。空気力学的に軽い粒子は、したがって、吸入治療、特に制御放出適用に非常に好適である。
当該粒子は、深肺または上気道または中央気道のような気道の選択された領域への局所送達のために、適切な材料、表面粗度、直径およびタップ密度で製造することができる。１つの態様において、粒子は非晶質である。別の態様において、粒子は実質的に非晶質である。１つの態様において、粒子は部分的から実質的に結晶質である。別の態様において、ロイシンは結晶質であり、１つ以上の生物活性成分は非晶質である。一例として、上気道送達のためにはより高密度またはより大きな粒子が使用でき、あるいは同じまたは異なる治療薬を１回の投与で肺の異なる領域を標的とするように投与しうることを条件として、サンプル中における異なるサイズの粒子の混合物が使用できる。約３から約５μmの範囲の空気力学的直径を持つ粒子が中央気道および上気道への送達にとって好ましい。深肺への送達のためには約１から約３μmの範囲の空気力学的直径を持つ粒子が好ましい。
エーロゾルの慣性嵌入と重力沈降が通常の呼吸条件での気道および肺細葉における主要な沈着機序である。Edwards, D. A., J. Aerosol Sci., 26:293〜317(1995)。両方の沈着機序の重要性は、粒子（またはエンベロープ）体積ではなくエーロゾルの質量に比例して上昇する。肺におけるエーロゾル沈着部位はエーロゾルの質量によって決定されるので（すなわち、少なくとも平均空気力学的直径が約１μmをこえる粒子については）、粒子表面の不規則性と粒子の多孔性を高めることによってタップ密度を低下させることにより、他の物理的パラメータがすべて等しいまま、より大きな粒子エンベロープ体積を肺に送達することができる。
タップ密度が低い粒子は、実際のエンベロープ球体直径に比べて小さな空気力学的直径を有する。空気力学的直径、ｄaer は、式：
Figure 2005520843
（式中、エンベロープ質量密度ρは、g/cm3 の単位である）によってエンベロープ球体直径、ｄに関係づけられる(Gonda, I.「エーロゾル送達における物理−化学的原理(Physico-chemical principles in aerosol delivery)」Topics in Pharmaceutical Sciences 1991 より(D. J. A. Crommeli とK. K. Midha編集) 、p.95〜117, Stuttgart: MedpharmScientific Publishers, 1992)。ヒト肺の肺胞領域における単分散エーロゾル粒子の最大沈着（約60％）は、約ｄaer ＝３ミクロンの空気力学的直径について起こる。Heyder, J. ら、J. Aerosol Sci., 17:811 〜825 (1986)。その小さなエンベロープ質量密度により、最大深肺沈着を示す単分散吸入粉末を含む空気力学的に軽い粒子の実際の直径ｄは：
Figure 2005520843
（式中、ｄは常に３ミクロンより大きい）である。例えば、エンベロープ質量密度、ρ＝0.1g/cm3を示す空気力学的に軽い粒子は、9.5ミクロンの大きさのエンベロープ直径を有する粒子について最大沈着を示す。粒子サイズが大きくなると粒子間接着力が低下する。Visser, J., Powder Technology, 58:1〜10。従って、大きな粒子サイズは、より低い食作用損失に寄与することに加えて、エンベロープ質量密度の低い粒子に関して深肺へのエーロゾル適用の効率を高める。
空気力学的直径は、肺内での最大沈着を提供するように算出され得る。以前、これは、直径約５ミクロン未満、好ましくは約１〜約３ミクロンの非常に小さな粒子の使用によって達成されており、当該粒子は次いで食作用に供される。より大きな直径を有するが十分に軽い（すなわち「空気力学的に軽い」特徴の）粒子を選択することは、肺への等しい送達をもたらすが、より大きなサイズの粒子は食作用を受けない。滑面を有するものに比べて、粗面または不均質面を有する粒子を使用することによって改良された送達が得られ得る。
質量密度ならびに質量密度、平均直径および空気力学的直径の関係は、1996年5月24日に出願された米国特許出願第08/655,570号（参照によりその全体が本明細書に援用される）において考察している。
好ましい態様において、本発明の粒子は、その固体状態での安定性により特徴付けられ得る。粒子の固体状態での安定性は、全体的な物理的安定性の指標となり得る。物理的安定性は、保管期限、適正な保存状態、投与に対して許容され得る環境、および投与の効率を含む、医薬組成物の重要な特徴に影響し得る。固体状態での安定性は、当該技術分野で周知の技術を用いて評価し得る。特に役立つ技術は、示差走査熱量測定(DSC)、動的蒸気吸収(dynamic vapor sorption)(DVS)、Ｘ線回折(XRD)および熱ストレス試験である。
好ましい態様において、本発明の粒子は、湿気に曝露されると、物理的安定性を示す。湿気曝露時の物理的安定性は、動的蒸気吸収(DVS)を用いて評価し得る。DVSを用い、加湿ガス流に物質を曝露することにより蒸気吸収等温線を作成される。物質により取り込まれた水を重量測定により測定する。Surface Measurement System (London, United Kingdom)製DVS-1000は、市販のDVSシステムの一例である。
１つの態様において、粒子は、比較的低い粉体吸湿性を発揮する。粉体吸湿性は、DVSにより調べることができる。例えば、粉体を相対湿度(RH)が20%から90%に徐々に勾配をなす加湿空気流に1.5時間曝露し得る。かかる上昇中での粉体の最大重量増加は、粉体吸湿性を示し得る。１つの態様において、本発明の粉体は、約90%RHまで徐々に勾配をなす加湿空気への曝露中に、約8%未満の水分取り込みを示す。好ましい態様において、本発明の粉体は、約90%RHまで徐々に勾配をなす加湿空気への曝露中に、約6%未満の水分取り込みを示す。さらにより好ましくは、本発明の粉体は、約90%RHまで徐々に勾配をなす加湿空気への曝露中に、約4%未満の水分取り込みを示す。
別の態様において、粒子は、湿気への曝露の結果として粉体において生じる不可逆的物理変化に抵抗性である。DVSは、湿気により引き起こされる不可逆的物理変化を評価するために使用され得る。例えば、粉体を、RHが20%から90%RH、90%から20%RHに徐々に勾配をなし、20%RHに保持し、20%から90%RHに勾配をなし、次いで再度90%から20%RHに勾配をなす加湿空気流に曝露し得る。90%RHまでの第１の勾配中の最大重量増加と90%RHまでの第２の勾配中の最大重量増加との差は、粉体における不可逆的物理変化を示し得る。
水分吸収により粉体に生じる最も一般的な変化は、非晶質‐結晶質転換である。特定の理論に拘束されるものではないが、非晶質相領域は、結晶質相領域よりもより水分を吸収する傾向があるため、第２の勾配中の最大重量増加割合の低下は、したがって、粉体に存在する非晶質の量の低下を示すと考えられる。
好ましい態様において、本発明の粒子は、湿気循環時での最大水分取り込みにおいて、小さな差を示すか、全く差を示さない。したがって、好ましい態様において、本発明の粒子は、湿気への曝露時に安定な非晶質相、結晶質相、半結晶質相、またはその組み合わせを有する。好ましくは、本発明の粒子は、約90%RHまでの湿気の反復循環に供した時、約1%未満の最大重量増加の差を示す。より好ましくは、本発明の粒子は、約90%RHまでの湿気の反復循環に供した時、約0.5%未満の最大重量増加の差を示す。
好ましい態様において、本発明の粒子は、75%相対湿度の空気に曝露された時、結晶性においてほとんど、または全く変化を示さない。当該技術分野において周知のことであるが、粉体における結晶性の変化は、ｘ線回折(XRD)などの技術を用いて評価され得る。
粉体の固体状態での安定性はまた、熱移動を解析することにより評価され得る。熱転移は、示差走査熱量測定(DSC)を用いて測定され得る。好ましい態様において、本発明の粒子は、相転移温度、例えば、少なくとも約40℃、約60℃より高い、最も好ましくは約100℃より高い融点（Tm）、結晶化温度（Tc）またはガラス転移温度（Tg）を有する。粉体の容器への充填および密閉時の粉体安定性を確実にするため、粉体のストレス環境条件下への曝露（例えば、高い保存または輸送温度への曝露）時の粉体安定性を確実にするため、および化学的不安定性を低下するためには、少なくとも約50℃の相転移温度を有する粒子が好ましい。
１つの態様において、本発明の粒子は、約55℃までの約6時間までの熱ストレスに耐え得る。粉体が熱ストレスに耐える能力は、例えば、粉体を高温に供し、続いて粉体の微粒子画分を測定することにより測定され得る。微粒子画分の測定には、Andersen Cascade Impactorなどの機器を使用することができる。
１つの態様において、約45℃までの温度に約6時間まで供された粒子の質量は、室温で保持された同様の粒子の質量のFPF (＜5.6)と約25%未満異なるFPF (＜5.6)を示す。好ましい態様において、少なくとも約45℃の温度で6時間保持される粒子の質量は、室温で保持された同様の粒子の質量のFPF (＜5.6)と約15%未満異なるFPF (＜5.6)を示す。
別の態様において、約55℃までの温度に約6時間まで供された粒子の質量は、室温で保持された同様の粒子の質量のFPF (＜5.6)と約25%未満異なるFPF (＜5.6)を示す。好ましい態様において、少なくとも約55℃の温度で6時間保持される粒子の質量は、室温で保持された同様の粒子の質量のFPF (＜5.6)と約20%未満異なるFPF (＜5.6)を示す。
1つの態様において、本発明の粒子は、該粒子を含有する治療剤、予防剤または診断剤の化学安定性により特徴付けられ得る。特定の理論になんら拘束されるものではないが、いくつかの因子が構成薬剤の化学安定性に影響し得ると考えられる。これらの因子としては、粒子を構成する物質、薬剤そのものの安定性、薬剤と賦形剤との相互作用ならびに薬剤間の相互作用が挙げられる。構成治療用、予防用または診断用薬剤の化学安定性は、保管期限、適正な保存状態、投与に対して許容され得る環境、生物学的適合性および薬剤の有効性を含む、医薬組成物の重要な特性に影響し得る。化学安定性は、当該技術分野において周知の技術を用いて評価し得る。化学安定性を評価するのに使用され得る技術の一例は、逆相高性能液体クロマトグラフィー(HPCL)である。
好ましい態様において、本発明の粒子は、約40℃までの温度で約３ヶ月間、約15% RHでの保存、または約75% RHでの包装内での密封後、イプラトロピウムまたはサルメテロールの実質的な分解を示さない（すなわち、不純物濃度は、全不純物の約5重量%未満である）。
1つの態様において、本発明の粒子は、1つ以上の治療剤、予防剤または診断剤を含有する。治療剤、予防剤または診断剤は、本明細書では、「生物活性剤」、「医薬」または「薬物」ともいう。薬剤または薬剤の組み合わせは、全体として正味電荷を有し得る。好ましい態様において、治療剤、予防剤または診断剤は、臭化イプラトロピウムおよびキシナホ酸サルメテロールである。
１つの局面において、本発明は、肺系を経由する薬物送達のための粒子、および有効量の粒子を、治療、予防または診断を必要とする患者の気道に投与することを含む治療方法に関し、ここで、該粒子は、約5〜10重量パーセントのキシナホ酸サルメテロール、約4〜15重量パーセントの臭化イプラトロピウム、約2〜8重量パーセントの1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、約1〜8重量パーセントの1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、および約60〜80重量パーセントのロイシンを含有する。
１つの態様において、キシナホ酸サルメテロールは、約5〜8重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、キシナホ酸サルメテロールは、約6重量パーセントの濃度で存在する。別の態様において、臭化イプラトロピウムは、約10〜15重量パーセントの濃度で存在する。別では、臭化イプラトロピウムは、約12〜14重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、臭化イプラトロピウムは、約13重量パーセントの濃度で存在する。
別の態様において、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)は、約5〜8重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、DPPCは、約5重量パーセントの濃度で存在する。別の態様において、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)は、約5〜8重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、DSPCは、約5重量パーセントの濃度で存在する。別の態様において、ロイシンは、約70〜80重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、ロイシンは、約71重量パーセントの濃度で存在する。
好ましい態様において、ロイシン対1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)対1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)の重量比は、約72対5対5である。いくつかの態様において、臭化イプラトロピウムに対するキシナホ酸サルメテロールの重量比は、例えば、3:2、1:1、1:2、1:3または1:5などの約2:1〜1:5である。好ましくは、臭化イプラトロピウムに対するキシナホ酸サルメテロールの重量比は、約3:2〜1:2、または約1.5:0.5である。
別の局面において、本発明は、肺系を経由する薬物送達のための粒子、および有効量の粒子を、治療、予防または診断を必要とする患者の気道に投与することを含む治療方法に関し、ここで、該粒子は、約5〜10重量パーセントのキシナホ酸サルメテロール、約4〜15重量パーセントの臭化イプラトロピウム、約2〜8重量パーセントの1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、および約68〜88重量パーセントのロイシンを含有する。
好ましい態様において、ロイシン対1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)の重量比は、約5対76である。いくつかの態様において、臭化イプラトロピウムに対するキシナホ酸サルメテロールの重量比は、例えば、3:2、1:1、1:2、1:3または1:5などの約2:1〜1:5である。好ましくは、臭化イプラトロピウムに対するキシナホ酸サルメテロールの重量比は、約3:2〜1:2、または約1.5:0.5である。
１つの好ましい態様において、該粒子は、約6重量パーセントのキシナホ酸サルメテロール、約13重量パーセントの臭化イプラトロピウム、約5重量パーセントの1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、および約76重量パーセントのロイシンを含有する
１つの局面において、本発明は、肺系を経由する薬物送達のための粒子、および有効量の粒子を、治療、予防または診断を必要とする患者の気道に投与することを含む治療方法に関し、ここで、該粒子は、約5〜10重量パーセントのキシナホ酸サルメテロール、約4〜15重量パーセントの臭化イプラトロピウム、約5〜15重量パーセントの1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、約20〜40重量パーセントの1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロ−ル)](DSPG)、および約30〜60重量パーセントのロイシンを含有する。
１つの態様において、キシナホ酸サルメテロールは、約5〜8重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、キシナホ酸サルメテロールは、約6重量パーセントの濃度で存在する。別の態様において、臭化イプラトロピウムは、約10〜15重量パーセントの濃度で存在する。別では、臭化イプラトロピウムは、約12〜14重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、臭化イプラトロピウムは、約13重量パーセントの濃度で存在する。
別の態様において、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)は、約9〜14重量パーセントまたは約10〜13重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、DPPCは、約11重量パーセントの濃度で存在する。別の態様において、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロ−ル)](DSPG)は、約27〜37重量パーセントまたは約29〜37重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、DSPGは、約32重量パーセントの濃度で存在する。別の態様において、ロイシンは、約35〜45重量パーセントまたは約35〜43重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、ロイシンは、約38重量パーセントの濃度で存在する。
好ましい態様において、ロイシン対1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)対1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロ−ル)](DSPG)の重量比は、約42対12対35である。いくつかの態様において、臭化イプラトロピウムに対するキシナホ酸サルメテロールの重量比は、例えば、3:2、1:1、1:2、1:3または1:5などの約2:1〜1:5である。好ましくは、臭化イプラトロピウムに対するキシナホ酸サルメテロールの重量比は、約3:2〜1:2、または約1.5:0.5である。
１つの局面において、本発明は、肺系を経由する薬物送達のための粒子、および有効量の粒子を、治療、予防または診断を必要とする患者の気道に投与することを含む治療方法に関し、ここで、該粒子は、約5〜10重量パーセントのキシナホ酸サルメテロール、約4〜15重量パーセントの臭化イプラトロピウム、約10〜20重量パーセントの1-ミリストイル-2-ステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(MSPC)、約20〜40重量パーセントの1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE)、および約35〜60重量パーセントのロイシンを含有する。
１つの態様において、キシナホ酸サルメテロールは、約5〜8重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、キシナホ酸サルメテロールは、約6重量パーセントの濃度で存在する。別の態様において、臭化イプラトロピウムは、約10〜15重量パーセントの濃度で存在する。別では、臭化イプラトロピウムは、約12〜14重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、臭化イプラトロピウムは、約13重量パーセントの濃度で存在する。
別の態様において、1-ミリストイル-2-ステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(MSPC)は、約10〜15重量パーセントまたは約10〜13重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、MSPCは、約11重量パーセントの濃度で存在する。別の態様において、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE)は、約30〜40重量パーセントまたは約31〜39重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、DMPEは、約34重量パーセントの濃度で存在する。別の態様において、ロイシンは、約30〜40重量パーセントまたは約33〜40重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、ロイシンは、約36重量パーセントの濃度で存在する。
好ましい態様において、ロイシン対1-ミリストイル-2-ステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(MSPC)対1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE)の重量比は、約39対12対37である。いくつかの態様において、臭化イプラトロピウムに対するキシナホ酸サルメテロールの重量比は、例えば、3:2、1:1、1:2、1:3または1:5などの約2:1〜1:5である。好ましくは、臭化イプラトロピウムに対するキシナホ酸サルメテロールの重量比は、約3:2〜1:2、または約1.5:0.5である。
１つの局面において、本発明は、肺系を経由する薬物送達のための粒子、および有効量の粒子を、治療、予防または診断を必要とする患者の気道に投与することを含む治療方法に関し、ここで、該粒子は、約5〜10重量パーセントのキシナホ酸サルメテロール、約4〜15重量パーセントの臭化イプラトロピウム、および約75〜91重量パーセントのロイシンを含有する。
１つの態様において、キシナホ酸サルメテロールは、約5〜8重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、キシナホ酸サルメテロールは、約6重量パーセントの濃度で存在する。別の態様において、臭化イプラトロピウムは、約10〜15重量パーセントの濃度で存在する。別では、臭化イプラトロピウムは、約12〜14重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、臭化イプラトロピウムは、約13重量パーセントの濃度で存在する。
別の態様において、ロイシンは、約75〜85重量パーセントの濃度で存在する。別の態様において、ロイシンは、約79〜83重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、ロイシンは、約81重量パーセントの濃度で存在する。
いくつかの態様において、臭化イプラトロピウムに対するキシナホ酸サルメテロールの重量比は、例えば、3:2、1:1、1:2、1:3または1:5などの約2:1〜1:5である。好ましくは、臭化イプラトロピウムに対するキシナホ酸サルメテロールの重量比は、約3:2〜1:2、または約1.5:0.5である。
１つの局面において、本発明は、肺系を経由する薬物送達のための粒子、および有効量の粒子を、治療、予防または診断を必要とする患者の気道に投与することを含む治療方法に関し、ここで、該粒子は、約5〜10重量パーセントのキシナホ酸サルメテロール、約4〜15重量パーセントの臭化イプラトロピウム、約2〜10重量パーセントのマンニトール、および約65〜85重量パーセントのロイシンを含有する。
１つの態様において、キシナホ酸サルメテロールは、約5〜8重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、キシナホ酸サルメテロールは、約6重量パーセントの濃度で存在する。別の態様において、臭化イプラトロピウムは、約10〜15重量パーセントの濃度で存在する。別では、臭化イプラトロピウムは、約12〜14重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、臭化イプラトロピウムは、約13重量パーセントの濃度で存在する。
別の態様において、マンニトールは、約5〜9重量パーセントまたは約6〜9重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、マンニトールは、約7重量パーセントの濃度で存在する。別の態様において、ロイシンは、約70〜80重量パーセントの濃度で存在する。好ましくは、ロイシンは、約74重量パーセントの濃度で存在する。
好ましい態様において、ロイシン対マンニトールの重量比は、約10対1である。いくつかの態様において、臭化イプラトロピウムに対するキシナホ酸サルメテロールの重量比は、例えば、3:2、1:1、1:2、1:3または1:5などの約2:1〜1:5である。好ましくは、臭化イプラトロピウムに対するキシナホ酸サルメテロールの重量比は、約3:2〜1:2、または約1.5:0.5である。
本発明の１つの態様において、粒子は、1つ以上のアミノ酸を含有する。疎水性アミノ酸が好ましい。１つの態様において、粒子は、アミノ酸ロイシンまたはそのアナログを含有する。その他の適切なアミノ酸としては、天然および非天然の疎水性アミノ酸が挙げられる。非天然アミノ酸としては、例えば、β−アミノ酸が挙げられる。疎水性アミノ酸のＤ、Ｌ立体配置およびラセミ混合物の両方が使用されうる。適切な疎水性アミノ酸としては、アミノ酸アナログもまた挙げられうる。本明細書で使用される場合、アミノ酸アナログとしては、以下の式：-NH-CHR-CO-（式中、Rは、脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族基であり、Rは、天然アミノ酸の側鎖に対応しない）を有するＤまたはＬ立体配置のアミノ酸が挙げられる。本明細書で使用する場合、脂肪族基としては、完全に飽和している、窒素、酸素または硫黄等の１個または２個のヘテロ原子を含む、および／または１個以上の不飽和単位を含むものである、直鎖、分枝または環状C1−C8炭化水素が挙げられる。芳香族基またはアリール基としては、フェニルおよびナフチル等の炭素環式芳香族基、ならびにイミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラニル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニルおよびアクリジンチル等の複素環式芳香族基が挙げられる。
脂肪族、芳香族またはベンジル基上の適切な置換基としては、-OH、ハロゲン（例えば、-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）、-N（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）2、-COO（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）、-CONH2、-CONH（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）、-SH、-S（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族基）および-NH-C(=NH)-NH2が挙げられる。また、置換ベンジル（benzylic）基または芳香族基は、脂肪族基または置換脂肪族基を置換基として有し得る。また、置換脂肪族基は、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基を置換基として有し得る。置換脂肪族基、置換芳香族基または置換ベンジル基は、１個またはそれ以上の置換基を有し得る。アミノ酸置換基を修飾することにより、例えば、親水性である天然アミノ酸の脂質親和性または疎水性を高めることができる。
多くの適切なアミノ酸、アミノ酸アナログおよびその塩が商業的に入手され得る。その他のものは、当該技術分野において公知の方法によって合成され得る。合成手法は、例えば、Green とWuts、「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」、John Wiley and Sons ，第５および７章、(1991)に述べられている。
疎水性は、一般に、非極性溶媒と水との間でのアミノ酸の分配に関して定義される。疎水性アミノ酸は、非極性溶媒に選択性を示す酸である。アミノ酸の相対的疎水性は、疎水性スケールで表わすことができ、グリシンは、0.5の値を有する。かかるスケールでは、水に選択性を有するアミノ酸は、0.5より低い数値を有し、非極性溶媒に選択性を有するアミノ酸は、0.5より大きい数値を有する。本明細書で使用する場合、「疎水性アミノ酸」という用語は、疎水性スケールで0.5またはそれ以上の数値を有する、すなわち、少なくともグリシンに等しい、非極性酸中に分配する傾向を有するアミノ酸を指す。
使用されうるアミノ酸の例としては、グリシン、プロリン、アラニン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、チロシン、イソロイシン、フェニルアラニン、およびトリプトファンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい疎水性アミノ酸としては、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、フェニルアラニン、およびグリシンが挙げられる。疎水性アミノ酸の組み合わせも使用され得る。さらに、疎水性と親水性（水に優先的に分配する）アミノ酸の組み合わせも、全体としての組み合わせが疎水性である場合には、使用され得る。
アミノ酸は、少なくとも約10重量％の量で本発明の粒子中に存在し得る。好ましくは、アミノ酸はロイシンであり、約30〜91重量％の範囲の量で粒子中に存在し得る。疎水性アミノ酸の塩は、少なくとも約10重量％の量で本発明の粒子中に存在し得る。好ましくは、ロイシンの塩は、約30〜91重量％の範囲の量で粒子中に存在する。好ましい態様において、粒子は、約0.4g/cm3 未満のタップ密度を有する。
別の態様において、粒子は少なくとも46重量パーセントのロイシンを含有する。いくつかの態様において、粒子は、約80〜95重量％のロイシン、約65〜80重量％のロイシン、または約50〜65重量％のロイシンを含有する。１つの態様において、粒子は約46〜50重量％のロイシンを含有する。さらに別の態様において、粒子は約46重量％のロイシンを含有する。
１つの好ましい態様において、粒子は、噴霧乾燥され、疎水性アミノ酸ロイシンを含有する。なんら特定の理論に拘束されるものではないが、ロイシンなどの疎水性アミノ酸は、その疎水性および低水溶性により、エタノール：水共溶媒を使用する場合、プロセス中において殻の形成を促進すると考えられる。また、アミノ酸は、存在する任意のリン脂質の相挙動を、乾燥プロセス中の殻の形成を促進するように改変し得ると考えられる。
アミノ酸を含む粒子の形成および送達方法は、「噴霧乾燥の間における多孔性粒子の形成のための単純アミノ酸の使用」なる表題の1999年８月25日に提出された米国特許出願第09/382,959号に記載されており、その全教示は、参照により、本明細書に取り込まれる。
リン脂質は、約0〜90重量％の範囲の量で粒子中に存在し得る。より一般的には、それは、約10〜60重量％の範囲の量で粒子中に存在し得る。
本発明の粒子は、荷電されたリン脂質を含有し得る。本明細書中で使用される用語「荷電されたリン脂質」は、全体で正味の電荷を有しうる脂質をいう。リン脂質における電荷は、負または正でありうる。リン脂質は、リン脂質および治療剤、予防剤または診断剤が会合した場合、薬剤の電荷とは逆の電荷を有するように選択されうる。好ましくは、リン脂質は、肺に対して内因性であるか、または肺への投与の際に内因性リン脂質に代謝されうる。荷電したリン脂質の組み合わせが使用されうる。荷電したリン脂質の組み合わせはまた、会合の際に治療剤、予防剤または診断剤の電荷とは逆の全体で正味の電荷を有する。なんら特定の理論に拘束されるものではないが、本出願人らは、例えば、正の電荷を有するイプラトロピウムが、負の正味電荷を有するDSPGおよびDPPCの組み合わせと会合すると考える。
１つの態様において、治療剤、予防剤または診断剤と、逆の電荷を有する脂質との会合はイオン性錯体形成の結果生じ得る。別の態様において、治療剤、予防剤または診断剤と、逆の電荷を有する脂質との会合は水素結合の結果生じ得る。さらに別の態様において、治療剤、予防剤または診断剤と、逆の電荷を有する脂質との会合は、イオン性錯体形成と水素結合の組み合わせの結果生じ得る。
荷電したリン脂質は、1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]等の負に荷電した脂質でありうる。
1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]リン脂質は、式I：
Figure 2005520843
式中、R1およびR2は、各々独立して、約３〜約24炭素原子、好ましくは約10〜約20炭素原子を有する脂肪族基である
により表されうる。
式I〜VIに関して本明細書中で使用される用語としての「脂肪族基」は、完全に飽和されうる置換または非置換の直鎖、分岐鎖もしくは環状のC1-C24炭化水素をいい、これは窒素、酸素または硫黄等の１以上のヘテロ原子を含み得、および／または不飽和の１以上のユニットを含みうる。
脂肪族基における適切な置換基としては、-OH、ハロゲン（例えば、-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O（脂肪族基、置換基された）、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH（脂肪族基、置換脂肪族基）、-N（脂肪族基、置換脂肪族基）2、-COO（脂肪族基、置換脂肪族基）、-CONH2、-CONH（脂肪族基、置換脂肪族基）、-SH、-S（脂肪族基、置換脂肪族基）および-NH-C(＝NH)-NH2が挙げられる。置換脂肪族基はまた、ベンジル、置換ベンジル、アリール（例えば、フェニル、ナフチルまたはピリジル）または置換アリール基を置換基として有しうる。置換脂肪族は、１以上の置換基を有しうる。
このタイプの負に荷電したリン脂質の特定の例としては、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)](DSPG)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)](DMPG)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)](DPPG)、1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)](DLPG)、および1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)](DOPG)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の粒子はまた、双性イオンであり、したがって全ての正味の電荷を所有しないリン脂質を含みうる。かかる脂質は、吸入に適切な特性を粒子に提供するのを援助しうる。本発明での使用に適切なかかるリン脂質としては、1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンおよび1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンリン脂質は、式II:
Figure 2005520843
R1およびR2は、各々独立して約3〜約24個の炭素原子、好ましくは約10〜約20個の炭素原子を有する脂肪族基である
により表されうる。
1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンリン脂質の具体的な例としては、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、
1,2-ジラウロイル(dilaureoyl)-sn-3-グリセロ-ホスホコリン(DLPC)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)、および
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)
が挙げられるが、これらに限定されない。
1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスホアルカノールアミンリン脂質は、式III:
Figure 2005520843
式中、R1およびR2は、各々独立して約3〜約24個の炭素原子、好ましくは約10〜約20個の炭素原子を有する脂肪族基であり、R4は、独立して水素または約1〜約6個の炭素原子を有する脂肪族基である
により表されうる。
このタイプのリン脂質の具体的な例としては、
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-エタノールアミン(DPPE)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE)、
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DSPE)、
1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DLPE)、および
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の粒子は、1-アシル,2-アシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンなどの非対称リン脂質を含みうる。
1-アシル,2-アシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン脂質は、式IV:
Figure 2005520843
式中、R1およびR2は、各々独立して約3〜約24個の炭素原子を有する脂肪族基であり、R1およびR2により表される脂肪族基は、異なる炭素鎖を有する。好ましくは、R1およびR2は、約10〜約20個の炭素原子を有する。
このタイプのリン脂質の特有の例としては、
1-パルミトイル-2-ステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン (PSPC);
1-ステアロイル-2-パルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン (SPPC);
1-ステアロイル-2-ミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン (SMPC);
1-ミリストイル-2-ステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン (MSPC);
1-ミリストイル-2-パルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン (MPPC); および
1-パルミトイル-2-ミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン (PMPC)
が挙げられるが、これらに限定されない。
「非対称リン脂質」はまた、「混合鎖」または「非同一鎖」リン脂質として当業者に公知である。
本発明の粒子は、非対称リン脂質の組み合わせ、対称リン脂質の組み合わせ、または非対称および対称リン脂質の組み合わせを含み得る。１つの好ましい態様において、粒子は１つの非対称リン脂質および１つの対称リン脂質を含む。
本発明の好ましい態様において、粒子は肺に天然に存在する特有のアシル鎖を有する非対称リン脂質を含む。2‐飽和リン脂質を含む粒子は、1‐または2‐不飽和リン脂質を含む粒子よりも好ましい。
いずれの特別な理論にも拘束されること無しに、出願人らは、非対称リン脂質を含む粒子が治療、予防もしくは診断の１つの薬剤または複数の薬剤の成分の特有のパッキングおよび/または部分を有し、薬物の捕捉またはカプセル化を生じ得ると考える。薬物が単に表面に結合するのではなく、捕捉されるかまたはカプセル化される場合、エアロゾル製剤からの薬物放出、および続く薬物のペイロード取り込みはより遅くなると考えられる。出願人らは、捕捉されたまたはカプセル化された薬物分子に関して、溶解媒体にまたは生理学的な内側の体液における薬剤の有効性は、薬物溶解性だけでなく、粒子の溶解および/または粒子マトリックスからの薬物分子の拡散によっても決定されると考える。対照的に、薬物分子が主に表面に結合している粒子において、薬物分子の有効性は主に薬物溶解性に限定されると考えられる。従って、粒子マトリックスにおける薬物の捕捉またはカプセル化は、薬物の放出および続く取り込みを遅らせ得る。
非対称リン脂質を含む粒子は、2002年2月22日に出願され「非対称リン脂質を利用する除放性製剤」と題された米国特許第60/359,466号に記載されており、この内容の全体は本明細書中に援用される。
１つの態様において、粒子はまた、例えばバッファー塩、コレステロール、デキストラン、ポリサッカライド、ラクトース、トレハロース、スクロース、マンニトール、マルトデキストリン、シクロデキストリン、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、脂肪酸、脂肪酸エステル、無機化合物、リン酸塩、脂質、ポリエチレングリコール、プレシロール、およびポリマーなどの他物質を含み得る。
本発明の粒子および該粒子を含む呼吸可能な組成物は、肺に内因性である界面活性剤などの界面活性剤を任意に含み得る。本明細書で使用する場合、用語「界面活性剤」とは、水と有機ポリマー溶液の間の界面、水／空気界面または有機溶媒／空気界面などの２つの不混和相の間の界面に選択的に吸着する任意の薬剤を言う。界面活性剤は一般に親水性部分と親油性部分を有するため、微粒子に吸着したとき、同様に被覆した粒子を誘引しない部分を外部環境に対して提示する傾向があり、従って粒子の凝集を低下させる。天然に存在する肺の界面活性剤および合成された肺の界面活性剤の両方が、本発明の範囲に包含される。
肺の界面活性剤、例えば上記のリン脂質などに加えて、適切な界面活性剤としてはヘキサデカノール；ポリエチレングリコール (PEG) などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン‐９‐ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの表面活性脂肪酸；グリココール酸塩；サーファクチン (surfactin)；ポロキソマー；トリオレイン酸ソルビタン (Span85) などのソルビタン脂肪酸エステル；およびチロキサポールが挙げられるが、これらに限定されない。
界面活性剤は、粒子中に約1〜約46重量％の範囲の量で存在し得る。代わりの態様において、界面活性剤は2〜90重量％の量で存在し得る。１つの態様としては、約10〜40重量％である。別の態様においては、界面活性剤は粒子において約20〜46重量％の量で存在する。
空気力学的に軽く、界面活性剤および特にリン脂質を含む粒子を調製し投与する方法は、１９９９年１月５日にHanesらに付与された米国特許第５，８５５，９１３号および１９９９年１１月１６日にEdwardsらに付与された米国特許第５，９８５，３０９号に開示されている。この両方の付与特許の内容は、参照によりその全体が本明細書中に援用される。
本発明の方法における使用に適した高拡散性粒子は、一重および二重エマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単純および複合コアセルベーション、界面重合化、超臨界二酸化炭素 (CO2) および当業者に周知である他の方法を用いて調製され得る。望ましい空気力学的特性 (例えば特定の空気力学的直径) の粒子を形成するため条件が最適化されるか、または、約1と５ミクロンの間の、好ましくは約1と3ミクロンの間の空気力学的直径を有する粒子を提供するのに充分な密度および直径の粒子を選択するために付加工程が行われる場合、粒子は、当業者に公知のマイクロスフェアまたはマイクロカプセルの作製法を用いて作製され得る。
任意の上記の方法で調製された粒子が望ましい範囲外のサイズ範囲を有する場合、粒子は例えばふるいを使用してサイズにより分類され得、さらに当業者に公知である技術を使用して密度により分離され得る。
粒子は好ましくは噴霧乾燥される。適切な噴霧乾燥技術が、例えば「Spray Drying Handbook」, John Wiley & Sons, New York, (1984) におけるK. Masters により記載されている。一般に、噴霧乾燥の間に、加熱空気または加熱窒素等の熱ガス由来の熱を使用して、連続液体供給物を噴霧することにより形成された液滴から溶媒を蒸発させる。
有機溶媒または水性有機溶媒が、本発明の粒子の噴霧乾燥の供給物を形成するために採用され得る。
使用され得る適切な有機溶媒としては、アルコール、例えばエタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどが挙げられるがこれらに限定されない。他の有機溶媒としては、ペルフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る共溶媒は、水性溶媒およびこれに限定はされないが上記の有機溶媒などの有機溶媒を含む。水性溶媒は水および緩衝化溶液を含む。１つの態様においては、エタノール/水溶媒は体積で約70 : 30〜約30 : 70の範囲のエタノール溶液 : 水溶液の割合が好ましい。
混合液は中性、酸性またはアルカリ性のpHを有し得る。任意に、pH緩衝液は溶媒もしくは共溶媒または形成された混合液に添加され得る。好ましくは、pHは約5〜8の範囲であり得る。
１つの態様において、有機可溶性粒子成分は有機相に溶解し、水溶性粒子成分は水相に溶解する。溶液は溶解を確実にする必要のある場合は加熱される。好ましい態様において、エタノール可溶性粒子成分はエタノール相に溶解し、水溶性粒子成分は水相に溶解する。
１つの態様において、粒子成分を含む溶液は噴霧乾燥に先立ってあわせられるかまたは混合される。例えば、本発明の１つの局面において、溶液は噴霧乾燥器に供給される前にバルクが混合される。１つの態様において、溶液はあわせられるかまたは混合され、その結果生じた溶液は、生じた溶液1 LあたりL約1 gの総溶解固体濃度を有する。好ましくは、溶解固体濃度は生じた溶液1 Lあたり約1 gより大きい、例えば溶液1 Lあたり約5、10、または15 gである。別の態様において、粒子成分を含む溶液は噴霧乾燥に先立って静的混合デバイスを用いてあわせられるかまたは混合される。
本発明の１つの局面において、親水性成分および疎水性成分は調製される。次いで疎水性および親水性成分は化合物を形成するために静的混合器において混合される。化合物は液滴を生産するために霧状にされ、乾燥粒子を形成するために乾燥される。本方法の好ましい局面において、噴霧工程は成分が静的混合器において混合された後すぐに行われる。本方法の別の好ましい局面においては、親水性成分は、これに限定はされないが上記に参照される適切な薬剤を含む活性薬剤を含有する。
本発明の更なる局面において、乾燥粉末組成物の調製方法が提供される。かかる方法において、第１および第２の成分が調製され、その１つまたは両方が活性薬剤を含む。第１および第２の成分は化合物を形成するために静的混合器において混合される。１つの態様において、第１および第２の成分は物理的および/または化学的に互いに不適合である。１つの局面において、第１および第２の成分はそれらを混合すると１つの成分において分解が起こる。別の局面において、第１の成分に存在する物質は第２の成分に存在する物質と不適合である。化合物は液滴を生産するために霧状にされ、乾燥粒子を形成するために乾燥される。かかる方法の好ましい局面において、第１の成分は水性溶媒に溶解した活性薬剤および１以上の賦形剤を含み、第２の成分は有機溶媒に溶解した活性薬剤および１以上の賦形剤を含む。
本発明のまだ更なる局面において、乾燥粉末組成物の調製方法が提供される。かかる方法において、水、臭化イプラトロピウム、ロイシン、および、任意的にマンニトールを含む第１の相が調製される。キシナホ酸サルメテロール、1以上のリン脂質およびエタノールを含む第２の相が調製される。１つのまたは両方の溶液は、それらの成分の溶解を確実にする必要のある場合は個別に加熱され得る。両方の溶液は、それらの成分の溶解を確実にするために加熱される。第１相および第２相は化合物を形成するために静的混合器において混合される。化合物は液滴を生産するために霧状にされ、乾燥粒子を形成するために乾燥される。
あるいはかかる方法において、水、硫酸アルブテロール、ロイシン、および、任意にスクロースを含む第１相が調製される。１つ以上のリン脂質およびエタノールを含む第２相が調製される。
好ましい態様において、本発明の実施に使用される器具は、入口端部および出口端部を有する静的混合器 (例えば、米国特許第4,511,258号 (その内容は参照によりその全体が本明細書中に援用される) により充分に記載されている静的混合器、または他の適切な静的混合器 (Koflo Corporation製のモデル1/4‐21などであるがこれに限定はされない)) を含む。静的混合器は化合物を形成するために水性成分を有機成分と混合するために作動可能である。静的混合器の入口端部に水性成分および有機成分を輸送するための手段が提供される。好ましい局面において、水性および有機成分は実質的に同じ割合で静的混合器に輸送される。アトマイザーは静的混合器の出口端部と液体連絡しており、化合物を液滴に霧状にする。液滴は、乾燥粒子を形成するために乾燥器において乾燥される。
更なる局面において、本発明の実施に使用される器具はまた、乾燥粒子の幾何学的直径を決定する幾何学的粒子サイズ測定器、および乾燥粒子の空気力学的直径を決定する空気力学的粒子サイズ測定器を含む。
本発明の粒子の形成に適切な方法および器具は、代理人整理番号00166.0115-US00の下で2002年3月20日に出願された、「Method and Apparatus for Producing Dry Particles」と題される米国特許出願第10/101,563号の一部継続出願である、代理人整理番号00166.0115-US01の下で共に同時に出願された「Method and Apparatus for Producing Dry Particles」と題される米国特許出願において論じられる。本発明の粒子の形成に適切な方法および器具は、代理人整理番号00166.0115-WO01の下で共に同時に出願されたPCT出願において論じられる。これらの出願の全ての内容は参照により本明細書中に援用される。
上記の通りに調製された噴霧乾燥溶液は乾燥容器に供給される。例えば、ノズルまたはロータリーアトマイザーが溶液を乾燥容器に分配するために使用され得る。好ましい態様において、羽根付きロータリーアトマイザーなどのロータリーアトマイザーが使用される。例えば、4枚または24枚の羽根付き回転盤を有するロータリーアトマイザーが使用され得る。ロータリーアトマイゼーションを使用した適切な噴霧乾燥器の例は、Niro, Inc. (Denmark) により製造されるMobile Minor Spray Dryerである。
実際の噴霧乾燥条件は、噴霧乾燥溶液の組成および物質流速に一部依存して変化する。いくつかの態様において、噴霧乾燥器への入口温度は約100〜200℃である。いくつかの態様において、入口温度は約110〜160℃である。
噴霧乾燥器の出口温度はfeed temperatureおよび乾燥される物質の性質などの要因に依存して変化する。１つの態様において、排出温度は約35〜80℃である。別の態様において、出口温度は約45〜70℃、例えば約45〜65℃または約60〜70℃などである。
１つの態様において、本発明は、処置、予防または診断の必要なヒトの気道に有効量の粒子を投与する工程を含む、治療、診断または予防薬剤の肺送達の方法に関する。本発明の粒子は、エアゾール化を介した気道への治療、予防または診断薬剤の制御された全身性または局所性送達を提供するために使用され得る。エアゾール化による粒子の肺への投与は、相対的に大きい (例えばメジアン直径において約3ミクロンより大きいまたは約5ミクロンより大きい) 直径の治療エアゾールの深肺送達を許容する。多孔質なまたは空気力学的に軽い粒子は、それらが約1〜3ミクロンの空気力学的直径を有するように約5〜30ミクロンの範囲で幾何学的サイズ (または平均直径) および約0.4 g/cm3未満のタップ密度を有し、深肺への送達のための理想的な性質を表すことが示されている。しかしながら、中央気道および上気道への送達には、より大きい (例えば約3〜5ミクロンの範囲の) 空気力学的直径が好ましい。
粒子は粒子凝集を減少させるためおよび粉末の流動性を向上させるために粗表面組成で加工され得る。噴霧乾燥粒子は向上したエアゾール化特性を有する。噴霧乾燥粒子は、乾燥粉末吸入器デバイスを介してエアゾール化を増大させること、ならびに口腔、咽喉および吸入器デバイスにおける沈殿物の減少を導くことを特徴として加工され得る。
用語「有効量」は、本明細書中で使用される場合、所望の治療、予防または診断の効果または効力を達成するために必要な薬剤の量を言う。薬物の実際の有効量は、利用される特定の薬物またはその組み合わせ、製剤化される個々の組成物、投与の形態、ならびに患者の年齢、体重、状態、および処置対象の症状または状態の重篤度により異なり得る。個々の患者に対する投薬量は、例えば、適切な薬理学的プロトコルの手段により、従来の考察を用いて当業者により決定され得る。
本発明の粒子は、肺系を介する薬物送達に適した組成物において使用され得る。例えばかかる組成物は、患者への投与、好ましくは吸入を介する投与のための粒子および薬学的に許容され得る担体を含み得る。粒子は、治療薬剤を含まないより大きい担体粒子と共に同時送達され得、後者は例えば約50と100ミクロンの間の範囲の質量メジアン直径を有する。粒子は、単独で、または呼吸器系への投与のために液体 (例えば生理食塩水) もしくは粉末などの薬学的に許容され得る任意の適切な担体において投与され得る。
上記の適切な薬剤を含む粒子は、治療、予防または診断の必要な患者の気道に投与される。呼吸器系への粒子の投与は、当該分野で公知の手段などを用いてなされ得る。例えば、粒子は吸入デバイスから送達され得る。好ましい態様において、粒子は乾燥粉末として乾燥粉末吸入器 (DPI)を介して投与される。定量吸入器 (MDI)、ネブライザーまたは注入法もまた使用され得る。
本発明の方法はまた、容器内に封入され得る本発明の粒子および/または本発明の粒子を含む組成物の、被験体の気道への投与に関する。本明細書中に記載された通り、特定の態様において、本発明は本発明の粒子を送達する方法に関し、一方他の態様においては、本発明は本発明の粒子を含む呼吸可能な組成物を送達する方法に関する。本明細書で使用される場合、用語「容器」は、例えばカプセル、ブリスター、フィルム被覆コンテナウェル、チャンバーおよび当業者に公知の吸入デバイス中に粒子、粉末または呼吸可能な組成物を貯蔵する他の適切な手段を含むが、これらに限定されない。
好ましい態様において、容器は乾燥粉末吸入器において使用され得る。本発明の方法において使用され得る乾燥粉末吸入器の例としては、米国特許第4,995,385号および第4,069,819号に開示された吸入器、Spinhaler (登録商標) (Fisons, Loughborough, U.K.)、 Rotahaler (登録商標) (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, North Carolina)、 FlowCaps (登録商標) (Hovione, Loures, Portugal)、 Inhalator (登録商標) (Boehringer-Ingelheim, Germany)、 Aerolizer (登録商標) (Novartis, Switzerland)、 Diskhaler (GlaxoSmithKline, RTP, NC)、 Diskus (登録商標) (GlaxoSmithKline, RTP, NC) および当業者に公知の他のものが挙げられるが、これらに限定されない。１つの態様において、使用される吸入器は、2001年4月16日に出願された「Inhalation Device and Method」と題された米国特許出願第09/835,302号に記載される。この出願の全ての内容は参照により本明細書中に援用される。
本発明はまた、カプセル (例えば、サイズ２などの特定のカプセルサイズで設計されたカプセル) である容器に関する。適切なカプセルが、例えばShionogi (Rockville, MD) から得られ得る。本発明はまた、ブリスターである容器に関する。ブリスターは、例えばHueck Foils (Wall, NJ) から得られ得る。本発明の使用に適切な他の容器および他のその容量は当業者に公知である。
容器は粒子および/または粒子を含む呼吸可能な組成物を封入するまたは貯蔵する。１つの態様において、粒子および/または粒子を含む呼吸可能な組成物は、粉末の形状である。容器は当該分野で公知の通り、粒子および/または粒子を含む組成物で満たされる。例えば、真空充填またはタンピング技術が使用され得る。通常、粉末での容器の充填は当該分野で公知の方法により行われ得る。本発明の１つの態様において、容器内に封入されるまたは貯蔵される粒子、粉末または呼吸可能な組成物は、少なくとも約1.0 mgの質量を有する。別の態様において、容器に貯蔵されるまたは封入される粒子または呼吸可能な組成物の質量は、少なくとも約5.0 mgである。あるいは、約1〜10 mg または約1〜5 mgが貯蔵されるか、または封入される。更に別の態様において、容器に貯蔵されるまたは封入される粒子または呼吸可能な組成物の質量は、約20、25、30、または50 mgまでである。容器および吸入器は約5〜35℃の範囲の推奨温度で、および約15〜85％の相対湿度で使用される。
本発明の１つの態様において、容器は粒子の集団、特に本明細書中に記載された高度に分散可能な粒子の集団を封入する。粒子の集団は、薬剤の名目上の用量を含む。本明細書で使用される場合、用語「名目上の用量」は、容器内の粒子の集団中に存在する薬剤の総質量を意味し、かつ単一呼吸における投与に利用可能な最大量の薬剤を表す。
粒子および/または粒子を含む呼吸可能な組成物は容器内に貯蔵されまたは封入され、被験体の気道に投与される。本明細書中で使用される場合、粒子および/または呼吸可能な組成物を「投与」または「投与すること」という用語は被験体の気道に粒子を導入することを言う。
本明細書中に記載される通り、１つの態様において、本発明は担体粒子および薬剤を含む呼吸可能な組成物に関する。別の態様において、本発明は担体粒子および薬剤を含む呼吸可能な組成物の送達方法に関する。本明細書中で使用される場合、用語「担体粒子」は薬剤を含み得るまたは含み得ない、被験体の呼吸器系への薬剤の送達に役立つ (例えば、薬剤の安定性、分散性、エアゾール化、粘稠度およびバルキング特性を増加させることにより) 粒子を言う。特定の態様において、本発明の粒子が被験体の気道に送達されることが可能な担体粒子であることは明らかである。
被験体の気道に投与され得る本発明の粒子および/または本発明の粒子を含む呼吸可能な組成物はまた、当該分野で周知であるように、薬学的に許容され得る担体を任意に含み得ることが理解される。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」とは、何らかの重大な有害な毒性効果も無しに患者の呼吸器系に投与され得る担体を言う。適切な薬学的に許容され得る担体は、典型的に吸入治療に使用されるもの (例えばラクトース) を含み、液体の (例えば生理食塩水) または粉末の (例えば粒状粉末) 形態の薬学的に許容され得る担体を含む。１つの態様において、薬学的に許容され得る担体は、約50〜200ミクロンの範囲の平均直径を有する粒子、特にこの範囲内のラクトース粒子を含む。当業者は、本発明の粒子の投与、添加、および/または同時送達における使用のために適切な薬学的に許容され得る担体を容易に決定し得る。
本発明の１つの態様において、粒子および/または粒子を含む呼吸可能な組成物は、単回の呼吸活性化工程において投与され得る。本明細書で使用される場合、用語「呼吸活性化」および「呼吸作動化」は相互可能に使用される。本明細書で使用される場合「単回の呼吸活性化工程」とは、粒子が一回の工程で分散し、吸入されることを意味する。例えば単回の呼吸活性化吸入デバイスにおいて、被験体の吸入エネルギーは、粒子を分散させて、それらを口腔または鼻咽腔に吸い込む。本発明の方法において使用され得る単回の呼吸活性化吸入器である適切な吸入器は、米国特許第4,995,385号および第4,069,819号に開示される簡易乾燥粉末吸入器、Spinhaler (登録商標)(Fisons, Loughborough, U.K.)、 Rotahaler (登録商標)(GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, North Carolina)、 FlowCaps (登録商標) (Hovione, Loures, Portugal)、 Inhalator (登録商標)(Boehringer-Ingelheim, Germany)、 Aerolizer (登録商標)(Novartis, Switzerland)、 Diskhaler (GlaxoSmithKline, RTP, NC)、 Diskus (登録商標)(GlaxoSmithKline, RTP, NC) および当業者に公知のものなどの他の吸入器を含むが、これに限定されない。１つの態様において、使用される吸入器は、2001年4月16日に出願され、「Inhalation Device and Method」と題された、米国特許出願第09/835,302号に記載される。この出願の全ての内容は、本明細書中に参照により援用される。
「単回の呼吸」投与は、単回の呼吸活性化投与だけでなく、粒子、呼吸可能な組成物または粉末がはじめに分散され、続いて分散された粒子、呼吸可能な組成物または粉末が吸入または吸気される間の投与も含む。後者の投与様式において、被験体の吸入により供給されるエネルギー以外の付加エネルギーが粒子を分散させる。患者の吸入により生成されるエネルギー以外のエネルギーを使用する単回呼吸吸入器の例は、1999年12月7日にPattonらに付与された米国特許第5,997,848号に記載されたデバイスであり、その全教示は参照により本明細書中に援用される。
１つの態様において、粒子、粒子または粉末を含む呼吸可能な組成物を封入している容器は、単回の呼吸活性化工程で空にされる。別の態様においては、粒子を封入している容器は、単回の吸入で空にされる。本明細書中で使用される場合、用語「空になる」は、粒子の被験体呼吸器系への投与間に、容器内に封入された粒子質量の少なくとも50％が吸入器から放出されることを意味する。これはまた、「放出用量」とも呼ばれる。放出用量の質量は、使用された送達システムに依存して変化する。１つの態様において、放出用量は容器内に封入された粒子質量の50〜95％の範囲である。あるいは、容器内に封入された粒子質量の50％、60％、70％、80％、または90％よりも多くが放出される。
単回の呼吸作動化工程における粒子の肺系への送達は、比較的低いエネルギーで (例えば被験体の吸入により典型的に供給されるエネルギーなどで) 分散される粒子を使用することにより増大される。かかるエネルギーを本明細書中では「低い」という。本明細書で使用される場合、「低エネルギー投与」とは、粒子の分散および吸入に適用されるエネルギーが被験体の吸入間に典型的に供給される範囲内である投与をいう。
薬剤の肺系への送達のための１つの方法は、2001年6月8日に出願された、「Highly Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol」と題された米国特許第09/878,146号 (その内容はその全体が本明細書中に援用される) に記載される。
本発明の好ましい態様において、投与された粒子は高度に分散可能である。本明細書中で使用される場合、用語「高度に分散可能な」粒子または粉末とは、HELOSまたは他のレーザー回折システムで測定された場合、4バールで測定された幾何学的粒子サイズの約1.5倍より小さい幾何学的直径を有する乾燥粉末の粒子がRODOS開口部から約１バールで放出するように、RODOS乾燥粉末分散器 (または同等の技術) により分散され得る粒子または粉末をいう。高度に分散可能な粉末は、塊状になる傾向、凝集する傾向、群がる傾向が低く、および/または塊状になった場合、凝集した場合、または群がる場合は、吸入器から放出されて被験体により呼吸されたとたんに容易に分散または脱凝集される。典型的に、本発明の方法に適切な高度に分散可能な粒子は、類似の空気力学的な直径を有し肺系への送達に適切な標準的な微粉化粉末と比較して、非常に低い凝集を示す。分散性を増大させる特性は、例えば、粒子荷電、表面粗性、表面化学および相対的に大きい幾何学的直径を含む。１つの態様において、粉末の粒子間の引力は幾何学的直径の二乗に逆比例して変化し (粉末質量は一定で) 、粒子に見られる剪断力は幾何学的直径の二乗で増加するため、粉末の分散性の容易さは4乗した幾何学的直径の逆数のオーダーである。粒子サイズの増加は粒子間接着力を減少する (Visser, J., Powder Technology, 58:1-10 (1989))。従って、大きい粒子サイズ、全ての他の同等のものは、低いエンベロープ質量密度の粒子に対する肺へのエアゾール化の効率を増加する。表面不規則性および表面粗性の増加もまた、粒子の分散性を増大させ得る。表面粗性は例えばしわにより表される。
本発明の方法における使用に適切な粒子は、上気道 (例えば中咽頭および喉頭)、気管支および細気管支への分岐に続く気管を含む下気道を通り得、次に呼吸細気管支に分岐する末端細気管支を通り、次いで最終的な呼吸領域である肺胞または深肺に導かれ得る。本発明の１つの態様において、粒子の質量の大部分は深肺に沈着する。本発明の別の態様において、送達は主に中央気道に対する。別の態様において、送達は上気道に対する。
１つの局面において、臭化イプラトロピウムおよびキシナホ酸サルメテロールを含む粒子は、例えば可逆性の気道閉塞に関連した状態などの肺障害の処置、予防、または診断のために患者に投与される。１つの態様において、粒子は気腫または慢性気管支炎を含むが、これらに限定されない慢性閉塞性肺疾患 (COPD) の処置、予防、または診断のために投与され得る。別の態様において、粒子は喘息または喘息関連障害の処置、予防または診断のために投与される。
用語、薬剤の「用量」は、投与養生法における治療、予防または診断効果を提供する量を言う。用量は吸入デバイスの1回より多くの作動からなり得る。患者による吸入デバイスの作動数は本発明に重大ではなく、医師の投与の管理により変化され得る。
エアロゾル投薬量、製剤および送達系は、例えばCritical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:273-313, 1990におけるGonda, I.の「Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract」; およびAerosols in Medicine. Principles, Diagnosis and Therapy, Morenら, 編, Esevier, Amsterdam, 1985 におけるMorenの「Aerosol dosage forms and formulations」に記載されるように個々の治療適用によって選択され得る。。
実施例１から５に関して、製剤AからDは表１から４にかけて示される。
実施例１
粒子生産
表１に列挙された粒子製剤を噴霧乾燥により調製した。噴霧乾燥前の溶液を以下のように調製した。粒子成分を、溶解性を確実にするために適切な溶媒に溶解した。表２に各溶媒に溶解した各粒子成分の質量を列挙している。ロイシンおよびスクロースを、存在する場合には、300 mLの水に溶解した。続いて、硫酸アルブテロールを水溶液に溶解した。DPPCおよび/またはDSPCを700 mLのエタノールに溶解した。両方の溶液を次いで別々に50℃まで加熱した。水相を次いで有機層に混ぜて噴霧乾燥前溶液を総体積量約1 Lで、1 g/Lの個体溶解濃度で形成した。これらの共溶媒混合液は50℃で澄明であった。
リン脂質をAvanti Polar Lipids, Inc. (Alabaster, AL) から得た。硫酸アルブテロールおよびロイシンをSpectrum Quality Products, Inc. (Gardena, CA) から得た。
溶液を次いで噴霧乾燥し、乾燥粉末を生産した。Niro Atomizer Portable Spray Dryer (Niro, Inc., Columbus, MD) を使用した。可変圧力 (1〜5バール) で圧縮した空気で、乾燥器上に位置する４枚羽根付きロータリーアトマイザーを約47,000 rpmの回転で作動させた。70 mL/min の速度での液体供給を、蠕動ポンプによりアトマイザーに継続的に汲み上げた。乾燥窒素ガスを乾燥媒体として使用した。入口および出口温度の両方を測定した。入口温度を手動で調節し、およそ110℃で確定した。出口温度は、特に入口温度、ならびにガスおよび液体の供給速度などの要因により決定される。出口温度は通常約44℃と48℃の間で変化した。容器を粉末産物の回収のためにサイクロンに堅く取り付けた。
Figure 2005520843
Figure 2005520843
実施例２
実施例１で生産された粒子の質量メジアン空気力学的直径、体積メジアン幾何学的直径、およびタップ密度を決定した。
粒子の質量メジアン空気力学的直径 (MMAD) を、Aerosizer/Aerodisperser (Amherst Process Instrument, Amherst, MA) を使用して決定した。およそ2 mgの粉末製剤をAerodisperserに導入し、空気力学的サイズを飛行時間測定により決定した。
粒子の体積メジアン幾何学的直径 (VMGD) を、RODOS乾燥粉末分散器 (Sympatec, Princeton, NJ) をHELOSレーザー回折計 (Sympatec) と共に使用して測定した。粉末をRODOS入口に導入し、2バールに調節された圧縮空気流により生じた剪断力によりエアロゾル化した。続いてエアロゾル雲をHELOSの測定ゾーンに引き込み、レーザー光線からの光を散乱させ、粒子サイズ分布を推測するため、またメジアン値を決定するために使用されるFraunhofer回折パターンを生じさせた。
実施例１で生産された各製剤についての質量メジアン空気力学的直径、体積メジアン幾何学的直径、およびタップ密度を、下の表３に示す。表３に示された粉末の物理的特性によって示唆される通り、生産された粉末は呼吸可能である。
Figure 2005520843
実施例３
表１の製剤A、BおよびDのような組成を有する粉末を、実施例１の方法により調製した。次いでこれらの粒子を、気道過敏反応性のモルモットモデルにおいて、気管支誘発性メタコリンチャレンジに続く気管支収縮からの防御に関して試験した。
若成体の雄HartleyモルモットをElmHill Breeding Laboratories, Inc. (Chemsford, MA) より得た。使用の際、動物は330 gと393 g (平均体重は351±5 g (S.E.M.)) の間の重さであった。
312μg乾燥粉末を気管内投与することにより正常用量の25 mg 硫酸アルブテロールを動物に送達した。４匹の動物に３つの粉末製剤のそれぞれを (すなわち、n＝4/各粉末) 投与した。
Penn-Century 吸入デバイス (Philadelphia, PA) を使用した吸入技術により麻酔された動物の肺に粉末を送達した。各処置の試験集団から動物をランダムに選択した。喉頭鏡を使用し、吸入器の送達チューブを中咽頭を通し、チューブの先端を気管竜骨 (第１分岐点) から約1 cmの所まで気管に挿入した。3 mLのボーラスを使用して、Penn-Centuryデバイスを活性化させ、投与筒から粉末を送達させた。試料チャンバー内の粉末残渣を減少させるまたは除去する目的で、各粉末用量あたり合計３回の放出のために、この空気のボーラスを３回繰り返した。動物をケージに戻し、麻酔から回復するまで観察し；続いて気管支防御を評価した。
BUXCO Unrestrained Whole-Body Plethysmography System (BUXCO Electronics, Inc., Sharon CT) をカスタマイズされたソフトウエアと共に使用し、肺機能変化を評価した。正常動物における、噴霧されたメタコリン (生理食塩水に可溶化した750 μg/mL; Sigma Chemical Company, St.Louis, MO) に対する気道過敏反応性を、BUSXOシステムを用いて、投与前 (すなわち、基準気道過敏反応性の評価として) および粒子投与後2、6、10および24時間の両方で評価した。休止増強 (enhanced pause) 値 (PenH)、気道耐性の流量ベースの指標を、気管支防御の指標として使用した。この値の顕著な増加が明らかな気管支狭窄を示した一方で、メタコリンに応じたこの増加の妨害は気管支防御を示した。
図１は、可変量のロイシンおよびリン脂質、ならびに8重量％の硫酸アルブテロールを含む３つの乾燥粉末製剤の試験をしているモルモットのインビボの結果を示す。驚くべきことに、46重量％のロイシンおよびDPPCをそれぞれ含む製剤Aは、処置後6時間で最も低い休止増強 (PenH) 値を記録し、長期の気管支防御を示した。
16重量％のロイシンおよび76重量％のリン脂質を含む製剤B、76重量％のロイシンおよび16重量％のスクロースを含む製剤Dは、より短い持続時間の気管支防御を示し、処置後６時間までは、それぞれのPenH値は製剤Aのそれよりも高かった。
従ってこのデータは、リン脂質と十分な量のロイシン、少なくとも46重量％のロイシンなどとの組み合わせを含む粒子は、増大した徐放特性を有し、また、他の賦形剤がスクロースであるロイシンの有意な画分は、アルブテロールの徐放を導かない (すなわち、リン脂質を含む粒子と比較した場合)。
実施例４
表１の製剤A、BおよびDの組成を有する粉末を、実施例１の方法により調製した。次いでこれらの粒子を薬物動力学的側面に関してインビボで評価した。
雄Sprague-DawleyラットをTaconic Farms (Germantown, NY) より得た。使用する際、動物を平均して317 g (±6 g S.E.M.) の体重とした。
312μgの乾燥粉末を気管内に投与することにより正常用量の25μg硫酸アルブテロールをラットに送達した。5〜6匹のラットに３つの粉末製剤のそれぞれを投与した (すなわち、n＝5〜6/各粉末)。
ラット用の吸入デバイス (PennCentury, Philadelphia, PA) を使用して粉末を肺に送達した。粉末量を、吸入試料チャンバーに移動した。次いで吸入器の送達チューブを口腔を通して気管に挿入し、竜骨 (第１分岐点) から約1 cmの所までチューブの先端を進めた。吸入試料チャンバーから粉末を送達するために使用した空気の容量は3 mLであり、10 mLシリンジから送達された。ラットへの粉末送達を最大化させる目的で、シリンジを、各粉末用量について合計で３回の空気放出のために、更に２回再充填して放出した。
投与前日にカテーテルをラットの頸静脈に設置した。サンプリングの際、血液試料を頸静脈カテーテルから採取した。投与前 (投与前)、また、投与後0.25、0.5、1、2、4、6および8時間でサンプリングを行った。次いで、アルブテロール濃度に関して、酵素免疫測定法 (ELISA) (Neogen Corp., Lexington, KY) により血漿を分析した。
各製剤の経時的な血漿アルブテロール濃度を、図２に示す。表４は、図２のデータから計算された曲線下面積 (AUC); 最大血漿アルブテロール濃度、Cmax; および最大血漿アルブテロール濃度への時間、Tmaxを含む。高いAUCおよび/または高いTmaxはアルブテロールの徐放を示す。
Figure 2005520843
図２および表４のデータは、(1) リン脂質と、十分量のロイシン、少なくとも46重量％のロイシンなどとの組み合わせを含む粒子は増大した徐放特性を有すること、および (2) 他の成分がリン脂質のかわりにスクロースである場合、ロイシンの有意な画分は徐放を導かないことを実証する。
実施例５
表１の製剤A、CおよびDのような組成を有する粉末を、実施例１の方法により調製した。次いでこれらの粉末を、完全な水和条件下での粒子の物理的完全性における組成の影響を決定するために、アイソトーン溶液中で質量平均直径の減少について試験した。
およそ1 mgの粒子を、約20 mLのアイソトーン溶液中で37℃で分散させた。マルチサイザー 3 Coulter Counter (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA) を使用していくつかの時点で粒子サイズ分布を測定した。粒子初期質量メジアン直径の経時的な割合の減少を、図３に示す。
図３に示された通り、リン脂質およびロイシンを含む粒子は、それらの組成によって異なる力学的なサイズ減少を生じ得る。予測に反して、46重量％のロイシンとDPPCをそれぞれ含む製剤Aの粒子は、16重量％のロイシンおよび 76重量％のDPPCを含む製剤Cの粒子と比較して、より制御された、より段階的なサイズ減少を示した。76重量％のロイシンおよび16重量％のスクロースを含む製剤Dの粒子は、実験期間を通して、最も劇的なサイズの減少を示した。
以下の実施例６〜１２に関して、表IからIXに示される通り、製剤AからKは臭化イプラトロピウムおよびキシナホ酸サルメテロールを含む。これらの薬剤の望ましい肺性生物学的利用能を維持しつつ化学的、物理的および固体状態安定性が最大化されたそれらの製剤を同定するために、臭化イプラトロピウムおよびキシナホ酸サルメテロールの肺送達のための粒子を生産した。各レベルで試験された製剤の数における減少で３つの連続した試験段階において粒子を評価した。各レベルの試験内での相対性能を基礎として、製剤の選択プロセスを省略した。表Iは所望の肺性生物学的利用能を維持しつつ、化学的、物理的、および固体状態安定性を最大化する５つの製剤を示す。
同じ粒子組成を設計するために、製剤名称 (例えば、A、B、など) は実験例を通して一貫して使用されることを記す。
Figure 2005520843
実施例６
粒子 (粉末) 生産
臭化イプラトロピウム (IpBr)、キシナホ酸サルメテロール (SX)、および選択した賦形剤を水、エタノール、または水/エタノール混合液に溶解した。製剤成分の溶解性を最適化するために溶媒を選択した。通常、エタノール可溶成分 (例えば、DPPC、MSPC、およびキシナホ酸サルメテロール) をエタノールに溶解し、溶解化の必要性に応じて該溶液を加熱した (例えば、約40〜50℃まで)。水溶性成分 (例えば、ロイシン、マンニトール、クエン酸ナトリウム、塩化カルシウム、および臭化イプラトロピウム) を水に溶解した。クエン酸ナトリウムおよび塩化カルシウムを含む水溶液を、およそpH7.0で緩衝させた。噴霧乾燥直前に、エタノール溶液と水溶液を混合することにより噴霧乾燥前溶液を形成した。水溶液を、リン脂質非含有溶液に関してはエタノール溶液と水溶液を30:70 (v/v) で混合し、リン脂質含有溶液に関してはエタノール溶液と水溶液を60:40または70:30 (v/v) いずれかで混合した。エタノール/水の噴霧乾燥前溶液は総溶液1 Lあたり約1 gの溶解固体を含んでいた。これらの溶液を粉末生産前、20〜50℃の間で (溶解を確実にする必要がある場合) 維持した。
溶液製剤を、表IIに示されるような９つのクラスに分類した。各製剤は、表IIに示されるものから選択された脂質および/または賦形剤を含んでいた。各製剤は、特有の物質の組み合わせ、または特有の物質の割合のいずれかを表した。
Figure 2005520843
臭化イプラトロピウムおよびキシナホ酸サルメテロールの濃度を、クラスI〜VIIIの各製剤において、それぞれ5％および7％（w/w全固体）に一定に維持した。キシナホ酸サルメテロールおよび臭化イプラトロピウム負荷を変化させたクラスIXの製剤を生成した；具体的には、約4〜7％（w/w全固体）のキシナホ酸サルメテロール負荷および約4〜13％（w/w全固体）の臭化イプラトロピウム負荷を試験した。
上記で調製した溶液をMobile Minor Spray Dryer（Niro, Inc., Columbus, MD）を使用して噴霧乾燥した。２つの異なる回転アトマイザーを使用して小滴を生成した。約34,000〜48,000rpmで回転する4または24翼アトマイザー回転盤のいずれかを使用して、溶液をドライヤーに散布した。溶液供給速度は1分あたり約60〜75mLであった。スプレードライヤー入口温度は110と160℃の間であった。出口温度は45と55℃の間であった。
粉末をサイクロントラップシステムに回収した。分析前に、全ての粉末を制御温度および湿度条件（すなわち、23℃および15％相対湿度）下で貯蔵した。
表IIIは、表Iの製剤の性能と比較するために調製した6つの粉末製剤を示す。
Figure 2005520843
実施例７
実施例６の粒子を、試験の第一段階（first tier）でエアロゾル性能について評価した。空気力学的に軽い粒子は、従来の粒子が提供し得るよりも肺系への治療剤の有効な送達を提供し得る。空気力学的に軽い粒子としては、約5〜30ミクロンの平均直径および約1〜5ミクロンの空気力学的直径を有するものが挙げられ得る。各製剤を、体積平均幾何学的直径（VMGD）、質量平均空気力学的直径（MMAD）、および微粒子画分（FPF）に基づき、エアロゾル性能について評価した。
ａ）幾何学的直径
各粉末の体積平均幾何学的直径（VMGD）を、低角レーザー光散乱システム可変剪断分散器を使用して、２つの剪断条件、すなわち、1barおよび2barで測定した。RODOS乾燥粉末分散器と共にHELOSレーザー回折計（どちらもSympatec Inc.（Pronceton, NJ）製）を使用して、VMGDを測定した。粉末をRODOS入口に導入し、特定の圧力（1または2bar）で調整した圧縮空気流で生じた剪断力によりエアロゾル化した。続いて、エアロゾル雲をHELOSの測定ゾーンに吸込み、そこで、レーザービーム由来の光を散乱し、粒子サイズ分布を推測しかつ平均幾何学的直径を測定するために使用されるフラウンホーファー回折パターンを生成した。
これらの製剤は、4.7〜27.3ミクロンの測定VMGDを有していた。全ての製剤は、1barでの測定で、5.3〜27.3ミクロンのVMGDを有していた。２つを除く全ての製剤は、2barでの測定で、5.1〜19.2ミクロンのVMGDを有していた；
ｂ）空気力学的直径
質量平均空気力学的直径（MMAD）をAerosizer DSP Model 3225 Particle Size Analyzer（Amherst Process Instrument, Inc., Amherst, MA）を用いて測定した。約2mgの粉末をAerosizerに導入するため分散カップに置いた。次いで、Aerosizerは飛行時間測定を使用して、粉末粒子の空気力学的直径を測定した。粒子密度を任意の1g/cm3であると想定したが、これらの測定の目的のためだけであった。
これらの製剤は2.3〜5.4ミクロンの測定MMADを有していた。１つを除く全ての製剤は、2.3〜4.1ミクロンの測定MMADを有していた。
ｃ）微粒子画分
微粒子画分（FPF）を、2ステージの分解（reduced）Thermo Anderson Cascade Impactorを使用して測定した。10ミリグラムの粉末を2号サイズヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）カプセル内に秤量した。粉末を、60L/分で2秒間操作した単一ステップ、呼吸作動乾燥粉末吸入器を使用して分散した。これらのステージを、（１）5.6ミクロン〜3.4ミクロンおよび（２）3.4ミクロン未満の有効排除径（ECD）の粒子を回収するために選択し、沈着した粉末を回収するために多孔性フィルター材料を取り付けた。各ステージで沈着した質量を重量分析により測定した。各試料について3回の反復作業を実行し、値を平均した。次いで、FPFをカプセル内に装填した全質量の分数として示した。
それぞれの粒子製剤は、0.22〜0.71の測定FPF（＜5.6）および0.10〜0.41のFPF（＜3.4）を有していた。
表Iの５つの製剤についての体積平均幾何学的直径、質量平均空気力学的直径、および微粒子画分を下の表IVに示す。
Figure 2005520843
実施例８
実施例６の粉末製剤をまた、物理的安定性の指標として固体状態安定性について試験の第一段階で評価した。固体状態構造を動的蒸気吸着（DVS）および示差走査熱量測定（DSC）を使用して厳密に調べた。
ａ）動的蒸気吸着
動的蒸気吸着を利用して、粉末製剤の水取り込み特徴を測定した。Surface Measurement Systems（London, United Kingdom）製のDVS-1000器具を、全ての蒸気吸着実験のために使用した。全ての実験では200sccmの気流を使用した。温度を25℃で一定に保った。約10〜15mgの粉末を各実験に使用した。実験を、以下のプロトコールを使用して二重スロープ様式で実行した：
工程１−粉末を20％相対湿度（RH）で0.5時間保持する
工程２−1.5時間にわたり90％RHに至るまで湿度を増やす
工程３−1.5時間にわたり20％RHまで湿度を減らす
工程４−試料を20％RHで0.5時間保持する
工程５−工程２〜４を繰り返し、次いで終了する
以下の３つのデータ点を、湿度曝露に対する粉末応答の指標として使用した：（ｉ）第１スロープ中の90％RHへの最大重量パーセント増加（すなわち、水増加）（DVS％１）、（ｉｉ）スロープ間の保持工程の終わりでの（すなわち、工程４の終わり）重量％増加／損失（DVS％２）、および（ｉｉｉ）第２スロープ中の90％RHへの最大重量パーセント増加（すなわち、水増加）（DVS％３）。第１スロープ中の90％RHへの最大重量パーセント増加（DVS％１）を、相対的な粉末吸湿性の指標として使用した。DVS％１とDVS％３との間の差を、高湿度への曝露の結果として粉末に生じる不可逆変化の指標として使用した。
水取り込みの範囲はかなり幅広かった。種々の製剤についての水取り込みの値は、試験限界である約1％水取り込みから約20％水取り込みまでの範囲であった。クラスI製剤は、最も高い水取り込みを示した。クラスIの多くの製剤を含む幾つかの製剤は、湿度循環を繰り返した際に、有意なヒステリシスを示した。しかしながら、クラスII、IV、VII、およびVIIIのほとんど、ならびにクラスIII、V、およびVIの全てを含む、大部分の製剤は、ほとんどまたは全くヒステリシス効果を示さなかった。
表Ｖは、許容され得る水取り込み特徴を示す幾つかの製剤を示す。これらの製剤のそれぞれは、低い初期水取り込み（DVS％１）を有し、湿度循環を繰り返した際にほとんどまたは全くヒステリシス効果を示さなかった。この試験は、湿度に曝露した場合に水分を吸収する傾向が非常に小さいサロメテロールおよび臭化イプラトロピウムを用いて大きな多孔性粒子を生成することが可能であることを示す。
Figure 2005520843
製剤Ａと同じ成分および脂質割合を含む粒子は、リン脂質含有量が減少し、アミノ酸濃度が増加するにつれて、水取り込みの減少を示した。一般的に、クラスVIIおよびVIIIの粒子は、中〜高レベルの伝統的なリン脂質（例えば、DPPCまたはDSPC）を含有する製剤と比較して、低い水取り込みを示した。
製剤Ａ〜ＥについてのDVSスキャン結果を、図５〜図８に示す。
ｂ）示差走査熱量測定
示差走査熱量測定を利用して、ほとんどの乾燥粉末製剤について、粒子の温度勾配中の温度事象をモニターした。DSC研究を実施して、種々の群の製剤に使用したマトリックスの温度特性を洞察した。
DSCをSeries 2920 Differential Scanning Calorimeter（TA Instruments, New Castle DE）を使用して実施した。金属インジウムを較正標準として使用した。DSC用の試料をアルミニウムDSCパンに密閉して封緘した。全てのスキャンについて、試料を25℃で平衡にし、1分間等温に保持し、100℃の最終温度まで10℃/分の速度で加熱した。加熱フローでの変化が顕著に最大の温度である転位温度（Tm）を測定した。
表ＶＩは、相転位を示す各製剤クラスの粒子についての転位温度（Tm）を示す。ほとんどのクラスVIIおよびVIII製剤は分析した温度範囲にわたり相転位を示さないことに注意のこと。表VIIは、評価した粒子製剤の幾つかについての転位温度を示す。表VIIに示すように、試験した温度範囲にわたり相転位を示す製剤Ａ〜Ｋの全ては、50℃より大きな転位温度を有し、ほとんどは60℃より大きかった。
Figure 2005520843
Figure 2005520843
実施例９
表ＩおよびＩＩＩの粒子製剤を、試験の第二段階で物理的変化に耐える能力について評価した。粉末製剤を、温度ストレス試験後の微粒子画分に関して評価した。10ミリグラムの各粉末製剤を2号サイズHPMCカプセルに入れた。次いで、これらの充填カプセルを乾燥バッグに配置し、低湿度、約15％相対湿度のオーブンに45℃または55℃にて6時間配置した。6時間の加熱ストレスの後、このカプセルを約30％相対湿度の湿度制御室に持っていき、粒子を約1時間半にわたり周囲温度に冷却させた。次いで、微粒子画分を、実施例７（ｃ）に記載のように2ステージACIを使用して測定した。微粒子画分を、各温度（すなわち、45℃または55℃）で保持した各製剤についておよび室温で保持した粒子についても3回測定した。
表VIIIおよびIXは、温度ストレス試験後に測定した平均微粒子画分（FPF）およびその相対標準偏差（RSD）を示す。表VIIおよびVIIIは、6時間の間、室温、45℃および55℃で保持した粒子に関するFPF（＜5.6）およびFPF（＜3.4）をそれぞれ示す。
Figure 2005520843
Figure 2005520843
製剤ＩおよびＪは、55℃での加熱ストレス後、カプセルから完全に噴出しなかった。これらの製剤は、本質的に加熱ストレス試験基準に欠けていた。なぜなら、それぞれの微粒子画分が熱ストレス後に下がったからである。幾つかの微粒子画分は加熱ストレス後にわずかに増加または減少したが、熱ストレス後の他の全ての製剤は、室温で維持した粒子と同様に機能した。幾つかのFPFは、加熱を介する僅かな量の水の除去により、加熱ストレス後に増加すると考えられる。
この試験の結果は、賦形剤の選択がエアロゾル特徴をもたらさずに温度の上昇に耐える製剤の能力に影響を有し得ることを示す。
実施例１０
粒子をまた、気道過反応性（hyperresponsiveness）のモルモットモデルにおける気管支誘発（bronchoprovocative）メタコリンチャレンジ後の気管支収縮からの保護について第二段階で試験した。臭化イプラトロピウムおよびキシナホ酸サルメテロールを含有し、実施例６のように生成した幾つかの粉末を、インビボ評価のために選択した。実施例６粉末により提供される気管支保護を、対照である空気力学的に軽いプラセボと比較し、微粉乳糖とブレンドしたSerevent（登録商標）Dry Powderとも比較した。気管支保護を処置12時間後の単一時点で評価した。
乾燥粉末製剤および対照処置を、麻酔された動物に気管内注入により送達した。インビボ研究に使用するためのキシナホ酸サルメテロール単独または臭化イプラトロピウムとキシナホ酸サルメテロールとの組み合わせを、1μg活性薬物の名目用量で注入により送達した。注入デバイスを介する投薬を容易にするため、試験対象粉末を、2mgの合計送達質量のために空気力学的に軽いプラセボ粉末とブレンドした。35％DPPC、35％DSPC、および30％ロイシンからなる空気力学的に軽いプラセボ粒子を、実施例６と類似の方法を介して噴霧乾燥により調製した。全てのバルク粉末を、秤量前に温度および湿度を制御した（70°F、30％RH）乾燥室に貯蔵した。ブレンドした試験用量のそれぞれを、2号サイズHPMCの個々のカプセルに秤量し、粉末がカプセルから投薬用の注入デバイスに移動される場合、投与まで貯蔵、乾燥させた。
市販の乾燥粉末形態でのサルメテロールの1μgの名目用量（0.4％負荷のサルメテロール）を、陽性対照としてモルモットに注入した。陽性対照を、室温で貯蔵したSerevent（登録商標）Dry Powder吸入エアロゾルデバイス内の粉末含有ブリスターから直接得た。サルメテロール／乳糖乾燥粉末（0.4％負荷のサルメテロール）を、微粉乳糖プラセボ粉末とブレンドして、1μg名目用量のサルメテロールを達成した。2mgのこのブレンドを2号サイズHPMCの個々のカプセルに秤量し、粉末がカプセルから投薬用の注入デバイスに移動される場合、投与まで貯蔵、乾燥させた。
成体になりたての雄Hartleyモルモットを、ElmHill Breeding Laboratories, Inc.（Chemsford, MA）から得た。使用時に、動物は314〜413gの体重であった（平均体重は356g±2.6g（S.E.M.）であった）。
この粉末を、麻酔した動物の肺に、Penn-Century注入デバイス（Philadelphia, PA）を使用する注入技術により送達した。各処置について、動物を試験集団から無作為に選択した。喉頭鏡を使用して、注入器の送達管を、管の先端が竜骨（第一分岐）から約1センチメートルになるまで、口腔咽頭部を通し気管に挿入した。3mLのボーラスを使用して、Penn-Centuryデバイスを作動させ、投薬胴から粉末を送達した。試料チャンバ中の粉末残渣を減少または除去するために、この空気のボーラスを、粉末用量あたり合計3回の放出のために3回繰り返した。次いで、動物をケージに戻し、麻酔から回復するまで観察した；引き続き、気管支保護を評価した。
特注ソフトウエアを備えるBUXCO Unrestrained Whole-Body Plethysmography System（BUXCO Electronics, Inc., Sharon, CT）を使用して、肺機能変化を評価した。霧状メタコリン（生理食塩水中で可溶化された750μg/mL；Sigma Chemical Company, St. Louis, MO）に対する正常動物の気道過反応性を、BUXCOシステムを使用して、投薬前（すなわち、ベースライン気道過反応性の評価として）および粒子投与後12時間の両方で評価した。気道抵抗のフローに基づく指標である、休止増強（enhanced pause）値（PenH）を、気管支保護の指標として使用した。この値における有意な増加は有意な気管支収縮を示していたが、メタコリンに応じたこの増加の防止は、気管支保護を示していた。
図９は、動物被験体への粒子投与後12時間でのベースライン休止増強（PenH）のパーセントとして12時間研究の結果を示す（１群あたりn=6〜8）。統計上の有意性（P）を各試験粉末について示す。
実施例１１
粒子製剤を、試験の第三段階で固体状態安定性について評価した。75％相対湿度への曝露24時間前および後の製剤のX線回折（XRD）を実施した。XRDをN2パージ下1℃/分で2〜50℃の範囲内で実施した。試験したほとんどの製剤は、曝露後の結晶化度にほとんどまたは全く変化を示さなかった。しかしながら、製剤Ｅは、上昇した湿度への長期曝露後の散乱結果において小さなパーセント変化を示し、これはアモルファス薬物部分の再結晶化によるようであった。
実施例１２
段階３試験において、実施例６のように生成した粒子製剤を、気道過反応性のモルモットモデルにおける気管支保護の複数時点研究に供した。単一時点12時間研究（実施例１０）で試験した幾つかの粒子製剤を、2時間以上（out to and beyond）動物応答を調べる、より大規模な複数点研究における評価のために選択した。粉末調製および投与の方法は、実施例１０と同様であった。試験動物を処置のために無作為に選択し、８つの試験群に分割した。乾燥粉末製剤での処置後の肺機能試験を、複数時点（処置後2、12、16、20、24、48および72時間を含む）で行った。
経時的に集めたPenHおよびPenHの％のグラフを図１０および１１に提供する。全ての製剤は、サルメテロール／乳糖陽性対照と比較して、少なくとも12時間を通して有意に増加した気管支保護を示した。さらに、製剤Ｂ、ＤおよびＥは、対照と比較して、少なくとも16時間を通して有意に増加した気管支保護を示した。
本発明は、その好ましい態様を参照して詳細に示され、記載されているが、添付の特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱せずにその範囲内で形態および詳細における種々の変化がなされ得ることが当業者により理解される。
図１は、気道反応亢進のモルモットモデルにおけるアルブテロールを含有する３つの粒子製剤により提供される気管支保護に関する、時間（時）に対する増強した休止（PenH）を示すプロットである。 図２は、Sprague-Dawleyラットにおける３つの粒子製剤のインビボ薬物動態学的試験に関する、時間（時）に対する血漿アルブテロール濃度（ngアルブテロール/mL）のプロットである。 図３は、完全に水和した条件下での時間（分）に対する、初期サイズの減少パーセントとしての、粒子質量平均直径の減少に対する、アルブテロールを含有する組成物の影響を示すプロットである。 図４は、DPPC、DSPC、ロイシン、臭化イプラトロピウムおよびキナホ酸サルメテロールを含有する粒子（表Ｉ〜IXの製剤Ａ）の動的蒸気吸着（DVS）水分吸着等温線である。 図５は、DPPC、DSPG、ロイシン、臭化イプラトロピウムおよびキナホ酸サルメテロールを含有する粒子（表Ｉ〜IXの製剤Ｂ）のDVS水分吸着等温線である。 図６は、ロイシン、臭化イプラトロピウム、およびキナホ酸サルメテロールを含有する粒子（表Ｉ〜IXの製剤Ｃ）のDVS水分吸着等温線である。 図７は、ロイシン、マンニトール、臭化イプラトロピウムおよびキナホ酸サルメテロールを含有する粒子（表Ｉ〜IXの製剤Ｄ）のDVS水分吸着等温線である。 図８は、MSPC、DMPE、ロイシン、臭化イプラトロピウムおよびキナホ酸サルメテロールを含有する粒子（表Ｉ〜IXの製剤Ｅ）のDVS水分吸着等温線である。 図９は、10の粒子製剤（表ＩおよびIIIの製剤Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ）、サルメテロール／ラクトースおよびプラセボに関する気道反応亢進のモルモットモデルにおける気道保護の12時間研究を要約するチャートである。 図１０は、５つの粒子製剤（表Ｉの製剤Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）およびサルメテロール／ラクトース（SXLac）に関する気道反応亢進のモルモットモデルにおける気道保護の多点試験に関する時間（時）に対する増強した休止（PenH）のグラフである。 図１１は、５つの粒子製剤（表Ｉの製剤Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）およびサルメテロール／ラクトース（SXLac）の気道反応亢進のモルモットモデルにおける気道保護の多点試験に関する、時間（時）に対する増強休止のベースラインに対するパーセントのグラフである。

Claims (58)

  1. 治療剤、予防剤または診断剤の肺送達のための非ポリマー粒子であって、該粒子が
    （ａ）治療剤、予防剤または診断剤；
    （ｂ）約1〜46重量パーセントの量で該粒子内に存在するリン脂質またはリン脂質の組み合わせ；および
    （ｃ）少なくとも46重量パーセントの量で該粒子内に存在するロイシン
    を含有してなり、
    約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する、粒子。
  2. 約0.3g/cm3以下のタップ密度を有する、請求項１記載の粒子。
  3. 約0.2g/cm3以下のタップ密度を有する、請求項１記載の粒子。
  4. 約0.1g/cm3以下のタップ密度を有する、請求項１記載の粒子。
  5. 約0.05g/cm3以下のタップ密度を有する、請求項１記載の粒子。
  6. 約5〜30ミクロンの平均幾何学的直径を有する、請求項１記載の粒子。
  7. 約9〜30ミクロンの平均幾何学的直径を有する、請求項６記載の粒子。
  8. 約1〜5ミクロンの空気力学的直径を有する、請求項１記載の粒子。
  9. 約1〜3ミクロンの空気力学的直径を有する、請求項８記載の粒子。
  10. 約3〜5ミクロンの空気力学的直径を有する、請求項８記載の粒子。
  11. 多糖類、糖類、アミノ酸、タンパク質、脂質、界面活性剤、コレステロール、脂肪酸、脂肪酸エステル、緩衝塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物をさらに含んでなる、請求項１記載の粒子。
  12. 約5〜10重量パーセントの治療剤、予防剤または診断剤を含んでなる、請求項１記載の粒子。
  13. 約8重量パーセントの治療剤、予防剤または診断剤を含んでなる、請求項１記載の粒子。
  14. 治療剤、予防剤または診断剤がアルブテロールまたはその塩である、請求項１記載の粒子。
  15. 治療剤、予防剤または診断剤がサルメテロールまたはその塩である、請求項１記載の粒子。
  16. 治療剤、予防剤または診断剤がエストロンまたはその塩である、請求項１記載の粒子。
  17. 治療剤、予防剤または診断剤がタンパク質またはペプチドである、請求項１記載の粒子。
  18. 治療剤、予防剤または診断剤が親水性である、請求項１記載の粒子。
  19. 治療剤、予防剤または診断剤が疎水性である、請求項１記載の粒子。
  20. 約46重量パーセントのリン脂質またはリン脂質の組み合わせを含んでなる、請求項１記載の粒子。
  21. 1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-3-ホスホコリン（DPPC）；1,2-ジステアロイル-sn-グリセロール-3-ホスホコリン（DSPC）；1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]（DSPG）；および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]（DPPG）からなる群より選択されるリン脂質を含んでなる、請求項１記載の粒子。
  22. リン脂質が1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-3-ホスホコリン（DPPC）である、請求項１記載の粒子。
  23. 約1時間より長い、粒子からの治療剤、予防剤または診断剤の放出の半減期を有する、請求項１記載の粒子。
  24. 治療剤、診断剤または予防剤の徐放用である、請求項１記載の粒子。
  25. 治療剤、診断剤または予防剤の持続的効果を生じる、請求項１記載の粒子。
  26. 治療、予防または診断の必要な患者に、請求項１記載の粒子の有効量を肺系を介して送達することを含む方法。
  27. （ａ）治療剤、予防剤または診断剤；
    （ｂ）約1〜46重量パーセントの量で粒子内に存在するリン脂質またはリン脂質の組み合わせ；および
    （ｃ）少なくとも約46重量パーセントのロイシン；
    を含み、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する、非ポリマー粒子の有効量を治療、予防または診断の必要な患者の気道に投与すること
    を含む、治療剤、予防剤または診断剤の肺送達のための方法。
  28. 粒子が約0.3g/cm3以下のタップ密度を有する、請求項２７記載の方法。
  29. 粒子が約0.2g/cm3以下のタップ密度を有する、請求項２８記載の方法。
  30. 粒子が約0.1g/cm3以下のタップ密度を有する、請求項２９記載の方法。
  31. 粒子が約0.05g/cm3以下のタップ密度を有する、請求項３０記載の方法。
  32. 粒子が約5〜30ミクロンの平均幾何学的直径を有する、請求項２７記載の方法。
  33. 粒子が約9〜30ミクロンの平均幾何学的直径を有する、請求項３０記載の方法。
  34. 粒子が約1〜5ミクロンの空気力学的直径を有する、請求項２７記載の方法。
  35. 粒子が約1〜3ミクロンの空気力学的直径を有する、請求項３４記載の方法。
  36. 粒子が約3〜5ミクロンの空気力学的直径を有する、請求項３４記載の方法。
  37. 粒子が多糖類、糖類、アミノ酸、タンパク質、脂質、界面活性剤、コレステロール、脂肪酸、脂肪酸エステル、緩衝塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物をさらに含む、請求項２７記載の方法。
  38. 粒子が約5〜10重量パーセントの治療剤、予防剤または診断剤を含む、請求項２７記載の方法。
  39. 粒子が約8重量パーセントの治療剤、予防剤または診断剤を含む、請求項３８記載の方法。
  40. 治療剤、予防剤または診断剤がアルブテロールまたはその塩である、請求項２７記載の方法。
  41. 治療剤、予防剤または診断剤がサルメテロールまたはその塩である、請求項２７記載の方法。
  42. 治療剤、予防剤または診断剤がエストロンまたはその塩である、請求項２７記載の方法。
  43. 治療剤、予防剤または診断剤がタンパク質またはペプチドである、請求項２７記載の方法。
  44. 治療剤、予防剤または診断剤が親水性である、請求項２７記載の方法。
  45. 治療剤、予防剤または診断剤が疎水性である、請求項２７記載の方法。
  46. 粒子が約46重量パーセントのリン脂質またはリン脂質の組み合わせを含む、請求項２７記載の方法。
  47. 粒子が1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-3-ホスホコリン（DPPC）；1,2-ジステアロイル-sn-グリセロール-3-ホスホコリン（DSPC）；1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]（DSPG）；および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]（DPPG）からなる群より選択されるリン脂質を含む、請求項２７記載の方法。
  48. リン脂質が1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-3-ホスホコリン（DPPC）である、請求項２７記載の方法。
  49. 粒子が約1時間より長い、該粒子からの治療剤、予防剤または診断剤の放出の半減期を有する、請求項２７記載の方法。
  50. 粒子が治療剤、診断剤または予防剤の徐放用である、請求項２７記載の方法。
  51. 粒子が治療剤、診断剤または予防剤の持続的効果を生じる、請求項２７記載の方法。
  52. 送達が主に深肺に対してである、請求項２７記載の方法。
  53. 送達が主に中気道に対してである、請求項２７記載の方法。
  54. 送達が主に小気道に対してである、請求項２７記載の方法。
  55. 送達が主に上気道に対してである、請求項２７記載の方法。
  56. 投与が乾燥粉末吸入器を介してである、請求項２７記載の方法。
  57. 約8重量パーセントの硫酸アルブテロール；約46重量パーセントの1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-3-ホスホコリン（DPPC）；および約46重量パーセントのロイシン；を含んでなり、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する、治療剤、予防剤または診断剤の肺送達のための非ポリマー粒子。
  58. 約8重量パーセントの硫酸アルブテロール；約46重量パーセントの1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-3-ホスホコリン（DPPC）；および約46重量パーセントのロイシン；を含み、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する、非ポリマー粒子の有効量を治療、予防または診断の必要な患者の気道に投与すること
    を含む、治療剤、予防剤または診断剤の肺送達のための方法。
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