JP2016512224A - スプレーブレンディングによるスプレー乾燥製剤の脱アモルファス化 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)液相中に分散している結晶性活性成分および液相中に溶解または分散している疎水性添加剤を含む第1の供給原料を調製し、前記第1の供給原料をスプレー乾燥して、第1の設計加工された乾燥粉末を得るステップであって、結晶性活性剤の薬物添加量が、供給原料の溶媒相への溶解を制限するだけ十分多い、ステップ、
(b)液相中に溶解または分散している疎水性添加剤を含み、活性成分を実質的に含まない第2の供給原料を調製し、前記第2の供給原料をスプレー乾燥して、活性成分を実質的に含まない、第2の設計加工された乾燥粉末を得るステップ、
(c)前記活性乾燥粉末粒子および前記非活性乾燥粉末粒子を混合して、吸入可能な乾燥粉末製剤を得るステップであって、第2の供給原料に由来する非活性物乾燥粉末粒子の割合が、第1の供給原料中の活性成分の目標用量を送達するよう調節されている、ステップ
を含む、方法に関する。
本明細書において使用される用語は、以下の意味を有する。
凹凸度=(SSA・ρtrue)/SV
(式中、Sv=6/D32であり、D32は、単位表面積に基づく平均直径である)である。表面粗さの増加は、粒子間の凝集力を低下させ、エアゾールを肺に向かわせるのを改善することが予想される。肺に向かわせるのが改善すると、患者間のばらつき、ならびに中咽頭および体循環における薬物レベルが低下することが予想される。1つまたは複数の実施形態において、凹凸度Svは、3〜20、例えば5〜10である。
本発明は、スプレー乾燥される液状供給原料に溶解限度がある結晶性活性成分を含む製剤を対象とする。本発明の実施形態は、とりわけ、名目用量が500mcg未満の非常に強力な活性成分を含む粒子を設計加工するのに有用である。本発明の実施形態は、喘息および/またはCOPD治療剤を含むスプレー乾燥製剤を含む粒子を設計加工するのに有用である。
本発明の乾燥粉末製剤は、疾患および状態を処置するのに有用な、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の治療活性成分を含有することができる。
3%未満の相対標準偏差を伴って、高速充填ラインで商業的に合理的に充填することができる微細粉末の最小充填質量は、約0.5mgである。対照的に、必要とされる活性成分の肺用量は、0.01mgと低くてもよく、慣例では、約0.2mg以下である。したがって、相当な量の添加剤が、通常、必要である。
本発明の実施形態は、スプレー乾燥粒子からなる、化学的に安定で実質的に均質なブレンドを含む乾燥粉末製剤を提供する。
本発明は、スプレー乾燥粒子のブレンドを含む、吸入用乾燥粉末製剤を調製する方法であって、該ブレンドが少なくとも1つの活性成分を含有する、方法を提供する。本発明の実施形態は、スプレー乾燥粒子のブレンドを含む、吸入用乾燥粉末製剤を調製する方法であって、該ブレンドが、閉塞性または炎症性気道疾患、特に喘息および/またはCOPDを処置するのに適した、少なくとも1つの活性成分を含有する、方法を提供する。
本発明の実施形態は、閉塞性または炎症性気道疾患、とりわけ喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置方法であって、有効量の上述の乾燥粉末製剤をそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明はまた、本発明の乾燥粉末製剤を含有する容器を含む単位剤形も提供する。
本発明はまた、吸入器、および本発明の乾燥粉末製剤を含む送達系も提供する。
適切な吸入器には、乾燥粉末吸入器(DPI)を含む。いくつかのこのような吸入器には、乾燥粉末をカプセルまたはブリスターに保存し、使用前に患者がカプセルまたはブリスターの1つまたは複数を該装置に装填する、単位用量吸入器が含まれる。他の多回用量用乾燥粉末吸入器には、該用量がホイル−ホイル型ブリスター、例えばカートリッジ、ストリップまたはホイール(wheel)中に事前包装されているものが含まれる。
さらなる実施形態および特徴は、一部が以下に続く記載において説明されており、一部は、明細書の検討時に当業者に明らかになるか、または本発明の実施によって学び得る。
以下の略号が、実施例において使用される。
実施例
この実施例では、インダカテロールマレイン酸塩を含有する、本発明の乾燥粉末製剤を、スプレーブレンド法により調製した。これには、インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートの固定用量配合剤を含む製剤が含まれる。
この実施例では、実施例1において使用した供給原料の調製に関してさらなる詳細を提示する。米国特許明細書US6565885において記載されている方法に従って調製したエマルションをベースとする供給原料から、インダカテロールマレイン酸塩を含有する本発明の乾燥粉末製剤を調製し、インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートを含有する本発明の乾燥粉末製剤を調製した。この方法では、微粉化した結晶性インダカテロールマレイン酸塩は、水中油型エマルションの連続相中に分散する。本方法により、疎水性添加剤の多孔層によりコーティングされている結晶性インダカテロール粒子となる。この粒子の形態は、走査型電子顕微鏡(データは図示せず)により確認した。
・ 供給原料流の1つ(フィードラインA)を使用して、インダカテロール含有供給原料をスプレー乾燥した。
・ 上記供給原料流の残り2つ(フィードラインBおよびC)は、ビヒクル(ロットI、II、IIIおよびIV)またはモメタゾン含有供給原料(ロットV)のいずれかとなる、同じ供給原料を共有した(Y型金具を使用して、流量を等量に分割した)。
この実施形態では、実施例1におけるスプレーブレンド乾燥粉末製剤のある種の物理化学特性、すなわち一次粒子サイズ、タップ密度および水含有量を測定した。
この実施形態では、実施例1のロットIIで調製されたスプレーブレンド乾燥粉末の内容物の均質性を測定した。ロットIIは、単一活性成分として、結晶性インダカテロールマレイン酸塩を含有する。
この実施形態では、実施例1のロットVで調製したスプレーブレンド乾燥粉末の内容物の均質性を測定した。このロットは、個別にスプレーブレンドした粒子中に、活性成分として、インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートを含有する。
この実施形態では、実施例1のロットIIで調製したスプレーブレンド乾燥粉末のエアゾール成績を測定した。より詳細には、知的財産権のある単位用量のブリスターをベースとする受動型乾燥粉末吸入器により送達される粉末の放出粉末質量および放出用量を決定して比較した。この粉末は、単一活性成分としてインダカテロールマレイン酸塩を含有した。
この実施形態では、実施例1のロットVで調製されたスプレーブレンド乾燥粉末のエアゾール成績を測定した。より詳細には、知的財産権のある単位用量のブリスターをベースとする受動型乾燥粉末吸入器により送達される粉末の放出粉末質量および放出用量を決定して比較した。この粉末は、活性成分として、インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートを含有した。
この実施例では、実施例1のロットVにおいて調製した、知的財産権のある単位用量のブリスターをベースとする受動型乾燥粉末吸入器により送達されるスプレーブレンド乾燥粉末のエアゾール成績は、その空気力学的粒子サイズ分布(APSD)を測定することにより決定した。
この実施例では、RP−HPLCを使用して、実施例1において調製したスプレーブレンド乾燥粉末のすべて、およびインダカテロールマレイン酸塩を含有する6つの他のスプレーブレンド乾燥粉末の化学的安定性を、実施例4に記載した通り評価した。
実施例10により、理想的なアルバータ口腔−咽頭を通過してフィルター上に沈着する活性成分の質量測定から、インビボでの期待される平均肺沈着量を予測する。理想的なアルバータ口腔−咽頭モデルは、画像研究から得られた口腔−咽頭の解剖模型の鋳造物に基づいて開発されたものである。このモデルは、口腔−咽頭に対する平均沈着量を得られるよう設計されたものである。「肺用量」は、口腔−咽頭に沈着しない活性成分の質量を表す。
Breezhaler(登録商標)乾燥粉末吸入器からのIMおよびMF(ロットV)からなる固定用量配合剤の空気力学的粒子サイズ分布を、IM単一製剤(ロットII)からの結果と比較した。Next Generation Impactorで得られたS3−F(表13)からのステージ群について、MMADおよび質量に関する結果を示している。Breezhaler(登録商標)吸入器は、流量60L/分で作動させた。充填質量は、約150μgの名目用量を送達するよう調節した。
6種の追加的なスプレーブレンド粉末のロットを、マルチヘッド型Hydra噴霧器を装備したNiro PS−1スケールスプレー乾燥器で製造した。ロットはすべて、2:1のmol:mol比のジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC):CaCl2、および10:1のPFOB:添加剤(DSPCおよびCaCl2)の質量比を使用して製剤化した。プラセボの供給原料は、DSPCおよびCaCl2を全固体濃度4.04%w/wで、およびPFOBと水との質量比を0.68w/wで含んだ。原薬の供給原料は、すべてのロットについて、インダカテロールマレイン酸塩(IM)、臭化グリコピロニウム(GB)、およびモメタゾンフロエート(MF)、DSPCおよびCaCl2を全固体濃度4.19%w/wで、およびPFOBと水との質量比を0.52w/wで含んだ。プラセボ、およびこれらの6つのロットの原薬の供給原料の組成は、表14に詳述している。プラセボおよび薬物の供給原料を、それぞれ約3:1の供給比でスプレー乾燥した。これら2つの供給原料をNiro PSD−1でスプレーブレンドし、この場合、ブラセボの供給原料は、63.7〜75.1g/分の範囲の速度でポンプ注入し、原薬は、22.5〜24.9g/分の範囲の速度でポンプ注入した。6つのスプレーブレンドしたロットに関する目標組成は、表15に一覧表示されている。薬物含有粒子(paticle)は、バルク組成物と比べて、薬物中では5倍超で富んでおり、これにより、溶解性に乏しい薬物(例えば、インダカテロールマレイン酸塩)は、供給原料への溶解分画が低下する。さらに、共通イオンとしてのマレイン酸ナトリウムを添加することにより、インダカテロールマレイン酸塩の溶解度が、0.2mg/ml〜0.01mg/mlに低下する。総合的に、6つのロットにおけるインダカテロールマレイン酸塩の%溶解は、≒0.17%(式1を使用して計算)であった。
・ 原薬の供給原料は、噴霧器の流れ(低流量)の1つに供給した。
・ プラセボの供給原料は、流量を分割するためのカスケーディング(cascading)Y型金具を装備した、残りの3つの噴霧器の流れに供給した(高流量)。
選択したスプレーブレンドしたロットにおけるインダカテロールマレイン酸塩に関するエアゾール成績を表17に示す。携帯型の受動型乾燥粉末吸入器(T−326)により、粉末を60L/分の流量で送達した。この製剤は、IM単一製剤、そのMFとGBとの固定用量配合剤、およびIM/GB/MFからなる3つの組合せを含む。このエアゾール成績は、10%以下の単一製剤に比べると、固定用量配合剤の場合、微粒子割合(FPFS3−F)の変動を伴い、単一製剤と固定用量配合剤との間で一致する。
IMのスプレーブレンド製剤、およびそのMFとGBとの固定用量配合剤の化学的安定性を表18に示す。示されているデータは、RP−HPLCにより決定した、3つの原薬の各々に関する主要な分解生成物を示している。スプレーブレンドは、インダカテロールの結晶の性質を維持しており(%溶解=0.17%)、保管時の化学分解は最小限である。LOQをかなり超えるレベルで見られる分解生成物は、インダカテロールに関してピーク529だけである。これは、この薬物の鏡像異性体である。この鏡像異性体は、前臨床試験においてもっと高いレベルで認定されており、この分解度は、懸念事項ではない。
この実施例は、本発明のスプレーブレンド法および組成物が、懸濁液をベースとするスプレー乾燥法に適用可能であることを例示しており、この場合、APIは、スプレー乾燥される水性供給原中に溶解限度を有する。この実施例では、肺動脈性肺高血圧症を処置するための新規プロスタサイクリンアナログ(化合物X)がスプレーブレンドされる。化合物Xの遊離塩基形態は、水への溶解度が0.01mg/mLを有する。APIの用量は、100mcgの範囲に低下するので、本製剤の薬物添加量もやはり低下しなければならない。これにより、スプレー乾燥される供給原料中にAPIが溶解する。少量(約1%w/w)の化合物Xが溶解した場合でさえも、スプレー乾燥薬物製品の化学的安定性にかなりの影響を及ぼし得る。図8は、2週間および4週間の期間にわたり、%溶解の関数として、化合物Xに関して観察されるAPI分解をプロットしたものを示している。図8では、少量のAPIの溶解は、スプレー乾燥薬物製品の化学的安定性に大きな影響を及ぼすことが分かる。%溶解は、供給原料中の薬物含有量および固体含有量の変化により様々である(以下の表19を参照されたい)。製剤の残りは、DSPC:CaCl2が2:1のモル比である。製剤はすべて、Novartisの科学者により設計された特別仕様の実験室用スケールスプレー乾燥器でスプレー乾燥した。このスプレー乾燥粉末をこれらの期間にわたり、40℃/75%RHにおいて保管した。分解の有意な増大が、0.1%を超える%溶解に関して観察される。したがって、本発明の方法および組成物の一部の実施形態では、活性物の%溶解は、約0.1%未満(約0.09%、または0.08%、または0.07%、または0.06%、または0.05%未満など)である。本発明の方法および組成物の一部の実施形態では、4週間後の薬物分解率は約1.5%未満(約1%、または0.9%、または0.8%、または0.7%、または0.6%、または0.5%、または、0.4%、または0.3%、または0.2%、または0.1%未満など)である。
化合物Xの安定性を維持する目的で、APIの溶解を制限するために薬物添加量20%および40%w/wで化合物Xを含む粒子を、2:1のモル比のDSPC:CaCl2を含有するPULMOSPHERE(商標)のプラセボ粒子と混合する、スプレーブレンド法を開発した。このスプレーブレンド製剤は、2.5%w/wという低いAPI含有量を有した。表20は、試験したスプレーブレンド製剤に関する組成を提示している。製剤はすべて、特別仕様の噴霧および採集ハードウェアを備えたNiro PSD−1スケールスプレー乾燥器で調製した。Hydra噴霧器を使用して、最大5つの独立した液体供給および噴霧ガス流でスプレーブレンドした。
Claims (28)
- 第1の設計加工された粉末および第2の設計加工された粉末の実質的に均質なブレンドを含む、吸入用粉末製剤であって、
前記第1の設計加工された粉末は、薬学的に許容される疎水性添加剤に分散している結晶性治療活性成分を含む第1のスプレー乾燥粒子を含み、
前記第2の設計加工された粉末は、薬学的に許容される疎水性添加剤の第2のスプレー乾燥粒子を含み、前記第2のスプレー乾燥粒子はいかなる治療活性成分も実質的に含まず、
前記第1の設計加工された粉末中の前記活性成分の添加量は、前記活性成分の所望の目標用量を達成するのに十分に高い、
吸入用粉末製剤。 - 前記活性成分が、気管支拡張薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、充血緩和薬、鎮咳薬物質、およびプロスタサイクリンアナログからなる群から選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記活性成分が、インダカテロール塩、グリコピロニウム塩、またはモメタゾン塩である、請求項2に記載の製剤。
- 前記第1の粉末が、気管支拡張薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、充血緩和薬、および鎮咳薬物質からなる群から選択される2つ以上の活性成分を含有する、請求項1に記載の製剤。
- 前記第1の粉末が、活性成分として、インダカテロール塩およびグリコピロレートを含有する、請求項4に記載の製剤。
- 前記第1の粉末が、活性成分として、インダカテロール塩およびモメタゾンフロエートを含有する、請求項4に記載の製剤。
- 前記第1の粉末が、活性成分として、インダカテロール塩、グリコピロレート、およびモメタゾンフロエートを含有する、請求項4に記載の製剤。
- 前記第1のスプレー乾燥粉末および第2のスプレー乾燥粉末が同じ疎水性添加剤を含有する、請求項1〜7のいずれかに記載の製剤。
- 前記疎水性添加剤がリン脂質である、請求項1〜8のいずれかに記載の製剤。
- 中咽頭での沈着に関連する患者間のばらつきを最小化するために、3.3μm未満の微粒子用量が40%を超える、請求項1〜9のいずれかに記載の製剤。
- 中咽頭での沈着に関連する患者間のばらつきを最小化するために、4.7μm未満の微粒子用量が50%を超える、請求項1〜10のいずれかに記載の製剤。
- d2Q<500(平均ばらつきとして表される)を有する粒子の割合のばらつきが、乾燥粉末吸入器における2kPa〜6kPaの圧力低下の範囲にわたり20%未満である、請求項1〜11のいずれかに記載の製剤。
- 吸入用収容容器をさらに含み、前記収容容器が、0.5mg〜10mgの充填質量を含む、請求項1〜12のいずれかに記載の粉末製剤。
- 前記活性物が少なくとも90%の結晶化量を有する、請求項13に記載の粉末製剤。
- 前記結晶性治療活性成分が、0.1〜1.0mg/mlの間の溶解度を有する、請求項13に記載の粉末製剤。
- スプレー乾燥粒子の吸入用乾燥粉末製剤を調製する方法であって、
(a)液相中に分散している結晶性活性成分および液相中に分散または溶解している疎水性添加剤を含む第1の供給原料を調製し、前記第1の供給原料をスプレー乾燥して、第1の設計加工された乾燥粉末を得るステップであって、前記結晶性活性剤の薬物添加量が、前記供給原料の前記溶媒相中への10%w/w未満の活性溶解となる、ステップ、
(b)液相中に溶解または分散している疎水性添加剤を含み、前記活性成分を実質的に含まない第2の供給原料を調製し、前記第2の供給原料をスプレー乾燥して、活性成分を実質的に含まない、第2の設計加工された乾燥粉末を得るステップ、
(c)前記活性乾燥粉末粒子および前記非活性乾燥粉末粒子を混合して、吸入可能な乾燥粉末製剤を得るステップ
を含む、方法。 - 前記活性乾燥粉末粒子および前記非活性乾燥粉末粒子の比率が、活性成分の目標用量を送達するよう調節される、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の供給原料の薬物含有量の量が、前記活性乾燥粉末粒子製剤の前記薬物含有量が前記吸入可能な乾燥粉末製剤の所望の薬物含有量を達成するのに十分なものである、請求項16に記載の方法。
- 前記活性乾燥粉末粒子および前記非活性乾燥粉末粒子が、混合調製され、実質的に同時に、混合される、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の供給原料の前記溶媒相への前記活性成分の溶解度が、0.1g/ml〜2g/mlの間である、請求項16に記載の方法。
- 前記供給原料中の溶解活性成分の割合が、5%w/w未満である、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の供給原料および前記第2の供給原料を、前記両供給原料をスプレー乾燥して、前記個々の供給原料から調製される前記活性乾燥粉末粒子および前記非活性乾燥粉末粒子を混合する二流体噴霧器に通して、吸入可能な乾燥粉末製剤を得る、請求項16に記載の方法。
- 前記二連式噴霧器が、独立制御可能な2〜6個の二流体ノズルを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記第1の供給原料および前記第2の供給原料を、前記両供給原料をスプレー乾燥する個別の噴霧器に通す、請求項22に記載の方法。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の乾燥粉末製剤の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、閉塞性または炎症性気道疾患を処置する方法。
- 閉塞性または炎症性気道疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項1から15のいずれか一項に記載の乾燥粉末製剤の使用。
- 閉塞性または炎症性気道疾患の処置に使用するための、請求項1から15のいずれか一項に記載に記載の乾燥粉末製剤。
- 吸入器および請求項1から15のいずれか一項による吸入用乾燥粉末製剤を含む送達系。
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