CN105209013B - 喷雾干燥制剂经喷雾混合的脱非晶化 - Google Patents

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Abstract

吸入用干粉制剂和其在治疗疾病和病症中的应用。所述制剂包括第一喷雾干燥粉末和第二喷雾干燥粉末的均匀混合物。所述第一喷雾干燥粉末包含治疗上的活性成分的喷雾干燥颗粒，所述活性成分分散于药学上可接受的疏水赋形剂。所述第二喷雾干燥粉末包含形成自药学上可接受的疏水赋形剂但基本没有任何治疗活性成分的喷雾干燥颗粒。所述第一喷雾干燥粉末中的活性成分含量加载高到足以补偿基本没有任何治疗活性成分的所述第二喷雾干燥粉末。还描述了制备这类制剂的工艺。

Description

喷雾干燥制剂经喷雾混合的脱非晶化
技术领域
本发明涉及制备自水原料的喷雾干燥颗粒的制造方法和组成，所述原料包括一种或多种活性药物成分的悬液。本发明还涉及有机化合物和其作为药物的应用，尤其是物理和化学性质稳定且基本一致的干粉制剂，所述制剂包含1、2、3或更多种活性成分。所得粉末制剂用于治疗多种疾病和病症。
发明背景
用于有效地治疗呼吸道疾病的活性药物成分(API)一般配制用于经便携式吸入器吸入给药。便携式吸入器的种类包括压力定量气雾吸入器(pMDI)和干粉吸入器(DPI)。
药物开发中，强烈优选晶体API。市场上主流的呼吸道药品是基于结晶固体，所述药品包括所有哮喘/COPD治疗。晶体API趋向高水平纯度和稳定性，尤其是鉴定热力学最稳定的多晶型时。
呼吸道药物递送对晶体API形成额外限制。首先，API通常必须能够微粒化以获得约1μm-5μm可吸入粒度范围内的药物颗粒。研磨工艺可能导致结晶度部分损失，形成无定形或无序材料。晶体API内的少量这种结晶缺陷型材料可对所配制药品的化学和物理稳定性产生不利影响。药物固体中观察到的大部分物理不稳定问题优先在无序非晶体区内出现。因此，API通常必须经历额外脱非晶化过程以增加或保持结晶度。特别地，乳糖混合物可能需要脱非晶化步骤以限制粉末颗粒的无定形含量。
目前，市场上主流的吸入产品组合了微粒化API与粗乳糖一水合物形成患者吸入的混合物。喷雾干燥是制备吸入用粉末的替代制造工艺。
喷雾干燥是通过热气干燥从液体溶液或溶于液体的颗粒悬液中生成干粉末的方法。所得干粉末可用DPI或有pMDI的合适推进剂的悬液给药。喷雾干燥能控制表面组成和粒子形态，这些是获得良好粉末流化和分散性的关键因素。这进而使得肺靶向和剂量一致性相比基于微粒化API与粗乳糖一水合物的制剂显著改善。
喷雾干燥的优势在于其能控制API的物理形态。根据原料组成和喷雾干燥条件，API可在喷雾干燥工艺中改造成晶体或非晶形。药品中的API物理形态对保存的化学稳定性产生影响。一些API作为无定形固体时更稳定，而另一些在晶形时更稳定。对于小分子，尤其是治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的疗法，通常优选维持晶形的API。
制备含晶体API的喷雾干燥颗粒的方法是在非溶剂连续液相喷雾干燥微粒化API悬液。对于水溶性差的晶体API，方法是喷雾干燥分散于水包油乳液的API悬液(基于悬液的PULMOSPHERETM过程)。
治疗哮喘和慢性阻塞性肺病患者的API在约5微克(mcg)‐500mcg名义剂量范围内高效。用于干粉吸入器(DPI)的泡罩容器中可获得的最小填充质量是约500mcg，约1毫克(mg)-2mg范围的填充质量对高速灌装线而言更实用。对于基于胶囊的DPI，最小填充质量可能甚至更高，如2mg-6mg.。哮喘/COPD治疗的高效能和最小填充质量约束对喷雾干燥制剂的靶载药量形成限制。一般，载药量低于10％w/w，更常在约0.1％w/w-5％w/w这一等级。
哮喘/COPD治疗的喷雾干燥制剂的高效(低载药量)对这些有效API的颗粒工程改造策略形成限制。例如，在基于悬液的原料中，其中API分散为溶于液体的精细微晶体，低载药量可导致溶解性弱的晶体药物部分增加，所述药物可溶于液体。由于喷雾干燥工艺的快速干燥动力学(毫秒时标)，溶解的API一般在经喷雾干燥药品中转化成非晶相。对于许多API，亚稳态非晶相的化学降解率相对晶体药物增加。
发明内容
本发明实施方式提供在喷雾干燥颗粒中达到靶API含量且同时在喷雾干燥工艺中维持API结晶度的组合物，甚至当API在待喷雾干燥悬液的连续液相中溶解度有限时。这提供脱非晶化以限制粉末颗粒的无定形含量。
本发明实施方式提供无定形含量下降的晶体API的喷雾干燥制剂，使得API保存的化学和/或物理稳定性改善。
本发明实施方式提供使API溶解部分最少的组合物和方法，从而对应尽可能减少终产物中潜在不稳定的无定形API。
本发明实施方式提供由API喷雾干燥悬液制备的颗粒，其中选择和/或控制API的剂量和溶解度以限制API溶解于液相原料。
本发明的一方面中，提供在基于悬液的喷雾干燥工艺中减少活性药物成分(API)溶解部分的方法，所述方法包括喷雾干燥含赋形剂和API的原料，其药物含量高于终药品所需，产生药物含量较高的颗粒。随后，这些颗粒与喷雾干燥载剂颗粒(无API)混合。所得混合物导致无定形API形成的减少，因此，提高贮存中的化学稳定性。
另一方面，载剂颗粒能另外或替代地由含第二API和赋形剂的喷雾干燥颗粒取代，形成2种或更多活性成分的固定剂量组合，其中第一API的溶解部分在所述固定剂量组合中减少。
第一方面，本发明涉及吸入用工程粉末制剂，包括第一工程粉末和第二工程粉末的基本均匀混合物，所述第一工程粉末包括含晶体治疗活性成分的喷雾干燥颗粒，所述活性成分分散于药学上可接受疏水赋形剂，所述第二工程粉末包括从药学上可接受疏水赋形剂形成的喷雾干燥颗粒，其基本没有任何治疗活性成分，所述第一喷雾干燥粉末中的活性成分加载高到足以限制该活性成分在待喷雾干燥原料中溶解。
本发明的干粉制剂可包含1、2、3或更多种活性成分。所述额外活性成分可在第一和/或第二工程粉末中共配制，和/或可在第三或更多的一种或多种工程粉末中配制。所述额外活性成分可以晶体或非晶形存在。
第一液体原料中晶体活性成分的溶解百分比小于10％w/w，优选小于5％w/w或1％w/w。
在一些实施方式中，第一工程粉末和第二工程粉末具有一种或多种基本相似的理化性质(如粒子形态、表面组成、振实密度和基本粒径分布)。优化这些性质以提供工程粉末混合物，其可使用少许能量来流化和分散，具有高肺递送效率且装运或保存时分离的倾向小。
所述活性成分可以是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病的任何活性药物成分，尤其是哮喘和COPD。合适的活性成分包括长效β2‐激动剂如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗和其盐，毒蕈碱拮抗剂如噻托溴铵及格隆铵和其盐，以及皮质类固醇，包括布地奈德、环索奈德、氟替卡松及莫米松和其盐。合适的示范性组合包括(马来酸茚达特罗和格隆溴铵)、(乙酸茚达特罗和格隆溴铵)、(昔萘酸茚达特罗和格隆溴铵)、(马来酸茚达特罗和糠酸莫米他松)、(富马酸福莫特罗和布地奈德)、(昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松)、(昔萘酸沙美特罗和噻托溴铵)、(富马酸福莫特罗和噻托溴铵)、(马来酸茚达特罗、糠酸莫米他松和格隆溴铵)、(乙酸茚达特罗、糠酸莫米他松和格隆溴铵)、(昔萘酸茚达特罗、糠酸莫米他松和和格隆溴铵)和(富马酸福莫特罗、丙酸氟替卡松和噻托溴铵)。
第二方面，本发明涉及制备喷雾干燥颗粒的可吸入干粉制剂的工艺，所述工艺包括步骤：
(a)制备第一原料，所述第一原料包括分散于液相的晶体活性成分和溶解或分散于液相的疏水赋形剂，且喷雾干燥所述第一原料以提供第一工程干粉，其中所述晶体活性物质的载药量高到足以限制该原料在溶剂相的溶解；
(b)制备第二原料，所述第二原料包括溶解或分散于液相的疏水赋形剂，所述第二原料基本没有活性成分，且喷雾干燥所述第二原料以提供基本没有活性成分的第二工程干粉，和；
(c)混合所述活性干粉颗粒与非活性干粉颗粒以提供可吸入干粉制剂，其中来自第二原料的非活性干粉颗粒比例调整到递送第一原料中的靶剂量活性成分。
在其它实施方式中，可制备2种或更多活性成分的固定剂量组合，其中所述额外活性成分溶解或分散于第一或第二原料，或者在任选的第三或更多原料中。
第三方面，本发明涉及治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向所需对象给予有效量的本文具体实施方式所述干粉制剂。
第四方面，本发明涉及本文具体实施方式所述干粉制剂在生产治疗疾病或病症的药物中的应用。
第五方面，本发明涉及用于治疗疾病或病症的本文具体实施方式所述干粉制剂。所述疾病或病症可以是全身性、肺部的或两者皆是。
第六方面，本发明涉及治疗阻塞性或炎性气道疾病的方法，所述方法包括向所需对象给予有效量的本文具体实施方式所述干粉制剂。所述阻塞性或炎性气道疾病可包括哮喘或COPD或两者。
第七方面，本发明涉及本文具体实施方式所述干粉制剂在生产治疗阻塞性或炎性气道疾病的药物中的应用。所述阻塞性或炎性气道疾病可包括哮喘或COPD或两者。
第八方面，本发明涉及用于治疗阻塞性或炎性气道疾病的本文具体实施方式所述干粉制剂。所述阻塞性或炎性气道疾病可包括哮喘或COPD或两者。
第九方面，本发明涉及递送系统，所述递送系统包括含有本文具体实施方式所述干粉制剂的吸入器。
本发明的第十方面包括任意2种或更多的上述方面、具体实施方式或特征。
术语
本说明书所用术语具有以下意义：
本文所用的“活性成分”、“治疗活性成分”、“治疗剂”、“药物”或“药品”指药物的活性成分，也称为活性药物成分(API)。
本文所用的“固定剂量组合”指含2种或更多活性成分的药品，所述成分以某一固定剂量共同配制在可用的单一剂型中。
本文所用的“无定形”指物质根据温度在分子水平缺乏长程序的状态，可显示固体或液体的物理性质。通常这类物质不产生独特的X射线衍射图谱，而显示固体性质，且更正式描述为液体。加热后，发生从固体到液体性质的变化，其由状态变化鉴定，通常是二级(“玻璃转化”)。
本文所用的“晶体”指物质在分子水平具有常规有序内部结构且产生有清晰峰的独特X射线衍射图谱的固相。这种物质充分加热时还会显示液体性质，但从固体到液体的变化由相变鉴定，通常是一级(“熔点”)。在本发明上下文中，晶体活性成分指结晶度大于85％的活性成分。在某些实施方式中，结晶度适当大于90％。在其它实施方式中，结晶度适当大于95％。
“固体浓度”指溶解或分散于待喷雾干燥的液体溶液或悬液中的活性成分和赋形剂浓度。
“载药量”指在质量基准上，活性成分占总制剂质量的百分比。
“％溶解”指溶于待喷雾干燥液体原料的晶体活性成分百分比。
本文所用的“质量中位直径”或“MMD”或“x50”指多个颗粒的中位直径，通常在多分散颗粒群中，即由一定范围的粒径组成。除非上下文另有说明，本文报告的MMD值由激光衍射测定(德国克劳斯塔尔-采勒费尔德的新帕泰克Helos(Sympatec Helos))。
本文所用的“多皱褶”指有很多皱纹或摺痕，即成脊状或起皱纹。
本文所用的“皱度”是工程颗粒表面粗糙度的量度。出于本发明目的，皱度从获自BET测量的特定表面积、获自氦比重瓶测定的真密度、获自激光衍射(新帕泰克(Sympatec))的表面与体积比计算，即：
皱度＝(SSA·ρ真)/Sv
其中Sv＝6/D32，其中D32是基于单位表面积的平均直径。预期表面粗糙度增加会减少颗粒间粘合力，促进气雾剂靶向肺。预期肺靶向改善会降低患者间变化性、药物在口咽和体循环中的水平。在一个或多个实施方式中，皱度Sv是3-20，例如5-10。
本文所用的“喷射量”或“ED”指粉末单元中的促动或分散事件后，指示从吸入器装置中递送干粉。ED定义为吸入器装置所递送剂量与名义或定量剂量之比。ED是实验测定参数，可用模拟患者给药的体外装置设置测定。有时还指递送剂量(DD)。ED用药物特异性方法测定，如高压液相色谱法。
本文所用的“发射粉末质量”或“EPM”指粉末单元中的促动或分散事件后，从吸入器装置中递送的干粉质量。EPM用重量法测定。
本文所用的“总气体动力学中位数直径”或“MMAD”指多个颗粒的中位空气动力学粒径，通常在多分散颗粒群中。“空气动力学直径”是单位密度球直径，其沉降速度(一般在空气中)与粉末相同，因此是根据沉降性能鉴定雾化粉末或其它分散颗粒或颗粒制剂的有用方法。空气动力学粒径分布(APSD)和MMAD在本文中通过级联碰撞测定，使用NEXTGENERATION IMPACTORTM。一般，如果颗粒在空气动力学上过大，到达肺深部的颗粒更少。如果颗粒过小，呼出的颗粒百分比可能更大。
本文所用的“细颗粒部分”或“FPF”指相对于名义剂量，低于指定最小空气动力学粒径的活性成分团。例如，FPF<3.3μm指空气动力学粒径小于3.3μm的名义剂量百分比。FPF值用级联碰撞测定，通过ANDERSENTM级联碰撞器或NEXT GENERATION IMPACTORTM级联碰撞器。
“肺剂量”指通过理想Alberta口喉的活性成分百分比。数据表示为名义剂量或喷射量的百分比。
除非上下文另有要求，在本说明书和之后的权利要求书中，单词“包括”或变化如“包含”或“含有”应理解成指纳入规定整数或步骤或者整数或步骤组，但不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤组。
本专利说明书提及的各美国专利和国际专利的完整公开内容通过引用全文纳入本文以用于所有目的。
附图简要说明
本发明的干粉制剂可参考附图描述。在这些图中：
图1显示溶于液体原料的API部分随着SAPI而变化。
图2是就4个不同API填充质量而言的载药量相比名义剂量，描述对喷雾干燥制剂中载药量效能的影响。
图3A是喷嘴组件的分解图，图3B是雾化喷嘴的多路原料管示意图，所述喷嘴的商标为HYDRATM。
图4是实施例9部分结果的图，即就含茚达特罗的制剂而言，计算的溶解茚达特罗百分比相比总杂质(S对映异构体加经HPLC获得的总杂质)。显示本发明的喷雾混合干粉比通过常规单一颗粒(单喷嘴)喷雾干燥工艺制备的干粉在化学上更稳定。罗马数字指实施例9的批号。
图5是用Breezhaler(150mcg名义剂量)喷雾给药市售Onbrez药品(标准混合物)后茚达特罗的“肺剂量”。还显示用Breezhaler递送的茚达特罗喷雾混合制剂所得的对应“肺剂量”，名义剂量为40mcg、75mcg和150mcg。“肺剂量”指体外测量经过理想Alberta口喉模型的粉末质量。
图6是用不同流速Breezhaler递送的茚达特罗喷雾混合制剂喷雾给药后，茚达特罗的“肺剂量”。“肺剂量”指体外测量经过理想Alberta口喉模型的粉末质量。
图7A-7E的显微照片显示根据本发明实施方式制造的颗粒。
图8显示前列环素类似物PULMOSPHEREtm制剂的降解，随着待喷雾干燥的水基原料中的溶解API百分比而变化。
发明详述
本发明实施方式涉及在基于悬液的喷雾干燥工艺中改善有效API化学稳定性的制剂和工艺，这是通过减少悬浮介质如液体中的溶解API部分。溶解API在喷雾干燥期间转变成无定形APT，其中非晶相通常相对晶体药物其化学稳定性降低，本发明实施方式通过限制喷雾干燥期间溶于液体的药物量来形成实质上的结晶药物。
哮喘/COPD治疗的喷雾干燥制剂的高效能(低载药量)能限制这些有效API的颗粒工程改造策略。例如，在基于悬液的原料中，其中API分散为液体中的精细微晶体，低载药量可引起溶于液体的溶解性较弱晶体药物部分增加。溶于液体原料的API百分比如下：
(等式1)
其中SAPI是API溶解度(mg/ml)，φPFOB是成孔剂(若制剂中存在)体积部分(v/v)，C固体是原料中的固体浓度(mg/ml)，XAPI是喷雾干燥药品中API的载药量(％w/w)。载药量仅涉及名义剂量Dnom与填充质量m填充之比。
对于3mg填充质量和实际喷雾干燥参数(φPFOB＝0.2和C固体＝30mg/ml)，％溶解减少到溶解度与名义剂量单比，即：
(等式2)
％溶解降低能通过SAPI减少或者C固体或XAPI增加来实现。图1显示溶于液体原料的API部分随着SAPI而变化。图1的不同线代表不同XAPI值。对于此特定图，假定C固体＝30mg/ml和φPFOB＝0.2。对于XAPI＝2％-5％,(如图2所示这就高效哮喘/COPD治疗而言典型)，％溶解为1-10％，甚至当API溶解度低至0.1mg/ml。对于100mcg名义剂量，溶解度>0.16mg/ml的任何API会产生>10％无定形含量。因此，溶解度为0.1-1.0mg/ml的有效API面临从水基原料喷雾干燥后非晶含量明显的风险。下表1通过显示与多种哮喘/COPD API相关的名义剂量，进一步阐明潜在效果。
表1
药物 名义剂量(mcg)
茚达特罗 150
沙丁胺醇 90
福莫特罗 6,9,12
沙美特罗 50
布地奈德 100,200,400
氟替卡松 100,250,500
噻托溴铵 18
莫美他松 110,220,440
在一个实施方式中，本发明涉及制备的水溶液，适宜是稳定的口服水性药物制剂，包括与赋形剂和水载剂混合的化合物A。这些制备的水性形式有助于提供安全和有效的治疗。
由于喷雾干燥工艺的快速干燥动力学(毫秒时标)，溶解的API一般在经喷雾干燥药品中转化成非晶相。对于许多API，亚稳态非晶相的化学降解率相对晶体药物增加。
本发明工艺的实施方式产生含工程颗粒混合物的吸入用干粉制剂，其中所述颗粒通过喷雾干燥含一种或多种API悬液的水原料来制备，其中API的剂量和溶解度能够在水相中溶解。
本发明工艺的实施方式产生含工程颗粒混合物的吸入用干粉制剂，所述混合物含有适于治疗疾病和病症的至少一种活性成分。
本发明工艺的实施方式产生含工程颗粒混合物的吸入用干粉制剂，所述混合物适于治疗阻塞性或炎性气道疾病，如哮喘和/或COPD。
在一个实施方式中，本发明干粉制剂包括第一工程粉末和第二工程粉末的基本均匀混合物。
第一工程粉末包括含实质上的结晶治疗活性成分的喷雾干燥颗粒，所述成分分散于药学上可接受疏水赋形剂。
第一工程粉末中晶体治疗活性成分的载药量高到足以限制该活性成分在待喷雾干燥液体原料中的溶解。所述原料中活性成分的溶解百分比应小于10％w/w，优选小于5％w/w，更优选小于1％w/w。溶解百分比能用药物特异分析方法经实验测量，或用等式1根据所测溶解度和原料组成计算。
第二工程粉末包括形成自药学上可接受疏水赋形剂且基本没有任何治疗活性成分的喷雾干燥颗粒。在一些实施方式中，第一喷雾干燥粉末的疏水赋形剂与第二喷雾干燥粉末的疏水赋形剂相同以使混合物均匀性和性能最大化。在一些实施方式中，第二颗粒包含第二药物以及额外疏水赋形剂以稀释药物，如浓度。第二和第三药物能以晶体或非晶形存在且可出现于同一原料或另外原料。固定剂量组合中第二和第三API的含量由所需名义剂量、填充质量和混合物组成确定，如上面就第一API所述。所有API的目标是在药品中维持API作为完全晶体或完全非晶形。
在一些实施方式中，如含本文所述茚达特罗的固定剂量组合的实施方式，第二颗粒包括第二药物以及额外疏水赋形剂以稀释药物的总浓度。
本发明干粉制剂可包含1、2、3或更多种活性成分。所述额外活性成分可在第一或第二工程粉末中共配制，或可在第三工程粉末中配制。所述额外活性成分可以晶体或非晶形存在。
2种或更多喷雾干燥粉末的混合物可通过用混合器如物理混合2种或更多粉末来制备。在一个优选实施方式中，2种粉末的颗粒生成及混合在称为喷雾混合的单个步骤操作中发生。此工艺中，2种原料在喷雾干燥机中雾化，同时用含多个双通道液体喷嘴的雾化器。这种情况下，颗粒混合与颗粒产生实时发生，使得混合物均匀性极好。US8524279描述了示例性喷雾混合工艺。特别地，所述专利公开说明书公开了开发用于制备较小颗粒(如0.5-50μm)的喷雾干燥工艺，所述颗粒适用于吸入给药的药品。所述工艺包括制备含溶于液体载剂的活性剂的原料，用液体雾化器雾化原料以生成雾滴且使雾滴在加热气流中流动以蒸发液体载剂从而产生含活性剂的干燥颗粒。US 8524279概括公开了如果雾化器提供有多种原料，2种不同类型的颗粒能在单个步骤中形成并混合，即喷雾混合。本发明实施方式的工艺和组合物产生具有相同或相似理化性质的颗粒物理混合物，包括基本粒径分布、振实密度、形态和表面组成。换言之，目标是产生从颗粒间粘合力和其所得物理性质角度而言基本相同的颗粒混合物。这种混合物有利地在装运或保存时分离的倾向极小，颗粒间粘合力与固定剂量组合中的不同药物等同，使得就单制剂和其固定剂量组合而言雾化性能相等。表2详细描述了现有技术的乳糖混合物与本发明喷雾混合物实施方式间的示例性差异。在乳糖混合物情况中，认为有必要形成药物与载体间的凝聚物，从而改善药品的散装粉末性质。相反，在本发明实施方式中，所述组合物工程改造成尽可能减少粉末聚集程度，使得颗粒应用极小的能量即容易散开。因此，在本发明实施方式中，所需散装粉末性质内置到工程颗粒本身。
在吸入用的常规混合物中，微粒化药物颗粒(1-5μm)与惰性粗载体颗粒(50-200μm)混合形成有序混合物，其中药物颗粒附于载体颗粒。
表2：比较微粒化药物和粗乳糖的常规混合物与本发明的喷雾混合物
本发明的一些实施方式包括工艺和组合物，其包含从表面组成和形态角度基本相同的颗粒。在一些实施方式中，原料和/或喷雾干燥工艺调整至生成核壳颗粒。在这些实施方式中，颗粒壳基本由疏水赋形剂组成。颗粒壳包含活性成分和额外赋形剂以提高活性成分的化学稳定性。颗粒形态和表面组成能通过调整原料组成和喷雾干燥条件来“构成”或“工程改造”。
喷雾干燥期间雾滴中挥发性液体组分的蒸发能描述为耦合热和质量输送问题。液体蒸汽压与其气相分压的差异是干燥过程的驱动力。2个特征性时间关键，确定喷雾干燥颗粒形成和所需颗粒内固体物质的分布。第一个是液滴干燥所需的时间τd，第二个是雾滴中物质从液滴边缘扩散到其中心所需的时间R2/D。在此，R是雾滴半径且D是原料中所存在溶质或乳滴的扩散系数。这2个特征性时间之比定义了佩克莱数其是描绘扩散和对流过程相对重要性的无量纲质量输送数。在雾滴干燥足够慢(Pe＜＜1)的极限情况下，所述组分具有通过在整个蒸发液滴中扩散来重分布的合适时间。最终结果是组成均一的相对致密颗粒(粒子密度≈该组分真实密度)。相反，如果雾滴干燥迅速(Pe＞＞1)，组分没有足够时间从液滴表面扩散到中心，反而在雾滴干燥前线附近积聚。这种情况下，可出现有组分核/壳分布的低密度颗粒。
复合乳液原料内的不同组分有不同Pe(如乳滴相比溶解溶质)，这驱动颗粒内浓度梯度的发展。
由于相当大的尺寸，乳滴扩散极慢且在回流液滴表面积聚。随着干燥过程持续，蒸发前线变成乳滴中丰富的壳或外壳，封闭剩余溶液。最后，剩余水相和高沸点油相经外壳蒸发，留下孔取代原始液滴。颗粒表面富含所述组分，构成慢扩散乳滴。
在本文所述基于悬液的原料情况下，载药量低且晶体药物颗粒构成一小部分药品。药物晶体包被有疏水赋形剂的多孔层，如上面佩克莱特所述。无药物的载剂颗粒显示与含药物颗粒相似的表面组成。
一般，本发明实施方式的工程粉末设计成减少颗粒间粘合力，这是通过在颗粒表面纳入孔或微凸体，和通过在颗粒界面富集疏水赋形剂。如此，颗粒工程改造成可用少许应用能来流化和分散，尽管其不与粗载体颗粒混合。预期肺递送效率大于递送剂量的40％。文献显示这种条件下的患者间平均变率降至10-20％。喉部沉积程度能解释吸入药物的肺沉积变化。此外，从被动干粉吸入器递送工程颗粒预计很大程度上独立于患者最大吸气流率(PIF)。口咽过滤和流速独立性降低预计使本发明工程粉末的药物递送比当前市售哮喘/COPD治疗更恒定。
本发明工程粉末会提供不同测量间喷射量或发射粉末质量的极佳均匀性。在一些实施方式中，FDA草案指南内的可变性规定90％测量应在标示量20％偏差内，无一大于25偏差％。在一些实施方式中，90％测量在标示量15％偏差内，或在标示量或平均喷射量10％偏差内。
本发明实施方式产生的颗粒显示喷雾混合固定剂量组合中2种不同活性成分之间空气动力学粒径分布的良好相关性。这通过直接比较NEXTGENERATION IMPACTORTM级联撞击器(NGITM)中的特定阶段分组来评价。本发明实施方式产生的大颗粒剂量变化(0期到2期)应在25％内，优选15％或10％内。在一些实施方式中，细颗粒剂量变化(3期到滤器)在15％内，优选10％或5％内。另外或替代地，在一些实施方式中，极细颗粒部分变化(4期到滤器)在15％内，优选10％或5％内。
本发明实施方式包括工程颗粒，其中3期到滤器的阶段分组提供至少40％的名义剂量，优选大于50％或60％的名义剂量。
本发明实施方式包括用基于乳液的PULMOSPHERETM干粉制造技术工程改造的颗粒。围绕这一技术的设计理念详细描述于US 6565885、US 7871598和US 7442388，其公开内容通过引用全文纳入本文以用于所有目的。特别地，制备药物应用的多孔微结构的方法包括喷雾干燥含生物活性剂、表面活性剂(如磷脂)和发泡剂的原料。所得多孔微结构包括生物活性剂和表面活性剂，称为PULMOSPHERETM颗粒。
本发明实施方式包括喷雾混合制剂，所述制剂特征为雾化性能高度均匀。这能通过用于发射粉末质量和喷射量的重量分析及药物特异测定之间的良好相关性证明。在优选实施方式中，2次测量之间的变化应在15％内，优选10％或5％内。重量分析及药物特异大小分布之间的一致性提供了混合物中2种颗粒间混合的均匀性量度。
吸入用晶体微粒化药物中存在无定形药物域一般被认为是不希望的。无定形域在热力学上不稳定，可随着时间转化成稳定结晶多形体。重结晶过程通常导致微粒化药物颗粒粗化且雾化性能降低。高能无定形结构域相较晶体药物还显示更大溶解度、更迅速溶解和化学稳定性下降。因此，尝试减少微粒化药物中的无定形含量是惯例，公司竭尽全力“限制”粉末以降低无定形含量。本发明工艺通过减少待喷雾干燥液体原料中的％溶解活性成分，使喷雾干燥期间活性成分中无定形结构域的形成最少。
活性成分
本发明涉及含晶体活性成分的制剂，其在待喷雾干燥液体原料中的溶解度有限。本发明实施方式尤其用于含高效活性成分的工程颗粒，其名义剂量小于500mcg。本发明实施方式用于含喷雾干燥制剂的工程颗粒，所述制剂包括哮喘和/或COPD治疗。
本发明实施方式用于工程改造含一种或多种有效活性成分的喷雾干燥颗粒，其中所述一种或多种活性剂特征为在待喷雾干燥原料中的溶解度有限，且其中所述工艺和制剂维持所述活性剂在所得喷雾干燥药品中的结晶度。
本发明实施方式用于工程改造含一种或多种有效活性成分的喷雾干燥颗粒，其中所述一种或多种活性剂特征为如等式1定义的溶解部分，且其中所述工艺和制剂维持所述活性剂在所得喷雾干燥产品中的结晶度。
本发明干粉的活性成分可以是用于治疗疾病或病症的任何活性药物成分，尤其是通过肺部给药可治疗。可治疗疾病或病症可以是全身性、肺部的或两者皆是。
在许多实施方式中，活性药物成分用于治疗阻塞性或炎性气道疾病的，特别是哮喘和/或COPD。所述活性成分可选自例如支气管扩张药、抗炎药和其混合物，尤其是长效β2‐激动剂(LABA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、吸入皮质激素(ICS)、双重β2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂(MABA)、PDE4抑制剂、A2A激动剂、钙阻断剂和其混合物。
合适的活性成分包括β2-激动剂。合适的β2-激动剂包括福莫特罗(如酒石酸盐)、沙丁胺醇/沙丁胺醇(如外消旋酸盐或单一对映体如R-对映异构体或其盐，尤其是硫酸盐)、AZD3199、班布特罗、BI-171800、比托特罗(如甲磺酸盐)、卡莫特罗、克仑特罗、依坦特罗、非诺特罗(如外消旋酸盐或单一对映体如R-对映异构体或其盐，尤其是氢溴酸盐)、flerbuterol、福莫特罗(如外消旋酸盐或单一非对映异构体如R,R-非对映异构体或其盐，尤其是富马酸盐或富马酸二水合物)、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、茚达特罗(如外消旋酸盐或单一对映体如R-对映异构体或其盐，尤其是马来酸盐、乙酸盐或昔萘酸盐)、abediterol、奥西那林、米维特罗(如盐酸盐)、那明特罗、奥达特罗(如外消旋酸盐或单一对映体如R-对映异构体或其盐，尤其是盐酸盐)、吡布特罗(如乙酸盐)、丙卡特罗、瑞普特罗、沙甲胺醇、沙美特罗(如外消旋酸盐或单一对映体如R-对映异构体或其盐，尤其是昔萘酸盐)、特布他林(如硫酸盐)和维兰特罗(或其盐，尤其是三氟甲磺酸盐)。在某些优选实施方式中，所述β2-激动剂是超长效β2-激动剂如茚达特罗，或可能abediterol、米维特罗、奥达特罗或维兰特罗。
在一些实施方式中，活性成分之一是茚达特罗(即(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮)或其盐。这是β2-肾上腺受体激动剂，持续作用特别长(即超过24小时)且起效时间短(即约10分钟)。此化合物通过国际专利申请WO2000/75114和WO 2005/123684中所述的工艺来制备。其能形成酸加成盐，尤其是药学上可接受酸加成盐。式I化合物的药学上可接受酸加成盐包括无机酸的那些，例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、o-羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、1-羟基萘-2-羧酸、3-羟基萘-2-羧酸，脂肪族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二羧酸如富马酸、马来酸或琥珀酸，和磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可从所述化合物通过已知成盐方法制备。(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的一种优选盐是马来酸盐。另一优选盐是乙酸(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。另一优选盐是昔萘酸(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。其他有用盐包括氢琥珀酸、富马酸盐、马尿酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢、酒石酸氢盐、氯化氢、溴化氢、甲酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、乙醇酸盐和丙二酸氢盐，其如同乙酸和昔萘酸盐，与其各自制备方法一起公开于国际专利申请WO 2008/000839。
合适的活性成分包括毒蕈碱拮抗剂或抗毒蕈碱剂。合适的毒蕈碱拮抗剂包括阿地铵(aclidinium)(如溴化物)、BEA-2180(如溴化物)、CHF-5407、达非那新(如溴化物)、darotropium(如溴化物)、格隆溴铵(如外消旋酸盐或单一对映体如R-对映异构体或其盐，尤其是溴化物)、dexpirronium(如溴化物)、iGSK-202405、优地溴胺、GSK-656398、异丙托铵(如溴化物)、LAS35201、奥替铵(otilonium)(如溴化物)、氧托铵(如溴化物)、奥昔布宁、PF-3715455、哌仑西平、瑞伐托酯(如氢溴酸盐)、索利那新(如琥珀酸盐)、TD-4208、特罗地林、噻托胺(如溴化物)、托特罗定(如酒石酸盐)和曲司氯胺(如氯化物)。在某些优选实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂是长效毒蕈碱拮抗剂如darotropium bromide、优地溴胺、格隆溴铵或噻托溴铵。
在一些实施方式中，活性成分之一是格隆铵盐。格隆铵盐包括格隆溴铵，也称为吡咯糖，其已知是有效的抗毒蕈碱剂。其更特定抑制结合毒蕈碱受体的M3乙酰胆碱，从而抑制支气管狭窄。吡咯糖是季铵盐。合适的反离子是药学上可接受反离子，包括例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、对氯苯甲酸盐、二苯基乙酸酯或三苯基乙酸酯、邻羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸酯、1-羟基萘-2-羧酸酯、3-羟基萘-2-羧酸酯、甲磺酸酯和苯磺酸酯。吡咯糖能用美国专利US2956062所述过程制备。其有2个立体中心并因此以4种异构形式即(3R,2’R)-、(3S,2’R)-、(3R,2’S)-和(3S,2’S)-3-[(环戊基-羟苯基-乙酰)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷溴化物存在，如美国专利说明书US6307060和US 6,613,795所述。干粉制剂的药物是吡咯糖时，其可以是一种或多种这些异构形式，特别是3S,2’R异构体、3R,2’R异构体或2S,3’R异构体，因此包括单一对映体、非对映异构体混合物、或外消旋酸盐，尤其是(3S,2’R/3R,2’S)-3-[(环戊基-羟基-苯乙酰)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷溴化物。R,R-吡咯糖也称为dexpirronium。
合适的活性成分包括双功能活性成分如双重β2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂。合适的双重β2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂包括GSK-961081(如琥珀酸盐)。
在一些实施方式中，本发明干粉的活性成分可以是用于治疗肺动脉高压和/或相关疾病的任何活性药物成分。合适的活性成分包括对抵御这类疾病有功效的任何成分，如信号分子、血小板聚集抑制剂和血管扩张剂。在一些实施方式中，所述活性剂包括前列环素类似物。
合适的活性成分包括类固醇，例如皮质类固醇。合适的类固醇包括布地奈德、倍氯米松(如二丙酸盐)、布替可特(如丙酸盐)、CHF5188、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、氟替卡松(如丙酸盐或糠酸盐)、GSK-685698、GSK-870086、LAS40369、甲基脱氢皮质醇、莫米松(如糠酸盐)、泼尼松龙、罗氟奈德和去炎松(如缩丙酮)。在某些优选实施方式中，所述类固醇是长效皮质类固醇如布地奈德、环索奈德、氟替卡松或莫米松。
在一个实施方式中，活性成分之一是莫米松(即(11β,16α)-9,21-二氯-17-[(2-呋喃羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮，或特指9α,21-二氯-16α-甲基-1,4-孕二烯-11β,17α-二醇-3,20-二酮17-(2’-糠酸盐))或其盐，例如糠酸莫米松和糠酸莫米松一水合物。US 4472393描述糠酸莫米松和其制备。US 5889015描述其在治疗哮喘中的应用。US 5889015、US 6057307、US 6057581、US 6677322、US 6677323和US 6365581描述其在治疗其他呼吸疾病中的应用。
考虑上述治疗的药学上可接受酯、缩醛和盐。通过作用持续时间和耐受性/安全数据来推动决定适当的酯、缩醛和盐。同样，API选择对于选择有适当物理性质(如溶解度)的治疗而言可能是重要的，用于实现本发明实施方式。
组合
本发明干粉制剂能包含1、2、3、4或更多种用于治疗疾病和病症的治疗活性成分。
在一些实施方式中，所述疾病和病症包括阻塞性或炎性气道疾病，特别是哮喘和COPD。尤其优选的固定剂量组合包括来自以下家族的API组合：LABA/ICS、LABA/LAMA、LABA/LAMA/ICS和MABA/ICS。
合适的组合包括含β2-激动剂和皮质类固醇的组合。示例性组合实施方式通过括弧显示：(卡莫特罗和布地奈德)、(福莫特罗和倍氯米松)、(富马酸福莫特罗和布地奈德)、(富马酸福莫特罗二水合物和糠酸莫米松),(富马酸福莫特罗和环索奈德)、(马来酸茚达特罗和糠酸莫米松)、(乙酸茚达特罗和糠酸莫米松)、(昔萘酸茚达特罗和糠酸莫米松)、(盐酸米维特罗和氟替卡松)、(盐酸奥达特罗和糠酸氟替卡松)、(盐酸奥达特罗和糠酸莫米松)、(昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松)、(三氟甲磺酸维兰特罗和糠酸氟替卡松)和(三氟甲磺酸维兰特罗和糠酸莫米松)；β2-激动剂和毒蕈碱拮抗剂，例如(福莫特罗和阿地溴铵)、(茚达特罗和darotropium)、(马来酸茚达特罗和格隆溴铵)；(乙酸茚达特罗和格隆溴铵)；(昔萘酸茚达特罗和格隆溴铵)；(马来酸茚达特罗和优地溴胺)、(盐酸米维特罗和格隆溴铵)、(盐酸米维特罗和噻托溴铵)、(盐酸奥达特罗和格隆溴铵)、(盐酸奥达特罗和噻托溴铵)、(昔萘酸沙美特罗和噻托溴铵)、(三氟甲磺酸维兰特罗和darotropium)、(三氟甲磺酸维兰特罗和格隆溴铵)、(三氟甲磺酸维兰特罗和优地溴胺)和(三氟甲磺酸维兰特罗和噻托溴铵)；以及毒蕈碱拮抗剂和皮质类固醇，例如(格隆溴铵和糠酸莫米松)和(格隆溴铵和环索奈德)；或双重β2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂和皮质类固醇，例如(琥珀酸GSK-961081和糠酸莫米松)、(琥珀酸GSK-961081和糠酸莫米松一水合物)和(琥珀酸GSK-961081和环索奈德)。应注意事实上任何组合都有可能，包括括弧所示活性剂与其它物质的组合。
本发明的一些实施方式包括含2种活性成分的喷雾干燥颗粒。本发明的一些实施方式包括含3种活性成分的喷雾干燥颗粒。
合适的三重组合包括含β2-激动剂、毒蕈碱拮抗剂和皮质类固醇的组合，例如(昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松和噻托溴铵)、(马来酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵)、(乙酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵)和(昔萘酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵)。
本发明的一些实施方式包括含有超过3种活性成分的喷雾干燥颗粒。
赋形剂
能在商业上以相对标准偏差小于3％的高速灌装线合理填充的细粉，其最小填充质量是约0.5mg。相反，活性成分的所需肺剂量可低至0.01mg，常规是约0.2mg或更少。因此，通常需要大量赋型剂。
在一些实施方式中，本发明干粉制剂包含药学上可接受疏水赋形剂。
所述疏水赋形剂可采用多种形式，这至少一定程度上取决于干粉制剂的组成和预期应用。一般，合适的药学上可接受疏水赋形剂可选自长链磷脂、疏水氨基酸和肽以及长链脂肪酸皂。
在一些实施方式中，本发明制剂包括第一和第二工程粉末。在这些实施方式中，所述干粉制剂的第一工程粉末包括含有溶于药学上可接受疏水赋形剂的治疗活性成分的喷雾干燥颗粒。所述干粉制剂的第二工程粉末包括形成自药学上可接受疏水赋形剂(且不含任何治疗活性成分)的喷雾干燥颗粒。
在一些实施方式中，第一喷雾干燥粉末的疏水赋形剂与第二喷雾干燥粉末的疏水赋形剂相同以使混合物均匀性和性能最大化。在一些实施方式中，第一喷雾干燥粉末的赋形剂不同于第二喷雾干燥粉末的赋形剂。
制剂中所述疏水赋形剂的含量可通过API名义剂量和填充质量确定X赋形剂＝(1-XAPI)＝1-(D名义/m填充)。
通过控制所述制剂和工艺，第一喷雾干燥颗粒的表面主要由疏水赋形剂组成是可能的。表面浓度可大于70％，如大于75％或80％或85％。在一些实施方式中，所述表面由大于90％疏水赋形剂组成，或大于95％或98％或99％疏水赋形剂。对于有效API，所述表面由超过95％疏水赋形剂组成并不罕见。
在一些实施方式中，所述疏水赋形剂有利于形成多皱褶颗粒形态。这意味着颗粒形态为多孔、起皱和有摺痕，而不是光滑。这意味着可吸入药物颗粒的内和/或外表面至少部分多皱褶。此皱度对于通过改善粉末流化和分散性来提供剂量一致性和药物靶向是有帮助的。颗粒皱度增加引起粒子间粘合力减小，导致颗粒不能到达范德华力接触范围内。粘合力减小足以大幅提高多皱粒子群的粉末流化和分散性。
颗粒皱度可在其制造期间用成孔剂如全氟溴烷增加，或通过控制制剂和/或工艺以生成多皱颗粒。
天然和合成来源的磷脂可以不同量使用。磷脂存在时，其量通常足以提供磷脂的多孔包衣基质。存在时，磷脂含量范围一般为约40-99％w/w的药物，例如70％-90％w/w的药物。高比例赋形剂也由高效能驱动并因此通常为小剂量活性成分。考虑到喷雾干燥颗粒中没有载体颗粒，所述赋形剂还用作制剂中的膨胀剂，能有效递送低剂量的治疗。在一些实施方式中，还需要保持低载药量以确保颗粒性质受到表面组成和颗粒形态的控制。这使得单一和待获得组合颗粒的物理稳定性和雾化性能可比，即使用于表面组成和颗粒形态可比的工程颗粒混合物。
一般相容的磷脂包括凝胶-液晶相变大于约40℃如大于60℃或大于约80℃的磷脂。所包含的磷脂可以是相对长链(如C16–C22)饱和磷脂。用于所公开稳定制品的示例性磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和氢化蛋黄或大豆磷脂酰胆碱(例如E-100-3、S-100-3，可获自德国路德维希港的Lipoid公司(Lipoid KG))。天然磷脂优选氢化，碘值低(<10)。
所述磷脂可选与胆固醇组合以改变磷脂酰基链的流动性。
长链磷脂可选与二价金属离子(如钙、镁)组合。这种二价金属离子用于减少头基水合，从而增加磷脂胶-液晶相变以及粉末在肺衬液上的湿润性。高价阳离子与磷脂的摩尔比可以是至少约0.05:1，如约0.05:1-0.5:1。在一个或多个实施方式中，高价阳离子:磷脂的摩尔比是0.5:1。不受制于理论的约束，认为二价金属离子结合两性离子磷脂酰胆碱头基上的磷酸基，取代所述过程中的水分子。金属离子与磷脂的摩尔比超过0.5可导致游离金属离子不与磷酸基结合。这显著增加所得干粉的吸水性，且不优选。高价阳离子是钙时，其采用氯化钙形式。尽管金属离子如钙，通常与磷脂一起纳入，但没有一个是必须的，并且当制剂中存在其他离子(如磷酸根，可使钙离子沉淀为磷酸钙)时其应用可能成问题。出现相容性问题时，用Mg++盐可能有帮助，因为其通常具有比Ca++盐高3-4个数量级的Ksp值。
所述疏水赋形剂还可包括长链脂肪酸皂。所述烷基链长度一般是14-22个碳，优选饱和烷基链。所述脂肪酸皂可采用单价(如Na+、K+)或二价反离子(如Ca++、Mg++)。尤其优选的脂肪酸皂是硬脂酸钠和硬脂酸镁。脂肪酸皂溶解度可增加到克拉夫特点以上。脂肪酸的钾盐一般具有最低克拉夫特点温度，在给定温度下水溶解性更大。预期钙盐具有最低溶解度。所述疏水脂肪酸皂提供颗粒上的蜡样包衣。喷雾干燥颗粒的建议载荷与前述磷脂相似。
所述疏水赋形剂还可包括疏水氨基酸、肽或蛋白。尤其优选氨基酸亮氨酸和其寡聚物二亮氨酸及三亮氨酸。还考虑蛋白如人血清白蛋白。尤其优选三亮氨酸，因为其溶解度和其它理化性质(如表面活性、log P)有利于核壳产生，其中三亮氨酸控制表面性质和所得颗粒形态。
考虑的其它赋形剂包括盐、缓冲液和玻璃形成剂。加入酸的共轭碱用于形成API盐对于配制喷雾混合物以防止API在原料中的溶解具有特别意义。例如，对于马来酸茚达特罗，共轭碱是马来酸钠。马来酸茚达特罗置于水中时，在马来酸茚达特罗、茚达特罗游离碱与马来酸钠之间建立平衡。加入马来酸钠使平衡移向盐形式，从而降低盐的溶解度，减少喷雾干燥粉末的非晶含量。这通常称为共同离子效应。共同离子还可用作制剂中的缓冲液和玻璃形成的赋形剂。
还考虑传统玻璃形成剂(如碳水化合物、氨基酸、缓冲液)。尤其优选蔗糖、海藻糖、甘露醇和柠檬酸钠。
制剂
本发明实施方式提供干粉制剂，所述制剂包括喷雾干燥颗粒的化学稳定和基本均匀的混合物。
本发明实施方式包括含多孔或起皱表面的工程颗粒。这种颗粒显示颗粒间粘合力比基本粒径相当的微粒化药物晶体小。这使得粉末流化和分散性相对微粒化药物与粗乳糖的有序混合物有改善。
本发明干粉制剂的实施方式可包括0.1-50％w/w活性成分，或0.1-40％w/w活性成分，或0.1％-30％w/w活性成分，如0.5％-10％w/w或2％-5％w/w。
在一些实施方式中，晶体活性成分进行微粒化。微粒化活性成分的MMD(x50)应小于3.0μm，优选小于2.0μm或1.0μm。x90应小于7μm，优选小于5μm或3μm。
本发明干粉制剂可包括上述疏水赋形剂以外的一种或多种赋形剂。这类额外赋形剂有时在本文称为“添加剂”。
在本发明干粉制剂的一个或多个实施方式中，所述制剂可额外包括添加剂以进一步提高制剂的稳定性或生物相容性。例如，考虑多种盐、缓冲液、螯合剂、膨胀剂、共同离子、玻璃形成赋形剂和掩味剂。适用于本发明所述组合物的其它添加剂列于“雷明顿：药物科学与实践(Remington:The Science&Practice of Pharmacy)”,第19版,威廉姆斯出版社(Williams&Williams),(1995)和“医师案头参考(Physician’s Desk Reference)”,第52版,新泽西州蒙特威尔的医药经济(Medical Economics)(1998)，两者都通过引用全文纳入本文。
在一些实施方式中，尤其是含活性剂和磷脂的实施方式，疏水赋形剂维持制剂的平衡。即其同时用作制剂中的表面改性剂和膨胀剂。在这些实施方式中，本发明干粉制剂中疏水赋形剂的含量大于70％w/w的组合物，通常大于90％w/w、或95％w/w、或99％w/w的给定颗粒组合物。所述疏水赋形剂的载荷能高至99.9％w/w。
所述疏水赋形剂如三亮氨酸的应用可能受其在液体原料中的溶解度限制。通常，工程粉末中三亮氨酸的含量小于30％w/w，更常约10％w/w-20％w/w这一数量级上。由于其有限的水中溶解度和表面活性，三亮氨酸是极佳的成壳剂。因此，三亮氨酸一般与膨胀剂混合，其存在于具有晶体活性成分的颗粒核心。亮氨酸还可用作壳成形赋形剂且本发明实施方式能包括颗粒，亮氨酸浓度达到多至约50％。脂肪酸皂性能类似亮氨酸和三亮氨酸且因此是合适的表面改性剂。
所述膨胀剂可以是玻璃形成赋形剂，具有高玻璃转换温度(>80℃)。本发明实施方式可包括玻璃形成剂如蔗糖、海藻糖、乳糖、甘露醇和柠檬酸钠。这些膨胀剂能另外或替代地帮助稳定制剂中存在的任何无定形活性成分。
在某些优选实施方式中，所述疏水赋形剂包括大于70％的颗粒界面，如化学分析电子光谱(ESCA，也称为x-射线光电子能谱或XPS)所测，优选大于90％或95％。
在一些实施方式中，本发明干粉制剂的颗粒具有1-5微米的质量中位直径-(MMD)，例如1.5-4微米。
在一些实施方式中，本发明干粉制剂的颗粒宜具有1-5微米的总气体动力学中位数直径(MMAD)，例如1-3微米。
在一些实施方式中，本发明干粉制剂的颗粒具有大于1.5的皱度，例如1.5-20、3-15或5-10。
在一些实施方式中，为了尽可能减少肺沉积的患者间变化，本发明干粉制剂的颗粒宜具有细颗粒部分，表示为名义剂量<3.3μm(FPF<3.3μm)百分数大于40％，优选大于50％，或特定地大于60％。考虑肺沉积高至50-60％的名义剂量(60-80％的递送剂量)。
在一些实施方式中，本发明干粉制剂颗粒的细粒剂量宜大于50％，例如40％-90％，尤其50％-80％，所述颗粒的直径小于4.7μm(即FPF<4.7μm)。这使得与口咽过滤相关的患者间变化为最小。
本发明制剂包含2种活性成分时，就所述2种活性成分而言FPF<3.3μm的差异宜小于15％，优选小于5％。
在一些实施方式中，用理想Alberta口喉测量的“肺剂量”大于50％的喷射量，例如50％-90％，尤其50％-80％的喷射量。
工艺
本发明提供制备吸入用干粉制剂的工艺，所述工艺包括喷雾干燥颗粒的混合物，所述混合物包含至少一种活性成分。本发明实施方式提供制备吸入用干粉的工艺，所述工艺包括喷雾干燥颗粒的混合物，所述混合物包含适用于治疗阻塞性或炎性气道疾病的至少一种活性成分，尤其是哮喘和/或COPD。
喷雾干燥在制造生成吸入用工程颗粒中显示优势，如快速生成干粉和控制颗粒属性的能力，包括大小、形态、密度和表面组成。所述干燥工艺非常迅速(毫秒级)。因此，溶于液相的大部分活性成分沉淀为无定形固体，因为其没有足够时间结晶。
喷雾干燥包括4个单元操作：原料制备、原料雾化以生成微米级液滴、在热气中干燥液滴以及用袋式或旋风分离器收集干燥颗粒。
本发明工艺的实施方式包括3个步骤，然而，在一些实施方式中，2个或甚至所有3个这些步骤能几乎同时完成，因此实践中，所述工艺事实上可视作单个步骤工艺。仅出于描述本发明工艺的目的，所述3个步骤分开描述，但这种描述不意在限制三步骤工艺。
在本发明工艺第一步骤的实施方式中，通过制备第一原料和喷雾干燥原料以提供活性干粉颗粒来制备活性干粉颗粒。
所述第一原料包括至少一种活性成分和药学上可接受疏水赋形剂，分散于液体原料或载剂。提供所述第一原料，活性成分载荷高到足以减少溶于待喷雾干燥液体原料的活性成分部分。
液体原料(或载剂)的选择取决于活性成分的理化性质。可选择的有用液体包括水、乙醇、乙醇/水、丙酮、二氯甲烷、二甲亚砜和其它如ICH Q3C指南定义的3类溶剂，例如《ICH Topic Q3C(R4)杂质：残留溶剂的指导原则》(ICH Topic Q3C(R4)Impurities:Guideline for Residual Solvents)(2009年2月的欧洲药品管理局参考CPMP/ICH/283/95)。
在一些实施方式中，所述活性成分难溶于水，从而优选的液体是水。所述活性成分包括茚达特罗或其盐时，所述液体选水较适宜。
待喷雾干燥原料中活性成分的溶解度能通过降低原料温度来减少。根据经验，温度每下降10℃，溶解度减少2倍。因此，从室温到冷藏条件预期会使溶解度减少约4倍。
一些情况下，加入“盐析”活性成分的盐可用于进一步扩大不溶性活性成分范围，所述活性成分能在本发明背景内制备。根据勒夏特列原理，其还可修改pH或就有电离基团的活性成分加入共同离子以限制溶解度。所述盐性质能用于修饰活性成分的理化性质，特别是溶解度。
一旦晶体活性成分的溶解度已知，达到原料中％溶解目标的所需载药量能用等式1计算。
在一些实施方式中，％溶解晶体活性成分小于10％w/w，优选小于5％w/w或1％w/w。
不溶性晶体活性成分的粒径分布对于在喷雾干燥期间实现雾滴内一致性是重要的。本发明实施方式假定x50(中数直径)应小于3.0μm，优选小于2.0μm，或甚至1.0μm。在一些实施方式中，晶体不溶性颗粒可以是纳米尺寸，如x50<1000nm或200nm。x90应小于7μm，优选小于5μm，优选小于4μm或甚至3μm。对于纳米粒子，x90应小于约1000nm。
在干粉包含2种或更多基本不溶于水的活性成分的实施方式中，通常优选其具有相似基本粒径分布，从而空气动力学粒径分布和肺沉积模式与单制剂的活性成分类似。
在所含原料包括水中油乳液的实施方式中，分散的油相用作成孔剂以增加喷雾干燥药品的颗粒孔隙度和皱度。合适的成孔剂包括含全氟溴辛烷(全氟溴烷)、全氟萘烷和全氟辛基乙烷的氟化油。乳滴可通过长链磷脂单层稳定，其用作喷雾干燥颗粒中的疏水赋形剂。
在本发明实施方式中，乳液可如下制备：首先用合适的高剪切机械混合器(如ULTRA-TURRAX T-25混合器)将疏水赋形剂以8000rpm分散于高温蒸馏水(70℃)2-5分钟。如果疏水赋形剂是磷脂，可加入二价金属如氯化钙以减少头基水合。然后，边混合边逐滴加入碳氟化合物。随后，所得溶于水的氟碳乳液可用高压匀质机加工以减小粒径。通常，以8,000-20,000psi分别通过2-5次来加工乳液，从而生成中数直径小于600nm的液滴。将活性成分加入连续相的乳液并混合和/或均质化，直到其分散和形成悬液。其它赋形剂/添加剂溶于连续相的乳液。
在一些实施方式中，原料是基于水的，然而本发明的可吸入干粉制剂还能用有机溶剂或二溶剂体系制备。乙醇/水体系特别用作控制一种或多种含颗粒物质的溶解度的手段。溶剂基体系特别用于含疏水赋形剂如三亮氨酸和/或亮氨酸的制剂，其溶于液体原料。
控制药品含水量重要。对于不水合的药物，粉末的含水量优选小于5％，更典型地小于3％或甚至2％w/w。然而，含水量必须高到足以确保粉末不显示显著静电引力。喷雾干燥粉末的含水量可由卡尔费休滴定法(Karl Fischer titrimetry)测定。
在一些实施方式中，原料喷雾在温热过滤气流中干燥，所述气流蒸发溶剂并将干燥产物传送到收集器。然后，废气用溶剂耗尽。可调整喷雾干燥器的操作条件如入口温度和出口温度、加料速度、雾化压力、干燥空气流速和喷嘴结构，以生成需要的粒径、含水量和所得干颗粒产品收率。根据本文的教导，选择合适的设备和加工条件在技术人员的认知范围内并可在无需过度实验的情况下实现。型干燥机的示例性设置如下：约80℃-约200℃的入口温度，如110℃-170℃；约40℃-约120℃的出口温度，如约60℃-100℃；约30g/min-约120g/min的液体流速，如约50g/min-100g/min；约140scfm-约230scfm的总气流，如约160scfm-210scfm；约30scfm-约90scfm的雾化空气流速，如约40scfm-80scfm。喷雾干燥原料的固体含量通常在0.5％w/v(5mg/ml)-10％w/v(100mg/ml)范围内，如1.0％w/v-5.0％w/v。当然，所述设置根据所用装置规模和类型以及所用溶剂体系性质而变化。无论如何，这些和类似方法的应用能形成直径适合于气溶胶沉积到肺中的颗粒的形成。
干燥时，颗粒表面形成疏水磷脂皮肤。水溶性药物和赋形剂扩散到整个雾滴。最后，油相失去喷雾干燥颗粒中剩下的孔和多皱颗粒形态。颗粒表面性质和形态可通过控制原料内组分的溶解度和扩散性来控制。表面活性疏水赋形剂(如三亮氨酸、磷脂、脂肪酸皂)可在界面处浓缩，改善粉末流化和分散性，同时也推动颗粒表面粗糙度增加。
在所含原料内赋形剂都溶于原料的实施方式中，所分散活性成分上的核壳包衣由溶解溶质物理性质差异推动。
可加入成孔剂以增加颗粒表面皱度。这改善颗粒的流化和分散特征。
在本发明工艺第二步骤的实施方式中，非活性干粉颗粒制备自第二原料且所述原料进行喷雾干燥以提供非活性干粉颗粒。第二原料包括药学上可接受疏水赋形剂，优选基本没有活性成分。
所述颗粒可选包含额外添加剂以使组合物膨胀。尽管在使用基于乳液的原料时这可能不是必须的，对于在水性或乙醇原料中溶解度有限的赋形剂如三亮氨酸而言，需要其它膨胀剂。优选的膨胀剂是碳水化合物如蔗糖、海藻糖、糖醇如甘露醇、或者盐或缓冲液。
含非活性剂干粉颗粒与含活性剂颗粒之比可通过含活性剂干粉颗粒限制待喷雾干燥液体原料中晶体药物溶解所需的载药量来确定。在一些实施方式中，非活性颗粒本质上起“滤器”作用以获得递送治疗剂量API所需的理想载药量，API在粉末容器中采用可接受填充质量。
制备第二原料所用的疏水赋形剂可以是与制备第一原料所用相同的疏水赋形剂或可以是不同的疏水赋形剂。在同一疏水赋形剂用于第一步骤所形成活性干粉和第二步骤所形成非活性干粉颗粒的实施方式中，所得的本发明干粉制剂通常特征为基本相同的理化性质，其产生混合物所需的均匀性。
液体的选择取决于活性成分的理化性质。可选的有用液体包括水、乙醇、乙醇/水、丙酮、二氯甲烷、二甲亚砜和其它如ICH Q3C指南定义的3类溶剂，例如《ICH Topic Q3C(R4)杂质：残留溶剂的指导原则》(ICH Topic Q3C(R4)Impurities:Guideline for ResidualSolvents)(2009年2月的欧洲药品管理局参考CPMP/ICH/283/95)。
任何喷雾干燥步骤和/或所有喷雾干燥步骤可用制备喷雾干燥颗粒的常规设备完成，所述颗粒用于吸入给药的药品。市售可得喷雾干燥器包括Büchi Ltd.和Niro Corp.制造的干燥器。
如上就含晶体活性成分的颗粒所述，颗粒表面性质和形态可通过控制原料内组分的溶解度和扩散性来控制。表面活性疏水赋形剂(如三亮氨酸、磷脂、脂肪酸皂)可在界面处浓缩，改善粉末流化和分散性，同时也推动颗粒表面粗糙度的增加。
对于所含固定剂量组合包括2种或更多活性成分的实施方式，所述活性成分可溶解或分散于第一或第二原料，或者另外或替代地在第三原料中。额外活性成分可以晶体或非晶形式配制。
在本发明工艺第三步骤的实施方式中，活性干粉颗粒和非活性干粉颗粒进行混合或搅拌以提供本发明的可吸入干粉制剂。
第一步骤制备的活性干粉颗粒能与第二步骤制备的非活性干粉颗粒混合，采用常规混合设备。
在一些实施方式中，第一、第二和第三步骤在单步颗粒产生和混合工艺“喷雾-混合”中完成。此工艺中，活性干粉颗粒从一个或多个喷雾干燥喷嘴射出并与从附近一个或多个其它喷雾干燥喷嘴射出的非活性干粉颗粒混合。这能通过可单独加入原料的多头雾化器容易实现。US 8524279,Snyder等公开了这种多头雾化器。
相对于常规机械混合操作，喷雾干燥省却了中间存储的需求，降低产品污染和/或产品损失的风险，减少资本设备成本，从而降低生产时间和成本。此外，喷雾混合工艺减少摩擦带电的可能性，而这可能在传统混合操作中是个问题。
混合物均匀性可用填充入箔-箔泡罩后喷雾混合物制剂中的活性成分来分析。在这方面，含量值应最低限度满足当前含量均匀度监管指南，其规定相对标准偏差(RSD)应小于或等于6％。在本文的一些实施方式中，对于批次开始、中间和结束的至少1个或2个或每一个，含量均匀度RSD应小于5％，或小于4％或小于3％或小于2％。在本发明工艺和制剂的一些实施方式中，含量值的均匀度在药品装运和保存期间维持至少2年。
治疗应用
本发明实施方式提供治疗阻塞性或炎性气道疾病的方法，尤其是哮喘和阻塞性肺疾病，所述方法包括向所需对象给予有效量的上述干粉制剂。
在一个或多个实施方式中，治疗方法包括向对象给予含3种活性剂的干粉制剂(“trombo”)，所述制剂包括约0.5-3％w/w马来酸茚达特罗、约0.5-3％w/w糠酸莫米松、约0.5-3％w/w格隆溴铵、约89-98％DSPC加氯化钙和约0.1-1％w/w马来酸(作为缓冲液)。
在一个或多个实施方式中，治疗方法包括向对象给予含2种活性剂的干粉制剂(“combo”)，所述制剂包括约0.5-3％w/w马来酸茚达特罗、约0.5-3％w/w糠酸莫米松、约93-99％w/w DSPC加氯化钙和约0.1-1％w/w马来酸(作为缓冲液)。
在一个或多个实施方式中，治疗方法包括向对象给予含2种活性剂的干粉制剂(“combo”)：包括约0.5-3％w/w马来酸茚达特罗、约0.5-3％w/w格隆溴铵、约93-99％DSPC加氯化钙和约0.1-1％w/w马来酸(作为缓冲液)。
本发明还涉及上述干粉制剂在生产治疗阻塞性或炎性气道疾病的药物中的应用，尤其是哮喘和阻塞性肺疾病。
本发明还提供上述干粉制剂用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，尤其是哮喘和阻塞性肺疾病。
根据本发明治疗疾病或病症可以是症状疗法或预防性疗法或两者皆可。
本发明可应用的示例性阻塞性或炎性气道疾病包括任何类型或成因的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘和外因性(过敏性)哮喘。治疗哮喘还应理解成涵盖治疗诸如年龄小于4或5岁的对象，其显示喘息症状并诊断或可诊断为“喘息婴儿”，确立的患者类别为主要医疗救护且现在经常鉴定为初期或早期哮喘。(方便起见，此特定哮喘病症称为“喘息婴儿”综合征。)
治疗哮喘的预防功效将通过症状发作如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重度降低、肺功能改善或气道高敏性改善来证明。其可进一步通过对其它对症疗法的需求减少来证明，如在发生时用于或限制或中断症状发作的疗法，例如抗炎(如皮质类固醇)或支气管扩张性。对哮喘的预防性益处可能尤其在倾向于有“晨降”的对象中更明显。“晨降”是一种认可的哮喘性综合征，在相当大比重的哮喘患者中常见且特征为哮喘发作，如时间为约4-6am，即有时通常显著不同于任何前面给药的对症性哮喘疗法。
本发明可应用的其它阻塞性或炎性气道疾病包括急性/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、包括慢性支气管炎在内的慢性阻塞性肺疾病或气道疾病(COPD或COAD)、或与之相关的呼吸困难、气肿以及其它药物治疗导致的气道高敏性恶化，尤其是其它吸入药物治疗。本发明还应用于治疗任何类型或成因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明可应用的更多阻塞性或炎性气道疾病包括任何类型或成因的尘肺病(炎性，常见职业性，肺病，常伴随气道阻塞，无论慢性或急性，且由反复吸入粉尘引起)，包括例如矾土肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。还考虑囊性纤维化相关性支气管扩张和非囊性纤维化支气管扩张。
本发明干粉制剂的实施方式特别用于治疗哮喘、COPD或两者。
本发明可应用的示例性全身性疾病和病症包括但不限于肺动脉高压。
单位剂型
本发明还提供单位剂型，所述剂型包括含本发明干粉制剂的容器。
在一个实施方式中，本发明涉及单位剂型，所述剂型包括含3种活性剂干粉制剂(“trombo”)的容器：包括约0.5-3％w/w马来酸茚达特罗、约0.5-3％w/w糠酸莫米松、约0.5-3％w/w格隆溴铵、约89-98％DSPC加氯化钙和约0.1-1％w/w马来酸(作为缓冲液)。在本发明实施方式中，单位剂型包括0.5mg-10mg的填充质量。
在一个实施方式中，本发明涉及单位剂型，所述剂型包括含2种活性剂干粉制剂(“combo”)的容器：包括约0.5-3％w/w马来酸茚达特罗、约0.5-3％w/w糠酸莫米松、约93-99％w/w DSPC加氯化钙和约0.1-1％w/w马来酸(作为缓冲液)。在本发明实施方式中，单位剂型包括0.5mg-10mg的填充质量。
在一个实施方式中，本发明涉及单位剂型，所述剂型包括含2种活性剂干粉制剂(“combo”)的容器：包括约0.5-3％w/w马来酸茚达特罗、约0.5-3％w/w格隆溴铵、约93-99％DSPC加氯化钙和约0.1-1％w/w马来酸(作为缓冲液)。在本发明实施方式中，单位剂型包括0.5mg-10mg的填充质量。
容器示例包括但不限于胶囊、泡罩或由金属、聚合物(如塑料、弹性体)、玻璃等构成的容器密闭系统。
所述容器可插入雾化装置。所述容器能具有合适形状、尺寸和材料以包含干粉制剂并在可用状态下提供干粉制剂。例如，所述胶囊或泡罩可包括所含材料不与干粉制剂发生不利反应的壁。另外，所述壁可包括允许胶囊打开的材料以使干粉制剂能雾化。在一个或多个形式中，所述壁包括一种或多种明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇-复合HPMC、羟丙基纤维素、琼脂、铝箔等。对于当前市售哮喘/COPD治疗，容器内的填充物质范围为0.5mg-10mg，优选1mg-4mg范围。
还考虑使用箔-箔泡罩。根据本文的教导，选择用于泡罩的合适的箔在技术人员认知范围内。所用箔性质由密封的透湿性、材料形成大小和形状适当的泡罩的能力来推动。在一个实施方式中，所述粉末加载到箔-箔泡罩中，质量体积为0.5-10mg，优选1.0mg-4.0mg。
递送系统
本发明还提供递送系统，所述系统包括吸入器和本发明干粉制剂。
在一个实施方式中，本发明涉及递送系统，所述系统包括干粉吸入器和吸入用干粉制剂，所述制剂包括第一工程粉末和第二工程粉末的基本均匀混合物，所述第一工程粉末包括含分散于药学上可接受疏水赋形剂的治疗活性成分的喷雾干燥颗粒，所述第二工程粉末包括含形成自药学上可接受疏水赋形剂且基本没有任何治疗活性成分的喷雾干燥颗粒，所述第一工程粉末中活性成分的载荷高到足以限制该活性成分在待喷雾干燥原料中的溶解。
吸入器
合适的吸入器包括干粉吸入器(DPI)。一些这类吸入器包括单元剂量吸入器，其中干粉保存于胶囊或泡罩，患者在使用前将一个或多个胶囊或泡罩加载到装置中。其它多剂量干粉吸入器包括剂量预封装到箔-箔泡罩的吸入器，例如套筒、板条或轮子。
优选的干粉吸入器包括多剂量干粉吸入器，如DISKUSTM(GSK，描述于US 6536427)、DISKHALERTM(GSK，描述于WO 97/25086)、GEMINITM(GSK,，描述于WO 05/14089)、GYROHALERTM(Vectura,，描述于WO 05/37353)、PROHALERTM(Valois，描述于WO 03/77979)和TWISTHALERTM(Merck，描述于WO 93/00123、WO 94/14492和WO 97/30743)吸入器。
优选的单剂量干粉吸入器包括AEROLIZERTM(Novartis，描述于US 3991761)和BREEZHALERTM(Novartis，描述于US专利申请公开2007/0295332(Ziegler等)。其它合适的单剂量吸入器包括US专利8069851和7559325所述的吸入器。
优选的单元剂量泡罩包括Glusker等的美国专利申请公开文献US2010/0108058所述的吸入器，一些患者发现其更容易且更方便用于递送需要每日一次给药的药物。
尤其优选的吸入器是多剂量干粉吸入器，其中流化和分散粉末的能量由患者提供(即“被动”MD-DPI)。本发明粉末在较低最大吸气流速(PIF)下有效地流化和分散。因此，有效观察PIF下的粉末分散小变化平衡了随着PIF增加出现的惯性碰撞增加，使得流速独立于肺沉积。就本发明观察到的粉末流速依赖性缺失促使总体患者间变化减少。合适的基于泡罩的被动多剂量吸入器包括DISKUSTM(GSK)、GYROHALERTM(Vectura)、DISKHALERTM(GSK)、GEMINITM(GSK)和PROHALERTM(Valios)装置。
一些患者可优选使用“主动型”多剂量干粉吸入器，其中流化和分散粉末的能量由吸入器提供。合适的这类吸入器包括可增压干粉吸入器，例如WO 96/09085、WO 00/072904、WO 00/021594和WO 01/043530所公开吸入器以及ASPIRAIRTM(Vectura)吸入器。其它主动型装置包括可获自MicroDose Technologies Inc.的那些，如美国专利公开2005/0183724所述装置。优选的装置不仅用装置的驱动零件(例如压缩空气、叶轮)均匀分散粉末，而且使呼吸分布标准化从而不产生反向流速依赖性(即肺沉积增加，PIF减小)，这在主动型DPI中常见。
胶囊
其它实施方式和特征部分列于以下描述，部分对本领域技术人员而言在查阅说明书后可清楚了解或可通过实施本发明而掌握。
本发明通过下列实施例进一步说明，所述实施例不应构成限制。
实施例所用缩写表
以下缩写用于实施例：
API 活性药物成分
DSPC 二硬脂酰磷脂酰胆碱
PFOB 全氟溴辛烷
RP-HPLC 反相高效液相色谱
实施例
实施例1-制备马来酸茚达特罗和马来酸茚达特罗+糠酸莫米松的喷雾混合干粉制剂
此实施例中，通过喷雾混合工艺制备含马来酸茚达特罗的本发明干粉制剂。这包括含马来酸茚达特罗和糠酸莫米松固定剂量组合的制剂。
制备5种喷雾混合制剂(见表3和4)并在Niro PS-1标度喷雾干燥机上喷雾干燥，所述干燥器装有多头HYDRATM雾化器。HYDRATM雾化器(图3)包含5个双流体喷嘴(见图3A)，各由独立液体供料管线控制，如图3B所示。采用常见输气管道向所有喷嘴供应雾化气体(压缩空气)。调整喷嘴以尽可能减少干燥中的喷雾羽流相互作用。对于下述5批次，仅使用5个喷雾嘴中的3个(供料管线A、B、C)。喷雾干燥原料的组成和液体流速如表3所详述。同样显示用于喷雾混合的散装粉末中马来酸茚达特罗(IM)和糠酸莫米松(MF)的组合物。
对于批次I，供料管线A包含6％w/w IM(基于游离碱)。剩余的供料管线A由2:1摩尔比的DSPC:氯化钙组成。供料管线B和C的原料是100％的2:1摩尔比的DSPC:氯化钙。就所有喷雾混合物组而言，总固体负荷是30mg/mL，采用10:1w/w PFOB:赋形剂(DSPC,氯化钙,海藻糖,马来酸钠)。喷雾混合制剂中的终IM含量是1.44％。因此，供料管线A的载药量增加超过4倍。
批次II中，供料管线A中的茚达特罗浓度是18％w/w且喷雾混合散装粉末中的浓度仅为4.1％w/w，因为来自供料管线B和C的剩余喷雾干燥颗粒不含API。如果假定马来酸茚达特罗的水溶性为0.2mg/ml，则用于组II的喷雾混合工艺使原料中溶解的茚达特罗从约8.0％下降到1.6％(等式1)。
批次III的配制如同组II，除了向供料管线A加入5％w/w海藻糖。海藻糖是赋形剂，用于稳定所述工艺中可能形成的无定形IM。
批次IV的配制如同组II，除了向供料管线A加入20mM马来酸钠(pH 5.5)。加入马来酸钠以使水中茚达特罗溶解度降至约0.01mg/ml(共同离子效应)。此情况中，喷雾混合使原料中溶解的茚达特罗从约8.0％减少到0.1％。假定喷雾干燥粉末中的所有％溶解转化成无定形固体，在有喷雾混合和共同离子效应的喷雾干燥过程中引入的无定形药物部分可能与在有相关脱非晶化步骤的标准微粒化过程中引入的量相当或更少。
批次V包含IM和MF的固定剂量组合。MF在供料管线B和C中配制。
表3：含马来酸茚达特罗(IM)或马来酸茚达特罗与糠酸莫米松(MF)固定剂量组合的干粉制剂
所有药物含量在游离碱基础上表示；固体含量＝30mg/mL；10/1w/w PFOB/赋形剂比例
1供料管线A包括5％w/w海藻糖
2供料管线A包括20mM马来酸钠(pH 5.5)
表4详述喷雾混合制剂的组成。应注意所述制剂主要由2:1摩尔比的DSPC:氯化钙构成(>90％w/w)。磷脂用作疏水赋形剂，控制表面组成和颗粒形态。其还用作制剂中的膨胀剂。
表4：含马来酸茚达特罗和马来酸茚达特罗与糠酸莫米松固定剂量组合的干粉制剂组成
2含量表示为％w/w游离碱
2含量表示为％w/w游离碱
实施例2-从基于乳液的原料制备马来酸茚达特罗和马来酸茚达特罗+糠酸莫米松的喷雾混合干粉制剂
此实施例中，对实施例1所用原料的制备提供更多细节。制备含马来酸茚达特罗的本发明干粉制剂并从根据美国专利说明书US 6565885所述方法生成的基于乳液的原料制备含马来酸茚达特罗和糠酸莫米松的本发明干粉制剂。此工艺中，晶体微粒化马来酸茚达特罗分散于连续相的水包油乳液。所述工艺产生包被有疏水赋形剂多孔层的晶体茚达特罗颗粒。颗粒形态通过扫描电子显微镜确认(数据未显示)。
因此，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和氯化钙分别在热水中分散和溶解，用ULTRATURRAXTM T-25TM高剪切混合器以形成多层脂质体。油相是全氟溴辛烷PFOB(法国巴黎的阿托菲纳(Atofina))。向DSPC分散液逐滴加入PFOB，同时混合产生粗(微米级)水包油乳液。所述乳滴通过DSPC单层稳定。然后，粗乳液用AVESTIN均质机高压匀化，对于3次单独通过，压力设置为10、10和20kpsig。这生成细(亚微米)乳滴。乳滴的中数直径范围通常为0.1μm-1.0，更常为0.3μm-0.6μm。
马来酸茚达特罗annex悬液还用高剪切混合器制备。DSPC作为湿润剂纳入分散液以促进茚达特罗悬于水。DSPC分散液如下制备：通过向热水(～70℃)加入DSPC，然后使用高剪切混合器。DSPC分散液随后冷冻至2-8℃，接着加入IM。对于批次IV，马来酸钠缓冲溶液如下制备：加入预定量的马来酸和NaOH以获得pH 5.5溶液，所述溶液随后冷冻至2-8℃。将用于批次III和IV的额外赋形剂加入DSPC分散液，然后加入茚达特罗。茚达特罗随后用高剪切混合器加入冷冻DSPC-annex悬液。所有annex API悬液在冷加工条件下制备以维持药物于2-8℃(从而进一步使IM溶解最小)。
对于批次V，糠酸莫米松(MF)annex悬液用高剪切混合器(ULTRA TURRAXTM T-25TM)制备以在水中分散微粒化MF。通过向维持于2-8℃的细乳液加入各annex来制备原料。所得原料在开放式不锈钢容器中维持于2-8℃并用桥式实验室混合器混合。通过稀释细乳液到5％w/v或50mg/ml目标固体浓度来制备用于供料管线B和C的载剂原料。
用于此操作的雾化配置允许3个独立原料流供给到喷雾干燥机。所述3个原料流如下分开：
·1个原料流(供料管线A)用于喷雾干燥含茚达特罗的原料。
·2个原料流(供料管线B&C)共有同一原料(Y型管件用于平分流)，其是载剂(批次I、II、III和IV)或含莫米松的原料(批次V)。
为维持原料比例为固定值，使用由单轴驱动的多头蠕动泵。采用单流量计以监控供料管线B+C的总流速。由于仅单流量计可用，通过重量来测定固定时间段中递送的原料A质量以确定供料管线A的流速。根据设备能力评价(雾化器和多头原料泵)选择喷雾干燥条件和目标供料管线比例。表3所示组合物的体积加料速度的目标比例是约3:1(供料管线B+C):(供料管线A)。表5显示目标喷雾干燥条件。
表5：用NIRO PSD-1型喷雾干燥机制备马来酸茚达特罗干粉制剂的喷雾干燥条件
工艺参数 值
入口温度/℃ 140
出口温度/℃ 75
收集器温度/℃ 75
雾化器气体流速/L/Min 70
总气体流速/scfm 200
实施例3-测量马来酸茚达特罗和马来酸茚达特罗+糠酸莫米松的喷雾混合干粉制剂的物理性质
此实施例中，测量实施例1中喷雾混合干粉制剂的特定理化性质，即基本粒径、振实密度和含水量。
图7A-7E是本发明实施方式的喷雾混合粉末的显微照片，所述粉末包括茚达特罗。所述粉末根据表3和图7A-7E配制，对应批次I到批次V顺序。所述粉末显示基于乳液的喷雾干燥工艺的中空、孔状结构特征。没有证据显示图7A-7E的喷雾混合制剂中有不同类型的颗粒。
表6显示就这些制剂测量的物理性质。
表6：马来酸茚达特罗和马来酸茚达特罗+糠酸莫米松的喷雾混合干粉制剂的物理性质
喷雾干燥粉末的基本粒径分布通过激光衍射(德国克劳斯塔尔-采勒费尔德的Sympatec GmbH)测定。SYMPATEC HELOSTM粒径分析仪装有ASPIROSTM微剂量加料器和RODOSTM干粉分散单元。将约10mg的样品质量引入ASPIROS。采用约1％的触发光浓度(Copt)和4bar的驱动压。在10秒的测量持续时间中收集数据。粒径分布通过仪器软件用弗劳恩霍夫模型(Fraunhofer model)计算。样品测量前，通过测量Sympatec GmbH所提供碳化硅参考标准的基本粒径分布，评价系统的适宜性。数据用中数直径(x50)和GSD(x84.13/x50)表示。GSD或几何标准偏差是对数正态粒径分布多分散性的量度。
通过用微量刮勺测量填充体积已知的筒形腔(单轴模压(UC单元))所需的粉末质量，测定振实密度。在工作台面上轻拍样品架。随着样品体积减少，向所述单元加入更多粉末。重复轻拍和加入粉末步骤，直到腔填充且粉末层在进一步轻拍下不再继续巩固。报道的结果代表5个重复样本的均值。
粉末中的水或水分含量指在％w/w基础上物质所含的水量。实施例1中各喷雾混合粉末制剂的含水量由卡尔费休滴定法(Karl Fischer titrimetry)测定。
结果显示粉末间的基本粒径分布显著一致，尽管粉末组成大相径庭。这证明基本粒径分布主要由喷雾干燥条件控制，而不是组合物的差异。
来自批次II和IV的喷雾混合粉末的物理性质显著一致，尽管批次II的干粉是单马来酸茚达特罗制剂且批次IV的干粉是马来酸茚达特罗与糠酸莫米松的固定剂量组合制剂。批次III所见的振实密度小差异可能是向制剂加入海藻糖的结果。海藻糖与脂质相互作用，从而略微改变表面性质并产生更高密度的颗粒。单方制剂和含磷脂与所加入海藻糖的固定剂量组合也预期显示等同物理性质，振实密度相当。这在非喷雾混合制剂中也得到证实。
结果显示就实施例1的喷雾混合干粉制剂实现以下目标：获得物理性质独立于颗粒中活性剂和赋形剂组成的喷雾干燥颗粒。
实施例4-含马来酸茚达特罗的喷雾混合干粉的含量均匀度
此实施例中，测量实施例1批次II中制备的喷雾混合干粉的含量均匀度。批次II包含晶体马来酸茚达特罗作为唯一的活性成分。
含来自批次II的喷雾混合茚达特罗的散装粉末以1.5mg填充质量填入单元剂量箔-箔泡罩，用美国专利说明书US 2004/0060265所述基于鼓的滤器。所填充泡罩的含量均匀度通过药物特异反相高效液相色谱(RP-HPLC)法评价。药物内容和降解产物用WatersAlliance 2695/2795 HPLC系统测定，所述系统带有Waters 2487双波长检测器、Water PDA996检测器和Waters Empower Build 1154软件。对于含量和相关物质分析，使用YMC PackODS AQ柱；对于对映体，使用Daicel Chiral OJ-RH柱。分析各样品的2个重复物。含量结果示于下表7：
表7：含马来酸茚达特罗的填充泡罩的含量均匀度
每1.5mg泡罩一个重复
茚达特罗宣称(名义)装入量＝4.08％w/w
10个重复样本的茚达特罗含量测量相对标准偏差(RSD)仅为1.5％。所得填充泡罩的含量均匀度证实本发明喷雾混合工艺在单步干燥/混合过程中获得茚达特罗颗粒与载剂颗粒的均匀混合物的效力。数据还显示在喷雾混合物中命中靶茚达特罗载药量的能力。
实施例5-含马来酸茚达特罗和糠酸莫米松的喷雾混合干粉的含量均匀度
此实施例中，测量实施例1批次V中制备的喷雾混合干粉的含量均匀度。其在单独喷雾混合颗粒中包含马来酸茚达特罗和糠酸莫米松作为活性成分。
来自批次V的喷雾混合干粉以1.5mg填充质量填入箔-箔泡罩，所述干粉包括含马来酸茚达特罗和糠酸莫米松的颗粒。所填充泡罩的含量均匀度通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)评价，如实施例4所述。结果示于下表8.
表8：含马来酸茚达特罗的填充泡罩的含量均匀度
每1.5mg泡罩一个重复
茚达特罗宣称(名义)装入量＝4.16％w/w
莫米松宣称(名义)装入量＝4.61％w/w
就2种活性成分而言所测含量值的一致性优良，如各情况中用于茚达特罗和莫米松的10个重复样本的RSD值分别为1.44％和1.61％所示。这证实本发明喷雾混合工艺在单步干燥/混合过程中获得均匀混合物的效力。
实施例6-就马来酸茚达特罗的喷雾混合干粉而言通过RP-HPLC比较发射粉末质量和喷射量
此实施例中，测量实施例1批次II中制备的喷雾混合干粉的雾化性能。更特定检测和比较通过专门单元剂量、被动、基于泡罩的干粉吸入器所递送粉末的发射粉末质量和喷射量。所述粉末包含马来酸茚达特罗作为唯一的活性成分。
所述干粉吸入器是国际专利申请WO 08/51621所述吸入器。泡罩的填充质量是1.5mg。雾化性能在4kPa压降下评价，对应于35L/min流速。
测量粉末的发射粉末质量(EPM)和喷射量(ED)且结果示于下表9。
表9：含马来酸茚达特罗作为活性成分的批次II喷雾混合干粉的发射粉末质量和喷射量
重量法EPM测定提供粉末(含茚达特罗的喷雾干燥颗粒和喷雾干燥载剂颗粒)的总质量量度，所述粉末从装置中发射并在过滤器上捕获。数据表示为名义填充质量的百分比。
ED通过实施例4所述药物特异HPLC法测定。ED提供离开吸入器的茚达特罗质量的检测，表示为泡罩中茚达特罗宣称(名义)装入量的百分比。
结果显示EPM和ED测量在本质上相同。这表明含药物的颗粒与赋形剂/载剂颗粒在喷雾混合过程中混合良好。此外，结果证明鼓充填过程中2种颗粒无分离。
实施例7-就马来酸茚达特罗和糠酸莫米松的喷雾混合干粉制剂而言通过RP-HPLC比较发射粉末质量和喷射量
此实施例中，测量实施例1批次V中制备的喷雾混合干粉的雾化性能。更特定检测和比较通过专门单元剂量、被动、基于泡罩的干粉吸入器所递送粉末的发射粉末质量和喷射量。所述粉末包含马来酸茚达特罗和糠酸莫米松作为活性成分。
所述干粉吸入器是国际专利申请WO 08/51621所述吸入器。泡罩的填充质量是1.5mg。雾化性能在4kPa压降下评价，对应于35L/min流速。
测量粉末的发射粉末质量(EPM)和喷射量(ED)且结果示于下表10。
表10：含马来酸茚达特罗和糠酸莫米松作为活性成分的批次V喷雾混合干粉的发射粉末质量和喷射量
结果显示重量分析EPM和药物特异ED测定密切对应。这表明含量丰富的茚达特罗颗粒与含莫米松的颗粒在喷雾混合过程中混合良好。此外，结果证明鼓充填过程中2种颗粒无分离。
实施例8-马来酸茚达特罗和糠酸莫米松的喷雾混合干粉制剂的空气动力学粒径分布
此实施例中，喷雾混合干粉的雾化性能通过测量其空气动力学粒径分布(APSD)测定，所述粉末在实施例1批次V中制备并经专有的单元剂量、被动、基于泡罩的干粉吸入器递送。
所述干粉吸入器是国际专利申请WO 08/51621所述吸入器。2种药物的实验测定名义剂量是70±1mcg。泡罩的填充质量是1.5mg。流速是35L/min，对应4kPa压降。
APSD用NEXT GENERATION IMPACTORTM测量。对于粉末，评价茚达特罗和和莫米松的逐级粉末质量。统计(均值，标准偏差)是基于5次重复测量。
APSD测量结果示于下表11。
表11：含马来酸茚达特罗和糠酸莫米松作为活性成分的喷雾混合干粉的空气动力学粒径分布
空气动力学粒径分布分成不同阶段组。“LPD0-2”指阶段0-2出现的大颗粒部分(质量基础)。“FPD3-F”指阶段3到滤器的细粒剂量，“VFPD4-F”代表阶段4到滤器的极细粒剂量。NGI不同阶段的茚达特罗和莫米松质量通过药物特异HPLC法测定。
结果显示茚达特罗和莫米松的APSD在逐级基础上对应非常密切。2种活性成分在LPD、FPD和VFPD上的小差异表明粉末具有极佳混合物均匀性。此外，喷雾混合粉末在APSD上的优良一致性表明2种粉末间的颗粒性质差异可忽略。这当然是经设计的，所述颗粒经设计成具有核壳结构，其中表面组成和形态由疏水赋形剂(DSPC)控制，颗粒核心存在不同API。
2种活性成分在阶段3到过滤器的总沉积代表66％-68％的所测名义剂量。基于先前健康志愿者中的γ-闪烁扫描研究，预期体内肺递送为～50-60％的名义剂量，患者间变化仅为10-20％。
实施例9-含马来酸茚达特罗的喷雾混合干粉的化学稳定性
此实施例中，实施例1中制备的所有喷雾混合干粉和含马来酸茚达特罗的6种其它喷雾混合干粉的化学稳定性用RP-HPLC测定，如实施例4所述。
散装粉末在加速条件(T＝60℃)下评价7天。结果示于下表12。其显示降解产物增加，即对映体含量和总降解产物。
表12：含马来酸茚达特罗的喷雾混合制剂的化学稳定性(T＝60℃，7天)
*喷雾混合粉末；批次VI-XI根据实施例2所述工艺制备，尽管粉末从单一原料中喷雾干燥。
化学稳定性根据转化成茚达特罗S对映异构体和总杂质中的百分比定量，经HPLC观察。
根据等式1所述原料组合物，计算预估％溶解。茚达特罗在水中的溶解度是0.2mg/ml，在20mM马来酸盐缓冲剂中是0.01mg/ml。马来酸盐缓冲剂中的溶解度降低是平衡移向马来酸茚达特罗沉淀的结果，这由于加入共同离子而出现。通过比较批次I和VI，喷雾混合对溶解部分的影响明显。喷雾混合批次I中，总载药量是1.4％，而溶解部分仅为4.9％。相反，对于单原料批次VI，药物含量实际更高(2％)，而溶解部分接近15％。溶解部分越高，产生的对映体水平显著更高(7.7％相比1.8％)，且总杂质水平更高(4.7％相比2.7％)。采用共同离子效应和喷雾混合的批次V显示溶解部分最低且所测批次的化学稳定性最佳。
表12所列结果显示喷雾干燥原料中茚达特罗的溶解部分与保存时所得茚达特罗化学稳定性量度之间的关联性。结果在图4中以图表画出。
图4显示批次I-XI的％溶解茚达特罗，其针对对映体和对映体加总杂质作图。注意到随着茚达特罗的溶解含量减少，化学稳定性显著改善。加入共同离子(马来酸盐)使平衡移向盐，显著降低其溶解度(共同离子效应)。这也是减少茚达特罗溶解部分的方式。溶解部分较低时，加入玻璃形成剂(如海藻糖)提供的附加益处很少，因为粉末中的非晶含量低。
表12和图4所列结果共同显示待喷雾干燥原料中溶解的茚达特罗部分与保存时所得化学稳定性之间的关联显著。假定粉末中无定形茚达特罗部分增加导致化学稳定性下降。由于与喷雾干燥相关的快速干燥时间(毫秒级)，假定原料中溶解的任何茚达特罗会在喷雾干燥药品中转化成无定形材料。不幸的是，由于载药量低且当前分析方法敏感性差，无法定量喷雾干燥粉末中的非晶含量。然而，喷雾干燥粉末中溶解的茚达特罗转化成无定形药物的可能性高，茚达特罗溶解部分与保存时观察到的所得稳定性差异之间的关联性提供溶解部分/非晶含量/化学稳定性之间联系的额外证据。
实施例10-干粉吸入器中经喷雾干燥的马来酸茚达特罗工程粉末的肺递送评估
实施例10提供体内来自活性成分质量测量的预期平均肺沉积评估，所述成分沉积在通过理想Alberta口喉的滤器上。理想Alberta口喉模型在获自成像研究的口喉解剖管型基础上开发。模型设计成提供平均口喉沉积。“肺剂量”代表不沉积于口喉的活性成分质量。
IM喷雾干燥制剂(批次VIII)的体外“肺剂量”示于图5。工程粉末用干粉吸入器递送。是便携式、基于胶囊的干粉吸入器，其装置阻力低。对比所述结果与来自市售IM产品(吸入粉末，瑞士巴塞尔的Novartis AG)的结果，所述产品用标准混合技术配制且采用相同干粉吸入器。所述工程粉末的体外肺剂量是标准混合物的约2倍。就市售OnBrez药品预测的37％肺沉积与此药品之前在COPD患者中的药代动力学结果吻合良好。因此，这些结果表明工程粉末的肺沉积应为约70％的名义剂量。此外，所述工程粉末显示线性剂量反应。
所述工程粉末制剂(批次VIII)还显示对流速的最小依赖性。图6显示体外肺剂量随着干粉吸入器中的流速而变化。流速从30L/min变化到60L/min再到90L/min。吸入器的装置阻力低，大部分患者能达到超过90L/min的流速。因此，30L/min流速代表非常严格的测试条件。就所有测试流速而言，体外肺剂量保持在80％以上。
实施例11-从干粉吸入器递送的马来酸茚达特罗和糠酸莫米松的喷雾混合制剂中的空气动力学粒径分布
来自干粉吸入器的IM和MF固定剂量组合(批次V)的空气动力学粒径分布与来自单IM制剂(批次II)的结果作比较。结果用MMAD和来自S3-F的阶段分组质量(表13)表示，其获自Next Generation Impactor。吸入器以60L/min流速运转。调整填充质量以递送约150μg的名义剂量。
IM的MMAD和FPFS3-F在单方制剂和复方(combo)制剂中一致。此外，组合产品内的IM和MF递送一致。相比获自单制剂的药物递送，复方产品中IM和MF的FPFS3-F总体偏差小于5％。
表13：含马来酸茚达特罗作为活性成分的批次II喷雾混合干粉的发射粉末质量和喷射量
实施例12-通过喷雾混合制备的马来酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵的组合物
6个其它批次的喷雾混合粉末在Niro PS-1型喷雾干燥机上制造，所述干燥机装有多头Hydra雾化器。所有批次用2:1摩尔比的二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC):氯化钙和10:1PFOB:赋形剂(DSPC和氯化钙)质量比配制。安慰剂原料包括DSPC和氯化钙，总固体浓度为4.04％w/w且PFOB与水的质量比为0.68w/w。就所有批次而言，药物原料包括马来酸茚达特罗(IM)、格隆溴铵(GB)和糠酸莫米松(MF)、总固体浓度为4.19％w/w且PFOB与水质量比为0.52w/w的DSPC和氯化钙。6个批次的安慰剂和药物原料组合物详述于表14。安慰剂和药物原料分别以约3:1加料比喷雾干燥。所述2种原料在Niro PSD-1上喷雾混合，其中安慰剂原料以63.7-75.1g/min的速度泵送，药物以22.5-24.9g/min的速度泵送。6个喷雾混合批次的靶组合物列于表15。含药物的颗粒中的药物富集比散装组合物大5倍，从而减少原料中难溶性药物(如马来酸茚达特罗)的溶解部分。此外，加入马来酸钠作为共同离子使马来酸茚达特罗的溶解度从0.2mg/ml减少到0.01mg/ml。总体上，6个批次中马来酸茚达特罗的％溶解是≈0.17％(用等式1计算)。
表14：含马来酸茚达特罗和其固定剂量组合的喷雾混合制剂
1原料组分在无水基础上表示。
2无水基础上的IM/碱基比是1.296
3无水基础上的GB盐/碱基比是1.251
表15：配制的喷雾混合粉末组合物
4散装粉末组合物在无水基础上表示。
喷雾混合颗粒制剂用多头Hydra雾化器从基于乳液的原料中喷雾干燥。微粒化马来酸茚达特罗和糠酸莫米松分散于连续相的药物原料的水包油乳液；而格隆溴铵、马来酸、柠檬酸和氢氧化钠溶于连续相。加入马来酸以通过共同离子效应抑制马来酸茚达特罗的溶解度并缓冲制剂。向6-3批加入柠檬酸作为缓冲剂以控制pH处于4.5，因为马来酸在所需pH的缓冲能力很小或没有。所有药物原料pH用氢氧化钠调节。药物原料与安慰剂原料共同喷雾干燥，使用装有4个喷嘴的Hydra雾化器，加料比分别为约1:3。原料的靶组合物描述于实施例12(表14)。所述制造工艺产生含无定形GB、晶体IM和MF的颗粒，包衣有疏水赋形剂多孔层。
安慰剂原料如下制备：在含溶解氯化钙的热水(～70℃)中用高剪切机械混合器(Ultra-Turrax T-50,德国施陶芬IKA-Werke GmbH)分散二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)以形成多层脂质体。向DSPC分散液加入全氟溴辛烷(PFOB)，同时混合产生粗(微米级)水包油乳液。向粗乳液加入额外水以获得所需乳液重量从而弥补蒸发损失。然后，粗乳液在20±3kpsig压力设置下经2次单独通过来匀化产生亚微米乳液。
药物原料如下制备：在含马来酸钠、DSPC、氯化钙和PFOB的水包油乳液中用高剪切机械混合器(Ultra-Turrax T-25,德国施陶芬的IKA-Werke GmbH)分散IM和/或MF药物晶体。所有药物原料维持于2-8℃。如所需，加入GB并溶于连续相的水包油乳液。对于6-3批，制备柠檬酸盐缓冲剂并与马来酸一起加入水包油乳液，然后加入IM和MF药物。
药物原料的水包油乳液用与上面就安慰剂原料所述相同的过程和设备制备。然后，水包油乳液冷冻至2-8℃。对于各批(除了6-3)，马来酸钠缓冲溶液如下制备：加入预定量的马来酸和NaOH以获得pH 3的溶液，所述溶液随后冷冻至2-8℃。对于6-3批，缓冲溶液如下制备：加入预定量的柠檬酸和马来酸及NaOH以获得pH 4.5的溶液，所述溶液随后冷冻至2-8℃。
用于此操作的雾化器配置允许4个独立原料管线加入喷雾干燥机。4个原料流如下分开：
·将药物原料加入雾化器流之一(低流动)。
·将安慰剂原料加入3个剩余雾化器流，所述流装有级联Y型管件以平分流(高流动)。
为维持原料泵送的比例，使用2个独立控制的蠕动泵。监控各原料流速。目标喷雾干燥条件示于表16。
表16：含马来酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵的喷雾混合制剂在NiroPSD-1型喷雾干燥机上的目标喷雾干燥条件
实施例13-喷雾混合组合的雾化性能
所选喷雾混合批次中马来酸茚达特罗的雾化性能示于表17。粉末用便携式、被动干粉吸入器(T-326)递送，流速为60L/min。所述制剂包括单IM制剂，其与MF和GB的固定剂量组合，以及IM/GB/MF三重组合。单方制剂与固定剂量组合之间的雾化性能一致，固定剂量组合相对于单方制剂的细粒部分(FPFS3-F)变化为10％或更少。
表17：喷雾混合制剂中马来酸茚达特罗的雾化性能
批号 制剂 MMAD(μm) FPF<sub>S3-F</sub>(％名义) 差异
6-6 IM 2.6 68 ---
6-5 IM/MF 2.8 74 +8.9％
6-4 IM/GB 2.7 75 +10.3％
6-1 IM/MF/GB 2.7 70 +2.9％
实施例14-含IM、MF和GB的喷雾混合制剂的化学稳定性
IM和其与MF及GB固定剂量组合的喷雾混合制剂的化学稳定性示于表18。所示数据代表3种药物各自的主要降解产物，如RP-HPLC所测。喷雾混合维持茚达特罗的晶体性质(％溶解＝0.17％)，使得在保存时产生最小的化学降解。呈现水平显著高于LOQ的唯一降解产物是茚达特罗的529峰。这是药物的对映体形式。对映体在临床前研究中限制到高得多的水平，因而此降解程度不成问题。
表18：IM、MF和GB的喷雾混合制剂的化学稳定性。值代表25℃和60％RH下保存后9个月测量的降解产物
实施例15水中化合物X溶解对喷雾干燥药品化学稳定性的影响
此实施例阐述本发明的喷雾混合法和组合物能用于任何基于悬液的喷雾干燥工艺，其中API在待喷雾干燥的水性原料中溶解度有限。此实施例中，用于治疗肺动脉高压的新前列环素类似物(化合物X)进行喷雾混合。游离碱形式的化合物X的水溶解度为0.01mg/mL。由于API剂量下降到100mcg范围中，所述制剂的载药量也必须减少。这使得API在待喷雾干燥的原料中溶解。甚至少量的溶解化合物X(约1％w/w)能对喷雾干燥药品的化学稳定性产生显著影响。图8显示就化合物X观察到的API降解在2周-4周时间段中随着溶解百分比而变化。图8中，可见少量API溶解对喷雾干燥药品的化学稳定性产生较大影响。溶解百分比随着原料中药物含量和固体含量变化而变化(见下表19)。制剂平衡是2:1摩尔比的DSPC:氯化钙。所有制剂在诺华公司(Novartis)科学家设计的定制实验室规模喷雾干燥机中喷雾干燥。喷雾干燥粉末在40℃/75％RH下保存这些时间段。就超过0.1％的％溶解观察到降解增加显著。因此，在本发明方法和组合物的一些实施方式中，％溶解活性剂小于约0.1％，如小于约0.09％或0.08％或0.07％或0.06％或0.05％。在本发明方法和组合物的一些实施方式中，4周后药物降解百分比小于约15％，如小于约1％或09％或08％或07％或06％或
表19：溶解百分比变化对化合物X降解的影响
实施例16：喷雾混合化合物X制剂以维持喷雾干燥药品的化学稳定性为维持化合物X的稳定性，开发喷雾混合工艺，其中含化合物X的颗粒与PULMOSPHEREtm安慰剂颗粒混合，前一种颗粒的载药量为20％-40％w/w以限制API溶解，后一种颗粒包含2:1摩尔比的DSPC:氯化钙。喷雾混合制剂的API含量低至2.5％w/w。表20提供所测喷雾混合制剂的组合物。所有制剂在Niro PSD-1型喷雾干燥机上制备，所述干燥机装有定制雾化和收集硬件。Hydra雾化器用于喷雾混合多至5个独立液体进料和雾化气流。
表20喷雾混合制剂的稳定性测试
在40℃/75％RH保存4周后，就全部所测喷雾混合物而言总降解小于0.35％。对于含化合物X的喷嘴维持于40％w/w浓度的制剂，总降解小于0.20％。因此，喷雾混合工艺对尽可能减少原料中的API溶解和维持喷雾干燥药品的化学稳定性有效。
上面单独部分中提及的本发明多种特征和实施方式酌情应用于其它部分，已作必要的修正。因此，一个部分指定的特征酌情可与其它部分指定的特征组合。
本领域技术人员会认识到或能确认仅使用常规实验，许多等同于本文所述发明的特定实施方式。这类等同物意在由下列权利要求书涵盖。

Claims (23)

1.一种吸入用粉末制剂，所述制剂包括第一工程粉末和第二工程粉末的均匀混合物，
所述第一工程粉末包括含结晶的治疗上的活性成分的第一喷雾干燥颗粒，所述活性成分分散于药学上可接受的疏水赋形剂；
所述第二工程粉末包括药学上可接受的疏水赋形剂的第二喷雾干燥颗粒，其中所述第二喷雾干燥颗粒没有任何治疗上的活性成分；和
其中所述第一工程粉末中的所述活性成分含量能在吸入用粉末制剂中实现所述活性成分所需的靶剂量，其中所述吸入用粉末制剂表征为小于3.3μm的细粒剂量大于40％，并且在干粉吸入器压降范围为2kPa-6kPa时d2Q<500的颗粒部分的变化小于20％，且其中所述混合物含量均匀度通过由具有多个独立喷嘴的雾化器同时进行喷雾干燥实现，且表征为活性成分含量测量相对标准偏差为1.5％或更小。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述活性成分选自支气管扩张药、抗炎药、抗组胺剂、解充血剂、止咳药物和前列腺环素类似物。
3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述活性成分是茚达特罗盐、格隆铵盐或莫米松盐。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述第一工程粉末包含2种或多种选自下组的活性成分：支气管扩张药、抗炎药、抗组胺剂、解充血剂和止咳药物。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述第一工程粉末包含茚达特罗盐和格隆溴铵作为活性成分。
6.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述第一工程粉末包含茚达特罗盐和糠酸莫米松作为活性成分。
7.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述第一工程粉末包含茚达特罗盐、格隆溴铵和糠酸莫米松作为活性成分。
8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述第一喷雾干燥颗粒和第二喷雾干燥颗粒包含相同的疏水赋形剂。
9.根据权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述疏水赋形剂是磷脂。
10.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，小于4.7μm的细粒剂量大于50％以尽可能减少与口咽沉积相关的患者间差异性。
11.根据权利要求1所述的粉末制剂，且还包括吸入用的容器，其特征在于，所述容器包括0.5mg-10mg的填充质量。
12.根据权利要求11所述的粉末制剂，其特征在于，所述活性成分具有至少90％的结晶度含量。
13.根据权利要求11所述的粉末制剂，其特征在于，所述结晶的治疗上的活性成分具有0.1-1.0mg/ml的溶解度。
14.一种制备喷雾干燥颗粒的可吸入干粉制剂的工艺，所述工艺包括步骤：
(a)制备第一原料，所述第一原料包括分散于液相的结晶的活性成分和分散或溶于液相的疏水赋形剂，且喷雾干燥所述第一原料以提供第一工程干粉，其中所述结晶的活性成分的载药量导致原料溶剂相中小于10％w/w的活性成分溶解；
(b)制备第二原料，所述第二原料包括溶解或分散于液相的疏水赋形剂，所述第二原料没有活性成分，且喷雾干燥所述第二原料以提供没有活性成分的第二工程干粉；和
(c)混合活性干粉颗粒与非活性干粉颗粒以提供可吸入干粉制剂，其中调整所述活性干粉颗粒和所述非活性干粉颗粒的比例以递送活性成分的靶剂量，且其中所述混合物含量均匀度通过由具有多个独立喷嘴的雾化器同时进行喷雾干燥实现，且表征为活性成分含量测量相对标准偏差为1.5％或更小。
15.根据权利要求14所述的工艺，其特征在于，所述第一原料的药物含量使得所述活性干粉颗粒制剂的药物含量足以达到所述可吸入干粉制剂的所需药物含量。
16.根据权利要求14所述的工艺，其特征在于，所述活性成分在所述第一原料溶剂相中的溶解度是0.1g/ml-2g/ml。
17.根据权利要求14所述的工艺，其特征在于，所述原料中的溶解活性成分百分比小于5％w/w。
18.根据权利要求14所述的工艺，其特征在于，所述第一原料和所述第二原料通过双流体雾化器，所述雾化器喷雾干燥所述原料并混合制备自各自的原料的所述活性干粉颗粒与所述非活性干粉颗粒以产生所述可吸入干粉制剂。
19.根据权利要求18所述的工艺，其特征在于，所述双流体雾化器包括2-6个独立可控的双流体喷嘴。
20.如权利要求18所述的工艺，其特征在于，所述第一原料和所述第二原料通过单独的雾化器，所述雾化器喷雾干燥所述原料。
21.权利要求1-13中任一项所述的粉末制剂在制备治疗阻塞性或炎性气道疾病的药物中的用途，所述药物包含有效量的所述粉末制剂。
22.根据权利要求1-13中任一项所述的粉末制剂，所述粉末制剂用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。
23.一种递送系统，所述系统包括吸入器和如权利要求1-13中任一项所述的吸入用粉末制剂。
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