CN106943350A - 含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法 - Google Patents

含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106943350A
CN106943350A CN201710149464.2A CN201710149464A CN106943350A CN 106943350 A CN106943350 A CN 106943350A CN 201710149464 A CN201710149464 A CN 201710149464A CN 106943350 A CN106943350 A CN 106943350A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lama
particle
particles
laba
aerosol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710149464.2A
Other languages
English (en)
Inventor
吴闻哲
侯惠民
张琪
朱万辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd filed Critical Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Priority to CN201710149464.2A priority Critical patent/CN106943350A/zh
Publication of CN106943350A publication Critical patent/CN106943350A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法，其组分包括推进剂、长效β2受体激动剂颗粒和长效毒蕈碱拮抗剂颗粒；LABA颗粒，其几何粒径按体积计，90％的颗粒的粒径小于10μm，50％的颗粒的粒径小于4μm或者更小；LAMA的颗粒，中位径为500nm～10μm；LAMA颗粒为LAMA、氯化钙和表面活性剂共同组成的颗粒；或者：LAMA颗粒为LAMA和赋形剂共同组成的颗粒；本发明所述组合物包含的LABA或LAMA浓度可以实现以下目标递送剂量：MDI每次启动作用可以产生约1μg～100μg，组合物所包含的LABA或LAMA的量可以选自约0.02mg/mL～2mg/mL。本发明所述组合物的优点：具有较高的递送效率，长期储存时递送剂量稳定。

Description

含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法
技术领域
本发明涉及含有长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的气雾剂。
背景技术
慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以气流受限为特征的可预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关，主要累及肺部，也可引起全身(或称肺外)的不良效应。COPD是我国乃至全球重要的呼吸系统疾病，其患病率、住院率、致残率及死亡率高，已成为一个重要的社会问题。据统计，全世界每年有274万人死于COPD，每年受其困扰的人多达6亿。WTO数据和流行病学数据显示，COPD的患病率和死亡率有逐年增加的趋势，到2020年COPD将居世界疾病经济负担的第5位，成为全球第三大致死疾病。COPD的临床用药众多，但主要是以缓解气流受限为主，包括支气管扩张剂(异丙托溴铵、多索茶碱等)、糖皮质激素(吸入性丙酸倍氯米松)、祛痰药(盐酸氨溴索)等。众所周知，肺部疾病若采用全身用药则给药量大、不良反应较多，与之相比，肺部给药制剂可直接将药物递送至肺部，代谢少，剂量小，副作用发生率低，被世界卫生组织(WHO)和欧美推荐为哮喘、COPD等呼吸道疾病的首选疗法。
相对于吸入糖皮质激素只适用那些病情严重，或存在频繁急性加重发作的患者，长效支气管扩张剂适用于GOLD分期任何级别病情的患者；是COPD治疗的主要药物，主要分两大类：β2受体激动剂(BA)和毒蕈碱受体拮抗剂(MA)。
在过去的二十年里，短效支气管扩张剂(沙丁胺醇、异丙托溴铵、异丙喘宁)是在必要时，迅速改善患者呼吸道症状的最有效药物，是COPD初始治疗时的中坚力量。
随着长效支气管扩张剂的出现，如长效BA(LABA)福莫特罗和沙美特罗以及长效MA(LAMA)噻托溴铵，逐渐代替短效支气管扩张剂成为治疗首选。
LABA和LAMA作为单药疗法或联合疗法，可用于各种严重程度(轻、中、重度)的稳定期COPD患者的维持性对症治疗。其中，慢阻肺全球倡议组织(GOLD)分类为Ⅰ级的患者，可将这两大类药物作为其备选方案；而Ⅱ-Ⅳ级的患者，则可将这两大类药物作为首选。
哮喘和COPD都是常见的复杂气道炎症性疾病，通常需要多重药物联合治疗。长效β2－受体激动剂联合长效胆碱能受体拮抗剂，比单药更能减少哮喘和COPD急性加重。由于两类药物的理化性质差异较大，给复方气雾剂的制备带来较大困难，采用常规的混悬型气雾剂处方工艺常不能保证呼吸道有效分布和制剂稳定性。
发明内容
本发明的目的是提供一种含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法，满足临床应用的需要。
本发明所述的含有长效毒蕈碱拮抗剂(简称LAMA)及长效β2受体激动剂(简称LABA)的气雾剂，为一种共悬浮液，其组分包括推进剂、LABA颗粒和LAMA颗粒；
各个组分的重量份数配比为：
推进剂 100份
LABA颗粒 0.001～0.264份
LAMA颗粒 0.001～2.646份
LABA颗粒与LAMA颗粒的重量比为：LABA颗粒:LAMA颗粒＝1:0.5～200；
优选的，各个组分的重量份数配比为：
所述的推进剂选自1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)(HFA-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF3CHFCF3)(HFA-227)中的一种或其组合；
优选的，还包括反溶剂、增溶剂、助溶剂或助悬剂等中的一种以上，用来调节例如制剂的蒸气压、稳定性或悬浮颗粒的溶解度，例如可以将乙醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)中的一种以上；
所述的LABA颗粒为一种微粒化物质，并且其几何粒径按体积计，90％的颗粒的粒径小于10μm，50％的颗粒的粒径小于4μm或者更小，LABA颗粒可以以晶体状和/或无定形形式存在，单次给药可以产生1μg～100μg递送剂量；
所述的LABA颗粒，可采用常规的微粒化方法制备获得，如采用气流粉碎机进行微粒化；
所述的LABA选自茚达特罗、维兰特罗、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗及其盐、酯、异构体或溶剂化物，优选茚达特罗，化学名为(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮或其盐，例如马来酸盐或酯或溶剂化物(水合物)；此外，茚达特罗可以是任何结晶形式或异构形式；
所述的LAMA的颗粒，空气动力学质量中位径(MMAD)为500nm～10μm；
所述的LAMA选自格隆溴铵、噻托溴铵、芜地溴铵及其盐、酯、异构体或溶剂化物；
所述的LAMA颗粒为LAMA、氯化钙和表面活性剂共同组成的颗粒，各个组分的重量份数为：
LAMA 10份
氯化钙 0.65～13份
表面活性剂 9.35～187份
所述的LAMA的颗粒的制备方法如下：
将氟碳油、水和表面活性剂混合乳化，获得水乳液，然后高压均化器进行均质化以减少油滴尺寸，加入LAMA，喷雾干燥，得到LAMA颗粒；
氟碳油的重量用量为LAMA的10～200倍；
水的重量用量为LAMA重量的20～400倍；
所述的氟碳油选自全氟溴辛烷(PFOB)或全氟萘烷，所述的表面活性剂为长链饱和磷脂，如二硬酯酰磷脂酰胆碱DSPC、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC等；
或者：
所述的LAMA颗粒为LAMA和赋形剂共同组成的颗粒；
所述的赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA等聚合物，二硬酯酰磷脂酰胆碱DSPC，二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC等合成或天然磷脂类材料、乳糖或海藻糖等糖类；
各个组分的重量份数为：
LAMA 10份
赋形剂 20～200份
制备方法：
将LAMA与赋形剂混合，溶解于溶剂如乙醇、水中，然后喷雾干燥，即可获得LAMA颗粒；
本发明所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂的制备方法，包括如下步骤：
将LABA颗粒、LAMA颗粒置于耐压罐中，低温或高压下加入推进剂和溶剂、增溶剂、助溶剂或助悬剂等中的一种以上，搅拌混合均匀，分装至气雾剂铝罐中即得；
本发明用于慢阻肺及哮喘等其他呼吸道疾病治疗，LABA活性药物颗粒、载有LAMA的颗粒可以临床需要的递送剂量配比，按照实际需要配制相应的药物浓度。
本发明所述组合物包含的LABA或LAMA浓度可以实现以下目标递送剂量：MDI每次启动作用可以产生约1μg～100μg，组合物所包含的LABA或LAMA的量可以选自约0.02mg/mL～2mg/mL。
本发明所述组合物优点：具有较高的递送效率，长期储存时递送剂量稳定。
附图说明
图1是实施例1的载药颗粒电镜图。
图2是实施例1药物层级分布图。
图中：
IND指的是马来酸茚达特罗，GP指的是格隆溴铵，触发器指的是气雾剂启动装置，咽喉指的是ACI装置中吸嘴适配器和L型连接管，所述的LABA和LAMA均为商业化产品，如湖北远成赛创科技有限公司、湖南洞庭药业股份有限公司的产品；
具体实施方式
实施例1
处方：(重量份)
推进剂 100份
LABA颗粒 0.024份
LAMA颗粒 0.208份
LABA颗粒与LAMA颗粒的重量比为：LABA颗粒:LAMA颗粒＝1:9.625；
使用气流粉碎机对马来酸茚达特罗(IND)进行微粒化处理，从而形成活性药物颗粒。
微粒化粒径分布通过激光衍射进行测定。50％体积的微粒化颗粒，具有小于1.9μm的光学直径，90％体积的颗粒的粒径小于5μm。
通过以下方法制备载有格隆溴铵(GP)的颗粒：
在80mL热水(75℃)中使用高剪切搅拌器对3.74g磷脂，DSPC(1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)以及0.26g氯化钙进行匀质化处理，在均质化过程中缓慢地加入20mLPFOB。在高达60MPa的压力下使用高压均质机(C5型，Avestin)进一步均质化所得的粗乳液5次。
在制备得到的乳液中分别加入0.4g格隆溴铵，在氮气中使用下列喷雾干燥条件进行喷雾干燥：入口温度95℃，出口温度70℃，乳液进料速率2.1mL/min。使用激光衍射法测定载药颗粒的粒径分布：50％体积的载药颗粒小于2.7μm，90％体积的载药颗粒小于5.1μm。
称取目标量的微粉化马来酸茚达特罗颗粒及载有格隆溴铵的颗粒，并将其填装到带有涂层的铝罐中，压上气雾剂63ul定量阀，加压填充适量推进剂HFA134a，对容器罐进行超声处理60秒并在摇床上振荡30分钟，即可获得所述的含有长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的气雾剂。
该气雾剂铝罐配备有具有0.3mm孔口的驱动器。
格隆溴铵颗粒电镜照片见图1。
制得后立即测定气雾剂性能。
使用安德森级联碰撞收集器ACI在28.3L/min的气体流速下来测定粒径分布。将气雾剂驱动器插人吸嘴适配器内，开启真空泵，收集10次喷射。用溶剂清洗适配器和L型连接管并定量稀释至适当体积；用溶剂定量提取每一层级的内壁及相应的收集板或滤纸上的药物并定量稀释至一定体积。高效液相色谱法测定样品溶液。通过第3级至滤纸收集的药物总量来定义微细粒子剂量FPD，ACI收集到的总药量为递送剂量，FPD/递送剂量为FDF。
表1：实施例1马来酸茚达特罗/格隆溴铵气雾剂的递送情况
采用中国药典通则0951项下吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法进行检测：药物层级分布图见图2。
由图2可见，马来酸茚达特罗的微细粒子分数高达60.9％，格隆溴铵也达到36.5％，预计呼吸道有效部位沉积较高，可以满足治疗需要。
实施例2
处方：
推进剂 100份(含PEG1000 0.01％w/w)
LABA颗粒 0.047份
LAMA颗粒 0.146份(处方1)/0.220份(处方2)
LABA颗粒与LAMA颗粒的重量比为：LABA颗粒:LAMA颗粒＝1:3.1/4.7；
按照实施例1中方法制备马来酸茚达特罗微粉化活性颗粒、载有格隆溴铵的颗粒。
马来酸茚达特罗微粉化活性颗粒，90％体积的微粒化颗粒，具有小于2.7μm的光学直径，50％体积的颗粒的粒径小于1.4μm。
GP:磷脂1:6的格隆溴铵颗粒，50％体积的载药颗粒小于3.5μm，90％体积的载药颗粒小于6.6μm。GP:磷脂1:15格隆溴铵颗粒，50％体积的载药颗粒小于4.4μm，90％体积的载药颗粒小于7.9μm。两处方中加入量分别为0.146份和0.220份。
通过一步灌装法进行气雾剂灌装，将制得的上述两种颗粒从加料器加入预先装有30％设定量HFA的压力罐中，混合均匀，再将HFA加至设定量，搅拌混合均匀。循环后经阀门将悬浮液混合物填装到气雾剂罐内。
制得后立即测定气雾剂性能。使用安德森级联碰撞收集器ACI在28.3L/min的气体流速下来测定粒径分布。将气雾剂驱动器插人吸嘴适配器内，开启真空泵，收集10次喷射。用溶剂清洗吸嘴适配器和L型连接管并定量稀释至适当体积；用溶剂定量提取每一层级的内壁及相应的收集板或滤纸上的药物并定量稀释至一定体积。高效液相色谱法测定样品溶液。通过第3级至滤纸收集的药物总量来定义微细粒子剂量FPD，ACI收集到的总药量为递送剂量。
表2：实施例2马来酸茚达特罗/格隆溴铵气雾剂的递送情况
实施例3
处方：
推进剂 100份
LABA颗粒 0.024份
LAMA颗粒 0.125份
LABA颗粒与LAMA颗粒的重量比为：LABA颗粒:LAMA颗粒＝1:5.2；
按照实施例1中方法制备马来酸茚达特罗微粉化活性颗粒。
通过以下方法制备载有格隆溴铵的颗粒：
将聚乙烯吡咯烷酮K30和格隆溴铵5:1(w/w重量)溶于水，制得重量固含量2％(w/v)溶液；
使用下列喷雾干燥条件进行喷雾干燥：入口温度100℃，出口温度72℃，乳液进料速率1.5mL/min。使用激光衍射法测定载药颗粒的粒径分布：50％体积的载药颗粒小于3.5μm，90％体积的载药颗粒小于6.3μm。
称取目标量的微粉化马来酸茚达特罗颗粒及上述载有格隆溴铵的颗粒，并将其填装到带有涂层的铝罐中，压上气雾剂63ul定量阀，加压填充适量推进剂HFA134a，对容器罐进行超声处理60秒并在摇床上振荡30分钟。装上驱动器即得。
实施例4
推进剂 100份
LABA颗粒 0.007份
LAMA颗粒 0.333份
LABA颗粒与LAMA颗粒的重量比为：LABA颗粒:LAMA颗粒＝1:47.6；
按照实施例1中方法制备富马酸福莫特罗微粉化活性颗粒。通过以下方法制备载有格隆溴铵的颗粒：将二硬脂酰基磷脂酰胆碱和格隆溴铵7:1溶于乙醇(w/w重量)，制得固含量0.4％溶液，使用下列喷雾干燥条件进行喷雾干燥：入口温度85℃，出口温度64℃，乳液进料速率3mL/min。使用激光衍射法测定载药颗粒的粒径分布：50％体积的载药颗粒小于4.3μm，90％体积的载药颗粒小于7.8μm。
称取目标量的微粉化富马酸福莫特罗颗粒及载有格隆溴铵的颗粒，并将其填装到带有涂层的铝罐中，压上气雾剂63ul定量阀，加压填充适量推进剂HFA134a，对容器罐进行超声处理60秒并在摇床上振荡30分钟。装上驱动器即得。
实施例5
将实施例1制备的MDI加干燥剂铝箔袋包装，分别在40℃75％相对湿度、25℃60％相对湿度下贮存6月。按照实施例1中ACI方法测定不同时间的测定粒径分布。初始微细粒子分数为60.9/36.5％。在40℃下贮存6月的FPF跟初始值相比没有发生改变，其FPF分别为59.5％和36.0％。25℃60％相对湿度下贮存6月的FPF为57.7％和35.8％。
表3马来酸茚达特罗/格隆溴铵气雾剂稳定性考察结果
本发明的复方气雾剂物理稳定性较高，可保证储存后的有效药物部位递送量。

Claims (10)

1.含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，其组分包括推进剂、长效β2受体激动剂颗粒和长效毒蕈碱拮抗剂颗粒；
所述的LABA颗粒，其几何粒径按体积计，90％的颗粒的粒径小于10μm，50％的颗粒的粒径小于4μm或者更小；
所述的LAMA的颗粒，空气动力学质量中位径(MMAD)为500nm～10μm；
所述的LAMA颗粒为LAMA、氯化钙和表面活性剂共同组成的颗粒；
或者：
所述的LAMA颗粒为LAMA和赋形剂共同组成的颗粒。
2.根据权利要求1所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，所述的LABA颗粒以晶体状和/或无定形形式存在；
所述的LAMA颗粒为各个组分的重量份数为：
LAMA 10份
氯化钙 0.65～13份
表面活性剂 9.35～187份
所述的表面活性剂为长链饱和磷脂，如二硬酯酰磷脂酰胆碱DSPC、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC；
或者：
所述的赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA、二硬酯酰磷脂酰胆碱DSPC、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、乳糖或海藻糖，各个组分的重量份数为：
LAMA 10份
赋形剂 20～200份。
3.根据权利要求2所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，所述的LAMA的颗粒的制备方法如下：
将氟碳油、水和表面活性剂混合乳化，获得水乳液，然后高压均化，，加入LAMA，喷雾干燥，得到LAMA颗粒；
氟碳油的重量用量为LAMA的10～200倍；
水的重量用量为LAMA重量的20～400倍；
所述的氟碳油选自全氟溴辛烷(PFOB)或全氟萘烷；
或者：将LAMA与赋形剂混合，溶解于溶剂如乙醇、水中，然后喷雾干燥，即可获得LAMA颗粒。
4.根据权利要求1、2或3所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，各个组分的重量份数配比为：
推进剂 100份
LABA颗粒 0.001～0.264份
LAMA颗粒 0.001～2.646份
LABA颗粒与LAMA颗粒的重量比为：LABA颗粒:LAMA颗粒＝1:0.5～200。
5.根据权利要求1、2或3所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，各个组分的重量份数配比为：
推进剂 100份
LABA颗粒 0.007～0.05
LAMA颗粒 0.1～0.4份
LABA颗粒:LAMA颗粒＝1:3～50。
6.根据权利要求4所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，还包括反溶剂、增溶剂、助溶剂或助悬剂中的一种以上。
7.根据权利要求5所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，还包括反溶剂、增溶剂、助溶剂或助悬剂中的一种以上。
8.根据权利要求4所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，所述的推进剂选自1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)(HFA-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF3CHFCF3)(HFA-227)中的一种或其组合；
所述的LABA选自茚达特罗、维兰特罗、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗及其盐、酯、异构体或溶剂化物；
所述的LAMA选自格隆溴铵、噻托溴铵、芜地溴铵及其盐、酯、异构体或溶剂化物。
9.根据权利要求5所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，所述的推进剂选自1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)(HFA-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF3CHFCF3)(HFA-227)中的一种或其组合；
所述的LABA选自茚达特罗、维兰特罗、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗及其盐、酯、异构体或溶剂化物；
所述的LAMA选自格隆溴铵、噻托溴铵、芜地溴铵及其盐、酯、异构体或溶剂化物。
10.根据权利要求1～9任一项所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将LABA颗粒、LAMA颗粒置于耐压罐中，低温或高压下加入推进剂和溶剂、增溶剂、助溶剂或助悬剂等中的一种以上，搅拌混合均匀，分装至气雾剂铝罐中即得。
CN201710149464.2A 2017-03-14 2017-03-14 含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法 Pending CN106943350A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710149464.2A CN106943350A (zh) 2017-03-14 2017-03-14 含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710149464.2A CN106943350A (zh) 2017-03-14 2017-03-14 含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106943350A true CN106943350A (zh) 2017-07-14

Family

ID=59467343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710149464.2A Pending CN106943350A (zh) 2017-03-14 2017-03-14 含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106943350A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020220855A1 (zh) * 2019-04-29 2020-11-05 上海谷森医药有限公司 一种雾化吸入剂及其制备方法
CN112972384A (zh) * 2019-12-02 2021-06-18 长风药业股份有限公司 一种格隆溴铵和茚达特罗原料药微粉混合物的制备方法
TWI758617B (zh) * 2018-07-26 2022-03-21 大陸商四川海思科製藥有限公司 包含格隆銨鹽及茚達特羅鹽的氣霧劑藥物組合物、其製備方法與用途
CN114344285A (zh) * 2020-10-14 2022-04-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 改良的可吸入团聚物
CN117357485A (zh) * 2023-11-01 2024-01-09 山东京卫制药有限公司 一种改良的可吸入的载体颗粒及应用
WO2024051683A1 (zh) * 2022-09-05 2024-03-14 立生医药(苏州)有限公司 预防或治疗呼吸系统疾病的吸入用药物组合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102596176A (zh) * 2009-05-29 2012-07-18 珍珠治疗公司 经呼吸递送活性剂的组合物及相关方法和系统
CN103687483A (zh) * 2011-05-17 2014-03-26 珍珠治疗公司 用于呼吸递送两种或多种活性剂的组合物、方法和系统
CN105188757A (zh) * 2013-03-14 2015-12-23 诺华股份有限公司 多孔载体颗粒和微粒化药物的可吸入团聚物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102596176A (zh) * 2009-05-29 2012-07-18 珍珠治疗公司 经呼吸递送活性剂的组合物及相关方法和系统
CN103687483A (zh) * 2011-05-17 2014-03-26 珍珠治疗公司 用于呼吸递送两种或多种活性剂的组合物、方法和系统
CN105188757A (zh) * 2013-03-14 2015-12-23 诺华股份有限公司 多孔载体颗粒和微粒化药物的可吸入团聚物

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI758617B (zh) * 2018-07-26 2022-03-21 大陸商四川海思科製藥有限公司 包含格隆銨鹽及茚達特羅鹽的氣霧劑藥物組合物、其製備方法與用途
WO2020220855A1 (zh) * 2019-04-29 2020-11-05 上海谷森医药有限公司 一种雾化吸入剂及其制备方法
CN112972384A (zh) * 2019-12-02 2021-06-18 长风药业股份有限公司 一种格隆溴铵和茚达特罗原料药微粉混合物的制备方法
CN112972384B (zh) * 2019-12-02 2022-03-18 长风药业股份有限公司 一种格隆溴铵和茚达特罗原料药微粉混合物的制备方法
CN114344285A (zh) * 2020-10-14 2022-04-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 改良的可吸入团聚物
CN114344285B (zh) * 2020-10-14 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 改良的可吸入团聚物
WO2024051683A1 (zh) * 2022-09-05 2024-03-14 立生医药(苏州)有限公司 预防或治疗呼吸系统疾病的吸入用药物组合物
CN117357485A (zh) * 2023-11-01 2024-01-09 山东京卫制药有限公司 一种改良的可吸入的载体颗粒及应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106943350A (zh) 含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法
CN105188757B (zh) 多孔载体颗粒和微粒化药物的可吸入团聚物
CN102596176B (zh) 经呼吸递送活性剂的组合物及相关方法和系统
RU2666963C2 (ru) Агрегированные частицы
US20150150787A1 (en) Compositions, methods & systems for respiratory delivery of three or more active agents
NO334076B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av tørrpulverinhaleringssammensetninger og multidose tørrpulverinhalator
NO346315B1 (no) Pulverformulering som skal administreres ved å anvende en medium- eller høy-motstands multidose tørrpulverinhalator-anordning
EA023839B1 (ru) Комбинации антагониста мускариновых рецепторов и агониста бета-2-адренорецепторов
CN109996536A (zh) 抗真菌干燥粉末
ZA200502177B (en) Inhalation composition
CN105209013B (zh) 喷雾干燥制剂经喷雾混合的脱非晶化
WO2007135409A1 (en) Particulate drug and drug compositions and their uses
US8273331B2 (en) Inhalation compositions
RU2582218C2 (ru) Способ получения дозирующего распыляющего ингалятора для лечения респираторного заболевания
EP1560567A1 (en) Inhalation compositions with high drug ratios
EA015353B1 (ru) Применение солей тиотропия для лечения персистирующей астмы средней тяжести
RU2611665C2 (ru) Улучшенный состав суспензии кортикостероида для ингаляционного введения
US20140377365A1 (en) Sustained-release formulation of rotigotine
JP2002535352A (ja) 凝塊形成用の粒子調製方法
US20160206610A1 (en) Methods for treating and/or preventing emesis and/or nausea including acute and/or delayed nausea and/or acute emesis and/or delayed emesis
US10653704B2 (en) Inhalable formulation
JP2022549445A (ja) 吸入用乾燥粉末製剤のための新規担体粒子
CN102138902A (zh) 吸入组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170714