CN105188757A - 多孔载体颗粒和微粒化药物的可吸入团聚物 - Google Patents

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Abstract

用于肺部递送的含多孔载体颗粒和活性试剂颗粒的干粉药物组合物。多孔载体颗粒和活性试剂颗粒形成用于治疗肺部疾病的可吸入团聚物的有序混合物。活性试剂颗粒可包含1、2、3或更多种活性成分。也描述了制备可吸入团聚物的喷雾干燥工艺。

Description

多孔载体颗粒和微粒化药物的可吸入团聚物
技术领域
本公开涉及1、2、3或更多种活性成分的物理稳定且基本均匀的干粉药物制剂，所述活性成分可用于肺部施用，尤其是施用药物以治疗肺部疾病。
背景技术
用于治疗呼吸道疾病的活性药物成分(API)通常调配成用于肺部施用，即经过如便携式吸入器吸入施用。在特定作用位点(肺)有效提供药物化合物的肺部药物递送方法和组合物可用于尽可能减少毒性副作用、降低施用要求并减少治疗成本。开发这类肺部药物递送系统一直是制药工业的目标。
常用于将药物局部递送到肺气道的吸入系统是干粉吸入器(DPI)、定量雾化吸入器(MDI)和喷雾器。DPI一般完全依赖于患者自主吸气的努力从而将干粉形式的药物引入肺。
为实现雾化粒子在肺中良好沉积，所述颗粒的气体动力学直径应在1-5μm的可吸入尺寸范围内。然而，该尺寸的细颗粒内聚力高，具有弱散装粉末特性(如粉末流动、流化和分散性差)。
为提高干粉气雾剂的散装粉末特性，微粒化药物颗粒通常与粗乳糖一水合物载体颗粒混合，载体颗粒的几何直径为50-200μm。所述混杂物与附于载体的细颗粒形成混合物，该混合物呈现粗载体颗粒的散装粉末特性。
改造的颗粒混合物需要表面力的微妙平衡。药物与载体间的粘合力必须强到足以产生维持其填充和保存期间结构的有序混合物，同时弱到足以允许药物和载体在喷雾施用期间分开。然而，细颗粒与市售产品中载体颗粒之间的粘合力居高不下，产生仅10-30％名义剂量的平均肺递送效率，和肺递送中约30-50％的平均患者间变异性。
实践中，附于乳糖载体颗粒的改造的微粒化药物混合物不是作为简单有序混合物存在。药物可粘住粗乳糖、细乳糖，或在大聚合物中粘住自身。因而有人称这些复合制剂为“多粒噩梦”。所述相互作用对于2种或更多药物的固定剂量组合而言变得甚至更复杂。组合中的各药物显示不同的载体粘合力，以及在一定流速下药物与载体分散的不同的依赖性。另外，2种药物之间以及各药物与细颗粒赋形剂之间有额外粘合力。相互作用的复杂性可导致雾化性能变化，就作为单组分或固定剂量组合的各药物观察到差异，且剂量强度有差异。多种制剂组分之间的复杂相互作用导致遇到“组合规则”困难，这涉及各药物的体外雾化性能就单独或组合药物而言应是等同的。为了克服遇到乳糖混合物组合规则的可能问题，有些组转向精密器材，其中固定剂量组合中的各药物混合物存在于各自容器，且2个容器同时雾化(参见例如Anderson等，WO2003/061743)。
发明内容
第一方面，本发明提供用于肺部递送的药物组合物，所述组合物包括含有数个多孔载体颗粒和数个活性试剂颗粒的干粉，其中多孔载体颗粒和活性试剂颗粒形成可吸入团聚物(agglomerates)的有序混合物。
所述活性成分可以非晶形存在，但通常以晶形存在。
所述活性成分可以是用于治疗疾病或病症的任何活性药物成分。所述疾病或病症可包括肺部疾病或病症，全身疾病或病症，或两者。示例性疾病或病症包括阻塞性或炎性气道疾病，如阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、特发性肺纤维化、支气管扩张、囊性纤维化以及肺病例如肺动脉高压。
合适的活性成分包括长效β2-激动剂如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗、米维特罗、奥达特罗及维兰特罗和其盐，毒蕈碱拮抗剂如噻托溴铵、格隆铵、阿地铵(aclidinium)及芜地溴铵和其盐，以及皮质类固醇，包括布地奈德、环索奈德、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物。合适的示范性组合包括(马来酸茚达特罗和格隆溴铵)、(乙酸茚达特罗和格隆溴铵)、(昔萘酸茚达特罗和格隆溴铵)、(马来酸茚达特罗和噻托溴铵)、(乙酸茚达特罗和噻托溴铵)、(昔萘酸茚达特罗和噻托溴铵)、(马来酸茚达特罗和糠酸莫米松)、(乙酸茚达特罗和糠酸莫米松)、(昔萘酸茚达特罗和糠酸莫米松)、(马来酸茚达特罗和布地奈德)、(乙酸茚达特罗和布地奈德)、(昔萘酸茚达特罗和布地奈德)、(富马酸福莫特罗和布地奈德)、(富马酸福莫特罗和格隆溴铵)、(昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松)、(昔萘酸沙美特罗和噻托溴铵)、(三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松)、(三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵)、(富马酸福莫特罗和噻托溴铵)、(盐酸奥达特罗和噻托溴铵)、(马来酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵)、(乙酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵)、(昔萘酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵)、(马来酸茚达特罗、糠酸莫米松和噻托溴铵)、(乙酸茚达特罗、糠酸莫米松和噻托溴铵)、(昔萘酸茚达特罗、糠酸莫米松和噻托溴铵)、(马来酸茚达特罗、布地奈德和格隆溴铵)、(乙酸茚达特罗、布地奈德和格隆溴铵)、(昔萘酸茚达特罗、布地奈德和格隆溴铵)、(马来酸茚达特罗、布地奈德和噻托溴铵)、(乙酸茚达特罗、布地奈德和噻托溴铵)、(昔萘酸茚达特罗、布地奈德和噻托溴铵)、(富马酸福莫特罗、丙酸氟替卡松和噻托溴铵)、(富马酸福莫特罗、环索奈德和噻托溴铵)、(富马酸福莫特罗、布地奈德和格隆溴铵)和(富马酸福莫特罗、倍氯米松和格隆溴铵)。
本发明的第二方面中，提供含有可吸入团聚物的粉末组合物，所述团聚物包括多孔的经工程改造的载体颗粒，其具有约1-10微米的MMD、约2-4微米的MMAD和约0.03-0.5g/cm3的振实密度中的一个或多个；含茚达特罗的第一微粒化活性药物颗粒，含莫米松的第二微粒化活性药物颗粒，含格隆溴铵的第三微粒化活性药物颗粒，其与载体颗粒一起成为有序混合物。各微粒化药物颗粒包括小于约4微米的MMD，如约0.1-3微米。所述活性成分优选基本(即至少约95％)以晶形存在。
本发明的第三方面中，提供含可吸入团聚物的粉末组合物，所述团聚物包括β2-激动剂、皮质类固醇、多孔载体颗粒和任选的抗毒蕈碱类药物。在此方面的另一变化中，所述活性剂各自存在的量为约0.5-3％重量，多孔载体颗粒包括2:1摩尔比的DSPC:CaCl2。
本发明的第四方面中，提供含有可吸入团聚物的粉末组合物，所述团聚物包括至少一种相对水溶性药物活性剂、至少一种相对水不溶性药物活性剂和多孔载体颗粒。在此方面的另一变化中，所述活性剂各自存在的量为约0.5-3％重量，多孔载体颗粒包括2:1摩尔比的DSPC:CaCl2。
第五方面中，本发明涉及制备团聚粒子的可吸入干粉制剂的工艺，所述工艺包括以下步骤：
(a)制备包含分散于水相的疏水赋形剂的第一原料，喷雾干燥所述第一原料以提供含多孔干粉载体颗粒的散装粉末组合物；
(b)通过微粒化药物以提供质量中位直径(MMD)小于约4微米的颗粒，制备至少第一活性药物成分；
(c)制备第二原料，所述原料包括步骤(a)的载体颗粒和步骤(b)的微粒化药物颗粒在非水性反溶剂中的悬液；和
(d)第二原料接受溶剂移除过程以产生包含可吸入团聚粒子集合的散装粉末制剂，其中所述可吸入团聚粒子包括载体颗粒和微粒化药物颗粒的有序混合物。此方面中，所述疏水赋形剂还可包括DSPC和氯化钙。在此方面的另一形式中，所述微粒化药物颗粒的大小范围可为1-3微米。在此方面的另一形式中，所述可吸入团聚物的特征是MMAD约为2-4微米和振实密度约为0.03-0.5g/cm3。
第六方面中，本发明涉及制备团聚粒子的可吸入干粉制剂的工艺，所述工艺包括以下步骤：
(a)制备含疏水赋形剂的第一原料，所述赋形剂如以2:1摩尔比分散于水相的DSPC和氯化钙，且喷雾干燥所述第一原料以提供数个多孔载体颗粒；
(b)制备至少第一、第二和可选的第三或更多活性药物成分，这是通过微粒化各药物以提供尺寸小于约4微米的颗粒；
(c)制备第二原料，所述原料包括在非水性反溶剂中的步骤(a)的载体颗粒和步骤(b)的微粒化药物颗粒；和
(d)第二原料接受溶剂移除过程以产生含有数个可吸入团聚粒子的干粉制剂，所述团聚粒子包括可吸入干粉制剂。在此方面的另一形式中，第一活性剂包括β-肾上腺受体激动剂如茚达特罗，第二活性剂包括抗炎药如莫米松且第三活性剂包括抗毒蕈碱类药物如格隆溴铵。
第七方面中，本发明涉及治疗患者的方法，和/或本文任何实施方式所述的含有可吸入团聚物的干粉制剂的应用，所述方法和/或应用包括向疾病或病症患者(或对象)施用有效量的本文任何实施方式所述的含有可吸入团聚物的干粉制剂。示例性疾病或病症包括阻塞性或炎性气道疾病，如阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、特发性肺纤维化、支气管扩张、囊性纤维化以及肺病例如肺动脉高压。
另一方面，治疗方法包括向对象施用含有可吸入团聚物和约91-99％多孔载体颗粒的干粉制剂，所述团聚物包括约0.5-3％w/w乙酸茚达特罗、约0.5-3％w/w糠酸莫米松、约0.5-3％w/w格隆溴铵，所述载体颗粒包括约2:1摩尔比的DSPC:CaCl2。
另一方面，治疗方法包括向对象施用含有可吸入团聚物和约94-99％多孔载体颗粒的干粉制剂，所述团聚物包括约0.5-3％w/w乙酸茚达特罗和约0.5-3％w/w糠酸莫米松，所述载体颗粒包括约2:1摩尔比的DSPC:CaCl2。
另一方面，治疗方法包括向对象施用含有可吸入团聚物和约94-99％多孔载体颗粒的干粉制剂，所述团聚物包括约0.5-3％w/w乙酸茚达特罗和约0.5-3％w/w格隆溴铵，所述载体颗粒包括约2:1摩尔比的DSPC:CaCl2。
另一方面，本发明涉及上述含有可吸入团聚物的干粉制剂，用于治疗疾病或病症。
另一方面，本发明涉及含吸入器的递送系统，所述吸入器包括含有可吸入团聚物的一个或多个干粉制剂的实施方式。
另一方面，本发明涉及含容器的单位剂量，所述容器包括含有可吸入团聚物的一个或多个干粉制剂的实施方式。
另一方面，本发明涉及含有数个多孔载体颗粒和数个活性试剂颗粒的干粉药物组合物，其中所述多孔载体颗粒和活性试剂颗粒形成可吸入团聚物的有序混合物，用于治疗肺部和/或气道疾病或病症，例如哮喘或COPD。
另一方面，本发明涉及含有数个多孔载体颗粒和数个活性试剂颗粒的干粉药物组合物的用途，其中所述多孔载体颗粒和活性试剂颗粒形成可吸入团聚物的有序混合物，用于制备治疗肺部和/或气道疾病或病症，例如哮喘或COPD的药物。
本发明的另一方面包括任意2种或更多的本文所述方面、实施方式或特征。
本发明实施方式通过产生可吸入团聚物来克服就粗乳糖和微粒化药物标准混合物观察到的复杂性，所述混合物包括多孔载体颗粒和微粒化药物。
本发明实施方式还提供方法产生多孔颗粒和微粒化药物的可吸入团聚物的均匀统一混合物，所述方法包括制备溶于反溶剂的药物和载体悬液，然后以干燥工艺移除反溶剂。
本发明实施方式因此包括含载体颗粒的干粉组合物，所述颗粒与1、2、3或更多种微粒化药物或API相关联，其中一种或多种微粒化药物与载体颗粒之间的有序混合物使得一种或多种微粒化药物强烈粘附于载体颗粒，形成稳定的可吸入团聚物。载体颗粒是多孔的。
本发明实施方式包括数个多孔载体颗粒以及一种或多种活性药物颗粒，所述颗粒共同形成空气动力学尺寸、经肺部递送的可吸入团聚物的有序混合物。
本发明实施方式消除了患者吸入期间从载体分散药物的需求，反而患者将微粒化药物和小的多孔载体颗粒的可吸入团聚物吸入其肺内。如此，粉末中药物和其内容物的物化特性在很大程度上不相关。这与粗乳糖和微粒化药物的常规混合物相反，其中药物和载体间的粘合力、微粒化药物颗粒之间的粘合力对产生散装粉末性质关键。因此，本发明实施方式的可吸入团聚物的雾化性能不依赖于载体与药物颗粒之间的粘合和内聚力，而仅取决于可吸入团聚物之间的内聚力。
多孔载体颗粒之间的内聚力相对于标准微粒化药物颗粒显著减少，这是由于多孔颗粒形态提供的颗粒间接触面积减少以及颗粒表面富集的赋形剂疏水性质。因此，多孔载体颗粒显示以低峰吸气流速流化和分散，反映进入这些颗粒中的粒间内聚力减少。微粒化药物和多孔载体颗粒的可吸入团聚物显示与单独的多孔载体颗粒相同的粉末流化和分散性能。
因此，本发明实施方式提供配制固定剂量干粉药物组合的组合物和方法，所述干粉包括可吸入团聚物，其中所述组合物和方法在很大程度上独立于药物是作为单组分存在还是与第二或第三药物组合。本发明实施方式减少、降低或消除雾化性能变化，其可作为单一制剂中与2种或更多药物共配制的结果。本发明实施方式提供与含有粗乳糖的标准混合物相比改善的肺靶向(高平均肺递送效率)。这使得口喉和体循环中的口服生物可利用的药物沉积减少。绕过口喉沉积还降低总体肺递送中的患者间变异性。
本发明实施方式包括产生可吸入团聚物的工艺。因此，在一些实施方式中，包含可吸入团聚物的干粉如下获得：用喷雾干燥工艺生成多孔载体颗粒，然后制备一种或多种所需药物和载体颗粒在反溶剂(如全氟溴辛烷)中的悬液。随后，反溶剂在溶剂移除步骤如喷雾干燥中移出，产生含有可吸入团聚物的干粉。
本发明含有可吸入团聚物的干粉和工艺的实施方式在整个制造过程和延长的保存期间维持药物结晶度。
药物附着于多孔载体颗粒由热力学驱动，从而药物颗粒倾向与反溶剂接触最少。应用多孔载体颗粒即具有高的表面积的颗粒促进药物强烈粘附载体。药物与载体颗粒间的粘合力强度主要由范德华力推动，范德华力与颗粒直径成正比。
在从干粉吸入器填充或施用期间将药物颗粒移出多孔载体颗粒要求施加于可吸入团聚物上的水动力超过粘合力(主要是范德华力)。这些力(如阻力和升力)与颗粒直径的平方成比例，而药物与载体间的范德华力与颗粒直径成比例。对于约1-5微米(μm)大小范围的颗粒，粘合力显著超过流体力，导致药物与载体的分散较差。这通常在平滑微粒化药物晶体或甚至附于粗乳糖载体颗粒的微粒化药物观察到，且是混合粗乳糖载体颗粒以改善粉末流的驱动力。
在本发明的工艺和组合物的实施方式中，稳定的可吸入团聚物通过设计成利用这些强粘性来制备。所得稳定团聚物的小尺寸和多孔性产生较小空气动力学(可吸入)粒径并因而极佳地雾化递送到肺。
本发明可吸入团聚物、制备方法、应用方法、制剂和剂量的实施方式提供相对于常规干粉制剂的优势。这类优势包括以下一种或多种：(a)单峰空气动力学粒径分布(APSD)相比常规混合物的双峰APSD；(b)肺靶向增加，可吸入团聚物的所得总体肺沉积为50-70％，相比之下乳糖混合物仅为10-30％；(c)相比乳糖混合物30-50％的变异性，总体肺沉积平均变率减少到5-20％或更小引起的剂量一致性提高；(d)固定剂量组合的剂量一致性提高(即单、双和三重制剂显示相当的APSD)；(e)能有效混合微米级颗粒的制造工艺，颗粒的组成变异性低，且填充、保存期间和雾化施用期间没有观察到分离；(f)缓冲制剂的能力，从而能更有效控制化学稳定性。一种或多种这些优势由消除大尺寸颗粒部分引起，由于药物与载体的分散不完全，所述颗粒部分沉积在碰撞器的进气口和预分离器中。这导致体内口喉沉积显著减少，有利地减少不需要的药物全身递送。
本发明可吸入团聚物、制备方法、应用方法、制剂和剂量的实施方式提供使API溶解部分最少的组合物和方法，从而相应地尽可能减少终产物中潜在不稳定的无定形API。
术语
本说明书所用术语具有以下意义：
本文所用的“活性成分”、“治疗活性成分”、“活性剂”、“药物”或“药品”指药物的活性成分，也称为活性药物成分(API)。
本文所用的“固定剂量组合”指含2种或更多活性成分的药品，所述成分以某一固定剂量共同配制在可用的单一剂型中。
本文所用的“无定形”指物质根据温度在分子水平缺乏长程序的状态，可显示固体或液体的物理性质。通常这类物质不产生独特的X射线衍射图谱，而显示固体性质，且更正式描述为液体。加热后，发生从固体到液体性质的变化，其由状态变化鉴定，通常是二级(“玻璃转化”)。
本文所用的“晶体”指物质在分子水平具有常规有序的内部结构且产生有清晰峰的独特X射线衍射图谱的固相。这种物质充分加热时还会显示液体性质，但从固体到液体的变化由相变鉴定，通常是一级(“熔点”)。在本发明上下文中，晶体活性成分指结晶度大于85％的活性成分。在某些实施方式中，结晶度适当大于90％。在其它实施方式中，结晶度适当大于95％。
“固体浓度”指溶解或分散于待喷雾干燥的液体溶液或分散液中的活性成分和赋形剂浓度。
“载药量”指在质量基准上，活性成分占总制剂质量的百分比。
“％溶解”指溶于待喷雾干燥液体原料的晶体活性成分百分比。
本文所用的“质量中位直径”或“MMD”或“x50”指多个颗粒的中位直径，通常在多分散颗粒群中，即由一定范围的粒径组成。除非上下文另有说明，本文报告的MMD值由激光衍射测定(德国克劳斯塔尔-采勒费尔德的新帕泰克Helos(SympatecHelos))。
本文所用的“多皱褶”指有很多皱纹或摺痕，即成脊状或起皱纹。
本文所用的“皱度”是改造的颗粒表面粗糙度的量度。出于本发明目的，皱度根据获自BET测量的具体表面积、获自氦比重瓶测定的真密度、获自激光衍射(新帕泰克(Sympatec))的表面与体积比计算，即：
皱度＝(SSA·ρtrue)/Sv
其中Sv＝6/D32，其中D32是基于单位表面积的平均直径。预期表面粗糙度增加会减少颗粒间粘合力，促进气雾剂靶向肺部。预期肺靶向改善会降低患者间变异性、药物在口咽和体循环中的水平。在一个或多个实施方式中，皱度Sv是3-20，例如5-10。
本文所用的“喷射量”或“ED”指粉末单元中的促动或分散事件后，从吸入器装置中递送干粉的指示。ED定义为吸入器装置所递送剂量与名义或定量剂量之比。ED是实验测定参数，可用模拟患者给药的体外装置设置测定。有时还指递送剂量(DD)。ED用药物特异性方法测定，如高压液相色谱法。
本文所用的“发射粉末质量”或“EPM”指粉末单元中的促动或分散事件后，从吸入器装置中递送的干粉质量。EPM用重量法测定。
本文所用的“总气体动力学中位数直径”或“MMAD”指多个颗粒的中位空气动力学粒径，通常在多分散颗粒群中。“空气动力学直径”是单位密度球直径，其沉降速度(一般在空气中)与粉末相同，因此是根据沉降行为鉴定雾化粉末或其它分散颗粒或颗粒制剂的有用方法。空气动力学粒径分布(APSD)和MMAD在本文中通过级联碰撞测定，使用NEXTGENERATIONIMPACTORTM(如《美国药典》(UnitedStatesPharmacopeia)<601>装置6所述)。一般地，如果颗粒在空气动力学上过大，到达肺深部的颗粒更少。如果颗粒过小，呼出的颗粒百分比可能更大。
本文所用的“细颗粒部分”或“FPF”指相对于名义剂量，低于指定最小空气动力学粒径的活性成分团。例如，FPF<3.3μm指空气动力学粒径小于3.3μm的名义剂量百分比。FPF值用级联碰撞测定，通过ANDERSENTM级联碰撞器(如《美国药典》<601>装置6所述)或NEXTGENERATIONIMPACTORTM级联碰撞器。FPF值还可相对于碰撞器装置阶段和/或碰撞器装置滤器表示，指停留在指定阶段的颗粒百分比。因此，FPFS3-F指停留在碰撞器装置阶段3到滤器的名义剂量部分。
本文所用的“细颗粒剂量”或“FPD”指低于指定最小空气动力学粒径的活性成分剂量(质量)。
除非上下文另有要求，在本说明书和之后的权利要求书中，单词“包括”或变化形式如“包含”或“含有”应理解成指纳入规定整数或步骤或者整数或步骤组，但不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤组。
除非另有说明，使用术语“约”限定数值范围，将所有数字限制在一定范围内。
本专利说明书提及的各美国专利和国际专利或专利申请的完整公开内容通过引用全文纳入本文以用于所有目的。
附图说明
本发明的干粉制剂可参考附图描述。在这些图中：
图1是含茚达特罗和莫米松药品的可吸入团聚物与多孔载体颗粒的SEM显微照片，如实施例1所述(批次11015A-6-7)。多孔载体颗粒用灰度表示且药物晶体以白色显示。
图2显示干粉制剂的剂量含量均匀度，所述制剂包括乙酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵的可吸入团聚物以及小的多孔载体颗粒，如实施例1所述制备(批次11015A-6-7)。
图3显示干粉制剂的递送剂量均匀度，所述制剂包括乙酸茚达特罗、糠酸莫米松、格隆溴铵的可吸入团聚物以及小的多孔载体颗粒，如实施例1所述制备(批次11015A-6-7)。填充的胶囊分批测定(即在填充过程开始时(B)、中间时(M)和结束时(E))。各药物通过药物特异方法检测，将其与重量法测定的递送剂量作比较。
图4比较可吸入团聚物干粉制剂的空气动力学粒径分布，所述制剂包括马来酸茚达特罗，其根据实施例1制备(批次11015A-6-7)且由3个离散过程制造。所述过程包括乳糖混合物，商业批号为OnBrez(诺华公司(Novartis))；标准PulmoSphereTM批次，用基于悬液的PulmoSphere制造工艺制备，其中微粒化马来酸茚达特罗悬于乳液基原料并喷雾干燥；和实施例1的可吸入团聚物。
图5是含糠酸莫米松的干粉可吸入团聚物制剂对比市售药品(200微克强度)的空气动力学粒径分布。所述可吸入团聚物制剂根据实施例1制备。因此，批号11015A-7-1是“mono”；批号11015A-7-5是用茚达特罗配制的“combo”；批号11015A-7-6是用茚达特罗和格隆溴铵配制的“trombo”(或三重组合)。
图6描述茚达特罗药品的3张X射线粉末衍射图谱，其作为溶于水的茚达特罗游离碱(上曲线)；分散于PFOB的乙酸茚达特罗(中间曲线)；和纯乙酸茚达特罗。
图7描述乙酸茚达特罗的X射线粉末衍射图谱，其根据实施例1-批次227-74-2配制作为干粉可吸入团聚物(中间曲线)。还显示邻近药品(上曲线)和PulmoSphere安慰剂(下曲线)的对应衍射图谱。6％QAB乙酸盐制剂的衍射图谱包含具有结晶QAB乙酸盐特征的峰。没有观察到QAB游离碱的证据。这些结果证实整个制造过程中维持乙酸茚达特罗物质形态以制备可吸入团聚物。
具体实施方式
本发明实施方式包括所含载体颗粒与1、2、3或更多种微粒化药物或API相关联的散装粉末组合物，形成适于肺部递送的稳定可吸入团聚物，尤其是从主动或被动干粉吸入器装置中递送。本发明实施方式包括产生可吸入团聚物的工艺。因此，在一些实施方式中，含有可吸入团聚物的干粉如下获得：用喷雾干燥工艺生成多孔载体颗粒，然后制备一种或多种所需药物和载体颗粒在反溶剂(如全氟溴辛烷)中的悬液。随后，反溶剂在溶剂移除步骤如喷雾干燥中移出，产生含有可吸入团聚物的稳定干粉。
本发明实施方式包括含有可吸入团聚物的干粉，所述团聚物包括载体颗粒与一种或多种微粒化药物颗粒的有序混合物。所述药物的物质形态可以完全或基本是结晶或者完全或基本无定形。在本发明实施方式中，所述药物完全或基本是结晶，非晶含量极少，如小于5％。在本发明实施方式中，所述药物完全或基本无定形，晶体含量极少，如小于0.1％。在本发明实施方式中，所述载体颗粒的MMD小于10微米，如小于5微米，或小于3微米。在本发明实施方式中，所述药物颗粒的质量中位直径(MMD)小于3微米，如小于2微米，或小于1.5微米。在本发明实施方式中，所述可吸入团聚物包括的尺寸范围与载体颗粒基本相当。
载体颗粒
载体颗粒包括多孔和/或穿孔微结构。在一些实施方式中，载体颗粒包括一种或多种皱褶、起皱和/或葡萄干样表面形态。在本发明实施方式中，载体颗粒包括海绵样多孔颗粒结构。在一些实施方式中，载体颗粒较小，几何直径小于约10微米，如小于5微米或小于3微米。在一些实施方式中，载体颗粒的几何直径为约2-3微米。在一些实施方式中，含有载体颗粒的散装或干燥粉末的振实密度小于0.5g/cm3，如小于0.2g/cm3或小于0.1g/cm3。在一些实施方式中，载体颗粒包括这些特征或属性的组合。
多孔颗粒形态有助于使团聚粒子具备空气动力学特性，促进从干粉吸入器分散粉末团聚物。颗粒的多孔性质还可能对经粒子间咬合力实现强附着微粒化药物颗粒重要。多孔载体颗粒的质量中位直径为1-10微米，如1-5微米或2-3微米。这种小MMD将高的表面容积比赋予小的多孔载体颗粒，促进强附着微粒化药物颗粒。在本发明实施方式中，载体颗粒和药物颗粒在粉末制造过程中基本上是粘附的。在本发明实施方式中，载体颗粒和药物颗粒在粉末制造过程和粉末填入单位剂量过程中基本上是粘附的。在本发明实施方式中，载体颗粒和药物颗粒在粉末制备过程和粉末填入单位剂量过程以及从吸入器装置分散粉末期间基本上是粘附的。
在本发明的一些实施方式中，多孔小颗粒的振实密度小于约0.5g/cm3，如小于约0.4g/cm3或小于约0.3g/cm3或小于约0.2g/cm3或小于约0.1g/cm3或小于约0.05g/cm3。在本发明的一些实施方式中，多孔小颗粒的振实密度为约0.03–0.5g/cm3，通常优选振实密度小于约0.3g/cm3或小于约0.1g/cm3。振实密度是粒子密度的合理近似，通常比粒子密度小约20％。
在本发明的一些实施方式中，多孔载体颗粒的MMAD为约1-5微米，如1-4微米或2-4微米。在一些实施方式中，载体颗粒具有2-4微米或2-3微米的MMAD值。
在一些实施方式中，多孔载体颗粒包括一种或多种赋形剂。尤其优选有用于药用气雾剂史的赋形剂。合适的赋形剂包括碳水化合物如乳糖、葡萄糖、甘露醇，磷脂如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，以及疏水氨基酸或肽如亮氨酸或三亮氨酸。在一些实施方式中，所述赋形剂是能实现所需多孔颗粒形态的那些赋形剂。
在一些实施方式中，本发明的多孔载体颗粒包含药学上可接受疏水赋形剂。
在一些实施方式中，所述疏水赋形剂有利于形成皱褶颗粒形态。这意味着颗粒形态为起皱和有摺痕，而不是光滑的。这意味着可吸入药物颗粒的内和/或外表面至少部分是多皱褶的。此皱度用于通过改善粉末流化和分散性来提供剂量一致性和药物靶向。由于颗粒不能到达范德华力接触范围内，颗粒皱度增加引起粒子间内聚力减小。内聚力减小足以显著提高多皱粒子群以及含皱褶载体颗粒的可吸入团聚物中的粉末流化和分散性。
小的多孔载体颗粒皱度可在其制造期间用成孔剂如全氟溴烷增加，或通过控制制剂和/或工艺以生成多皱颗粒。
在一些实施方式中，本发明干粉制剂的多孔载体颗粒适宜具有大于1.5的皱度，例如1.5-20、3-15或5-10。
所述疏水赋形剂可采用多种形式，这至少一定程度上取决于干粉制剂的组成和预期应用。一般地，合适的药学上可接受疏水赋形剂可选自长链磷脂、疏水氨基酸和肽以及长链脂肪酸皂。
天然和合成来源的磷脂可以不同的量使用。磷脂存在时，量通常足以提供磷脂的多孔涂层基质。存在时，磷脂含量范围一般为约40-99％w/w的药物，例如70％-90％w/w的药物。高比例赋形剂也由高效能驱动并因此通常为小剂量活性剂。所述赋形剂还用作制剂中的膨胀剂，能有效递送低剂量治疗剂。
一般相容的磷脂包括凝胶-液晶相变大于约40℃如大于60℃或大于约80℃的那些。所纳入磷脂可以是相对长链(如C16–C22)饱和磷脂。用于所公开稳定制剂的示例性磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和氢化蛋黄或大豆磷脂酰胆碱(例如E-100-3、S-100-3，可获自德国路德维希港的Lipoid公司(LipoidKG))。天然磷脂优选氢化、碘值低(<10)的。
所述磷脂可任选与胆固醇组合以改变磷脂酰基链流动性。
长链磷脂可任选与二价金属离子(如钙、镁)组合。这种二价金属离子用于减少首基水合，从而增加磷脂胶-液晶相变以及粉末在肺衬液上的湿润性。高价阳离子与磷脂的摩尔比可以是至少约0.05:1，如约0.05:1-0.5:1。在一个或多个实施方式中，高价阳离子:磷脂的摩尔比是0.5:1。不想受理论约束地，二价金属离子被认为结合两性磷脂酰胆碱首基上的磷酸基，取代所述过程中的水分子。金属离子与磷脂的摩尔比超过0.5可导致游离金属离子不结合磷酸基。这显著增加所得干粉的吸湿性，不优选。高价阳离子是钙时，其采用氯化钙形式。尽管金属离子如钙，通常与磷脂一起纳入，但没有一个是必须的，并且当制剂中存在其他离子(如磷酸根，可使钙离子沉淀为磷酸钙)时其应用可能成问题。出现相容性问题时，用Mg++盐可能有益，因为其通常具有比Ca++盐高3-4个数量级的Ksp值。
所述疏水赋形剂还可包括长链脂肪酸皂。所述烷基链长度一般是14-22个碳，优选饱和烷基链。所述脂肪酸皂可采用单价(如Na+、K+)或二价抗衡离子(如Ca++、Mg++)。尤其优选的脂肪酸皂是硬脂酸钠和硬脂酸镁。脂肪酸皂溶解度在克拉夫特点以上可以是增加的。脂肪酸的钾盐一般具有最低克拉夫特点温度，在给定温度下水溶解性更大。预期钙盐具有最低溶解度。所述疏水脂肪酸皂提供颗粒上的蜡样涂层。喷雾干燥颗粒的建议载荷与前述磷脂相似。
所述疏水赋形剂还可包括疏水氨基酸、肽或蛋白。尤其优选氨基酸亮氨酸和其寡聚物二亮氨酸及三亮氨酸。还考虑蛋白如人血清白蛋白。尤其优选三亮氨酸，因为其溶解度和其它理化性质(如表面活性、logP)有利于核壳产生，其中三亮氨酸控制表面性质和所得颗粒形态。
在本发明实施方式中，所述载体颗粒包括多孔和/或穿孔颗粒，该颗粒用乳液基PulmoSphere干粉制造技术改造，如US6565885、US7871598和US7442388更完整描述。在特定实施方式中，用于制药应用的制备穿孔微结构的方法包括喷雾干燥包含药剂(API或药物)、表面活性剂(如磷脂)和发泡剂的原料。所得穿孔微结构包括药剂和表面活性剂且称为PulmoSphere颗粒。
在本文的实施方式中，所述载体颗粒制备为喷雾干燥的如本文所述和/或上述美国专利和/或申请的PulmoSphere颗粒，但没有药物或API。在本文的一些实施方式中，所述载体颗粒制备为喷雾干燥的PulmoSphere颗粒，该颗粒基本由一种或多种磷脂和多价金属阳离子组成。在本文的一些实施方式中，所述载体颗粒制备为喷雾干燥的PulmoSphere颗粒，该颗粒基本由DSPC和氯化钙、或DSPC和氯化镁组成。
在一些实施方式中，所述多价金属阳离子包括二价阳离子，包括钙、镁等。在一些实施方式中，所述多价阳离子存在的量有效增加磷脂Tm，从而颗粒组合物显示比储存温度高至少20℃的Tm，优选至少40℃。若存在，多价阳离子与磷脂的摩尔比可以是至少0.05，如0.05-2.0或0.25-1.0。在一些实施方式中，多价阳离子:磷脂的摩尔比是约0.50。在一些实施方式中，所述多价阳离子包括钙，其可作为氯化钙提供。
通过控制制剂和工艺，载体颗粒表面能主要由疏水赋形剂组成。表面浓度可大于70％，如大于75％或80％或85％。在一些实施方式中，表面由大于90％疏水赋形剂组成，或者大于95％或98％或99％疏水赋形剂。
除了与载体颗粒相关联的一种或多种微粒化药物，一种或多种药物(一种或多种API)可任选直接与载体颗粒合并，以形成可吸入团聚物。例如，这种可任选的含药物的载体颗粒能根据美国专利6565885、7871598和7442388的教导来制备。
药物颗粒
本发明实施方式包括所含小载体颗粒与1、2、3或更多种药物(也称为API或活性剂)相关联的干粉组合物，其中产生一种或多种微粒化药物与载体颗粒之间的有序混合物，从而一种或多种微粒化药物粘附于载体颗粒，形成稳定可吸入团聚物。
药物颗粒细到足以附着载体颗粒是很重要的。因此，在一些实施方式中，药物颗粒和多孔载体颗粒各按大小排列，从而粘附由范德华力调节。在一些实施方式中，药物颗粒比小的多孔载体颗粒小许多，从而粘附由范德华力调节。
在本发明实施方式中，活性药物成分进行微粒化。微粒化活性成分的MMD或x50(粒径分布，其中50％颗粒为更小的尺寸)应小于约3微米(μm)，优选小于约2μm或1μm。在本发明实施方式中，x50是约0.1-3μm。x90(粒径分布，其中90％颗粒为更小的尺寸)应小于约7μm，优选小于5μm或3μm。同样，就x50大于约2μm的颗粒而言，可吸入团聚物的MMAD越来越多地受到药物晶体尺寸影响。
若微粒化，药物颗粒可通过自上而下或自下而上的制造工艺制备。自上而下制造工艺包括喷射研磨、球磨研磨、介质研磨和高压均质。自下而上工艺包括：喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、超临界流体技术(快速扩张和反溶剂)、制模和微细加工、光刻和其它颗粒沉淀技术(如旋节线分解)，例如存在超声能量以确保药物结晶。应注意术语微粒化意在涵盖任何及所有过程，无论物理、化学、机械或其他，用于提供足够大小和/或成形的药物颗粒。
在本发明实施方式中，药物颗粒包括纳米粒子，质量中位直径小于1000nm，或者小于200或小于100nm。对于含纳米粒子的实施方式，x90可小于1000nm。这些尺寸范围内的药物颗粒能与多孔颗粒相关联，从而提供含可吸入团聚物的干粉的所需吸入性、药物递送和药物功效。
本发明干粉的活性剂可以是用于治疗疾病或病症的任何活性药物成分，如肺部和/或气道疾病或病症，例如阻塞性或炎性气道疾病，尤其是哮喘和/或COPD、肺动脉高压(PAH)、特发性肺纤维化(IPF)和囊性纤维化(CF)。在作为干粉气雾剂施用于肺且随后活性剂被体循环吸收后，本发明干粉的活性剂还可以是用于治疗全身性疾病或病症的任何药物成分。例如，所述活性成分可选自支气管扩张药、抗炎药和其混合物，尤其是β2-激动剂、毒蕈碱拮抗剂、类固醇、双重β2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂、非类固醇抗炎药(如PDE4抑制剂、A2A激动剂、细胞因子抑制剂、趋化因子拮抗剂、p38MAP激酶抑制剂、P13K抑制剂、PPAR激动剂)和其混合物。
合适的活性剂包括β2-激动剂。合适的β2-激动剂包括abediterol、福莫特罗(如酒石酸盐)、舒喘宁/沙丁胺醇(如外消旋体或单一对映体如R-对映异构体或其盐，尤其是硫酸盐)、AZD3199、班布特罗、BI-171800、比托特罗(如甲磺酸盐)、卡莫特罗、克仑特罗、依坦特罗、非诺特罗(如外消旋体或单一对映体如R-对映异构体或其盐，尤其是氢溴酸盐)、flerbuterol、福莫特罗(如外消旋体或单一非对映异构体如R,R-非对映异构体或其盐，尤其是富马酸盐或富马酸二水合物)、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、茚达特罗(如外消旋体或单一对映体如R-对映异构体或其盐，尤其是马来酸盐、乙酸盐或昔萘酸盐)、奥西那林、米维特罗(如盐酸盐)、那明特罗、奥达特罗(如外消旋体或单一对映体如R-对映异构体或其盐，尤其是盐酸盐)、PF-610355、吡布特罗(如乙酸盐)、丙卡特罗、瑞普特罗、沙甲胺醇、沙美特罗(如外消旋体或单一对映体如R-对映异构体或其盐，尤其是昔萘酸盐)、特布他林(如硫酸盐)和维兰特罗(或其盐，尤其是三苯乙酸盐)。在某些优选实施方式中，所述β2-激动剂是超长效β2-激动剂如abediterol、茚达特罗、米维特罗、奥达特罗或维兰特罗。
在一些实施方式中，活性剂之一是茚达特罗(即(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮)或其盐。这是β2-肾上腺受体激动剂，持续作用特别长(即超过24小时)且起效时间短(即约10分钟)。此化合物通过国际专利申请WO2000/75114和WO2005/123684所述工艺制备。其能形成酸加成盐，尤其是药学上可接受酸加成盐。式I化合物的药学上可接受酸加成盐包括无机酸的那些，例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、1-羟基萘-2-羧酸、3-羟基萘-2-羧酸，脂肪族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二羧酸如富马酸、马来酸或琥珀酸，和磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可从所述化合物通过已知成盐方法制备。(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的一种优选盐是马来酸盐。另一优选盐是乙酸(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。另一优选盐是昔萘酸(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。其他有用盐包括琥珀酸氢盐、富马酸盐、马尿酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、氯化氢盐、溴化氢盐、甲酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、乙醇酸盐和丙二酸氢盐，其如同乙酸盐和昔萘酸盐，与其各自制备方法一起公开于国际专利申请WO2008/000839。
合适的活性剂包括毒蕈碱拮抗剂或抗毒蕈碱剂。合适的毒蕈碱拮抗剂包括阿地铵(如溴化物)、AZD8683、BEA-2108(如溴化物)、BEA-2180(如溴化物)、CHF-5407、达非那新(如溴化物)、darotropium(如溴化物)、格隆铵(如外消旋体或单一对映体或其盐，尤其是溴化物)、dexpirronium(如溴化物)、GSK-202405、GSK-203423、GSK-573719、GSK-656398、异丙托铵(如溴化物)、LAS35201、LAS186368、奥替铵(otilonium)(如溴化物)、氧托铵(如溴化物)、奥昔布宁、PF-3715455、PF-3635659、哌仑西平、瑞伐托酯(如氢溴酸盐)、索利那新(如琥珀酸盐)、SVT-40776、TD-4208、特罗地林、茶碱、噻托胺(如溴化物)、托特罗定(如酒石酸盐)、曲司氯胺(如氯化物)和芜地溴铵(如溴化物)。在一些实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂是长效毒蕈碱拮抗剂如阿地溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵或芜地溴铵。
在一些实施方式中，活性剂之一是格隆铵盐。格隆铵盐包括格隆溴铵，也称为格隆铵，其已知是有效的抗毒蕈碱剂。其更特定抑制结合M3毒蕈碱受体的乙酰胆碱，从而抑制支气管狭窄。格隆溴铵是季铵盐。合适的抗衡离子是药学上可接受抗衡离子，包括例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、对氯苯甲酸盐、二苯基乙酸盐或三苯基乙酸盐、邻羟基苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐、1-羟基萘-2-羧酸盐、3-羟基萘-2-羧酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。格隆溴铵能用美国专利US2956062或国际专利申请WO2010/115937所述过程制备。如美国专利说明书US6307060和US6613795所述，其有2个立体中心并因此以4种异构形式即(3R,2’R)-、(3S,2’R)-、(3R,2’S)-和(3S,2’S)-3-[(环戊基-羟苯基-乙酰)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷溴化物存在。干粉制剂的药物是格隆溴铵时，其可以是一种或多种这些异构形式，特别是3S,2’R异构体、3R,2’R异构体或2S,3’R异构体，因此包括单一对映体、非对映异构体混合物或外消旋体，尤其是(3S,2’R/3R,2’S)-3-[(环戊基-羟基-苯乙酰)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷溴化物。R,R-格隆铵也称为dexpirronium。
在一些实施方式中，合适的活性剂包括双功能活性剂如双重β2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂。合适的双重β2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂包括AZD2115、GSK-656398、GSK-961081(如琥珀酸盐)和LAS190792。
在一些实施方式中，合适的活性剂包括类固醇，例如皮质类固醇。合适的类固醇包括布地奈德、倍氯米松(如二丙酸盐)、BI-54903、布替可特(如丙酸盐)、CHF5188、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、氟替卡松(如丙酸盐或糠酸盐)、GSK-685698、GSK-870086、LAS40369、甲基脱氢皮质醇、莫米松(如糠酸盐或糠酸盐一水合物)、泼尼松龙、罗氟奈德和去炎松(如丙酮化物)。在某些优选实施方式中，所述类固醇是长效皮质类固醇如布地奈德、环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松或糠酸莫米松。
在一些实施方式中，活性剂之一是莫米松(即(11β,16α)-9,21-二氯-17-[(2-呋喃羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮，或特指9α,21-二氯-16α-甲基-1,4-孕二烯-11β,17α-二醇-3,20-二酮17-(2’-糠酸盐))或其盐，例如糠酸莫米松和糠酸莫米松一水合物。US4472393描述糠酸莫米松和其制备。US5889015描述其在治疗哮喘中的应用。US5889015、US6057307、US6057581、US6677322、US6677323和US6365581描述其在治疗其他呼吸疾病中的应用。
考虑上述治疗的药学上可接受酯、缩醛和盐。根据作用持续时间和耐受性/安全数据来决定适当的酯、缩醛和盐。同样，API选择对于为了实现本发明实施方式，选择有适当物理性质(如溶解度)的治疗而言可能是重要的。
合适的PAH药物包括Notch3抑制剂如DAPT；血管扩张剂如serelaxin(松弛素)和亚硝酸钠；IP受体激动剂如selexipag；可溶性鸟苷酸环化酶活化剂如cinaciguat和瑞司瓜特；环前列腺素受体拮抗剂如依前列醇、伊洛前列素、曲前列环素和贝前列素；磷酸二酯酶5型抑制剂如西地那非和他达拉非；内皮素受体拮抗剂如波生坦、安贝生坦和西他生坦；血小板衍生生长因子受体拮抗剂如伊马替尼(格列卫)；和钙通道阻滞剂如氨氯地平、硝苯地平和地尔硫卓。治疗IPF的合适药物包括TGF-β抑制剂如吡非尼酮和干扰素-γ、低分子量肝素和serelaxin。
治疗CF的合适药物包括CFTR调节剂如ivacaftor(VX-770)、PTC-124、N-6022、VX-661和VX-809；粘液改变剂如阿法链道酶、氯化钠和甘露醇；和上皮钠离子通道抑制剂。
有用的抗感染药包括妥布霉素、阿奇霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、氨曲南、磷霉素、万古霉素、阿米卡星、庆大霉素和两性霉素B。
固定剂量组合
含有本发明可吸入团聚物的干粉组合物能包含1、2、3、4或更多种治疗活性剂，所述活性剂用于治疗疾病和/或病症，如肺病、阻塞性或炎性气道疾病，尤其是哮喘和COPD。
本发明的一些实施方式包括含2种活性剂(双重组合)的喷雾干燥颗粒。
本发明实施方式包括例如含β2-激动剂和皮质类固醇的组合。示例性组合实施方式通过括号显示：(卡莫特罗和布地奈德)、(福莫特罗和倍氯米松)、(富马酸福莫特罗和布地奈德)、(富马酸福莫特罗二水合物和糠酸莫米松)、(富马酸福莫特罗和环索奈德)、(马来酸茚达特罗和糠酸莫米松)、(乙酸茚达特罗和糠酸莫米松)、(昔萘酸茚达特罗和糠酸莫米松)、(马来酸茚达特罗和布地奈德)、(乙酸茚达特罗和布地奈德)、(昔萘酸茚达特罗和布地奈德)、(马来酸茚达特罗和糠酸氟替卡松)、(乙酸茚达特罗和糠酸氟替卡松)、(昔萘酸茚达特罗和糠酸氟替卡松)、(盐酸米维特罗和糠酸氟替卡松)、(盐酸米维特罗和丙酸氟替卡松)、(盐酸奥达特罗和糠酸氟替卡松)、(盐酸奥达特罗和糠酸莫米松)、(昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松)、(三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松)和(三苯乙酸维兰特罗和糠酸莫米松)；β2-激动剂和毒蕈碱拮抗剂，例如(福莫特罗和阿地溴铵)、(富马酸福莫特罗和格隆溴铵)、(富马酸福莫特罗和噻托溴铵)、(富马酸福莫特罗和芜地溴铵)、(茚达特罗和darotropium)、(马来酸茚达特罗和格隆溴铵)；(乙酸茚达特罗和格隆溴铵)；(昔萘酸茚达特罗和格隆溴铵)；(马来酸茚达特罗和噻托溴铵)、(乙酸茚达特罗和噻托溴铵)、(昔萘酸茚达特罗和噻托溴铵)、(马来酸茚达特罗和GSK573719)、(盐酸米维特罗和格隆溴铵)、(盐酸米维特罗和噻托溴铵)、(盐酸奥达特罗和阿地溴铵)、(盐酸奥达特罗和格隆溴铵)、(盐酸奥达特罗和噻托溴铵)、(盐酸奥达特罗和芜地溴铵)、(昔萘酸沙美特罗和噻托溴铵)、(三苯乙酸维兰特罗和阿地溴铵)、(三苯乙酸维兰特罗和darotropium)、(三苯乙酸维兰特罗和格隆溴铵)、(三苯乙酸维兰特罗和GSK573719)、和(三苯乙酸维兰特罗和噻托溴铵)、(三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵)；以及毒蕈碱拮抗剂和皮质类固醇，例如(格隆溴铵和糠酸莫米松)、(格隆溴铵和布地奈德)、(格隆溴铵和环索奈德)、(格隆溴铵和糠酸氟替卡松)、(格隆溴铵和丙酸氟替卡松)、(噻托溴铵和糠酸莫米松)、(噻托溴铵和布地奈德)、(噻托溴铵和环索奈德)、(噻托溴铵和糠酸氟替卡松)、(噻托溴铵和丙酸氟替卡松)、(芜地溴铵和糠酸莫米松)、(芜地溴铵和布地奈德)、(芜地溴铵和环索奈德)、(芜地溴铵和糠酸氟替卡松)、(芜地溴铵和丙酸氟替卡松)；或双重β2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂和皮质类固醇，例如(琥珀酸GSK-961081和糠酸莫米松)、(琥珀酸GSK-961081和糠酸莫米松一水合物)和(琥珀酸GSK-961081和环索奈德)。应注意几乎任何组合都可能，包括括号所示活性剂与其它物质的组合。
本发明的一些实施方式包括含3种活性剂(三重组合)的喷雾干燥颗粒。
本发明实施方式包括诸如含β2-激动剂、皮质类固醇和毒蕈碱拮抗剂的三重组合，例如(富马酸福莫特罗、丙酸氟替卡松和噻托溴铵)、(富马酸福莫特罗、环索奈德和噻托溴铵)、(富马酸福莫特罗、布地奈德和格隆溴铵)和(富马酸福莫特罗、倍氯米松和格隆溴铵)、(昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松和噻托溴铵)、(昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松和格隆溴铵)、(马来酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵)、(乙酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵)、(昔萘酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵)、(马来酸茚达特罗、糠酸莫米松和噻托溴铵)、(乙酸茚达特罗、糠酸莫米松和噻托溴铵)、(昔萘酸茚达特罗、糠酸莫米松和噻托溴铵)、(马来酸茚达特罗、布地奈德和格隆溴铵)、(乙酸茚达特罗、布地奈德和格隆溴铵)、(昔萘酸茚达特罗、布地奈德和格隆溴铵)、(马来酸茚达特罗、布地奈德和噻托溴铵)、(乙酸茚达特罗、布地奈德和噻托溴铵)、(昔萘酸茚达特罗、布地奈德和噻托溴铵)、(三苯乙酸维兰特罗、糠酸氟替卡松和芜地溴铵)、(三苯乙酸维兰特罗、糠酸氟替卡松和格隆溴铵)、(三苯乙酸维兰特罗、糠酸氟替卡松和噻托溴铵)、(三苯乙酸维兰特罗、糠酸氟替卡松和芜地溴铵)、(三苯乙酸维兰特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵)、(三苯乙酸维兰特罗、糠酸莫米松和噻托溴铵)、(盐酸奥达特罗、糠酸莫米松和噻托溴铵)、(盐酸奥达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵)、(盐酸奥达特罗、环索奈德和噻托溴铵)和(盐酸奥达特罗、环索奈德和格隆溴铵)。
可吸入团聚物
在本发明实施方式中，含可吸入团聚物的散装干粉被设计成储存稳定时间延长，从被动和主动、单剂量或多剂量的干粉吸入器中简便高效分散，有效递送到肺或肺系靶区域。
在本发明实施方式中，含可吸入团聚物的散装干粉被设计成减少团聚体间力，如通过在载体颗粒表面纳入孔或粗糙，和/或通过在载体颗粒表面富集疏水赋形剂。
在本发明实施方式中，药物和载体的可吸入团聚物包括小于10微米的质量中位直径(MMD)，如1-5微米的MMD，示例性实施方式的MMD为约2-3。在本发明实施方式中，粉末团聚物的总气体动力学中位数直径(MMAD)是约1-5微米，示例性实施方式的MMAD是约2-4微米。在本发明实施方式中，理想Alberta口喉中的可吸入团聚物沉积小于50％，如小于35％或沉积小于20％。因此，本发明实施方式向肺部靶区域提供大于约40％的一种或多种药物可吸入部分递送，如大于50％或60％或70％或80％。
在本发明实施方式中，含可吸入团聚物的粉末的振实密度小于约0.5g/cm3，如小于0.3g/cm3或小于0.1g/cm3。
本发明粉末制剂的实施方式可包括0.1％-30％w/w的活性成分，如0.5％-20％w/w或5％-15％w/w。
本发明实施方式用于改造含活性成分的颗粒，每剂量的粉末质量低，如小于约50毫克，或者小于15或5或2或1毫克/剂。
本发明实施方式用于改造含高效活性成分的可吸入团聚物，活性药物的名义剂量为约100纳克(ng)至5mg。
本发明实施方式用于改造含可吸入团聚物的喷雾干燥颗粒，所述团聚物包括一种或多种有效活性成分，其中所述一种或多种活性成分的特征是在待喷雾干燥的原料中的溶解度有限，且其中所述工艺和制剂维持活性剂在所得干燥药品中的结晶度。
在一些实施方式中，本发明干粉的可吸入团聚物具有大于1.5的皱度，例如1.5-20、3-15或5-10。
在一些实施方式中，含本发明可吸入团聚物的干粉制剂具有细颗粒部分，表示为名义剂量<3.3μm(FPF<3.3μm)的百分比大于约40％，如大于约50％，或大于约60％。
在本发明的一些实施方式中，含本发明可吸入团聚物的干粉制剂具有细颗粒部分，表示为名义剂量小于4.7μm(即FPF<4.7μm)的百分比大于约50％，如大于约60％，或大于约70％。
在本发明的一些实施方式中，含本发明可吸入团聚物的干粉制剂具有细颗粒部分，表示为阶段4到滤器名义剂量(FPFS4-F)的百分比是至少40％的名义剂量，如大于50％或60％的名义剂量。
在含可吸入团聚物的本发明干粉制剂的一些实施方式中，肺沉积为至少40-80％的名义剂量。在一些实施方式中，肺沉积的患者间变异性最小化，如小于约20％或10％。
含本发明可吸入团聚物的干粉制剂实施方式提供从被动干粉吸入器递送可吸入团聚物，所用方式基本独立于患者最大吸气流率(PIF)。
本发明实施方式产生可吸入团聚粒子，当其配制成单一产品或与其它活性剂形成固定剂量组合时，显示活性剂的空气动力学粒径分布良好相关。APSD的等价性通过比较不同阶段分组来评价。本发明实施方式产生的大粒剂量(阶段0到阶段2)变化在25％以内，就多种mono和combo产品而言优选15％或10％以内。在一些实施方式中，细颗粒剂量(阶段3到滤器)变化在15％以内，优选10％或5％以内。另外或替代地，在一些实施方式中，极细颗粒部分变化(阶段4到滤器)在15％以内，优选10％或5％以内。
本发明改造的粉末会提供不同测量间喷射量或喷射粉末质量的极佳均匀性。在一些实施方式中，FDA草案指南内的可变性规定90％的测量应在标示量20％偏差内，且无大于25偏差％。在一些实施方式中，90％的测量在标示量15％偏差内，或在标示量10％偏差内。
在含可吸入团聚物的本发明干粉制剂的一个或多个实施方式中，所述干粉制剂可额外包括添加剂，所述添加剂可进一步提高制剂的稳定性、生物相容性或患者接受度。例如，考虑多种盐、缓冲液、螯合剂、膨胀剂、共同离子、玻璃形成赋形剂和掩味剂。这类任选的试剂能纳入散装干粉，或直接与载体颗粒一起。
在一些实施方式中，本发明的干粉制剂包含药学上可接受赋形剂，例如疏水赋形剂。
工艺
在一些实施方式中，所述载体颗粒在含喷雾干燥步骤的工艺和含亚微滴全氟化液体的乳液基原料中形成，通过单层长链磷脂和多价金属离子如氯化钙稳定。在喷雾干燥中，缓慢扩散的乳滴在蒸发雾滴的后退表面浓缩。随着干燥过程持续和连续水相蒸发，磷脂在颗粒表面形成薄层。最终，全氟化液体除气，留下具有海绵样颗粒形态的干粉颗粒。载体粉末颗粒通常多孔，一般振实密度小于0.5g/cm3，更常为0.1g/cm3级别或更小。通过控制乳液中全氟油的体积分数，能控制振实密度。互联孔的复杂形态为微粒化或纳米药物晶体提供独特模板以在孔内粘附并形成咬合结构。
在一些实施方式中，所述多孔载体颗粒可通过包括喷雾干燥溶液的工艺形成，所述溶液包括疏水氨基酸或肽如亮氨酸或三亮氨酸或多元醇如甘露醇。对于亮氨酸和甘露醇，喷雾干燥工艺主要产生结晶赋形剂。这类载体颗粒可喷雾干燥成具有起皱、或皱褶颗粒形态。还考虑亮氨酸或三亮氨酸与碳水化合物(如蔗糖、海藻糖、甘露醇)的组合。在这种情况下，起皱颗粒表面会富集在疏水氨基酸内。
在本发明的一些实施方式中，含有可吸入团聚粒子的干粉由如下工艺制备：初始步骤是在反溶剂中分散载体颗粒，然后移出液体以产生干粉团聚物。尤其优选反溶剂是全氟化液体(如全氟溴辛烷、全氟萘烷)或氢氟烷烃(如全氟辛基乙烷、HFA-134a、HFA-227ea)。由于有大量临床前和临床安全数据体，优选全氟溴辛烷(PFOB)。
反溶剂中药物和载体颗粒的固体负荷一般大于约50g/L，通常大于100g/L或150g/L，且可大于200g/L或更多。固体负荷由液体原料的流变特性和稳定性以及载体颗粒的密度决定。悬液必须在装管中足够稳定且充分地易流动以随着时间将成分均匀的材料定量加入喷雾干燥机。
药品不接触反溶剂的要求使得药物和载体的有序混合物在反溶剂中形成。这与食物如何不粘附煎锅表面类似。
随后，反溶剂通过溶剂移除或喷雾干燥一种优选的溶剂移除工艺实施方式的干燥工艺移出。在本发明的实施方式中，液体分散介质的蒸汽压/沸点能在可应用溶剂移除(如喷雾干燥)过程中有效移除液体。一种或多种药物在反溶剂中溶解度极低是很重要的。这有助于在喷雾干燥期间维持药品的结晶度且防止无定形材料性形成。在一些实施方式中，所述一种或多种药物包括至少约95％的结晶度，如99％。在一些实施方式中，在可吸入团聚物制造期间维持药物的初始结晶度。
吸入用晶体微粒化药物中存在无定形药物结构域一般被认为是不需要的。无定形结构域在热力学上不稳定，可随着时间转化成稳定的多晶型结晶。重结晶过程通常导致微粒化药物颗粒粗化且雾化性能降低。高能无定形结构域相较晶体药物还显示更大溶解度、更迅速溶解且下降的化学稳定性。本发明实施方式通过减少待喷雾干燥液体原料中的溶解活性成分的百分比，使喷雾干燥期间活性成分中无定形结构域的形成最少。本发明实施方式尽可能减少颗粒形成过程中微粒化药物暴露于水，因而使任何药物溶于水性介质并随后在不太稳定的无定形状态下干燥的可能性最小。
在一些实施方式中，可吸入团聚物包括例如载体颗粒和乙酸茚达特罗。乙酸茚达特罗显示水中的物理稳定性差，迅速歧化形成茚达特罗游离碱和乙酸。如此，所述药品不适合涉及水中处理药物的喷雾干燥工艺。配制乙酸茚达特罗作为溶于水包油乳剂的悬液，使得药物在喷雾干燥期间迅速歧化。用本发明工艺实施方式的非水性组分，能维持药品的物理稳定性。
此外，由于喷雾干燥工艺的时标短(如毫秒)，水性或非水性原料中溶解的大部分药物会在喷雾干燥药品中作为无定形固体存在。对于一些药物，作为无定形固体的制剂可能导致存储中无法接受的降解增加。因此，在一些实施方式中，通过防止药物在待喷雾干燥液体中溶解，本发明含可吸入团聚物的干粉和工艺在整个制造过程和延长的保存期间维持药品结晶度。
另外或额外地，可吸入团聚物能在高压下于氢氟烷烃推进剂中形成。然后，氟碳化合物可通过低压蒸发移除，而不需要专门的溶剂移除步骤。
单位剂型
本发明实施方式提供含容器的单位剂型，所述容器包括含本发明可吸入团聚物的干粉制剂。
在一个实施方式中，本发明涉及含容器的单位剂型，所述容器包括含可吸入团聚物和约91-99％多孔载体颗粒的干粉制剂，所述团聚物包括约0.5-3％w/w乙酸茚达特罗、约0.5-3％w/w糠酸莫米松、约0.5-3％w/w格隆溴铵，所述载体颗粒包括约2:1摩尔比的DSPC:CaCl2。
在一个实施方式中，本发明涉及含容器的单位剂型，所述容器包括含可吸入团聚物和约94-99％多孔载体颗粒的干粉制剂，所述团聚物包括约0.5-3％w/w乙酸茚达特罗和约0.5-3％w/w糠酸莫米松，所述载体颗粒包括2:1摩尔比的DSPC:CaCl2。
在一个实施方式中，本发明涉及含容器的单位剂型，所述容器包括含可吸入团聚物和约94-99％多孔载体颗粒的干粉制剂，所述团聚物包括约0.5-3％w/w乙酸茚达特罗和约0.5-3％w/w格隆溴铵，所述载体颗粒包括2:1摩尔比的DSPC:CaCl2。
容器示例包括但不限于胶囊、泡罩或由金属、聚合物(如塑料、弹性体)等构成的容器密闭系统。对于当前市售哮喘/COPD治疗剂，容器内的填充物质范围为约0.5mg-10mg，优选1mg-4mg范围。在一些实施方式中，含可吸入团聚物的粉末被置于箔泡罩中。在一些实施方式中，含可吸入团聚物的粉末被置于容器中，填充质量为约0.5-10mg，如1.0mg-4.0mg。
递送系统
本发明还提供递送系统，所述系统包括吸入器和本发明的干粉制剂。
在一些实施方式中，本发明涉及递送系统，所述系统包括干粉吸入器和含可吸入团聚物的吸入用干粉制剂，所述制剂包括含可吸入团聚物和约93.4％多孔载体颗粒的干粉制剂，所述团聚物包括约2.2％w/w乙酸茚达特罗、约2.0％w/w糠酸莫米松、约2.4％w/w格隆溴铵，所述载体颗粒包括2:1摩尔比的DSPC:CaCl2。
合适的吸入器包括干粉吸入器(DPI)。一些这类吸入器包括单位剂量吸入器，其中干粉保存于胶囊或泡罩，患者在使用前将一个或多个胶囊或泡罩置于装置中。其它多剂量干粉吸入器包括剂量预封装进箔-箔泡罩的那些，例如套筒、条或轮子。其它多剂量干粉吸入器包括散装粉末包装到装置内储藏容器的那些。
干粉吸入器的实施方式包括多剂量干粉吸入器，如DISKUSTM(GSK，描述于US6536427)、DISKHALERTM(GSK，描述于WO97/25086)、(GSK，描述于WO05/14089)、GEMINITM(GSK,，描述于WO05/14089)、GYROHALERTM(Vectura，描述于WO05/37353)、PROHALERTM(瓦卢瓦(Valois)，描述于WO03/77979)和TWISTHALERTM(默克公司(Merck)，描述于WO93/00123、WO94/14492和WO97/30743)吸入器。储藏型多剂量吸入器包括(阿斯利康(AstraZeneca)，描述于EP0258238)、和(梅达公司(Meda))吸入器。
单剂量干粉吸入器的实施方式包括AEROLIZERTM(诺华公司，描述于US3991761)和BREEZHALERTM/(诺华公司，描述于US专利申请2007/0295332和US8479730，也称为“Concept1”)和(勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim))吸入器。其它合适的单剂量吸入器包括Dunkley等的US专利8069851和7559325以及Glusker等的美国专利申请2010/0108058所述的那些。
合适的活性吸入器包括可增压干粉吸入器，例如WO96/09085、WO00/072904、WO00/021594和WO01/043530所公开的吸入器以及ASPIRAIRTM(Vectura)吸入器。其它活性装置包括可获自微剂量技术有限公司(MicroDoseTechnologiesInc.)的那些，如美国专利申请公开2005/0183724所述的装置，本文中有时称为“Genie”装置。
治疗中的应用
本发明实施方式包括含可吸入团聚物的干粉药物制剂，所述团聚物包括2种或更多活性药物用于肺部施用，如治疗肺部和/或气道疾病。
本发明实施方式包括治疗患者或对象疾病或病症的方法，如肺部和/或气道疾病或病症，所述治疗包括向患有疾病或病症的患者(或对象)施用有效量的含可吸入团聚物的本文任何干粉制剂。示例性疾病或病症包括阻塞性或炎性气道疾病，如阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、特发性肺纤维化、支气管扩张、囊性纤维化以及肺病例如肺动脉高压。
在一个或多个实施方式中，治疗方法包括向对象施用含可吸入团聚物和约93.4％多孔载体颗粒的干粉制剂，所述团聚物包括约0.5-3％w/w乙酸茚达特罗、约0.5-3％w/w糠酸莫米松、约0.5-3％w/w格隆溴铵，所述载体颗粒包括2:1摩尔比的DSPC:CaCl2。
在一个或多个实施方式中，治疗方法包括向对象施用含可吸入团聚物和约94-99％多孔载体颗粒的干粉制剂，所述团聚物包括约0.5-3％w/w乙酸茚达特罗和约0.5-3％w/w糠酸莫米松，所述载体颗粒包括2:1摩尔比的DSPC:CaCl2。
在一个或多个实施方式中，治疗方法包括向对象施用含可吸入团聚物和约94-99％多孔载体颗粒的干粉制剂，所述团聚物包括约0.5-3％w/w乙酸茚达特罗和约0.5-3％w/w格隆溴铵，所述载体颗粒包括2:1摩尔比的DSPC:CaCl2。
本发明还涉及本文的任何干粉制剂在生产治疗患者或对象疾病或病症的药物中的应用，如肺部和/或气道疾病或病症。
本发明还提供本文的含可吸入团聚物的任何干粉制剂用于治疗患者或对象疾病或病症，如肺部和/或气道疾病或病症。
根据本发明实施方式治疗疾病可以是症状疗法或预防性疗法或两者。阻塞性或炎性气道疾病包括任何类型或成因的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘和外因性(过敏性)哮喘。治疗哮喘还应理解成涵盖治疗例如年龄小于4或5岁的对象，其显示喘息症状并诊断或可诊断为“喘息婴儿”(主要医学关注的确立的患者类别)且现在经常被鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，该特定哮喘病症称为“喘息婴儿”综合征。)
治疗哮喘的预防功效通过症状发作如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重度降低、肺功能改善或气道高敏性改善来证明。其可进一步通过对其它对症疗法的需求减少来证明，如在发生时用于或限制或中断症状发作的疗法，例如抗炎(如皮质类固醇)或支气管扩张性。对哮喘的预防性益处可能特定在倾向于“晨降”的对象中明显。“晨降”被认为是一种哮喘性综合征，在相当大比重的哮喘患者中常见且特征为哮喘发作，如时间为约4-6am，即有时通常显著不同于任何前面施用的对症性哮喘疗法。
其它阻塞性或炎性气道疾病和病症包括急性/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、包括慢性支气管炎在内的慢性阻塞性肺疾病或气道疾病(COPD或COAD)或与之相关的呼吸困难、气肿以及其它药物治疗导致的气道高敏性恶化，尤其是其它吸入式药物治疗。本发明含可吸入团聚物的干粉制剂实施方式还应用于治疗任何类型或成因的支气管炎，包括例如急性、花生性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明实施方式可应用的更多阻塞性或炎性气道疾病包括任何类型或成因的尘肺病(炎性，通常职业性，肺病，常伴随气道阻塞，无论慢性或急性，且由反复吸入粉尘引起)，包括例如矾土肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。还考虑与囊性纤维化相关的支气管扩张和非囊性纤维化支气管扩张、肺动脉高压和特发性肺纤维化。
含可吸入团聚物的本发明干粉制剂实施方式特别用于治疗哮喘、COPD或两者。
其它实施方式和特征部分列于以下描述，部分对本领域技术人员而言在查阅说明书后可清楚了解或可通过实施本发明而掌握。
本发明其他方面提供：
1、一种用于肺部递送的药物组合物，所述组合物包括含数个(小的)多孔载体颗粒以及多个活性剂颗粒的干粉，其中所述多孔载体颗粒和活性剂颗粒形成可吸入团聚物的有序混合物。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述多个活性剂颗粒包括单一活性剂。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述多个活性剂颗粒包括2种不同活性剂。
4、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述多个活性剂颗粒包括3种不同活性剂。
5、如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述3种不同活性剂包括β肾上腺受体激动剂、抗胆碱药和皮质类固醇。
6、一种单位剂量包装，所述包装包括如权利要求5所述的药物组合物。
7、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干粉的特征是0.03-0.5g/cm3的振实密度，所述小的多孔载体颗粒包括约1-5微米的MMD，所述活性剂颗粒包括小于约3微米的MMD。
8、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干粉的特征是细颗粒部分，表示为名义剂量<3.3μm的百分比(FPF<3.3μm)大于约40％。
9、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干粉的特征是细颗粒部分，表示为名义剂量小于4.7μm的百分比(即FPF<4.7μm)大于约50％。
10、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干粉的特征是细颗粒部分，表示为阶段4到滤器名义剂量的百分比(FPFS4-F)是至少40％的名义剂量。
11、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干粉的特征是肺沉积为至少40％的名义剂量。
12、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干粉的特征是从被动干粉吸入器递送，基本独立于最大吸气流率。
13、如权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其特征在于：数个(小的)多孔载体颗粒的几何直径为2-3微米，且基本由二硬脂酰磷脂酰胆碱和氯化钙组成；至少50％活性剂颗粒的几何直径小于3微米；干粉的特征是0.03-0.5g/cm3的振实密度，约1-5微米的MMAD，至少50％的FPF<4.7μm中的一个或多个。
14、一种从干粉吸入器可递送的干粉药物组合物，所述组合物包括含以下的颗粒：
MMD为1-5微米的多孔载体颗粒；
第一种活性剂颗粒，其包含格隆溴铵，包括其任何药学上可接受盐、酯、异构体或溶剂合物，其中至少50％的第一活性剂颗粒具有0.01–3微米的几何直径；
第二种活性剂颗粒，其包含茚达特罗，包括其任何药学上可接受盐、酯、异构体或溶剂合物，其中至少50％的第二活性剂颗粒具有0.01–3微米的几何直径；
第三种活性剂颗粒，其包含莫米松，包括其任何药学上可接受盐、酯、异构体或溶剂合物，其中至少50％的第三活性剂颗粒具有0.01–3微米的几何直径；
其中第一、第二和第三活性剂颗粒各附于载体颗粒形成可吸入团聚粒子的有序混合物，且其中所述组合物的特征是0.03-0.5g/cm3的振实密度和至少约50％的FPF<4.7μm。
15、如权利要求14所述的干粉制剂，其特征在于，所述可吸入团聚物包括
(i)约91-99％(小的)多孔载体颗粒，包括2:1摩尔比的DSPC:CaCl2；和
(ii)所述活性种类包括约0.5-3％w/w乙酸茚达特罗、约0.5-3％w/w糠酸莫米松和约0.5-3％w/w格隆溴铵。
16、一种由包括以下步骤的工艺制备的产品：
制备水溶剂中的含二硬脂酰磷脂酰胆碱和氯化钙的乳液基原料；
喷雾干燥所述乳液以产生含小的多孔载体颗粒的组合物，所述组合物的特征是约1-5微米的MMD和小于约0.5g/cm3的振实密度，收集干燥的(小的)多孔载体颗粒；
通过微粒化活性剂产生颗粒，来制备多个至少第一和第二活性剂颗粒，其中至少50％的活性剂颗粒具有小于3微米的几何直径；
制备载体颗粒在反溶剂中的悬液，向其加入一定量的第一和第二微粒化活性剂颗粒并施加充足能量混合；和
在干燥步骤中移出反溶剂以产生含可吸入团聚粒子的干粉，其中所述干粉的特征是1-5μm的MMAD和0.03-0.5g/cm3的振实密度。
17、一种吸入单位剂型，所述剂型包括
容器；和
所述容器内包含的干粉组合物，所述干粉组合物可从被动干粉吸入器递送，所述干粉组合物包含颗粒，所述颗粒包括：
MMD为约1-5微米且振实密度小于约0.5g/cm3的(小的)多孔载体颗粒；
第一种活性剂颗粒，其包含格隆溴铵，包括其任何药学上可接受盐、酯、异构体或溶剂合物，其中至少50％的第一活性剂颗粒具有小于3微米的几何直径；
第二种活性剂颗粒，其包含茚达特罗，包括其任何药学上可接受盐、酯、异构体或溶剂合物，其中至少50％的第二活性剂颗粒具有小于3微米的几何直径；
第三种活性剂颗粒，其包含莫米松，包括其任何药学上可接受盐、酯、异构体或溶剂合物，其中至少50％的第三活性剂颗粒具有小于3微米的几何直径；
其中各个第一、第二和第三活性剂颗粒以及(小的)多孔载体颗粒形成可吸入团聚物的有序混合物，且其中所述组合物的特征是0.03-0.5g/cm3的振实密度和至少约50％的FPF<4.7μm。
18、一种制备可吸入团聚粒子的干粉制剂的工艺，所述工艺包括以下步骤：
(a)制备含分散于水相的疏水赋形剂的第一原料，喷雾干燥所述第一原料以提供含多孔粉末(小)载体颗粒的散装粉末组合物；
(b)提供至少第一活性药物成分，尺寸为至少50％具有小于3微米的几何直径；
(c)制备第二原料，所述原料包括步骤(a)的载体颗粒和步骤(b)的药物颗粒在非水性反溶剂中的悬液；和
(d)第二原料接受溶剂移除过程以产生含可吸入团聚粒子有序混合物的散装粉末制剂，所述粒子包括(小的)多孔载体颗粒和微粒化药物颗粒，其中所述可吸入团聚粒子的特征是0.03-0.5g/cm3的振实密度和至少约50％的FPF<4.7μm。
19、如权利要求18所述的工艺，其特征在于，所述疏水赋形剂包括DSPC和氯化钙。
20、如权利要求19所述的工艺，其特征在于，所述第一活性剂包括β-肾上腺受体激动剂，第二活性剂包括抗炎药。
21、如权利要求20所述的工艺，其特征在于，所述β-肾上腺受体激动剂包括茚达特罗，所述抗炎药包括莫米松。
22、如权利要求21所述的工艺，其特征在于，还包括第三活性剂。
23、如权利要求22所述的工艺，其特征在于，所述第三活性剂包括格隆溴铵。
24、一种治疗患者的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用如权利要求1-12中任一项所述的干粉制剂。
25、如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述干粉制剂经吸入器施用。
本发明通过下列实施例进一步说明，所述实施例不应构成限制。
实施例所用缩写表
以下缩写用于实施例：
API活性药物成分
DSPC二硬脂酰磷脂酰胆碱
PFOB全氟溴辛烷
RSD相对标准偏差
RP-HPLC反相高效液相色谱
实施例
实施例1-生产含多孔小颗粒和微粒化药物的有序混合物
此实施例描述生成可吸入团聚物的实施方式，所述团聚物包括多孔小粒载体颗粒与1、2、3种微粒化药物颗粒，其中所述工艺包括2个单独干燥步骤。第一步中，数个小的多孔载体颗粒通过如下方法生成：喷雾干燥乳液基原料以生成具有泡沫样形态的多孔小粒。在此实施方式中，载体颗粒包括2:1摩尔比的二硬脂酰磷脂酰胆碱与氯化钙。这种颗粒有时称为PulmoSphereTM颗粒，且如本文所述。PulmoSphere颗粒可任选包含缓冲液和/或活性剂。此实施方式的第二步工艺步骤中，多孔小(PulmoSphereTM)颗粒悬液(多至≈20％w/v)在反溶剂全氟溴辛烷(PFOB)中制备。然后，向此悬液加入微粒化药物(多至≈10％w/v)，形成共悬液。随后，共悬液用高剪切混合器混合。药物晶体与反溶剂中的小的多孔载体颗粒相关联形成含有序混合物的悬液。所得悬液随后在第二溶剂移除步骤如喷雾干燥中干燥。
对于一些实施例，采用实验室规模工艺，其使用诺华专有NSD规模干燥机(批号227-74-1和批号227-74-2)。因此，5.5％w/vPulmoSphere载剂颗粒(仅由2:1摩尔比的DSPC:CaCl2组成)和0.5％w/v微粒化的马来酸茚达特罗的悬液分散于PFOB。悬液用IKAT-25高剪切混合器以4,000RPM高剪切混合2-3分钟。所得原料用NSD喷雾干燥机喷雾干燥，入口温度为96℃，出口温度为83℃，雾化气流为19SLPM，干燥气流为700SLPM，加料速度为10mL/min。
NiroPSD-1规模工艺。对于一些实施例，在PFOB中制备含PulmoSphere载体颗粒和一种或多种微粒化活性药物成分(0.5％w/v-7.3％w/v)的悬液，所述载体颗粒仅由2:1摩尔比的DSPC:CaCl2组成(10.0％w/v-16.0％w/v)。悬液用IKAT-25高剪切混合器以4,000RPM高剪切混合1-5分钟(一种情况中采用IKAT-50高剪切混合器，以3,000RPM持续3分钟)。制备含溶于水乳液的氟碳化合物的第二原料。2种原料用NiroPSD-1规模喷雾干燥机喷雾混合，入口温度为140℃，出口温度为72-75℃，雾化气流为70SLPM，干燥气流速为180-200SLPM，收集器夹套温度为70℃，PFOB基原料的加料速度为14-31g/min，乳液基原料的加料速度为47-90g/min。
表1提供上述2个过程中制备的可吸入团聚物批次的组成。表1中，所述简略描述独立阐明最终可吸入团聚物产品中微粒化结晶药物(方括号)和载体颗粒(圆括号)的组成。应注意空括号指示颗粒为PulmoSphere颗粒，没有任何活性剂或其它添加剂。例如，批号227-74-1包含7.8％w/w微粒化马来酸茚达特罗，用PulmoSphere载剂颗粒(DSPC/CaCl2)平衡。批号11015A-6-7包含2.6％w/w微粒化马来酸茚达特罗、2.0％w/w微粒化糠酸莫米松，小的多孔载体颗粒包括2.6％w/w无定形格隆溴铵、3.6％w/w马来酸钠缓冲液(pH3.0)和91.8％w/wDSPC/CaCl2。批号11015A-7-6由2.2％w/w乙酸茚达特罗、2.0％w/w糠酸莫米松、1.5％w/w格隆溴铵组成，小的多孔载体颗粒包括2.3％w/w马来酸钠缓冲液(pH3.0)和92.0％w/wDSPC/CaCl2。给出的载药量针对全部盐。
表1.可吸入团聚物批次的组成
批号 简略描述 干燥机
227-74-1 |QAB-AFA|7.8％() NSD
227-74-2 |QAB-AKA|7％() NSD
11015A-6-7 |QAB-AFA|2.6％|MF|2.0％(NVA2.6％,NaMaleatepH＝3 3.6％) PSD-1
11015A-7-1 |MF|2％() PSD-1
11015A-7-2 |MF*H2O|2.1％() PSD-1
11015A-7-3 |MF|1％|MF*H2O|1％() PSD-1
11015A-7-4 |QAB-AKA|2.2％|MF|2％() PSD-1
11015A-7-5 |QAB-AKA|2.2％|MF|2％(NaMaleatepH＝3 2.3％) PSD-1
11015A-7-6 |QAB-AKA|2.2％|MF|2％|NVA|1.5％(NaMaleatepH＝3 2.3％) PSD-1
11015A-7-7 |MF|25％() PSD-1
11015A-10-3 |QAB-AKA|2.2％|MF|2％|NVA|2.4％() PSD-1
11015A-10-4 |QAB-AKA|2.2％|MF|2％|NVA|2.4％(CaMalatepH＝3.8 3.1％) PSD-1
11015A-10-5 |QAB-AFA|2.5％|MF|2％|NVA|2.4％() PSD-1
11015A-10-6 |QAB-AFA|2.5％|MF|2％|NVA|2.4％(CaMalatepH＝3.8 3.1％) PSD-1
药物质量百分比表示为完整的盐/溶剂合物形式。
缩写：QAB-AFA(马来酸茚达特罗)；QAB-AKA(乙酸茚达特罗)；MF(糠酸莫米松)；MF*H2O(莫米松一水合物)；NVA(格隆溴铵)；NaMaleate(马来酸钠)；Camalate(马来酸钙)；
实施例2-可吸入团聚物的SEM显微照片
含茚达特罗和莫米松药品的可吸入团聚物如实施例1所述制造(批号11015A-6-7)。图1是含茚达特罗和莫米松药品的可吸入团聚物的SEM显微照片，其带有小的多孔载体颗粒。附于多孔颗粒的晶体在显微照片上清晰可见。没有观察到游离晶体的证据。
实施例3-可吸入团聚物的含量均匀度
含乙酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵药品的可吸入团聚物如实施例1所述制造(批号11015A-6-7)。散状粉末用专门装桶机装入3号羟丙甲纤维素胶囊。目标填充质量是2.5mg。这以高准确度与精密度完成。填充过程的相对标准偏差(RSD)是2.4％。
可吸入团聚物的药物含量通过RP-HPLC测定。3种药物各自平均含量的变化性与机器填充的变化性相当(表2)。此外，就在批次开始、中间和结束时填充的胶囊而言，没有显著含量差异。这表明：(a)存在溶于反溶剂的药物晶体和多孔颗粒均匀悬液；(b)填充过程所得的粉末批次中没有药物与载体分离，也如图2所示。表2给出的药物含量针对游离药物。
因此，溶于反溶剂的颗粒悬液提供新方法获得散状粉末中良好混合和均匀的微粒化药物和载体颗粒。
表2.乙酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵的有序混合物与多孔小颗粒的平均药物含量
实施例4-可吸入团聚物的递送剂量均匀度
含乙酸茚达特罗、糠酸莫米松、格隆溴铵晶体和小的多孔载体颗粒的可吸入团聚物(批次11015A-7-6)的递送剂量均匀度如图3所示。散状粉末填入3号羟丙甲纤维素胶囊。然后，胶囊单独填入Concept1干粉吸入器(如本文所述)。Concept1吸入器是低阻力、基于胶囊的干粉吸入器。所述装置以60L/min流速清空且滤器上的吸入体积为2L。滤器上各单独药物的质量通过RP-HPLC定量。滤器上粉末的总质量也用重量法测定。
递送剂量的变化性如表3所示。就可吸入团聚物中的3种药物而言，平均递送剂量和递送剂量变化性相当。制剂中的所有组分通过FDA草案指南关于递送剂量均匀度的规定，其规定90％递送剂量值应在名义剂量(或标示量)±20％内，没有大于25％。因此，对该复合三重组合产品观察到极好的递送剂量均匀度。
表3.从Concept1干粉吸入器递送的含乙酸茚达特罗、糠酸莫米松、格隆溴铵和小的多孔载体颗粒的可吸入团聚物的递送剂量均匀度
在填充批次开始、中间和结束时所测试不同胶囊的变化性模式(也示于图3)，就各药物而言一致且与批次间重力发射的粉末质量结果一致。这提供额外有力证据说明药物与小的多孔载体颗粒强相关，并在整个雾化过程中一直如此。
实施例5-比较有PulmoSpheres颗粒的可吸入团聚物与常规乳糖混合物的空气动力学粒径分布
3种制剂的空气动力学粒径分布(APSD)比较如表4和图4所示，所述制剂包括用Concept1单剂量干粉吸入器递送的茚达特罗。APSD用新一代碰撞器(NextGenerationImpactor)以60L/min流速测量。测试的第一制剂是当前市售的含马来酸茚达特罗(诺华公司)的乳糖混合物。第二制剂是标准多孔小粒制剂，其中结晶药品通过喷雾干燥乳液基原料(PulmoSphereTM技术)包被有磷脂多孔基质。最后，第三制剂包括本发明实施方式所述可吸入团聚物，该可吸入团聚物包括小的多孔载体颗粒和微粒化乙酸茚达特罗。喷雾干燥制剂组成的整体质量平衡类似，包括茚达特罗药品和2:1摩尔比的DSPC与氯化钙。可吸入团聚物的MMAD略大于标准多孔颗粒制剂，而总细颗粒部分(表示为NGI中阶段3到滤器的名义剂量百分比)仍很高，确认所述制剂和工艺能以固定剂量组合有效递送多种药物活性剂的应用。
这些特性进一步示于图4，图4比较2种现有技术工艺与本发明方法和制剂实施方式生成的马来酸茚达特罗制剂的空气动力学粒径分布。因此，本发明的组合物和工艺实施方式提供可吸入团聚物固定剂量组合颗粒，其中可吸入团聚物包括3种不同活性剂(水溶解度不同)且可吸入部分(FPFS3-F)居高不下-与PulmoSphere颗粒相当。
表4.3种离散工艺生成的马来酸茚达特罗制剂的空气动力学粒径分布比较
实施例6-单方、复方(双重)和三重组合(“trombo”)制剂中莫米松的空气动力学粒径分布比较
图5和表5提供可吸入团聚物制剂的空气动力学粒径分布比较，所述制剂包括实施例1所述糠酸莫米松，用Concept1干粉吸入器以60L/min流速递送。3种可吸入团聚物制剂包括单一(mono)莫米松制剂(批号11015-7-1)，其与乙酸茚达特罗的组合(批号11015-7-4)、其与乙酸茚达特罗和格隆溴铵的三重组合(批号11015-7-6)。这3种制剂具有相当的雾化性能，如MMAD和FPFS3-F密切吻合所示。组合产品的FPFS3-F变化在就单一制剂所观察值的5％以内。因此，体外性能在所述3种制剂之间等价性所需的±15％内，表明其通过体外组合规则。还比较用装置以60L/min流速递送的市售制剂(默克公司)。可吸入团聚物制剂的FPFS3-F比产品观察到的高4倍，尽管产品的MMAD更低。这是乳糖混合物相对本发明可吸入团聚物的双峰相比单峰粒径分布的结果。
表5.含糠酸莫米松的可吸入团聚物与市售药品的雾化性能比较
实施例7-保存可吸入团聚物中乙酸茚达特罗的物质形态
乙酸茚达特罗悬于待喷雾干燥的水性原料时，药品迅速歧化形成茚达特罗游离碱和乙酸。在本发明工艺中，微粒化乙酸茚达特罗晶体和多孔小粒的有序混合物如下产生：颗粒悬于全氟化碳液体中，然后在干燥过程中移出液体。乙酸茚达特罗药品的物质形态能由X射线粉末衍射(XRPD)确定。图6显示一系列粉末的XRPD图谱。图6(上)显示溶于水的悬浮乙酸茚达特罗歧化后，就茚达特罗游离碱获得的特征性XRPD图谱。图6(中)显示悬于全氟溴辛烷(PFOB)的乙酸茚达特罗的XRPD图谱。这与就乙酸茚达特罗药品所见的XRPD图谱相同。图6(下)显示药物的盐形式在分散于PFOB后仍然维持。
图7显示XRPD图谱。顶部曲线显示乙酸茚达特罗药品图谱，中间曲线表示根据实施例1–批次227-74-2制备的本发明可吸入团聚物的XRPD图谱，所述团聚物具有7％w/w乙酸茚达特罗和多孔小颗粒。图谱中占主导的是2θ＝21°处的特征性磷脂峰。图7底部曲线表示PulmoSphere(安慰剂)颗粒，也显示特征性磷脂峰。中间曲线中，与乙酸茚达特罗盐形式相关的特征峰清晰可见，表明乙酸茚达特罗药品的物质形态在整个非水制造过程中得以保存。不存在茚达特罗游离碱的特征峰。用近红外漫反射光谱获得证明维持乙酸茚达特罗药品物质形态的类似结果。因此，通过本文所示非水制造过程形成可吸入团聚物提供了保护药物免于降解的方法，所述药物可能在水介质中物理或化学上不稳定。
实施例8-Concept1和Genie干粉吸入器中可吸入团聚物的雾化性能
此实施例中，含根据实施例1制备的可吸入团聚物三重组合(批号11015A-10-3、11015A-10-4和11015A-10-5)的干粉性能在2个不同干粉吸入器装置中测试：Genie是主动、多剂量、基于泡罩的装置，Concept是被动、单位剂量、基于胶囊的装置。Genie装置采用压电元件以主动流化和分散干粉。结果示于表6。还出于比较目的显示马来酸茚达特罗常规PulmoSphere制剂、马来酸茚达特罗乳糖混合物制剂的结果。
小于5μm的细颗粒剂量通过药物特异HPLC法测定。Concept1装置以60L/min流速操作，Genie装置以36L/min(4kPa压降)操作。
表6.2个吸入器装置中含茚达特罗、格隆溴铵和莫米松三重组合的可吸入团聚物的雾化性能：Concept1和Genie装置
茚达特罗和莫米松之间相对于格隆铵的FPF<5μm差异反映可吸入团聚物中存在的微粒化药物晶体尺寸差异。对于茚达特罗和莫米松，药物晶体足够小，从而可吸入团聚物的空气动力特性基本由小的多孔载体颗粒的性质控制。微粒化乙酸茚达特罗晶体的x50和x90分别是1.63μm和3.08μm。微粒化糠酸莫米松晶体的x50和x90分别是1.22μm和2.45μm。相反，所用的较大尺寸的格隆铵晶体(x50＝2.96μm，x90＝6.52μm)对含格隆铵晶体的可吸入团聚物尺寸和对应FPF<5μm有影响。值得注意的是可吸入团聚物的FPF<5μm显著大于就常规乳糖混合物观察到的(2倍到3倍)。
实施例9-干混合微粒化药物和多孔小粒的对比实施例
如本文所示，细药物颗粒之间的高内聚力导致干混合可吸入尺寸范围内的细颗粒有困难。为进一步对比本发明制造工艺实施方式的特征、优势和方面(例如与实施例3比较)，微粒化糠酸莫米松晶体与小的多孔载体颗粒的简单混合物用混合器制备。混合器是用于制备粗乳糖与微粒化药物颗粒的标准混合器。混合器混合后，取样散装粉末并通过RP-HPLC评价含量变化(表7)。莫米松含量小于10％w/w时观察到准确度和精密度差，所测RSD值介于21％-38％之间。此实施例阐明用标准粉末混合方法形成稳定、可吸入干粉混合物(尺寸范围为1-5微米)中遇到的困难，表明反溶剂蒸发方法在形成本发明实施方式的可吸入团聚物的有序混合物中的效用。
表7：就混合器中微粒化糠酸莫米松与小的多孔载体颗粒混合观察到的含量变化性

Claims (15)

1.一种用于肺部递送的药物组合物，所述组合物包括含数个多孔载体颗粒以及数个活性剂颗粒的干粉，且其中所述多孔载体颗粒和活性剂颗粒形成可吸入团聚物的有序混合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述数个活性剂颗粒包括单一活性剂。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述数个活性剂颗粒包括2种不同活性剂。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述数个活性剂颗粒包括3种不同活性剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述3种不同活性剂包括β-肾上腺受体激动剂、抗胆碱药和皮质类固醇。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述3种不同活性剂包括：
(i)乙酸茚达特罗，格隆溴铵和糠酸莫米松；
(ii)乙酸茚达特罗，噻托溴铵和糠酸莫米松；
(iii)乙酸茚达特罗，噻托溴铵和布地奈德；
(iv)乙酸茚达特罗，噻托溴铵和布地奈德。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干粉的特征是0.03-0.5g.cm3的振实密度，所述多孔载体颗粒包括约1-5微米的MMD，所述活性剂颗粒包括小于约3微米的MMD。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干粉的特征是以下任一项：
(i)细颗粒部分，表示为名义剂量<3.3μm的百分比(FPF<3.3μm)大于约40％；
(ii)细颗粒部分，表示为名义剂量小于4.7μm的百分比(即FPF<4.7μm)大于约50％；
(iii)细颗粒部分，表示为阶段4到滤器的名义剂量百分比(FPFS4-F)是至少40％的名义剂量。
9.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于：数个多孔载体颗粒的几何直径为2-3微米，且基本由二硬脂酰磷脂酰胆碱和氯化钙组成；至少50％活性剂颗粒的几何直径小于3微米；干粉的特征是0.03-0.5g/cm3的振实密度，约1-5微米的MMAD，至少50％的FPF<4.7μm中的一个或多个。
10.一种从干粉吸入器可递送的如权利要求1的药物组合物，所述组合物包括颗粒，所述颗粒包含：
MMD为1-5微米的多孔载体颗粒；
第一种活性剂颗粒，其包含格隆溴铵，包括其任何药学上可接受盐、酯、异构体或溶剂合物，其中至少50％的第一活性剂颗粒具有0.01–3微米的几何直径；
第二种活性剂颗粒，其包含茚达特罗，包括其任何药学上可接受盐、酯、异构体或溶剂合物，其中至少50％的第一活性剂颗粒具有0.01–3微米的几何直径；
第三种活性剂颗粒，其包含莫米松，包括其任何药学上可接受盐、酯、异构体或溶剂合物，其中至少50％的第一活性剂颗粒具有0.01–3微米的几何直径；
其中第一、第二和第三活性剂颗粒各附于载体颗粒形成可吸入团聚粒子的有序混合物，且其中所述组合物的特征是0.03-0.5g/cm3的振实密度和至少约50％的FPF<4.7μm。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其为干粉制剂，其特征在于，所述可吸入团聚物包括：
(i)约91-99％多孔载体颗粒，其包括2:1摩尔比的DSPC:CaCl2；和
(ii)所述活性种类包括约0.5-3％w/w乙酸茚达特罗、约0.5-3％w/w糠酸莫米松和约0.5-3％w/w格隆溴铵。
12.一种制备可吸入团聚粒子的干粉制剂的工艺，所述工艺包括以下步骤：
(a)制备包含分散于水相的疏水赋形剂的第一原料，喷雾干燥所述第一原料以提供含数个多孔粉末载体颗粒的散装粉末组合物；
(b)提供至少第一活性药物成分，尺寸为至少50％具有小于3微米的几何直径；
(c)制备第二原料，所述原料包括步骤(a)的载体颗粒和步骤(b)的药物颗粒在非水性反溶剂中的悬液；和
(d)第二原料接受溶剂移除工艺以产生含可吸入团聚粒子有序混合物的散装粉末制剂，所述粒子包括多孔载体颗粒和微粒化药物颗粒，其中所述可吸入团聚粒子的特征是0.03-0.5g/cm3的振实密度和至少约50％的FPF<4.7μm。
13.如权利要求12所述的工艺，其特征在于，所述第一药物活性成分是β-肾上腺受体激动剂，第二药物活性成分是抗炎药。
14.如权利要求13所述的工艺，其特征在于，所述β-肾上腺受体激动剂是茚达特罗或其盐，所述第二活性药物成分是糠酸莫米松。
15.如权利要求12至14中任一项所述的工艺，其特征在于，所述第三活性药物成分是格隆溴铵。
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