PT1515890E - Dispositivo e método para controlar o escoamento de um pó - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DISPOSITIVO E MÉTODO PARA CONTROLAR O ESCOAMENTO DE UM PÓ"

ANTECEDENTES A necessidade de se poder dispor de um tratamento terapêutico eficaz de doentes deu origem ao desenvolvimento de uma variedade de técnicas próprias para a administração de uma formulação farmacêutica a um paciente. Uma técnica tradicional implica a administração oral de uma formulação farmacêutica sob a forma de um comprimido, de uma cápsula, ou semelhante. A administração de drogas que podem ser inaladas, no caso em que uma formulação farmacêutica em forma de aerossol é inalada por via oral ou por via nasal por um paciente para administrar a formulação às vias respiratórias do paciente, também provou ser um modo eficaz de administração. Numa técnica de inalação, uma formulação farmacêutica é administrada profundamente no interior dos pulmões de um paciente, onde ela pode ser absorvida pela corrente sanguínea. Numa outra técnica de inalação, uma formulação farmacêutica é administrada a uma região alvo nas vias respiratórias para proporcionar um tratamento local à região. Existem muitos tipos de dispositivos de inalação, incluindo dispositivos que promovem a aerossolização de uma formulação farmacêutica em pó seco. 2 ΡΕ1515890 A formulação farmacêutica é muitas vezes embalada de maneira a que possa ser facilmente disponibilizada a um utilizador. Por exemplo, uma dose ou uma porção de uma dose pode ser armazenada entre camadas de uma embalagem multi-camada, convencionalmente designada por blister ou embalagem blister, isto é, embalagem constituída por uma lâmina de bolhas. Tipicamente, numa camada inferior é formada uma cavidade, a formulação farmacêutica é depositado no interior da cavidade e uma camada superior é selada sobre a camada inferior, por exemplo por aquecimento e/ou compressão das camadas, para aprisionar a formulação farmacêutica no interior da cavidade. Em alternativa, a dose pode ser armazenada numa cápsula que se destina a ser engolida ou a partir do qual a formulação farmacêutica pode ser aerosso-lizada. Para armazenar a formulação farmacêutica também podem ser utilizadas outras embalagens tais como garrafas, frascos e semelhantes.

Muitas vezes é difícil encher as embalagens de uma maneira eficaz com a formulação farmacêutica. Por exemplo, durante um processo de enchimento de pó é difícil fluidificar suficientemente o pó e/ou fazer com que as propriedades de escoamento do pó se mantenham consistentes. Um escoamento de pó mal controlado pode dar origem a embalagens cheias de maneira inconsistente. Por exemplo, a massa de enchimento pode variar de embalagem para embalagem, indo desse modo afectar a dose a ser administrada a um paciente no caso de uma embalagem de dose unitária ou fazer com que numa embalagem multi-dose vão ser acondicionadas doses mui- 3 ΡΕ1515890 to grandes ou muito pequenas. Além disso, as característi-cas de acondicionamento de um pó numa embalagem podem variar em consequência de um escoamento inconsistente do pó durante o processo de enchimento.

Por conseguinte, é desejável que haja a capacidade de se poder controlar o escoamento de um pó, particularmente de uma formulação farmacêutica em pó. É mais desejável que haja a capacidade de se poder controlar o escoamento de uma formulação farmacêutica em pó de maneira a que a embalagem possa ser cheia com a formulação farmacêutica de uma maneira eficaz e consistente. É ainda mais desejável controlar o escoamento de uma formulação farmacêutica de uma maneira que vá reduzir quaisquer efeitos adversos sobre a formulação farmacêutica. 0 documento WO 2004/002827 divulga um aparelho próprio para o transporte doseado de pós finos para dentro de receptáculos. 0 aparelho compreende uma tremonha que tem uma abertura e um elemento. No interior da tremonha é depositado um leito de pó fino e o elemento é posto a vibrar no seio do pó num local situado perto da abertura. O documento US 3.259.272 divulga um método e um aparelho próprios para dispensar pó utilizando impulsos de energia sonora.

SUMÁRIO O presente invento satisfaz essas necessidades. Num aspecto do invento, o escoamento de pó a partir de uma 4 ΡΕ1515890 tremonha é controlado de uma maneira aperfeiçoada.

De acordo com o invento é proporcionado um aparelho de enchimento de pó farmacêutico, próprio para ser usado no acondicionamento de uma formulação farmacêutica em pó, o aparelho compreendendo: uma tremonha própria para conter uma formulação farmacêutica em pó, a tremonha compreendendo uma abertura de descarga; e um elemento vibratório e um actuador próprios para fazer com que o elemento vibratório vá vibrar de maneira a fazer com que o pó se vá escoar através da abertura de descarga de maneira a que uma câmara possa ser cheia com pó que se escoa através da abertura de descarga, e caracterizado por o elemento vibratório compreender uma membrana que se acha posicionada dentro da, sobre a ou perto da tremonha de maneira a que o elemento vibratório vá ficar afastado do pó que se acha contido no interior da tremonha, indo, quando em uso, o elemento vibratório ser excitado pelo actuador, a fim de produzir continuamente, ou periodicamente a curtos intervalos de tempo, vibrações próprias para agitar um meio contido no interior da tremonha e para assim fazer com que o pó que se acha contido no interior da tremonha se vá manter num estado constantemente fluidificado, a fim de fazer com que o referido pó se vá escoar através da abertura de descarga. 5 ΡΕ1515890 0 invento também proporciona um método de enchimento de uma câmara, o método compreendendo as seguintes etapas: proporcionar uma câmara destinada a ser enchida; proporcionar uma formulação farmacêutica em pó; proporcionar um aparelho de enchimento que compreende uma tremonha que tem uma abertura de descarga e um elemento vibratório compreendendo uma membrana, a formulação farmacêutica em pó achando-se localizada no interior da tremonha e o aparelho sendo disposto de maneira a que o elemento vibratório vá ficar posicionado dentro da, sobre a ou perto da tremonha, de maneira a que o elemento vibratório vá ficar afastado do pó que se acha contido no interior da tremonha; dispor a câmara de maneira a que o pó que se escoa através da abertura de descarga se vá escoar para dentro da câmara; fazer com que o elemento vibratório vá vibrar conti-nuamente, ou periodicamente a curtos intervalos de tempo, para agitar um meio contido no interior da tremonha e para assim fazer com que o pó que se acha contido no interior da tremonha se vá manter num estado constantemente fluidificado, a fim de fazer com que o referido pó se vá escoar através da abertura de descarga; e permitir que o pó se possa escoar através da abertura de descarga para dentro da câmara. 6 ΡΕ1515890

DESENHOS

Estas características, aspectos e vantagens do presente invento irão ser melhor compreendidas através da descrição que irá ser feita a seguir, das reivindicações anexas e dos desenhos anexos que ilustram caracteristicas exemplificativas do invento. No entanto, é fácil de perceber que cada uma das caracteristicas pode ser usada no invento em geral, não apenas no contexto dos desenhos particulares, e que o invento inclui qualquer combinação destas caracteristicas, em que: a Figura 1 é uma vista esquemática, em corte e em alçado lateral, de um aparelho de enchimento de pó, caracteristico do invento; as Figuras 2A a 2C são vistas esquemáticas, em corte e em alçado lateral, de vários receptáculos que podem ser cheios usando o aparelho de enchimento de pó, caracteristico do invento; a Figura 3 é uma vista esquemática, em corte e em alçado lateral, de outra versão de um aparelho de enchimento de pó; as Figuras 4A e 4B são vistas esquemáticas, em corte e em alçado lateral, do funcionamento de outra versão de um aparelho de enchimento de pó; 7 ΡΕ1515890 a Figura 5 é uma vista esquemática, em corte e em alçado lateral, de outra versão de um aparelho de enchimento de pó; as Figuras 6A e 6B são vistas esquemáticas, em corte e em alçado lateral, do aparelho de enchimento de pó da Figura 5 durante um processo de enchimento de pó; a Figura 7 é uma vista esquemática, em corte e em alçado principal, de um aparelho de enchimento de pó dotado de múltiplas câmaras; as Figuras 8A e 8C são vistas esquemáticas, em corte e em alçado principal, de outras versões do aparelho de enchimento de pó dotado de múltiplas câmaras; a Figura 9 é uma vista esquemática e em corte que representa o interior de uma versão de um aparelho de enchimento de pó; a Figura 10 é uma vista esquemática e em corte de um aparelho de enchimento de pó, juntamente com um recipiente de pó a granel; e a Figura 11 é uma vista esquemática, mais pormenorizada, em corte e em alçado lateral, de uma versão de um aparelho de enchimento de pó, juntamente com um recipiente de pó a granel. ΡΕ1515890

DESCRIÇÃO O presente invento diz respeito ao controlo do escoamento de um pó, como por exemplo através do controlo do escoamento de pó durante o processo de enchimento de uma embalagem. Apesar do processo ser ilustrado no contexto do acondicionamento de uma formulação farmacêutica em pó, o presente invento pode ser utilizado noutros processos e não deve ser limitado aos exemplos aqui apresentados.

Na Figura 1 é representado esquematicamente um aparelho de enchimento de pó 100 de acordo com o presente invento. O aparelho de enchimento de pó 100 compreende uma tremonha 105 que tem um reservatório 110 capaz de conter um leito de pó 115, como por exemplo uma formulação farmacêutica em pó. A tremonha 105, que pode ser de quaisquer dimensões e forma adequadas, compreende uma abertura de descarga 120 através da qual se pode escoar o pó fluidificado. Na proximidade da abertura de descarga 120 pode ser posicionada uma câmara 125, de maneira que o pó que se escoa através da abertura de descarga 120 irá escoar-se para dentro da câmara 125, a fim de encher a câmara 125.

Um fluidificador de pó 130 pode ser posicionado dentro da, sobre a ou próximo da tremonha 105. O fluidifi-cador de pó 130 compreende um elemento de agitação 135 que proporciona uma agitação no interior da tremonha 105. Numa versão, o elemento de agitação 135 pode ser actuado por um actuador 140 para provocar uma agitação no interior da tre- 9 ΡΕ1515890 monha 105 para controlar o escoamento de pó 115 na tremonha 105. O elemento de agitação 135 vai agitar um meio 145, como por exemplo ar ou outro gás, que se acha contido no interior da tremonha 105 de tal maneira que o meio 145 agitado vai provocar a fluidificação do pó 115. Por conseguinte, o elemento de agitação 135 é posicionado de maneira a ficar separado do pó 115 por intermédio do meio 145. O f luidif icador de pó 130 pode ser usado para controlar um processo de enchimento de pó no interior da tremonha 105. O fluidificador de pó 130 é capaz de funcionar continuamente ou periodicamente, em curtos intervalos de tempo, para fazer com que o pó 115 se vá manter num estado constantemente fluidificado. Nesta versão, o pó 115 pode escoar-se através da abertura de descarga 120 até que a tremonha 105 fique vazia ou até que a câmara 125 fique cheia. Noutra versão, o f luidif icador de pó 130 pode controlar a temporização do escoamento de pó 115 e/ou pode controlar a quantidade de pó 115 que se escoa através da abertura de descarga 120 da tremonha 105 e para dentro da câmara 125. Por exemplo, a abertura de descarga 120 existente na tremonha 105 pode ser suficientemente pequena para fazer com que pó 115 não agitado não se vá escoar através da abertura de descarga 120 ou não se vá escoar de uma maneira consistente através da abertura de descarga 120. Quando se desejar que o pó 115 se vá escoar para dentro da câmara 125, o actuador 140 irá fazer com que o elemento de agitação 135 vá agitar o meio 145 e desse modo fluidificar o pó 115, a fim de permitir que o pó 115 se possa escoar 10 ΡΕ1515890 através da abertura de descarga 120 e para dentro da câmara 125. Quando a câmara 125 está suficientemente cheia, o actuador 140 pode fazer com que a agitação vá parar ou vá ser reduzida, indo desse modo reduzir a quantidade de pó 115 que se escoa através da abertura de descarga 120, por exemplo interrompendo o escoamento de pó através da abertura de descarga 120.

Numa versão, o fluidificador de pó 130 proporciona uma agitação no interior da tremonha 105, e a agitação compreende vibrações 150. O elemento de agitação 135 pode compreender um objecto que pode vibrar, como por exemplo uma membrana 155, no interior da, sobre a ou próximo da tremonha 105, sendo a membrana 155 capaz de vibrar quando é excitada pelo actuador 140, a fim de produzir vibrações. A membrana vibratória 155 agita o meio 145. Por exemplo, quando a membrana 155 se move no sentido descendente, a porção do meio 145, que se acha situada imediatamente à sua frente, irá ser comprimida, provocando um ligeiro aumento da pressão, e depois a membrana volta para trás, passando pela sua posição de repouso, e provoca uma redução na pressão. O processo pode continuar, de maneira que uma ou mais ondas de pressão alternadamente alta e baixa vão ser irradiadas a partir da membrana 155. As ondas vão entrar em contacto com o pó 115 e o impacto dai resultante é suficiente para, pelo menos momentaneamente, fluidificar o pó 115. A frequência das vibrações 150 pode ser escolhida 11 ΡΕ1515890 para fluidificar um particular pó 115 e/ou para se adaptar melhor a um particular processo de enchimento. Numa particular versão, as vibrações 150 podem ser na gama audível. Ainda noutra versão, a membrana 155 pode vibrar a uma frequência numa gama não audível, a fim de reduzir o incómodo ao operador. A vibração pode ser de qualquer frequência, ou de frequências múltiplas, que desejavelmente fluidifiquem ou controlem o escoamento do pó 115. Por exemplo, na versão representada na Figura 1, a membrana 155 pode vibrar a uma ou mais frequências compreendendo uma frequência de valor compreendido entre cerca de 10 Hz e cerca de 1.000 Hz, mais de preferência entre cerca de 90 Hz a cerca de 500 Hz, mais de preferência entre cerca de 100 Hz e cerca de 200 Hz, e mais de preferência a cerca de 120 Hz. Numa versão, a frequência pode ser escolhida. Por exemplo, por meio de experimentação ou de modelação, pode ser escolhida uma frequência particularmente desejável para uma configuração particular e/ou um pó particular, como por exemplo uma frequência que através de experimentação ou análise é determinada para provocar uma ressonância no interior da tremonha 105. A câmara 125 compreende uma abertura 160 que pode ser posicionada em relação à abertura de descarga 120 existente na tremonha 105, de maneira a receber o pó que se escoa a partir da tremonha 105 através da abertura de descarga 120. Numa versão, tal como a versão representada na Figura 1, a abertura 160 para dentro da câmara 125 tem substancialmente a mesma forma e as mesmas dimensões da abertura de descarga 120, a fim de impedir que quantidades 12 ΡΕ1515890 excessivas de pó 115 possam ficar presas entre a tremonha 105 e um elemento 165 que contém ou suporta a câmara 125. Como também se acha representado na versão da Figura 1, a tremonha 105 pode compreender paredes laterais convergentes 170 que proporcionam um trajecto de escoamento convergente em direcção à abertura de descarga 120 para o pó 115. O trajecto de escoamento convergente permite que o volume do reservatório definido pela tremonha 105 possa ter um valor aumentado. Noutra versão, a abertura 160 da câmara e a abertura de descarga 120 podem ser dimensionadas de maneira diferente. Por exemplo, a abertura de descarga 120 pode ser mais pequena do que a abertura 160 quando for desejável encher uma câmara relativamente grande com uma quantidade de pó 115 controlada de uma maneira precisa ou quando não for desejável proporcionar um mecanismo próprio para posicionar de uma maneira precisa a câmara 125 por debaixo da abertura de descarga 120. Em alternativa, a abertura 160 pode ser mais pequena do que a abertura de descarga 120 quando for desejável utilizar a tremonha 105 para encher câmaras 125 de várias dimensões ou em situações em que a perda de pó 115 para espaços situados entre a tremonha 105 e o elemento 165 não for uma questão critica. A câmara 125 pode estar no interior de um recep-táculo 175 utilizado para armazenar o pó 115. Por exemplo, o receptáculo 175 pode apresentar-se sob a forma de uma embalagem primária ou secundária usada para armazenar uma formulação farmacêutica em pó. Numa versão, o receptáculo 175 compreende uma embalagem de camadas múltiplas, ou emba- 13 ΡΕ1515890 lagem multi-camada, convencionalmente designada por blister ou embalagem blister, e a câmara 125 está situada dentro da embalagem multi-camada. Como se acha representado na Figura 2A, o pó 115 vai escoar-se da tremonha 105 para uma cavidade 180 situada numa camada inferior 185 da embalagem multi-camada. Uma camada superior (não representada) pode então ser selada sobre a camada inferior 185, por exemplo por aquecimento e/ou compressão das camadas, a fim de aprisionar o pó no interior da cavidade 180, tal como descrito por exemplo na patente U.S. 5.865.012 e no pedido de patente U.S. 10/301.820, apresentado em 20 de Novembro de 2002, os quais são ambos aqui incorporados como referência na sua totalidade. Numa versão, a embalagem multi-camada pode compreender uma camada inferior que compreende uma camada contendo metal, como por exemplo uma camada compreendendo alumínio, e/ou uma camada superior que compreende uma camada contendo metal. As camadas que contêm metal podem ser suficientemente espessas para impedir substancialmente que uma quantidade significativa de humidade possa passar através delas. Por exemplo, as camadas que contêm metal podem ser de uma espessura de valor compreendido entre cerca de 10 μιη e cerca de 100 μιη, e mais de preferência entre cerca de 20 μιη e cerca de 80 μιη. A camada inferior e a camada superior podem ser seladas uma à outra por uma camada de material de vedação, como por exemplo uma camada de laca que pode ser de uma espessura de valor compreendido entre cerca de 1 μιη e cerca de 20 μιη. Noutra versão, o receptáculo 175 compreende uma cápsula, como por exemplo uma cápsula que se destina a ser engolida ou a partir da qual a formulação 14 ΡΕ1515890 farmacêutica pode ser aerossolizada, e a câmara 125 acha-se situada dentro da cápsula. Como representado na Figura 2B, uma primeira porção 190 de uma cápsula é posicionada de maneira a receber o pó que se escoa através da abertura de descarga 120 da tremonha. Após o enchimento, uma segunda porção (não representada) pode ser colocada sobre a primeira porção 190 para formar a forma de cápsula e para conter o pó no interior da cápsula, como descrito na patente U.S. 4.247.066, na patente U.S. 4.864.876, na patente U.S. 6.357.490 e no pedido de patente PCT WO 00/07572 publicado em 17 de Fevereiro de 2000, todos os quais são aqui incorporados como referência na sua totalidade. Noutra versão, como representado na Figura 2C, a câmara 125 pode estar situada dentro de um recipiente 195, como por exemplo uma garrafa, um frasco ou semelhante. Por exemplo, nesta versão, o recipiente 195 pode ser usado para conter doses múltiplas de uma formulação farmacêutica em pó, como por exemplo um recipiente descrito na patente U.S. 4.524.769, que é aqui incorporada como referência na sua totalidade.

Noutra versão, a câmara 125 pode ser uma câmara de transferência 200 que irá fazer com que o pó que se escoa da tremonha 115 para dentro da câmara de transferên- cia 200 vá ser transferido para outra câmara, como por exemplo uma câmara situada no interior de uma embalagem 175. Por exemplo, como representado na Figura 3, a câmara de transferência 200 pode ser proporcionada num elemento móvel 205. A câmara de transferência 200 recebe o pó da tremonha 115 quando está numa posição de enchimento como a 15 ΡΕ1515890 que se acha representada na Figura 3. 0 elemento móvel 205 irá em seguida transportar a câmara de transferência 200 para uma posição situada na proximidade da embalagem 175 onde pelo menos uma porção do conteúdo da câmara de transferência 200 pode ser despejada para dentro da embalagem 175. A câmara de transporte 200 pode ser dimensionada de maneira a conter uma predeterminada quantidade de pó. Por exemplo, a câmara de transporte 200 pode ser dimensionada para recolher uma dose de uma formulação farmacêutica em pó, e a dose exacta pode ser fornecida à embalagem 175. Pode ser proporcionada uma lâmina de raspagem 210 própria para raspar qualquer excesso de pó que vá ficar contido na câmara de transporte 200.

Na versão representada nas Figuras 4A e 4B, é proporcionado um mecanismo 215 de ajuda à transferência de pó. Numa versão, o mecanismo 215 de ajuda à transferência de pó compreende um canal 220 em comunicação com a câmara de transferência 200 . O canal 200 pode ser ligado a uma fonte de sucção quando a câmara de transferência 200 está na posição de recolha de pó que se acha representada na Figura 4A. Desta maneira, a sucção 225 pode ser aplicada à câmara de transferência 200 para ajudar à recolha de pó 115 para dentro da câmara de transferência 200. Na câmara de transferência 200 pode ser proporcionado um filtro 230 próprio para impedir que o pó 115 possa ser aspirado para dentro do canal 200. Por exemplo, o filtro pode compreender aberturas com um diâmetro entre cerca de 0,10 micrómetros e cerca de 0,65 micrómetros, mais de preferência de cerca de 16 ΡΕ1515890 0,65 micrómetros. Quando a câmara de transferência 200 é movida para uma posição de ejecção do pó, como a que se acha representada na Figura 4B, o canal 220 pode ser ligado a uma fonte de gás pressurizado para criar pressão 235 no interior do canal 220, a fim de fazer com que o pó que se acha contido dentro da câmara de transferência 200 possa ser ejectado para dentro do receptáculo 175. Um exemplo de um mecanismo de ajuda à transferência de pó é descrito na patente U.S. 5.826.633, que é aqui incorporada como referência na sua totalidade. O aparelho de enchimento de pó 100 proporciona um vantajoso processo de enchimento de pó. Uma das vantagens desse processo é a que consiste no facto de que há uma redução na quantidade de contacto físico entre o pó que se acha contido na tremonha 105 e outros objectos. Este contacto reduzido pode ser útil na prevenção de condições indesejáveis na formulação farmacêutica em pó. Por exemplo, o contacto físico excessivo pode nalgumas situações provocar uma ou mais das seguintes situações: formação de agregados, aumento de interacções electrostáticas, desnaturação e redução de desempenho do aerossol. Apesar destes efeitos indesejáveis terem sido impedidos ou compensados de maneiras dispendiosas e complicadas, a redução da quantidade de contacto físico directo oferece uma alternativa particularmente simplificada e útil.

Noutra versão, o aparelho de enchimento de pó 100 compreende um fluidificador de pó 130 do tipo aqui ante- 17 ΡΕ1515890 riormente descrito, em combinação com um elemento de flui-dificação de pó adicional. Por exemplo, como se acha representado na Figura 5, o aparelho de enchimento de pó pode compreender um segundo fluidificador de pó 240. O segundo fluidificador de pó 240 compreende um elemento de fluidifi-cação de pó 250 e um actuador 255 que acciona o elemento de fluidificação de pó 250 e de uma maneira que fluidifica o pó 115 que se acha contido no interior da tremonha 105. Por exemplo, o elemento de fluidificação de pó 250 pode ser um elemento que contacta directamente com o pó 115, e o movimento do elemento de fluidificação 250 faz com que o pó 115 se vá fluidificar. Na versão representada, o elemento de f luidif icação de pó 250 compreende uma haste 260 que se estende no sentido de cima para baixo para dentro do leito de pó 115. Um braço de sustentação 265 sustenta a haste 260 no interior da tremonha 105. O actuador 255 pode ser ligado de maneira a ir accionar o braço 265 que por sua vez vai accionar a haste 260, ou então pode ser ligado directamente à haste 260, tal como pode ser ligado entre a haste 260 e o braço 265. A fluidificação de pó feita desta maneira é descrita na patente U.S. 6.182.712 que é aqui incorporada como referência na sua totalidade. A haste 260 pode ser obrigada a vibrar pelo actuador 240. Por exemplo, como se acha representado na Figura 5, a haste pode ter uma extremidade distai que pode ser posicionada próximo da abertura de des-carga 120, e o actuador 240 pode accionar a haste num movimento para cima e para baixo 270 para fluidificar o pó, a fim de fazer com que este se vá escoar através da abertura de descarga 120 e para dentro da câmara 125. Numa versão 18 ΡΕ1515890 particular, a haste 260 pode ser ligada a um motor, como por exemplo um motor piezoeléctrico, e é feita vibrar a uma frequência de valor compreendido entre cerca de 1.000 Hz e cerca de 180.000 Hz, mais de preferência entre cerca de 10.000 Hz e cerca de 40.000 Hz, e ainda mais de preferência entre cerca de 15.000 Hz e cerca de 25.000 Hz. De uma maneira adicional ou alternativa, a haste 260 pode ser vibrada ou movida noutra direcção, como por exemplo lateralmente, ou de maneira rotativa. Noutra versão, o elemento de fluidificação de pó adicional pode compreender um agitador ou outro mecanismo de fluidificação. O fluidificador de pó 130 e o segundo fluidifica-dor de pó 240 podem trabalhar em tandem ou isoladamente para fluidificar o pó 115 que se acha contido na tremonha 105. Por exemplo, como se acha representado na Figura 5, o fluidificador de pó 130 pode ser actuado simultaneamente com o segundo fluidificador de pó 240 para gerar simultaneamente vibrações 150 no meio 145 e para fazer vibrar directamente 270 o pó 115. Para alguns pós esta acção combinada proporciona superiores capacidades de fluidificação. Noutra versão, o fluidificador de pó 130 e o segundo flui-dificador pó 240 podem ser actuados em momentos diferentes ou actuados de maneira a complementarem-se um ao outro. Por exemplo, como se acha representado nas Figuras 6A e 6B, o fluidificador de pó 130 pode servir para complementar a acção do segundo f luidif icador de pó 240. Como se acha representado na Figura 6A, para alguns pós, a vibração da haste 260 pode ser suficiente para que uma câmara 125 possa 19 ΡΕ1515890 ser cheia, mas também pode dar origem à formação de um ou mais espaços vazios 275 na zona que se acha situada na proximidade da haste 260. Depois do espaço vazio 275 ter sido criado, a vibração da haste 260 irá ter pouca capacidade de fluidificação. Para encher o espaço vazio 275 pode ser actuado o fluidificador de pó 130, como se acha representado na Figura 6B. A agitação transmitida ao meio 145 é suficiente para fazer com que o pó 115 vá voltar a entrar de novo em contacto com a haste 260, de maneira que a haste 260 pode ser novamente posta a vibrar, a fim de fluidificar o pó 115. O fluidificador de pó 130 e/ou o segundo fluidi-ficador de pó 240 podem funcionar continuamente para fazer com que o pó 115 se vá manter numa condição continuamente fluidificada durante o enchimento de múltiplas câmaras 125 através da abertura de descarga 120. em alternativa, o fluidificador de pó 130 e/ou o segundo fluidificador de pó 240 podem funcionar apenas quando se desejar ter o pó 115 fluidificado, e a abertura de descarga 120 pode ser dimensionada de maneira a que o pó não se vá substancialmente escoar através da abertura de descarga 120 na ausência desse funcionamento dos fluidificadores.

Numa versão, como se acha representado na Figura 7, o aparelho de enchimento de pó 100 está configurado para encher simultaneamente uma pluralidade de câmaras 125. Nesta versão, a tremonha 105 compreende uma pluralidade de aberturas de descarga 120, como por exemplo duas, três, quatro, ou mais. O fluidificador de pó 130 é posicionado para fluidificar o pó 115 que se acha contido na tremonha 20 ΡΕ1515890 105 através de todas as aberturas de descarga 120. Na versão que se acha representada na Figura 7, o pó que se escoa através de uma abertura de descarga 120 vai passar para dentro de uma câmara de transferência 200 que se acha formada num elemento móvel 205, que nesta versão é um elemento rotativo. Quando a câmara de transferência 200 fica cheia, o elemento móvel 205 é obrigado a rodar da posição de enchimento representada na figura para uma posição de ejec-ção em que as câmaras de transferência 200 vão ficar posicionadas por cima dos respectivos e receptáculos 175. Os receptáculos 175 são suportados por uma plataforma 300. A plataforma 300 pode mover-se em relação ao elemento móvel 205, de maneira a ser capaz de trazer os receptáculos 175 para a posição representada na Figura 7 e para fazer com que os receptáculos 175 se afastem dessa posição depois de serem cheios, momento em que a câmaras de transferência 200 são movidas novamente para as suas posições de enchimento. Este processo pode continuar até que um desejado número de receptáculos fiquem cheios. Numa versão, a plataforma 300 pode ser uma placa móvel e indexável que se acha dotada de aberturas próprias para a recepção de receptáculos. Noutra versão, a plataforma 300 pode ser uma correia num sistema de rolos.

As Figuras 8A e 8B mostram versões de um aparelho de enchimento de pó 100 capaz de encher simultaneamente uma pluralidade de câmaras 120 e compreendendo um fluidificador de pó 130 e um segundo f luidif icador de pó 240. Na versão da Figura 8A, o segundo fluidificador de pó 240 compreende 21 ΡΕ1515890 uma haste 260 que pode ser vibrada numa direcção para cima e para baixo 270. Além disso, é proporcionado um mecanismo que permite que a haste 260 se possa mover lateralmente 310 com um movimento de translação através de cada uma das aberturas. Na aqui anteriormente mencionada patente U.S. 6.182.712 é descrito um mecanismo de translação exem-plificativo que é aqui incorporado como referência, como aqui anteriormente debatido. Na versão da Figura 8B, é proporcionada uma pluralidade de hastes de vibração 260 Por exemplo, uma haste 260 pode ser associada a uma respectiva abertura de descarga 120.

Na Figura 9 acha-se representada uma vista pormenorizada de um modo de realização de um aparelho de enchimento de pó de acordo com a versão da Figura 8A. Nesta versão são usados um f luidif icador de pó 130 e um segundo fluidificador de pó 240 para controlar o escoamento de pó na tremonha através de uma pluralidade de aberturas de descarga 120. A haste 260 do segundo fluidificador de pó acha-se ligada a um actuador piezoeléctrico ou motor 320 próprio para fazer com que a haste 260 vá vibrar para cima e para baixo. No interior do braço 265 é proporcionado um mecanismo, como por exemplo um fuso de comando, que irá fazer com que a haste 260 se vá mover com um movimento de translação 310 através da tremonha 105. São proporcionados um primeiro recinto fechado 325 e um segundo recinto fechado 330 próprios para manter as condições desejadas no interior do aparelho de enchimento de pó 100. Por exemplo, no caso de alguns pós, tais como formulações farmacêuticas em pó, pode 22 ΡΕ1515890 ser desejável manter um ambiente limpo ou estéril para o pó. Também pode ser desejável manter uma certa humidade relativa no interior dos recintos fechados, particularmente durante o enchimento com pós que sofrem uma alteração quando são submetidos a quantidades significativas de humidade. Um ou mais dos recintos fechados podem compreender, por exemplo, um aço inoxidável de qualidade própria para aplicação no âmbito da medicina, polímero de engenharia, PVC ou semelhante. Numa versão, no interior do segundo recinto fechado podem ser proporcionados múltiplos fluidificadores de pó 130. Isso pode ser vantajoso quando são utilizadas tremonhas 105 muito grandes. Uma abertura de admissão 335 através do recinto fechado 325 permite a introdução de pó a granel para dentro da tremonha 105.

Pelo menos uma porção do fluidificador de pó 130 pode ficar alojada no interior do segundo recinto fechado 330. Numa versão, a membrana 155 pode ser uma porção de um cone de altifalante de um altifalante áudio convencional. O altifalante está ligado a um gerador de funções que pode proporcionar gamas de potência e de frequência ao altifalante através de um amplificador. Quando o cone de altifalante vibra, irá ser criado som de fluidificação. O cone de altifalante pode compreender, por exemplo, um altifalante de graves de 3 polegadas, um altifalante de graves de 4 polegadas, um altifalante de graves de 6,5 polegadas ou semelhantes. Noutra versão, o fluidificador de pó pode compreender uma membrana que se acha afastada do cone de altifalante, de maneira que quando o cone de altifalante vibra, 23 ΡΕ1515890 a membrana é obrigada a vibrar. Esta configuração pode ser útil na manutenção de um ambiente controlado no interior da tremonha 105 na medida em que o altifalante pode ficar totalmente alojado no interior do segundo recinto fechado 330 e não fica directamente exposto à tremonha 105.

De uma maneira adicional ou alternativa, pode ser proporcionado um fluidificador de pó a granel 350 próprio para fluidificar pó a granel 355 que se acha contido num recipiente de pó a granel 360. O recipiente de pó a granel 360 pode ser usado para fornecer pó à tremonha 105, como se acha representado na Figura 10. Nesta versão, o recipiente de pó a granel 360 compreende uma abertura de descarga 365 que se acha em comunicação com a abertura de admissão 335 para dentro da tremonha 105. O fluidificador de pó a granel 350, que pode compreender uma membrana 3 70 e um actuador 375 semelhantes aos que aqui foram anteriormente descritos, é actuado quando se desejar fluidificar o pó a granel 355, a fim de fazer com que este se vá escoar através da abertura de descarga 365 e para dentro da tremonha 105. Esta actuação pode ser continua, de maneira que uma pequena quantidade de pó irá ser continuamente fornecida à tremonha 105 substancialmente na mesma medida a que o pó se vai escoando através de uma ou mais aberturas de descarga 120 existentes na tremonha 105. Em alternativa, a actuação pode ser periódica. Numa versão, o fluidificador de pó a granel 350 pode ser actuado quando o nivel do pó na tremonha 105 descer abaixo de um predeterminado nivel. Isto pode implicar uma actuação manual ou então pode ser proporcionada a 24 ΡΕ1515890 existência de um sensor de nível, como por exemplo um sensor capacitivo, próprio para permitir o reenchimento automático. Próximo da abertura de admissão 335 também pode ser proporcionada uma porta ou uma válvula.

Na Figura 11 é representado um aparelho de enchimento de pó 100 que incorpora as características da versão das Figuras 9 e 10. Nesta versão é proporcionada uma válvula 380 própria para introduzir de uma maneira selectiva no interior da tremonha 115 pó proveniente do recipiente de pó a granel 360. Nesta versão, a válvula 380 é aberta quando o nível do leito de pó 115 na tremonha 105 desce abaixo de um predeterminado nível. O nível do leito é detectado por um sensor capacitivo 385 que se acha operativamente posicionado para gerar um sinal quando o nível do leito desce abaixo da altura predeterminada. 0 sinal é enviado para um controlador que controla a abertura e o fecho da válvula 380. De uma maneira alternativa ou adicional, pode ser utilizado um sensor de laser. Na versão aqui representada, é também prevista a existência de um segundo recinto fechado 390 para pelo menos uma porção do fluidificador de pó a granel 350.

Descobriu-se que o aparelho de enchimento de pó 100 tinha capacidade para encher receptáculos com pó de uma maneira aperfeiçoada. O aparelho de enchimento de pó 100 é particularmente eficaz para o enchimento de receptáculos de dose unitária com pós secos finos. Por exemplo, a Tabela 1 mostra uma comparação do enchimento de uma formulação farmacêutica de pó seco fino, Pó A, usando um aparelho de 25 ΡΕ1515890 enchimento de pó da técnica anterior e usando um aparelho de enchimento de pó 100 de acordo com o presente invento. O aparelho de enchimento em pó da técnica anterior é descrito na patente U.S. 6.182.712. Para a comparação foi utilizado o aparelho de enchimento de pó 100 representado na presente Figura 11, com uma câmara de transferência, como mostrado nas Figuras 4A e 4B. Na Tabela, N representa o número de receptáculos cheios; DP representa o desvio padrão; e DPR representa o desvio padrão relativo. Como se pode ver, em cada uma de cinco experiências separadas, o sistema da técnica anterior não foi capaz de corresponder à consistência de enchimento do aparelho de enchimento de pó 100. De facto, mesmo na melhor das experiências em que é utilizado o sistema da técnica anterior, a variação de enchimento foi mais do que duas vezes a variação no caso em foi utilizado o aparelho de enchimento de pó 100 Tabela 1 do presente invento. Aparelho de Enchimento Utilizado Aparelho de Enchimento de Pó N DP (mg) DPR (%) Massa de Enchimento Variação Média (mg) (mg) da Técnica Anterior, Experiência 1 Aparelho de Enchimento de Pó 404 0,11 1,5 7, 52 1,2 da Técnica Anterior, Experiência 2 Aparelho de Enchimento de Pó 264 0, 18 2,5 7, 55 1,94 da Técnica Anterior, Experiência 3 Aparelho de Enchimento de Pó 491 0, 16 2,1 7, 52 1,11 da Técnica Anterior, Experiência 4 Aparelho de Enchimento de Pó 488 0, 15 2, 0 7,51 1,39 da Técnica Anterior, Experiência 5 Aparelho de Enchimento 356 0,32 4,3 7,50 1,99 de Pó 100 do Presente Invento 288 0,08 1, 1 7,50 0,55 26 ΡΕ1515890 0 aparelho de enchimento de pó 100 do presente invento também mostrou adaptabilidade universal para o enchimento com vários pós. O aparelho de enchimento de pó 100 mostrado na presente Figura 11, com uma câmara de transferência, como mostrado nas Figuras 4A e 4B, foi utilizado para uma comparação de diferentes pós, e os resultados estão representados na Tabela 2. Seis diferentes pós foram utilizados para encher receptáculos de dose unitária. Os pós foram de dimensões, composições, agentes activos, excipientes e propriedades variáveis. No entanto, como pode ser visto a partir dos dados, foi conseguido um enchimento muito consistente com cada um dos pós. Foram conseguidos valores de DPR muito baixos para cada um dos pós. Além disso, o aparelho de enchimento de pó 100 demonstrou ter capacidade para encher de forma consistente um receptáculo tanto com doses pequenas como com doses grandes.

Tabela 2

Enchimento de Pó Utilizando N DP DPR Massa de Enchimento Variação um Aparelho 100 do Presente Invento (mg) (%) Média (mg) (mg) Pó A 288 0,08 1, 1 7,50 0,59 Pó B 120 0,03 0, 9 4, 06 0,16 Pó C 60 0,06 1,2 4, 90 0,28 Pó D 270 0,91 1, 8 50,09 4, 90 Pó E 89 0,55 1, 1 51,32 3,04 Pó F 30 0,18 1, 8 10,09 0,82

Para controlar a actuação do fluidificador de pó a granel 350 e/ou para controlar a actuação do fluidifica-dor de pó 130 e/ou do segundo fluidificador de pó 240 pode ser proporcionado um controlador computorizado. O controlador pode controlar o funcionamento de todo o aparelho de 27 ΡΕ1515890 enchimento de pó 100. O controlador pode ser um único dispositivo controlador ou pode ser uma pluralidade de dispositivos controladores que podem estar ligados uns aos outros ou de uma pluralidade de dispositivos de controlador que podem ser ligados a diversos componentes do aparelho de embalagem 100.

Num modo de realização, o controlador compreende hardware electrónico que inclui um sistema de circuitos eléctricos compreendendo circuitos integrados, que é adequado para o funcionamento ou para o controlo do aparelho de enchimento de pó 100. Geralmente, o controlador está adaptado para aceitar entrada de dados, executar algoritmos, produzir sinais de saida úteis, e também pode ser usado para detectar sinais de dados provenientes de um ou mais sensores e de outros componentes do dispositivo, e para monitorizar ou controlar o processo no aparelho de enchimento de pó 100. No entanto, o controlador pode realizar apenas uma dessas tarefas. Numa versão, o controlador pode compreender um ou mais de (i) um computador que compreende uma unidade de processamento central (CPU) que está interligada a um sistema de memória com componentes de controlo de periféricos, (ii) circuitos integrados de aplicação especifica (ASIC) que fazem funcionar componentes particulares do aparelho de enchimento de pó 100 ou que fazem funcionar um processo particular, e (iii) uma ou mais placas de interface de controlador juntamente com um adequado sistema de circuitos de suporte. CPUs típicas incluem o PowerPC®, o Pentium® e outros processadores semelhantes. 28 ΡΕ1515890

Os ASICs são concebidos e pré-programados para tarefas particulares, tais como a recuperação de dados e de outra informação a partir do aparelho de enchimento de pó 100 e/ou o funcionamento de componentes particulares do dispositivo. Sistemas de circuitos de suporte típicos incluem por exemplo coprocessadores, circuitos de relógio, memó-rias-cache, fontes de fornecimento de energia e outros componentes bem conhecidos que estão em comunicação com a CPU. Por exemplo, muitas vezes a CPU funciona em combinação com uma memória de acesso aleatório (RAM), uma memória de leitura (ROM) e outros dispositivos de armazenamento bem conhecidos na arte. A memória RAM pode ser usada para armazenar a implementação de software do presente invento durante a implementação do processo. Os programas e as sub-rotinas do presente invento são normalmente armazenados em dispositivos de armazenamento de massa e são chamados para o armazenamento temporário em memória RAM quando estão a ser executados pela CPU. O produto de implementação de software e de código de programa de processamento de dados do presente invento pode ser armazenado num dispositivo de memória, tal como uma memória EPROM, e chamado para a memória RAM durante a execução pelo controlador. O código de programa de processamento de dados pode ser escrito em linguagens de programação convencionais que podem ser lidas por um computador, tais como, por exemplo, linguagem assembly, C, C", Pascal ou assembly nativa. O adequado código de programa é introduzido num único ficheiro, ou em múltiplos ficheiros, usan- 29 ΡΕ1515890 do um editor de texto convencional, e armazenado ou incorporado num meio que possa ser usado por um computador, como por exemplo uma memória do sistema de processamento de dados. Se o texto do código introduzido estiver numa linguagem de alto nivel, o código é compilado para um código de compilador que está ligado a um código de objecto de rotinas de biblioteca de janelas pré-compilado. Para executar o código de objecto ligado e compilado, o utilizador do sistema invoca o código de objecto, fazendo com que o sistema de processamento de dados vá carregar o código na memória para executar as tarefas identificadas no programa de processamento de dados.

Numa versão, o controlador pode compreender um microprocessador ou ASIC de dimensões e consumo de energia suficientemente pequenos para poder ser alojado sobre o ou dentro do aparelho de enchimento de pó 100. Por exemplo, microprocessadores adequados para serem usados como um microprocessador local incluem o MC68HC711E9 da Motorola, o PIC16C74 da Microchip e ο 82930AX da Intel Corporation. O microprocessador pode incluir um chip microprocessador, múltiplos processadores e/ou chips coprocessadores, e/ou capacidade de processamento de sinais digitais (DSP).

Numa implementação particularmente útil, o aparelho de enchimento de pó 100 pode ser usado para encher um receptáculo farmacêutico, tal como uma bolha (blister), uma cápsula, um frasco, uma garrafa ou semelhante, com uma formulação farmacêutica em pó. Por exemplo, o aparelho de 30 ΡΕ1515890 enchimento de pó 100 tem provado ser particularmente vantajoso no enchimento de formulações farmacêuticas em pó seco inaláveis em receptáculos a partir dos quais a formulação farmacêutica pode ser aerossolizada para inalação por parte de um utilizador. Por exemplo, quando a formulação farmacêutica se apresenta sob uma forma pulverizada, o pó pode ser inicialmente armazenado na embalagem selada, que é aberta antes de se proceder à aerossolização do pó, como descrito na patente U.S. 5.785.049, na patente U.S. 5.415.162 e nos pedido de patente U.S. 09/583.312. Em alternativa, o pó pode estar contido numa cápsula, como descrito na patente U.S. 4.995.385, na patente U.S. 3.991.761, na patente U.S. 6.230.707 e na publicação PCT WO 97/27892, podendo a cápsula ser aberta antes, durante ou após a inserção da cápsula num dispositivo de aerossolização. Quer se apresente sob a forma a granel ou contido num blister, numa cápsula ou semelhante, o pó pode ser aerossolizado por um elemento activo, como por exemplo ar comprimido, como descrito na patente U.S. 5.458.135, na patente U.S. 5.785.049, e na patente U.S. 6.257.233, ou um propulsor, como descrito no pedido de patente U.S. 09/556.262, apresentado em 24 de Abril de 2000, e intitulado "Aerosolization Apparatus and Methods", e na publicação PCT WO 00/72904. Em alternativa, o pó pode ser aerossolizado em resposta à inalação por parte de um utilizador, como descrito por exemplo no aqui anteriormente referido pedido de patente U.S. 09/583.312 e na patente U.S. 4.995.385. Todas as referências aqui anteriormente referidas são aqui incorporadas como referência na sua 31 ΡΕ1515890 totalidade. A formulação farmacêutica pode compreender um agente activo. 0 agente activo aqui descrito inclui um agente, uma droga, um composto, uma composição de matéria ou respectivas misturas, que proporciona algum efeito farmacológico, muitas vezes benéfico. Isto inclui alimentos, suplementos alimentares, nutrientes, drogas, vacinas, vitaminas e outros agentes benéficos. Tal como aqui são usados, os termos incluem ainda qualquer substância fisiológica ou farmacologicamente activa que produza um efeito localizado ou sistémico num paciente. Um agente activo próprio para ser incorporado na formulação farmacêutica aqui descrita pode ser um composto inorgânico ou orgânico, incluindo, sem limitação, drogas que actuam sobre: os nervos periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, os músculos do esqueleto, o sistema cardiovascular, os músculos lisos, o sistema circulatório sanguíneo, locais sinópticos, locais de junção neuromuscular, os sistemas endócrino e hormonal, o sistema imunológico, o sistema reprodutor, o sistema esquelético, o sistema pulmonar, os sistemas auta-cóides, os sistemas alimentares e excretores, o sistema de produção de histamina e o sistema nervoso central. Agentes activos adequados podem ser escolhidos, por exemplo, a partir de hipnóticos e sedativos, estimulantes psíquicos, tranquilizantes, drogas respiratórias, anticonvulsivos, relaxantes musculares, agentes antiparkinsónicos (antagonistas de dopamina), analgésicos, anti-inflamatórios, drogas para combater estados de ansiedade (ansiolíticos), 32 ΡΕ1515890 supressores do apetite, agentes anti-enxaqueca, contracto-res musculares, anti-infecciosos (antibióticos, antivirais, antifúngicos, vacinas), antiartriticos, antimaláricos, antieméticos, antiepilépticos, broncodilatadores, citoci-nas, factores de crescimento, agentes anticancerosos, agentes antitrombóticos, anti-hipertensivos, drogas cardiovasculares, antiarritmicos, antioxidantes, agentes antiasmáti-cos, agentes hormonais incluindo contraceptivos, simpatico-miméticos, diuréticos, agentes reguladores de lipidos, agentes antiandrogénicos, antiparasitários, anticoagulan-tes, neoplásicos, antineoplásicos, hipoglicémicos, agentes nutricionais e suplementos, suplementos de crescimento, agentes antidisentéricos, vacinas, anticorpos, agentes de diagnóstico e agentes de contraste. 0 agente activo, quando administrado por inalação, pode actuar localmente ou siste-micamente. 0 agente activo pode encontrar-se numa de uma série de classes estruturais, incluindo, mas não limitado a, pequenas moléculas, péptidos, polipéptidos, proteínas, polissacáridos, esteróides, proteínas capazes de provocar efeitos fisiológicos, nucleótidos, oligonucleótidos, poli-nucleótidos, gorduras, electrólitos e semelhantes.

Exemplos de agentes activos adequados para utilização no presente invento incluem, mas não estão limitados a, um ou mais de calcitonina, anfotericina B, eritropoieti-na (EPO), Factor VIII, Factor IX, ceredase, cerezima, ciclosporina, factor estimulante de colónias de granulóci- 33 ΡΕ1515890 tos (GCSF), trombopoietina (TPO), inibidor da alfa-1 pro-teinase, elcatonina, factor estimulante de colónias de macrófagos de granulócitos (GMCSF), hormona de crescimento, hormona de crescimento humano (HGH), hormona de libertação da hormona de crescimento (GHRH), heparina, heparina de baixo peso molecular (LMWH), interferon alfa, interferon beta, interferon gama, receptor de interleucina-1, inter-leucina-2, antagonista do receptor de interleucina-1, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-6, hormona de libertação da hormona luteinizante (LHRH), factor IX, insulina, pró-insulina, análogos de insulina (por exemplo, insulina mono-acilada, tal como descrito na patente U.S. No. 5.922.675, que é aqui incorporada como referência na sua totalidade), amilina, péptido-C, somatostatina, análogos da somatostatina, incluindo octreótido, vasopressina, hormona estimulante de foliculos (FSH), factor de crescimento semelhante a insulina (IGF), insulinotropina, factor estimulante de colónias de macrófagos (M-CSF), factor de crescimento de nervos (NGF), factores de crescimento de tecidos, factor de crescimento de queratinócitos (KGF), factor de crescimento glial (GGF), factor de necrose de tumores (TNF), factores de crescimento endotelial, hormona paratiróide (PTH), péptido alfa 1 timosina semelhante a glucagon, inibidor Ilb/IIIa, alfa-1 antitripsina, compostos de fosfodiesterase (PDE), inibidores de VLA-4, bisfosfona-tos, anticorpo do vírus sincicial respiratório, gene regulador transmembrana da fibrose cística (CFTR), gene deoxir-ribonuclease (Dnase), proteína bactericida/de aumento da permeabilidade (BPI), anticorpo anti-CMV, ácido 13-cis 34 ΡΕ1515890 retinóico, macrólidos tais como eritromicina, oleandomici-na, troleandomicina, roxitromicina, claritromicina, daver-cina, azitromicina, fluritromicina, diritromicina, josami-cina, espiromicina, midecamicina, leucomicina, miocamicina, roquitamicina, andazitromicina e swinholida A; fluoroquino-lonas tais como ciprofloxacina, ofloxacina, a levofloxaci-na, trovafloxacina, alatrofloxacina, moxifloxicina, norflo-xacina, enoxacina, grepafloxacina, gatifloxacina, lomeflo-xacina, esparfloxacina, temafloxacina, pefloxacina, amiflo-xacina, fleroxacina, tosufloxacina, prulifloxacina, irloxa-cina, pazufloxacina, clinafloxacina e sitafloxacina, amino-glicócidos tais como gentamicina, netilmicina, paramecina, tobramicina, amicacina, canamicina, neomicina, e estrepto-micina, vancomicina, teicoplanina, rampolanina, mideplani-na, colistina, daptomicina, gramicidina, colistimetato, polimixinas tais como polimixina B, capreomicina, bacitra-cina, penemes; penicilinas incluindo agentes sensíveis à penicilinase tais como penicilina G, penicilina V, agentes resistentes à penicilinase tais como meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina, nafcilina, agentes activos de microrganismos gram negativos tais como ampici-lina, amoxicilina e hetacilina, cilina, e galampicilina; penicilinas anti-pseudomonas tais como carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina e piperacilina; cefa-losporinas tais como cefpodoxima, cefprozil, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefalotina, cefapirina, cefalexi-na, cefradrina, cefoxitina, cefamandol, cefazolina, cefalo-ridina, cefaclor, cefadroxil, cefaloglicina, cefuroxima, ceforanida, cefotaxima, cefatrizina, cefacetrila, cefepima, 35 ΡΕ1515890 cefixima, cefonicida, cefoperazona, cefotetana, cefmetazol, ceftazidima, loracarbef e moxalactam, monobactamos tais como aztreonamo; e carbapenemes tais como imipenem, merope-nem, pentamidina isetiouato, sulfato de albuterol, lidocaí-na, sulfato de metaproterenol, diprepionato de beclometaso-na, acetamida de triamcinolona, acetonida de budesonida, fluticasona, brometo de ipratrópio, flunisolida, cromolina sódica, tartarato de ergotamina e, caso isso seja aplicável, análogos, agonistas, antagonistas, inibidores e formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos agentes anterior-mente referidos. Com referência a péptidos e proteinas, o invento é destinado a englobar formas sintéticas, naturais, glicosiladas, não glicosiladas, as PEGiladas e respectivos fragmentos e análogos biologicamente activos.

Agentes activos para utilização no invento incluem ainda ácidos nucleicos, como moléculas de ácidos nucleicos nuas, vectores, partículas virais associadas, ADN ou ARN de plasmídeo ou outras construções de ácidos nucleicos de um tipo adequado para a transfecção ou a transformação de células, isto é, adequado para terapia genética incluindo anti-sentido. Além disso, um agente activo pode compreender vírus vivos atenuados ou mortos adequados para utilização como vacinas. Outras drogas úteis incluem aqueles que se acham listados no documento "Physician's Desk Reference" (edição mais recente). A quantidade de agente activo na formulação farmacêutica será a quantidade que for necessária para admi- 36 ΡΕ1515890 nistrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente activo por dose unitária para se conseguir obter o resultado desejado. Na prática, esta quantidade irá variar muito em função do agente particular, da sua actividade, da gravidade da condição a ser tratada, da população de pacientes, das necessidades de dosagem e do efeito terapêutico desejado. Geralmente, a composição irá conter qualquer coisa como entre cerca de 1% em peso e cerca de 99% em peso de agente activo, tipicamente entre cerca de 2% e cerca de 95% em peso de agente activo, e mais tipicamente entre cerca de 5% e 85% em peso de agente activo, e também irá depender das quantidades relativas de aditivos contidos na composição. As composições do presente invento são particularmente úteis para agentes activos que são administrados em doses de valor compreendido entre 0,001 mg/dia e 100 mg/dia, de preferência em doses de valor compreendido entre 0,01 mg/dia e 75 mg/dia, e mais de preferência em doses de valor compreendido entre 0,10 mg/dia e 50 mg/dia. É fácil de perceber que mais do que um agente activo pode ser incorporado nas formulações aqui anteriormente descritas e que a utilização do termo "agente" não deve de modo algum excluir o uso de dois ou mais destes agentes. A formulação farmacêutica pode compreender um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável que pode ser recebido nos pulmões sem que isso tenha significativos efeitos toxicológicos adversos para o paciente, e em particular para os pulmões do paciente. Além do agente activo, uma formulação farmacêutica pode opcionalmente incluir um 37 ΡΕ1515890 ou mais excipientes farmacêuticos que sejam adequados para administração pulmonar. Esses excipientes, caso se achem presentes, estão geralmente presentes na composição em quantidades dentro de uma gama de valores compreendidos entre cerca de 0,01% e cerca de 95% por cento em peso, de preferência entre cerca de 0,5 e cerca de 80%, e mais de preferência entre cerca de 1 e cerca de 60% em peso. De preferência, esses excipientes irão, em parte, servir para melhorar ainda mais as caracteristicas da composição do agente activo, por exemplo proporcionando uma administração mais eficaz e reproduzível do agente activo, melhorando as caracteristicas de manipulação dos pós, tais como a capacidade de escoamento e a consistência, e/ou facilitando o fabrico e o enchimento de formas de dosagem unitárias. Em particular, os materiais excipientes podem muitas vezes funcionar para melhorar ainda mais a estabilidade física e química do agente activo, minimizar o teor de humidade residual e dificultar a absorção de humidade, e para aumentar a dimensão das partículas, o grau de agregação, as propriedades superficiais das partículas, tais como a rugosidade, a facilidade de inalação, e o direccionamento das partículas para o pulmão. Também podem ser proporcionados um ou mais excipientes para servir como agentes de enchimento quando se pretender reduzir a concentração de agente activo na formulação.

Excipientes farmacêuticos e aditivos úteis para a presente formulação farmacêutica incluem, mas não estão limitados a, aminoácidos, peptídeos, proteínas, polímeros 38 ΡΕ1515890 não biológicos, polímeros biológicos, hidratos de carbono, tais como açúcares, açúcares derivatizados, tais como aldi-tóis, ácidos aldónicos, açúcares esterifiçados e polímeros de açúcar, que podem estar presentes isoladamente ou em combinação. Excipientes adequados são os que constam no documento WO 96/32096, que é aqui incorporado como referência na sua totalidade. O excipiente pode ter uma temperatura de transição vítrea (Tg) acima de cerca de 35°C, de preferência acima de cerca de 40°C, mais de preferência acima de 45°C, ainda mais de preferência acima de cerca de 55°C.

Excipientes exemplificativos de proteínas incluem albuminas tais como albumina de soro humano (HSA), albumina humana recombinante (rHA), gelatina, caseína, hemoglobina e semelhantes. Aminoácidos adequados (excepto os peptídeos D-leucil do invento), que podem também funcionar numa capacidade de tamponamento, incluem alanina, glicina, arginina, betaína, histidina, ácido glutâmico, ácido aspártico, cis-teína, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartame, tirosina, triptofano e semelhantes. São preferidos os aminoácidos e os polipeptídeos que funcionam como agentes de dispersão. Os aminoácidos que se inserem nesta categoria incluem aminoácidos hidrofóbicos tais como leucina, valina, isoleucina, triptofano, alanina, metionina, fenilalanina, tirosina, histidina e prolina. Excipientes peptídeos que aumentam a capacidade de dispersão incluem dímeros, trímeros, tetrâmeros e pentâmeros que compreendem um ou mais componentes de aminoácidos hidrofóbicos tais como os que aqui foram anteriormente descritos. 39 ΡΕ1515890

Excipientes de hidratos de carbono adequados para utilização no presente invento incluem, por exemplo, monos-sacáridos tais como frutose, maltose, galactose, glucose, D-manose, sorbose e semelhantes; dissacáridos, tais como lactose, sacarose, trealose, celobiose e semelhantes; polissacáridos, tais como rafinose, melecitose, maltodex-trinas, dextranos, amidos e semelhantes; e alditóis, tais como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol sorbitol (glucitol), piranosil sorbitol, mioinositol e semelhantes. A formulação farmacêutica também pode incluir um tampão ou um agente de ajustamento do pH, tipicamente um sal preparado a partir de um ácido orgânico ou base orgânica. Tampões representativos incluem sais de ácidos orgânicos de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético ou ácido ftálico, Tris, cloridrato de trometamina ou tampões de fosfato. A formulação farmacêutica também pode incluir excipientes/aditivos poliméricos, por exemplo polivinilpir-rolidonas, celuloses derivatizadas tais como hidroximetil-celulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, Ficoll (um açúcar polimérico), hidroxietilamido, dextratos (por exemplo, ciclodextrinas tais como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina e sulfobutiléter-p-ciclodextrina), polietile-noglicóis e pectina. A formulação farmacêutica também pode incluir 40 ΡΕ1515890 agentes aromatizantes, agentes ocultadores de sabor, sais inorgânicos (por exemplo cloreto de sódio), agentes antimi-crobianos (por exemplo, cloreto de benzalcónio), edulcoran-tes, antioxidantes, agentes antiestáticos, agentes ten-sioactivos (por exemplo polissorbatos tais como "TWEEN 20" e "TWEEN 80"), ésteres de sorbitano, lipidos (por exemplo fosfolipidos tais como lecitina e outras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas), ácidos gordos e ésteres gordos, esteróides (por exemplo colesterol) e agentes de quelação (por exemplo EDTA, zinco e outros catiões adequados). Outros excipientes e/ou aditivos farmacêuticos adequados para utilização nas composições de acordo com o invento estão listados no documento "Remington: The Science & Prac-tice of Pharmacy", 19a ed., Williams & Williams, (1995), e no documento "Physician's Desk Reference", 52a ed., Medicai Economics, Montvale, NJ (1998), os quais são aqui incorporadas como referência na sua totalidade. O "diâmetro médio de massa" ou "DMM" é uma medida da dimensão média das partículas, uma vez que os pós do invento são geralmente polidispersos (isto é, são constituídos por uma gama de dimensões de partícula). Os valores de MMD tal como aqui reportados são determinados por sedimentação centrífuga, apesar de poder ser usado qualquer número de técnicas correntemente empregues para medir a dimensão média das partículas. "Diâmetro aerodinâmico médio de massa" ou "MMAD" é uma medida da dimensão aerodinâmica de uma partícula dispersa. O diâmetro aerodinâmico é utilizado para descrever um pó aerossolizado em termos do seu 41 ΡΕ1515890 comportamento de sedimentação, e é o diâmetro de uma esfera de densidade unitária que tem a mesma velocidade de sedimentação, geral no seio do ar, que a partícula. 0 diâmetro aerodinâmico engloba a forma da partícula, a densidade e a dimensão física de uma partícula. Tal como aqui utilizado, o termo MMAD diz respeito ao ponto médio ou mediano da distribuição aerodinâmica da dimensão das partículas de um pó aerossolizado determinado por impacto em cascata.

Numa versão, a formulação pulverizada própria para ser utilizada no presente invento inclui um pó seco tendo uma dimensão de partícula escolhida de maneira a permitir a penetração nos alvéolos dos pulmões, isto é, de preferência, um diâmetro médio de massa (MMD) de 10 μιη, de preferência menor do que 7,5 μιη, e mais de preferência menor do que 5 μιη, e geralmente estando na gama de valores compreendidos entre 0,1 μιη e 5 μιη de diâmetro. A eficiência da dose administrada (DDE) destes pós pode ser maior do que 30%, mais de preferência maior do que 40%, mais de preferência maior do que 50% e ainda mais de preferência maior do que 60% e a distribuição da dimensão de partículas de aerossol é de cerca de 1,0 - 5,0 μιη de diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD), geralmente 1,5 - 4,5 μιη MMAD e de preferência 1,5 - 4,0 μηι MMAD. Estes pós secos têm um teor de humidade inferior a cerca de 10% em peso, normalmente abaixo de cerca de 5% em peso, e de preferência abaixo de cerca de 3% em peso. Esses pós são descritos nos documentos WO 95/24183, WO 96/32149, WO 99/16419 e WO 99/16422, todos os quais são aqui incorporados como referência na sua tota- 42 ΡΕ1515890 lidade.

Apesar do presente invento ter sido descrito de uma maneira consideravelmente pormenorizada com respeito a certas versões preferidas do mesmo, são possíveis outras versões, e alterações, permutações e equivalentes da versão aqui representada tornar-se-ão evidentes para os entendidos na matéria após a leitura da descrição e do estudo dos desenhos. Por exemplo, as posições relativas dos elementos nos expedientes próprios para a realização dos movimentos relativos podem ser alteradas. Além disso, as várias carac-terísticas das versões aqui apresentadas podem ser combinadas de várias maneiras, a fim de proporcionar versões adicionais do presente invento. Além disso, foi usada certa terminologia para efeitos de clareza da descrição, e não para limitar o presente invento. Por exemplo, o uso de termos tais como "para cima" e "para baixo" e "primeira/o" e "segunda/o" pode ser invertido na descrição. Por conseguinte, as reivindicações anexas não devem ser limitadas à descrição das versões preferidas aqui contidas e devem incluir todas essas alterações, permutações e equivalentes como estando contidas no verdadeiro espírito e âmbito do presente invento.

Lisboa, 10 de Outubro de 2012

Claims (22)

1. ΡΕ1515890 1 REIVINDICAÇÕES 1. Aparelho de enchimento de pó farmacêutico, próprio para ser usado no acondicionamento de uma formulação farmacêutica em pó, o aparelho (100) compreendendo: uma tremonha (105) própria para conter uma formulação farmacêutica em pó (115), a tremonha (105) compreendendo uma abertura de descarga (120); e um elemento vibratório e um actuador (140) próprios para fazer com que o elemento vibratório vá vibrar de maneira a fazer com que o pó se vá escoar através da abertura de descarga de maneira a que uma câmara (125) possa ser cheia com pó (115) que se escoa através da abertura de descarga (120), e caracterizado por o elemento vibratório compreender uma membrana (155) que se acha posicionada dentro da, sobre a ou perto da tremonha (105) de maneira a que o elemento vibratório vá ficar afastado do pó (115) que se acha contido no interior da tremonha, indo, quando em uso, o elemento vibratório ser excitado pelo actuador, a fim de produzir continuamente, ou periodicamente a curtos intervalos de tempo, vibrações próprias para agitar um meio contido no interior da tremonha e para assim fazer com que o pó que se acha contido no interior da tremonha (105) se vá manter num estado constantemente fluidificado, a fim de fazer com que o referido pó se vá escoar através da abertura de descarga 2 ΡΕ1515890 (120) .
2. 2. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda um segundo elemento vibratório (250) que compreende um elemento (260) próprio para ficar em contacto com o pó (115).
3. 3. Aparelho de acordo com a reivindicação 2, em que o segundo elemento vibratório (250) tem um eixo longitudinal e em que o segundo elemento vibratório vibra numa direcção paralela ao eixo longitudinal.
4. 4. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda uma câmara e em que a câmara é própria para transportar o pó para um receptáculo.
5. 5. Aparelho de acordo com a reivindicação 4, em que a câmara é uma câmara de dosagem.
6. 6. Aparelho de acordo com a reivindicação 4, em que a câmara é um elemento rotativo (205) .
7. 7. Aparelho de acordo com a reivindicação 6, em que o elemento rotativo (205) pode rodar entre uma posição de recepção de pó e uma posição de ejecção de pó.
8. 8. Aparelho de acordo com a reivindicação lf em que o meio (145) compreende um gás. 3 ΡΕ1515890
9. 9. Aparelho de acordo com a reivindicação 8, em que o meio (145) compreende ar.
10. 10. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a membrana vibratória (155) é própria para vibrar a uma frequência de valor compreendido entre cerca de 10 Hz e cerca de 1.000 Hz.
11. 11. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a tremonha (105) compreende um recinto fechado que tem paredes laterais.
12. 12. Método de enchimento de uma câmara (125), o método compreendendo as seguintes etapas: proporcionar uma câmara destinada a ser enchida; proporcionar uma formulação farmacêutica em pó (115); proporcionar um aparelho de enchimento que compreende uma tremonha que tem uma abertura de descarga e um elemento vibratório compreendendo uma membrana, a formulação farmacêutica em pó achando-se localizada no interior da tremonha e o aparelho sendo disposto de maneira a que o elemento vibratório (155) vá ficar posicionado dentro da, sobre a ou perto da tremonha (105), de maneira a que o elemento vibratório vá ficar afastado do pó (115) que se acha contido no interior da tremonha; dispor a câmara de maneira a que o pó que se escoa através da abertura de descarga se vá escoar para den- 4 ΡΕ1515890 tro da câmara; fazer com que o elemento vibratório vá vibrar conti-nuamente, ou periodicamente a curtos intervalos de tempo, para agitar um meio contido no interior da tre-monha e para assim fazer com que o pó que se acha contido no interior da tremonha (105) se vá manter num estado constantemente fluidificado, a fim de fazer com que o referido pó se vá escoar através da abertura de descarga (120); e permitir que o pó se possa escoar através da abertura de descarga para dentro da câmara.
13. 13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o elemento (155) é feito vibrar a uma frequência de valor compreendido entre cerca de 10 Hz e cerca de 1.000 Hz.
14. 14. Método de acordo com a reivindicação 12, compreendendo ainda a etapa que consiste em fazer vibrar um segundo elemento (250), o segundo elemento achando-se em contacto com o pó (115) .
15. 15. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o meio (145) compreende um gás.
16. 16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o meio (145) compreende ar.
17. 17. Método de acordo com a reivindicação 12, em 5 ΡΕ1515890 que a câmara (125) compreende um receptáculo (175) e o método compreende ainda a etapa que consiste em vedar o receptáculo.
18. 18. Método de acordo com a reivindicação 12, compreendendo ainda a etapa que consiste em transferir o pó (115) da câmara para um receptáculo.
19. 19. Método de acordo com a reivindicação 12, compreendendo a etapa que consiste em fazer rodar a câmara de uma posição de recepção de pó para uma posição de ejec-ção de pó.
20. 20. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a câmara (125) compreende um receptáculo (175).
21. 21. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o receptáculo (175) é uma embalagem blister, isto é, uma embalagem constituída por uma lâmina de bolhas.
22. 22. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o receptáculo é uma cápsula. Lisboa, 10 de Outubro de 2012