RU2650035C2 - Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств - Google Patents
Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2650035C2 RU2650035C2 RU2015104649A RU2015104649A RU2650035C2 RU 2650035 C2 RU2650035 C2 RU 2650035C2 RU 2015104649 A RU2015104649 A RU 2015104649A RU 2015104649 A RU2015104649 A RU 2015104649A RU 2650035 C2 RU2650035 C2 RU 2650035C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- inhaler
- container
- cartridge
- powder
- dry powder
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0005—Details of inhalators; Constructional features thereof with means for agitating the medicament
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/002—Details of inhalators; Constructional features thereof with air flow regulating means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0021—Mouthpieces therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0021—Mouthpieces therefor
- A61M15/0025—Mouthpieces therefor with caps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/0003—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure
- A61M2016/0027—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure pressure meter
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/07—General characteristics of the apparatus having air pumping means
- A61M2205/076—General characteristics of the apparatus having air pumping means mouth operated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2206/00—Characteristics of a physical parameter; associated device therefor
- A61M2206/10—Flow characteristics
- A61M2206/14—Static flow deviators in tubes disturbing laminar flow in tubes, e.g. archimedes screws
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2206/00—Characteristics of a physical parameter; associated device therefor
- A61M2206/10—Flow characteristics
- A61M2206/16—Rotating swirling helical flow, e.g. by tangential inflows
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2206/00—Characteristics of a physical parameter; associated device therefor
- A61M2206/10—Flow characteristics
- A61M2206/20—Flow characteristics having means for promoting or enhancing the flow, actively or passively
Abstract
Группа изобретений относится к медицинской технике. Ингалятор сухого порошка содержит мундштук; контейнер, содержащий сухой порошок, причем контейнер имеет первую вертикальную стенку и вторую вертикальную стенку, которые являются параллельными и противоположными друг другу; дефлектор или стержень, расположенный в ингаляторе таким образом, что, когда контейнер находится в конфигурации дозирования, дефлектор или стержень расположен между первой вертикальной стенкой и второй вертикальной стенкой. Два жестких воздушных канала ведут к мундштуку. Один из каналов проходит через контейнер, а другой обходит контейнер. Дефлектор или стержень обращен к внутреннему объему контейнера с порошком для направления потока воздуха, входящего во внутренний объем контейнера, в конфигурации дозирования, от направления, параллельного мундштуку, по U-образному пути, который начинается в направлении вниз, переходящем к направлению, параллельному мундштуку через сухой порошок, а затем переходит к направлению, перпендикулярному мундштуку для выхода из контейнера, где воздушный канал, проходящий через контейнер, соединен с воздушным каналом, который обходит контейнер. В конфигурации удержания сухой порошок герметично уплотнен от двух воздушных каналов и от дефлектора или стержня. Раскрыт способ доставки сухого порошка субъекту, содержащий введение субъекту эффективного количества аморфного порошкового лекарственного препарата с помощью ингалятора сухого порошка. Технический результат состоит в повышении эффективности опорожнения ингалятора и доставке порошка с неизменными свойствами. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 54 ил., 12 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к ингаляционным системам для сухих порошков, включающим в себя ингаляторы сухого порошка, картриджи и фармацевтические композиции для доставки одного или более лекарств в пульмональный тракт и в малый круг кровообращения для лечения локальных и/или системных заболеваний или расстройств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Системы доставки лекарств для лечения заболеваний, которые вносят активные ингредиенты в кровообращение, существуют в большом числе и включают в себя пероральное, трансдермальное, ингаляционное, подкожное и внутривенное введение. Лекарства, доставляемые путем ингаляции, обычно доставляют с использованием положительного давления относительно атмосферного давления в воздухе, с помощью пропеллентов. Упомянутые системы доставки лекарств доставляют лекарства в форме распыляемых или испаряемых аэрозолей. В последнее время успешно осуществляли доставку лекарств в легочную ткань с помощью ингаляторов сухих порошков. Ингаляторы сухих порошков могут приводиться в действие вдохом или энергией дыхания и могут доставлять лекарства посредством превращения частиц лекарства в носителе в мелкий сухой порошок, который увлекается в поток воздуха и вдыхается пациентом. Лекарства, доставляемые с помощью ингалятора сухого порошка, больше не предназначены только для лечения заболевания легких, но могут также абсорбироваться в большой круг кровообращения, так что упомянутые лекарства можно применять для лечения многих состояний, включая, но без ограничения, диабет и ожирение.
Ингаляторы сухих порошков, применяемые для доставки лекарственных препаратов в легкие, содержат систему дозирования порошкового препарата, обычно, либо в нерасфасованном виде, либо в виде с количественным разделением по отдельным дозам, хранящимся в ячейках со стандартной дозой, подобных капсулам из твердого желатина или блистерным упаковкам. Контейнеры с нерасфасованным материалом оснащены измерительной системой, приводимой в действие пациентом, чтобы выделять единственную дозу из порошка немедленно непосредственно перед ингаляцией. Воспроизводимость дозирования требует, чтобы лекарственный препарат был однородным, и чтобы дозу можно было доставлять в пациента с неизменными и воспроизводимыми результатами. Поэтому, система дозирования в идеальном случае работает, чтобы полностью выбросить фактически весь препарат во время вдоха, когда пациент принимает свою дозу. Однако полный выброс обычно не требуется, если воспроизводимое дозирование достигается. Реологические свойства порошкового препарата и долговременная физическая и механическая стабильность в этом отношении являются более критичными для контейнеров с нерасфасованным материалом, чем для одиночных ячеек со стандартной дозой. Надежную влагозащиту можно намного легче обеспечивать для ячеек со стандартной дозой, например, блистеров. Однако, материалы, применяемые для изготовления блистеров, пропускают воздух в ячейку с лекарством, и впоследствии препараты могут терять жизнеспособность при длительном хранении. Кроме того, ингаляторы сухих порошков, которые используют блистеры для доставки лекарственного препарата посредством ингаляции, могут иметь недостаток изменчивости доставки дозы в легкие вследствие изменений строения воздушного прохода, получаемой при прокалывании пленок или отслаивания пленок блистеров.
Ингаляторы сухих порошков, имеющиеся в данной области техники, могут формировать частицы лекарства или надлежащие ингаляционные струи во время вдоха посредством деагломерации порошкового препарата внутри картриджа или капсулы. Количество мелкого порошка, выброшенного из мундштука ингалятора во время ингаляции, в значительной мере зависит от, например, сил взаимодействия между частицами в порошковом препарате и эффективности такого разделения ингалятором данных частиц, чтобы они подходили для ингаляции. Одной важной характеристикой ингалятора является способность ингалятора эффективно и неоднократно выбрасывать все его порошковое содержимое, чтобы доставлять точную дозу. Кроме того, ингалятор должен быть разработан с внутренними каналами, которые исключают удерживание порошка и, следовательно, порождение дорогостоящих потерь активного средства, подлежащего доставке, что может быть типично, например, для аморфных и/или когезионных порошков, и/или кристаллических порошков. Таким образом, конструктивная схема ингалятора должна обеспечивать воздушные каналы, которые эффективно доставляют порошок из его емкости, при использовании. Преимущества доставки лекарств через малый круг кровообращения многочисленны и могут включать в себя быструю доставку в артериальное кровообращение, исключение деструкции лекарства в результате печеночного метаболизма, удобство использования, т.е. отсутствие дискомфорта введения посредством других способов введения.
Серийные образцы ингаляторов сухих порошков, разработанные для легочной доставки, к настоящему времени имели ограниченный успех вследствие недостаточной практической пользы и/или стоимости изготовления. Некоторые из постоянных проблем, наблюдаемых с ингаляторами известного уровня техники, включают в себя отсутствие прочности, изменчивость дозирования, неудобство оборудования, неудовлетворительную деагломерацию, проблемы доставки вследствие отказа от применения пропеллентов, уменьшенный выброс порошка или потери порошка вследствие удерживания порошка в ингаляторе и/или несоблюдения режима пациентом. В некоторых случаях, эффективная доставка порошка из ингалятора зависит также от типа порошка, т.е. кристаллического порошка в сравнении с аморфным. Некоторые типы аморфных порошков имеют склонность к комкованию и пластикации во время беспорядочного движения, что приводит к снижению эффективности опорожнения или деагломерации ингалятора и, в конечном счете, доставки лекарства пользователю. Поэтому был разработан и изготовлен ингалятор с неизменными свойствами доставки порошка, который легко применяется без ощущения дискомфорта и имеет раздельные конфигурации ингалятора, которые могут допускать улучшенное соблюдение режима пациентом.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе предлагается описание, в общем, ингаляционных систем для сухих порошков для легочной доставки, при этом системы включают в себя ингаляторы сухих порошков и контейнеры, включающие в себя картриджи для ингаляторов сухих порошков для быстрой и эффективной доставки сухих порошковых препаратов в пульмональный тракт. Сухие порошковые препараты ингаляционных систем содержат активные вещества для лечения одного или более заболеваний. Данные заболевания могут включать в себя, но без ограничения, локальные или системные заболевания или расстройства, включая, но без ограничения диабет, ожирение, болевые ощущения, головные боли типа мигреней, расстройства центральной или периферической нервной системы и иммунные расстройства и т.п. Ингаляторы сухих порошков могут быть системами, действующими от энергии дыхания, компактными, многократно используемыми или расходными, которые могут иметь разные формы и размеры, и содержать систему проходов, образующих воздушные каналы, для эффективной и быстрой доставки сухих порошковых лекарственных препаратов, а также для доставки вакцинирующего препарата.
В одном варианте осуществления ингалятор может быть ингалятором стандартной дозы, многократно используемым или расходным, который можно использовать с картриджем или без картриджа. Упоминание об использовании без картриджа относится к системам, в которых обеспечены подобные картриджу конструкции, которые являются неразъемными с ингалятором, и ингалятор предназначен для однократного использования и является расходным. В качестве альтернативы, в некоторых вариантах осуществления, системы содержат картридж, который обеспечивается отдельно и устанавливается в ингаляторе для использования, например, пользователем. В данном варианте осуществления, ингалятор может быть многократно используемым ингалятором, и новый картридж устанавливают в ингалятор при каждом использовании. В другом варианте осуществления ингалятор может быть многодозовым ингалятором, расходным или многократно используемым, который можно использовать с одиночными картриджами со стандартной дозой, устанавливаемыми в ингалятор, или подобными картриджу конструкциями, встроенными или конструктивно сконфигурированными в виде составной части ингалятора.
В дополнительных вариантах осуществления ингаляционная система для сухого порошка содержит ингаляционное устройство для сухого порошка или ингалятор с картриджем или без картриджа и фармацевтический препарат, содержащий активный ингредиент или активное средство для легочной доставки. В некоторых вариантах осуществления доставку порошка выполняют глубоко в легкие, включая область альвеол, и в некоторых из данных вариантов осуществления одно или более активных средств доставляются в легкие и абсорбируются в малый круг кровообращения для системной доставки. Система может также содержать ингалятор сухого порошка с картриджем или без картриджа со стандартной дозой, и препарат для доставки лекарства, содержащий, например, фармацевтически приемлемый(ое) носитель или вещество, например, дикетопиперазин и активный ингредиент, например, низкомолекулярные соединения, пептиды, полипептиды и белки, включая инсулин, оксинтомодулин, окситоцин, пептид YY, паратиреоидный гормон, глюкагоноподобный пептид 1 и т.п. В альтернативных вариантах осуществления фармацевтически приемлемые носители и/или наполнители, включая полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, сахариды, олигосахариды, полисахариды, включая лактозу, трегалозу, маннозу, маннитол, сорбитол и т.п.; аминокислоты, включая лейцин, лизин, изолейцин, трилейцин, аргинин, цистеин, цистин, гистидин и метионин; и/или производные приведенных веществ.
В одном примерном варианте осуществления предлагается ингалятор сухих порошков, содержащий: a) первый элемент, содержащий мундштук; b) второй элемент, содержащий контейнер; и c) по меньшей мере, два жестких воздушных канала; при этом один из, по меньшей мере, двух жестких воздушных каналов, при использовании, сконфигурирован с возможностью содержания дефлектора или стержня для направления движения сухого порошка внутри контейнера для порошка в, по существу, U-образной конфигурации от воздухозаборного отверстия через полость контейнера и через дозирующее или воздуховыпускное отверстие, чтобы достигать второй воздушный канал в мундштуке ингалятора до доставки в пользователя. При этом, в данном и других вариантах осуществления ингалятор сухого порошка содержит предварительно заданное распределение баланса воздушного потока в процессе использования через воздушный канал, через контейнер для порошка и через воздушный канал в мундштуке. Система ингалятора содержит также нижеописанные воздушные проходы с высоким сопротивлением.
В одном варианте осуществления ингалятор сухого порошка содержит корпус, подвижный элемент и мундштук, при этом подвижный элемент сконфигурирован с рабочей возможностью перемещения контейнера из положения удерживания порошка в положение дозирования порошка. В данном и других вариантах осуществления подвижный элемент может быть ползуном, кассетой или подвижным держателем, который можно перемещать различными механизмами.
В другом варианте осуществления, ингалятор сухого порошка содержит корпус и мундштук, конструктивно сконфигурированные с возможностью обеспечения открытого положения и закрытого положения, и механизм, сконфигурированный с возможностью вмещения, удерживания и реконфигурации картриджа из положения удерживания в положение распыления, дозирования или доставки дозы, при перемещении ингалятора из открытого положения в закрытое положение. В модификациях данного варианта осуществления механизм может также реконфигурировать картридж, установленный в ингалятор, из положения дозирования в промежуточное положение после использования, когда ингалятор открыт для извлечения использованного картриджа, с указанием, тем самым, пользователю, что картридж израсходован. В одном варианте осуществления механизм может реконфигурировать картридж в конфигурацию для ликвидации или утилизации после использования. В данных вариантах осуществления корпус конструктивно сконфигурирован с возможностью подвижного присоединения к мундштуку различными механизмами, в том числе, шарниром. Механизм может быть сконфигурирован с возможностью вмещения и реконфигурации картриджа, установленного в держатель, из положения удерживания в положение дозирования, и может быть выполнен с возможностью ручного или автоматического приведения в действие, при перемещении компонентов ингалятора, например, закрыванием устройства из открытой конфигурации. В одном варианте осуществления, механизм для реконфигурации картриджа содержит кассету или ползун, закрепленную(ый) к мундштуку и закрепленную(ый) с возможностью перемещения к корпусу. В другом варианте осуществления механизм установлен на ингаляторе или подгоняется к нему и содержит зубчатый механизм, неразъемно установленный в, например, шарнир устройства ингалятора. В еще одном варианте осуществления механизм, сконфигурированный с рабочей возможностью вмещения и реконфигурации картриджа из положения удерживания в положение дозирования, содержит кулачок, который может реконфигурировать картридж при повороте, например, корпуса или мундштука.
В альтернативном варианте осуществления ингалятор сухого порошка может быть выполнен в виде однократно используемого расходного ингалятора стандартной дозы, который может быть снабжен контейнером, сконфигурированным с возможностью вмещения порошкового лекарственного препарата, и контейнер является перемещаемым пользователем из конфигурации удерживания в конфигурацию дозирования, при этом, ингалятор может иметь первую и вторую конфигурации, из которых первая конфигурация является конфигурацией удерживания, и вторая конфигурация является конфигурацией дозирования или распыления. В данном варианте осуществления ингалятор может быть снабжен или нет механизмом для реконфигурации контейнера с порошком. В соответствии с аспектами последнего упомянутого варианта осуществления, контейнер может быть реконфигурирован непосредственно пользователем. В некоторых аспектах данного варианта осуществления ингалятор и контейнер могут быть изготовлены в виде двухкомпонентной сборной ингаляционной системы, в которой порошковый лекарственный препарат закладывают в контейнер перед сборкой устройства в конфигурации удерживания. В данном варианте осуществления контейнер закрепляется к остову ингалятора или вставляется в него и допускает перемещение из конфигурации удерживания в конфигурацию дозирования, например, сдвигом относительно верхнего участка ингалятора, содержащего мундштук.
В еще одном варианте осуществления описан ингалятор, содержащий место установки контейнера, сконфигурированное с возможностью вмещения контейнера, и мундштук, содержащий, по меньшей мере, два впускных отверстия и, по меньшей мере, одно выходное отверстие. В одном варианте осуществления одно впускное отверстие из, по меньшей мере, двух впускных отверстий сообщается по текучей среде с местом контейнера, и другое из, по меньшей мере, двух впускных отверстий сообщается по текучей среде с, по меньшей мере, одним выходным отверстием по пути движения потока, сконфигурированному с возможностью обхода места контейнера.
В одном варианте осуществления ингалятор имеет противоположные концы, например, проксимальный конец для контакта с губами или ртом пользователя и дистальный конец, и содержит мундштук и контейнер с лекарственным препаратом; при этом, мундштук содержит верхнюю поверхность и нижнюю или обращенную вниз поверхность. Обращенная вниз поверхность мундштука имеет первое место, сконфигурированное относительно плоским для поддержки контейнера в герметичной конфигурации или конфигурации удерживания, и второе место, прилегающее к первому месту, которое приподнято относительно первого места. В данном варианте осуществления контейнер является перемещаемым из конфигурации удерживания в конфигурацию дозирования и наоборот, и в конфигурации дозирования второе приподнятое место обращенной вниз поверхности мундштука и контейнер формируют или ограничивают воздуховпускное проходное отверстие, чтобы допускать поступление атмосферного воздуха во внутренний объем контейнера или открывать внутреннее пространство контейнера для атмосферного воздуха. В одном варианте осуществления мундштук может содержать множество отверстий, например, впускное отверстие, выпускное отверстие и, по меньшей мере, одно отверстие для сообщения с контейнером с лекарственным препаратом в положении распыления или дозирования и может быть сконфигурирован с возможностью содержания неразъемно закрепленных панелей, продолжающихся со сторон нижней поверхности ингалятора и содержащих фланцы, выступающие к центру мундштука ингалятора, которые служат направляющими и опорой для контейнера на мундштуке таким образом, что контейнер может перемещаться по направляющим из положения удерживания в положение распыления или дозирования и обратно в положение удерживания, при необходимости. В одном варианте осуществления контейнер с лекарственным препаратом сконфигурирован с полочными выступами или полками, продолжающимися от его верхнего края для согласования с фланцами на панелях мундштука. В одном варианте осуществления контейнер с лекарственным препаратом может быть перемещаемым вручную пользователем из положения удерживания в положение дозирования и, после дозирования, обратно в положение удерживания или посредством ползуна, кассеты, или подвижного держателя.
В другом варианте осуществления однократно используемый расходный ингалятор унифицируемой дозы может быть конструктивно изготовлен с возможностью содержания ползуна, встроенного в мундштук и сконфигурированного с возможностью работы с ним. В данном варианте осуществления перегородка на ползуне может примыкать или опираться к/на месту(о) контейнера с лекарственным препаратом, чтобы перемещать контейнер по направляющим панелей мундштука из положения удерживания в положение распыления или дозирования. В данном варианте осуществления ползуном можно манипулировать вручную для перемещения контейнера по направляющим мундштука.
В отдельном варианте осуществления однократно используемый расходный ингалятор стандартной дозы конструктивно сконфигурирован с возможностью принятия конфигурации удерживания порошка и конфигурации дозирования порошка, при этом ингалятор содержит два элемента и имеет верхнюю поверхность, нижнюю поверхность и проксимальный конец и дистальный конец; первый элемент и второй элемент; причем, первый элемент имеет, по меньшей мере, три отверстия и содержит мундштук на проксимальном конце; остов, обращенную вниз поверхность, сконфигурированную с возможностью согласования со вторым элементом, и имеет выступающую конструкцию или стержень, сконфигурированную(ый) с возможностью продолжения вниз во второй элемент; причем первый элемент дополнительно сконфигурирован с возможностью наличия первого протока, имеющего воздуховпускное отверстие и воздуховыпускное отверстия для доставки воздушной струи в рот субъекта во время ингаляции; и третье отверстие, сконфигурированное с возможностью формирования воздушного канала и второго протока со вторым элементом в конфигурации дозирования порошка; второй элемент сконфигурирован с возможностью согласования с обращенной вниз поверхностью первого элемента и является подвижным относительно первого элемента для формирования конфигурации удерживания ингалятора или конфигурации дозирования; причем второй элемент содержит контейнер или емкость, имеет отверстие, сконфигурированное с возможностью вмещения и удерживания порошка и формирования воздуховпускного отверстия и воздушного канала или второго протока с первым элементом в конфигурации дозирования; причем в конфигурации распыления порошка порошок открыт воздействию атмосферного воздуха для распыления или выброса во время ингаляции. В данном и других вариантах осуществления ингалятор сухого порошка в конфигурации дозирования содержит стержнеобразную или выступающую конструкцию, продолжающуюся вниз в полость или отсек контейнера и служащую для отклонения порошка. В данном варианте осуществления воздушный поток, поступающий в контейнер или емкость с порошком, проходит, в основном, по проходу, прямо зависящему от формы контейнера, который конструктивно сконфигурирован в форме, по существу, буквы U, имеющей участок воздушного канала, продолжающийся от воздуховпускного отверстия в форме открытой буквы s на его стороне, и порошок поднимается и перемещается или транспортируется из данной второй воздушной струи в первую воздушную струю в рот и дыхательные пути субъекта.
В одном варианте осуществления, ингалятор сухого порошка содержит одно или более воздуховпускных отверстий и одно или более воздуховыпускных отверстий. Когда ингалятор закрыт, по меньшей мере, одно воздуховпускное отверстие может допускать поступление потока в ингалятор и, по меньшей мере, одно воздуховпускное отверстие позволяет потоку поступать в ячейку картриджа или внутреннее пространство картриджа или контейнера, приведенного в состояние для ингаляции. В одном варианте осуществления, ингалятор содержит отверстие, конструктивно сконфигурированное с возможностью сообщения с местом размещения картриджа и с впускным отверстием картриджа, когда контейнер картриджа находится в положении дозирования. Поток, поступающий во внутреннее пространство картриджа, может выходить из картриджа через выходное(ые) или распыляющее(ие) отверстие или отверстия; или поток, поступающий в контейнер ингалятора, может выходить через, по меньшей мере, одно из распыляющих отверстий. В данном варианте осуществления, впускное(ые) отверстие или отверстия картриджа конструктивно сконфигурировано(ы) так, что весь или часть воздушного потока, поступающего во внутреннее пространство картриджа, направляется в выходное(ые) или распыляющее(ие) отверстие или отверстия.
Контейнер с лекарственным препаратом или емкость с порошком конструктивно сконфигурирован(а) с возможностью наличия двух противоположных, сравнительно криволинейных сторон, которые могут направлять воздушный поток. В одном варианте осуществления поток, поступающий в воздуховпускное отверстие во время ингаляции, поступает в контейнер или емкость с порошком и может циркулировать во внутреннем пространстве контейнера вокруг оси, относительно перпендикулярной к оси распыляющих отверстий, и, тем самым, поток может поднимать, приводить в беспорядочное движение и эффективно псевдоожижать порошковый лекарственный препарат, содержащийся в картридже или емкости, перед выходом через распыляющие отверстия или выпускные отверстия. В другом варианте осуществления поток, поступающий в воздуховпускное отверстие во время ингаляции, может поднимать порошок из контейнера и емкости с порошком и перемещать или транспортировать частицы порошка, вовлекаемые в воздушную струю, во вторую струю в ингаляторе. В данном и других вариантах осуществления псевдоожиженный порошок в воздушном канале может подвергаться дополнительной деагломерации до более мелких частиц порошка посредством изменения направления или скорости, т.е. ускорения или замедления частиц на пути движения потока. В некоторых вариантах осуществления изменение ускорения или замедления можно обеспечить изменением угла и геометрии, например, распыляющего(их) отверстия или отверстий, канала мундштука и/или мест из сопряжения. В ингаляторах, описанных в настоящей заявке, механизм псевдоожижения и ускорения частиц по мере их прохода через ингалятор представлен способами, посредством которых осуществляется деагломерация и доставка сухого порошкового препарата.
В отдельных вариантах осуществления, способ деагломерации и распыления сухого порошкового препарата содержит один или более этапов, например, приведение в беспорядочное движение в основной области контейнера, начинаемое и усиливаемое потоком, поступающим в контейнер; быстрое ускорение порошка в потоке через распыляющие отверстия, выходящие из контейнера; дополнительное ускорение порошка, вызываемое изменением направления или скорости, когда порошок выходит из распыляющего отверстия; расщепление частиц порошка, захваченных в градиент потока, при этом, поток сверху частицы быстрее, чем поток снизу частицы; замедление потока вследствие расширения площади поперечного сечения в воздушном канале мундштука; расширение воздуха, захваченного внутри частицы, вследствие перемещения частицы из области более высокого давления в область сниженного давления или столкновения между частицами и стенками проточного канала в любой точке на путях движения потока.
В другом варианте осуществления ингалятор сухого порошка содержит мундштук; ползун, кассету или подвижный держатель; корпус, шарнир и зубчатый механизм, сконфигурированный с возможностью осуществления перемещения ползуна или кассеты; при этом, мундштук и корпус соединены с возможностью перемещения посредством шарнира.
Картриджи для применения с ингалятором сухого порошка могут быть изготовлены с возможностью содержания любого сухого порошкового лекарственного препарата для ингаляции. В одном варианте осуществления картридж конструктивно сконфигурирован с возможностью приспособления к конкретному ингалятору сухого порошка и может быть выполнен с любыми размерами и формой, в зависимости от размера и формы ингалятора, с которым планируется применение, например, если ингалятор содержит механизм, который обеспечивает возможность поступательного перемещения или вращательного перемещения. В одном варианте осуществления, картридж может быть сконфигурирован с крепежным механизмом, например, имеющим скошенную кромку на верхней части картриджа, соответствующую ответной скошенной кромке в ингаляторе, чтобы картридж закреплялся при использовании. В одном варианте осуществления, картридж содержит контейнер и крышку или покрывающую деталь, при этом, контейнер может подгоняться к поверхности крышки и может быть подвижен относительно крышки, или крышка может быть подвижной на контейнере и может принимать различные конфигурации, зависящие от его положения, например, конфигурацию удерживания, конфигурацию дозирования, или конфигурацию после использования. В альтернативном варианте, крышка может быть съемной.
Примерный вариант осуществления может содержать камеру для вмещения лекарственного препарата, сконфигурированную с, по меньшей мере, одним впускным отверстием для пропускания потока в камеру; по меньшей мере, одним распыляющим отверстием для пропускания потока из камеры; при этом, впускное отверстие сконфигурировано с возможностью направления, по меньшей мере, части потока к распыляющему отверстию или на частицы, достигающие распыляющего отверстия в камере под действием градиента давления. Распыляющее(ие) отверстие или отверстия и газоприемное отверстие, каждое по отдельности, могут иметь, например, продолговатую, прямоугольную, круглую, треугольную, квадратную и овальную форму и могут находиться в непосредственной близости друг к другу. В одном варианте осуществления и во время ингаляции картридж, приспособленный к ингалятору, в положении дозирования позволяет воздушному потоку поступать в камеру и перемешиваться с порошком для псевдоожижения лекарственного препарата. Псевдоожиженный лекарственный препарат может перемещаться внутри камеры таким образом, что лекарственный препарат постепенно выходит из камеры через распыляющее отверстие, при этом, псевдоожиженный лекарственный препарат, выходящий из распыляющего отверстия, расщепляется за счет боковых сдвигов и разбавляется вторичным потоком, исходящим не изнутри камеры. В одном варианте осуществления, поток воздуха во внутреннем объеме циркулярно вращается так, чтобы поднимать порошковый лекарственный препарат в контейнере или камере и вызывать рециркуляцию увлекаемых частиц порошка или порошковую массу во внутреннем объеме контейнера и, тем самым, вызывать беспорядочное движение потока перед выходом частиц из распыляющих отверстий контейнера или одного или более из выпускных отверстий или воздуховыпускных или распыляющих отверстий ингалятора, и, при этом, рециркулирующий поток может создавать беспорядочный или невихревой поток воздуха во внутреннем объеме и, тем самым, выполняет деагломерацию лекарственного препарата. В одном варианте осуществления ось вращения, в основном, перпендикулярна направлению силы тяжести. В другом варианте осуществления, ось вращения, в основном, параллельна направлению силы тяжести. Вторичный поток, исходящий не изнутри камеры, выполняет дополнительную деагломерацию лекарственного препарата. В данном варианте осуществления дифференциальное давление создается вдохом пользователя. Картридж для ингалятора сухого порошка, содержащий: камеру, сконфигурированную для вмещения лекарственного препарата; по меньшей мере, одно впускное отверстие для пропускания потока в камеру и, по меньшей мере, одно распыляющее отверстие для пропуска потока из камеры; при этом, по меньшей мере, одно впускное отверстие сконфигурировано с возможностью направления, по меньшей мере, части потока, поступающего в, по меньшей мере, одно впускное отверстие, к, по меньшей мере, одному распыляющему отверстию в камере под действием дифференциального давления.
Описан картридж со стандартной дозой для ингалятора, содержащий: по существу, плоскую верхнюю часть картриджа, имеющую стреловидную конфигурацию, содержащую одно или более впускных отверстий, одно или более распыляющих отверстий, две боковые панели, продолжающиеся вниз, и, при этом, каждая из двух боковых панелей содержит направляющую; и контейнер, входящий в зацепление, с возможностью перемещения, с направляющей боковых панелей верхней части картриджа и содержащий отсек, сконфигурированный для получения относительно чашеобразной формы с двумя относительно плоскими и параллельными сторонами и относительно скругленным дном, и внутренней поверхностью, ограничивающей внутренний объем; причем контейнер допускает изменение конфигурации с возможностью достижения положения удерживания и положения дозирования относительно верхней части картриджа; причем, при использовании с ингалятором сухого порошка в процессе ингаляции, поток, поступающий во внутренний объем, расходится, когда входит во внутренний объем, на часть потока, выходящую через одно или более распыляющих отверстий, и часть потока, вращающуюся внутри внутреннего объема и поднимающую порошок во внутреннем объеме перед выходом через распыляющие отверстия.
В одном варианте осуществления предлагается ингаляционная система для легочной доставки лекарств, при этом, упомянутая система содержит: ингалятор сухого порошка, содержащий корпус и мундштук, содержащий впускное и выпускное отверстия, воздушный канал между впускным и выпускным отверстиями и отверстие, конструктивно сконфигурированное с возможностью вмещения картриджа; механизм установки картриджа, например, ползун; картридж, сконфигурированный с возможностью согласования с ингалятором сухого порошка и содержащий сухой порошковый лекарственный препарат для ингаляции; причем, картридж содержит контейнер и крышку, имеющую одно или более впускных отверстий или одно или более распыляющих отверстий; причем, система ингалятора сухих порошков, при использовании, характеризуется предварительно заданным распределением баланса воздушного потока через картридж относительно общего потока, доставляемого в пациента.
В вариантах осуществления, представленных в настоящей заявке, система ингалятора сухого порошка содержит предварительно заданный баланс массовых потоков в ингаляторе. Например, в балансе потока, приблизительно, от 20% до 70% от суммарного потока, выходящего из ингалятора в пациента, доставляется распыляющими отверстиями или пропускается через картридж, а, приблизительно, от 30% до 80% создаются другими каналами ингалятора. Кроме того, обходной поток или поток, не входящий в картридж и не выходящий из него, может снова объединяться с потоком, выходящим из распыляющего отверстия картриджа, внутри ингалятора, чтобы разбавлять, ускорять и, в конечном итоге, производить деагломерацию псевдоожиженного порошка перед выходом из мундштука.
В вариантах осуществления, описанных в настоящей заявке, ингалятор сухого порошка снабжен относительно жесткими воздушными каналами или системой трубопроводов и высокими уровнями сопротивления потоку, чтобы обеспечивать максимальную деагломерацию порошкового лекарственного препарата и облегчать его доставку. Ингаляционные системы, раскрытые в настоящей заявке, содержат каналы, которые оказывают сопротивление потоку при использовании и, тем самым, сохраняют небольшие объемные скорости потока, которые сводят к минимуму высокие инерционные силы, действующие на частицы порошка, выбрасываемые из ингалятора, что предотвращает осаждение в горле или задержку частиц порошка в верхних дыхательных путях и, тем самым, максимально увеличивает осаждение частиц порошка в легких. Соответственно, настоящие ингаляционные системы обеспечивают эффективный и стабильный выброс порошкового лекарственного препарата из ингаляторов после многократного использования, так как ингаляторы снабжены воздушными каналами с геометрическими формами, которые остаются постоянными и не могут изменяться. В некоторых вариантах осуществления сухой порошковый лекарственный препарат стабильно распыляется из ингалятора за менее, чем, приблизительно, 3 секунды или, как правило, менее, чем за 1 секунду. В некоторых вариантах осуществления, система ингалятора может иметь высокое значение сопротивления от, приблизительно, 0,065 до, приблизительно, 0,200 (√кПа)/литр в минуту. Поэтому, в ингаляционных системах пиковые перепады давления при ингаляции от 2 до 20 кПа создают, в результате, пиковые объемные скорости потока, приблизительно, от 7 до 70 литров в минуту. Приведенные объемные скорости потока приводят к дозированию более, чем 75% содержимого картриджа, при массовых наполнениях от 1 до 30 мг или более. В некоторых вариантах осуществления приведенные рабочие характеристики достигаются конечными пользователями за одну ингаляционную манипуляцию, с обеспечением процентного распыления из картриджа выше, чем 90%. В некоторых вариантах осуществления система ингалятора и картриджа сконфигурирована с возможностью обеспечения одной дозы посредством выброса порошка из ингалятора в виде непрерывного потока порошка, доставляемого в пациента.
В одном варианте осуществления предлагается способ эффективной деагломерации сухого порошкового препарата в ингаляторе сухого порошка во время ингаляции. Способ может содержать этапы обеспечения ингалятора сухого порошка, содержащего контейнер, содержащий воздуховпускное отверстие, распыляющие отверстия, сообщающиеся с воздушным каналом мундштука, и содержащий и доставляющие препарат в пациента, нуждающегося в препарате; создания воздушного потока в ингаляторе посредством вдоха пациента таким образом, что от, приблизительно, 20% до, приблизительно, 70% воздушного потока, поступающего в ингалятор, поступает в контейнер и выходит из него; предоставления воздушному потоку возможности входа во впускное отверстие контейнера, циркуляции и приведения в беспорядочное движение препарата по оси, перпендикулярной распыляющим отверстиям, чтобы псевдоожижать препарат для получения псевдоожиженного препарата; ускорения дозированных количеств псевдоожиженного препарата через распыляющие отверстия и в воздушном канале, и замедления воздушного потока, содержащего псевдоожиженный препарат, в воздушном канале мундштука ингалятора перед достижением субъекта. В некоторых отдельных вариантах осуществления, от 20% до 60% от суммарного потока через ингалятор проходит через картридж во время доставки дозы.
В другом варианте осуществления предлагается способ деагломерации и распыления сухого порошкового препарата для ингаляции, при этом, упомянутый способ содержит следующие этапы: создают воздушный поток в ингаляторе сухого порошка, содержащем мундштук и контейнер, содержащий, по меньшей мере, одно впускное отверстие и, по меньшей мере, одно распыляющее отверстие и содержащий сухой порошковый препарат; причем, контейнер формирует воздушный проход между, по меньшей мере, одним впускным отверстием и, по меньшей мере, одним распыляющим отверстием, и впускное отверстие направляет часть воздушного потока, поступающего в контейнер, к, по меньшей мере, одному распыляющему отверстию; предоставляют воздушному потоку возможность приводить в беспорядочное движение порошок внутри контейнера по оси, по существу, перпендикулярной, по меньшей мере, одному распыляющему отверстию, чтобы поднимать и перемешивать сухой порошковый лекарственный препарат в контейнере, чтобы формировать смесь лекарственного средства в воздушном потоке; и ускоряют воздушный поток, выходящий из контейнера через, по меньшей мере, одно распыляющее отверстие. В одном варианте осуществления мундштук ингалятора сконфигурирован с возможностью обеспечения постепенно расширяющегося поперечного сечения для замедления потока и сведения к минимуму осаждения порошка внутри ингалятора, и достижения максимальной доставки порошка в пациента. В одном варианте осуществления, например, площадь поперечного сечения области ингалятора для захвата ртом может быть от, приблизительно, 0,05 см2 до, приблизительно, 0,25 см2 на приблизительной длине около 3 см. Приведенные размеры зависят от типа порошка, используемого с ингалятором и размеров самого ингалятора.
В одном варианте осуществления предлагается картридж для ингалятора сухого порошка, содержащий: верхнюю часть картриджа и контейнер, ограничивающие внутренний объем; при этом, верхняя часть картриджа имеет обращенную вниз поверхность, которая продолжается над контейнером; обращенная вниз поверхность сконфигурирована с возможностью зацепления с контейнером и содержит место для вмещения внутреннего объема и место для открывания внутреннего объема в атмосферный воздух. В одном аспекте данного варианта осуществления контейнер может, при желании, иметь один или более выступов или стержней, продолжающихся от обращенной вниз поверхности или внутренней поверхности верхней части в полость контейнера. Выступы могут иметь любые форму или размеры, пока они могут направлять или отклонять поток, в частности, вниз в контейнере. В отдельных вариантах осуществления выступ может быть сконфигурирован в крышке картриджа, продолжающимся от поверхности, обращенной во внутренний объем контейнера, вблизи воздуховпускного отверстия в конфигурации дозирования. В альтернативном варианте выступ может быть сконструирован в поверхности мундштука для контакта с внутренним объемом контейнера и вблизи воздуховпускного отверстия, сформированного контейнером в конфигурации дозирования.
В альтернативном варианте осуществления предлагается способ доставки частиц посредством устройства для доставки сухого порошка, при этом способ содержит следующие этапы: вставляют в устройство для доставки картридж для удерживания и распыления частиц, содержащий камеру, вмещающую частицы, распыляющее отверстие и газоприемное отверстие; причем, камера, распыляющее отверстие и газоприемное отверстие ориентированы так, что, когда всасываемый газ поступает в газоприемное отверстие, частицы претерпевают деагломерацию в, по меньшей мере, одном режиме деагломерации, описанном в настоящей заявке, для разделения частиц, и частицы вместе с частью всасываемого газа распыляются через распыляющее отверстие; одновременно принудительно подают газ через канал подачи, сообщающийся с распыляющим отверстием, вынуждают, тем самым, всасываемый газ поступать в газоприемное отверстие, производить деагломерацию частиц и распылять частицы вместе частью всасываемого газа через распыляющее отверстие; и доставляют частицы через канал доставки устройства, например, в мундштуке ингалятора. В варианте осуществления, представленном в настоящей заявке, для осуществления деагломерации порошка, ингалятор сухого порошка может быть конструктивно сконфигурирован и снабжен одной или более зонами деагломерации порошка, при этом, зоны деагломерации во время ингаляционной манипуляции могут способствовать приведению в беспорядочное движение порошка воздушным потоком, поступающим в ингалятор, ускорению воздушного потока, содержащего порошок, замедлению потока, содержащего порошок, расщеплению частиц порошка, расширению воздуха, захваченного в частицы порошка и/или сочетанию приведенных явлений.
В другом варианте осуществления, ингаляционная система содержит ингалятор сухого порошка, приводимый в действие энергией дыхания, картридж, вмещающий лекарственный препарат, при этом, лекарственный препарат может содержать, например, лекарственный препарат для легочной доставки, например, композицию, содержащую носитель, например, сахарид, олигосахарид, полисахарид или дикетопиперазин, и активное средство. В некоторых вариантах осуществления активное средство содержит пептиды и белки, например, инсулин, глюкагоноподобный пептид-1, оксинтомодулин, пептид YY, экзендин, паратиреоидный гормон, их аналоги, вакцины, низкомолекулярные соединения, включая антиастматические средства, вазодилататоры, вазоконстрикторы, миорелаксанты, агонисты и антагонисты нейротрансмиттеров и т.п.
Ингаляционную систему можно использовать, например, в способах лечения состояний, требующих локализованной или системной доставки лекарственного препарата, например, в способах лечения диабета, преддиабетных состояний, инфекции дыхательных путей, остеопороза, легочного заболевания, болей, в том числе, головных болей, в том числе, мигрени, ожирения, расстройства и заболевания центральной или периферической нервной системы и профилактического применения, например, вакцинации. В одном варианте осуществления ингаляционная система содержит набор, содержащий, по меньшей мере, один из каждого из компонентов ингаляционной системы для лечения заболевания или расстройства.
В одном варианте осуществления предлагается способ эффективной доставки препарата в кровоток субъекта, содержащий ингаляционную систему, содержащую ингалятор, включающий в себя картридж, вмещающий препарат, содержащий дикетопиперазин, при этом ингаляционная система доставляет струю порошка, содержащую микрочастицы дикетопиперазина, имеющие объемный медианный геометрический диаметр (VMGD) в диапазоне от, приблизительно, 2,5 мкм до 10 мкм. В примерном варианте осуществления значение VMGD микрочастиц может изменяться в диапазоне от, приблизительно, 2 мкм до 8 мкм. В примерном варианте осуществления значение VMGD частиц порошка может быть в диапазоне от 4 мкм до, приблизительно, 7 мкм во время одной ингаляции препарата с массовым наполнением в диапазоне от 3,5 мг до 10 мг порошка. В данном и других вариантах осуществления ингаляционная система доставляет более, чем приблизительно 90% сухого порошкового препарата из картриджа.
В другом варианте осуществления предлагается ингалятор сухого порошка, содержащий: a) мундштук, сконфигурированный с возможностью доставки сухого порошка в субъекта методом пероральной ингаляции; b) корпус контейнера, и c) жесткие воздушные каналы, продолжающиеся между корпусом контейнера и мундштуком и сконфигурированные с возможностью сообщения с атмосферным воздухом; при этом ингалятор сухого порошка сконфигурирован с возможностью испускания более, чем 75% сухого порошка в виде частиц порошка из контейнера, ориентированного в корпусе контейнера за одну ингаляцию, и испускаемые частицы порошка имеют объемный медианный геометрический диаметр (VMGD) меньше, чем, приблизительно, 5 микрометров, когда пользователь вдыхает через мундштук с созданием пикового давления вдоха, приблизительно, 2 кПа в течение двух секунд и площади под кривой (AUC) в течение 1 секунды для кривой зависимости давления от времени, по меньшей мере, приблизительно 1,0, 1,1 или 1,2 кПа × сек. В другом варианте осуществления значение AUC в течение 1 секунды для кривой зависимости давления от времени составляет от, приблизительно, 1,0 до, приблизительно, 15 кПа × сек.
В некоторый вариантах осуществления предлагается способ доставки дозы сухого порошкового лекарственного средства с использованием ингалятора сухого порошка с высоким сопротивлением, при этом упомянутый способ содержит этап обеспечения ингалятора сухого порошка с высоким сопротивлением, содержащего дозу сухого порошкового лекарственного препарата и этап ингаляции из ингалятора с усилием (или напряжением), достаточным для достижения пикового давления вдоха, по меньшей мере, 2 кПа в течение 2 секунд; и создания площади под кривой в течение первой секунды (AUC0-1sec) для кривой зависимости давления от времени, по меньшей мере, приблизительно, 1,0, 1,1 или 1,2 кПа × секунду; при этом более, чем 75% дозы сухого порошка выбрасывается или испускается из ингалятора в виде частиц порошка. В некоторых вариантах осуществления значение VMGD испускаемых частиц меньше, чем, приблизительно, 5 микрометров.
В другом варианте осуществления способ доставки достаточно деагломерированной дозы сухого порошкового лекарственного средства с использованием ингалятора сухого порошка с высоким сопротивлением содержит этап обеспечения ингалятора сухого порошка с высоким сопротивлением, содержащего дозу сухого порошкового лекарственного препарата; этап ингаляции из ингалятора с усилием, достаточным для достижения пикового давления вдоха, по меньшей мере, 2 кПа в течение 2 секунд; и создания площади под кривой в течение первой секунды (AUC0-1sec) для кривой зависимости давления от времени, по меньшей мере, приблизительно, 1,0, 1,1 или 1,2 кПа × секунду; при этом значение VMGD (×50) испускаемого порошка меньше, чем, приблизительно, 5 мкм. В альтернативном варианте осуществления сухой порошок состоит из микрочастиц с медианным размером частиц, и значение VMGD (×50) испускаемых частиц составляет не более, чем 1,33-кратный медианный размер частиц, когда ингалятор используют оптимальным способом, например, при давлении, приблизительно, 6 кПа.
В другом варианте осуществления предлагается применение ингалятора сухого порошка с высоким сопротивлением для доставки сухого порошка, при этом ингалятор сухого порошка имеет значение сопротивления воздушному потоку от, приблизительно, 0,065 (√кПа)/литр в минуту до, приблизительно, 0,200 (√кПа)/литр в минуту и содержит дозу сухого порошка, причем прилагают достаточное усилие для достижения пикового давления вдоха, по меньшей мере, 2 кПа в течение 2 секунд; и, причем, создают площадь под кривой в первую секунду (AUC0-1sec) для кривой зависимости давления вдоха от времени, по меньшей мере, приблизительно, 1,0, 1,1 или 1,2 кПа × секунду; и, причем, более, чем 75% дозы сухого порошка выбрасывается или испускается из ингалятора в виде частиц порошка.
В некоторых вариантах осуществления ингаляционные системы, описанные в настоящей заявке, применяют для лечения пациентов, нуждающихся в лечении заболевания или расстройства, описанных в настоящей заявке, с использованием описанного лекарственного препарата.
В еще одном варианте осуществления предлагается ингалятор сухого порошка с высоким сопротивлением для применения с целью доставки сухого порошкового лекарственного препарата в пациента, отличающийся тем, что обеспечивается ингалятор сухого порошка, имеющий значение сопротивления воздушному потоку в диапазоне от, приблизительно, 0,065 (√кПа)/литр в минуту до, приблизительно, 0,200 (√кПа)/литр в минуту и содержащий дозу сухого порошкового лекарственного препарата, при этом, при использовании прилагают достаточное усилие для достижения пикового давления вдоха, по меньшей мере, 2 кПа в течение 2 секунд; и создают площадь под кривой в первую секунду (AUC0-1sec) для кривой зависимости давления вдоха от времени, по меньшей мере, приблизительно, 1,0, 1,1 или 1,2 кПа × секунду; и, причем, более, чем 75% дозы сухого порошка выбрасывается или испускается из ингалятора в виде частиц порошка.
В другом варианте осуществления предлагается ингаляционная система, содержащая ингалятор, картридж, вмещающий сухой порошковый препарат для доставки в большой круг кровообращения, содержащий микрочастицы дикетопиперазина; при этом микрочастицы дикетопиперазина обеспечивают концентрацию (нагрузку) дикетопиперазина в плазме с AUC0-2hr (площадью под кривой в течение первых двух часов) в диапазоне от 1,300 нг × мин/мл до 3,200 нг × мин/мл на один мг дикетопиперазина, испускаемого за одну ингаляцию. В другом примерном варианте осуществления предлагается ингаляционная система, содержащая ингалятор, картридж, вмещающий сухой порошковый препарат для доставки в большой круг кровообращения, содержащий микрочастицы дикетопиперазина; при этом микрочастицы дикетопиперазина обеспечивают концентрацию (нагрузку) дикетопиперазина в плазме с AUC0-∞ (общей площадью под кривой) больше, чем 2,300 нг × мин/мл на один мг порошка, испускаемого за одну ингаляцию. В аспекте данных вариантов осуществления, соединение DKP (дикетопиперазин) является соединением FDKP (фумарил дикетопиперазин (бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазином). В данном и других вариантах осуществления, микрочастицы дикетопиперазина не вызывают ослабления функции легких, оцениваемой по тестам функции легких и измеряемой объемом форсированного выдоха за одну секунду (FEV1). В некоторых вариантах осуществления измеренная нагрузка плазмы субъекта соединением FDKP может быть выше, чем 2,500 нг × мин/мл на один мг порошка соединения FDKP, испускаемого за одну ингаляцию. В альтернативных вариантах осуществления измеренная нагрузка плазмы в форме AUC0-∞ соединения FDKP для субъекта может быть больше, чем 3,000 нг × мин/мл на один мг порошка соединения FDKP, испускаемого за одну ингаляцию. В еще одном варианте осуществления измеренная нагрузка плазмы субъекта соединением FDKP в форме AUC0-∞ может быть меньше, чем или приблизительно равной 5,500 нг × мин/мл на один мг соединения FDKP, испускаемого за одну ингаляцию сухой порошковой композиции, содержащей соединение FDKP. В некоторых вариантах осуществления упомянутый уровень нагрузки представляет индивидуальную нагрузку. В альтернативных вариантах осуществления упомянутый уровень нагрузки представляет среднюю нагрузку. В качестве альтернативы, количества активного средства, в том числе, содержания и нагрузки, могут быть выражены в единицах активности или массы.
В данных и других вариантах осуществления микрочастицы могут дополнительно содержать активный ингредиент. В отдельных вариантах осуществления активный ингредиент является инсулином. В другом примерном варианте осуществления предлагается ингаляционная система, содержащая ингалятор, картридж, вмещающий сухой порошковый препарат для доставки в большой круг кровообращения, содержащий микрочастицы дикетопиперазина, содержащие инсулин; при этом микрочастицы дикетопиперазина обеспечивают концентрацию (нагрузку) инсулина в плазме с AUC0-2hr больше, чем 160 мкЕд × мин/мл на единицу инсулина в порошковом препарате, испускаемом за одну ингаляцию. В аспекте данного варианта осуществления ингаляционная система сконфигурирована с возможностью обеспечения и получения такой концентрации или нагрузки инсулина в плазме, при которой измеренное значение AUC0-2hr для инсулина изменяется в диапазоне от, приблизительно, 100 до 1,000 мкЕд × мин/мл на единицу инсулина в порошковом препарате, испускаемом за одну ингаляцию. В некоторых вариантах осуществления упомянутый уровень нагрузки представляет индивидуальную нагрузку. В альтернативных вариантах осуществления упомянутый уровень нагрузки представляет среднюю нагрузку.
В другом примерном варианте осуществления предлагается ингаляционная система, содержащая ингалятор, картридж, вмещающий сухой порошковый препарат для доставки в большой круг кровообращения, содержащий микрочастицы дикетопиперазина, содержащие инсулин; при этом микрочастицы дикетопиперазина обеспечивают концентрацию (нагрузку) инсулина в плазме с AUC0-4hr (площадью под кривой в течение первых 4 часов) больше, чем 100 мкЕд × мин/мл на одну Ед заложенного инсулина, испускаемого за одну ингаляцию. В аспекте данного варианта осуществления ингаляционная система сконфигурирована с возможностью доставки в пациента препарата инсулина и фумарил-дикетопиперазина, который обеспечивает нагрузку плазмы инсулином, характеризуемую измеренным значением AUC0-4hr в диапазоне от 100 до 250 мкЕд × мин/мл на одну Ед заложенной дозы инсулина, испускаемой за одну ингаляцию. В аспектах данных вариантов осуществления значения AUC0-4hr могут быть больше, чем 110, 125, 150 или 175 мкЕд × мин/мл на одну Ед заложенного инсулина, испускаемого за одну ингаляцию. В данном и других вариантах осуществления содержимое инсулина в препарате содержит от, приблизительно, 10 до, приблизительно, 20% (по массе) препарата.
В еще одном примерном варианте осуществления предлагается ингаляционная система, содержащая ингалятор, картридж, вмещающий сухой порошковый препарат для доставки в большой круг кровообращения, содержащий микрочастицы дикетопиперазина, содержащие инсулин; при этом микрочастицы дикетопиперазина обеспечивают концентрацию инсулина в плазме с Cmax выше 10 мкЕд/мл на мг порошка, испускаемого за одну ингаляцию, в течение 30 минут после введения. В аспекте данного варианта осуществления, введенный инсулиновый препарат создает концентрацию Cmax в диапазоне от, приблизительно, 10 до 20 мкЕд/мл на мг порошка, испускаемого за одну ингаляцию, и в течение 30 минут после введения. В дополнительных аспектах данного варианта осуществления концентрация Cmax инсулина может быть получена в течение 25, 20 или 15 минут после введения. В разновидностях данных вариантов осуществления получения концентрации Cmax, концентрация Cmax, получаемая после пульмональной ингаляции препарата, выше, чем 3 мкЕд/мл на одну Ед инсулина, заложенного в картридж, или находится в диапазоне от 3 мкЕд/мл до 6 мкЕд/мл или от 4 мкЕд/мл до 6 мкЕд/мл на одну Ед инсулина в дозе в картридже.
В другом варианте осуществления предлагается ингаляционная система, содержащая: ингалятор сухого порошка; и сухой порошковый препарат, содержащий множество частиц порошка дикетопиперазина, при этом ингаляционная система сконфигурирована с возможностью доставки дикетопиперазина в малый круг кровообращения субъекта, и дикетопиперазин можно измерить в плазме субъекта, имеющей среднюю нагрузку или AUC0-∞ больше, чем 2,300 нг × мин/мл на мг содержания дикетопиперазина в сухом порошком препарате, введенном за одну ингаляцию. В одном варианте осуществления ингаляционная система дополнительно содержит картридж, сконфигурированный с возможностью согласования с ингалятором сухого порошка, приводимым в действие энергией дыхания. В данном и других вариантах осуществления дикетопиперазин в препарате является бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазином (FDKP).
В вариантах осуществления, в которых в препарате применяют соединение FDKP, система может доставлять соединение FDKP в большой круг кровообращения за Tmax меньше, чем 1 час. В некоторых вариантах осуществления Tmax для соединения FDKP может быть меньше, чем 15 или 30 минут после введения соединения FDKP за одну ингаляцию. В данном и других вариантах осуществления, значение AUC измеряют за время от 0 до 2 часов, от 0 до 4 часов или от 0 до ∞.
В другом варианте осуществления предлагается ингаляционная система, содержащая: ингалятор сухого порошка, приводимый в действие энергией дыхания, и сухой порошковой препарат, содержащий множество частиц дикетопиперазина; при этом ингаляционная система сконфигурирована с рабочей возможностью испускания порошковой струи, содержащей микрочастицы дикетопиперазина, имеющие объемный медианный геометрический диаметр в диапазоне от 2 мкм до 8 мкм и геометрическое стандартное отклонение менее, чем 4 мкм.
В еще одном варианте осуществления предлагается ингаляционная система для легочной доставки лекарства, при этом упомянутая система содержит: ингалятор сухого порошка, приводимый в действие энергией дыхания, и сухой порошковой препарат, содержащий множество частиц дикетопиперазина; при этом ингаляционная система сконфигурирована с рабочей возможностью испускания более, чем 90% частиц порошка, которые растворяются и всасываются в кровь за менее, чем 30 минут или менее, чем 25 минут и создают максимальную концентрацию дикетопиперазина после одной ингаляции сухого порошкового препарата. В некоторых вариантах осуществления система испускает более, чем 95% частиц порошка за одну ингаляцию, при этом упомянутые частицы всасываются в систему кровообращения.
В одном варианте осуществления предлагается ингаляционная система, содержащая: ингалятор сухого порошка; и сухой порошковый препарат, содержащий множество частиц сухого порошка, содержащих инсулин; при этом ингаляционная система сконфигурирована с возможностью доставки инсулина в малый круг кровообращения субъекта, и инсулин может быть измерен в плазме субъекта с нагрузкой, имеющей среднее значение AUC0-2hr больше, чем 160 мкЕд × мин/мл на одну Ед инсулина, испускаемого в сухом порошковом препарате, вводимом за одну ингаляцию.
В одном варианте осуществления ингаляционной системы, сухой порошковый препарат вводится в субъекта методом пероральной ингаляции, и препарат содержит частицы порошка инсулина, которые могут доставлять инсулин в большой круг кровообращения субъекта, при этом значение Cmax для инсулина измеряют через менее, чем 30 минут после введения в пациента за одну ингаляцию.
В одном варианте осуществления предлагается ингаляционная система, содержащая: ингалятор сухого порошка, приводимый в действие энергией дыхания, и порошковый препарат, содержащий множество частиц дикетопиперазина; при этом ингаляционная система сконфигурирована с рабочей возможностью испускания порошковой струи, содержащей микрочастицы дикетопиперазина, имеющие объемный медианный геометрический диаметр в диапазоне от 2 мкм до 8 мкм и геометрическое стандартное отклонение менее, чем 4 мкм.
В еще одном варианте осуществления предлагается ингаляционная система для легочной доставки лекарства, содержащая: ингалятор сухого порошка, приводимый в действие энергией дыхания, и порошковый препарат, содержащий множество частиц дикетопиперазина; при этом ингаляционная система сконфигурирована с рабочей возможностью испускания частиц порошка, которые всасываются в кровь для создания максимальной концентрации лекарства за время не более, чем или равное 30, 25, 20 или 15 минут.
В одном варианте осуществления предлагается ингалятор сухого порошка, содержащий мундштук, сконфигурированный с возможностью доставки сухого порошка в субъекта методом пероральной ингаляции, контейнер, сконфигурированный с возможностью вмещения сухого порошка, и воздушные каналы, продолжающиеся между контейнером и мундштуком и сконфигурированные с возможностью сообщения с атмосферным воздухом, при этом ингалятор сухого порошка сконфигурирован с возможностью испускания более, чем 75% сухого порошка в виде частиц порошка за одну ингаляцию, и испускаемые частицы порошка имеют объемный медианный геометрический диаметр менее, чем 5 микрометров, когда пользователь делает ингаляцию через мундштук для создания пикового давления вдоха, приблизительно, 2 кПа в течение двух секунд и значения AUC0-1sec для кривой зависимости давления вдоха от времени, по меньшей мере, приблизительно 1,0, 1,1 или 1,2 кПа × сек; причем, более, чем 75% дозы сухого порошка выбрасывается или испускается из ингалятора в виде частиц порошка.
В еще одном варианте осуществления раскрывается способ доставки дозы сухого порошкового лекарственного средства в субъекта с использованием ингалятора сухого порошка с высоким сопротивлением, при этом, упомянутый способ содержит этапы обеспечения ингалятора сухого порошка, имеющего значение сопротивления воздушному потоку в диапазоне от, приблизительно, 0,065 (√кПа)/литр в минуту до, приблизительно, 0,200 (√кПа)/литр в минуту и содержащего дозу сухого порошкового лекарственного препарата; ингаляции из ингалятора с достаточным усилием для достижения пикового давления вдоха, по меньшей мере, 2 кПа в течение 2 секунд; и создания значения AUC0-1sec для кривой зависимости давления вдоха от времени, по меньшей мере, приблизительно 1,0, 1,1 или 1,2 кПа × сек; причем, больше, чем 75% дозы сухого порошка выбрасывается или испускается из ингалятора в виде частиц порошка.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 - изображение примерного варианта осуществления ингалятора, используемого в ингаляционной системе, с изометрическим изображением ингалятора в закрытой конфигурации.
Фиг. 2, 3, 4, 5 и 6 - виды сбоку, сверху, снизу, проксимальный и дистальный виды, соответственно, ингалятора, показанного на Фиг. 1.
Фиг. 7 - вид в перспективе варианта осуществления ингаляционной системы, содержащей ингалятор, показанный на Фиг. 1, в открытой конфигурации, с изображением соответствующего картриджа и крышки мундштука.
Фиг. 8 - изометрическое изображение ингалятора, показанного на Фиг. 6, в открытой конфигурации с картриджем, установленным в держателе, в разрезе по средней продольной оси с картриджем, установленным в держателе картриджа и в конфигурации удерживания, и закрытой конфигурации ингалятора и в конфигурации дозирования картриджа.
Фиг. 9 - вид в перспективе варианта осуществления ингаляционной системы, показанной на Фиг. 1-7, содержащей ингалятор и установленный картридж в конфигурации дозирования, в разрезе по средней продольной плоскости.
Фиг. 10 - вид в перспективе альтернативного варианта осуществления ингаляционной системы для сухих порошков, при этом ингалятор показан в открытой конфигурации, с изображением типа и ориентации соответствующего картриджа, который может быть установлен в ингалятор.
Фиг. 11 - изометрическое изображение ингалятора сухого порошка, изображенного на фиг. 10, в открытой конфигурации.
Фиг. 12 - вид в перспективе с пространственным разделением деталей варианта осуществления ингалятора, показанного на Фиг. 1, с изображением составляющих частей ингалятора.
Фиг. 13 - вид в перспективе ингалятора, показанного на Фиг. 10, в открытой конфигурации и с изображением картриджа, установленного в ингалятор.
Фиг. 14 - разрез по средней продольной плоскости ингалятора, показанного на Фиг. 12, с изображением контейнера картриджа в конфигурации удерживания и в контакте с ползуном и с изображением зубчатого механизма в контакте с ползуном.
Фиг. 15 - вид в перспективе ингалятора, показанного на Фиг. 10, в закрытой конфигурации и с картриджем в держателе.
Фиг. 16 - разрез по средней продольной плоскости ингалятора, показанного на Фиг. 1, с изображением контейнера картриджа в конфигурации дозирования и пути воздушного потока, образованного через контейнер.
Фиг. 17 - вид в перспективе варианта осуществления картриджа для применения с ингалятором, показанным на Фиг. 1, и с изображением картриджа в конфигурации удерживания.
Фиг. 18 - вид сверху варианта осуществления картриджа, показанного на Фиг. 17, с изображением составляющих конструктивных элементов верхней поверхности картриджа.
Фиг. 19 - вид снизу варианта осуществления картриджа, показанного на Фиг. 17, с изображением составляющих конструктивных элементов обращенной вниз поверхности картриджа.
Фиг. 20 - вид в перспективе варианта осуществления картриджа, показанного на Фиг. 17, в разрезе по средней продольной плоскости и в конфигурации удерживания.
Фиг. 21 - вид в перспективе варианта осуществления картриджа, показанного на Фиг. 17, в разрезе по средней продольной плоскости и в конфигурации дозирования.
Фиг. 22 - вид в перспективе альтернативного варианта осуществления картриджа в конфигурации удерживания.
Фиг. 23-27 - изображения варианта осуществления картриджа, показанного на Фиг. 22, на видах сверху, снизу, с проксимального направления, дистального направления и сбоку, соответственно.
Фиг. 28 - вид в перспективе варианта осуществления картриджа, показанного на Фиг. 22, в конфигурации дозирования.
Фиг. 29 и 30 - разрезы по продольной оси варианта осуществления картриджа, показанного на Фиг. 22 и 28, соответственно.
Фиг. 31 - схематическое представление движения потока, указанное стрелками, внутри места удерживания порошка ингалятора сухого порошка.
Фиг. 32 - схематическое представление варианта осуществления ингалятора сухого порошка, с изображением указанных стрелками путей потока и направления потока через ингалятор.
Фиг. 33A, 33B, 33C и 33D - изображение варианта осуществления ингалятора сухого порошка, сконфигурированного для использования в виде U-образного воздушного канала. Фиг. 33A представляет изометрическое изображение верхней части ингалятора. Фиг. 33C является видом снизу верхней части ингалятора. Фиг. 33B является изометрическим изображением, и Фиг. 33D является видом сверху нижнего участка ингалятора, содержащего контейнер.
Фиг. 34 - вид в разрезе по средней продольной плоскости варианта осуществления картриджа для однократного использования с многократно используемым ингалятором, и в конфигурации удерживания.
Фиг. 35 - вид в разрезе по средней продольной плоскости варианта осуществления картриджа, изображенного на Фиг. 50, в конфигурации дозирования, с изображением дефлектора во внутреннем объеме контейнера.
Фиг. 36 - вид в разрезе по средней продольной плоскости варианта осуществления картриджа для однократного использования с многократно используемым ингалятором, и в конфигурации удерживания, и сконфигурированного с бобышкой для согласования с ингалятором.
Фиг. 37 - вид в разрезе по средней продольной плоскости варианта осуществления картриджа, изображенного на Фиг. 52, в конфигурации дозирования, с изображением дефлектора во внутреннем объеме контейнера.
Фиг. 38 - вид в разрезе по средней продольной плоскости варианта осуществления системы ингалятора для многократного использования, показанной на Фиг. 1 и содержащей картридж, при этом система ингалятора находится в конфигурации дозирования и содержит мундштук, сконфигурированный с бобышкой для согласования с выпускным отверстием картриджа, показанным на Фиг. 35.
Фиг. 39 - график результатов измерений зависимости между потоком и давлением на основании принципа Бернулли для примерного варианта осуществления сопротивления ингалятора потоку.
Фиг. 40 - график распределения размеров частиц, полученный лазерным дифракционным устройством, с использованием ингалятора и картриджа, вмещающего сухой порошковый препарат для ингаляции, содержащий частицы инсулина и фумарил-дикетопиперазина.
Фиг. 41 - графические представления данных, полученных путем усреднения всех тестов, выполненных для примерной ингаляционной системы (DPI 2) и MEDTONE® (MTC), отражающие интегральную функцию распределения геометрических размеров частиц для частиц, испускаемых ингаляционными системами, при различном порошковом содержимом картриджей.
Фиг. 42 - графики записей ингаляций, полученных с помощью системы контроля ингаляции, и выполненных субъектом с использованием примерной ингаляционной системы без (кривая A) и с помощью (кривая B) порошкового препарата.
Фиг. 43 - график концентрации соединения FDKP в плазме из проб, взятых от того же субъекта, как на Фиг. 42, в течение 6 часов после ингаляции сухого порошкового препарата, содержащего микрочастицы соединения FDKP.
Фиг. 44 - график концентраций инсулина в зависимости от времени по дозовым группам.
Фиг. 45 - график концентраций соединения FDKP в зависимости от времени по дозовым группам.
Фиг. 46 - график колебаний концентраций глюкозы для каждого отдельного субъекта во время исследования.
Фиг. 47 - график примерного профиля ингаляции настоящего устройства при использовании, с представлением пикового давления вдоха в течение двух секунд.
Фиг. 48 - график примерных ингаляторов с представлением критериев качества для настоящих ингаляторов для настоящих ингаляторов.
Фиг. 49 - схематическое представление указанного стрелками движения потока внутри места удерживания порошка в варианте осуществления ингалятора сухого порошка.
Фиг. 50 - схематическое представление варианта осуществления ингалятора сухого порошка в разрезе по средней продольной плоскости, с изображением указанных стрелками путей потока и направления потока через ингалятор.
Фиг. 51 - схематическое представление альтернативного варианта осуществления ингалятора, с изображением указанного стрелками движения потока внутри места удерживания порошка ингалятора сухого порошка, имеющего, по существу, U-образную систему воздушных каналов через контейнер.
Фиг. 52 - схематическое представление варианта осуществления в разрезе по средней продольной плоскости, использующего систему воздушных каналов, показанную на Фиг. 45, в однократно используемом ингаляторе сухого порошка с изображением указанных стрелками путей потока и направления потока через ингалятор, с представлением, по существу, U-образного воздушного канала через контейнер и изображением дефлекторного выступа в полости контейнера.
Фиг. 53 - столбцовая диаграмма, представляющая данные, полученные с препаратом, содержащим сальметерол, доставляемый посредством ингалятора в варианте осуществления, описанном в настоящей заявке, и в сравнении с доставкой того же препарата с помощью ингалятора в соответствии с предшествующим уровнем техники.
Фиг. 54 - столбцовая диаграмма, представляющая данные, полученные с препаратом, содержащим флутиказон, доставляемый посредством ингалятора в варианте осуществления, описанном в настоящей заявке, и в сравнении с доставкой того же препарата с помощью ингалятора в соответствии с предшествующим уровнем техники.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В настоящей заявке раскрываются, в общем, ингаляторы сухих порошков, картриджи для ингаляторов сухих порошков и ингаляционные системы для доставки одного или более фармацевтического лекарственного препарата в пациента посредством пульмональной ингаляции. В одном варианте осуществления, ингаляционная система содержит ингалятор сухого порошка, приводимый в действие энергией дыхания, и картридж, вмещающий фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически активное вещество или активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель. Ингалятор сухого порошка обеспечивается с разными формами и размерами и может быть многократно используемым или однократно используемым, удобным для применения, недорогим в производстве и может изготавливаться в больших объемах, по технологии с простыми рабочими операциями, с использованием пластиков или других приемлемых материалов. В дополнение к комплектным системам, ингаляторы, наполненные картриджи и пустые картриджи составляют дополнительные варианты осуществления, раскрытые в настоящей заявке. Настоящая ингаляционная система может быть выполнена с возможностью применения с сухим порошком любого типа. В частности, система ингалятора применяется однократно с содержанием контейнера или может быть сконфигурирована с возможностью использования сменных контейнеров для многократного использования. В качестве альтернативы, система ингалятора может включать в себя конструкции, содержащие многократно используемый ингалятор, содержащий множество неразъемно встроенных контейнеров, которые вмещают индивидуальные дозы порошков для распыления по одной за раз. Раскрываются также способы для эффективной и устойчивой доставки фармацевтического препарата в большой круг кровообращения с помощью ингаляторов, описанных в настоящей заявке.
Настоящее изобретение включает в себя также примерные конструкции систем ингаляторов для применения с сухими порошками любого типа, в частности, некоторыми композициями лекарственных препаратов в форме аморфных сухих порошков. В одном варианте осуществления аморфный сухой порошок содержит частицы, которые обладают высокой степенью диспергируемости и склонностью к пластикации и/или склеиванию при многократном воздействии, вызывающем беспорядочное движение, включая взаимодействие между частицами или столкновения частицы с поверхностью контейнера. Пластикация и/или склеивание частиц порошка может приводить к нежелательному и возрастающему удерживанию сухого порошка, подлежащего доставке посредством системы ингалятора, что приводит к уменьшению доставляемой массы порошка из системы ингалятора.
В контексте настоящего описания, термин «сухой порошок» относится к мелкодисперсной композиции, которая не является суспендированной или растворенной в пропелленте или другой жидкости. Это не обязательно означает полное отсутствие молекул воды.
В контексте настоящего описания, термин «аморфный порошок» относится к сухим порошкам, лишенным определенного внешнего вида, формы или структуры, в том числе, ко всем некристаллическим порошкам.
В одном варианте осуществления сухой порошок является относительно когезионным порошком, который нуждается в приведении в состояние оптимальной деагломерации. В одном варианте осуществления ингаляционная система обеспечивает многократно используемый миниатюрный ингалятор, приводимый в действие дыханием, в сочетании с одноразовыми картриджами, содержащими предварительно дозированные дозы сухого порошкового препарата.
В контексте настоящего описания, термин «ингалятор стандартной дозы» относится к ингалятору, который выполнен с возможностью вмещения единственного контейнера с сухим порошковым препаратом и доставляет единую дозу сухого порошкового препарата посредством ингаляции из контейнера в пользователя. Следует понимать, что в некоторых случаях потребуется несколько стандартных доз для снабжения пользователя назначенной дозировкой.
В контексте настоящего описания, термин «многодозовый ингалятор» относится к ингалятору, содержащему множество контейнеров, при этом каждый контейнер содержит предварительно дозированную дозу сухого порошкового лекарственного препарата, и ингалятор доставляет единую дозу порошкового лекарственного средства посредством ингаляции в любой момент применения.
В контексте настоящего описания, «контейнер» является камерой, сконфигурированной с возможностью вмещения или содержания сухого порошкового препарата, камерой, содержащей порошок, и может быть конструкцией с крышкой или без крышки. Данный контейнер может быть обеспечен отдельно от ингалятора или может быть конструктивно встроенным в ингалятор (например, неразъемным). Кроме того, контейнер может быть наполнен сухим порошком. Картридж также может включать в себя контейнер.
В контексте настоящего описания, термин «порошковая масса » относится к агломерации частиц порошка или агломерату, имеющему нерегулярные геометрические размеры, например, ширину, диаметр и длину.
В контексте настоящего описания, термин «микрочастица» относится к частице с диаметром от, приблизительно, 0,5 до, приблизительно, 1000 мкм, независимо от точной внешней или внутренней структуры. Однако, для легочной доставки обычно требуются микрочастицы, которые меньше, чем 10 мкм, в частности, частицы со средними размерами частиц меньше, чем, приблизительно, 5,8 мкм в диаметре.
В контексте настоящего описания, термин «жесткий воздушный канал» относится к воздушному каналу, который имеет отношение к пути движения воздуха через ингаляционную систему, который не изменяет своей геометрии или остается постоянным, например, в многократно используемом ингаляторе, воздушные каналы остаются одними и теми же после многократного использования. Жесткий воздушный канал может иметь отношение к мундштуку, контейнеру, корпусу ингалятора, контейнеру, корпусу контейнера и т.п.
В контексте настоящего описания, термин «стандартная доза» относится к предварительно дозированному сухому порошковому препарату для ингаляции. В альтернативном варианте, стандартная доза может быть одним контейнером, содержащим несколько доз препарата, которые могут быть доставлены посредством ингаляции в виде дозированных однократных количеств. Картридж/контейнер стандартной дозы вмещает одну дозу. В альтернативном варианте, данный картридж/контейнер может содержать несколько отдельно выбираемых ячеек, вмещающих, каждая, стандартную дозу.
В контексте настоящего описания, определение «U-образная» относится к траектории потока, проходящего через внутренний объем картриджа, которому придана, по существу, форма буквы U, и в котором воздушный поток, поступающий в контейнер, под, по существу, прямым углом и параллельно мундштуку ингалятора, отклоняется в направлении, по существу, вниз и выходит под, по существу, прямым углом в мундштук.
В контексте настоящего описания, выражение «приблизительно» применяется для указания, что значение включает в себя стандартное отклонение погрешности для устройства или способа, применяемого для определения значения.
В вариантах осуществления, раскрытых в настоящей заявке, настоящие устройства могут быть изготовлены несколькими способами, однако, в одном варианте осуществления, ингаляторы и картриджи изготовлены, например, методами литьевого прессования, термоформования, с использованием пластиковых материалов различных типов, включая полипропилен, циклоолефиновый сополимер, нейлон, сложные полиэфиры, например, полиэтилены и других совместимые полимеры и т.п. В некоторых вариантах осуществления ингалятор сухого порошка может быть собран с использованием метода нисходящей сборки отдельных составляющих частей. В некоторых вариантах осуществления ингаляторы обеспечиваются с компактными и дискретными размерами, например, от, приблизительно, 1 дюйма (25,4 мм) до, приблизительно, 5 дюймов (125 мм) в размере, и, в общем, ширина и высота обычно являются меньше, чем длина устройства. В некоторых вариантах осуществления ингалятор обеспечивается с различными формами, включающими в себя, при относительно прямоугольных остовах, цилиндрические, овальные, трубчатые, квадратные, продолговатые и круглые формы.
В вариантах осуществления, описанных и приведенных для примера в настоящей заявке, ингаляционная система содержит ингалятор, картридж или контейнер и сухой порошковый препарат, при этом ингаляторы сконфигурированы с картриджем для эффективного псевдоожижения, деагломерации или аэролизации сухого порошкового препарата с использованием, по меньшей мере, одного пути в виде относительно жесткого проточного канала для допуска поступления газа, например, воздуха, в ингалятор. Например, ингалятор снабжен первым путем движения воздуха/газа для поступления в картридж, вмещающий сухой порошок, и выхода из данного картриджа, и вторым путем движения воздуха, который может соединяться с первым путем движения воздушного потока, выходящего из картриджа. Проточные каналы могут иметь, например, различные формы и размеры, зависящие от конфигурации ингалятора. Общие примеры ингаляторов и картриджей, которые можно применять в настоящей ингаляционной системе, раскрыты, например, в патентных заявках США №№ 12/484,125 (US 2009/0308390), 12/484,129 (US 2009/0308391), 12/484,137 (US 2009/0308392, патент США 8424518), 12/717,884 (US 2010/0197565) и PCT/US 2011/041303, которые все в полном объеме включены в настоящую заявку путем отсылки, так как все упомянутые заявки относятся к ингаляционным системам.
В вариантах осуществления, приведенных для примера в настоящей заявке, каждый ингалятор можно использовать с подходящим картриджем. Однако, ингаляционная система может работать эффективнее, когда ингалятор и картридж конструктивно выполнены с возможностью соответствия друг другу. Например, место установки картриджа в ингаляторе может быть конструктивно выполнено с возможностью вмещения только конкретного картриджа, и, поэтому, конструктивные конфигурации отверстий картриджа и ингалятора согласуются или совпадают друг с другом, например, в качестве шпоночных соединительных мест или поверхностей, которые могут служить параметром безопасности для пользователей. Примеры соответствующих ингалятора и картриджа приведены далее в настоящем описании в виде ингалятора 302, который можно использовать с картриджем 170, 981, ингалятора 900, который можно использовать с картриджем 150. Упомянутые ингаляторы и картриджи раскрыты в патентных заявках США №№ 12/484,125; 12/484,129 и 12/484,137 (патенте США 8424518), которые все в полном объеме включены в настоящую заявку путем отсылки, так как все упомянутые заявки относятся к ингаляторам и картриджам и, где уместно, к принципам дополнительных или альтернативных деталей, признаков и/или техническим основам.
Примерный вариант осуществления ингалятора сухих порошков представлен на Фиг. 1-9. В данном варианте осуществления, ингалятор сухих порошков имеет две конфигурации, т.е. закрытую конфигурацию, изображенную на Фиг. 1-6 и 9, и открытую конфигурацию, изображенную на Фиг. 7 и 8. Ингалятор 302 сухого порошка в открытой конфигурации допускает установку или извлечение картриджа, содержащего лекарственный препарат для ингаляции. На Фиг. 1-6 изображен ингалятор 302 в закрытой конфигурации на видах с разных направлений и имеющий относительно прямоугольный остов, содержащий корпус 320 и мундштук 330 сверху остова и продолжающийся наружу от остова. Участок мундштука 330 сужается к концу для контакта с пользователем и содержит отверстие 335. Ингалятор 302 содержит также зубчатый механизм 363 и ползун. Ингалятор 302 может быть изготовлен с использованием, например, четырех частей методом нисходящей сборки. Мундштук 330 дополнительно содержит воздушный канал 340, сконфигурированный с возможностью прохождения вдоль продольной оси ингалятора, и содержит участок 312 для захвата ртом, воздуховпускное отверстие 310 и воздуховыпускное отверстие 335, сконфигурированное с возможностью получения его поверхности под углом или со скосом относительно продольной оси воздушного канала, и впускное отверстие 355 картриджа, которое сообщается по текучей среде с корпусом 320 и/или картриджем, установленным в корпус 320, для предоставления воздушному потоку возможности входа в воздушный канал 340 из корпуса или из картриджа, установленного в ингалятор при использовании. Фиг. 1 представляет изометрическое изображение ингалятора 302 в закрытом положении, имеющего более тонкий остов 305, чем ингалятор 300, сформированный корпусом 320 и участком 308 крышки мундштука 330, который продолжается над корпусом 320 и сцепляется с ним посредством фиксирующего механизма 313, например, выступа. Фиг. 2-6 представляют виды сбоку, сверху, снизу и проксимальный и дистальный виды, соответственно, ингалятора, изображенного на Фиг. 1. Как показано на фигурах, ингалятор 302 содержит мундштук 330, содержащий секцию 312 для захвата ртом, протяженный участок, сформированный в виде крышки 308, которая может закрепляться к корпусу 320 в, по меньшей мере, одном месте, как показано на Фиг. 7. Мундштук 330 может поворачиваться в открытое положение из проксимального положения от рук пользователя в угловом направлении, при посредстве шарнирного механизма 363. В данном варианте осуществления, ингалятор 302 сконфигурирован также с возможностью наличия зубчатого механизма 363, как показано на Фиг. 8, встроенного в шарнирное соединение для открывания ингалятора или мундштука 330 относительно корпуса 320.
Зубчатый механизм или зубчатая рейка 319, которая является частью ползуна 317, и ведущая зубчатка 363 сконфигурированы с мундштуком в виде составной части шарнирного механизма для зацепления корпуса 320, при этом, корпус может быть также сконфигурирован с возможностью вмещения ползуна 317. В данном варианте осуществления ползун 317 сконфигурирован в виде отдельной части и содержит участок, сконфигурированный в виде зубчатой рейки, которая зацепляет зубчатое колесо, сконфигурированное на шарнирном механизме. Шарнирный механизм 363 допускает перемещение мундштука 330 в открытую конфигурацию или конфигурацию для вставки картриджа и в закрытую конфигурацию или положение ингалятора 302 в угловом направлении. Зубчатый механизм 363 в ингаляторах 300, 302 может приводить в действие ползун, чтобы допускать одновременное перемещение ползуна 317 внутри корпуса 320, когда ингалятором манипулируют для открывания или закрывания посредством перемещения мундштука 330, при этом, ползун 317 сконфигурирован как неотъемлемая часть зубчатой рейки 319 в виде составной части зубчатого механизма 363. При использовании с картриджем, зубчатый механизм 363 ингалятора может реконфигурировать картридж посредством перемещения ползуна 317 во время закрытия ингалятора, из конфигурации удерживания картриджа после того, как картридж устанавливают на корпус ингалятора или установочное место, в конфигурацию дозирования, когда ингалятор закрыт. Перемещение мундштука 330 в открытую конфигурацию ингалятора после ингаляции с картриджем 170 или в конфигурацию для утилизации после того, как субъект выполнил дозирование сухого порошкового препарата. В варианте осуществления, представленном в настоящем описании, шарнирный и зубчатый механизмы обеспечены на дистальном конце ингалятора, однако, можно обеспечить другие конфигурации с таким расчетом, чтобы ингалятор открывался и закрывался для вставки или извлечения картриджа, например, конфигурацию типа грейферного захвата.
Как показано на Фиг. 1 и при использовании, воздушный поток поступает в ингалятор через воздуховпускное отверстие 310 и, одновременно, в воздушный канал 340, который переходит в картридж 170 через воздуховпускное отверстие 355. В одном примерном варианте осуществления воздушный канал 340 мундштука 330, продолжающийся от впускного отверстия 355 до выпускного отверстия 335, имеет внутренний объем больше, чем, приблизительно, 0,2 см3. В других примерных вариантах осуществления внутренний объем составляет, приблизительно, 0,3 см3 или, приблизительно, 0,3 см3, или, приблизительно, 0,4 см3, или, приблизительно, 0,5 см3. В другом примерном варианте осуществления упомянутый внутренний объем мундштука, больший, чем 0,2 см3, является внутренним объемом мундштука 330. В примерном варианте осуществления внутренний объем мундштука находится в диапазоне от 0,2 до 6,5 см3. Порошок, содержащийся внутри контейнера 175 картриджа псевдоожижается или увлекается в воздушный поток, поступающий в картридж, посредством приведения порошкового содержимого в беспорядочное движение. Затем псевдоожиженный порошок постепенно выходит через распыляющее отверстие 173, 127 и в воздушный канал 340 мундштука и далее подвергается деагломерации и разбавлению воздушным потоком, поступающим в воздуховпускное отверстие 310, перед выбросом из выпускного отверстия 335.
В одном варианте осуществления корпус 320 содержит одну или более составляющих частей, например, верхний участок 316 и нижний участок 318. Верхний и нижний участки сконфигурированы с возможностью согласования друг с другом в положении герметичного уплотнения, с формированием, тем самым, камеры, которая вмещает ползун 317 и шарнирный и/или зубчатый механизмы 363. Корпус 320 сконфигурирован также с возможностью содержания одного или более отверстий 309, чтобы пропускать воздушный поток внутрь корпуса, фиксирующий механизм 313, например, выступы или пружинные запорные кольца, для зацепления и закрепления участка 308 крышки мундштука в закрытом положении ингалятора 302. Корпус 320 сконфигурирован также с возможностью содержания держателя картриджа или установочного места 315 картриджа, которое сконфигурировано с возможностью соответствия типу картриджа, подлежащего использованию с ингалятором. В данном варианте осуществления место размещения картриджа или держатель является отверстием в верхнем участке корпуса 320, при этом, данное отверстие допускает также расположение нижнего участка картриджа или контейнера на ползуне 317 после того, как картридж устанавливают в ингалятор 302. Корпус может дополнительно содержать места 304, 307 захвата, сконфигурированные с возможностью содействия прочному или надежному захвату ингалятора пользователем ингалятора, чтобы открывать ингалятор для вставки или извлечения картриджа. Корпус 320 может дополнительно содержать фланцы, сконфигурированные с возможностью ограничения воздушного канала или прохода, например, два параллельных фланца 303, которые также сконфигурированы с возможностью направления воздушного потока в воздуховпускное отверстие 310 ингалятора и в воздуховпускное отверстие картриджа воздушного канала картриджа, расположенного в ингаляторе. Фланцы 310 сконфигурированы также с возможностью предотвращения загораживания пользователем впускного отверстия 310 ингалятора 302.
Фиг. 7 является изометрическим изображением ингалятора, показанного на Фиг. 1, в открытой конфигурации с крышкой мундштука, например, колпачком 342, и картриджем 170, которые сконфигурированы с возможностью согласования с местом установки картриджа и допуска установки картриджа в держатель 315 картриджа для использования. В одном варианте осуществления реконфигурацию картриджа из положения удерживания, обеспечиваемого после изготовления, можно выполнить после того, как картридж установлен в держатель 315 картриджа, который сконфигурирован внутри корпуса 320 и согласуется с ингалятором таким образом, что картридж имеет надлежащую ориентацию в ингаляторе и может быть вставлен или установлен только единственным образом или в одной ориентации. Например, картридж 170 может быть сконфигурирован с фиксирующим механизмом 301, который согласуется с фиксирующим механизмом, сконфигурированным в корпусе ингалятора, например, местом установки ингалятора, или держатель может содержать скошенную кромку 301, которая будет соответствовать скошенной кромке 180 на картридже, например, картридже 170, подлежащем установке в ингалятор. В данном варианте осуществления скошенные кромки формируют фиксирующий механизм, который препятствует выпадению картриджа из держателя 315 во время перемещения ползуна 317.
В одном специальном варианте осуществления, изображенном на Фиг. 8 и 9, крышка картриджа сконфигурирована со скошенной кромкой таким образом, что картридж остается закрепленным в месте установки корпуса при использовании, при этом, место установки содержит согласующиеся скошенные кромки. Фиг. 8 и 9 изображают также механизм 319 зубчатой рейки, сконфигурированный с ползуном 317, чтобы осуществлять скользящее перемещение контейнера 175 картриджа в картридже 170 под верхом картриджа, чтобы выставлять контейнер под обращенной вниз поверхностью верха картриджа, сконфигурированной с возможностью содержания распыляющего(их) отверстия(ий) в закрытой конфигурации ингалятора или положении или конфигурации распыления или дозирования картриджа, когда ингалятор 302 готов к дозированию в пользователя. В конфигурации дозирования воздуховпускное отверстие формируется краем верха картриджа и закраиной контейнера, так как обращенная вниз поверхность верха картриджа приподнята относительно обращенной вниз поверхности контейнера. В данной конфигурации воздушный канал через картридж задается воздуховпускным отверстием, внутренним объемом картриджа, который открыт в атмосферный воздух, и отверстиями в верхе картриджа или распыляющим отверстием в верхе картриджа, при этом, воздушный канал сообщается по текучей среде с воздушным каналом 340 мундштука.
Ингалятор 302 может дополнительно содержать колпачок 342 мундштука для защиты участка мундштука для захвата ртом. На Фиг. 8 изображен ингалятор, показанный на Фиг. 1, в сечении по средней продольной оси, с картриджем, установленным в держателе картриджа и в открытой конфигурации, и на Фиг. 9 в закрытой конфигурации с картриджем в конфигурации распыления или дозирования.
Фиг. 8 поясняет положение картриджа 350, установленного в держателе или месте 315 установки, и показывает внутренние составляющие части ингалятора 302 и картриджа 170 друг относительно друга, в том числе, бобышку 326 с распыляющими отверстиями 327; зубчатый механизм 360, 363 и защелки 380, которые помогают удерживать устройство в закрытой конфигурации.
Фиг. 10-16 представляют еще один вариант осуществления ингалятора сухого порошка ингаляционной системы. Фиг. 10 изображает ингалятор 900 в открытой конфигурации, который конструктивно сконфигурирован подобно ингалятору 302, показанному на Фиг. 1-9. Ингалятор 900 содержит мундштук 930 и подузел 920 корпуса, которые шарнирно соединены между собой таким образом, что мундштук 930 поворачивается относительно подузла 920 корпуса. Мундштук 930 дополнительно содержит неразъемно сформированные боковые панели 932, более широкие, чем корпус 920, которые входят в зацепление с выступами 905 корпуса для приведения ингалятора 900 в замкнутую конфигурацию. Мундштук 930 дополнительно содержит воздуховпускное отверстие 910, воздуховыпускное отверстие 935; воздушный канал 940, продолжающийся от воздуховпускного отверстия 910 к воздуховыпускному отверстию 935 для контакта с губами или ртом пользователя, и отверстие 955 в подошвенной или нижней поверхности, которое сообщается с воздушным каналом 940 ингалятора. Фиг. 12 представляет вид в перспективе ингалятора 900 с пространственным разделением деталей, на котором показаны составляющие части ингалятора, в том числе, мундштук 930 и подузел 920 корпуса. Как показано на Фиг. 12, мундштук сконфигурирован в виде одного компонента и дополнительно содержит стержень, цилиндр или трубку 911, сконфигурированную с зубьями или зубчаткой 913 для такого шарнирного сочленения с корпусом 920, чтобы перемещение мундштука 930 относительно корпуса 920 в угловом направлении обеспечивало закрытие устройства. В корпус может быть обеспечен воздушный канал 912, который может направлять воздушный поток к воздуховпускному отверстию 910 мундштука. Воздушный канал 912 сконфигурирован так, чтобы, при использовании, палец пользователя, помещенный над каналом, не мог ограничивать или перегораживать воздушный поток в воздушный канал 940. В альтернативном варианте осуществления отверстие 955 может быть сконфигурировано в форме бобышки, которая должна согласоваться, например, с картриджем 975, чтобы формировать второй воздушный поток, протекающий через контейнер в конфигурации дозирования, для выброса порошка из контейнера во время ингаляции.
Фиг. 12 изображает подузел 920 корпуса, содержащий две части, изготовленные для образования камеры, и содержащий верхний участок, имеющий посадочное место или место 908 установки картриджа и прорезь 918, которая сконфигурирована с возможностью ограничения воздуховпускного отверстия, когда ингалятор находится в закрытой конфигурации. Фиг. 12 изображает корпус 920 в виде камеры, дополнительно содержащим две составляющих части для облегчения изготовления, хотя можно применять меньшее или большее число частей. Нижний участок формы корпуса не имеет отверстий и включает в себя лоток 922, и соединен с верхним участком или крышкой 925 для формирования камеры или корпуса 920. Лоток 922 сконфигурирован с прорезями 914, сконфигурированными вблизи дистального конца лотка, которые вмещают стержень, цилиндр или трубку 911 для формирования шарнирного сочленения с мундштуком 930. Лоток 922 вмещает также ползун 917. Ползун 917 сконфигурирован с возможностью перемещения в лотке 922 и содержит место 921 для вмещения картриджа и консольную конструкцию, содержащую отверстия 915 для зацепления зубьев или зубчатки 913 мундштука 930 таким образом, чтобы, при закрывании устройства для использования, перемещение мундштука 930 относительно корпуса 920 перемещало ползун в проксимальном направлении, что приводит к упору ползуна в контейнер картриджа, расположенный в держателе ингалятора или установочном месте 908, и может смещать контейнер из положения удерживания в положение дозирования. В данном варианте осуществления картридж, расположенный в держателе 908 картриджа, содержит воздуховпускное отверстие в конфигурации дозирования, обращенное к проксимальному концу ингалятора или пользователю. Крышка 925 корпуса сконфигурирована так, что она может надежно закрепляться к лотку 922 благодаря наличию, например, выступов 926, продолжающихся от нижнего края, в качестве крепежного механизма. Фиг. 12 показывает ингалятор 900 в открытой конфигурации, с изображением положения и ориентации картриджа 150 в конфигурации удерживания, в которой он подлежит установке в место установки ингалятора. Фиг. 13 дополнительно изображает ингалятор 900 в открытой конфигурации с картриджем 150, расположенным в держателе картриджа в конфигурации удерживания. Фиг. 14 представляет среднее продольное сечение ингалятора, показанного на Фиг. 13, с изображением положения зубчатки 913 относительно ползуна 917 в конфигурации удерживания контейнера 151 картриджа, который упирается в ползун 917. В данном варианте осуществления контейнер 151 перемещается относительно верха 156 картриджа. При закрывании ингалятора 900 (Фиг. 15), и по мере того, как мундштук 930 перемещается для прихода в закрытую конфигурацию, ползун 917 толкает контейнер 151, пока не достигается конфигурация дозирования, и отверстие 955 мундштука не продвинется над бобышкой 126 картриджа так, что распыляющие отверстия 127 оказываются имеющими сообщение с каналом 940 мундштука, и создается путь движения воздушного потока для дозирования через воздуховпускную прорезь 918, воздуховпускное отверстие 919 картриджа и распыляющие отверстия 127 в воздушном канале 940. Как показано на фиг. 16, мундштук 930 и, поэтому, воздушный канал 940 имеют сравнительно сужающуюся конфигурацию в виде песочных часов от, приблизительно середины к дистальному концу. В данном варианте осуществления ползун 917 сконфигурирован так, что, когда ингалятор открывают после использования, ползун не может реконфигурировать картридж в конфигурацию удерживания. В некоторых модификациях данного варианта осуществления картридж можно или желательно реконфигурировать в зависимости от используемого порошкового лекарственного препарата.
В вариантах осуществления, раскрытых в настоящей заявке, отверстия ингалятора, например, 355, 955, могут быть снабжены уплотнением, например, сминаемыми буртиками, согласующимися поверхностями, прокладками и уплотнительными кольцами, для предотвращения утечки воздушного потока в систему, чтобы воздушный поток проходил только через картридж. В другом варианте осуществления, для осуществления уплотнения, уплотнение может быть обеспечено в картридже. Ингаляторы снабжены также одной или более зонами деагломерации, которые сконфигурированы с возможностью сведения к минимуму накопления или отложения порошка. Зоны деагломерации обеспечивают, например, в картридже, в том числе, в контейнере и распыляющих отверстиях, и в одном или более местах в воздушном канале мундштука.
Варианты осуществления картриджа для применения с ингаляторами описаны выше, например, картриджи 150, 170, изображенные, соответственно, на Фиг. 10, 13, 14, 16-21 и на Фиг. 7-9, 22-30. Настоящие картриджи сконфигурированы с возможностью формирования камеры, имеющей, по меньшей мере, две конфигурации, и вмещения сухого порошкового лекарственного препарата в положении хранения с герметичным уплотнением или удерживанием. В данном и других вариантах осуществления картридж может быть реконфигурирован внутри ингалятора из положения удерживания порошка в конфигурацию ингаляции или дозирования.
В некоторых вариантах осуществления картридж содержит крышку или верхнюю часть и контейнер, имеющий одно или более отверстий, конфигурацию удерживания и конфигурацию дозирования, внешнюю поверхность, внутреннюю поверхность, ограничивающую внутренний объем; и конфигурация удерживания ограничивает сообщение с внутренним объемом, и конфигурация распыления формирует воздушный проход через внутренний объем, чтобы допускать поступление воздушного потока во внутренний объем и выход из него предварительно заданным образом. Например, контейнер картриджа может быть сконфигурирован так, что воздушный поток, входящий в воздуховпускное отверстие картриджа, направляется через воздуховыпускные отверстия во внутреннем объеме для дозирования лекарственного препарата, выходящего из картриджа, таким образом, чтобы скорость выброса порошка регулировалась; и, при этом, воздушный поток в картридже может совершать беспорядочное движение, по существу, перпендикулярно направлению потока воздуховыпускного отверстия, смешивать и псевдоожижать порошок во внутреннем объеме перед выходом через распыляющие отверстия.
В одном варианте осуществления картридж может быть кодирован одним или более индикаторами, в том числе, этикеткой, гравировкой, цветом, матовыми узорами, фланцами, ребрами и т.п. Например, если выбран цвет, то во время изготовления картриджа можно внедрять цветные пигменты различных типов, которые совместимы с пластиками и фармацевтическими препаратами, или которые являются фармацевтически приемлемыми. В данном и других вариантах осуществления цвет может обозначать конкретный активный ингредиент или величину дозы, например, зеленая крышка может означать 6 единиц препарата с соединением FDKP и инсулином. Фармацевтически приемлемыми цветами могут быть зеленый, синий, зеленовато-голубой, оранжево-красный, фиолетовый, желтый, оранжевый и т.п.
Фиг. 17 дополнительно изображает картридж 150, содержащий верхнюю часть или крышку 156 и контейнер 151, ограничивающие внутреннее пространство или внутренний объем. Фиг. 18 дополнительно изображает пример верхней части 156 картриджа, имеющей противоположные концы и содержащей место 154 углубления и бобышку 126 на противоположных концах продольной оси X и сравнительно прямоугольный набор панелей 152 по сторонам и в направлении продольной оси X, которые сконфигурированы в одно целое и закреплены своими концами к верхней части 156. Край 158 верхней части 156 картриджа продолжается вниз и является слитным с панелями 152. Панели 152 продолжаются вниз с каждой стороны верхней части 156 в направлении продольной оси X и отделены от места бобышки 126 и места 154 углубления продольным пространством или пазом 157. Фиг. 17-21 показывают также, что каждая панель 152 дополнительно содержит фланец 153, конструктивно сконфигурированный с возможностью зацепления с выступами или полками 166 контейнера 151, выполнения функции опоры для контейнера 151 и допуска перемещения контейнера 151 из положения удерживания под местом 154 углубления в положение дозирования под местом бобышки 126. Панели 152 конструктивно сконфигурированы со стопором 132 на каждом конце, чтобы не допускать перемещения контейнера 151 за их конец, где они соединяются с краем 158. В данном варианте осуществления контейнер 151 или крышку 156 можно перемещать, например, посредством поступательного перемещения по верхней части 156, или верхняя часть 156 может быть подвижной относительно контейнера 151. В одном варианте осуществления контейнер 151 может быть перемещаемым посредством сдвига по фланцам 153 на крышке 156, когда крышка или верхняя часть 156 является неподвижной, или крышка 156 может быть перемещаемой посредством сдвига по неподвижному контейнеру 151, в зависимости от конфигурации ингалятора. Край 158 вблизи бобышки 126 содержит место углубления, которое формирует часть периметра впускного отверстия 119 в конфигурации дозирования картриджа.
Фиг. 19 представляет картридж 150 на виде снизу, показывающем взаимное расположение конструктивных элементов в конфигурации удерживания, например, контейнера 151, распыляющих отверстий 127, панелей 152, фланцев 153 и места под бобышкой 126 или обращенную вниз поверхность 168, который является сравнительно полым или углубленным. Фиг. 20 изображает сечение по средней продольной оси X картриджа 150 в конфигурации удерживания и показывает контейнер 151 в плотном контакте с крышкой 156 на месте 154 углубления, и с опорой на фланцы 153. Обращенная вниз поверхность бобышки 126 является полой и может наблюдаться в сравнительно более высоком положении, чем верхний край контейнера 151. Фиг. 21 изображает картридж 150 в конфигурации дозирования, в которой верхний край контейнера 151 и панель 158 под местом бобышки 126 формируют впускное отверстие 119, которое допускает вход потока во внутреннее пространство контейнера 151.
В другом варианте осуществления, на Фиг. 22-30 показан поступательно перемещаемый картридж 170, который является альтернативным вариантом осуществления картриджа 150 и может применяться, например, с ингалятором 302, изображенным на Фиг. 1-9. Фиг. 22 изображает картридж 170, содержащий камеру, содержащую верхнюю часть или крышку 172 и контейнер 175, ограничивающие внутреннее пространство, при этом картридж показан в конфигурации удерживания. В данной конфигурации картриджа верхняя часть 172 картриджа сконфигурирована с возможностью формирования уплотнения с контейнером 175, и контейнер или крышка имеют возможность перемещения друг относительно друга. Картридж 170 может быть реконфигурирован из положения удерживания (Фиг. 22 и 29) в положение дозирования (Фиг. 24-28 и 30) и в положение для утилизации (не показанное), например, в середине картриджа, чтобы указывать, что картридж использован. Фиг. 22 показывает также различные отличительные признаки картриджа 170, при этом верхняя часть 172 содержит боковые панели 171, сконфигурированные с возможностью частичного перекрытия внешней поверхности контейнера. Каждая боковая панель 171 содержит фланец 177 на ее нижней кромке, который формирует направляющую для опоры полочных конструкций контейнера 175, которая допускает перемещение контейнера 175 вдоль нижнего края верхней части 172. Верхняя часть 172 картриджа дополнительно содержит внешнюю, сравнительно плоскую поверхность на одном конце, сравнительно прямоугольную бобышку 174, имеющую отверстие или распыляющее отверстие 173, и вогнутое или углубленное место, сконфигурированное внутри с возможностью удерживания содержимого контейнера 175 в состоянии герметичного уплотнения. В одном варианте осуществления распыляющее отверстие может быть сконфигурировано с возможностью получения различных размеров, например, ширина и длина отверстия могут составлять от, приблизительно, 0,025 см до, приблизительно, 0,25 см по ширине и от, приблизительно, 0,125 см до, приблизительно, 0,65 см в длину на его входе во внутренней области картриджа. В одном варианте осуществления вход распыляющего отверстия имеет размеры, приблизительно, 0,06 см в ширину на 0,3 см в длину. В некоторых вариантах осуществления верхняя часть 172 картриджа может содержать различные формы, которые могут включать в себя захватывающие поверхности, например, лапки 176, 179 и другие конфигурации, чтобы ориентировать картридж в правильной ориентации для надлежащего размещения в держателе, и крепежный механизм, например, закругленную или скошенную кромку 180, для надежного согласования с соответствующим ингалятором. Фланцы, внешняя геометрия бобышки, лапки и различные другие формы могут составлять шпоночные соединительные поверхности, которые могут указывать, облегчать и/или вынуждать надлежащее размещение картриджа в ингаляторе. Кроме того, упомянутые конструкции могут различаться между разными системами сбора пары ингалятор-картридж, чтобы соответствовать конкретному лекарственному препарату или конкретной дозировке, обеспечиваемым картриджем с конкретным ингалятором. Таким образом, картридж, предназначенный для ингалятора, соответствующего первому лекарственному препарату или первой дозировке, может быть заблокирован от установки в похожий ингалятор, соответствующий второму лекарственному препарату или второй дозировке, или от работы с данным ингалятором.
Фиг. 23 является видом сверху примерной общей формы верхней части 172 картриджа с бобышкой 174, распыляющим отверстием 173, местом 178 углубления и лапками 176 и 179. Фиг. 24 является видом снизу картриджа 170, показывающим контейнер 175 в положении дозирования, опирающийся своими полочными выступами 182 на каждый фланец 177 из верхней части 172. Фиг. 25 изображает картридж 170 в конфигурации дозирования, дополнительно содержащий воздуховпускное отверстие 181, сформированное прорезью на верхней части 172 картриджа и верхнем краю контейнера 175. В данной конфигурации воздуховпускное отверстие 181 сообщается с внутренним пространством картриджа и формирует воздушный канал с распыляющим отверстием 173. Воздуховпускное отверстие 181 картриджа сконфигурировано с возможностью направления воздушного потока, входящего во внутреннее пространство картриджа, в распыляющее отверстие 173, при использовании. Фиг. 26 изображает картридж 170 с противоположной стороны в конфигурации дозирования или представляет вид сзади конфигурации на Фиг. 25.
Фиг. 27 представляет картридж 150 на виде сбоку, показывающем взаимное расположение конструктивных элементов в конфигурации дозирования, например, контейнера 175, бобышки 174, боковых панелей 172 и лапки 176. Фиг. 28 изображает картридж 170 в конфигурации дозирования для использования и содержащим контейнер 175 и верхнюю часть 172, имеющую сравнительно прямоугольное воздуховпускное отверстие 181 и сравнительно прямоугольное распыляющее отверстие 173, проходящее сквозь бобышку 174, которая расположена относительно по центру на верхней поверхности верхней части 172 картриджа. Бобышка 174 сконфигурирована с возможностью входа в отверстие в стенке мундштука ингалятора. Фиг. 29 и 30 представляют сечения по средней продольной оси X картриджа 170 в конфигурации удерживания и конфигурации дозирования, соответственно, с изображением контейнера 175 в контакте с обращенной вниз поверхностью крышки 172 места 178 углубления и с опорой на фланцы 177, которые формируют направляющие скольжения для сдвига контейнера из одного положения в другое положение. Как показано на Фиг. 29, в конфигурации удерживания контейнер 175 формирует уплотнение с обращенной вниз поверхностью верхней части 172 картриджа на месте 178 углубления. Фиг. 30 изображает картридж 170 в конфигурации дозирования, в которой контейнер находится на противоположном конце места 178 углубления, и контейнер 175 и верхняя часть картриджа формируют воздуховпускное отверстие 181, которое допускает вход атмосферного воздуха в картридж 170, а также формирование воздушного канала с распыляющим отверстием 173 и внутренним пространством контейнера 175. В данном варианте осуществления обращенная вниз поверхность верхней части картриджа, под которой обеспечивается положение дозирования, является сравнительно плоской, и внутренняя поверхность контейнера 175 сконфигурирована с получением несколько U-образной формы. Бобышка 174 сконфигурирована немного выступающей над верхней поверхностью верхней части 172 картриджа.
В других вариантах осуществления картриджа, картридж может быть выполнен для применения с ингаляторами сухих порошков, которые пригодны для использования с ингалятором с поворотным механизмом для перемещения ингалятора или картриджа из конфигурации удерживания в конфигурацию дозирования, при этом верхняя часть картриджа является перемещаемой относительно контейнера, или для перемещения контейнера относительно верхней части, при обеспечении совмещения распыляющих отверстий с контейнером, в положение дозирования, или для перемещения либо контейнера, либо верхней части в конфигурацию удерживания.
В вариантах осуществления, описанных в настоящей заявке, картриджи могут быть сконфигурированы с возможностью доставки одной стандартной, предварительно дозированной дозы сухого порошкового лекарственного препарата в различных количествах, зависящих от используемого сухого порошкового препарата. Примерные картриджи, например, картридж 150, 170 могут быть конструктивно сконфигурированы с возможностью содержания дозы, например, от 0,1 мг до, приблизительно, 50 мг сухого порошкового препарата. Таким образом, размер и форма контейнера могут изменяться в зависимости от размера ингалятора и количества или массы порошкового лекарственного препарата, подлежащего доставке. Например, контейнер может иметь сравнительно цилиндрическую форму с двумя противоположными боковыми сторонами, сравнительно плоскими и имеющими между собой приблизительное расстояние от, приблизительно, 0,4 см до, приблизительно, 2,0 см. Для оптимизации рабочих характеристик ингалятора, высота внутреннего пространства картриджа по оси Y может изменяться в зависимости от количества порошка, которое, как предполагается, должно вмещаться в камеру. Например, для наполнения от 5 мг до 15 мг порошка может требоваться оптимальная высота от, приблизительно, 0,6 см до, приблизительно, 1,2 см.
В варианте осуществления обеспечивается картридж с лекарственным препаратом для ингалятора сухого порошка, содержащий: камеру, сконфигурированную с возможностью вмещения лекарственного препарата; по меньшей мере, одно впускное отверстие для пропуска потока в камеру и, по меньшей мере, одно распыляющее отверстие для выброса потока из камеры; при этом, по меньшей мере, одно впускное отверстие сконфигурировано с возможностью направления, по меньшей мере, части потока, входящего в, по меньшей мере, одно впускное отверстие, к, по меньшей мере, одному распыляющему отверстию внутри камеры в ответ на воздействие дифференциального давления. В одном варианте осуществления картридж ингалятора сформирован из пластика на основе полиэтилена высокой плотности. Картридж содержит контейнер, который имеет внутреннюю поверхность, ограничивающую внутренний объем и содержащую нижнюю и боковые стенки, прилегающие друг к другу и имеющие одно или более отверстий. Контейнер имеет чашеобразную конструкцию и имеет одно отверстие с закраиной, и оно сформировано верхней частью картриджа и низом контейнера, которые допускают изменение конфигурации для образования одного или более впускных отверстий и одного или более распыляющих отверстий. Верхняя часть картриджа и низ контейнера допускают изменение конфигурации в положение удерживания и положение распыления или дозирования.
В вариантах осуществления, представленных в настоящей заявке, ингалятор сухого порошка и картридж формируют систему ингаляции, которая может быть конструктивно сконфигурирована с возможностью осуществления настраиваемого или модульного сопротивления воздушному потоку, так как система может быть исполнена с изменением площади поперечного сечения в любом сечении ее воздушных каналов. В одном варианте осуществления система ингалятора сухого порошка может иметь значение сопротивления воздушному потоку от, приблизительно, 0,065 до, приблизительно, 0,200 (√кПа)/литр в минуту. В других вариантах осуществления можно воспользоваться обратным клапаном для предотвращения воздушного потока через ингалятор, пока перепад давления не достигнет требуемого значения, например, 4 кПа, при котором требуемое сопротивление достигает значения в вышеприведенном диапазоне.
В вариантах осуществления, раскрытых в настоящей заявке, система ингалятора сухого порошка сконфигурирована с возможностью получения предварительно заданного распределения баланса объемных скоростей потоков при использовании, с наличием первого пути движения потока через картридж и второго пути движения потока через, например, воздушный канал мундштука. Фиг. 31 и Фиг. 32 схематически представляют воздушные каналы, образованные конструктивными конфигурациями картриджа и ингалятора, которые управляют балансом распределения потоков. Фиг. 31 показывает общее направление показанного стрелками потока внутри картриджа в положении распыления или дозирования ингалятора сухого порошка. Фиг. 32 показывает движение потока в варианте осуществления ингалятора сухого порошка, с изображением показанных стрелками путей движения потока в ингаляторе в положении дозирования.
Фиг. 33A, 33B, 33C и 33D представляют дополнительный вариант осуществления ингалятора сухого порошка, сконфигурированного в виде однократно используемого ингалятора, содержащего, по существу, U-образный воздушный канал при использовании. Упомянутые фигуры изображают ингалятор, содержащий две части и показанный в разобранной конфигурации (Фиг. 33A и 33B), и содержащий верхний участок 1000 (Фиг. 33A) с остовом 1004 и мундштуком 1016. Верхний участок 1000, содержащий первое воздуховпускное отверстие, например, 1030, показанное на Фиг. 33C, и второе воздуховпускное отверстие 1032, которое сообщается по текучей среде с внутренним объемом контейнера 1010 второго участка или элемента 1008 в конфигурации дозирования. Воздуховпускное отверстие 1032 сконфигурировано для формирования участка воздуховпускного отверстия во внутренний объем контейнера 1010 и предоставления воздушному потоку, поступающему во внутренний объем 1010 контейнера, возможности увлекать порошок во время ингаляции, и после этого воздушный поток может выходить из внутреннего объема контейнера 1010 через воздуховпускное отверстие 1032, чтобы сталкиваться с вторичным воздушным потоком в воздушном канале и выпускном отверстии 1002 мундштука 1016. Мундштук 1016 может быть сконфигурирован для помещения в рот пользователя. По меньшей мере, одно из воздуховпускных отверстий в мундштуке сконфигурировано с возможностью согласования с нижним участком 1008 (Фиг. 33B), содержащим контейнер 1010 и формирующим воздушный канал с упомянутым контейнером в конфигурации дозирования. Нижний участок 1008 может дополнительно включать в себя нажимную поверхность 1012, которую можно использовать для активизации устройства посредством нажима в дистальном направлении с целью перемещения в дистальном направлении относительно верхнего участка 1000 ингалятора, чтобы перевести контейнер в конфигурацию дозирования для использования. На нижнем участке 1008 могут также содержаться направляющие выступы 1020 для поддержки установки и позиционирования нижнего участка 1008 по отношению к верхнему участку 1000. Ингалятор может быть снабжен дозой порошка в конфигурации удерживания, при этом контейнер уплотняется от сообщения или формирования воздушного канала с мундштуком в закрепленной, недозирующей конфигурации. Фиг. 33A представляет изометрическое изображение верхней части ингалятора 1000, которая сконфигурирована с возможностью согласования с нижней частью, показанной на Фиг. 33B. Фиг. 33C представляет на виде снизу верхний участок 1008 ингалятора для зацепления с нижним участком верхней поверхности ингалятора, содержащий направляющие для подгонки к полкам 1018 нижнего участка 1008, содержащего контейнер 1010, таким образом, чтобы две детали могли перемещаться друг относительно друга, и дополнительно содержащий дефлекторную поверхность 1014 между двумя воздуховпускными отверстиями 1030, 1032. Фиг. 33D представляет нижнюю поверхность нижнего участка 1008 ингалятора, с дополнительным изображением полочных конструкций или полок 1018 для согласования или зацепления с верхним участком 1000 ингалятора, содержащим мундштук 1016, чтобы формировать ингалятор, и содержащим контейнер 1010 или емкость с порошком. Верхний участок 1000 может дополнительно включать в себя один или более сопрягающих отличительных признаков 1024, например, защелок, которые могут зацепляться с одним или более взаимодействующими сопрягающими отличительными признаков 1022 на нижнем участке, например, фиксирующими лапками. Фиг. 33C является видом снизу верхнего участка ингалятора, показывающим дефлекторную поверхность 1014 и отверстие для сообщения с контейнером и вторым каналом. Фиг. 33B является изометрическим изображением нижнего участка, и Фиг. 33D является видом сверху нижнего участка 1008 ингалятора, показывающим контейнер, конструктивно выполненный в конфигурации для установки в верхний участок 1000 или подгонки к нему, при этом он может быть реконфигурирован в конфигурацию удерживания и конфигурацию дозирования. В данном варианте осуществления ингалятора, ингалятор предварительно наполнен дозированным порошком или дозой порошка, при этом контейнер наполняют во время изготовления перед сборкой верхнего участка, содержащего мундштук в конфигурации удерживания в месте на нижней поверхности мундштука, который сконфигурирован с возможностью уплотнения контейнера. Перед использованием, контейнер сдвигают вперед в дистальном направлении со стороны воздуховыпускного отверстия ингалятора к заднему концу ингалятора таким образом, чтобы контейнер формировал воздушный канал с мундштуком через впускное отверстие ингалятора, находящееся ближе к воздуховыпускному отверстию мундштука. В данном варианте осуществления ингалятор содержит два воздушных канала, один полностью через мундштук и другой, который формируется через контейнер и сходится с воздушным потоком через мундштук, чтобы доставлять частицы порошка к воздуховыпускному отверстию мундштука и в субъекта при использовании ингалятора.
Фиг. 34 и 35 являются разрезами по продольной плоскости картриджа 975 в конфигурациях удерживания и дозирования, соответственно. Фиг. 34 и 35 представляют альтернативный вариант осуществления, подобный картриджу 170, содержащий крышку 976 и контейнер 977, которые соединены друг с другом и могут поступательно перемещаться друг относительно друга. Картридж 975 подобен картриджу 170, за исключением того, что не содержит бобышки, окружающей воздуховыпускное отверстие, но может быть согласован с ингалятором 950 (Фиг. 38), как поясняется, например, на Фиг. 1-16, в котором отверстие 955 в мундштуке ингалятора сконфигурировано внутри конструкции 952 бобышки, которая может быть согласована с картриджем 975 при формировании жесткого воздушного канала, ведущего в воздушный канал мундштука через воздуховыпускное отверстие 979 сквозь крышку 976 и сообщающегося с контейнером 977 картриджа для достижения внутреннего объема 974 картриджа для вмещения порошка, в конфигурации дозирования; и дополнительном формировании воздушного канала через картридж 975 посредством сообщения с атмосферным воздухом через воздуховпускное отверстие 980, когда ингалятор находится в положении дозирования и готов к использованию. Картридж 975 дополнительно содержит выступ или дефлектор 978, сконфигурированный на обращенной вниз поверхности крышки 976 на наружном конце картриджа в конфигурации удерживания. В конфигурации дозирования дефлектор 978 расположен проксимально от воздуховпускного отверстия 980 таким образом, что во время ингаляции дифференциальное давление, развиваемое пользователем, вынуждает воздушный поток поступать через воздуховпускное отверстие 980 картриджа 975, чтобы изменять направление вниз во внутренний объем 974 контейнера 977 картриджа, с отклонением воздушного потока в направлении вниз для подъема, псевдоожижения и вовлечения любого порошка из контейнера 977 в воздушный поток и доставки его через воздуховыпускное отверстие 979 в мундштук ингалятора через отверстие 955 ингалятора до встречи со вторым воздушным потоком в воздушном канале мундштука перед доставкой в пользователя.
В альтернативном варианте осуществления картриджа, представленном на Фиг. 36 и 37, картридж 981 показан в разрезе по средней продольной плоскости в конфигурациях удерживания и дозирования, соответственно. Как видно на Фиг. 36 и 37, картридж 981 содержит крышку 982 и контейнер 983 и подобен картриджу 975, за исключением того, что он сконфигурирован с бобышкой 985 для согласования с ингалятором, как поясняется на Фиг. 1-7. В данном варианте осуществления картридж 981 сконструирован подобно картриджу 170 в его внешней конфигурации, и две части допускают поступательное перемещение одна относительно другой, за исключение того, что крышка 982 картриджа сконфигурирована с содержанием дефлектора 984 на ее обращенной вниз поверхности для формирования, по существу, U-образного воздушного канала через весь картридж 981, который имеет воздуховпускное отверстие 986 и воздуховыпускное отверстие или выходное отверстие 987 и проходит по картриджу 981 через его внутренний объем 990. В данном варианте осуществления, при использовании и в конфигурации дозирования данного картриджа в ингаляторе, воздушный поток отклоняется вниз в контейнер картриджа и псевдоожижает и вовлекает частицы порошка в контейнере, приобретая U-образное направление, при этом вовлеченные частицы порошка в воздушном потоке немедленно направляются или доставляются к воздуховыпускному отверстию 987, в некоторой степени перпендикулярно направлению мундштука, и выходят из картриджа 981 через воздуховыпускные отверстия 987 и в воздушный канал мундштука, с диспергированием порошка без или, по существу, без беспорядочного движения в объеме 990 контейнера.
В одном аспекте данного варианте осуществления контейнер 977, 983 может иметь, при желании, один или более выступов или стержней, продолжающихся от обращенной вниз поверхности или внутренней поверхности верхней части или крышки 976, 982 картриджа в полость или внутренний объем 974, 990 контейнера 977, 983. Выступы или дефлектор 978, 984 могут быть любыми по форме или размерам, при условии, что они могут направлять или отклонять поток, в частности, вниз в контейнере во время ингаляции в конфигурации дозирования. В отдельных вариантах осуществления выступ 978, 984 может быть сконфигурирован в крышке картриджа, с продолжением от поверхности, обращенной во внутренний объем контейнера 975, 981, в непосредственной близости от воздуховпускного отверстия 980, 986 в конфигурации дозирования. В качестве альтернативы, выступ 978, 984 может быть выполнен в поверхности мундштука для контакта с внутренним объемом контейнера и в непосредственной близости от воздуховпускного отверстия, сформированного контейнером в конфигурации дозирования в однократно используемом ингаляторе (Фиг. 33C). Длина выступа или дефлектора может иметь любую величину в зависимости от глубины контейнера, типа порошка и/или качества порошка, подлежащего доставке из ингалятора. В одном варианте осуществления длина выступа составляет больше, чем 1%, больше, чем 5% или больше, чем 10% от глубины внутреннего объема контейнера. В данном и других вариантах осуществления контейнера длина выступа или дефлектора меньше, чем 95% от внутреннего объема контейнера.
Фиг. 38 схематически представляет разрез по средней продольной линии ингалятора, показанного на Фиг. 1-7, с картриджем 975 в конфигурации дозирования. Как видно на Фиг. 38, картридж 975 в конфигурации дозирования формирует жесткий воздушный канал через его внутренний объем 974 с мундштуком 312 посредством формирования воздушного канала между воздуховыпускным отверстием картриджа и отверстием 955 и атмосферным воздухом на воздуховпускном отверстии 980 картриджа, формирующими первый воздушный канал ингалятора. На Фиг. 38 показан второй воздушный канал, который образуется воздуховпускным отверстием 310 и воздуховыпускным отверстием 340 ингалятора, при этом данный воздушный проход обходит воздушный канал через картридж 975. Для формирования уплотнения с картриджем 975, мундштук 312 сконфигурирован с возможностью наличия бобышки 952, которая вмещает отверстие 955 и, тем самым, образуя жесткий воздушный канал между картриджем 975 и мундштуком 312.
В отдельном варианте осуществления однократно используемый расходный ингалятор стандартной дозы конструктивно сконфигурирован с возможностью принятия конфигурации удерживания порошка и конфигурации дозирования порошка, при этом ингалятор содержит два элемента и имеет верхнюю поверхность, нижнюю поверхность, проксимальный конец и дистальный конец; первый элемент и второй элемент; причем первый элемент имеет, по меньшей мере, три отверстия и содержит мундштук на проксимальном конце; остов, обращенную вниз поверхность для согласования со вторым элементом и имеет выступающую конструкцию или стержень, сконфигурированную(ый) для продолжения вниз во второй элемент; причем первый элемент дополнительно сконфигурирован с возможностью первого протока, имеющего воздуховпускное отверстие и воздуховыпускное отверстие для доставки воздушной струи в рот субъекта во время ингаляции; и третье отверстие, сконфигурированное с возможностью формирования воздушного канала и второго протока со вторым элементом в конфигурации дозирования порошка; второй элемент сконфигурирован с возможностью согласования с обращенной вниз поверхностью первого элемента и является подвижным относительно первого элемента для формирования конфигурации удерживания ингалятора или конфигурации дозирования; причем второй элемент содержит контейнер или емкость, имеет отверстие, сконфигурированное с возможностью вмещения и удерживания порошка и формирования воздуховпускного отверстия и воздушного канала или второго протока с первым элементом в конфигурации дозирования; причем в конфигурации распыления порошка порошок открыт воздействию атмосферного воздуха для распыления или выброса во время ингаляции. В данном и других вариантах осуществления ингалятор сухого порошка в конфигурации дозирования содержит стержнеобразную или выступающую конструкцию, продолжающуюся вниз в полость или отсек контейнера и служащую для отклонения порошка. В данном варианте осуществления воздушный поток, поступающий в контейнер или емкость с порошком, проходит, в основном, по проходу, прямо зависящему от формы контейнера, который конструктивно сконфигурирован в форме, по существу, буквы U, имеющей участок воздушного канала, продолжающийся от воздуховпускного отверстия в форме открытой буквы s на его стороне, и порошок поднимается и перемещается или транспортируется из данной второй воздушной струи в первую воздушную струю в рот и дыхательные пути субъекта.
В альтернативном варианте осуществления, по существу, U-образная конфигурация второго протока может быть согласована с многократно используемым ингалятором, в котором ингалятор и сменный картридж сконфигурированы подобно тому, как описано выше. В данном варианте осуществления верхняя часть картриджа может быть сконфигурирована с возможностью наличия выступа или стержня, который продолжается в полость контейнера, чтобы отклонять воздушный поток, поступающий в картридж.
Баланс массового потока внутри ингалятора составляет, приблизительно, от 20% до 70% объема, проходящего по протоку в картридже, и, приблизительно, от 30% до 90% через начальный участок канала мундштука. В данном варианте осуществления, распределение воздушного потока через картридж перемешивает лекарственный препарат посредством беспорядочного движения для псевдоожижения или аэрозолизации сухого порошкового лекарственного препарата в контейнере картриджа. Затем, воздушный поток, псевдоожижающий порошок внутри контейнера, поднимает порошок и постепенно дает частицам порошка выходить из контейнера картриджа через распыляющие отверстия, затем, расщепляться под действием воздушного потока, входящего в канал мундштука, сходящимся с воздушным потоком, содержащим лекарственный препарат, исходящим из контейнера картриджа. Предварительно заданный или дозированный воздушный поток, выходящий из картриджа, сходится с обходным воздушным потоком, входящим в воздушный канал мундштука, для дополнительного разбавления и деагломерации порошкового лекарственного препарата перед выходом из выпускного отверстия мундштука и поступления в пациента.
В еще одном варианте осуществления обеспечена ингаляционная система для доставки сухого порошкового препарата в пациента, при этом, упомянутая система содержит ингалятор, содержащий установочное место для контейнера, сконфигурированное с возможностью вмещения контейнера, и мундштук, содержащий, по меньшей мере, два впускных отверстия и, по меньшей мере, одно выходное отверстие; причем, одно впускное отверстие из, по меньшей мере, двух впускных отверстий сообщается по текучей среде с местом для контейнера, и одно из, по меньшей мере, двух впускных отверстий сообщается по текучей среде с, по меньшей мере, одним выходным отверстием по пути движения потока, сконфигурированному с возможностью обхода места для контейнера, чтобы доставлять сухой порошковый препарат в пациента; причем, проточный канал, сконфигурированный с возможностью обхода места для контейнера, доставляет от 30% до 90% суммарного потока, проходящего через ингалятор во время ингаляции.
В другом варианте осуществления также обеспечена ингаляционная система для доставки сухого порошкового препарата в пациента, при этом, упомянутая система содержит ингалятор сухого порошка, содержащий область контейнера и контейнер; причем, ингалятор сухого порошка и контейнер, в сочетании, сконфигурированы с возможностью наличия жестких проточных каналов в конфигурации дозирования и множеством конструктивных областей, которые обеспечивают механизм для деагломерации порошка в ингаляционной системе при использовании; причем, по меньшей мере, один из множества механизмов для деагломерации представляет собой отверстие для вытеснения агломератов по размеру в области контейнера, имеющей наименьший размер от 0,25 мм до 3 мм. Термин «жесткие проточные каналы» означает воздушные каналы ингаляционной системы, которые не изменяются геометрически после многократного использования, т.е. каналы остаются одними и теми же или постоянными и не переменными от использования к использованию, в противоположность системам, которые действуют с прокалывающими механизмами для применения с капсулами и блистерами, которые могут демонстрировать изменчивость конфигурации каналов от капсулы к капсуле или от блистера к блистеру.
В альтернативном варианте осуществления обеспечена ингаляционная система для доставки сухого порошкового препарата в пациента, при этом, упомянутая система содержит ингалятор сухого порошка, содержащий мундштук и контейнер; причем, ингалятор сухого порошка и контейнер, в сочетании, сконфигурированы с возможностью наличия жестких проточных каналов в конфигурации дозирования и множества конструктивных областей, которые обеспечивают механизм деагломерации порошка ингаляционной системы при использовании; причем, по меньшей мере, один из множества механизмов деагломерации представляет собой воздушный канал, сконфигурированный в мундштуке, который направляет поток к выходному отверстию, сообщающемуся по текучей среде с контейнером. В отдельных вариантах осуществления ингаляционная система включает в себя контейнер, дополнительно содержащий механизмы для деагломерации когезионного порошка, который содержит чашеобразную конструкцию, сконфигурированную с возможностью направления потока, входящего в контейнер, во вращательное движение, рециркуляцию во внутреннем объеме чашеобразной конструкции и подъема порошкового лекарственного препарата для увлечения порошковых агломератов в потоке, пока порошковые массы не станут достаточно малыми перед выходом из контейнера. В данном варианте осуществления чашеобразная конструкция имеет, по меньшей мере, один радиус, сконфигурированный для предотвращения застаивания потока.
В вариантах осуществления, описанных в настоящей заявке, картридж конструктивно сконфигурирован с впускным отверстием в непосредственной близости от распыляющих отверстий по горизонтальной и вертикальной оси. Например, близкое расстояние впускного отверстия от распыляющих отверстий может изменяться от непосредственной близости к воздуховпускному отверстию до, приблизительно, в пределах одной ширины картриджа, хотя данное взаимное расположение может изменяться в зависимости от объемной скорости потока, физических и химических свойств порошка. Вследствие данной близости, поток из впускного отверстия пересекает проход в распыляющие отверстия внутри картриджа, с созданием конфигурации потока, которая препятствует выходу псевдоожиженного порожка или порошка, увлеченного в воздушном потоке, из картриджа. Таким образом, во время ингаляционной манипуляции, поток, входящий в контейнер картриджа, может вызывать беспорядочное движение сухого порошкового препарата в контейнере картриджа, и псевдоожиженный порошок, достигающий выхода или распыляющих отверстий картриджа, может задерживаться потоком, поступающим во впускное отверстие картриджа, вследствие чего на поток внутри картриджа может налагаться ограничение по выходу из контейнера картриджа. Вследствие различий инерции, плотности, скорости, взаимодействия зарядов, положения потока, только некоторые частицы могут пролетать по пути, необходимому для выхода из распыляющих отверстий. Частицы, которые не проходят через выходное отверстие, должны продолжать беспорядочное движение, пока данные частицы не приобретут надлежащую массу, заряд, скорость или положение. Фактически, данный механизм может дозировать количество лекарственного средства, истекающего из картриджа, и может способствовать деагломерации порошка. Для дополнительной поддержки дозирования выходящего псевдоожиженного порошка, можно изменять размер и число распыляющих отверстий. В одном варианте осуществления используют два распыляющих отверстия, сконфигурированных круглыми по форме, каждое 0,10 см в диаметре, и расположенных вблизи впускного отверстия в положении от, приблизительно, средней осевой линии контейнера до, приблизительно, 0,2 см от осевой линии к воздуховпускному отверстию. Другие варианты осуществления, например, могут содержать распыляющие отверстия различных форм, в том числе, прямоугольной формы, при этом, площадь поперечного сечения одного или более распыляющих отверстий находится в диапазоне от 0,05 см2 до, приблизительно, 0,25 см2. В некоторых вариантах осуществления размеры распыляющих отверстий могут изменяться от, приблизительно, 0,05 см до, приблизительно, 0,25 см в диаметре. Другие формы и площади поперечного сечения можно использовать при условии, что они сходны по площади поперечного сечения со значениями, приведенными в настоящей заявке. В качестве альтернативы, для более когезионных порошков можно обеспечивать большую площадь поперечного сечения распыляющего отверстия. В некоторых вариантах осуществления площадь поперечного сечения дозирующего отверстия можно увеличивать в зависимости от размера агломератов относительно минимального размера просвета отверстия или отверстий таким образом, чтобы отношение длины к ширине отверстия оставалась большой. В одном варианте осуществления впускное отверстие имеет размер в ширину больше ширины распыляющего отверстия или отверстий. В вариантах осуществления, в которых впускное отверстие является прямоугольным, воздуховпускное отверстие имеет ширину в пределах от, приблизительно, 0,2 см до, приблизительно, максимальной ширины картриджа. В одном варианте осуществления высота составляет, приблизительно, 0,15 см, и ширина составляет, приблизительно, 0,40 см. В альтернативных вариантах осуществления контейнер может иметь высоту от, приблизительно, 0,05 см до, приблизительно, 0,40 см. В отдельных вариантах осуществления, контейнер может быть от, приблизительно, 0,4 см до, приблизительно, 1,2 см в ширину и от, приблизительно, 0,6 см до, приблизительно, 1,2 см в высоту. В одном варианте осуществления контейнер содержит одно или более распыляющих отверстий, и каждое из отверстий может иметь диаметр от 0,012 см до, приблизительно, 0,25 см.
В отдельных ингаляционных системах обеспечивается картридж для ингалятора сухого порошка, содержащий верхнюю часть картриджа и контейнер, при этом, верхняя часть картриджа сконфигурирована относительно плоской и содержащей одно или более отверстие и один или более фланцев, содержащих направляющие, сконфигурированные с возможностью зацепления с контейнером; причем, контейнер имеет внутреннюю поверхность, ограничивающую внутренний объем, и закреплен с возможностью перемещения на направляющих на одном или более фланцев на верхней части картриджа, и допускает изменение конфигурации с возможностью достижения положения удерживания и положения распыления или дозирования посредством перемещения по направляющим одного или более фланцев.
В другом варианте осуществления ингаляционная система содержит камеру, имеющую одно или более выходных отверстий, сконфигурированных для вытеснения порошковой массы сухой порошковой композиции, имеющей наименьший размер больше, чем 0,5 мм, и меньше, чем 3 мм. В одном варианте осуществления картридж для ингалятора сухого порошка, содержащий камеру, содержит две или более жестких частей; при этом, картридж имеет одно или более впускных отверстий и одно или более распыляющих отверстий, причем, одной или более впускных отверстий имеют суммарную площадь поперечного сечения, которая больше, чем суммарная площадь поперечного сечения распыляющих отверстий, причем, суммарная площадь поперечного сечения одного или более распыляющих отверстий имеет значение в диапазоне от 0,05 см2 до, приблизительно, 0,25 см2.
Контейнер с лекарственным препаратом или емкость с порошком конструктивно сконфигурирован(а) с возможностью наличия двух противоположных, сравнительно криволинейных сторон, которые могут направлять воздушный поток. В одном варианте осуществления поток, поступающий в воздуховпускное отверстие во время ингаляции, поступает в контейнер или емкость с порошком и может циркулировать во внутреннем пространстве контейнера вокруг оси, относительно перпендикулярной к оси распыляющих отверстий, и, тем самым, поток может поднимать, приводить в беспорядочное движение и эффективно псевдоожижать порошковый лекарственный препарат, содержащийся в картридже или емкости, перед выходом через распыляющие отверстия или выпускные отверстия. В другом варианте осуществления поток, поступающий в воздуховпускное отверстие во время ингаляции, может поднимать порошок из контейнера или емкости с порошком и перемещать или транспортировать частицы порошка, вовлекаемые в воздушную струю, во вторую струю в ингаляторе. В данном и других вариантах осуществления псевдоожиженный порошок в воздушном канале может подвергаться дополнительной деагломерации до более мелких частиц порошка посредством изменения направления или скорости, т.е. ускорения или замедления частиц на пути движения потока. В некоторых вариантах осуществления изменение ускорения или замедления можно обеспечить изменением угла и геометрии, например, распыляющего(их) отверстия или отверстий, канала мундштука и/или мест из сопряжения. В ингаляторах, описанных в настоящей заявке, механизм псевдоожижения и ускорения частиц по мере их прохода через ингалятор представлен способами, посредством которых осуществляется деагломерация и доставка сухого порошкового препарата.
В одном варианте осуществления способ деагломерации и распыления сухого порошкового препарата для ингаляции содержит следующие этапы: формируют воздушный поток в ингаляторе сухого порошка, содержащем мундштук и контейнер, имеющий, по меньшей мере, одно впускное отверстие и, по меньшей мере, одно распыляющее отверстие и содержащий сухой порошковый препарат; причем, контейнер формирует воздушный канал между, по меньшей мере, одним впускным отверстием и, по меньшей мере, одним распыляющим отверстием, и впускное отверстие направляет часть воздушного потока, поступающего в контейнер, к, по меньшей мере, одному распыляющему отверстию; предоставляют воздушному потоку возможность приводить в беспорядочное движение порошок внутри контейнера, чтобы поднимать и перемешивать сухой порошковый лекарственный препарат в контейнере для формирования смеси лекарственного препарата в воздушном потоке; и ускоряют воздушный поток, выходящий из контейнера через, по меньшей мере, одно распыляющее отверстие. В данном варианте осуществления, порошковый лекарственный препарат, который проходит через распыляющие отверстия, может сразу же ускоряться благодаря уменьшению площади поперечного сечения выходных отверстий по сравнению с впускным отверстием. Данное изменение скорости может производить дополнительную деагломерацию псевдоожиженного и аэрозолированного порошкового лекарственного препарата во время ингаляции. Кроме того, из-за инерции частиц или групп частиц в псевдоожиженном лекарственном препарате, скорость частиц, выходящих из распыляющих отверстий, не является одинаковой. Воздушный поток, движущийся с большей скоростью в канале мундштука, передает касательное или сдвиговое усилие на каждую частицу или группу частиц медленнее движущегося псевдоожиженного порошка, выходящего из выходного(ых) или распыляющего(их) отверстия или отверстий, что может выполнять дополнительную деагломерацию лекарственного препарата.
порошковый лекарственный препарат, который проходит через распыляющее(ие) отверстие или отверстия, сразу же ускоряется благодаря уменьшению площади поперечного сечения выходных или распыляющих отверстий по сравнению с контейнером, которые выполнены с возможностью наличия меньшей площади поперечного сечения, чем воздуховпускное отверстие контейнера. Данное изменение скорости может производить дополнительную деагломерацию псевдоожиженного порошкового лекарственного препарата. Кроме того, из-за инерции частиц или групп частиц в псевдоожиженном лекарственном препарате, скорость частиц, выходящих из распыляющих отверстий, и скорость потока, проходящего через распыляющие отверстия, не является одинаковой.
В вариантах осуществления, описанных в настоящей заявке, порошок, выходящий из распыляющих отверстий, может дополнительно ускоряться, например, за счет сообщаемого изменения направления и/или скорости псевдоожиженного лекарственного препарата. Изменение направления движения псевдоожиженного порошка, выходящего из распыляющего отверстия и поступающего в канал мундштука, может происходить под углом от, приблизительно, 0° до, приблизительно, 180°, например, приблизительно, 90°, к оси распыляющего отверстия. Изменение скорости и направления потока может производить дополнительную деагломерацию псевдоожиженного порошка на протяжении воздушных каналов. Изменение направления может обеспечиваться посредством изменений геометрической конфигурации воздушного канала и/или посредством создания помехи воздушному потоку, выходящему из распыляющих отверстий, вторичным воздушным потоком, поступающим во впускное отверстие мундштука. Псевдоожиженный порошок в канале мундштука расширяется и теряет скорость, когда поступает в участок мундштука для захвата ртом перед выходом, вследствие увеличения площади поперечного сечения в канале. Газ, захваченный внутри агломератов, также расширяется и может способствовать разделению отдельных частиц. Данный эффект является дополнительным механизмом деагломерации в вариантах осуществления, описанных в настоящей заявке. Воздушный поток, содержащий лекарственный препарат, может поступать в ротовую полость пациента и эффективно доставляться, например, в малый круг кровообращения.
Каждый из механизмов деагломерации, описанных в настоящей заявке, и часть ингаляционной системы представляет многоступенчатый подход, который максимально усиливает деагломерацию порошка. Максимальную деагломерацию и доставку порошка можно получить оптимизацией действия каждого отдельного механизма, включая один или более ускоряющих/замедляющих каналов, силу касательного сопротивления или расширение газа, захваченного внутри агломератов, взаимодействия свойств порошка со свойствами компонентов ингалятора, свойства материалов, которые являются неотъемлемыми характеристиками системы настоящего ингалятора. В вариантах осуществления, описанных в настоящей заявке, ингаляторы снабжены сравнительно жесткими воздушными каналами или системой трубопроводов для максимального усиления деагломерации порошкового лекарственного препарата, чтобы происходил стабильный выброс порошкового лекарственного препарата из ингалятора во время многократного использования. Поскольку настоящие ингаляторы снабжены каналами, которые являются жесткими или остаются однообразными и не могут изменяться, то исключаются изменения архитектуры воздушных каналов, происходящие вследствие прокалывания пленок или отрыва пленок, связанные с известными ингаляторами, использующими блистерные упаковки.
В одном варианте осуществления обеспечен способ деагломерации порошкового препарата в ингаляционной системе для сухого порошка, при этом, упомянутый способ содержит следующие этапы: обеспечивают сухой порошковый препарат в контейнере, имеющем внутренний объем, для ингалятора сухого порошка; предоставляют потоку поступать в контейнер, который сконфигурирован с возможностью направления потока для подъема, увлечения и циркуляции сухого порошкового препарата, пока порошковый препарат не будет содержать порошковые массы, достаточно малые для прохода через одно или более распыляющих отверстий в мундштук. В данном варианте осуществления способ может дополнительно содержать этап ускорения порошковых масс, увлеченных в потоке, выходящем из одного или более распыляющих отверстий и поступающих в мундштук.
В вариантах осуществления, описанных в настоящей заявке, порошковый лекарственный препарат стабильно дозируется из ингалятора за время меньше, чем, приблизительно, 2 секунды. Настоящая система ингалятора имеет высокое значение сопротивления от, приблизительно, 0,065 до, приблизительно, 0,20 (√кПа)/литр в минуту. Поэтому, в ингаляционной системе, содержащей картридж, пиковые перепады давления при ингаляции от 2 до 20 кПа создают, в результате, пиковые объемные скорости потока через систему от 7 до 70 л/мин. В некоторых вариантах осуществления дифференциальное давление для системы ингалятора и картриджа может быть ниже 2 кПа. Приведенные объемные скорости потока обеспечивают, в результате, дозирование более, чем 75% содержимого картриджа, при массовом наполнении от 1 до 30 мг порошка или более. В некоторых вариантах осуществления приведенные рабочие характеристики достигаются конечными пользователями за одну ингаляционную манипуляцию, с обеспечением процентного дозирования из картриджа выше, чем 90%. В других вариантах осуществления приведенные рабочие характеристики достигаются конечными пользователями за одну ингаляционную манипуляцию, с обеспечением процентного дозирования из картриджа, приблизительно, 100%. В некоторых вариантах осуществления система ингалятора и картриджа сконфигурирована с возможностью обеспечения одной дозы посредством выброса порошка из ингалятора в виде непрерывного потока порошка, доставляемого в пациента. В некоторых вариантах осуществления система ингаляции может быть сконфигурирована для доставки порошка при использовании за один или более импульсов выброса порошка, в зависимости от размеров частиц. В одном варианте осуществления обеспечена ингаляционная система для доставки сухого порошкового препарата в легкие пациента, при этом, упомянутая система содержит ингалятор сухого порошка, сконфигурированный с возможностью содержания проточных каналов с суммарным сопротивлением потоку в конфигурации дозирования, изменяющимся в диапазоне значений от, приблизительно, 0,065 до, приблизительно, 0,200 (√кПа)/литр в минуту. В данном и других вариантах осуществления суммарное сопротивление потоку ингаляционной системы является относительно постоянным в диапазоне дифференциальных давлений от 0,5 кПа до 7 кПа.
Конструктивная конфигурация ингаляционной системы позволяет механизму деагломерации создавать респирабельные фракции, составляющие более, чем 50%, и частицы менее, чем 5,8 мкм. Ингаляторы могут выбрасывать более, чем 85% порошкового лекарственного препарата, содержащегося в контейнере, в течение ингаляционной манипуляции. В общем, ингаляторы, изображенные на фигурах в настоящей заявке, могут выбрасывать более, чем 90% содержимого картриджа или контейнера за менее, чем 3 секунды при дифференциальных давлениях от 2 до 5 кПа, при массовом наполнении в диапазоне до 30 мг.
В другом варианте осуществления настоящие системы имеют нижний предел рабочей характеристики. Данный предел рабочей характеристики назначен с учетом ингаляции сухого порошка, описанного в настоящей заявке, когда обеспечивается медианное распределение отдельных частиц по размерам. Можно сформировать график зависимости пиковых давлений вдоха, PIP, от AUC, на котором существует треугольная зона, в которой значения PIP физически невозможно обеспечить для устройства, при данных значениях AUC. Однако, приемлемую зону можно сформировать по горизонтальной и вертикальной линиям, представляющим проходной критерий. Ингаляционные системы, описанные в настоящей заявке, имеют нижний предел для приемлемой рабочей характеристики PIP, приблизительно, 2 кПа и AUC, по меньшей мере, приблизительно 1,0, 1,1 или 1,2 кПа × сек.
В других вариантах осуществления существуют нижний предел и верхний предел для AUC. Например, AUC может изменяться в диапазоне от, приблизительно, 1,0 до, приблизительно, 15 кПа × сек, от, приблизительно, 1,0 до, приблизительно, 10 кПа × сек, от, приблизительно, 1,1 до, приблизительно, 15 кПа × сек, от, приблизительно, 1,2 до, приблизительно, 10 кПа × сек, от, приблизительно, 1,2 до, приблизительно, 15 кПа × сек, или от, приблизительно, 1,2 до, приблизительно, 10 кПа × сек.
В другом варианте осуществления достаточно деагломерированные дозы сухого порошкового лекарственного препарата, с использованием ингалятора сухого порошка с высоким сопротивлением, получают посредством обеспечения ингалятора сухого порошка с высоким сопротивлением, содержащего дозу сухого порошкового лекарственного препарата; вдыхания из ингалятора с достаточным усилием для достижения пикового давления вдоха, по меньшей мере, 2 кПа в течение 2 секунд; и создания площади под кривой в первую секунду (AUC0-1sec) для кривой зависимости давления вдоха от времени, по меньшей мере, приблизительно, 1,0, 1,1 или 1,2 кПа × секунду; при этом, значение VMGD (×50) испускаемого порошка меньше, чем, приблизительно, 5 мкм. В некоторых вариантах осуществления пациент развивает пиковое давление вдоха через (2) секунды (PIP 2 секунды) выше, чем или равное 2 кПа, и ниже, чем или равное 15 или 20 кПа. В другом варианте осуществления сухой порошковый лекарственный препарат содержит микрочастицы с медианным размером частиц, VMGD (×50), испускаемого порошка не более, чем 1,33-кратного медианного размера частиц, когда ингалятор используют оптимальным способом. В данном и других вариантах осуществления оптимальное использование ингалятора пациентом имеет место, когда пациент развивает пиковое давление вдоха через (2) секунды (PIP 2 секунды), приблизительно, 6 кПа.
Ингалятор сухого порошка с высоким сопротивлением в некоторых вариантах осуществления содержит дозу сухого порошкового лекарственного препарата, вдыхаемую пациентом с усилием (или напряжением), достаточным для достижения пикового давления вдоха, по меньшей мере, 2 кПа в течение 2 секунд; и с созданием площади под кривой в первую секунду (AUC0-1sec) для кривой зависимости давления вдоха от времени, по меньшей мере, приблизительно, 1,0, 1,1 или 1,2 кПа × секунду; при этом, более, чем 75% дозы сухого порошка выбрасывается или испускается из ингалятора в виде частиц порошка. В некоторых вариантах осуществления, значение VMGD испускаемых частиц меньше, чем, приблизительно, 5 микрометров.
Дозы сухого порошкового лекарственного препарата, удовлетворительно деагломерированные с использованием ингалятора сухого порошка с высоким сопротивлением, можно получать посредством обеспечения ингалятора сухого порошка с высоким сопротивлением, содержащего дозу сухого порошкового лекарственного препарата; вдыхания из ингалятора с достаточным усилием для достижения пикового давления вдоха, по меньшей мере, 2 кПа в течение 2 секунд; и создания площади под кривой в первую секунду (AUC0-1sec) для кривой зависимости давления вдоха от времени, по меньшей мере, приблизительно, 1,0, 1,1 или 1,2 кПа × секунду; при этом, значение VMGD (×50) испускаемого порошка меньше, чем, приблизительно, 5 мкм. В другом варианте осуществления сухой порошковый лекарственный препарат содержит микрочастицы с медианным размером частиц, VMGD (×50), испускаемых частиц порошка не более 1,33-кратного медианного размера частиц, когда ингалятор используют оптимальным способом.
Хотя настоящие ингаляторы описаны, в основном, как приводимые в действие энергией вдоха, в некоторых вариантах осуществления ингалятор может быть снабжен источником для формирования дифференциального давления, необходимого для деагломерации и доставки сухого порошкового препарата. Например, ингалятор может быть адаптирован к источнику движущего газа, например, источнику энергии, накопленной сжатым газом, например, из баллона с азотом, который может быть обеспечен на воздуховпускных отверстиях. Чтобы пациент мог производить вдох с удобной скоростью, можно обеспечить промежуточную деталь для улавливания струи.
В вариантах осуществления, описанных в настоящей заявке, ингалятор может быть обеспечен в виде многократно используемого ингалятора или однократно используемого ингалятора. В альтернативных вариантах осуществления аналогичный принцип деагломерации можно применить к многодозовым ингаляторам, при этом, ингалятор может содержать множество, например, конструкций типа картриджей в одной кассете, и, при необходимости, можно задавать одну дозу. В модификациях данного варианта осуществления, многодозовый ингалятор может быть сконфигурирован с возможностью обеспечения достаточного числа доз, например, для запаса лекарственного средства на день, неделю или месяц. В многодозовых вариантах осуществления, описанных в настоящей заявке, оптимизируется удобство для конечного пользователя. Например, в прандиальных режимах, дозирование во время завтрака, обеда и ужина обеспечивается системой, сконфигурированной с возможностью обеспечения дозирования в течение 7-дневного курса одним устройством. Дополнительное удобство для конечного пользователя обеспечивается системой, сконфигурированной с индикаторным механизмом, который указывает день и дозирование, например, день 3 (D3), обеденное время (L).
В одном варианте осуществления сухой порошковый лекарственный препарат может содержать, например, фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, например, дикетопиперазин, и фармацевтически активный ингредиент. Сухой порошок может содержать дикетопиперазин, имеющий формулу 2,5-дикето-3,6-ди(4-X-амидобутил)пиперазин, где X выбирается из группы, состоящей из сукцинила, глутарила, малеила и фумарила. В данном варианте осуществления сухая порошковая композиция может содержать соль дикетопиперазина.
В данном варианте осуществления фармацевтически активный ингредиент или активное средство может быть любого типа, в зависимости от заболевания или состояния, подлежащего лечению. В другом варианте осуществления дикетопиперазин может содержать, например, симметричные молекулы и асимметричные дикетопиперазины, находящие применение при формировании частиц, микрочастиц, и т.п., которые можно применять в качестве систем-носителей для доставки активных средств к целевой локализации в организме. Частицы, микрочастицы и т.п. могут содержать дикетопиперазин, имеющий формулу 2,5-дикето-3,6-ди(4-X-амидобутил)пиперазин, где X выбирается из группы, состоящей из сукцинила, глутарила, малеила и фумарила. В данном варианте осуществления сухая порошковая композиция может содержать соль дикетопиперазина. Термин «активное средство» упоминается в настоящей заявке как терапевтическое средство или молекула, например, белковая или пептидная, или биологическая молекула, подлежащая инкапсуляции, связыванию, присоединению, комплексированию или захвату внутрь дикетопиперазинового препарата, или адсорбции на нем. С дикетопиперазином можно объединять любую форму активного средства. Систему доставки лекарств можно применять для доставки биологически активных средств, имеющих терапевтическую, профилактическую или диагностическую активность.
Один класс средств для доставки лекарств, которые применяли для получения микрочастиц, которые устраняют проблемы в области фармацевтики, например, нестабильность и/или плохое всасывание лекарств, представляет собой 2,5-дикетопиперазины. 2,5-Дикетопиперазины представлены соединением с нижеприведенной общей формулой 1, где атомы E1 и E2 кольца в позициях 1 и 4 являются либо O или N для создания замещенных аналогов дикетоморфолина и дикетодиоксана, соответственно, и, по меньшей мере, одна из боковых цепей R1 и R2, расположенных в позициях 3 и 6, соответственно, содержит карбоновокислотную (карбоксильную) группу. Соединения, соответствующие формуле 1, включают в себя, без ограничения, дикетопиперазины, дикетоморфолины и дикетодиоксаны и их замещенные аналоги.
Формула 1
В контексте настоящего описания, термин «дикетопиперазин» или «DKP» включает в себя дикетопиперазины и фармацевтически приемлемые соли, их дериваты, аналоги и модификации, охватываемые областью определения общей формулы 1.
Упомянутые 2,5-дикетопиперазины, как показано, пригодны для доставки лекарств, в частности, лекарств, содержащих кислотные группы R1 и R2 (смотри например, патенты США №№ 5352461, «Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System»; 5503852, «Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System»; 6071497 «Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine»; и 6331318 «Carbon-Substituted Diketopiperazine Drug Delivery System», каждый из которых включен в настоящую заявку путем отсылки, в полном объеме информации, которую содержит патент в отношении дикетопиперазинов и доставки лекарств при посредстве дикетопиперазина. Дикетопиперазины можно формировать в виде микрочастиц, адсорбирующих лекарство. Данная комбинация лекарства и дикетопиперазина может придавать улучшенные характеристики стабильности и/или всасывания лекарства. Упомянутые микрочастицы можно вводить различными способами введения. В виде сухих порошков упомянутые микрочастицы можно доставлять посредством ингаляции в конкретные области дыхательной системы, в том числе, легкие.
Фумарил дикетопиперазин (бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин; FDKP) является одним из предпочтительных дикетопиперазинов для респираторных применений:
Соединение FDKP обеспечивает полезную матрицу микрочастицы, поскольку данное соединение является слаборастворимым в кислоте, но легко растворяется при нейтральных или основных уровнях pH. Данные свойства позволяют соединению FDKP кристаллизоваться в кислотных условиях, и кристаллы осуществляют самоагрегирование с образованием частиц. Частицы легко растворяются в физиологических условиях, когда уровень pH является нейтральным. В одном варианте осуществления микрочастицы, раскрытые в настоящей заявке, являются микрочастицами соединения FDKP, нагруженными активным средством, например, инсулином.
Соединение FDKP является хиральной молекулой, имеющей транс- и цис-изомеры относительно расположения заместителей на замещенных атомах углерода дикетопиперазинового кольца. Как изложено в опубликованной заявке на патент США № 2010/0317574, «Diketopiperazine microparticles with defined isomer contents», более надежные аэродинамические характеристики и стабильность морфологии частиц можно получать путем ограничения содержания изомера до, приблизительно, 45-65% транс-изомера. Соотношение изомеров может регулировать при синтезе и рекристаллизации молекулы. Воздействие основания способствует эпимеризации кольца, приводящей к рацемизации, например, во время удаления защитных групп с конечных карбоксильных групп. Однако, увеличение содержания метанола в растворителе на данном этапе приводит к увеличению содержания транс-изомера. Транс-изомер является менее растворимым, чем цис-изомеры, и управление температурой и композицией растворителя во время рекристаллизации можно применять для увеличения или уменьшения содержания транс-изомера на данном этапе.
Микрочастицы, имеющие диаметр от, приблизительно, 0,5 до, приблизительно, 10 микрометров, могут достигать легких, с уверенным проходом через большинство естественных барьеров. Диаметр менее, чем, приблизительно, 10 микрометров необходим для прохождения изгиба гортани, и диаметр, приблизительно, 0,5 микрометров или более необходим для предотвращения выдыхания частиц. Микрочастицы дикетопиперазина с удельной поверхностью (SSA) от, приблизительно, 35 до, приблизительно, 67 м2/г имеют характеристики, благоприятные для доставки лекарств в легкие, например, повышенные аэродинамические характеристики и улучшенное всасывание лекарств.
Как поясняется в публикации PCT № WO2010144789, «Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas», распределение размеров и форма кристаллов соединения FDKP зависят от баланса между образованием центров кристаллизации новых кристаллов и ростом существующих кристаллов. Оба явления сильно зависят от концентраций и перенасыщения в растворе. Характеристический размер кристалла соединения FDKP является показателем относительных скоростей образования центров кристаллизации и роста. Когда преобладает образование центров кристаллизации, образуется много кристаллов, но они являются относительно мелкими, поскольку все данные кристаллы конкурируют за соединение FDKP в растворе. Когда преобладает рост, то имеется меньше конкурирующих кристаллов, и характеристический размер кристаллов больше.
Кристаллизация сильно зависит от перенасыщения, которое, в свою очередь, сильно зависит от концентрации компонентов в потоках исходных материалов. Более высокое перенасыщение соответствует образованию множества мелких кристаллов; пониженное перенасыщение дает меньшее количество кристаллов большего размера. С точки зрения перенасыщения: 1) увеличение концентрации соединения FDKP повышает перенасыщение; 2) повышение концентрации аммиака сдвигает систему к более высоким уровням pH, повышает равновесную растворимость и снижает перенасыщение; и 3) повышение концентрации уксусной кислоты повышает перенасыщение посредством сдвига конечной точки к меньшим уровням pH, при которых равновесная растворимость ниже. Снижение концентраций упомянутых компонентов оказывает противоположное действие.
Температура влияет на образование микрочастиц соединения FDKP посредством ее влияния на растворимость соединения FDKP и на кинетику образования центров кристаллизации и роста кристаллов соединения FDKP. При низких температурах образуются мелкие кристаллы с большой удельной поверхностью. Суспензии данных частиц характеризуются высокой вязкостью, указывающей на сильное притяжение между частицами. Диапазон температур от, приблизительно, 12°C до, приблизительно, 26°C обеспечивает частицы с приемлемыми (или более высокими) аэродинамическими характеристиками для различных систем ингаляторов, в том числе, систем ингаляторов, раскрытых в настоящей заявке.
Упомянутые настоящие устройства и системы полезны при легочной доставке порошков с широким набором характеристик. Варианты осуществления изобретения включают в себя системы, содержащие ингалятор, неразъемный или устанавливаемый картридж со стандартной дозой, и порошок с заданной(ыми) характеристикой(ами), обеспечивающей(ими) улучшенный или оптимальный диапазон рабочих характеристик. Например, устройства составляют эффективный механизм деагломерации и, тем самым, могут эффективно доставлять когезионные порошки. Данное решение отличается от метода, используемого множеством других специалистов, которые пробовали разрабатывать ингаляционные системы для сухих порошков на основе свободно текучих частиц или частиц с оптимизированным течением (смотри, например, патенты США №№ 5997848 и 7399528, заявку на патент США № 2006/0260777; и публикацию Ferrari et al. AAPS PharmSciTech 2004; 5(4) Article 60). Таким образом, варианты осуществления включают в себя системы плюс когезионный порошок.
Когезионную способность порошка может оценивать в зависимости от его сыпучести или соотносить с оценками формы и нерегулярности, например, неровности. Как изложено в Фармакопее США USP 29, 2006, раздел 1174, в области фармации обычно используют четыре метода для оценки сыпучести порошков: угол откоса; индекс сжимаемости (Карра) и отношение Хауснера; поток через диафрагму и способы сдвиговых ячеек. Для последних двух методов не разработано общих шкал из-за различий в методологии. Метод потока через диафрагму можно применять для измерения объемной скорости потока или, в качестве альтернативы, для определения критического диаметра, который допускает протекание. Соответствующими переменными параметрами являются форма и диаметр проходного отверстия диафрагмы, диаметр и высота слоя порошка и материал, из которого изготовлено устройство. Устройства сдвиговых ячеек содержат цилиндрические, кольцевые и планарные разновидности и обеспечивают высокую степень управления экспериментом. Для любого из данных двух способов решающее значение имеет характеристика оборудования и методологии, но, несмотря на отсутствие общих шкал, данные способы успешно применяются для обеспечения качественных и относительных характеристик сыпучести порошка.
Угол откоса определяют как угол, принимаемый конусообразной грудой материала относительно горизонтального основания, на который насыпан данный материал. Отношение Хауснера является отношением неустановившегося объема к утрамбованному объему (то есть, объему после того, как трамбование больше не изменяет объем), или, в качестве альтернативы, частным от деления утрамбованной плотности на объемную плотность. Индекс сжимаемости (CI) можно вычислять из отношения Хауснера (HR) по формуле
Cl = 100×(1-(1/HR)).
Несмотря на некоторый разброс экспериментальных способов, для угла откоса, индекса сжимаемости и отношения Хауснера опубликованы обычно принятые шкалы характеристик сыпучести (Carr, RL, Chem. Eng. 1965, 72: 163-168).
Качественная характеристика сыпучести | Угол откоса | Отношение Хауснера | Индекс сжимаемости (%) |
Очень высокая | 25-30° | 1,00-1,11 | ≤10 |
Высокая | 31-35° | 1,12-1,18 | 11-15 |
Средняя | 36-40° | 1,19-1,25 | 16-20 |
Удовлетворительная | 41-45° | 1,26-1,34 | 21-25 |
Низкая | 46-55° | 1,35-1,45 | 26-31 |
Очень низкая | 56-65° | 1,46-1,59 | 32-27 |
Чрезвычайно низкая | ≥66° | ≥1,60 | ≥38 |
Код Ассоциации производителей конвейерного оборудования (CEMA) обеспечивает несколько отличающуюся характеристику угла откоса.
Угол откоса | Сыпучесть |
≤19° | очень высокая сыпучесть |
20-29° | сыпучий материал |
30-39° | средняя сыпучесть |
≥40° | низкая сыпучесть |
Порошки с качественной характеристикой сыпучести в соответствии с вышеприведенной таблицей, которая является очень высокой или высокой, можно охарактеризовать с точки зрения когезионной способности как некогезионные или минимально когезионные, и порошки с меньшей сыпучестью можно охарактеризовать как когезионные, и дополнительно разделять их на умеренно когезионные (соответствующие средней или удовлетворительной качественной характеристике сыпучести) и высококогезионные (соответствующие любой степени низкой качественной характеристики сыпучести). При оценке угла откоса с помощью шкалы CEMA, порошки с углом откоса ≥30° можно считать когезионными, а порошки с ≥40° можно считать высококогезионными. Порошки в каждом из этих диапазонов или их комбинации составляют аспекты отдельных вариантов осуществления изобретения.).
Когезионную способность можно также соотносить с неровностью, являющейся показателем нерегулярности поверхности частиц. Неровность является отношением фактической удельной поверхности частицы к удельной поверхности эквивалентной сферы:
Способы прямого измерения неровности, например, воздушная пермеаметрия, также известны в технике. Неровность 2 или выше была поставлена в соответствие с повышенной когезионной способностью. Следует учитывать, что размер частиц также влияет на сыпучесть так, что более крупные частицы (например, с размером порядка 100 микрометров) могут иметь приемлемую сыпучесть, несмотря на несколько увеличенную неровность. Однако, для частиц, пригодных для доставки в глубину легкого, например, частиц с преимущественным диаметром частиц 1-3 микрометров, даже умеренно повышенная неровность, составляющая 2-6, может оказаться когезионной. Высококогезионные порошки могут иметь неровности ≥10 (смотри нижеприведенный пример A).
Многие из нижеприведенных примеров предусматривают использование сухих порошков, содержащих соединение FDKP. Составляющие микрочастицы представляют собой полученные самоагрегированием агрегаты кристаллических пластинок. Порошки, состоящие из частиц с пластинчатыми поверхностями, как известно, обладают, в общем, низкой сыпучестью, то есть, данные порошки являются когезионными. В действительности, гладкие сферические частицы обладают, как правило, наиболее высокой сыпучестью, при этом, сыпучесть, как правило, снижается, когда частицы становятся продолговатыми, имеют острые края, становятся по существу двухмерными и нерегулярными по форме, имеют нерегулярные, взаимно зацепляющиеся формы или являются волокнистыми. Хотя ограничения нежелательны, однако, авторы настоящей заявки подразумевают, что кристаллические пластинки микрочастиц соединения FDKP могут располагаться чередующимися слоями и взаимно зацепляться, что повышает когезионную способность (свойство, обратное сыпучести) рассыпных порошков, содержащих упомянутые частицы, и дополнительно затрудняет деагломерацию порошка в сравнении с менее когезионными порошками. Кроме того, факторы, влияющие на структуру частиц, могут влиять на аэродинамические характеристики. Как показали наблюдения, когда удельная поверхность частиц превышает некоторое пороговое значение, аэродинамические характеристики частиц, измеряемые в виде респирабельной фракции, обычно, ухудшаются. Кроме того, соединение FDKP содержит два хиральных атома углерода в пиперазиновом кольце, и поэтому боковые группы N-фумарил-4-аминобутила могут быть в цис- или транс-конфигурациях по отношению к плоскости кольца. Как показали наблюдения, когда отношение транс-/цис- в соединении FDKP, используемого при получении микрочастиц, отклоняется от оптимального диапазона, содержащего рацемическую смесь, респирабельная фракция уменьшается, а, при больших отклонениях от предпочтительного диапазона, морфология частиц, наблюдаемых с помощью SEM (сканирующего электронного микроскопа), становится заметно отличающейся. Таким образом, варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя системы устройства, плюс дикетопиперазиновые порошки с удельными поверхностями в предпочтительных диапазонах, и устройства, плюс порошки соединения FDKP с отношениями транс-/цис-изомеров в предпочтительных диапазонах.
Микрочастицы соединения FDKP, немодифицированные или содержащие лекарство, например, инсулин, образуют высококогезионные порошки. По данным измерений, микрочастицы соединения FDKP характеризуются отношением Хауснера 1,8, индексом сжимаемости 47% и углом откоса 40°. По данным измерений, микрочастицы соединения FDKP, наполненные инсулином, (инсулин TECHNOSPHERE®; TI; MannKind Corporation, Valencia, CA), характеризуются отношением Хауснера 1,57, индексом сжимаемости 36% и углом откоса 50°±3°. Кроме того, при испытании на критической диафрагме получена оценка, что, для образования потока под действием силы тяжести потребуется диаметр проходного отверстия диафрагмы порядка от 2 до 3 футов (60-90 см) (в предположении высоты слоя 2,5 футов; повышение давления увеличивало размер необходимого диаметра). В подобных условиях подвижный порошок будет нуждаться в диаметре проходного отверстия диафрагмы только порядка 1-2 см (Taylor, M.K. et al. AAPS PharmSciTech 1, art. 18).
Соответственно, в одном варианте осуществления настоящая ингаляционная система содержит ингалятор сухого порошка, и обеспечен контейнер для деагломерации когезионного порошка, содержащий когезионный сухой порошок с индексом Карра в диапазоне от 16 до 50. В одном варианте осуществления сухой порошковый препарат содержит дикетопиперазин, в том числе, соединение FDKP, и пептид или белок, содержащий эндокринный гормон, например, инсулин, GLP-1, паратиреоидный гормон, оксинтомодулин и другие, упомянутые в любом месте настоящего описания.
Микрочастицы, имеющие диаметр от, приблизительно, 0,5 до, приблизительно, 10 микрометров могут достигать легких, с уверенным проходом через большинство естественных барьеров. Диаметр менее, чем, приблизительно, 10 микрометров необходим для прохождения изгиба гортани, и диаметр, приблизительно, 0,5 микрометров или более необходим для предотвращения выдыхания частиц. Варианты осуществления, раскрытые в настоящей заявке, показывают, что микрочастицы с SSA (удельной поверхностью) от, приблизительно, 35 до, приблизительно, 67 м2/г имеют характеристики, благоприятные для доставки лекарств в легкие, например, повышенные аэродинамические характеристики и улучшенное всасывание лекарств.
В настоящем описании упоминаются также микрочастицы соединения FDKP, имеющие отношение конкретных транс-изомеров от, приблизительно, 45 до, приблизительно, 65%. В данном варианте осуществления микрочастицы обеспечивают повышенную подвижность.
В одном варианте осуществления предлагается система для доставки вдыхаемого сухого порошка, при этом, упомянутая система содержит: a) когезионный порошок, содержащий лекарственный препарат, и b) ингалятор, содержащий камеру, ограничивающую внутренний объем для вмещения порошка, причем, камера содержит газовпускное отверстие и газовыпускное отверстие, причем, впускное отверстие и выпускное отверстие расположены так, что газ, втекающий во внутренний объем через впускное отверстие, направляется как газовый поток к выпускному отверстию. В варианте осуществления система пригодна для деагломерации когезионного порошка, имеющего индекс Карра от 18 до 50. Система может быть также пригодной для доставки порошка, когда когезионный порошок имеет угол откоса от 30° до 55°. Когезионный порошок может характеризоваться критическим размером проходного отверстия диафрагмы ≤ 3,2 футов (98 см) для потока через воронку или ≤ 2,4 футов (73 см) для массового потока, при неровности > 2. Примерные частицы когезионного порошка включают в себя частицы, содержащие кристаллы соединения FDKP, при этом, отношение изомеров транс/цис соединения FDKP находится в диапазоне от 50% до 65%.
В другом варианте осуществления система ингаляции может содержать ингалятор, содержащий мундштук, и, при создании в ингаляторе перепада давлений ≥ 2 кПа, может формировать струю частиц, которые испускаются из мундштука, при этом 50% испускаемых частиц имеют значение VMGD ≤10 микрометров, причем, 50% испускаемых частиц имеют значение VMGD ≤8 микрометров, или 50% испускаемых частиц имеют значение VMGD ≤4 микрометров.
В еще одном варианте осуществления предлагается система доставки вдыхаемого сухого порошка, при этом, упомянутая система содержит: a) сухой порошок, содержащий частицы, состоящие из кристаллов соединения FDKP, при этом отношение изомеров транс/цис соединения FDKP находится в диапазоне от 50% до 65%, и лекарственный препарат; и b) ингалятор, содержащий камеру, вмещающую порошок, причем, камера содержит газовпускное отверстие и газовыпускное отверстие; и корпус, в котором следует устанавливать камеру, и определяющий границы двух путей движения потока, первый путь движения потока, допускающий поступление газа в газовпускное отверстие камеры, второй путь движения потока, позволяющий газу обходить газовпускное отверстие камеры; причем, поток, обходящий газовпускное отверстие камеры, направляется в столкновение с потоком, выходящим из камеры, по существу, перпендикулярно направлению потока из газовыпускного отверстия.
В некоторых вариантах осуществления предлагается система для доставки вдыхаемого сухого порошка, при этом, система содержит: a) сухой порошок, содержащий частицы, состоящие из кристаллов соединения FDKP, при этом микрочастицы имеют значение SSA от, приблизительно, 35 до, приблизительно, 67 м2/г, что обеспечивает характеристики, благоприятные для доставки лекарств в легкие, например, повышенные аэродинамические характеристики и улучшенное всасывание лекарств на один миллиграмм, и лекарственный препарат; и b) ингалятор, содержащий камеру, вмещающую порошок, причем, камера содержит газовпускное отверстие и газовыпускное отверстие; и корпус, в котором следует устанавливать камеру, и определяющий границы двух путей движения потока, первый путь движения потока, допускающий поступление газа в газовпускное отверстие камеры, второй путь движения потока, позволяющий газу обходить газовпускное отверстие камеры; причем, поток, обходящий газовпускное отверстие камеры, направляется в столкновение с потоком, выходящим из камеры, по существу, перпендикулярно направлению потока из газовыпускного отверстия.
Предлагается также система для доставки вдыхаемого сухого порошка, при этом, упомянутая система содержит: a) сухой порошок, содержащий лекарственный препарат, и b) ингалятор, содержащий картридж, вмещающий порошок, причем, картридж содержит газовпускное отверстие и газовыпускное отверстие, и корпус, в котором следует устанавливать картридж, и определяющий границы двух путей движения потока, первый путь движения потока, допускающий поступление газа в газовпускное отверстие картриджа, второй путь движения потока, позволяющий газу обходить газовпускное отверстие камеры, и мундштук, и, при создании в ингаляторе перепада давлений ≥ 2 кПа, из мундштука испускается струя частиц, в которой 50% испускаемых частиц имеют значение VMGD ≤10 микрометров, причем, поток, обходящий газовпускное отверстие картриджа, направляется в столкновение с потоком, выходящим из камеры, по существу, перпендикулярно направлению потока из газовыпускного отверстия.
Активные средства для использования в композициях и способах, описанных в настоящей заявке, могут содержать любое фармацевтическое средство. Упомянутые средства могут содержать, например, синтетические органические соединения, в том числе, вазодилататоры, молекулы вазоконстрикторов, аналоги нейротрансмиттеров, антагонисты нейротрансмиттеров, стероиды, антиноцицептивные средства, пептиды и полипептиды, полисахариды и другие сахара, липиды, неорганическое соединение и молекулы нуклеиновых кислот, имеющие терапевтическое, профилактическое или диагностическое действия. Пептиды, белки и полипептиды являются цепями аминокислот, связанных пептидными связями.
Примеры активных средств, которые могут быть доставлены к заданному органу или месту в организме с помощью дикетопиперазиновых препаратов, содержат гормоны, антикоагулянты, иммуномодулирующие средства, вакцины, цитотоксичные средства, антибиотики, вазоактивные средства, нейроактивные средства, анестетики или седативные средства, стероидные молекулы, например, глюкокортикоиды, в том числе, флутиказон, будезонид, мометазон, циклезонид, флунизолид, бетаметазон и триамцинолон, деконгестанты, антивирусные средства, антисмысловые средства, антигены и антитела. В частности, данные соединения содержат инсулин, гепарин (в том числе, низкомолекулярный гепарин), кальцитонин, фельбамат, суматриптан, паратиреоидный гормон и их активные фрагменты, гормон роста, эритропоэтин, AZT (азотимидин), DDI (диданозин), фактор, стимулирующий образование колоний макрофагов - гранулоцитов (GM-CSF), ламотригин, фактор высвобождения хорионического гонадотропина, высвобождающий лютеинизирующий гормон, бета-галактозидаза, экзендин, вазоактивный интестинальный пептид, аргатробан, низкомолекулярные соединения, в том числе, противоопухолевые и ингибиторы или аналоги клеточных рецепторов, например, нейрорецепторы, в том числе, антиноцицептивные средства; триптаны, в том числе, Суматриптана сукцинат, Альмотриптана малат, Ризатриптана бензоат, Зольмитриптан, Элетриптана гидробромид, Наратриптана гидрохлорид, β2-агонисты, например, сальбутамол, фенотерол, формотерол, тербуталин, пирбутерол, битолтерол, индакатерол и т.п., и вакцины. Антитела и их фрагменты могут содержать, без ограничения, антиген SSX-241-49 (синовиальная саркома, X точечный разрыв 2), анти-NY-ESO-1 (антиген, ассоциированный с раком пищевода), анти-PRAME (избирательно экспрессируемый антиген меланомы), анти-PSMA (простатоспецифический мембранный антиген), анти-Melan-A (антиген, ассоциированный с меланомой) и антитирозиназа (антиген, ассоциированный с меланомой).
В некоторых вариантах осуществления сухой порошковый препарат для доставки фармацевтического препарата в малый круг кровообращения содержит активный ингредиент или активное средство, в том числе, пептид, белок, гормон, их аналоги или комбинации, при этом, активный ингредиент является инсулином, кальцитонином, гормоном роста, эритропоэтином, фактором, стимулирующим образование колоний макрофагов - гранулоцитов (GM-CSF), фактором высвобождения хорионического гонадотропина, дезоксирибонуклеазой, высвобождающим лютеинизирующим гормоном, фолликулостимулирующим гормоном (FSH), окситоцином, вазоактивным интестинальным пептидом, паратиреоидным гормоном (в том числе, гормоном околощитовидной железы (PTH) черного медведя), белком, связанным с паратиреоидным гормоном, глюкагоноподобным пептидом-1 (GLP-1), экзендином, оксинтомодулином, пептидом YY, интерлейкин-2-индуцируемой тирозинкиназой, тирозинкиназой Брутона (BTK), инозитол-зависимой киназой 1 (IRE1) или их аналогами, активными фрагментами, PC-DAC-модифицированными производными или O-гликозилированными формами. В отдельных вариантах осуществления фармацевтическая композиция или сухой порошковый препарат содержит фумарил-дикетопиперазин, и активный ингредиент представлен одним или более веществами, выбранными из инсулина, паратиреоидного гормона 1-34, глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), оксинтомодулина, пептида YY, гепарина или их аналогов; низкомолекулярных соединений, в том числе, нейротрансмиттеров, производных и/или аналогов, или ингибиторов/антагонистов, антиноцицептивных средств, например, модуляторов болевой чувствительности, лекарственных средств от головной боли, лекарств от мигрени, в том числе, вазоактивных средств, например, триптанов, и вакцины и их адьювантов; молекул иммунодепрессантов и противоопухолевых лекарств.
В одном варианте осуществления предлагается также способ самостоятельного введения сухого порошкового препарата в легкие пациента с помощью ингаляционной системы для сухих порошков, при этом, упомянутый способ содержит следующие этапы: получают ингалятор сухих порошков в закрытом положении, и содержащий мундштук; получают картридж, содержащий предварительно дозированную дозу сухого порошкового препарата в конфигурации удерживания; открывают ингалятор сухого порошка для установки картриджа; закрывают ингалятор для осуществления перемещения картриджа в положение дозирования; захватывают мундштук ртом и делают однократный глубокий вдох для доставки сухого порошкового препарата.
В одном варианте осуществления предлагается также способ доставки активного ингредиента, при этом, упомянутый способ содержит следующие этапы: a) обеспечивают ингалятор сухого порошка, содержащий картридж с сухим порошковым препаратом, содержащим дикетопиперазин и активное средство; и b) доставляют активный ингредиент или активное средство в пациента, нуждающегося в лечении. Система ингалятора сухих порошков может доставлять сухой порошковый препарат, например, соединение FDKP с инсулином, содержащий более, чем 50% респирабельной фракции и имеющий размеры частиц менее, чем 5,8 мкм.
В еще одном дополнительном варианте осуществления раскрывается способ лечения ожирения, гипергликемии, резистентности к инсулину и/или диабету. Способ содержит введение вдыхаемой сухой порошковой композиции или препарата, содержащей(щего) дикетопиперазин, имеющий формулу 2,5-дикето-3,6-ди(4-X-аминобутил)пиперазин, где X выбрано из группы, состоящей из сукцинила, глутарила, малеила и фумарила. В данном варианте осуществления сухая порошковая композиция может содержать соль дикетопиперазина. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается сухая порошковая композиция или препарат, при этом, дикетопиперазин представляет собой 2,5-дикето-3,6-ди(4-фумарил-аминобутил)пиперазин, с присутствием или без фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя.
В одном варианте осуществления ингаляционная система для доставки сухого порошкового препарата в легкие пациента содержит ингалятор сухого порошка, сформированный с возможностью содержания проточных каналов с суммарным сопротивлением потоку в конфигурации дозирования в диапазоне от 0,065 до, приблизительно, 0,200 (√кПа)/литр в минуту.
В одном варианте осуществления предлагается набор для ингаляции сухих порошков, содержащий вышеописанный ингалятор сухого порошка и один или более картриджей с лекарственным препаратом, содержащих сухой порошковый препарат для лечения расстройства или заболевания, например, заболевания дыхательных путей, диабета и ожирения. В данном варианте осуществления набор может содержать материалы с инструкциями для применения.
Улучшенные возможности опорожнения картриджа и деагломерации в ингаляционных системах, описанных в настоящей заявке, способствуют повышению степени биодоступности сухого порошкового препарата. В отдельных вариантах осуществления сухие порошки являются дикетопиперазин-содержащими порошками. Под биодоступностью в настоящем случае понимается нагрузка либо активным ингредиентом (например, инсулином), либо дикетопиперазином (в вариантах осуществления, относящихся к дикетопиперазиновым порошкам), получаемая в результате доставки в большой круг кровообращения пациента, обычно оцениваемая по графику AUC зависимости концентрации от времени. Характеристики системы можно определить посредством нормирования упомянутых результатов измерений относительно дозировки. Дозировка, используемая при нормировании нагрузки, может быть основана на заложенной или испускаемой дозе и может выражаться в виде единичной массы порошка. В качестве альтернативы, нагрузку можно нормировать относительно картриджа с конкретной массой наполнения. Нагрузку по каждому способу можно дополнительно настраивать с учетом конкретного содержания дикетопиперазина или активного ингредиента конкретного препарата, то есть нагрузку можно нормировать относительно количества активного средства или количества дикетопиперазина в заложенной или испускаемой дозе. На наблюдаемую нагрузку могут влиять переменные параметры, имеющие отношение к пациенту, например, объем текучей среды, поэтому в различных вариантах осуществления биодоступность системы будет выражаться как диапазон или предел.
В одном варианте осуществления порошковый препарат может содержать микрочастицы соединения FDKP и инсулин в качестве активного средства для лечения диабета, при этом, содержание инсулина в препарате может быть 3 Ед/мг, 4 Ед/мг, 6 Ед/мг порошка или больше. Количество инсулина или доза, подлежащая введению, может изменяться в зависимости от потребности пациента. Например, в одном варианте осуществления одна доза для одной ингаляции может содержать до, приблизительно, 60 Ед инсулина для лечения гипергликемии при диабете.
При определении физиологического действия инсулина, важным фактором является фармакокинетический профиль инсулина. При одинаковых нагрузках инсулином, введение инсулинового препарата, который обеспечивает фармакокинетический профиль, характеризующийся быстро достигаемым пиком, является более эффективным при подавлении прандиальных колебаний глюкозы и высвобождения глюкозы из печени, чем введение инсулина, приводящее к медленному подъему до Cmax и характеризующееся протяженным плато. Таким образом, ингаляционные системы, раскрытые в настоящей заявке, также обеспечивают, в результате, более эффективную доставку инсулина, так что сходные уровни Cmax могут быть достигнуты с использованием меньших доз инсулина в сравнении с известными системами. Другими словами, данные ингаляционные системы обеспечивают нормированные Cmax более высоких доз.
ПРИМЕР 1
Измерение сопротивления и распределения потока в системе ингалятор сухого порошка - картридж
Несколько конструкций ингаляторов сухого порошка испытали для измерения их сопротивления потоку, которое является важной характеристикой, зависящей, в частности, от геометрических параметров или конфигураций путей движения потоков в ингаляторах. Ингаляторы, обладающие высоким сопротивлением, требуют большего перепада давлений для получения такой же объемной скорости потока, как в ингаляторах с меньшим сопротивлением. Вкратце, для измерения сопротивления каждой системы ингалятора и картриджа, в ингалятор подают различные объемные скорости потока, и измеряют полученные в ингаляторе давления. Упомянутые измерения можно выполнять с использованием вакуумного насоса, присоединяемого к мундштуку ингалятора, для создания перепада давлений и контроллера потока и измерителя давления для изменения потока и регистрации полученного давления. В соответствии с принципом Бернулли, когда строят график зависимости квадратного корня перепада давления от объемной скорости потока, сопротивление ингалятора представляет собой крутизну линейного участка кривой. В ходе данных экспериментов, сопротивление ингаляционной системы, содержащей ингалятор сухого порошка и картридж, описанной в настоящей заявке, измеряли в конфигурации дозирования с использованием устройства для измерения сопротивления. Конфигурация дозирования формирует путь движения воздуха через воздушные каналы ингалятора и через картридж в ингаляторе.
Поскольку разные конструкции ингаляторов характеризуются разными значениями сопротивления из-за небольших изменений геометрических параметров их путей движения воздуха, то проведено несколько экспериментов для определения идеального интервала для настроек давления, предназначенных для использования с конкретной конструкцией. С учетом принципа Бернулли о существовании линейной зависимости между квадратным корнем из давления и объемной скоростью потока, интервалы для оценки линейности для трех используемых ингаляторов предварительно задавали после множества испытаний, чтобы соответствующие настройки можно было использовать вместе с другими партиями ингаляторов такой же конструкции. Примерный график для ингалятора можно видеть на Фиг. 39 для ингаляционной системы, изображенной на Фиг. 7. График, изображенный на Фиг. 39, показывает, что сопротивление ингаляционной системы, изображенной на Фиг. 7, может быть измерено с высоким соответствием принципу Бернулли, при объемных скоростях потока в диапазоне от, приблизительно, 10 до 25 л/мин. График показывает также, что найденное сопротивление примерной ингаляционной системы составляет 0,093 √кПа/л/мин. Фиг. 39 показывает, что между потоком и давлением существует связь. Поэтому, когда крутизна линии графика зависимости квадратного корня из давления от потока уменьшается, т.е. ингаляционные системы характеризуются меньшим сопротивлением, изменение потока при данном изменении давления становится больше. Соответственно, ингаляционные системы с более высоким сопротивлением будут характеризоваться меньшим разбросом объемных скоростей потока при данных изменений давления, обеспечиваемых пациентом с помощью системы, приводимой в действие энергией дыхания.
Данные в таблице 1 показывают результаты ряда экспериментов с использованием ингаляционных систем, показанных на Фиг. 10 (DPI 1) и Фиг. 7 (DPI 2). Для ингалятора 1 сухого порошка (DPI 1) использовали конструкцию картриджа 150, показанного на Фиг. 17-21, и в ингаляторе DPI 2 использовали конструкцию картриджа 170, показанного на Фиг. 22-30. Соответственно, в DPI 1 использовали картридж 1, и в DPI 2 использовали картридж 2.
Таблица 1 | |||
Испытуемое устройство | Суммарное сопротивление устройства | Сопротивление картриджа | % суммарного потока через картридж |
MEDTONE® | 0,1099 | 0,368 | 15,28 |
DPI 1 | 0,0874 | 0,296 | 29,50 |
DPI 2 | 0,0894 | 0,234 | 35,56 |
В таблице 1 показано, что сопротивление испытанной ингаляционной системы составляет 0,0874 и 0,0894 √кПа/л/мин, соответственно, с ингаляторами DPI 1 и DPI 2. Приведенные данные показывают, что сопротивление ингаляционной системы потоку, частично, определяется геометрией или конфигурацией воздушных каналов в картридже.
ПРИМЕР 2
Измерение распределения размеров частиц с использованием системы ингалятора с инсулиновым препаратом
Измерения распределения размеров частиц лазерным дифракционным устройством (Helos Laser Diffraction system, Sympatec Inc.) с адаптером (по заявке на патент США № 12/727,179 компании MannKind Corp, описание которой включено в настоящую заявку путем отсылки, в части, касающейся принципов соответствующего предмета изобретения) выполняли для препарата с различными количествами в миллиграммах (мг) частиц инсулина и фумарил-дикетопиперазина, обеспеченных в системе картридж-ингалятор, описанной в настоящей заявке (ингалятор, изображенный на Фиг. 1-9, с картриджем 170, изображенным на Фиг. 22-30). Устройство присоединяют на одном конце к трубке, которая выполнена для согласования с измерителем расхода (TSI, Inc. модель 4043) и клапаном для регулировки давления или потока от источника сжатого воздуха. После включения лазерной системы и подготовки лазерного пучка к измерению струи, пневматический клапан приводят в действие, чтобы обеспечить возможность выброса порошка из ингалятора. Лазерная система автоматически измеряет струю, выходящую из ингаляторного устройства, на основании предварительно заданных условий измерения. Система дифракции лазерного излучения приводится в действие программным обеспечением, встроенным в устройство, и работает под управлением компьютерной программы. Измерения выполняли с образцами, содержащими разные количества порошка, и из разных партий порошка. Измерения выполняли в следующих условиях:
• Условия включения лазерных измерений: когда в конкретном канале детектора детектируется ≥ 0,6% интенсивности лазера;
• Условия выключения лазерных измерений: когда в конкретном канале детектора детектируется ≤ 0,4% интенсивности лазера;
• Расстояние между источником вакуума и камерой ингалятора составляет приблизительно 9,525 см.
Несколько испытаний проведено с использованием разных количеств порошков или масс наполнения в картриджах. Картриджи использовали только один раз. Массы картриджа определяли до и после выброса порошка из ингалятора, чтобы определять выбрасываемые порошковые массы. Измерения в устройстве производили при разных перепадах давлений и повторяли несколько раз, как показано в нижеприведенной таблице 2. После измерения порошковой струи, данные анализировали и представляли графически. В таблице 2 представлены экспериментально полученные данные, где CE означает опорожнение картриджа (выброшенный порошок) и Q3 (50%) означает геометрический диаметр 50-го процентиля интегральной функции распределения размеров частиц порошка в образце, и q3 (5,8 мкм) обозначает процентную долю распределения размеров частиц с геометрическим диаметром, меньшим чем 5,8 мкм.
Таблица 2 | |||||||
№ испытания | Перепад давлений (кПа) | Время выброса (сек) | Масса наполнения (мг) | Размер образца | % CE | Q3 (50%) | q3 (5,8 мкм) |
1 | 4 | 3 | 6,7 | 30 | 98,0 | 4,020 | 63,8 |
2 | 4 | 3 | 6,7 | 20 | 97,0 | 3,700 | 67,4 |
3 | 4 | 3 | 6,7 | 20 | 98,4 | 3,935 | 64,6 |
4 | 4 | 3 | 3,5 | 20 | 97,8 | 4,400 | 61,0 |
5 | 2 | 4 | 6,7 | 7 | 92,9 | 4,364 | 61,0 |
6 | 2 | 4 | 6,7 | 7 | 95,1 | 4,680 | 57,9 |
7 | 4 | 4 | 6,7 | 7 | 97,0 | 3.973 | 64,4 |
8 | 4 | 4 | 6,7 | 7 | 95,5 | 4,250 | 61,7 |
9 | 6 | 4 | 6,7 | 7 | 97,3 | 3,830 | 65,3 |
10 | 6 | 4 | 6,7 | 7 | 97,8 | 4,156 | 62,2 |
Данные в таблице 2 показали, что из ингаляционной системы испускалось от 92,9% до 98.4% суммарной массы наполнения порошка. Кроме того, данные показывают, что, независимо от массы наполнения, 50% частиц, испускаемых из ингаляционной системы, имеет геометрический диаметр меньше чем 4,7 мкм, при измерении в различные моменты времени и с различными испытанными перепадами давления. Кроме того, от 60% до 70% испускаемых частиц имело геометрический диаметр менее чем 5,8 мкм.
Фиг. 40 представляет данные, полученные в ходе другого эксперимента, в котором использовали 10 мг порошковой массы наполнения. График показывает, что распределение частиц порошка в образце, содержащем частицы препарата, содержащего инсулин и фумарил-дикетопиперазин, приводило к тому, что 78,35% измеренных частиц имело размер частиц ≤ 5,8 мкм. Лазерное измерение обнаружило 37,67% оптическую концентрацию в течение 0,484 секунд измерения в вышеприведенных условиях измерения. Данные показывают, что ингаляционная система осуществляет эффективную деагломерацию препарата инсулина и соединения FDKP до небольших размеров в соответствующем и невысоком диапазоне ингаляционных возможностей пользователя, т.е. создаваемых им перепадов давления. Предполагается, что упомянутые небольшие геометрические размеры для данного когезионного препарата (Индекс Карра = 36%) должны обеспечивать его респирабельность.
ПРИМЕР 3
Измерение выброса порошка из картриджа в качестве показателя эффективности ингаляционной системы
Эксперименты проводили с использованием ингаляционной системы, описанной в настоящей заявке, с использованием нескольких опытных образцов ингаляторов, показанных на Фиг. 1-9, с опытными образцами картриджа 170, показанного Фиг. 22-30. С каждым ингалятором использовали несколько картриджей. Каждый картридж взвешивали на электронных весах перед заполнением. Картриджи заполняли предварительно заданной массой порошка, снова взвешивали, и каждый заполненный картридж помещали в ингалятор и испытывали на эффективность опорожнения порошкового препарата, т.е. партий порошка инсулина TECHNOSPHERE® (инсулина и соединения FDKP; обычно, от 3 Ед до 4 Ед инсулина/мг порошка, приблизительно 10-15% по массе инсулина). Для определения характеристик стабильности рабочих характеристик применяли несколько перепадов давлений. Таблица 3 представляет результаты данного испытания с использованием 35 измерений высвобождения из картриджа на каждый ингалятор. В данных в таблице 3 все испытания выполняли с использованием одной и той же партии порошка инсулина клинического качества с соединением FDKP. Результаты показывают, что соответствующие перепады давления, создаваемые пользователем, находящиеся в диапазоне от 2 до 5 кПа, обеспечивают высокоэффективное опорожнение порошка из картриджа.
Таблица 3 | ||||||
Испытание № | Перепад давление (кПа) | Время выброса (с) | Масса наполнения (мг) | Размер образца | Средний % CE | Стандартное отклонение % CE |
1 | 5,00 | 3,00 | 3,08 | 35 | 99,42 | 0,75 |
2 | 5,00 | 3,00 | 3,00 | 35 | 98,11 | 1,11 |
3 | 5,00 | 3,00 | 6,49 | 35 | 99,49 | 0,81 |
4 | 5,00 | 3,00 | 6,55 | 35 | 99,05 | 0,55 |
5 | 5,00 | 2,00 | 6,57 | 35 | 98,69 | 0,94 |
6 | 5,00 | 2,00 | 6,57 | 35 | 99,33 | 1,03 |
7 | 4,00 | 3,00 | 6,47 | 35 | 98,15 | 1,15 |
8 | 4,00 | 3,00 | 6,50 | 35 | 99,37 | 0,46 |
9 | 4,00 | 3,00 | 3,28 | 35 | 98.63 | 0,93 |
10 | 4,00 | 3,00 | 3,18 | 35 | 98.63 | 1,48 |
11 | 4,00 | 2,00 | 6,61 | 35 | 92,30 | 3,75 |
12 | 4,00 | 2,00 | 6,58 | 35 | 98,42 | 1,71 |
13 | 3,00 | 3,00 | 6,55 | 35 | 92,91 | 5,04 |
14 | 3,00 | 3,00 | 6,56 | 35 | 98,88 | 0,63 |
15 | 3,00 | 2,00 | 6,56 | 35 | 96,47 | 3,19 |
16 | 3,00 | 2,00 | 6,59 | 35 | 99,49 | 0,54 |
17 | 3,00 | 1,00 | 6,93 | 35 | 98,06 | 2,37 |
18 | 3,00 | 1,00 | 6,95 | 35 | 98,74 | 0,67 |
19 | 3,00 | 1,00 | 3,12 | 35 | 97,00 | 1,06 |
20 | 3,00 | 1,00 | 3,15 | 35 | 96,98 | 0,99 |
21 | 2,00 | 1,00 | 6,53 | 35 | 97,24 | 1,65 |
22 | 2,00 | 1,00 | 6,49 | 35 | 98,48 | 2,27 |
ПРИМЕР 4
Измерение прогнозируемого осаждения с использованием каскадного импактора Андерсена
Эксперименты проводили с помощью каскадного импактора Андерсена для сбора осаждений порошка на ступенчатых пластинах в течение моделируемой доставки дозы, с использованием объемных скоростей потока 28,3 л/мин. Данная объемная скорость потока создавала перепад давлений в ингаляционной системе (DPI (ингалятор сухого порошка) плюс картридж), приблизительно, 6 кПа. Осаждения на ступенчатых пластинах анализировали гравиметрически с использованием фильтров и электронных весов. Веса заполнения когезионным порошком, при массе наполнения 10 мг, 6,6 мг и 3,1 мг, оценивали с точки зрения рабочих характеристик ингаляционной системы. Каждое динамическое испытание выполняли с пятью картриджами. Накопленную порошковую массу, собранную на ступенях 2-F, измеряли в соответствии с аэродинамическими размерами частиц менее, чем 5,8 мкм. Отношение собранной порошковой массы к заложенному содержимому картриджа определяли и приводили в виде процентного содержания респирабельной фракции (RF) в массе наполнения. Данные представлены в таблице 4.
Данные показывают, что с несколькими партиями порошка обеспечивалось содержание респирабельной фракции в диапазоне от 50% до 70%. Данный диапазон представляет нормированную рабочую характеристику системы ингаляции.
Измерения рабочих характеристик системы ингалятора повторяли 35 раз с другим картриджем. Массу наполнения (мг) и время выброса (в секундах) измеряли для каждой использованной системы ингалятора и картриджа. Кроме того, измеряли также процентное содержание респирабельной фракции, т.е. частиц, пригодных для легочной доставки, в порошке. Результаты представлены в нижеприведенной таблице 4. В данной таблице, % отношение RF/закладка равно процентному содержанию в порошке частиц, имеющих размер (≤ 5,8 мкм), которые будут проходить в легкие; CE означает опорожнение картриджа или доставленный порошок; RF означает респирабельную фракцию. В таблице 4, испытания №№ 1-10 проводили с использованием второй партии порошка инсулина клинического качества с соединением FDKP, но при испытаниях порошка №№ 11-17 использовали такой же порошок, как при испытаниях, проводимых и представленных в таблице 3.
Таблица 4 | |||||||
№ | Перепад давлений (кПа) | Время выброса (с) | Масса наполнения (мг) | Размер образца | Средний % CE | % RF/ закладка |
% RF/ Доставки |
1 | 6,4 | 8 | 9,7 | 5 | 98,9 | 56,6 | 58,3 |
2 | 6,4 | 8 | 9,9 | 5 | 88,8 | 53,7 | 60,4 |
3 | 6,4 | 8 | 8,2 | 5 | 97,5 | 54,9 | 56,9 |
4 | 6,4 | 8 | 6,7 | 5 | 98,4 | 56,8 | 58.1 |
5 | 6,4 | 8 | 10,0 | 5 | 89,2 | 60,4 | 67,8 |
6 | 6,4 | 8 | 9,6 | 5 | 99,3 | 53,5 | 53,9 |
7 | 6,4 | 8 | 9,6 | 5 | 98,2 | 57,3 | 58,4 |
8 | 6,4 | 8 | 9,6 | 5 | 99,0 | 56,9 | 57,5 |
9 | 6,4 | 8 | 9,6 | 5 | 95,4 | 59,3 | 62,1 |
10 | 6,4 | 8 | 6,6 | 5 | 99,4 | 61,7 | 62,1 |
11 | 6,4 | 8 | 6,6 | 5 | 99.6 | 59,0 | 59,2 |
12 | 6,4 | 8 | 6,6 | 5 | 96,5 | 62,6 | 64,8 |
13 | 6,4 | 8 | 6,6 | 5 | 98,7 | 59,8 | 60,6 |
14 | 6,4 | 8 | 3,1 | 5 | 99,5 | 66,3 | 66,6 |
15 | 6,4 | 8 | 3,1 | 5 | 99,7 | 70,7 | 70,9 |
16 | 6,4 | 8 | 3,1 | 5 | 97,6 | 65,9 | 67,5 |
17 | 6,4 | 8 | 3,1 | 5 | 98,2 | 71,6 | 73,0 |
Вышеприведенные данные показывают, что настоящая ингаляционная система, содержащая ингалятор сухого порошка и картридж, вмещающий когезионный порошок, т.е. инсулин TECHNOSPHERE® (частицы соединения FDKP, содержащие инсулин), может выбрасывать, фактически, почти все порошковое содержимое, так как, при переменных массах наполнения и перепадах давления, обеспечивалась стабильная и высокая степень опорожнения больше, чем 85% и, в большинстве случаев, больше, чем 95% от суммарного порошкового содержимого картриджа. Измерения методом соударений на каскадах Андерсена показали, что более, чем 50% частиц находится в респирабельном диапазоне, в котором частицы меньше, чем 5,8 мкм, и составляют от 53,5% до 73% от суммарного испускаемого порошка.
ПРИМЕР 5
Неровность инсулина TECHNOSPHERE® (TI)
Неровность является отношением фактической удельной поверхности частицы к удельной поверхности эквивалентной сферы. Удельная поверхность сферы равна:
где deff = 1,2 мкм равен взвешенному по поверхности диаметру частиц TI по результатам лазерных дифракционных измерений с использованием системы Sympatec/RODOS.
Поэтому, средняя сфера с такой же плотностью, как матрица частицы TI (1,4 г/см3) будет иметь значение SSA
Таким образом, для частиц TI с удельной поверхностью (SSA), приблизительно, 40 м2/г
Для частиц со сходными размерами с удельной поверхностью 50 или 60 м2/г, неровность будет составлять, приблизительно, 14 и 16, соответственно.
ПРИМЕР 6
Анализ геометрических размеров частиц испускаемых препаратов путем определения характеристик объемного медианного геометрического диаметра (VMGD)
Лазерная дифракция на сухих порошковых препаратах, испускаемых из ингаляторов сухих порошков, представляет собой общий метод, применяемый для описания уровня деагломерации, которой подвергают порошок. Методология указывает показатель геометрического размера, вместо аэродинамического размера, который определяют с использованием стандартных промышленных методологий соударения. Обычно, геометрический размер испускаемого порошка содержит объемное распределение, характеризуемое медианным размером частиц (VMGD). Следует отметить, что геометрические размеры испускаемых частиц распознаются с более высоким разрешением в сравнении с аэродинамическими размерами, обеспечиваемыми способами соударения. Меньшие размеры являются предпочтительными и приводят к более высокой вероятности доставки отдельных частиц в дыхательные пути. Таким образом, различия деагломерации в ингаляторе и конечных рабочих характеристик можно легче различать с помощью дифракции. В ходе данных экспериментов, ингалятор, упомянутый в примере 3, и образцовый ингалятор испытывали методом лазерной дифракции при давлениях, подобных фактическим дыхательным возможностям пациента, чтобы определить эффективность ингаляционной системы в отношении деагломерации порошковых препаратов. В частности, препараты содержали когезионные порошки дикетопиперазина с наличием или без заложенного активного ингредиента инсулина. Данные порошковые препараты обладали характеристическими удельными поверхностями, отношениями изомеров и индексами Карра. В таблице 5 представлены значения VMGD и эффективность опорожнения контейнера во время испытания. Порошки соединения FDKP имеют индекс Карра, приблизительно, 50, и порошок TI имеет индекс Карра, приблизительно, 40.
Таблица 5 | |||||||
Система ингалятора | Порошок | % транс | Значение SSA | Перепад давлений (кПа) | Размер образца | % CE | VMGD (мкм) |
DPI 2 | FDKP | 56 | 55 | 4 | 15 | 92,5 | 6,800 |
MEDTONE® | FDKP | 56 | 55 | 4 | 30 | 89,5 | 21,200 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 56 | 45 | 4 | 30 | 98,0 | 4,020 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 56 | 45 | 4 | 20 | 97,0 | 3,700 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 56 | 45 | 4 | 20 | 98,4 | 3,935 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 56 | 45 | 4 | 20 | 97,8 | 4,400 |
MEDTONE® | FDKP + активное средство | 56 | 45 | 4 | 10 | 86,1 | 9,280 |
MEDTONE® | FDKP + активное средство | 56 | 45 | 4 | 10 | 92,3 | 10,676 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 56 | 45 | 2 | 7 | 92,9 | 4,364 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 56 | 45 | 2 | 7 | 95,1 | 4,680 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 56 | 45 | 4 | 7 | 97,0 | 3,973 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 56 | 45 | 4 | 7 | 95,5 | 4,250 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 56 | 56 | 4 | 10 | 99.6 | 6,254 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 56 | 14 | 4 | 10 | 85,5 | 4,037 |
MEDTONE® | FDKP + активное средство | 56 | 56 | 4 | 20 | 89,7 | 12,045 |
MEDTONE® | FDKP + активное средство | 56 | 14 | 4 | 20 | 37,9 | 10,776 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 54 | 50 | 4 | 10 | 97,1 | 4,417 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 54 | 44 | 4 | 10 | 96,0 | 4,189 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 56 | 35 | 4 | 10 | 92,0 | 3,235 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 50 | 34 | 4 | 10 | 93,2 | 5,611 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 66 | 33 | 4 | 10 | 79,0 | 4,678 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 45 | 42 | 4 | 10 | 93,2 | 5,610 |
DPI 2 | FDKP + активное средство | 56 | 9 | 4 | 10 | 78,9 | 5,860 |
Данные, приведенные в таблице 5, показывают совершенствование деагломерации порошка системой ингалятора, описанной в настоящей заявке, по сравнению с образцовой системой ингалятора. Препараты дикетопиперазина с удельными поверхностями в диапазоне от 14 до 56 м2/г показали эффективности опорожнения, превышающие 85%, и значение значения VMGD меньше, чем 7 микрометров. Аналогично, препараты, обладающие отношением транс-изомеров в диапазоне от 45 до 66%, показали повышенные рабочие характеристики в сравнении с образцовым устройством. И, наконец, как оказалось, рабочие характеристики системы ингалятора с препаратами, отличающимися индексами Карра 40-50, также повышаются в сравнении с образцовым устройством. Во всех случаях упоминавшиеся значения VMGD были меньше 7 микрометров.
ПРИМЕР 7
Повышение рабочих характеристик in vitro, реализованное в системе доставки сухих порошков следующего поколения
Препараты TECHNOSPHERE® эффективно доставляли в пациентов с помощью системы доставки MEDTONE® (MTDS, Mann Kind Corporation, Valencia, CA). Данная система содержит сухие порошковые препараты, предварительно дозированные в однократно используемые картриджи, вставленные в многократно используемый ингалятор MEDTONE® с высоким сопротивлением, приводимый в действие энергией дыхания. В качестве альтернативы системе MTDS, была разработана усовершенствованная система доставки (ингалятор DPI 2, описанный в примере 1). Рабочие характеристики порошков in vitro для данных систем сравнивали с различными рабочими параметрами ингалятора. Для DPI 2 использовали однократный выброс на один картридж в сравнении с двумя выбросами на один картридж в системе MEDTONE®.
В данных экспериментах применяли измерение размеров частиц методом лазерной дифракции и вышеописанную количественную оценку испускаемой массы. С новой герметичной камерой ингалятора применяли лазерный дифракционный прибор (Sympatec HELOS) для облегчения анализа порошковых струй. Картриджи MTDS опорожняли дважды для одного определения, а ингалятор DPI 2 опорожняли один раз. Ингаляционные системы применяли с пиковыми давлениями 4 кПа, чтобы оценить процентные показатели опорожнения порошка и объемный медианный геометрический диаметр (VMGD) с препаратами TECHNOSPHERE® (ингаляционный порошок соединения FDKP) и инсулина TECHNOSPHERE® (ингаляционный порошок FDKP-инсулина).
Результаты экспериментов приведены в таблице 6 и на Фиг. 41. В общих словах, для ингалятора DPI 2, процентные показатели опорожнения порошка составляли 97,8% (FDKP-инсулин, с массой наполнения 3,5 мг; n=20), 96,8% (FDKP-инсулин, с массой наполнения 6,7 мг; n=20) и 92,6% (ингаляционный порошок соединения FDKP, с массой наполнения 10,0 мг; n=15); значения VMGD (в микрометрах) составляли 4,37, 3,69 и 6,84, соответственно. Для картриджей MTDS, процентные показатели опорожнения порошка составляли 89,9% (FDKP-инсулин, с массой наполнения 5,0 мг; n=30), 91,7% (FDKP-инсулин, с массой наполнения 10,0 мг; n=30) и 89,4% (ингаляционный порошок соединения FDKP, с массой наполнения 10,0 мг; n=30); значения VMGD (в микрометрах) составляли 10,56, 11,23 и 21,21, соответственно.
Фиг. 41 графически представляет данные, полученные посредством усреднения всех испытаний, выполненных для каждой ингаляционной системы. Как показано на Фиг. 41, интегральная функция распределения частиц по размерам для ингалятора DPI 2 меньше, чем с ингалятором MEDTONE®. При сравнении с ингалятором MEDTONE®, ингаляционная система DPI 2 производит больший процент мелких частиц. Данный результат является свидетельством улучшенного механизма деагломерации, обеспеченного в системе DPI 2. Приведенные данные поддерживают клиническое использование системы DPI 2 в качестве конкурентного и усовершенствованного альтернативного решения для доставки ингаляционных порошковых препаратов с помощью соединения FDKP. При использовании ингалятора DPI 2 повышался процентный показатель опорожнения, что дает пользователям значительное преимущество однократного выброса на один картридж в сравнении с двумя выбросами при использовании ингалятора MTDS. Уменьшение медианного геометрического размера частиц предполагает улучшенную деагломерацию порошка в ингаляторе DPI 2. Далее следует оценить клинические последствия данной улучшенной деагломерации.
Таблица 6 | ||||
Система ингалятора | Число картриджей | Среднее значение VMGD (мкм) | Среднее стандартное геометрическое отклонение (мкм) | Средний % опорожнения картриджа |
DPI 2 (3,5 мг FDKP с инсулином) |
20 | 4,37 | 2,74 | 97,8 |
DPI 2 (6,7 мг FDKP с инсулином) |
20 | 3,69 | 2,73 | 96,8 |
DPI 2 (10 мг FDKP) |
15 | 6,84 | 3,79 | 92,6 |
MEDTONE® (5 мг FDKP с инсулином) |
30 | 10,56 | 2,92 | 89,9 |
MEDTONE® (10 мг FDKP с инсулином) |
30 | 11,23 | 2,93 | 91,7 |
MEDTONE® (10 мг FDKP) |
30 | 21,21 | 2,94 | 89,4 |
ПРИМЕР 8
Повышение биодоступности соединения FDKP с примерным вариантом осуществления ингаляционной системы
Для оценки безопасности и переносимости различных массовых закладок ингаляционного порошка TECHNOSPHERE® (ингаляционный порошок соединения FDKP), доставляемого ингалятором DPI 1, описанным выше в примере 1, выполняли измерения с использованием ингаляционной системы, т.е. ингалятора и картриджа, вмещающего различные массы наполнения сухого ингаляционного порошка, модифицированного CQLQ, VAS (визуальной аналоговой шкалы) и пиковых потоков ингаляционной системы. Для сравнения использовали систему ингалятора MEDTONE®. Проводили также эксперименты для сбора данных от используемых систем, чтобы оценить влияние изменения ингаляционных усилий и времени ингаляции на фармакокинетику (PK) соединения FDKP, вдыхаемого в качестве ингаляционного порошка соединения FDKP через ингалятор DPI 1.
В начале исследования проводили мониторинг и инструктаж пациентов для практического выполнения «коротких» и «длинных» ингаляции с использованием ингаляционной системы, согласованной с устройством измерения давления, раскрытым в заявке на патент США № 12/488,469, которое может регистрировать наличие дозы, испускаемой устройством при использовании. Пациента инструктировали поддерживать во время ингаляционной манипуляции номинальное дифференциальное давление 4-6 кПа, в сочетании с короткой ингаляцией 3-4 секунды или длинной ингаляции 6-7 секунд. Для создания «трудной» ингаляции, пациент обеспечивал номинальное время ингаляции, приблизительно, 6,5 секунд и пиковое давление 7 кПа. И, наоборот, для создания «легкой» ингаляции, субъект обеспечивал номинальное время ингаляции, приблизительно, 6,5 секунд и пиковое давление 5 kPa. В соединении с устройством контроля ингаляции, выполняли гравиметрическую оценку порошковой массы, выбрасываемый из картриджа. Данный подход позволял связывать ингаляционную манипуляцию во время дозирования, массу, выбрасываемую из картриджа, и данные определения фармакокинетического профиля для каждого субъекта.
Исследование представляло собой открытое перекрестное исследование в 2 частях на здоровых добровольцах. В части 1 трехстороннего перекрестного исследования в 3 периодах, вдыхали 10 и 15 мг ингаляционного порошка соединения FDKP через ингалятор DPI 1 и вдыхали 10 мг через ингалятор MEDTONE®. Десяти субъектам вводили дозу ингаляционного порошка соединения FDKP, и выполняли измерения безопасности и переносимости (CQLQ, VAS и пиковые потоки). Пробы крови у субъектов брали перед дозированием и через 5, 10, 15, 25, 30, 60, 120, 240 и 360 минут после дозирования для оценки фармакокинетики соединения FDPK при каждой процедуре.
В части 2, после определения переносимости ингаляционного порошка соединения FDKP в части 1, затем использовали 10 мг в части 2. Часть 2 осуществляли в виде 2-стороннего перекрестного исследования в 2 частях для оценки влияния объемной скорости потока (15 против 30 л/мин) и времени ингаляции (3 против 6 секунд). Для каждого испытуемого параметра (т.е. объемной скорости потока и времени ингаляции), десять субъектов перекрестно переводили на каждый параметр, при общем числе 20 субъектов для всех параметров. Фармакокинетику соединения FDPK оценивали для каждой процедуры по пробам крови, отобранным у субъектов. Измерения пульмональных параметров (FEV1) выполняли до и после ингаляции ингаляционного порошка соединения FDKP. Результаты данных экспериментов показаны в таблице 7 и на Фиг. 42 и 43.
Репрезентативные данные результатов экспериментов представлены ниже в таблице 7, в которой приведены среднее значение AUC0-6hr (в первые 6 часов) для соединения FDKP, измеренное для испытуемых, а также средняя Cmax (максимальная концентрация).
Таблица 7 | ||||
Процедура | Среднее значение AUC (нг × мин/мл) | Стандартное отклонение AUC (нг × мин/мл) | Средняя Cmax (нг/мл) | Стандартное отклонение Cmax (нг/мл) |
DPI 1, 10 мг (n=10) | 28523 | 7375 | 189 | 96 |
DPI 1, 15 мг (n=10) | 32031 | 17368 | 242 | 178 |
MEDTONE® 1, 10 мг (n=10) | 15143 | 3720 | 95 | 30 |
Фиг. 42 дает пример профиля для субъекта, при использовании ингалятора DPI 1 с 10-мг дозой соединения FDKP, полученного контролем посредством измерительного устройства и показывающего практическую ингаляцию без порошка длительностью, приблизительно, 4 секунд и дозирующую ингаляцию длительностью, приблизительно, 1 секунду, с дозой порошка соединения FDKP. Фиг. 42 показывает также, что гравиметрически измеренная масса, выбрасываемая из картриджа, составляла 10,47 мг, что приводило к системной нагрузке субъекта соединением FDKP, выражаемое значением AUC0-6hr, равным 31,433 нг × мин/мл. Нормированное значение AUC/мг доставляемого порошка соединения FDKP составляло 3,003 нг × мин/мл на мг. Фиг. 37 показывает концентрацию соединения FDKP в плазме крови, контролируемой в течение 6 часов, где показана концентрация Cmax, приблизительно, 270 нг/мл через, приблизительно, 10 мин.
Ингаляционная система с ингалятором DPI 1, вмещающим 10 мг порошка соединения FDKP, доставляла почти двукратное количество соединения FDKP в кровь в сравнении с ингалятором MEDTONE®, вмещающим 10 мг. Ингаляционная система с ингалятором DPI 1, вмещающим, в среднем, 15 мг порошка ингаляционного порошка соединения FDKP, не доставляла дозу, пропорциональную по нагрузке, в сравнении с системой с ингалятором DPI 1, вмещающим 10 мг порошка, из-за того, что несколько отдельных испытуемых не получали достаточную нагрузку порошком, что наблюдалось как значительно более высокое стандартное отклонение. Разброс данных в части 1 экспериментов может быть обусловлен тем, что некоторые субъекты не использовали ингаляторы в надлежащем положении во время дозирования.
Данные, полученные для дозы 10 мг с ингалятором DPI 1 при более длительной, укороченной, более трудной или легкой ингаляции, в сравнении с системой ингалятора MEDTONE®, приведены в таблице 8. Исследование проводили в трех частях, как показано в таблице 8. Таблица 8 содержит доставку соединения FDKP в малый круг кровообращения, измеренную в форме среднего значения AUC0-∞ значений соединения FDKP, полученных в экспериментах. Данные дают пример эффективности и рабочих характеристик ингаляционной системы с ингалятором DPI 1, в сравнении с системой ингалятора MEDTONE®, и показывают, что DPI 1 был эффективнее в отношении доставки соединения FDKP в большой круг кровообращения, приблизительно, на 30% эффективнее, чем ингалятор MEDTONE®, при этом, значения для DPI 1 изменялись в диапазоне AUC0-∞ от 2375 до 5277 нг × мин/мл на мг соединения FDKP, испускаемого в препарате. Значения AUC0-∞ для ингалятора MEDTONE® изменялись от 1465 до 2403 нг × мин/мл на мг соединения FDKP, испускаемого в препарате, после двух ингаляций.
Таблица 8 | |||||||
Соединение FDKP, доставляемое посредством DPI 1 и MT (MEDTONE) при исследовании в 3 частях | |||||||
Часть 1 | Часть 2 | Часть 3 | |||||
Система ингалятора | DPI 1 | MT | DPI 1 | MT | DPI 1 | MT | |
содержание FDKP в картридже (мг) | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | |
метод ингаляции | номинальное время и усилие ингаляции | длинное время ингаляции | короткое время ингаляции | большое усилие ингаляции | слабое усилие ингаляции | ||
число анализов плазмы | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | |
Значение AUC (0-∞) для FDKP | |||||||
среднее значение (нг × мин/мл) | 32575 | 17657 | 30488 | 31879 | 39324 | 38465 | |
стандартное отклонение | 7331 | 4281 | 8469 | 4713 | 11928 | 13248 | |
плюс 1 стандартное отклонение | 39906 | 21938 | 38957 | 36592 | 51252 | 51713 | |
минус 1 стандартное отклонение | 25244 | 13376 | 22019 | 27166 | 27166 | 25217 | |
средняя испускаемая порошковая масса (мг) | 9,32 | 9,13 | 9,27 | 9,63 | 10,17 | 9,8 | |
значение AUC для FDKP на испускаемую массу FDKP, минус 1 стандартное отклонение | 2709 | 1465 | 2375 | 2821 | 2694 | 2573 | |
среднее значение AUC для FDKP на испускаемую массу FDKP (нг × мин/мл × мг FDKP) | 3495 | 1934 | 3289 | 3310 | 3867 | 3925 | |
значение AUC для FDKP на испускаемую массу FDKP, плюс 1 стандартное отклонение | 4282 | 2403 | 4202 | 3800 | 5040 | 5277 | |
Cmax FDKP | |||||||
среднее (нг/мл) | 189 | 96 | 206 | 196 | 256 | 230 | |
стандартное отклонение | 96 | 30 | 88 | 86 | 95 | 99 |
Доставка 10 мг соединения FDKP устройством DPI 1 осуществляется эффективнее, так как доставка соединения FDKP, измеренная по AUC для уровня FDKP в плазме, почти, в 2 раза превосходит доставку ингалятором MEDTONE®. Доставка соединения FDKP не зависит от времени ингаляции и усилия ингаляции. Данные показывают, что ингалятор DPI 1 характеризуется повышенной биодоступностью и эффективностью в сравнении с ингалятором MEDTONE®, по оценкам на основании значения AUC для FDKP и влияния изменения параметров ингаляции на значения AUC для FDKP. Концентрация Cmax для FDKP в данном исследовании была выше, чем, приблизительно, 100 нг/мл с ингалятором DPI 1 (одна ингаляция) и имела меньшее значение при использовании ингалятора MEDTONE® (две ингаляции), т.е. 96±30 нг/мл.
ПРИМЕР 9
Повышение биодоступности соединения FDKP и инсулина с примерной ингаляционной системой
Настоящее исследование предназначалось для оценки относительной биодоступности различных масс наполнения ингаляционного порошка инсулина TECHNOSPHERE® (FDKP-инсулин), доставляемого системой доставки методом пульмональной ингаляции (ингалятором DPI 2) в сравнении с ингалятором MEDTONE®, при определении по фармакокинетике (PK) инсулина и соединения FDKP.
Выполнено открытое перекрестное исследование фармакокинетики (PK) (инсулина и соединения FDKP) на здоровых добровольцах. Поправки на C-пептид применяли для определения относительных количеств инсулина, доставляемого ингаляцией, против инсулина эндогенного происхождения. Двадцати четырем субъектам (по 12 в ветви) вводили дозу 6,7 мг и 7,3 мг ингаляционного порошка FDKP-инсулина (20 Ед и 22 Ед инсулина, соответственно, и, приблизительно, 10% по массе инсулина), с использованием ингалятора DPI 2, и 10 мг ингаляционного порошка FDKP-инсулина (30 Ед инсулина), с использованием ингалятора MEDTONE®. Затем, 12 субъектам давали 20 Ед с использованием ингалятора DPI 2 или 30 Ед посредством ингалятора MEDTONE®, в 3-сторонней перекрестной ветви исследования. Пробы крови от субъектов брали перед дозированием и через 7, 15, 30, 60, 120, 240 и 360 минут после дозирования, чтобы оценить фармакокинетику соединения FDPK при каждой процедуре.
Данные показывают, что 20 Ед или 22 Ед инсулина, при использовании ингалятора DPI 2, доставляли сходные нагрузки инсулином и соединением FDKP, в сравнении с 30 Ед инсулина, введенного ингалятором MEDTONE®. Для инсулина, результаты нагрузок плазмы (AUC0-2hr) составляли 3407±1460 мкЕд × мин/мл против 4,154±1,682 мкЕд × мин/мл для 20 Ед с ингалятором DPI 2 и 30 Ед с ингалятором MEDTONE®, соответственно, и 4,661±2,218 мкЕд × мин/мл против 3,957±1,519 мкЕд × мин/мл с ингалятором DPI 2, вмещающим 22 Ед, и ингалятором MEDTONE®, вмещающим 30 Ед, соответственно. В 3-сторонней перекрестной ветви, инсулиновые нагрузки плазмы составляли 4,091+1,189 мкЕд × мин/мл и 3,763±1,652 мкЕд × мин/мл для ингаляторов DPI 2 и MEDTONE®, соответственно.
Результаты 3-стороннего исследования показывали также снижение Tmax для инсулина с 20,8+18,7 минут с ингалятором MEDTONE® до 14,8±8,94 минут с ингалятором DPI 2 (20 Ед) и до 13,6±4,3 минут с использованием системы DPI 2 (22 Ед). В 3-стороннем перекрестном исследовании, при котором 6,7 мг соединения FDKP-инсулина доставляли ингалятором DPI 2 в сравнении с 10,0 мг порошка соединения FDKP-инсулина, доставляемого ингалятором MEDTONE®, нагрузки плазмы соединением FDKP (AUC0-2hr), нормированные по доставленной массе, составляли 2,059 нг × мин/мл/мг (среднее значение для доз 16 субъектов) для ингалятора DPI 2, в сравнении с 1,324 нг × мин/мл/мг для ингалятора MEDTONE® (среднее значение доз 17 субъектов). В данном примерном варианте осуществления, исследования биодоступности проводили с, приблизительно, 10% содержанием инсулина в порошковом препарате. Соответственно, более высокие показатели биодоступности (не нормированные по порошковому содержимому) могут быть получены обеспечением более высокой концентрации инсулина, и аналогичные результаты могут быть обеспечены с другими активными ингредиентами. Аналогично, препараты с более высоким содержанием активного ингредиента будут характеризоваться меньшими показателями биодоступности соединения FDKP (не нормированными по порошковому содержимому).
В общих словах, ингалятор DPI 2 был эффективнее при доставке инсулина, измеренной по инсулиновым нагрузкам плазмы, чем ингалятор MEDTONE®. Система ингалятора DPI 2 с 20 Ед инсулина доставляла инсулиновые нагрузки, подобные нагрузкам с ингалятором MEDTONE® с 30 Ед.
Дополнительные результаты вышеописанных экспериментов представлены ниже в таблицах. Исследование, описанное в вышеприведенном примере, продолжали в двух дополнительных частях. Во второй части настоящего исследования, субъектам давали дозу 10 Ед инсулина в сухом порошковом препарате соединения FDKP с использованием ингалятора DPI 2 или 15 Ед инсулина в соединении FDKP с использованием ингаляционной системы MEDTONE®. В 3-й части настоящего исследования, субъектам давали 20 Ед инсулина в препарате соединения FDKP с использованием ингалятора DPI 2 или 30 Ед с использованием ингалятора MEDTONE® в 3-стороннем перекрестном исследовании. Концентрацию инсулина в крови измеряли, и результаты анализировали и оценивали.
Нагрузки плазмы инсулином и соединением FDKP (AUC0-2hr), полученные от субъектов с использованием ингалятора DPI 2 с 20 Ед, сходны с нагрузкой, полученной от субъектов с использованием ингалятора MEDTONE®. Данные представлены в таблице 9. Представленные значения получены от всех дозовых групп, которые использовали ингалятор DPI 2 с 20 Ед инсулина, из частей I и III, а значения для ингалятора MEDTONE® с 30 Ед инсулина получали из частей I, la и III. Инсулиновая нагрузка плазмы в значениях AUC меньше ожидаемой для ингалятора DPI 2 с 22 Ед, вероятнее всего, является вторичной по отношению к недостаточному числу моментов времени во время конечной фазы выведения инсулина. Как выяснилось, некоторые из более поздних моментов времени не вносили вклад в вычисление AUC и, с поправкой, сдвигались вверх во временной последовательности, что обеспечивало более точные результаты для AUClast (площадь под концом кривой). Данное изменение моментов времени для фармакокинетики инсулина по окончании введения для группы введения 22 Ед. инсулина ингалятором DPI 2 повышало последующие временные профили концентрации. Меньшие дозы 10 Ед с ингалятором DPI 2 и 15 Ед с ингалятором MEDTONE® также имели сходное действие. Концентрации инсулина от всех отдельных испытуемых представлены на графике на Фиг. 44. Как нагрузка соединением FDKP от 20 Ед из ингалятора DPI 2 и 30 Ед из ингалятора MEDTONE®, так и нагрузка соединением FDKP при 10 Ед из ингалятора DPI 2 и 15 Ед из ингалятора MEDTONE® соответствуют критериям биоэквивалентности. Между нагрузкой соединением FDKP и нагрузкой инсулином имеет место хорошая корреляция. Концентрации соединения FDKP для всех испытуемых графически представлены по дозовым группам на фиг. 45.
Данные в таблице 9 представляют рабочие характеристики системы ингалятора, раскрытые в настоящей заявке и показывают, что среднее значение AUC0-inf в плазме, измеренное для испытуемых в эксперименте, изменялось от 1,879 до 3,383 нг × мин/мл на мг соединения FDKP, испускаемого ингалятором MEDTONE® за две ингаляции, и от 2,773 до 5124 нг × мин/мл на мг соединения FDKP, испускаемого ингалятором DPI 2 в препарате после одной ингаляции. Данные показывают также, что среднее значение AUC0-inf для соединения FDKP на мг испускаемой массы соединения FDKP в препарате для всех субъектов было больше 3,500 или 3,568 нг × мин/мл.
Среднее значение AUC0-2hr для инсулина в плазме в данном исследовании изменялось для ингалятора DPI 2 от, приблизительно, 96 до 315 мкЕд × мин/мл на Ед инсулина в порошковом препарате, введенном за одну ингаляцию, при этом среднее значение инсулина изменялось от 168 до 216 мкЕд × мин/мл на Ед инсулина в порошковом препарате, введенном за одну ингаляцию. Значения AUC0-inf (AUC0-∞) для ингалятора MEDTONE изменялись от, приблизительно, 76 до, приблизительно, 239 мкЕд × мин/мл на Ед инсулина в порошковом препарате, введенном за две ингаляции. Ранее отмечено, что первая ингаляция посредством системы ингалятора MEDTONE® обеспечивает менее, чем половину всего инсулина, испускаемого за две ингаляции, на один обычно используемый картридж (данные не показаны), и такие же характеристики аналогичным образом обеспечиваются для соединения FDKP, при его применении в качестве средства доставки в препарате.
Постпрандиальные колебания концентраций глюкозы оценивали в каждом субъекте во время опытного приема пищи, применяемого для установления соотношение между инсулином и C-пептидом, а также во время провокационных приемов пищи после введения инсулина ингалятором DPI 2 или ингалятором MEDTONE®. Колебания глюкозы при каждом отдельном сравнении между ингаляторами DPI 2 или MEDTONE® представлены на Фиг. 46. Дозы, использованные в исследовании, не титровали для отдельного испытуемого, и, поэтому, величина реакции изменяется между отдельными испытуемыми, но, в общем, для каждого отдельного испытуемого наблюдались сравнимые колебания глюкозы между процедурами с двумя ингаляторами.
Таблица 9 | |||||||||
Фармакокинетические параметры соединения FDKP и инсулина при использовании сухого порошкового препарата соединения FDKP-инсулина | |||||||||
Часть 1 | Часть 2 | Часть 3 | Часть 4 | ||||||
Система ингалятора | DPI 2 | MT | DPI 2 | MT | DPI 2 | MT | DPI 2 | MT | |
содержимое картриджа (единицы инсулина) | 20 | 30 | 22 | 30 | 10 | 15 | 20 | 30 | |
число анализов плазмы | 11 | 11 | 10 | 12 | 10 | 10 | 17 | 18 | |
Значение AUC (0-2hr) для инсулина | |||||||||
среднее (мкЕд × мин/мл) | 3407 | 4154 | 4661 | 3957 | 2268 | 2175 | 4091 | 3763 | |
стандартное отклонение | 1460 | 1682 | 2218 | 1519 | 958 | 1123 | 1189 | 1652 | |
среднее минус 1 стандартное отклонение | 1947 | 2472 | 2443 | 2438 | 1810 | 1052 | 2902 | 2111 | |
среднее плюс 1 стандартное отклонение | 4867 | 5836 | 6879 | 5476 | 3226 | 3298 | 5280 | 5415 | |
средняя испускаемая порошковая масса (мг) | 6,78 | 9,13 | 7,27 | 9,24 | 3,49 | 4,59 | 6,81 | 9,14 | |
среднее испускаемое содержание инсулина (Ед) | 20,34 | 27,39 | 21,81 | 27,72 | 10,47 | 13,77 | 20,43 | 27,42 | |
среднее значение AUC на испускаемое содержание инсулина, минус 1 стандартное отклонение | 95,72 | 90,25 | 112,01 | 87,95 | 125,12 | 76,40 | 142,05 | 76,99 |
среднее значение AUC для инсулина на испускаемое содержание инсулина (мкЕд × мин/мл × Ед.) | 167,50 | 151,66 | 213,71 | 142,75 | 216,62 | 157,95 | 200,24 | 137,24 |
среднее значение AUC на испускаемое содержание инсулина, плюс 1 стандартное отклонение | 239,28 | 213,07 | 315,41 | 197,55 | 308,12 | 239,51 | 258,44 | 197,48 |
Cmax инсулина | ||||||||
среднее значение мкЕд/мл | 76 | 86 | 127 | 103 | 53 | 49 | 103 | 89 |
стандартное отклонение | 29 | 22 | 38 | 36 | 17 | 26 | 32 | 35 |
Значение AUC (0-∞) для FDKP | ||||||||
среднее значение (нг × мин/мл) | 23826 | 23472 | 29107 | 26732 | 11084 | 11308 | 22462 | 19806 |
стандартное отклонение | 6055 | 4019 | 4050 | 3932 | 2108 | 1332 | 4362 | 4524 |
средняя испускаемая порошковая масса (мг) | 6,78 | 9,13 | 7,27 | 9,24 | 3,49 | 4,59 | 6,81 | 9,14 |
среднее испускаемое содержание FDKP (мг) | 6,03 | 8,13 | 6,47 | 8,22 | 3,11 | 4,09 | 6,06 | 8,13 |
Среднее значение минус 1 стандартное отклонение | 17771 | 19453 | 25057 | 22800 | 8976 | 9976 | 18100 | 15282 |
Среднее значение плюс 1 стандартное отклонение | 29881 | 27491 | 33157 | 30684 | 13192 | 12640 | 26824 | 24330 |
значение AUC для FDKP на испускаемую массу FDKP, минус 1 стандартное отклонение | 2945 | 2394 | 3873 | 2773 | 2890 | 2442 | 2986 | 1879 |
среднее значение AUC для FDKP на испускаемую массу FDKP (нг × мин/мл × мг FDKP) | 3948 | 2889 | 4499 | 3251 | 3568 | 2768 | 3706 | 2435 |
значение AUC для FDKP на испускаемую массу FDKP, плюс 1 стандартное отклонение | 4952 | 3383 | 5124 | 3729 | 4247 | 3094 | 4426 | 2991 |
Cmax FDKP | ||||||||
среднее (нг/мл) | 175 | 181 | 219 | 194 | 93 | 96 | 204 | 179 |
стандартное отклонение | 69 | 29 | 49 | 49 | 23 | 25 | 46 | 57 |
Биодоступность ингаляторов оценивали также в сравнении с биодоступностью фумарил-дикетопиперазина или FDKP, вводимого внутривенной инъекцией ударной дозы с использованием меченного радиоизотопом соединения FDKP и измеряемого в виде значения AUC0-∞. Результаты данного исследования показали, что, по расчетам, биодоступность для системы MEDTONE® составляет, приблизительно, 26% и 32% для 10 мг и 20 мг, соответственно, доставленного порошка соединения FDKP. Полученная биодоступность, измеренная с использованием ингалятора DPI 1 путем анализа на модели для доставки 10 мг соединения FDKP, составляла 57%, при сравнении с введением 10 мг соединения FDKP посредством внутривенной инъекцией ударной дозы. Анализ на модели для данных, полученных с использованием препарата соединения FDKP-инсулина, применили для оценки рабочих характеристик системы ингалятора или эффективности доставляемого порошка, измеренных как значение AUC0-∞ для соединения FDKP с использованием ингалятора DPI 2 и однократной ингаляции порошка. Ингалятор DPI 2 доставлял 64% соединения FDKP из 6,7 мг суммарной закладки в большой круг кровообращения, в сравнении с 46% при использовании ингалятора MEDTONE® с двумя ингаляциями. Для данного препарата соединения FDKP-инсулина, содержание соединения FDKP составляло около 6 мг.
ПРИМЕР 10
Фармакокинетические параметры, основанные на значениях и средних геометрический значениях концентрации инсулина, скорректированной на C-пептид
В ветви исследования, проведенного, как поясняется в примере 9, 46 здоровых нормальных добровольцев исследовали с использованием протокола фазы 1 открытого рандомизированного перекрестного исследования. Исследования проводили для оценки биоэквивалента препарата соединения FDKP-инсулина, введенного с использованием ингаляторов DPI 2, которые требовали одной ингаляции для доставки дозы, содержащейся в картридже, в сравнении с ингалятором MEDTONE®, который требует двух ингаляций на картридж для доставки дозы. Кроме того, проводили эксперименты для оценки того, будет ли доза ингаляционного порошка соединения FDKP-инсулина из двух картриджей, вмещающих 10-Ед дозы, доставлять концентрацию инсулина в субъекта, биологически эквивалентную одному картриджу, вмещающему 20-Ед дозу инсулина, доставляемую с использованием ингаляторов DPI 2 и препарата соединения FDKP-инсулин, вводимого методом пероральной ингаляции. Субъектам вводили соединение FDKP-инсулин методом пероральной ингаляции с использованием ингалятора DPI 2 или MEDTONE®. Субъекты принимали одну дозу 20 Ед инсулина, две 10-Ед дозы инсулина с использованием ингаляторов DPI 2 или 30 Ед инсулина с использованием ингалятора MEDTONE®. Пробы крови брали от каждого подвергнутого процедуре испытуемого в различные моменты времени в течение периода 2 часов. Пробы анализировали для измерения концентрации инсулина. Фармакокинетические параметры для исследования основывались на значениях концентрации инсулина, скорректированные на C-пептид. Результаты, полученные из исследования, показаны ниже в таблице 10.
Таблица 10 | |||
20 Ед c ингалятором DPI 2 против 30 Ед с ингалятором MEDTONE® | |||
Статистические фармакокинетические параметры | 30 Ед с ингалятором MEDTONE® | 20 Ед c ингалятором DPI 2 | 20 Ед c ингалятором DPI 2 против 30 Ед с ингалятором MEDTONE® |
Значение AUC0-120мин (мин × мкЕд/мл), 90% CI | 4060,3 | 4294,5 | Отношение 1,060 0,981-1,145 |
Cmax (мкЕд/мл), 90% CI | 97,4 | 105,2 | Отношение 1,082 0,992-1,180 |
2×10 Ед c ингалятором DPI 2 против 20 Ед с ингалятором DPI 2 | |||
Статистические фармакокинетические параметры | 2×10 Ед. c ингалятором DPI 2 | 20 Ед. с ингалятором DPI 2 | 2×10 Ед. c ингалятором DPI 2 в сравнении с 20 Ед. с ингалятором DPI 2 |
Значение AUC0-120мин (мин × мкЕд/мл), 90% CI |
4136,5 | 4294,5 | Отношение 0,957 0,886-1,035 |
Cmax (мкЕд/мл), 90% CI |
98,3 | 105,2 | Отношение 0,930 0,852-1,014 |
Данные показывают, что применение 20 Ед инсулина, вводимого методом пероральной ингаляции испытуемым с использованием препарата соединения FDKP-инсулина системой доставки DPI 2, в статистическом отношении, биологически эквивалентно введению 30 Ед того же препарата с использованием ингалятора MEDTONE®. Данные показывают также, что введение двух 10-Ед доз препарата соединения FDKP-инсулина методом пероральной ингаляции ингалятором DPI 2 создает в большом круге кровообращения инсулиновую нагрузку, аналогичную ситуации с одной 20-Ед дозой инсулина препарата соединения FDKP-инсулина, введенной с использованием ингалятора того же типа или DPI 2. Поэтому, две 10-Ед дозы инсулина препарата соединения FDKP-инсулина обеспечивают концентрацию инсулина в большом круге кровообращения, биологически эквивалентную одной 20-Ед дозе соединения FDKP-инсулина, использующей систему ингалятора DPI 2 и введенную методом пульмональной ингаляции. Данные биодоступности показывают также, что при использовании ингалятора DPI 2 для дозирования в пациентов, по меньшей мере, например, препарата инсулина/соединения FDKP, который дозируют посредством данной системы ингаляции, дозирование оказывается линейным и пропорциональным в, по меньшей мере, испытанных диапазонах инсулина, или диапазоне от 10 Ед до 30 Ед.
Результаты показывают также, что система доставки DPI 2 является, приблизительно, на 33% эффективнее при доставке одной и той же дозы препарата. Поэтому, ингалятор DPI 2 обеспечивает одинаковые нагрузки инсулиновой дозой, при уменьшении дозы на 33%, в сравнении с ингалятором MEDTONE®.
ПРИМЕР 11
Определение характеристик профилей ингаляции с использованием системы показателей, основанной на рабочих характеристиках in vitro ингалятора
Ингаляционная система, описанная в настоящей заявке, состоит из ингалятора сухого порошка (DPI 2) с картриджем. Ингалятор DPI 2 применяли с устройством BLUHALE™, раскрытым в заявке на патент США № 12/488,469 (US 2009/0314292, описание которой включено в настоящую заявку путем отсылки, в отношении всех принципов, касающихся ингаляционной манипуляции и связанных с ней усилий и их измерений), которое измеряет дифференциальное давление, создаваемое в ингаляторе в течение периода времени во время и после ингаляционной манипуляции. Фиг. 47 представляет примерный графический профиль ингалятора DPI 2, при этом, перепад давлений в ингаляторе измеряли в течение 5-секундного периода во время и после ингаляции. Пиковое давление вдоха через 2 сек, или PIP (2), означает наивысшую точку на кривой или максимальное давление, достигаемое в течение первых двух секунд после начала ингаляции. Фиг. 47 показывает, что PIP (2) для ингалятора DPI 2 составляло, приблизительно, 5 кПа, и площадь под кривой в течение 1 секунды, или AUC (1) составляла 3,7 кПа × сек.
ПРИМЕР 12
Испытание пороговых рабочих характеристик ингалятора на основании испытаний для определения значений диаметров частиц
В данных экспериментах использовали ингаляторы типа DPI 2. В отдельные ингаляторы вставляли картридж, вмещающий сухой порошковый препарат, содержащий микрочастицы, содержащие инсулин и соединение FDKP для испытания рабочих характеристик устройств. Ингаляторы ранее использовали для сбора профилей, представленных в вышеприведенном примере 11. После сбора профилей ингаляции с помощью устройства BLUHALE™, ингаляторы применяли с имитатором ингаляции, описанным в патентной заявке № PCT/US2010/055323, описание которой включено в настоящую заявку путем отсылки, в отношении всех принципов, касающихся ингаляционной манипуляции и связанных с ней усилий и их измерений, для воспроизведения примерной ингаляции, выполняемой пользователем. Затем, профили ингаляции, использующие имитатор, применяли для выброса порошка из двух ингаляторов в лазерное дифракционное устройство, описанное выше в примере 2, для измерения распределения частиц по размерам. Лазерное дифракционное устройство измеряет объемный медианный геометрический диаметр (VMGD). Значения считались приемлемыми, если 50% испускаемых частиц имели диаметр меньше, чем 4,88 мкм, который был выбран на основании 33% увеличения среднего размера частиц для оптимально используемого ингалятора DPI 2. В лазерное дифракционное устройство устанавливали два ингалятора с дозами порошка, и получали выбросы или испускания порошка с различными профилями ингаляции, т.е. различными значениями PIP (2) и AUC (1). Испытание повторяли 5 раз для каждого ингалятора в течение, в сумме, десяти измерений, и данные анализировали и представляли графически. Фиг. 48 показан результаты экспериментов в виде графика PIP (2) в зависимости от AUC (1) для двух ингаляторов, где каждая точка на графике представляет среднее значение по 10 выбросам. Опорожнение картриджа (или количество высвобожденного сухого порошка) было больше, чем 87% во время всех выбросов. Область ингаляции, ограниченная треугольником на графике, представляет зону на графике, в которой физически невозможно получить значения PIP (2) для устройства, при данных значениях AUC (1). Ингаляционные манипуляции, которые, как предполагалось, должны обеспечивать проходные критерии на основании вышеприведенных характеристик и находились сверху и справа от линий проходных критериев Gen 2 на Фиг. 48, обеспечивали приемлемые рабочие характеристики. Данные на Фиг. 48 показывают, что нижний предел для приемлемых рабочих характеристик настоящих устройств находится на уровне PIP (2), приблизительно, 2 кПа и AUC (1), по меньшей мере, приблизительно, 1,2 кПа × сек. Однако, в других экспериментах приемлемые рабочие характеристики продемонстрированы также при AUC (1), по меньшей мере, приблизительно 1,0 или, по меньшей мере, приблизительно 1,1 кПа × сек.
ПРИМЕР 13
Систему ингалятора, показанную для примера на Фиг. 7 (устройство 2) и содержащую картридж, содержащий воздушный канал через контейнер или емкость с порошком, который создает O-образный (кольцеобразный) (Фиг. 49 и 50) проход, испытали с препаратом, содержащим фармацевтический носитель или наполнитель, лактозу и два активных средства, для оценки его рабочих характеристик в сравнении с ингалятором предшествующего уровня техники (устройство 1, Diskus, GSK). Образец, составленный из препарата лактозы, смешанной с активными средствами, которые содержали 250 г тонкодисперсного флутиказона и 50 г тонкодисперсного сальметерола в качестве активных ингредиентов. Лактозу применили как фармацевтически приемлемый носитель. Рабочие характеристики ингалятора измеряли с двумя разными ингаляторами, вмещающими одинаковое количество порошка (11,5 мг), с использованием устройства для имитации ингаляции, описанного в международной патентной заявке PCT/US2010/055323 (WO/2011/056889), описание которой включено в настоящую заявку путем отсылки в части ее принципов, относящихся к предмету изобретения. Ингаляторы испытывали при дифференциальных давлениях 2 кПа и 4 кПа, которые являются перепадами давлений, которые человек может обычно развивать с ингалятором предшествующего уровня техники, например, с устройством 1. Суммарный выброс или испускание порошка из ингалятора за одну ингаляцию измеряли при давлении 2 и 4 кПа. Упомянутые давления создают пиковые потоки во время имитации, приведенные в таблице 11. Репрезентативные данные упомянутых экспериментов представлены также в таблице 12.
Таблица 11 | |||
2 кПа | |||
Сальметерол (мкг) | Флутиказон (мкг) | Пиковый поток (л/мин) | |
Устройство 1 | 8,28 | 47,88 | 56,1 |
Устройство 2 | 13,70 | 81,12 | 21,4 |
4 кПа | |||
Сальметерол (мкг) | Флутиказон (мкг) | Пиковый поток (л/мин) | |
Устройство 1 | 8,42 | 49,91 | 82,6 |
Устройство 2 | 13,93 | 78,53 | 30,7 |
Данные в таблице 11 и на Фиг. 53 и 54 показывают, что настоящий ингалятор (устройство 2) доставлял почти вдвое больше активного ингредиента в его порошковой струе, чем ингалятор предшествующего уровня техники (устройство 1) для каждого из активных ингредиентов, флутиказона и сальметерола, в рецептуре, при использовании одинакового дифференциального давления и при разных дифференциальных давлениях. Данные также показывают, что настоящий ингалятор (устройство 2) создавал меньшие пиковые объемные скорости потока, т.е. 82,6 литр/минута при 2 кПа в ингаляторе предшествующего уровня техники (устройство 1) в сравнении с пиковой объемной скоростью потока 21,4 литр/минута в настоящем ингаляторе (устройство 2). Упомянутое явление измерили и нашли неизменным при дифференциальном давлении 4 кПа.
ПРИМЕР 14
Упомянутые эксперименты проводили, чтобы испытать различные конструкции ингаляторов при попытках повышения процентного выброса дозы или усиления опорожнения устройства до приемлемых диапазонов для используемых порошков некоторых типов. Установлено, что, например, аморфные порошки имеют тенденцию к неудовлетворительному выбросу из стандартного ингалятора, и потеря активного средства в изделии дорого стоит для пациента. Поэтому, в упомянутых экспериментах разработали и изготовили два типа ингаляторов сухих порошков. Ингалятор сухого порошка O-модели (Фиг. 49 и 50), при этом ингалятор содержит жесткие каналы, которые создают воздействие, вызывающее беспорядочное движение, рециркуляцию воздушного потока через контейнер с порошком во время ингаляции в O-образном профиле перед выходом воздушного потока из контейнера. Второй ингалятор или U-модель был также разработан и изготовлен для сравнения, при этом ингалятор сухого порошка содержал жесткий воздушный канал через контейнер, по существу, U-образной формы и сконфигурированный с дефлектором таким образом, что, при использовании, воздушный поток, поступающий в контейнер, изменяет направление воздушного потока внутри полости или пространства контейнера на U-образный/серповидный путь или вниз перед выходом из контейнера. Испытанные порошки были либо кристаллическими, либо аморфными.
Микрочастицы могут быть агрегатами кристаллических пластинок с нерегулярными поверхностями и внутренними полостями, что типично для микрочастиц, созданных pH-управляемым осаждением DKP (дикетопиперазиновых) кислот. В данных вариантах осуществления активные средства могут вовлекаться в процесс осаждения или наноситься на поверхности кристаллов микрочастицы. Микрочастицы могут быть также сферическими оболочками или разрушенными сферическими оболочками, состоящими из солей DKP с диспергированным по ним активным средством. Обычно, упомянутые частицы можно получать посредством сушки распылением совместного раствора DKP и активного средства. Соль DKP в данных частицах может быть аморфной. Вышеприведенные описания следует понимать как примерные. Предполагается, что возможны и настоящим термином охватываются другие формы микрочастиц.
Микрочастицы DKP можно получать посредством основанного на pH осаждения свободной кислоты (или основания), приводящего к самоагрегированным микрочастицам, состоящим из агрегированных кристаллических пластинок. Стабильность частиц можно повышать небольшими количествами поверхностно-активного вещества, например, полисорбат-80, в растворе DKP, из которого осаждаются частицы (см., например, патентную публикацию США № 2007/0059373, «Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents», которая включена в настоящую заявку путем отсылки в полном объеме для всего, что относится в ней к препарату и дозировке микрочастиц DKP и состоящих из них сухих порошков). В конечном итоге, растворитель можно удалять с получением сухого порошка. Подходящие способы удаления растворителя включают в себя лиофилизацию и сушку распылением (см. например, патентную публикацию США № 2007/0196503, «A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent» и патент США № 6,444,226, «Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents», каждый из которых включен в настоящую заявку путем отсылки в полном объеме для всего, что относится в ней к препарату и дозировке микрочастиц DKP и состоящих из них сухих порошков). Микрочастицы из свободных кислот и оснований отличаются от микрочастиц, состоящих из солей DKP. Такие частицы обычно формируют (в отличие от сухих) посредством сушки распылением, дающей, в результате, сферы и/или сплющенные сферы аморфной соли (в отличие от свободной кислоты или основания), так что они представляют собой химически, физически и морфологически отличающиеся структуры.
Способы синтеза дикетопиперазинов описаны, например, в работах Katchalski, et al., J. Amer. Chem. Soc. 68, 879-880 (1946) и Kopple, et al., J. Org. Chem. 33(2), 862-864 (1968), содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки. 2,5-Дикето-3,6-ди(аминобутил)пиперазин (авторы Katchalski et al. упоминают его как лизин ангидрид) можно также получать посредством циклодимеризации N-эпсилон-P-L-лизина в расплавленный фенол, подобно способу авторов Kopple, et al, с последующим удалением блокирующих (P)-групп с помощью соответствующих реагентов и условий. Например, CBz-защитные группы можно удалять с применением 4,3 M HBr в уксусной кислоте. Этот способ может быть предпочтительным, поскольку в нем применяют коммерчески доступный исходный материал, он включает условия реакции, которые, как сообщают, сохраняют стереохимические характеристики исходных материалов в продукте, и все его этапы можно легко применить в производственных масштабах. Способы синтеза дикетопиперазинов описаны также в патенте США № 7709639, «Catalysis of Diketopiperazine Synthesis», который также включен путем отсылки в настоящую заявку в отношении его содержания, касающегося того же.
Наглядные схематические примеры O-образных воздушных каналов показаны на Фиг. 49 и 50, при этом движение потока внутри места вмещения порошка системы ингалятора сухого порошка происходит через контейнер или емкость с порошком от впускного отверстия пути движения порошка посредством, в основном, воздействий, вызывающих подъем, беспорядочное движение и рециркуляцию, по мере того, как частицы порошка, вовлекаемые в воздушный поток, распыляются через распыляющее отверстие. По существу, U-образная конфигурация канала через контейнер или емкость с порошком показана на Фиг. 51 и 52. На Фиг. 52, направление потока через ингалятор данного типа показано схематически и указано стрелками от воздуховпускных отверстий, через воздушные каналы, сформированные воздуховпускным отверстием, (горизонтальная стрелка) и через полость контейнера (полукольцевая стрелка) и воздуховыпускное отверстие (перпендикулярная стрелка) в мундштук ингалятора. Фиг. 50 и 52 поясняют также примерные варианты осуществления, содержащие два воздушных прохода; один через мундштук и другой через контейнер, при этом два протока пересекаются под углом, приблизительно, 90° и ближе к дистальному концу ингалятора.
Жесткие проточные каналы, показанные на Фиг. 49 и 51, могут быть согласованы с любым типом ингалятора сухого порошка для доставки порошковых композиций разных типов. В данных экспериментах кристаллический и аморфный порошки испытывали с воздушными каналами двух типов, предусмотренных в ингаляторах одинакового типа, однократно используемых, расходных. Фумарил-дикетопиперазин (TECHNOSPHERE®) применяли в качестве кристаллического порошка, а также испытывали препарат высушенного распылением аморфного порошка, содержащий 50% инсулина и 50% динатриевой соли FDKP. Рабочие характеристики ингалятора испытывали и оценивали путем измерений с использованием различных параметров, например, дифференциального давления, содержания порошка до и после тестирования различных порошков посредством имитируемой одной ингаляции. Распределение размеров частиц выбрасываемой порошковой струи для каждого использованного ингалятора также измеряли, как описано выше в примере 7. Репрезентативные данные представлены в таблице 12 ниже.
Таблица 12 | ||||||||||||
X16 | X50 | X50 | X84 | X84 | ||||||||
Образец | Тип порошка | Масса наполнения (мг) | Давление ингаляции (кПа) | Ингалятор | Размер образца | %CE | Стандартное отклонение (STD) | сред. | сред. | STD | STD | сред. |
1 | Порошок Technosphere - кристаллич. | 25 | 4 | O-модель | 10 | 93,02% | 3,09% | 1,90 | 6,86 | 0,42 | 21,55 | 1,84 |
2 | 4 | U-модель | 10 | 93,90% | 10,07% | 2,76 | 11,19 | 2,11 | 36,51 | 5,19 | ||
3 | 50% инсулин, 50% Na2FDKP - высушенный распылением аморфный | 25 | 4 | O-модель | 5 | 51,63% | 10,04% | 1,23 | 2,13 | 0,01 | 3,42 | 0,01 |
4 | 4 | U-модель | 5 | 89,23% | 3,40% | 1,24 | 2,28 | 0,04 | 4,05 | 0,11 |
В варианте осуществления ингалятора, содержащем U-образный воздушный канал через контейнер или емкость (U-модель), данные показывают, что упомянутый ингалятор был наиболее пригодным для доставки аморфных порошков с высоким содержанием активного средства, например, композицией, содержащей Na2FDKP и инсулин, при этом средний процент порошка, доставляемый из дозы 25 мг, по данным, собранным на 5 образцах одного и того же ингалятора, составлял 89,23% +/- 3,4% за одну ингаляцию, по сравнению с 51,63% +/- 10,04% для ингалятора, содержащего O-образный канал (O-модель). Небольшие массы порошков также показывают сходные свойства. Данные также указывают, что ингаляторы с U-образными воздушными каналами были также эффективны в отношении деагломерации аморфных порошков. То есть, распределение размеров частиц является одинаковым для ингаляторов обоих типов с использованием аморфных порошков, например, 50% выброшенной порошковой струи состояло из частиц меньше, чем или равных 2,13 мкм (значение VMGD) для O-модели в сравнении с 2,28 мкм для U-модели. Данные показывают, что ингаляторы U-модели более выгодны с аморфными порошками, содержащими, по меньшей мере, 50% активного средства на пептидное содержимое, чтобы создавать подходящую струю для ингаляции с улучшенными выбросом/опорожнением и уровнями деагломерации, сходными с теми, которые достигаются с ингаляторами O-модели. Данные также указывают на приемлемые выбросы препарата, содержащего кристаллические частицы.
Таблица 11 указывает также, что O-образный воздушный канал, созданный контейнером или емкостью с порошком, оказался более эффективным при деагломерации кристаллических порошков, например, TECHNOSPHERE®, как показано распределением размеров более мелких частиц (X16, X50 и X84), полученным с ингалятором данного типа, при этом 50% выброшенной порошковой струи состояло из частиц, имеющих геометрический диаметр 6,86 мкм в сравнении с 11,19 мкм для ингаляторов, содержащих U-образный воздушный канал для такой же дозы порошка при дифференциальном давлении 4 кПа.
Предыдущие раскрытия являются наглядными вариантами осуществления. Специалистам в данной области следует понимать, что устройства, методы и способы, раскрытые в настоящей заявке, поясняют репрезентативные варианты осуществления, которые удовлетворительно функционируют при применении настоящего раскрытия. Однако специалисты в данной области должны понимать в свете настоящего раскрытия, что в конкретные варианты осуществления, которые раскрыты, можно вносить множество изменений и, по-прежнему, получать сходный или подобный результат, без выхода за пределы существа и объема настоящего изобретения.
Если не указано иначе, то все числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, например, молекулярную массу, условия реакции и так далее, используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как изменяемые во всех случаях применения термина «приблизительно». Соответственно, если не указано обратного, численные параметры, приведенные в описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приближенными значениями, которые могут изменяться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены по настоящему изобретению. И, наконец, и не в качестве попытки ограничить применение теории эквивалентов к объему притязаний формулы изобретения, каждый численный параметр следует рассматривать, по меньшей мере, в свете числа сообщаемых значащих цифр и с применением обычных методов округления. Несмотря на то, что численные диапазоны и параметры, описывающие расширенный объем изобретения, являются приближенными значениями, численные значения, приведенные в конкретных примерах, сообщаются как можно точнее. Однако любое численное значение, по существу, содержит некоторые погрешности, с необходимостью возникающие из стандартного отклонения, обнаруживаемого при их соответствующих экспериментальных измерениях.
Признаки единственного числа в виде неопределенных и определенного артиклей и аналогичных ссылок, используемых в контексте описания изобретения (в частности, в контексте нижеследующей формулы изобретения), подлежат истолкованию в смысле содержания как единственного, так и множественного числа, если в настоящей заявке не указано иначе или прямо не противоречит контексту. Упоминание диапазонов значений в настоящей заявке предназначено только для сокращенного способа индивидуального упоминания каждого отдельного значения, попадающего в этот диапазон. Если в настоящем документе не указано иначе, каждое индивидуальное значение включено в настоящее описании, как если бы оно отдельно упоминалось в настоящем описании. Все способы, описанные в настоящей заявке, можно выполнять в любом подходящем порядке, если в настоящей заявке не указано иное, или, в ином случае, прямо не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или пояснительных выражений стиля (типа, например), приведенных в настоящем описании, предназначено только для улучшения пояснения изобретения и не налагает ограничения на объем изобретения, заявляемый иным образом. Никакие выражения в описании не подлежат интерпретации как указывающие на любой незаявленный элемент, существенный для применения изобретения.
Использование термина «или» в формуле изобретения служит для обозначения «и/или», если явно не указана ссылка только на альтернативные варианты, или если альтернативные варианты не являются взаимно исключающими, хотя раскрытие поддерживает определение, которое относится только к альтернативным вариантам и «и/или».
Группы альтернативных элементов или вариантов осуществления изобретения, раскрытые в настоящей заявке, нельзя интерпретировать как ограничение. Каждый элемент группы может упоминаться и быть заявлен по отдельности или в любом сочетании с другими элементами группы или другими элементами, упомянутыми в настоящем описании. Предполагается, что один или более элементов группы могут быть включены в группу или исключены из нее по причинам удобства и/или патентоспособности. Когда происходит любое подобное включение или исключение, в настоящей заявке предполагается, что описание должно содержать видоизмененную группу, с соответствием, тем самым, письменному описанию всех групп Маркуша, используемых в прилагаемой формуле изобретения.
В настоящей заявке представлены описания предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, в том числе, наилучший способ осуществления настоящего изобретения, известный авторам. Разумеется, специалистам со средним уровнем компетентности в данной области техники, после прочтения вышеприведенного описания, будут очевидны разновидности данных предпочтительных вариантов осуществления. Авторы настоящего изобретения предполагают, что специалисты со средним уровнем компетентности в данной области должны использовать упомянутые разновидности соответствующим образом, и авторы настоящего изобретения предполагают, что изобретение будет применяться иначе, чем описано конкретно в настоящей заявке. Соответственно, настоящее изобретение включает в себя все модификации и эквиваленты предмета изобретения, изложенного в формуле изобретения, прилагаемой к настоящему описанию, как допускает применимое законодательство. Более того, любое сочетание вышеописанных элементов во всех их возможных видоизменениях охватывается изобретением, если не указано иное в настоящей заявке, или иначе прямо не противоречит контексту.
Конкретные варианты осуществления, раскрытые в настоящей заявке, могут быть дополнительно ограничены в формуле изобретения с использованием формулировок «состоящий из» или «состоящий, по существу, из». При использовании в формуле изобретения, либо в поданной форме, либо в добавленной измененной форме, переходный термин «состоящий из» исключает любой элемент, этап или ингредиент, не указанный в формуле изобретения. Переходный термин «состоящий, по существу, из» ограничивает объем притязаний пункта формулы изобретения указанными материалами или этапами и материалами или этапами, которые существенно не влияют на основную и новую характеристику(и). Варианты осуществления изобретения, заявленные данным образом, по существу или явно описаны и разрешены в настоящем описании.
Кроме того, по всему настоящему описанию приведены многочисленные ссылки на патенты и печатные публикации. Каждая из вышеупомянутых ссылок и печатных публикаций по отдельности включены в настоящую заявку в полном объеме путем отсылки.
Кроме того, следует понимать, что варианты осуществления настоящего изобретения, раскрытые в настоящей заявке, поясняют принципы настоящего изобретения. Другие модификации, которые применимы, не выходят за пределы объема настоящего изобретения. Таким образом, например, но без ограничения, в соответствии с принципами настоящей заявки можно использовать альтернативные конфигурации настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничено в точности приведенными изображениями и описанием.
Claims (22)
1. Ингалятор сухого порошка, содержащий:
a) мундштук;
b) контейнер, содержащий сухой порошок, причем контейнер имеет первую вертикальную стенку и вторую вертикальную стенку, которые являются параллельными и противоположными друг другу;
c) дефлектор или стержень, расположенный в ингаляторе таким образом, что, когда контейнер находится в конфигурации дозирования, дефлектор или стержень расположен между первой вертикальной стенкой и второй вертикальной стенкой;
d) два жестких воздушных канала, ведущих к мундштуку, причем один из каналов проходит через контейнер, а другой обходит контейнер;
при этом дефлектор или стержень обращен к внутреннему объему контейнера с порошком для направления потока воздуха, входящего во внутренний объем контейнера, в конфигурации дозирования, от направления, параллельного мундштуку, по U-образному пути, который начинается в направлении вниз, переходящем к направлению, параллельному мундштуку через сухой порошок, а затем переходит к направлению, перпендикулярному мундштуку для выхода из контейнера, где воздушный канал, проходящий через контейнер, соединен с воздушным каналом, который обходит контейнер; и
при этом в конфигурации удержания сухой порошок герметично уплотнен от двух воздушных каналов и от дефлектора или стержня.
2. Ингалятор по п.1, имеющий значение сопротивления воздушному потоку в диапазоне от 0,065 (√кПа)/литр в минуту до 0,200 (√кПа)/литр в минуту.
3. Ингалятор по п.1, в котором контейнер встроен в корпус контейнера и наполнен сухим порошком.
4. Способ доставки сухого порошка субъекту, содержащий введение субъекту эффективного количества аморфного порошкового лекарственного препарата с помощью ингалятора сухого порошка по п.1.
5. Способ по п.4, в котором сухой порошок является препаратом для пероральной ингаляции и содержит количество сухого порошка от 1 мг до 50 мг.
6. Способ по п.4, в котором сухой порошок содержит дикетопиперазин или фармацевтически допустимую соль дикетопиперазина.
7. Способ по п.6, в котором дикетопиперазин имеет формулу 2,5-дикето-3,6-бис(N-X-4-аминобутил)пиперазин, где X выбран из группы, состоящей из фумарила, сукцинила, малеила, малонила, оксалила и глутарила.
8. Способ по п.7, в котором дикетопиперазин является бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикето-дикетопиперазином.
9. Способ по п.5, в котором сухой порошок содержит лекарство или активное вещество.
10. Способ по п.9, в котором активное вещество является эндокринным гормоном, вакцинами, низкомолекулярными соединениями, включая антиастматические средства, вазодилататоры, вазоконстрикторы, миорелаксанты, агонисты и антагонисты нейротрансмиттеров.
11. Способ по п.5, в котором сухой порошок содержит пептид, полипептид или их фрагменты, низкомолекулярное органическое соединение или молекулу нуклеиновой кислоты.
12. Способ по п.11, в котором упомянутый пептид является инсулином, глюкагоном, глюкагоноподобным пептидом-1, паратиреоидным гормоном, дезоксирибонуклеазой, окситоцином, оксинтомодулином, пептидом YY, экзендином, их аналогами или их фрагментами.
13. Способ по п.11, в котором низкомолекулярное органическое соединение является вазодилататором, вазоконстриктором, агонистом нейротрансмиттера или антагонистом нейротрансмиттера.
14. Способ по п.4, в котором порошок является аморфным порошком.
15. Способ по п.13, в котором низкомолекулярное органическое соединение является триптаном или опиатом.
16. Способ по п.15, в котором триптан является суматриптаном или ризатриптаном.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261671041P | 2012-07-12 | 2012-07-12 | |
US61/671,041 | 2012-07-12 | ||
PCT/US2013/050392 WO2014012069A2 (en) | 2012-07-12 | 2013-07-12 | Dry powder drug delivery systems and methods |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015104649A RU2015104649A (ru) | 2016-08-27 |
RU2650035C2 true RU2650035C2 (ru) | 2018-04-06 |
Family
ID=48901175
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015104649A RU2650035C2 (ru) | 2012-07-12 | 2013-07-12 | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9802012B2 (ru) |
EP (1) | EP2872205B1 (ru) |
JP (1) | JP6312262B2 (ru) |
KR (1) | KR102264177B1 (ru) |
CN (2) | CN104619369B (ru) |
AU (1) | AU2013289957B2 (ru) |
BR (1) | BR112015000529B1 (ru) |
CA (2) | CA3098386C (ru) |
DK (1) | DK2872205T3 (ru) |
ES (1) | ES2624294T3 (ru) |
HK (1) | HK1210065A1 (ru) |
IL (1) | IL236666B (ru) |
MX (1) | MX354163B (ru) |
MY (1) | MY176411A (ru) |
RU (1) | RU2650035C2 (ru) |
SG (2) | SG11201500218VA (ru) |
WO (1) | WO2014012069A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201500141B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2742406C1 (ru) * | 2020-09-29 | 2021-02-05 | Общество с ограниченной ответственностью "ВКМ групп" | Ингалятор |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
JP4681231B2 (ja) | 2002-03-20 | 2011-05-11 | マンカインド コーポレイション | 吸入装置 |
BRPI0514263B8 (pt) | 2004-08-20 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | método para a síntese de bis-3,6-[4-aminobutil]-2,5-dicetopiperazina n-protegida |
KR101306384B1 (ko) | 2004-08-23 | 2013-09-09 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염 |
EP1928423B1 (en) | 2005-09-14 | 2015-12-09 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
WO2007098500A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Mannkind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
CA2982550C (en) | 2008-06-13 | 2020-08-25 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
US20190262557A1 (en) * | 2010-03-04 | 2019-08-29 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
CN102065942B (zh) | 2008-06-20 | 2013-12-11 | 曼金德公司 | 用于对吸入工作进行实时描绘的交互式设备和方法 |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
ES2943333T3 (es) | 2009-06-12 | 2023-06-12 | Mannkind Corp | Micropartículas de dicetopiperazina con superficies específicas definidas |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
AU2011271097B2 (en) | 2010-06-21 | 2014-11-27 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
USD742503S1 (en) * | 2011-01-12 | 2015-11-03 | Vectura Gmbh | Mobile inhaler device |
CN103826988B (zh) | 2011-04-01 | 2016-03-09 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
EP2747815B1 (en) | 2011-09-07 | 2017-11-29 | Concentrx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhalation device |
JP6018640B2 (ja) | 2011-10-24 | 2016-11-02 | マンカインド コーポレイション | 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム |
US9802012B2 (en) * | 2012-07-12 | 2017-10-31 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
PL2934567T3 (pl) | 2012-12-21 | 2018-10-31 | Sanofi | Pochodne eksendyny-4 jako podwójny agonista GLP1/GIP lub potrójny agonista GLP1/GIP/glukagon |
KR102391750B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-04-28 | 맨카인드 코포레이션 | 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법 |
CN105451716A (zh) | 2013-07-18 | 2016-03-30 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
GB2521148B (en) * | 2013-12-10 | 2016-06-08 | Kind Consumer Ltd | Airflow testing apparatus |
TW201609799A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重glp-1/gip受體促效劑 |
EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
WO2015086728A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
WO2015086730A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
DE102015000351B3 (de) * | 2015-01-19 | 2016-05-04 | Klaus Dieter Beller | Pulverinhalator,dessen Baueinheiten Pulverbehältnis und Luftkanalgehäuse sowie Verwendung des Pulverinhaltor |
AU2016247911B2 (en) * | 2015-04-15 | 2020-06-11 | Philip Morris Products S.A. | Dual resistance dry powder inhaler |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
USD780906S1 (en) * | 2015-09-02 | 2017-03-07 | Trudell Medical International | Respiratory treatment device |
US20170071248A1 (en) * | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Sansa Corporation (Barbados) Inc. | System and Method for Controlling the Harshness of Nicotine-Based Dry Powder Formulations |
GB2544477A (en) * | 2015-11-16 | 2017-05-24 | 3M Innovative Properties Co | Improvements in or relating to medical actuators |
USD824016S1 (en) * | 2016-01-29 | 2018-07-24 | Mannkind Corporation | Inhaler |
USD824510S1 (en) * | 2016-01-29 | 2018-07-31 | Mannkind Corporation | Inhaler |
USD841798S1 (en) * | 2016-01-29 | 2019-02-26 | Mannkind Corporation | Inhaler |
USD824015S1 (en) * | 2016-01-29 | 2018-07-24 | Mannkind Corporation | Inhaler |
JP2019516485A (ja) | 2016-05-19 | 2019-06-20 | マンカインド コーポレイション | 吸入を検出および監視するための機器、システム、および方法 |
CN106237463A (zh) * | 2016-08-08 | 2016-12-21 | 中山市美捷时包装制品有限公司 | 一种储库型干粉吸入给药系统 |
CN106039497A (zh) * | 2016-08-08 | 2016-10-26 | 中山市美捷时包装制品有限公司 | 一种干粉吸入装置的计数机构 |
IT201600093878A1 (it) * | 2016-09-19 | 2018-03-19 | Hollycon Italy Pte Ltd S R L | Inalatore monodose a perdere per medicinali in polvere |
WO2018071425A1 (en) * | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhaler and methods of use thereof |
USD814629S1 (en) * | 2016-10-31 | 2018-04-03 | Delta Electronics, Inc. | Mouthpiece |
AU2018244582A1 (en) | 2017-03-28 | 2019-09-19 | Concentrx Pharmaceuticals, Inc. | Devices and methods for delivering dry powder medicaments |
USD834178S1 (en) * | 2017-05-19 | 2018-11-20 | Mannkind Corporation | Inhaler |
GB201713899D0 (en) * | 2017-08-30 | 2017-10-11 | Indosys Ltd | Multi-dose medicament delivery device |
USD851748S1 (en) * | 2017-11-08 | 2019-06-18 | Mannkind Corporation | Inhaler |
KR20200125632A (ko) * | 2018-02-26 | 2020-11-04 | 신 니뽄 바이오메디칼 라보라토리즈, 엘티디. | 분말 제제, 카트리지 및 디바이스 |
EP3844209B1 (en) * | 2018-08-31 | 2022-06-22 | Evonik Operations GmbH | Process for preparing a polymer powder |
CN109276799B (zh) * | 2018-11-27 | 2021-02-09 | 谢欣欣 | 一种耳科药粉混合式喷药器 |
EP3930807B1 (en) * | 2019-02-27 | 2023-11-08 | NuvoAir AB | A method and a device for estimating an amount of a powder shaped material passing a bend in a flow channel |
US11602164B2 (en) * | 2019-03-14 | 2023-03-14 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device with graded porosity from inner to outer wall surfaces |
US20210016019A1 (en) * | 2019-07-19 | 2021-01-21 | Convexity Scientific Inc. | Flow-stop enabled mouthpiece, and portable nebulizer thereof |
CN111235036B (zh) * | 2020-01-15 | 2022-03-18 | 西北大学 | 一种冠突散囊菌及从其中分离纯化二酮哌嗪二聚体的方法 |
WO2021216917A1 (en) * | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Topical Sinus Therapeutics, Inc. | Targeted administration to the oropharynx of viscous or dry powder fluticasone propionate and related corticosteroids for the treatment of eosinophilic esophagitis (eoe) |
WO2023137033A1 (en) * | 2022-01-12 | 2023-07-20 | Soracco Ryan D | Pharmaceutical compositions and methods |
GB2618145A (en) * | 2022-04-29 | 2023-11-01 | Merxin Ltd | Manifold |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5437271A (en) * | 1993-04-06 | 1995-08-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
US5533505A (en) * | 1992-03-04 | 1996-07-09 | Astra Aktiebolag | Disposable inhaler |
RU2141351C1 (ru) * | 1994-06-17 | 1999-11-20 | Траделл Медикал Лимитед | Способ доставки лекарственного средства в дыхательную систему пациента, способ доставки лекарственного средства в одно или два легких пациента, которому не вставлена интубационная трубка, способ доставки аэрозоля лекарственного средства в легкие пациента, способ доставки лекарственного средства к разветвленному участку дыхательной системы пациента, катетер для доставки аэрозоля лекарственного средства в легкие пациента (варианты), катетерная система для доставки аэрозоля лекарственного средства в легкие пациента, катетерная система для доставки аэрозольной терапии в легкие пациента, дренажный катетер для использования в интубационной трубке и способ изготовления катетера для распыления жидкости с помощью газа |
US6575160B1 (en) * | 1997-08-07 | 2003-06-10 | Art Slutsky | Inhalation device |
US20090084379A1 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-02 | Baxter International Inc. | Dry powder inhaler |
US20100197565A1 (en) * | 2008-06-13 | 2010-08-05 | Smutney Chad C | Dry powder drug delivery system |
Family Cites Families (1081)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB475440A (en) | 1935-09-23 | 1937-11-19 | Mine Safety Appliances Co | Improvements in or relating to apparatus for determining the flow resistance of breathing apparatus elements |
US2549303A (en) | 1949-04-20 | 1951-04-17 | Bristol Lab Inc | Inhaler for crystalline pencilllin or the like |
BE509861A (ru) | 1952-03-13 | |||
US2754276A (en) | 1953-02-12 | 1956-07-10 | Du Pont | Cellular compositions utilizing dinitrosopentamethylene-tetramine as the blowing agent |
US3337740A (en) | 1962-02-13 | 1967-08-22 | Deering Milliken Res Corp | Process for separating acrylic acid from impurities |
US4187129A (en) | 1962-05-14 | 1980-02-05 | Aerojet-General Corporation | Gelled mechanically stable high energy fuel composition containing metal platelets |
FR1451293A (fr) | 1964-05-18 | 1966-01-07 | Entoleter | Matière composite et son procédé de préparation |
US3407203A (en) | 1965-03-22 | 1968-10-22 | Union Carbide Corp | Novel process for the preparation of diketopiperazines |
US3669113A (en) | 1966-03-07 | 1972-06-13 | Fisons Ltd | Inhalation device |
US3518340A (en) | 1968-04-15 | 1970-06-30 | Dow Corning | Method of forming silicone rubber drug carriers |
US3622053A (en) | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
US3673698A (en) | 1970-11-25 | 1972-07-04 | Albert S Guerard | Process for freeze drying with carbon dioxide |
BE794951A (fr) | 1972-02-03 | 1973-05-29 | Parke Davis & Co | Conditionnement soluble dans l'eau |
US3873651A (en) | 1972-05-12 | 1975-03-25 | Atomic Energy Commission | Freeze drying method for preparing radiation source material |
US3823843A (en) | 1972-10-26 | 1974-07-16 | Lilly Co Eli | Locking capsule |
US3856142A (en) | 1973-01-24 | 1974-12-24 | Mine Safety Appliances Co | Inhalant package |
FR2224175B1 (ru) | 1973-04-04 | 1978-04-14 | Isf Spa | |
US3980074A (en) | 1973-07-18 | 1976-09-14 | Beecham Group Limited | Device for the administration of powders |
GB1479283A (en) | 1973-07-23 | 1977-07-13 | Bespak Industries Ltd | Inhaler for powdered medicament |
GB1459488A (en) | 1974-03-19 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazinedione derivatives |
IT1017153B (it) | 1974-07-15 | 1977-07-20 | Isf Spa | Apparecchio per inalazioni |
US4018619A (en) | 1974-09-23 | 1977-04-19 | Iu Technology Corporation | Highly activated mixtures for constructing load bearing surfaces and method of making the same |
US4005711A (en) | 1975-01-13 | 1977-02-01 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
DE2502251A1 (de) | 1975-01-17 | 1976-07-22 | Schering Ag | Vorrichtung zur inhalation pulverfoermiger feststoffe |
US4040536A (en) | 1975-05-05 | 1977-08-09 | R. P. Scherer Corporation | Locking hard gelatin capsule |
JPS528096A (en) | 1975-06-09 | 1977-01-21 | Nat Distillers Chem Corp | Method for resisting agglomeration of ethyleneevinyl acetate copolymers |
US4153689A (en) | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
US3998226A (en) | 1975-09-22 | 1976-12-21 | Edward G. Gomez | Inhalation device for encapsulated concentrates |
GB1509979A (en) | 1975-11-28 | 1978-05-10 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin |
US4102953A (en) | 1976-05-25 | 1978-07-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Method for making extruded, solventless, composite-modified double base propellant |
USD252707S (en) | 1977-01-03 | 1979-08-21 | Joel Besnard | Inhaler |
GB1598081A (en) | 1977-02-10 | 1981-09-16 | Allen & Hanburys Ltd | Inhaler device for dispensing medicaments |
US4171000A (en) | 1977-03-23 | 1979-10-16 | Uhle Klaus P | Smoking device |
IE46865B1 (en) | 1977-04-29 | 1983-10-19 | Allen & Hanburys Ltd | Device for dispensing medicaments |
US4148308A (en) | 1977-05-31 | 1979-04-10 | Sayer William J | Mouthpiece with a tongue retractor |
US4110240A (en) | 1977-07-29 | 1978-08-29 | Wyrough And Loser, Inc. | Coprecipitation process |
US4091077A (en) | 1977-08-12 | 1978-05-23 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Process for recovering filler from polymer |
US4211769A (en) | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
US4268460A (en) | 1977-12-12 | 1981-05-19 | Warner-Lambert Company | Nebulizer |
CA1113044A (en) | 1977-12-16 | 1981-11-24 | J. Paul Leblond | Personal repellant device |
US4356167A (en) | 1978-01-27 | 1982-10-26 | Sandoz, Inc. | Liposome drug delivery systems |
US4175556A (en) | 1978-04-07 | 1979-11-27 | Freezer Winthrop J | Inhaler with flow-through cap |
US4196196A (en) | 1978-06-19 | 1980-04-01 | Tiholiz Ivan C | Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states |
US4168002A (en) | 1978-08-03 | 1979-09-18 | Crosby Leslie O | Multiple-seed package card |
US4272398A (en) | 1978-08-17 | 1981-06-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Microencapsulation process |
DE2840442C2 (de) | 1978-09-16 | 1982-02-11 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verwendung des Diketopiperazins L-Leu-L-Trp als Geschmacksstoff für Getränke mit bitterer Geschmacksrichtung |
DE2849493C2 (de) | 1978-11-15 | 1982-01-14 | Carl Heyer Gmbh, Inhalationstechnik, 5427 Bad Ems | In der Hand zu haltender Aerosolspender |
USD269463S (en) | 1978-12-08 | 1983-06-21 | Fisons Limited | Container for a medicinal inhaler |
JPS5837833Y2 (ja) | 1979-04-27 | 1983-08-26 | 凸版印刷株式会社 | アンプル収納容器 |
JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
US4407525A (en) | 1979-10-04 | 1983-10-04 | Gao Gesellschaft Fur Automation Und Organisation Mbh | Identification card with hallmark for authentication by incident and transmitted light |
GB2072536B (en) | 1980-03-25 | 1983-12-07 | Malem H | Nebuliser |
US4289759A (en) | 1980-06-23 | 1981-09-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Immunoregulatory diketopiperazine compounds |
EP0055537B1 (en) | 1980-12-12 | 1984-12-05 | Combi Co., Ltd. | Inhaler |
US4900730A (en) | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
GB2092136B (en) | 1981-01-17 | 1985-06-05 | Mitsui Toatsu Chemicals | Production of n-substituted amide compounds |
JPS58140026A (ja) | 1982-01-14 | 1983-08-19 | Toyo Jozo Co Ltd | 吸収性良好な製剤 |
IT1220979B (it) | 1981-06-04 | 1990-06-21 | Lofarma Farma Lab | Capsule contenenti un allergene e procedimento per la loro preparazione |
SE438261B (sv) | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
CY1492A (en) | 1981-07-08 | 1990-02-16 | Draco Ab | Powder inhalator |
US5260306A (en) | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
USD276654S (en) | 1981-09-15 | 1984-12-04 | Aktiebolaget Draco | Medical aerosol inhalation device |
KR890000664B1 (ko) | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
US4659696A (en) | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
US4483922A (en) | 1982-05-14 | 1984-11-20 | Amf Inc. | Inactivation of enzymes |
US4526804A (en) | 1982-08-30 | 1985-07-02 | Ball Corporation | Method for providing sheet metal stock with finely divided powder |
US4487327A (en) | 1982-12-21 | 1984-12-11 | Grayson Robert E | Locking capsule |
JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
US4481139A (en) | 1983-04-13 | 1984-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Peptide antagonists of substance P |
AU90762S (en) | 1983-06-29 | 1985-08-15 | Glaxo Group Ltd | Inhaler |
US4581020A (en) | 1983-07-18 | 1986-04-08 | Trimedyne, Inc. | Medication delivery device and system for percutaneous administration of medication |
GB8325529D0 (en) | 1983-09-23 | 1983-10-26 | Lilly Industries Ltd | Medicinal forms |
CH661878A5 (de) | 1983-11-04 | 1987-08-31 | Warner Lambert Co | Kapsel-dosierungsformen. |
US4671954A (en) | 1983-12-13 | 1987-06-09 | University Of Florida | Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof |
USD295321S (en) | 1984-03-13 | 1988-04-19 | Glaxo Group Limited | Inhaler container for a medical aerosol |
JPS60248618A (ja) | 1984-05-24 | 1985-12-09 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | ジペプチドを含有する潰瘍治療剤 |
US4927555A (en) | 1984-08-13 | 1990-05-22 | Colgate-Palmolive Company | Process for making thixotropic detergent compositions |
USD288852S (en) | 1984-08-29 | 1987-03-17 | Aruman Co., Ltd. | Disposable inhaler |
US4757066A (en) | 1984-10-15 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
IE58468B1 (en) | 1984-10-25 | 1993-09-22 | Warner Lambert Co | Method for sealing capsules and capsule |
US4592348A (en) | 1984-12-17 | 1986-06-03 | Waters Iv William C | Aerosol inhaler |
US4946828A (en) | 1985-03-12 | 1990-08-07 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
SE448277B (sv) | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
US5785989A (en) | 1985-05-01 | 1998-07-28 | University Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments |
US4615817A (en) | 1985-05-17 | 1986-10-07 | Mccoy Frederic C | Additives containing polytetrafluoroethylene for making stable lubricants |
CA1318730C (en) | 1985-05-30 | 1993-06-01 | C. Edward Capes | Method of separating carbonaceous components from particulate coal containing inorganic solids and apparatus therefor |
US5098590A (en) | 1988-02-04 | 1992-03-24 | Colgate Palmolive Co. | Thixotropic aqueous automatic dishwasher detergent compositions with improved stability |
PT83094B (pt) | 1985-07-30 | 1993-07-30 | Glaxo Group Ltd | Dispositivos proprios para a administracao de medicamentos a pacientes |
AT384552B (de) | 1985-08-01 | 1987-12-10 | Hurka Wilhelm | Inhalationsgeraet zur dosierung und verteilung von festkoerpern in die atemluft |
US4624861A (en) | 1985-09-05 | 1986-11-25 | Gte Products Corporation | Rare earth oxysulfide phosphors and processes for creating same |
US4742156A (en) | 1985-09-30 | 1988-05-03 | Mcneilab, Inc. | Peptide antagonists of neurokinin B and opthalmic solutions containing them |
PT83613B (en) | 1985-10-28 | 1988-11-21 | Lilly Co Eli | Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue |
EP0248051A1 (en) | 1985-11-29 | 1987-12-09 | FISONS plc | Pharmaceutical composition including sodium cromoglycate |
LU86258A1 (fr) | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
US4849227A (en) | 1986-03-21 | 1989-07-18 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US6849708B1 (en) | 1986-05-05 | 2005-02-01 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone and uses thereof |
US4926852B1 (en) | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
USD301273S (en) | 1986-07-10 | 1989-05-23 | Leonard G Darin | Hand held fly suction device |
JPS6320301A (ja) | 1986-07-11 | 1988-01-28 | Dainichi Color & Chem Mfg Co Ltd | キトサン微小粒体 |
US5042975A (en) | 1986-07-25 | 1991-08-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose |
KR950014440B1 (ko) | 1986-08-11 | 1995-11-28 | 이노바타 바이오메드 리미티드 | 마이크로캡슐을 포함하는 제약학적 배합물 |
NL8720442A (nl) | 1986-08-18 | 1989-04-03 | Clinical Technologies Ass | Afgeefsystemen voor farmacologische agentia. |
USRE35862E (en) | 1986-08-18 | 1998-07-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids |
ATE76311T1 (de) | 1986-08-19 | 1992-06-15 | Genentech Inc | Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und zytokinen. |
DE3639836A1 (de) | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Sigrid Bechter | Mundstueck fuer ein inhalationsgeraet |
KR890003520Y1 (ko) | 1986-12-20 | 1989-05-27 | 주식회사 서흥캅셀 | 의약용 캅셀 |
US4861627A (en) | 1987-05-01 | 1989-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of multiwall polymeric microcapsules |
US4981295A (en) | 1987-05-11 | 1991-01-01 | City Of Hope | Respiratory training using feedback |
US6645504B1 (en) | 1987-06-24 | 2003-11-11 | Autoimmune Inc. | Bystander suppression of type I diabetes by oral administration of glucagon |
DE3727894A1 (de) | 1987-08-21 | 1989-03-02 | Stephan Dieter | Kapsel fuer pharmazeutisch wirksame inhaltsstoffe einer droge |
GB8723846D0 (en) | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
US4887722A (en) | 1987-12-11 | 1989-12-19 | Greenward Sr Edward H | Method for beneficiating by carbonaceous refuse |
DE3801326A1 (de) | 1988-01-19 | 1989-07-27 | Asea Brown Boveri | Verfahren zur herstellung einer keramiksuspension |
US4981625A (en) | 1988-03-14 | 1991-01-01 | California Institute Of Technology | Monodisperse, polymeric microspheres produced by irradiation of slowly thawing frozen drops |
GB8813338D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Osprey Metals Ltd | Powder production |
USD316902S (en) | 1988-09-02 | 1991-05-14 | Hoelfing H Curt | Meter hose inhaler reservoir |
GB8821287D0 (en) | 1988-09-12 | 1988-10-12 | Ici Plc | Device |
EP0360340A1 (en) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
USD321570S (en) | 1988-09-30 | 1991-11-12 | Blasdell Richard J | Inhaler |
ES2051371T3 (es) | 1988-10-04 | 1994-06-16 | Univ Johns Hopkins | Inhalador de aerosoles. |
JPH02104531A (ja) | 1988-10-14 | 1990-04-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
US4984158A (en) | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
JPH02115154A (ja) | 1988-10-25 | 1990-04-27 | Kao Corp | イミド化合物及びその用途 |
USD326517S (en) | 1988-10-27 | 1992-05-26 | Glaxo Group Limited | Inhalator |
JP2692742B2 (ja) | 1988-11-30 | 1997-12-17 | 株式会社ツムラ | 新規なリグナン類 |
US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
US5075027A (en) | 1989-02-06 | 1991-12-24 | Colgate Palmolive Co. | Thixotropic aqueous scented automatic dishwasher detergent compositions |
US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
IT1228460B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore monouso con capsula pre-forata |
IT1228459B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
US4983402A (en) | 1989-02-24 | 1991-01-08 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Orally administerable ANF |
SE466684B (sv) | 1989-03-07 | 1992-03-23 | Draco Ab | Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator |
US5358734A (en) | 1989-03-30 | 1994-10-25 | Gte Products Corporation | Process for producing a blue emitting lamp phosphor |
US5215739A (en) | 1989-04-05 | 1993-06-01 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Spray gel base and spray gel preparation using thereof |
US5067500A (en) | 1989-04-24 | 1991-11-26 | Philip Morris Incorporated | Container for additive materials for smoking articles |
US4991605A (en) | 1989-04-24 | 1991-02-12 | Philip Morris Incorporated | Container for additive materials for smoking articles |
EP0705614B1 (en) | 1989-04-28 | 2002-09-25 | Riker Laboratories, Inc. | Dry powder inhalation device |
GB8909891D0 (en) | 1989-04-28 | 1989-06-14 | Riker Laboratories Inc | Device |
ATE99546T1 (de) | 1989-05-01 | 1994-01-15 | Alkermes Inc | Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekuelen. |
US5019400A (en) | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
US5017383A (en) | 1989-08-22 | 1991-05-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing fine coated pharmaceutical preparation |
GB8919131D0 (en) | 1989-08-23 | 1989-10-04 | Riker Laboratories Inc | Inhaler |
US5270305A (en) | 1989-09-08 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
DK544589D0 (da) | 1989-11-01 | 1989-11-01 | Novo Nordisk As | Manuel betjent apparat til dispensering af en forudbestemt maengde af et pulverformet stof |
JP2571874B2 (ja) | 1989-11-06 | 1997-01-16 | アルカーメス コントロールド セラピューティクス,インコーポレイテッド | タンパク質マイクロスフェア組成物 |
US5188837A (en) | 1989-11-13 | 1993-02-23 | Nova Pharmaceutical Corporation | Lipsopheres for controlled delivery of substances |
US5105291A (en) | 1989-11-20 | 1992-04-14 | Ricoh Company, Ltd. | Liquid crystal display cell with electrodes of substantially amorphous metal oxide having low resistivity |
US5131539A (en) | 1989-12-06 | 1992-07-21 | Canon Kabushiki Kaisha | Package for ink jet cartridge |
USD331106S (en) | 1989-12-30 | 1992-11-17 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh & Co. Kg | Single use inhaler |
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
US5201308A (en) | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
US6536427B2 (en) | 1990-03-02 | 2003-03-25 | Glaxo Group Limited | Inhalation device |
YU48707B (sh) | 1990-03-02 | 1999-07-28 | Glaxo Group Limited | Aparat za inhaliranje - inhalator |
SK280967B6 (sk) | 1990-03-02 | 2000-10-09 | Glaxo Group Limited | Inhalačný prístroj |
US5615670A (en) | 1990-03-07 | 1997-04-01 | Fisons Plc | Powder inhaler with centrifugal force used to meter powder |
IT1240750B (it) | 1990-04-12 | 1993-12-17 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di sostanze medicamentose in polvere |
JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
US5328464A (en) | 1990-04-24 | 1994-07-12 | Science Incorporated | Closed drug delivery system |
USD338268S (en) | 1990-05-04 | 1993-08-10 | Omron Corporation | Heating inhaler |
JPH05507090A (ja) | 1990-05-08 | 1993-10-14 | リポサーム テクノロジー インコーポレイテッド | 直接噴霧乾燥された薬剤/脂質粉末組成物 |
IL98441A (en) | 1990-06-14 | 1995-12-31 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Powder inhaler |
DE4021263C2 (de) | 1990-07-04 | 1996-04-11 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung für Medien |
GB9015522D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Braithwaite Philip W | Inhaler |
US5447728A (en) | 1992-06-15 | 1995-09-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
US5714167A (en) | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5541155A (en) | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
US5451410A (en) | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
WO1994023767A1 (en) | 1993-04-22 | 1994-10-27 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5443841A (en) | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
JPH04103585A (ja) | 1990-08-24 | 1992-04-06 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ピロリジン環を有する化合物 |
US5074418A (en) | 1990-09-12 | 1991-12-24 | Pitney Bowes Inc. | Ink replenishing system transport and storage container |
SE9002895D0 (sv) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | Astra Ab | Inhalation devices for dispensing powders i |
WO1992004928A2 (en) | 1990-09-26 | 1992-04-02 | Pharbita B.V. | Inhaler devices provided with a reservoir for several doses of medium for inhaling, transporting device, whirl chamber |
US5170801A (en) | 1990-10-02 | 1992-12-15 | Glaxo Inc. | Medical capsule device actuated by radio-frequency (rf) signal |
FR2667509B1 (fr) | 1990-10-04 | 1995-08-25 | Valois | Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes. |
IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
GB9024760D0 (en) | 1990-11-14 | 1991-01-02 | Riker Laboratories Inc | Inhalation device and medicament carrier |
US5124291A (en) | 1990-11-15 | 1992-06-23 | The Standard Oil Company | Method for deagglomerating and re-exposing catalyst in a fluid bed reactor |
GB9026191D0 (en) | 1990-12-01 | 1991-01-16 | Harris Pharma Ltd | Breath actuated dispensing device |
GB9027234D0 (en) | 1990-12-15 | 1991-02-06 | Harris Pharma Ltd | An inhalation device |
NZ241034A (en) | 1990-12-17 | 1995-03-28 | Minnesota Mining & Mfg | Inhaler device with a dosage control that deactivates an aerosol generator after predetermined time or dosage |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
GB2253200A (en) | 1991-02-01 | 1992-09-02 | Harris Pharma Ltd | Inhalation apparatus and fracturable capsule for use therewith |
AU1442592A (en) | 1991-02-20 | 1992-09-15 | Nova Pharmaceutical Corporation | Controlled release microparticulate delivery system for proteins |
US5208998A (en) | 1991-02-25 | 1993-05-11 | Oyler Jr James R | Liquid substances freeze-drying systems and methods |
ES2179068T3 (es) | 1991-03-05 | 2003-01-16 | Aradigm Corp | Metodo y dispositivo para corregir el desplazamiento de deriva de un detector de presion de flujo. |
US5394866A (en) | 1991-03-05 | 1995-03-07 | Aradigm Corporation | Automatic aerosol medication delivery system and methods |
US5404871A (en) | 1991-03-05 | 1995-04-11 | Aradigm | Delivery of aerosol medications for inspiration |
USD338062S (en) | 1991-03-06 | 1993-08-03 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
USD347057S (en) | 1991-03-14 | 1994-05-17 | Technosystem Limited | Inhaler |
US5797391A (en) | 1991-03-28 | 1998-08-25 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Inhaler |
US5413804A (en) | 1991-04-23 | 1995-05-09 | Cacique, Inc. | Process for making whey-derived fat substitute product and products thereof |
US5244653A (en) | 1991-05-01 | 1993-09-14 | Isp Chemicals Inc. | Glycine anhydride dimethylol as a biocide and preservative |
US5492112A (en) | 1991-05-20 | 1996-02-20 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US6055980A (en) | 1991-05-20 | 2000-05-02 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5327883A (en) | 1991-05-20 | 1994-07-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using |
US6060069A (en) | 1991-05-20 | 2000-05-09 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Pulmonary delivery of pharmaceuticals |
FR2676929B1 (fr) | 1991-05-30 | 1994-02-11 | Aerosols Bouchage Ste Fse | Inhalateur de poudres. |
CA2070061C (en) | 1991-06-07 | 2004-02-10 | Shigeyuki Takama | Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition |
IT1248059B (it) | 1991-06-14 | 1995-01-05 | Miat Spa | Insufflatore multidose per farmaci in polvere |
CA2112674C (en) | 1991-07-02 | 2005-10-04 | John S. Patton | Method and device for delivering aerosolized medicaments |
US6681767B1 (en) | 1991-07-02 | 2004-01-27 | Nektar Therapeutics | Method and device for delivering aerosolized medicaments |
US5203768A (en) | 1991-07-24 | 1993-04-20 | Alza Corporation | Transdermal delivery device |
US5337740A (en) | 1991-08-01 | 1994-08-16 | New England Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices |
GB9116610D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Danbiosyst Uk | Preparation of microparticles |
US5139878A (en) | 1991-08-12 | 1992-08-18 | Allied-Signal Inc. | Multilayer film constructions |
ATE139130T1 (de) | 1991-08-16 | 1996-06-15 | Sandoz Ag | Inhalator zur verabreichung von pulverförmigen substanzen |
US5287850A (en) | 1991-08-20 | 1994-02-22 | Habley Medical Technology Corporation | Timing and velocity controlled powered pharmaceutical inhaler |
US6029661A (en) | 1991-08-26 | 2000-02-29 | 3M Innovative Properties Company | Powder dispenser |
USD337636S (en) | 1991-09-12 | 1993-07-20 | Devilbiss Health Care, Inc. | Ultrasonic medicament nebulizer |
US5167506A (en) | 1991-10-24 | 1992-12-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhalation device training system |
USD348100S (en) | 1991-10-29 | 1994-06-21 | Fisons Plc | Medicament inhaler |
USD350602S (en) | 1991-11-01 | 1994-09-13 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Combined dry powder inhaler and cap |
US6063910A (en) | 1991-11-14 | 2000-05-16 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation |
USD350821S (en) | 1991-11-18 | 1994-09-20 | Smithkline Beecham P.L.C. | Oral inhaler |
SE9103572D0 (sv) | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Astra Ab | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
USD340975S (en) | 1991-12-02 | 1993-11-02 | Thayer Medical Corporation | Combined expansion chamber metered dose inhaler dispenser and adaptor |
US5338837A (en) | 1991-12-13 | 1994-08-16 | The Trustees Of Princeton University | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same |
DE4211475A1 (de) | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Asta Medica Ag | Pulverinhalator |
GB2262452B (en) | 1991-12-19 | 1995-12-20 | Minnesota Mining & Mfg | Inhalation device |
JP3121080B2 (ja) | 1991-12-19 | 2000-12-25 | アール・ピー・シーラー コーポレイション | カプセル封入用溶液 |
US5363842A (en) | 1991-12-20 | 1994-11-15 | Circadian, Inc. | Intelligent inhaler providing feedback to both patient and medical professional |
US5525519A (en) | 1992-01-07 | 1996-06-11 | Middlesex Sciences, Inc. | Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers |
US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
WO1993013752A1 (en) | 1992-01-21 | 1993-07-22 | Sri International | Improved process for preparing micronized polypeptide drugs |
DE9209050U1 (ru) | 1992-02-13 | 1992-10-01 | Schrader, Barthold Von, 2400 Travemuende, De | |
US5476093A (en) | 1992-02-14 | 1995-12-19 | Huhtamaki Oy | Device for more effective pulverization of a powdered inhalation medicament |
US5469971A (en) | 1992-02-26 | 1995-11-28 | Estee Lauder Inc. | Method and apparatus for deagglomerating powder |
US5639441A (en) | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
US5352461A (en) | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
USD348929S (en) | 1992-04-03 | 1994-07-19 | Norton Healthcare Limited | Medicament inhaler |
CA2096302A1 (en) | 1992-05-15 | 1993-11-16 | David Kilis | Air flow controller and recording system |
USD345013S (en) | 1992-06-11 | 1994-03-08 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
USD350193S (en) | 1992-06-11 | 1994-08-30 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
USD344796S (en) | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
USD344797S (en) | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
US5626871A (en) | 1992-06-12 | 1997-05-06 | Teijin Limited | Preparation for intratracheobronchial administration |
US5792451A (en) | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5811127A (en) | 1992-06-15 | 1998-09-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US5394868A (en) | 1992-06-25 | 1995-03-07 | Schering Corporation | Inhalation device for powdered medicaments |
GB9213874D0 (en) | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Fisons Plc | Process to novel medicament form |
US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
JP3413876B2 (ja) | 1992-07-08 | 2003-06-09 | セイコーエプソン株式会社 | 半導体装置 |
US6509006B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
GB9214819D0 (en) | 1992-07-13 | 1992-08-26 | Minnesota Mining & Mfg | Valve assemblies |
GB9216038D0 (en) | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Bespak Plc | Dispensing apparatus for powdered medicaments |
GB2269992A (en) | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
US5239993A (en) | 1992-08-26 | 1993-08-31 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory |
GB2270293A (en) | 1992-09-05 | 1994-03-09 | Medix Ltd | Drug dispensing system |
USD348928S (en) | 1992-09-21 | 1994-07-19 | Schering Corporation | Inhaler |
US5333106A (en) | 1992-10-09 | 1994-07-26 | Circadian, Inc. | Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers |
AU5171293A (en) | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Regents Of The University Of Colorado, The | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
NZ257056A (en) | 1992-10-19 | 1996-08-27 | Dura Pharma Inc | Dry powder inhaler: housing with mixing chamber and impeller |
AU121578S (en) | 1992-10-22 | 1994-09-20 | Fisons Plc | An inhalation device |
USD359555S (en) | 1992-11-18 | 1995-06-20 | Nippon Glaxo Limited | Nasal medicine inhaler |
USD349572S (en) | 1992-12-10 | 1994-08-09 | Schering Corporation | Aerosol inhaler |
USD352107S (en) | 1992-12-10 | 1994-11-01 | Ciba-Geigy Corporation | Inhaler |
SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
US6250300B1 (en) | 1992-12-11 | 2001-06-26 | Ab Astra | System for dispensing pharmaceutically active compounds |
NZ259241A (en) | 1992-12-18 | 1996-12-20 | Schering Corp | Inhaler including a counter ring, a nozzle to break powder agglomerates and spring-biased, bi-directionally rotatable metering plate and powder house |
US5401516A (en) | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
US6105571A (en) | 1992-12-22 | 2000-08-22 | Electrosols, Ltd. | Dispensing device |
US6880554B1 (en) | 1992-12-22 | 2005-04-19 | Battelle Memorial Institute | Dispensing device |
US5896855A (en) | 1992-12-24 | 1999-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Multi dose inhaler apparatus |
FR2700279B1 (fr) | 1993-01-14 | 1995-03-17 | Valois | Dispositif portatif pour projeter des doses d'une substance fluide à l'aide d'un flux d'air comprimé. |
AU119600S (en) | 1993-01-21 | 1994-03-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhaler device |
US7448375B2 (en) | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
US6024090A (en) | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
US5888477A (en) | 1993-01-29 | 1999-03-30 | Aradigm Corporation | Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin |
US5672581A (en) | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
US6131567A (en) | 1993-01-29 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
US5441060A (en) | 1993-02-08 | 1995-08-15 | Duke University | Dry powder delivery system |
IL108780A (en) | 1993-02-27 | 1999-06-20 | Fisons Plc | inhaler |
US5372128A (en) | 1993-04-14 | 1994-12-13 | Habley Medical Technology Corporation | Fluidizing powder inhaler |
US5643957A (en) | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
ZA939608B (en) | 1993-04-22 | 1994-08-24 | Emisphere Tech Inc | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof. |
US5360614A (en) | 1993-04-26 | 1994-11-01 | The Estee Corporation | Method of controlling the release of carbohydrates by encapsulation and composition therefor |
DK0695171T3 (da) | 1993-04-28 | 1997-06-02 | Akzo Nobel Nv | Lyosfærer indeholdende gonadotropin |
CA2140021C (en) | 1993-05-12 | 2001-09-04 | Yuji Makino | Multi-dose powdered medicine administering device and method thereof |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
US5533502A (en) | 1993-05-28 | 1996-07-09 | Vortran Medical Technology, Inc. | Powder inhaler with aerosolization occurring within each individual powder receptacle |
USD365876S (en) | 1993-06-16 | 1996-01-02 | Chawla Brindra P S | Medicament inhaler |
US5747445A (en) | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
IS1796B (is) | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
US5562909A (en) | 1993-07-12 | 1996-10-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Phosphazene polyelectrolytes as immunoadjuvants |
GB9314614D0 (en) | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
US5371046A (en) | 1993-07-22 | 1994-12-06 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company | Method to solve sog non-uniformity in the VLSI process |
JPH0741428A (ja) | 1993-07-30 | 1995-02-10 | Teijin Ltd | ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤 |
SG82544A1 (en) | 1993-08-18 | 2001-08-21 | Fisons Plc | Inhalator with breath flow regulation |
US5306453A (en) | 1993-08-18 | 1994-04-26 | Edward Shulman | Apparatus and method of making a non-woven fabric |
US5524613A (en) | 1993-08-25 | 1996-06-11 | Habley Medical Technology Corporation | Controlled multi-pharmaceutical inhaler |
BE1007551A3 (nl) | 1993-09-24 | 1995-08-01 | Philips Electronics Nv | Werkwijze voor het in een rekenmachine automatisch herstellen van consistentie in een hierarchische objektstruktuur na een interaktie door een gebruiker en rekenmachine voorzien van zo een systeem voor automatische consistentieherstelling. |
US5477285A (en) | 1993-10-06 | 1995-12-19 | Thomson Consumer Electronics, Inc. | CRT developing apparatus |
GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
US5726156A (en) | 1995-03-06 | 1998-03-10 | Trega Biosciences, Inc. | Cytokine regulatory agents and methods of use in pathologies and conditions associated with altered cytokine levels |
RO116341B1 (ro) | 1993-11-16 | 2001-01-30 | Depotech Corp La Jolia | Lipozom multivezicular si procedeu de obtinere a acestuia |
EP0655237A1 (de) | 1993-11-27 | 1995-05-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medizinische Aerosolformulierung |
USD358880S (en) | 1993-12-02 | 1995-05-30 | Tenax Corporation | Dry powder inhalator |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
DE4422710C1 (de) | 1994-06-29 | 1995-09-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationsgerät mit einem Elektronikmodul zur Funktionsüberwachung |
ES2148477T3 (es) | 1993-12-18 | 2000-10-16 | Merck Patent Gmbh | Inhalador de polvo. |
USD357603S (en) | 1993-12-20 | 1995-04-25 | Wolff Stephen H | Base for displaying or holding items |
US5415162A (en) | 1994-01-18 | 1995-05-16 | Glaxo Inc. | Multi-dose dry powder inhalation device |
US5484606A (en) | 1994-01-24 | 1996-01-16 | The Procter & Gamble Company | Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives |
PT101450B (pt) | 1994-02-02 | 1999-11-30 | Hovione Produtos Farmaceuticos | Novo dispositivo para inalacao |
ATE165438T1 (de) | 1994-02-09 | 1998-05-15 | Kinerton Ltd | Verfahren zur trocknung eines materials aus einer lösung |
SE9400462D0 (sv) | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Astra Ab | Filling device |
US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
EP0748213B1 (en) | 1994-03-07 | 2004-04-14 | Nektar Therapeutics | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
US5505194A (en) | 1994-03-23 | 1996-04-09 | Abbott Laboratories | Aerosol inhalation device having slideably and rotatably connected elliptical cylinder portions |
US5839429A (en) | 1994-03-25 | 1998-11-24 | Astra Aktiebolag | Method and apparatus in connection with an inhaler |
AU124387S (en) | 1994-03-25 | 1995-08-11 | Astra Ab | Training device for an inhaler |
ATE156677T1 (de) | 1994-04-15 | 1997-08-15 | Fissler Gmbh | Gar- und/oder kochgerät, welches für eine bodenseitige zuführung von wärmeenergie durch wärmeleitung oder durch elektromagnetische induktion eingerichtet ist |
FI942196A (fi) | 1994-05-11 | 1995-11-12 | Orion Yhtymae Oy | Jauheinhalaattori |
ATE299892T1 (de) | 1994-05-18 | 2005-08-15 | Nektar Therapeutics | Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen |
WO1995031979A1 (en) | 1994-05-19 | 1995-11-30 | R.P. Scherer International Corporation | Solutions of aryl or heteroaryl substituted alkanoic acids in lipophilic solvents and soft gelatin capsules containing such solutions |
JP3372105B2 (ja) | 1994-05-26 | 2003-01-27 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 吸入式投薬器 |
US5483954A (en) | 1994-06-10 | 1996-01-16 | Mecikalski; Mark B. | Inhaler and medicated package |
IL110024A (en) | 1994-06-15 | 1998-04-05 | Yissum Res Dev Co | Controlled release oral drug delivery system containing hydrogel- forming polymer |
USD363775S (en) | 1994-06-21 | 1995-10-31 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Multidose dry powder inhaler |
USD362500S (en) | 1994-06-28 | 1995-09-19 | Thayer Medical Corporation | Medication inhaler spacer |
US5641510A (en) | 1994-07-01 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Method for treating capsules used for drug storage |
US5562231A (en) | 1994-07-29 | 1996-10-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Variable day start tablet dispenser |
US6039208A (en) | 1994-07-29 | 2000-03-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Variable day start tablet dispenser |
US5623724A (en) | 1994-08-09 | 1997-04-22 | Northrop Grumman Corporation | High power capacitor |
GB9416884D0 (en) | 1994-08-20 | 1994-10-12 | Danbiosyst Uk | Drug delivery compositions |
USD359153S (en) | 1994-08-25 | 1995-06-13 | Viggiano Bernard J | Muffin top |
US5574008A (en) | 1994-08-30 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide |
US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
AU697676B2 (en) | 1994-09-21 | 1998-10-15 | Nektar Therapeutics | Apparatus and methods for dispersing dry powder medicaments |
FR2725626A1 (fr) | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Sofab | Dispositif pour l'inhalation de produits en poudre |
AU4010395A (en) | 1994-10-27 | 1996-05-23 | Amgen, Inc. | Compositions for increased bioavailability of orally delivered therapeutic agents |
SE9404140D0 (sv) | 1994-11-29 | 1994-11-29 | Astra Ab | Dose indicating device |
US5877174A (en) | 1994-12-01 | 1999-03-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 2,3-diketopiperazine derivatives or their salts |
SE9404439D0 (sv) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
AR002009A1 (es) | 1994-12-22 | 1998-01-07 | Astra Ab | Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco. |
US6485726B1 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
UA35643C2 (ru) | 1995-01-23 | 2001-04-16 | Директ-Халер А/С | Ингалятор |
USD368364S (en) | 1995-02-02 | 1996-04-02 | Reitano Joseph R | Inhaler case |
US5901703A (en) | 1995-02-06 | 1999-05-11 | Unisia Jecs Corporation | Medicine administering device for nasal cavities |
US5660835A (en) | 1995-02-24 | 1997-08-26 | East Carolina University | Method of treating adenosine depletion |
WO1996028367A2 (en) | 1995-03-10 | 1996-09-19 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol valves |
US5653961A (en) | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
US5542539A (en) | 1995-04-04 | 1996-08-06 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Container for quick release packages for surgical instruments |
USD377215S (en) | 1995-04-13 | 1997-01-07 | Glaxo Group Limited | Inhaler |
US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
US5645051A (en) | 1995-04-21 | 1997-07-08 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Unit dose dry powder inhaler |
US5622166A (en) | 1995-04-24 | 1997-04-22 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler delivery system |
US5921237A (en) | 1995-04-24 | 1999-07-13 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US6428771B1 (en) | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
US5922253A (en) | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
US5809997A (en) | 1995-05-18 | 1998-09-22 | Medtrac Technologies, Inc. | Electronic medication chronolog device |
US5924419A (en) | 1995-05-22 | 1999-07-20 | Kotliar; Igor K. | Apparatus for passive hypoxic training and therapy |
DE19519840A1 (de) | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Kaewert Klaus | Gelantinekapsel |
US5714007A (en) | 1995-06-06 | 1998-02-03 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate |
AU128811S (en) | 1995-06-06 | 1996-12-03 | Orion Yhtymae Oy | A protective cover for example a moisture protective cover for a powder inhaler |
US5919897A (en) | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | MU opioid receptor ligands: agonists and antagonists |
US5824345A (en) | 1995-06-07 | 1998-10-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Fragrances and flavorants |
US5641861A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-24 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | μopioid receptor ligands: agonists and antagonists |
US6193844B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-27 | Mclaughlin John R. | Method for making paper using microparticles |
US5610271A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Kappa receptor selective opioid peptides |
US6357442B1 (en) | 1995-06-08 | 2002-03-19 | Innovative Devices, Llc | Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIS) |
US6672304B1 (en) | 1995-06-08 | 2004-01-06 | Innovative Devices, Llc | Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIs) |
ES2168488T3 (es) | 1995-06-21 | 2002-06-16 | Sofotec Gmbh & Co Kg | Cartucho de polvo farmaceutico con dispositivo dosificador integrado e inhalador para medicamentos en polvo. |
GB9513218D0 (en) | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Fisons Plc | Inhalation device and method |
DE19523516C1 (de) | 1995-06-30 | 1996-10-31 | Asta Medica Ag | Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen |
USD379506S (en) | 1995-07-01 | 1997-05-27 | Glaxo Group Limited | Inhaler |
JP3098401B2 (ja) | 1995-07-12 | 2000-10-16 | 株式会社エルティーティー研究所 | 経鼻投与用製剤 |
US5758638A (en) | 1995-07-24 | 1998-06-02 | Kreamer; Jeffry W. | Indicator for a medicament inhaler |
US5642727A (en) | 1995-07-25 | 1997-07-01 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Inhaler apparatus using a tribo-electric charging technique |
WO1997004747A1 (en) | 1995-07-27 | 1997-02-13 | Dunn James M | Drug delivery systems for macromolecular drugs |
US6209538B1 (en) | 1995-08-02 | 2001-04-03 | Robert A. Casper | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
SE9502799D0 (sv) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Astra Ab | Device in inhalers |
SE9502800D0 (sv) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Astra Ab | Disposable inhaler |
JP3317823B2 (ja) | 1995-08-11 | 2002-08-26 | 株式会社ユニシアジェックス | 投薬器 |
US5690910A (en) | 1995-08-18 | 1997-11-25 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating asthma |
US5980865A (en) | 1995-08-18 | 1999-11-09 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases |
US5746197A (en) | 1995-08-18 | 1998-05-05 | Williams; Jeffery W. | Extension for metered dose inhaler |
US6852690B1 (en) | 1995-08-22 | 2005-02-08 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for enhanced parenteral nutrition |
FR2738153B1 (fr) | 1995-09-04 | 1998-01-02 | Valois | Appareil d'inhalation destine a distribuer des doses precises et reproductibles de produit pulverulent |
US5617844A (en) | 1995-09-21 | 1997-04-08 | King; Russell W. | Aerosol medication delivery system |
KR0124764Y1 (ko) | 1995-09-23 | 1998-09-15 | 양주환 | 의약 및 식품용 하드 공 캅셀 |
SE9503344D0 (sv) | 1995-09-27 | 1995-09-27 | Astra Ab | Inhalation device |
US5766620A (en) | 1995-10-23 | 1998-06-16 | Theratech, Inc. | Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides |
US5849322A (en) | 1995-10-23 | 1998-12-15 | Theratech, Inc. | Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents |
US5807315A (en) | 1995-11-13 | 1998-09-15 | Minimed, Inc. | Methods and devices for the delivery of monomeric proteins |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
ES2148812T3 (es) | 1995-12-07 | 2000-10-16 | Jago Res Ag | Inhalador para la administracion de dosis multiples de un polvo seco farmacologico. |
US7131441B1 (en) | 1995-12-07 | 2006-11-07 | Skyepharma Ag | Inhaler for multiple dosed administration of a pharmacological dry powder |
DE69617754T2 (de) | 1996-01-03 | 2002-08-08 | Glaxo Group Ltd | Inhalator |
US6026809A (en) | 1996-01-25 | 2000-02-22 | Microdose Technologies, Inc. | Inhalation device |
US6470884B2 (en) | 1996-01-29 | 2002-10-29 | Aventis Pharma Limited | Capsule opening arrangement for use in a powder inhaler |
JPH09208485A (ja) | 1996-01-31 | 1997-08-12 | Teijin Ltd | ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物 |
WO1997029156A1 (en) | 1996-02-06 | 1997-08-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of deagglomerated particles with plasma-activated species |
USD381416S (en) | 1996-02-08 | 1997-07-22 | Astra Aktiebolag | Unit dose inhaler |
ES2172763T3 (es) | 1996-02-21 | 2002-10-01 | Schering Corp | Inhalador de medicamento en polvo. |
USD377861S (en) | 1996-02-21 | 1997-02-11 | Medport, Inc. | Inhaler carrying case |
WO1997031626A1 (fr) | 1996-02-27 | 1997-09-04 | Teijin Limited | Composition pulverulente destinee a une adminstration nasale |
US6509313B1 (en) | 1996-02-28 | 2003-01-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Stimulation of immune response with low doses of cytokines |
US5699789A (en) | 1996-03-11 | 1997-12-23 | Hendricks; Mark R. | Dry powder inhaler |
JP3328132B2 (ja) | 1996-03-21 | 2002-09-24 | 株式会社ユニシアジェックス | 吸入式投薬器 |
GB9606188D0 (en) | 1996-03-23 | 1996-05-29 | Danbiosyst Uk | Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs |
USD395499S (en) | 1996-04-08 | 1998-06-23 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5858099A (en) | 1996-04-09 | 1999-01-12 | Sarnoff Corporation | Electrostatic chucks and a particle deposition apparatus therefor |
US5875776A (en) | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
AU724503B2 (en) | 1996-04-29 | 2000-09-21 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Methods of dry powder inhalation |
US5817343A (en) | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
AU132977S (en) | 1996-05-17 | 1998-02-17 | Astrazeneca Ab | Container for inhaling apparatus |
USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
CA2258720A1 (en) | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Basil Rapoport | Human thyrotropin receptor compositions and use thereof |
US5871010A (en) | 1996-06-10 | 1999-02-16 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders |
AUPO066096A0 (en) | 1996-06-26 | 1996-07-18 | Peptide Delivery Systems Pty Ltd | Oral delivery of peptides |
US5769276A (en) | 1996-07-10 | 1998-06-23 | Terronics Development Corporation | Powder atomizer |
US5783556A (en) | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
AU133903S (en) | 1996-08-19 | 1998-05-29 | Orion Yhtymae Oy | Inhaler device |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
JP3890099B2 (ja) | 1996-09-30 | 2007-03-07 | キヤノン株式会社 | パターン認識装置及びその方法、及びそのプログラムを記憶した記憶媒体 |
JP3020141B2 (ja) | 1996-10-07 | 2000-03-15 | 株式会社富士薬品 | 経鼻投与用製剤 |
US6532437B1 (en) | 1996-10-23 | 2003-03-11 | Cornell Research Foundation, Inc. | Crystalline frap complex |
UA65549C2 (ru) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением |
US6441172B1 (en) | 1996-11-07 | 2002-08-27 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof |
ATE366584T1 (de) | 1996-11-12 | 2007-08-15 | Novo Nordisk As | Verwendung von glp-1 peptiden |
DE19647947A1 (de) | 1996-11-20 | 1998-05-28 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung für Medien |
US5868774A (en) | 1996-11-21 | 1999-02-09 | Reil; Vladimir | Unique cartridge and earring stud gun system |
US6159360A (en) | 1996-11-22 | 2000-12-12 | Heinkel Industriezentrifugen Gmbh & Co. | Invertible filter centrifuge including a solids drier |
EP0948410B1 (en) | 1996-12-11 | 2002-04-03 | Earth Sciences Limited | Methods and apparatus for use in processing and treating particulate material |
USD390651S (en) | 1996-12-12 | 1998-02-10 | Inhale Therapeutics Systems | Medicament inhaler housing |
GB9626263D0 (en) | 1996-12-18 | 1997-02-05 | Innovata Biomed Ltd | Powder inhaler |
GB9626233D0 (en) | 1996-12-18 | 1997-02-05 | Chawla Brinda P S | Medicament packaging and deliveery device |
GB2320489A (en) | 1996-12-20 | 1998-06-24 | Norton Healthcare Ltd | Inhaler dose counter |
EP0971698A4 (en) | 1996-12-31 | 2006-07-26 | Nektar Therapeutics | HYDROPHOBIC DRUG PROJECTED BY AEROSOL |
USD397435S (en) | 1997-01-03 | 1998-08-25 | GGU Gesellschaft fuer Gesundheits-und Umweltforschung mbH | Combined inhaler and cover |
US5794613A (en) | 1997-01-09 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Multiple-dose dispenser for dry powder inhalers |
USD389238S (en) | 1997-01-24 | 1998-01-13 | Healthscan Products, Inc. | Inhaler mask |
US6884435B1 (en) | 1997-01-30 | 2005-04-26 | Chiron Corporation | Microparticles with adsorbent surfaces, methods of making same, and uses thereof |
US6298846B1 (en) | 1997-01-30 | 2001-10-09 | Unisia Jecs Corporation | Suction type medicator |
SE9700424D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Powder inhaler |
SE9700422D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Single dose inhaler II |
SE9700421D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Single dose inhaler I |
SE9700423D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Disposable inhaler |
JP3011898B2 (ja) | 1997-02-20 | 2000-02-21 | フォルテ グロウ メディカル株式会社 | 吸引器 |
DE19708406A1 (de) | 1997-03-03 | 1998-09-10 | Alfred Von Schuckmann | Gerät zur dosierten Ausgabe von Substanzen |
USD390653S (en) | 1997-03-04 | 1998-02-10 | Blasdell Richard J | Inhaler |
SE9700940D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler IV |
SE9700948D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler X |
TW469832U (en) | 1997-03-14 | 2001-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
SE9700943D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler V |
SE9700937D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler I |
SE9700938D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler II and a method of construction thereof |
SE9700936D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Inhalation device |
SE9700935D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Inhalation device |
US6043214A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
US6006747A (en) | 1997-03-20 | 1999-12-28 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5904139A (en) | 1997-03-28 | 1999-05-18 | Hauser; Stephen G. | Breath coordinated inhaler |
US5981488A (en) | 1997-03-31 | 1999-11-09 | Eli Lillly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
PT1015352E (pt) | 1997-04-01 | 2007-09-24 | Cima Labs Inc | ''embalagem alveolar e comprimidos embalados'' |
JP2002512607A (ja) | 1997-04-02 | 2002-04-23 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | タンパク質の経口デリバリー法 |
PT101988B (pt) | 1997-04-04 | 2004-02-27 | Hovione Farmaciencia Sa | Sistema de orientacao e posicionamento de um objecto |
USD410541S (en) | 1997-06-30 | 1999-06-01 | Novartis Ag | Inhaler |
SE9702796D0 (sv) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Pharmacia & Upjohn Ab | A device at a pharmaceutical container or inhaler |
GB2327895B (en) | 1997-08-08 | 2001-08-08 | Electrosols Ltd | A dispensing device |
US5855564A (en) | 1997-08-20 | 1999-01-05 | Aradigm Corporation | Aerosol extrusion mechanism |
US5846447A (en) | 1997-08-26 | 1998-12-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for forming a dispersion of polytetrafluoroethylene |
USD416085S (en) | 1997-09-05 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn | Inhaler |
USD417271S (en) | 1997-09-10 | 1999-11-30 | Medic-Aid Limited | Drug delivery device |
ES2222613T3 (es) | 1997-09-12 | 2005-02-01 | Pharis Biotec Gmbh | Composicion para la terapia de diabetes mellitus y de la obesidad. |
US5848589A (en) | 1997-09-18 | 1998-12-15 | Welnetz; Robert J. | Altitude mask simulator |
AU135340S (en) | 1997-09-24 | 1998-10-12 | Innovata Biomed Ltd | An inhaler |
US6073629A (en) | 1997-09-25 | 2000-06-13 | Norton Healthcare Ltd. | Inhaler spacer |
US6394085B1 (en) | 1997-09-25 | 2002-05-28 | Norton Healthcare Ltd. | Inhaler spacer |
USD463544S1 (en) | 1997-09-26 | 2002-09-24 | 1263152 Ontario Inc. | Aerosol medication delivery inhaler |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
AU4894697A (en) | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Flemington Pharmaceutical Corporation | Buccal, polar and non-polar spray or capsule |
US6228394B1 (en) | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
NZ504021A (en) | 1997-10-17 | 2003-04-29 | Systemic Pulmonary Delivery Lt | Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication |
USD398992S (en) | 1997-10-21 | 1998-09-29 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Nasal inhaler |
ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
IN188720B (ru) | 1997-11-06 | 2002-11-02 | Panacea Biotec Ltd | |
AU135120S (en) | 1997-11-14 | 1998-09-21 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
SE9704184D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | Inhalation device |
US6116238A (en) | 1997-12-02 | 2000-09-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
USD412978S (en) | 1997-12-02 | 1999-08-17 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Inhaler |
USD418600S (en) | 1997-12-04 | 2000-01-04 | Charmaine Haerle | Inhaler clip |
WO1999029336A1 (en) | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations |
US6192876B1 (en) | 1997-12-12 | 2001-02-27 | Astra Aktiebolag | Inhalation apparatus and method |
US6380357B2 (en) | 1997-12-16 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 crystals |
US5965701A (en) | 1997-12-23 | 1999-10-12 | Ferring Bv | Kappa receptor opioid peptides |
US6077940A (en) | 1997-12-24 | 2000-06-20 | Genentech, Inc. | Free solution ligand interaction molecular separation method |
US6358058B1 (en) | 1998-01-30 | 2002-03-19 | 1263152 Ontario Inc. | Aerosol dispensing inhaler training device |
JP3530004B2 (ja) | 1998-02-06 | 2004-05-24 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 吸入式投薬器 |
US6158431A (en) | 1998-02-13 | 2000-12-12 | Tsi Incorporated | Portable systems and methods for delivery of therapeutic material to the pulmonary system |
USD421800S (en) | 1998-02-19 | 2000-03-21 | Pierre Fabre Medicament | Powder and compressed-air inhaler |
USD412979S (en) | 1998-02-27 | 1999-08-17 | Diemolding Corporation | Metered dose inhaler spacer |
US7143764B1 (en) | 1998-03-13 | 2006-12-05 | Astrazeneca Ab | Inhalation device |
SK13632000A3 (sk) | 1998-03-16 | 2001-03-12 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spôsob podávania aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta a zariadenie na jeho vykonávanie |
US6998387B1 (en) | 1998-03-19 | 2006-02-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds |
SE9801078D0 (sv) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Shl Medical Ab | Inhalator |
AU138847S (en) | 1998-03-30 | 1999-11-22 | Astra Ab | Inhaler with cap |
AU138848S (en) | 1998-03-30 | 1999-11-22 | Astra Ab | Inhaler with cap |
AU138849S (en) | 1998-03-30 | 1999-11-22 | Astra Ab | Inhaler with cap |
CN1304290A (zh) | 1998-04-08 | 2001-07-18 | 伊莱利利公司 | 雷洛昔芬的肺和鼻传递给药 |
EP1069889B1 (de) | 1998-04-09 | 2004-06-30 | Celanese Ventures GmbH | Partikulärer wirkstoffträger für die pulmonale applikation |
FR2777283B1 (fr) | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6578571B1 (en) | 1998-04-20 | 2003-06-17 | Infamed Ltd. | Drug delivery device and methods therefor |
GB9810126D0 (ru) | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Glaxo Group Ltd | |
US6257233B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems | Dry powder dispersing apparatus and methods for their use |
SE9802080D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Hellstroem | Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein |
MXPA00012286A (es) | 1998-06-12 | 2002-10-17 | Bionebraska Inc | Peptide-1 similar a glucagon mejora la respuesta celular beta a glucosa en sujetos con tolerancia danada de glucosa. |
US6152130A (en) * | 1998-06-12 | 2000-11-28 | Microdose Technologies, Inc. | Inhalation device with acoustic control |
USD412572S (en) | 1998-06-19 | 1999-08-03 | Gray Gene W | Nasal inhaler adaptor for left and right nostril |
EE04455B1 (et) | 1998-06-22 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | Seade pulbrit sisaldavate õõnsuste tühjendamiseks |
DE69939019D1 (de) | 1998-07-07 | 2008-08-14 | Transdermal Technologies Inc | Zusammensetzungen für die schnelle und nicht-irritierende transdermale verabreichung von pharmazeutika and verfahren zur formuliering davon und ihren verabreichung |
DE19831525A1 (de) | 1998-07-14 | 2000-01-20 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Spender für Medien |
US6703381B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
US6087334A (en) | 1998-08-21 | 2000-07-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Anti-diabetic peptides |
ATE331532T1 (de) | 1998-08-26 | 2006-07-15 | Teijin Ltd | Pulverförmige pernasale mittel |
WO2000012116A1 (en) | 1998-08-28 | 2000-03-09 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
US6720407B1 (en) | 1998-08-28 | 2004-04-13 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
US20020088458A1 (en) | 1998-09-24 | 2002-07-11 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
CA2344381C (en) | 1998-09-24 | 2008-01-08 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
GB9820937D0 (en) | 1998-09-26 | 1998-11-18 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
GB9820886D0 (en) | 1998-09-26 | 1998-11-18 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
US6187291B1 (en) | 1998-09-28 | 2001-02-13 | Robert Weinstein | Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus |
USD411005S (en) | 1998-09-29 | 1999-06-15 | Pharmadesign Inc. | Arthritic aid for metered dose inhaler |
UA73924C2 (en) | 1998-10-09 | 2005-10-17 | Nektar Therapeutics | Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient |
US6279511B1 (en) | 1998-10-23 | 2001-08-28 | Instech Laboratories, Inc. | Powered multichannel infusion and monitoring system |
US6263871B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-07-24 | Richard I. Brown | Mouthpiece with coupler |
US6235725B1 (en) | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
US6261594B1 (en) | 1998-11-25 | 2001-07-17 | The University Of Akron | Chitosan-based nitric oxide donor compositions |
US6540672B1 (en) | 1998-12-09 | 2003-04-01 | Novo Nordisk A/S | Medical system and a method of controlling the system for use by a patient for medical self treatment |
GB9827145D0 (en) | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in or relating to powders |
US6375975B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-04-23 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
SE9900215D0 (sv) | 1999-01-26 | 1999-01-26 | Pharmacia & Upjohn Ab | New use |
JP2000217917A (ja) | 1999-01-27 | 2000-08-08 | Unisia Jecs Corp | 吸入式投薬器 |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
IT1309592B1 (it) | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
ES2286881T3 (es) | 1999-03-05 | 2007-12-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Composiciones farmaceuticas en polvo mejoradas para inhalacion. |
US6632258B1 (en) | 1999-03-16 | 2003-10-14 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Coal beneficiation by gas agglomeration |
US6803044B1 (en) | 1999-03-24 | 2004-10-12 | Zengen, Inc. | Antimicrobial and anti-inflammatory peptides for use in human immunodeficiency virus |
US6630169B1 (en) | 1999-03-31 | 2003-10-07 | Nektar Therapeutics | Particulate delivery systems and methods of use |
WO2000059476A1 (en) | 1999-04-05 | 2000-10-12 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Methods for fine powder formation |
USD441859S1 (en) | 1999-04-06 | 2001-05-08 | Istituto Biochimico Pavese Pharma S.P.A. | Disposable dry-powder inhaler |
BR0010346A (pt) | 1999-05-07 | 2002-02-19 | Imerys Pigments Inc | Método de tratamento de um material particulado de caulim |
US6417920B1 (en) | 1999-05-11 | 2002-07-09 | Shimadzu Corporation | Particle size analyzer based on laser diffraction method |
US6514500B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
GB9911388D0 (en) | 1999-05-18 | 1999-07-14 | Glaxo Group Ltd | Dispenser |
KR20020012221A (ko) | 1999-05-20 | 2002-02-15 | 파르마솔 게엠베하 | 체액성 및 세포성 면역 반응을 증진시키기 위한, 안정성과생체 적합성이 최적화된 애쥬반트 |
US7919119B2 (en) | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
ES2207123T3 (es) | 1999-06-14 | 2004-05-16 | Baxter International Inc. | Microesferas de liberacion sostenida. |
SE516826C2 (sv) | 1999-06-18 | 2002-03-05 | Shl Medical Ab | Anordning i en inhalator med organ för aktivering och avaktivering av en kanister som svar på ett luftflöde |
US6644315B2 (en) | 1999-06-18 | 2003-11-11 | Saeed Ziaee | Nasal mask |
US7169889B1 (en) | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
USRE40876E1 (en) | 1999-06-21 | 2009-08-18 | Eli Lilly And Company | Method for treating non-insulin dependent diabetes using thiazolidinediones with glucagonlike peptide-1 and agonists thereof |
US6858199B1 (en) | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
GB2353222B (en) | 1999-06-23 | 2001-09-19 | Cambridge Consultants | Inhalers |
USD444226S1 (en) | 1999-06-24 | 2001-06-26 | Novo Nordisk A/S | Inhaler |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
DK2280020T3 (en) | 1999-06-29 | 2016-05-02 | Mannkind Corp | Pharmaceutical formulations comprising a peptide complexed with a diketopiperazine |
US6606992B1 (en) | 1999-06-30 | 2003-08-19 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations |
ITMI991582A1 (it) | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
KR20020032534A (ko) | 1999-07-22 | 2002-05-03 | 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 | 보존 제약 제형 |
BR0017519B8 (pt) | 1999-07-23 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | cápsula de medicamento para um inalador, e processo para fabricação de uma cápsula compreendendo um medicamento em pó. |
US7464706B2 (en) | 1999-07-23 | 2008-12-16 | Mannkind Corporation | Unit dose cartridge and dry powder inhaler |
US7305986B1 (en) | 1999-07-23 | 2007-12-11 | Mannkind Corporation | Unit dose capsules for use in a dry powder inhaler |
CN1175961C (zh) | 1999-09-17 | 2004-11-17 | 株式会社新王磁材 | 稀土合金的切割方法和切割装置 |
USD438612S1 (en) | 1999-09-27 | 2001-03-06 | G-Intek Co., Ltd. | Snivel inhaler |
EP1220700B1 (de) | 1999-10-06 | 2003-04-09 | Eckardt, Angela | Atemzugskontrolliertes Inhalationsgerät für Trockenpulver |
ES2254164T3 (es) | 1999-10-29 | 2006-06-16 | Nektar Therapeutics | Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada. |
SE9903990D0 (sv) | 1999-11-02 | 1999-11-02 | Shl Medical Ab | Inhalator with aerosolizing unit |
GB9928311D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
IT1308581B1 (it) | 1999-12-03 | 2002-01-08 | Medel Italiana Srl | Apparato per nebulizzare un liquido, in particolare per uso medico. |
SE9904706D0 (sv) | 1999-12-21 | 1999-12-21 | Astra Ab | An inhalation device |
CO5270018A1 (es) | 1999-12-11 | 2003-04-30 | Glaxo Group Ltd | Distribuidor de medicamento |
US7204250B1 (en) | 1999-12-16 | 2007-04-17 | Compumedics Limited | Bio-mask |
US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
DE19961300A1 (de) | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Asta Medica Ag | Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator |
AU2729101A (en) | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Rxkinetix, Inc. | Particulate drug-containing products and method of manufacture |
US7080642B2 (en) | 1999-12-22 | 2006-07-25 | 3M Innovative Properties Company | Refillable device with counting means |
PL356641A1 (en) | 1999-12-30 | 2004-06-28 | Chiron Corporation | Methods for pulmonary delivery of interleukin-2 |
JP2003519664A (ja) | 2000-01-11 | 2003-06-24 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Glp−1誘導体の経上皮送達 |
US6894026B1 (en) | 2000-01-11 | 2005-05-17 | Atossa Healthcare, Inc. | Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders |
US7833549B2 (en) | 2000-01-19 | 2010-11-16 | Mannkind Corporation | Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration |
US6555127B2 (en) | 2000-01-19 | 2003-04-29 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Multi-spike release formulation for oral drug delivery |
US6540982B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
US6540983B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
PT1257577E (pt) | 2000-01-27 | 2004-08-31 | Lilly Co Eli | Processo para solubilizar compostos peptido 1 do tipo glucagon |
US7171965B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-02-06 | Valois S.A.S. | Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip |
US6427688B1 (en) | 2000-02-01 | 2002-08-06 | Dura Pharmaceuticals, Icn. | Dry powder inhaler |
USD439325S1 (en) | 2000-02-08 | 2001-03-20 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Cover for a nasal inhaler |
EP1129705A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-09-05 | Rijksuniversiteit te Groningen | Powder formulation for inhalation |
GB0004456D0 (en) | 2000-02-26 | 2000-04-19 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
AU2001234005B2 (en) | 2000-02-28 | 2006-01-19 | Pharmakodex Limited | Improvements in or relating to the delivery of oral drugs |
USD439656S1 (en) | 2000-03-06 | 2001-03-27 | Astrazeneca Uk Limited | Inhaler |
US6443151B1 (en) | 2000-03-08 | 2002-09-03 | Aradigm Corporation | Fluid velocity-sensitive trigger mechanism |
ATE366126T1 (de) | 2000-03-10 | 2007-07-15 | Univ North Carolina | Trockenpulverinhalatoren, multidosistrockenpulvermedizinpackungen, kontrollsysteme und verfahren |
US6608038B2 (en) | 2000-03-15 | 2003-08-19 | Novartis Ag | Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy |
GB2360216A (en) | 2000-03-18 | 2001-09-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Inhaler |
GB2360218A (en) | 2000-03-18 | 2001-09-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Inhaler |
US6823863B2 (en) | 2000-03-18 | 2004-11-30 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
GB0006525D0 (en) | 2000-03-18 | 2000-05-10 | Astrazeneca Uk Ltd | Inhaler |
SE0000935D0 (sv) | 2000-03-21 | 2000-03-21 | Astrazeneca Ab | An inhalation device |
USD449684S1 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-23 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
US6432383B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-08-13 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Method for administering insulin |
US6567686B2 (en) | 2000-04-03 | 2003-05-20 | Iep Pharmaceutical Devices, Inc. | Method for improving lung delivery of pharmaceutical aerosols |
US6998137B2 (en) | 2000-04-07 | 2006-02-14 | Macromed, Inc. | Proteins deposited onto sparingly soluble biocompatible particles for controlled protein release into a biological environment from a polymer matrix |
AU4867001A (en) | 2000-04-11 | 2001-10-23 | Trudell Medical International | Aerosol delivery apparatus with positive expiratory pressure capacity |
DE10019879A1 (de) | 2000-04-20 | 2001-10-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung |
MY136453A (en) | 2000-04-27 | 2008-10-31 | Philip Morris Usa Inc | "improved method and apparatus for generating an aerosol" |
US6447750B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-09-10 | Aeropharm Technology Incorporated | Medicinal aerosol formulation |
US6468507B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-10-22 | Aeropharm Technology, Inc. | Non-aqueous aerosol formulation comprising rosiglitazone maleate, a non-aqueous carrier, and an amino acid stabilizer |
USD442685S1 (en) | 2000-05-02 | 2001-05-22 | Salter Labs | Medication inhaler spacer |
US20010039442A1 (en) | 2000-05-06 | 2001-11-08 | Sal Gorge | Headache relief device |
US6948494B1 (en) * | 2000-05-10 | 2005-09-27 | Innovative Devices, Llc. | Medicament container with same side airflow inlet and outlet and method of use |
US20020000225A1 (en) | 2000-06-02 | 2002-01-03 | Carlos Schuler | Lockout mechanism for aerosol drug delivery devices |
CN1141974C (zh) | 2000-06-07 | 2004-03-17 | 张昊 | 结肠定位释放的口服生物制剂 |
US7084243B2 (en) | 2000-06-16 | 2006-08-01 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
RU2181297C2 (ru) | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
GB0015043D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
GB0015034D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
TWI224512B (en) | 2000-06-23 | 2004-12-01 | Norton Healthcare Ltd | Reservoir pressure system for medicament inhaler |
PE20020067A1 (es) | 2000-06-23 | 2002-02-05 | Norton Healthcare Ltd | Desaglomerador para inhalador de polvo seco accionado por la respiracion |
PE20020066A1 (es) | 2000-06-23 | 2002-02-23 | Norton Healthcare Ltd | Deposito de dosis medidas previamente para inhalador de polvo seco accionado por la respiracion |
US6562807B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
USD452910S1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-08 | Innovata Biomend Limited | Inhaler |
USD450117S1 (en) | 2000-06-29 | 2001-11-06 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
HUP0301622A3 (en) | 2000-07-04 | 2006-05-29 | Novo Nordisk As | Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them |
US6363932B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-04-02 | Clinical Technologies, Inc. | Aerosol enhancement device |
FR2811695A1 (fr) | 2000-07-11 | 2002-01-18 | Rabaud Sa | Machine de plantation de pieux, piquets ou autres |
US6951215B1 (en) | 2000-07-14 | 2005-10-04 | Tufts University | Drug delivery device for animals |
US6360929B1 (en) | 2000-07-17 | 2002-03-26 | Mccarthy Madeleine | Medicinal atomizing inhaler pouch/retainer |
GB2364919A (en) | 2000-07-21 | 2002-02-13 | Cambridge Consultants | Inhalers |
US6967202B2 (en) | 2000-08-04 | 2005-11-22 | Dmi Biosciences, Inc. | Method of synthesizing diketopiperazines |
DK1311269T3 (da) | 2000-08-04 | 2012-03-26 | Dmi Biosciences Inc | Fremgangsmåde til anvendelse af diketopiperaziner og sammensætning, som indeholder dem |
SE516555C2 (sv) | 2000-08-04 | 2002-01-29 | Microdrug Ag | Elektropulver |
AU2001276497B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-04-07 | Glaxo Group Limited | 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents |
JP2004515467A (ja) | 2000-08-07 | 2004-05-27 | ネクター セラピューティックス | 吸入可能な、噴霧乾燥した、最少の凝集物を有する4−ヘリックスバンドルタンパク質粉末 |
AU2001283546A1 (en) | 2000-08-14 | 2002-02-25 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalation device and method |
US6704255B2 (en) | 2000-08-22 | 2004-03-09 | Ricoh Company, Ltd. | Lens actuator |
US6613308B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
US6514482B1 (en) | 2000-09-19 | 2003-02-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
JP2004508157A (ja) | 2000-09-20 | 2004-03-18 | フランコ・デル・ボン | 吸入装置および付属噴霧装置 |
USD460173S1 (en) | 2000-09-20 | 2002-07-09 | P.A. Knowledge Limited | Inhaler device |
SE517225C2 (sv) | 2000-09-21 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Optimering av en elektrostatiskt doserad inhalator för torrt pulver |
SE517228C2 (sv) | 2000-09-25 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Inhalator för torrt pulver med andningsaktivering |
SE517226C2 (sv) | 2000-09-25 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Inhalator med luftbroms för torrt pulver |
GB0023653D0 (en) | 2000-09-27 | 2000-11-08 | Cambridge Consultants | Device for dispensing particulate material |
EP1320397B1 (en) | 2000-09-29 | 2010-01-20 | Pfizer Limited | Medical Inhalation-Device |
EP1348428B1 (en) | 2000-11-29 | 2009-01-14 | Itoham Foods Inc. | Powdery preparations and process for producing the same |
GB0029562D0 (en) | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
USD455208S1 (en) | 2000-12-05 | 2002-04-02 | Clinical Designs Limited | Inhaler |
CA2431173A1 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Eli Lilly And Company | Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides |
US6896906B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-05-24 | Nektar Therapeutics | Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor |
US7077130B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-07-18 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable inhaler system |
US6799572B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-10-05 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol |
US20020141946A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
AU2002230993B2 (en) | 2000-12-29 | 2006-02-02 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6626173B2 (en) | 2001-01-08 | 2003-09-30 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Dry powder inhaler |
US6644309B2 (en) | 2001-01-12 | 2003-11-11 | Becton, Dickinson And Company | Medicament respiratory delivery device and method |
FI20010144A0 (fi) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | Valtion Teknillinen | Menetelmä ja laite aerosolilähteiden tutkimiseksi |
AUPR272901A0 (en) | 2001-01-25 | 2001-02-22 | Gainful Plan Limited | Method of preparing biological materials and preparations produced using same |
US20040022861A1 (en) | 2001-01-30 | 2004-02-05 | Williams Robert O. | Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid |
GB2374010B (en) | 2001-02-26 | 2004-12-29 | Council Scient Ind Res | Novel vitamin B12 - biodegradable micro particulate conjugate carrier systems for peroral delivery of drugs, therapeutic peptides/proteins and vaccines |
DE60101451T2 (de) | 2001-03-05 | 2004-10-21 | Pera Ivo E | Inhaliergerät zur Verteilung von in einer Kapsel enthaltenen Medikamenten in Pulverform durch die Atemwege |
US6698422B2 (en) | 2001-03-12 | 2004-03-02 | Birdsong Medical Devices, Inc. | Canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism and a flexible, elastic mouthpiece |
US6523536B2 (en) | 2001-03-12 | 2003-02-25 | Birdsong Medical Devices, Inc. | Dual-canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism |
USD453264S1 (en) | 2001-03-30 | 2002-02-05 | Benjamin Acevedo, Jr. | Pouch for medical inhaler |
GB0108213D0 (en) | 2001-04-02 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
SE518397C2 (sv) | 2001-04-05 | 2002-10-01 | Microdrug Ag | Förfarande och anordning för frigörande av pulver och inhalatoranordning för administrering av medicinskt pulver |
US6652838B2 (en) | 2001-04-05 | 2003-11-25 | Robert E. Weinstein | Method for treating diabetes mellitus |
US6774112B2 (en) | 2001-04-11 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
US6766799B2 (en) | 2001-04-16 | 2004-07-27 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalation device |
US6447751B1 (en) | 2001-04-18 | 2002-09-10 | Robert E. Weinstein | Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus |
CA2504976C (en) | 2001-04-19 | 2011-10-11 | Technology Innovation Limited | Medicament container |
US7232897B2 (en) | 2001-04-24 | 2007-06-19 | Harvard University, President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for modulating NH2-terminal Jun Kinase activity |
USD451597S1 (en) | 2001-04-24 | 2001-12-04 | G-Intek Co.,Ltd | Snivel inhaler |
JP4663906B2 (ja) | 2001-04-26 | 2011-04-06 | 富士フイルム株式会社 | セルロースアシレートフイルム |
JP2005506855A (ja) | 2001-05-10 | 2005-03-10 | ベクトゥラ デリバリー デバイシーズ リミテッド | 吸入器 |
IL158862A0 (en) | 2001-05-21 | 2004-05-12 | Nektar Therapeutics | An insulin composition for pulmonary administration |
SE0101825D0 (sv) | 2001-05-22 | 2001-05-22 | Astrazeneca Ab | An Inhalation device |
US7144863B2 (en) | 2001-06-01 | 2006-12-05 | Eli Lilly And Company | GLP-1 formulations with protracted time action |
US7035294B2 (en) | 2001-06-04 | 2006-04-25 | Calix Networks, Inc. | Backplane bus |
EG24184A (en) | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
FI20011317A0 (fi) | 2001-06-20 | 2001-06-20 | Orion Corp | Jauheinhalaattori |
DE60205487T2 (de) | 2001-06-22 | 2006-06-01 | 3M Innovative Properties Co., St. Paul | Verfahren zur verbesserung des durchflusses einer aerosolformulierung in einem dosierventil für einen dosierinhalator |
US6681768B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-01-27 | Sofotec Gmbh & Co. Kg | Powder formulation disintegrating system and method for dry powder inhalers |
US7414720B2 (en) | 2001-07-27 | 2008-08-19 | Herbert Wachtel | Measuring particle size distribution in pharmaceutical aerosols |
DE10136555A1 (de) | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Boehringer Ingelheim Int | Optimierte Verfahren zur Bestimmung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung und Vorrichtung zur Durchführung derartiger Verfahren |
GB0120018D0 (en) | 2001-08-16 | 2001-10-10 | Meridica Ltd | Pack containing medicament and dispensing device |
NZ531292A (en) | 2001-08-22 | 2005-08-26 | Aventis Pharma Gmbh | Combination products of aryl-subsituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof |
US7101843B2 (en) | 2001-08-23 | 2006-09-05 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
JP2005508895A (ja) | 2001-08-28 | 2005-04-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Glp−1および基礎インスリンの予備混合物 |
GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
EP1487417A4 (en) | 2001-09-17 | 2010-03-17 | Glaxo Group Ltd | DRY POWDER DRUG FORMULATIONS |
JP4261351B2 (ja) | 2001-09-19 | 2009-04-30 | アドヴェント ファーマセウティカルズ プロプライエタリー リミテッド | 吸入器 |
US6640050B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-10-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube |
US6568390B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-05-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Dual capillary fluid vaporizing device |
WO2003026559A2 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Kurve Technology, Inc | Nasal nebulizer |
EP1436030A1 (en) | 2001-10-08 | 2004-07-14 | Eli Lilly And Company | Portable medication inhalation kit |
US6916354B2 (en) | 2001-10-16 | 2005-07-12 | International Non-Toxic Composites Corp. | Tungsten/powdered metal/polymer high density non-toxic composites |
USD461239S1 (en) | 2001-10-18 | 2002-08-06 | Anna L. Cassidy | Inhaler sleeve with spring clip |
JP2005508360A (ja) | 2001-10-19 | 2005-03-31 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Glp−1およびインスリンの二相混合物 |
CA2464250C (en) | 2001-10-24 | 2008-08-05 | Frank-Christophe Lintz | Kit for the preparation of a pharmaceutical composition |
USD473298S1 (en) | 2001-11-01 | 2003-04-15 | Astrazeneca Ab | Inhaler refill |
DE60238864D1 (de) | 2001-11-07 | 2011-02-17 | Mankind Corp | Für epitope von antigenen kodierende expressionsvektoren und verfahren zu deren konzeption |
ES2364636T3 (es) | 2001-12-19 | 2011-09-08 | Novartis Ag | Administración pulmonar de aminoglucósidos. |
US6994083B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-02-07 | Trudell Medical International | Nebulizer apparatus and method |
GB0130857D0 (en) | 2001-12-22 | 2002-02-06 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
USD471273S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-03-04 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medication |
US20030198666A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-10-23 | Richat Abbas | Oral insulin therapy |
USD479745S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-09-16 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medications |
USD474536S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-05-13 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medications |
USD469866S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-02-04 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medication |
ITMI20020078A1 (it) | 2002-01-16 | 2003-07-16 | Fabrizio Niccolai | Dispositivo utilizzabile nel tratamento di affezzioni delle vie respiratorie |
AU2003205226A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-09-02 | Mannkind Corporation | Compositions for treatment or prevention of bioterrorism |
US7105489B2 (en) | 2002-01-22 | 2006-09-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome |
US7258118B2 (en) | 2002-01-24 | 2007-08-21 | Sofotec Gmbh & Co, Kg | Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same |
EP2409569B1 (en) | 2002-02-20 | 2017-08-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Method for administering GLP-1 molecules |
US6591832B1 (en) | 2002-02-21 | 2003-07-15 | Saint-Gobain Calmar Inc. | Dry powder dispenser |
US6830149B2 (en) | 2002-03-08 | 2004-12-14 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Package with insert for holding allograft implant to preclude lipid transfer |
JP4681231B2 (ja) | 2002-03-20 | 2011-05-11 | マンカインド コーポレイション | 吸入装置 |
US7008644B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-03-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method and apparatus for producing dry particles |
US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
UA80123C2 (en) | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
US20030194420A1 (en) | 2002-04-11 | 2003-10-16 | Richard Holl | Process for loading a drug delivery device |
USD475133S1 (en) | 2002-04-18 | 2003-05-27 | Mcluckie Lynne E. | Luminescent-colored inhaler |
US7316748B2 (en) | 2002-04-24 | 2008-01-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Apparatus and method of dispensing small-scale powders |
US6830046B2 (en) | 2002-04-29 | 2004-12-14 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Metered dose inhaler |
USD478983S1 (en) | 2002-05-01 | 2003-08-26 | Chrysalis Technologies Incorporated | Inhaler |
US20040151059A1 (en) | 2002-05-01 | 2004-08-05 | Roberts Ii William Leroy | Deagglomerator apparatus and method |
JP2005526126A (ja) | 2002-05-07 | 2005-09-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む可溶性製剤 |
US6889690B2 (en) | 2002-05-10 | 2005-05-10 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages |
USD473640S1 (en) | 2002-05-13 | 2003-04-22 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Breath actuated inhaler |
USD492769S1 (en) | 2002-05-24 | 2004-07-06 | Glaxosmithkline K.K. | Lens for an inhaler |
USD477665S1 (en) | 2002-06-12 | 2003-07-22 | Microdrug Ag | Inhaler |
AU154760S (en) | 2002-06-20 | 2004-03-02 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
US8003179B2 (en) | 2002-06-20 | 2011-08-23 | Alcan Packaging Flexible France | Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture |
US7947742B2 (en) | 2002-06-28 | 2011-05-24 | Civitas Therapeutics, Inc. | Inhalable epinephrine |
US20060003316A1 (en) | 2002-07-15 | 2006-01-05 | John Simard | Immunogenic compositions derived from poxviruses and methods of using same |
GB0217198D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
GB0217382D0 (en) | 2002-07-26 | 2002-09-04 | Pfizer Ltd | Process for making orally consumable dosage forms |
USD489448S1 (en) | 2002-07-31 | 2004-05-04 | Advanced Inhalations Revolutions, Inc. | Vaporization apparatus |
DK1658872T4 (da) | 2002-07-31 | 2019-11-11 | Chiesi Farm Spa | Pulverinhalator |
DE10235168A1 (de) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin |
WO2004012672A2 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Mannkind Corporation | Cell transport compositions and uses thereof |
US20080260838A1 (en) | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
US20040038865A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-26 | Mannkind Corporation | Cell transport compositions and uses thereof |
US20150283213A1 (en) | 2002-08-01 | 2015-10-08 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia with glp-1 |
GB0315791D0 (en) | 2003-07-07 | 2003-08-13 | 3M Innovative Properties Co | Two component molded valve stems |
US20040121964A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-06-24 | Madar David J. | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
USD509296S1 (en) | 2002-09-21 | 2005-09-06 | Aventis Pharma Limited | Inhaler |
US7322352B2 (en) | 2002-09-21 | 2008-01-29 | Aventis Pharma Limited | Inhaler |
JP2004121061A (ja) | 2002-10-01 | 2004-04-22 | Sanei Gen Ffi Inc | 粉末組成物の製造方法 |
BR0306930A (pt) | 2002-10-11 | 2004-11-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Inalador de pó |
CN1176649C (zh) | 2002-10-16 | 2004-11-24 | 上海医药工业研究院 | 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法 |
ITMO20020297A1 (it) | 2002-10-16 | 2004-04-17 | Roberto Oliva | Inalatore per preparati monodose in capsule. |
AU2003286796A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-06-07 | Umd, Inc. | Therapeutic compositions for drug delivery to and through covering epithelia |
GB0225621D0 (en) | 2002-11-02 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicament carrier |
WO2004041338A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Cambridge Consultants Limited | Inhalers |
USD493220S1 (en) | 2002-11-06 | 2004-07-20 | Merck Patent Gmbh | Inhaler |
US20080015457A1 (en) | 2002-11-07 | 2008-01-17 | Silva Carlos D | Device for Monitoring Respiratory Movements |
USD483860S1 (en) | 2002-11-12 | 2003-12-16 | Pari Gmbh Spezialisten Fur Effektive Inhalation | Electronic inhaler and control unit |
US6904907B2 (en) | 2002-11-19 | 2005-06-14 | Honeywell International Inc. | Indirect flow measurement through a breath-operated inhaler |
GB0227128D0 (en) | 2002-11-20 | 2002-12-24 | Glaxo Group Ltd | A capsule |
US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
US20040138099A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-07-15 | Draeger Eberhard Kurt | Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes |
CN1720072A (zh) | 2002-12-02 | 2006-01-11 | 艾伯塔大学理事会 | 用于对粉末进行解凝聚以便吸入的装置与方法 |
US7284553B2 (en) | 2002-12-12 | 2007-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder inhaler comprising a chamber for a capsule for taking up a non-returnable capsule being filled with an active ingredient |
WO2004054647A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhalation device for transpulmonary administration |
WO2004056314A2 (en) | 2002-12-17 | 2004-07-08 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
US6941947B2 (en) | 2002-12-18 | 2005-09-13 | Quadrant Technologies Limited | Unit dose dry powder inhaler |
US7185650B2 (en) | 2002-12-19 | 2007-03-06 | Arie Huber | Systems and methods for determining a minimum effective dose of an inhaled drug for an individual patient at a given time |
US6962006B2 (en) | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
NZ541365A (en) | 2002-12-27 | 2009-09-25 | Diobex Inc | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
DE10300032B3 (de) | 2003-01-03 | 2004-05-27 | E. Braun Gmbh | Pulverinhalator |
GB0309154D0 (en) | 2003-01-14 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Inc | Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia |
WO2004064705A2 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Schering Corporation | Training device for medicament inhalers |
EP1605916A4 (en) | 2003-02-12 | 2012-02-22 | R & P Korea Co Ltd | SOLUBENT SOLVENT SYSTEM WITH SOLUBLE PEEL WITH IMPROVED ELUTION RATE |
GB0303870D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Norton Healthcare Ltd | Pre-metered dose magazine for breath-actuated dry powder inhaler |
US20040171518A1 (en) | 2003-02-27 | 2004-09-02 | Medtronic Minimed, Inc. | Compounds for protein stabilization and methods for their use |
US20040234615A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-11-25 | The Technology Development Company Ltd. | Oral insulin composition and methods of making and using thereof |
NZ542712A (en) | 2003-03-04 | 2008-11-28 | Norton Healthcare Ltd | Medicament dispensing device with a display indicative of the state of an internal medicament reservoir |
AU2004220544B2 (en) | 2003-03-06 | 2010-06-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral insulin therapies and protocol |
WO2004080482A2 (en) | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Institut De Cardiologie De Montréal / | Use of angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors to prevent diabetes in a subject with chronic heart failure |
USD499802S1 (en) | 2003-04-01 | 2004-12-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Powder inhaler |
PL1615689T3 (pl) | 2003-04-09 | 2016-06-30 | Novartis Ag | Urządzenie do aerozolizacji z prowadnicą wyrównującą do przebijania kapsułki |
US20040204439A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
EP1468935A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-20 | Alcan Technology & Management Ltd. | Blisterverpackung |
EP2537524B1 (en) | 2003-05-15 | 2016-07-06 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
AU155845S (en) | 2003-05-15 | 2004-07-13 | Glaxo Group Ltd | A dispensing device for example an inhaler device |
AU155633S (en) | 2003-05-16 | 2004-06-01 | Henkel Kgaa | Blister pack |
WO2004101040A1 (en) | 2003-05-16 | 2004-11-25 | University Of Alberta | Add-on spacer design concept for dry-powder inhalers |
GB0312007D0 (en) | 2003-05-24 | 2003-07-02 | Innovata Biomed Ltd | Container |
WO2005020964A1 (en) | 2003-06-02 | 2005-03-10 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions based on microparticles comprising adsorbed toxoid and a polysaccharide-containing antigen |
WO2004112702A2 (en) | 2003-06-13 | 2004-12-29 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Low dose pharmaceutical powders for inhalation |
WO2005004258A2 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-13 | Ultracell Corporation | Portable fuel cartridge for fuel cells |
US7001622B1 (en) | 2003-06-30 | 2006-02-21 | Robert Berndt | Composition and method for treatment and prevention of pruritis |
GB0315509D0 (en) * | 2003-07-02 | 2003-08-06 | Meridica Ltd | Dispensing device |
AU158576S (en) | 2003-07-05 | 2006-08-22 | Clinical Designs Ltd | Inhaler |
US7462367B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticholinergic powder formulations for inhalation |
US8921311B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-12-30 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia |
USD569967S1 (en) | 2003-08-06 | 2008-05-27 | Meridica Limited | Inhaler |
DE10338402A1 (de) | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknetes, amorphes BIBN 4096, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Inhalativum |
US20050043247A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative |
US20050056535A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Makoto Nagashima | Apparatus for low temperature semiconductor fabrication |
DE10343668A1 (de) | 2003-09-18 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arzneimittelblister |
GB2398065A (en) | 2003-10-16 | 2004-08-11 | Bespak Plc | Dispensing apparatus |
JP2007509072A (ja) | 2003-10-16 | 2007-04-12 | キャラ セラピューティックス, インコーポレイテッド | アミドまたはチオアミド誘導体および疼痛の処置におけるその使用方法 |
WO2005041022A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Judy Singley | Method, system, and computer program for performing carbohydrate/insulin calculation based upon food weight |
USD511208S1 (en) | 2003-10-24 | 2005-11-01 | Valois Sas | Metered dose inhaler |
US20070277820A1 (en) | 2003-10-27 | 2007-12-06 | Timothy Crowder | Blister packages and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems |
US7377277B2 (en) | 2003-10-27 | 2008-05-27 | Oriel Therapeutics, Inc. | Blister packages with frames and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems |
US7451761B2 (en) | 2003-10-27 | 2008-11-18 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers, related blister package indexing and opening mechanisms, and associated methods of dispensing dry powder substances |
US20050147581A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-07-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Macromolecular drug complexes having improved stability and therapeutic use of the same |
SE0303269L (sv) | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
GB0329884D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Glaxo Group Ltd | Method |
US7192919B2 (en) | 2004-01-07 | 2007-03-20 | Stelios Tzannis | Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins |
US20050153874A1 (en) | 2004-01-12 | 2005-07-14 | Mannkind Corporation | Method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics |
US20070027063A1 (en) | 2004-01-12 | 2007-02-01 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
AU2005209199B2 (en) | 2004-01-16 | 2008-09-11 | Biodel Inc. | Sublingual drug delivery device |
DE102004006450B4 (de) | 2004-02-05 | 2012-09-27 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh | Dosiervorrichtung |
USD512777S1 (en) | 2004-02-19 | 2005-12-13 | Chrysalis Technologies Incorporated | Inhaler |
DE102004008141A1 (de) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren |
JP2007523700A (ja) | 2004-02-24 | 2007-08-23 | マイクロドース・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | 流動方向検出吸入器 |
MXPA06009515A (es) | 2004-02-24 | 2007-03-26 | Microdose Technologies Inc | Metodo y aparato para el suministro de medicamentos a base de un chorro sintetico. |
PT2319500E (pt) | 2004-03-12 | 2013-01-23 | Biodel Inc | Composições de distribuição de fármacos de actuação rápida |
ITMO20040060A1 (it) | 2004-03-18 | 2004-06-18 | Roberto Oliva | Inalatore per preparati in polvere |
USD515696S1 (en) | 2004-03-19 | 2006-02-21 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
US7625865B2 (en) | 2004-03-26 | 2009-12-01 | Universita Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
US8071552B2 (en) | 2004-04-05 | 2011-12-06 | Universite Bordeaux 2 | Peptides and peptidomimetics binding to CD23 |
USD533268S1 (en) | 2004-04-18 | 2006-12-05 | Bahram Olfati | Inhaler |
WO2005102429A1 (en) | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
ES2559410T3 (es) | 2004-04-23 | 2016-02-12 | Philip Morris Products S.A. | Generadores de aerosol y métodos para producir aerosoles |
WO2005102428A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-03 | The Governors Of The University Of Alberta | Enhanced drug delivery for inhaled aerosols |
USD527817S1 (en) | 2004-05-13 | 2006-09-05 | Novartis Ag | Inhaler |
GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20050265927A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-12-01 | Yale University | Intranasal delivery of nucleic acid molecules |
PA8633401A1 (es) | 2004-05-19 | 2006-09-08 | Cipla Ltd | Dispositivo inhalador de medicamentos |
USD529604S1 (en) | 2004-05-28 | 2006-10-03 | Quadrant Technologies Limited | Dry powder inhaler |
USD548833S1 (en) | 2004-05-28 | 2007-08-14 | Quadrant Technologies Limited | Dry powder inhaler |
EP1765440A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-03-28 | Mederio AG | Securing dose quality of inhalable drug |
SE528190C2 (sv) | 2004-06-07 | 2006-09-19 | Mederio Ag | Inhalator |
PE20091567A1 (es) | 2004-06-25 | 2009-11-03 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de metastina en el tratamiento del cancer |
US20060000469A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-01-05 | Tseng Daniel C | Nebulizing apparatus for medical use with improved nozzle positioning structure |
EP1804649A4 (en) | 2004-07-23 | 2009-01-28 | Intercure Ltd | APPARATUS AND METHOD FOR DETERMINING A BREATHING MODEL USING A CONTACTLESS MICROPHONE |
WO2006010248A1 (en) | 2004-07-26 | 2006-02-02 | 1355540 Ontario Inc. | Powder inhaler featuring reduced compaction inhaler |
RU2007107808A (ru) | 2004-08-03 | 2008-09-10 | Байорексис Фармасьютикал Корпорейшн (Us) | Комбинированное лечение с применением слитых белков трансферрина, содержащих glp-1 |
BRPI0514263B8 (pt) | 2004-08-20 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | método para a síntese de bis-3,6-[4-aminobutil]-2,5-dicetopiperazina n-protegida |
EP1781254A2 (en) | 2004-08-23 | 2007-05-09 | Mannkind Corporation | Pulmonary delivery of inhibitors of phosphodiesterase type 5 |
KR101306384B1 (ko) | 2004-08-23 | 2013-09-09 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염 |
US8268791B2 (en) * | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
GB0419849D0 (en) | 2004-09-07 | 2004-10-13 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
WO2006031712A2 (en) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Oriel Therapeutics, Inc. | Tubular dry powder drug containment systems, associated inhalers and methods |
US8365725B2 (en) | 2004-09-13 | 2013-02-05 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers that inhibit agglomeration, related devices and methods |
USD537936S1 (en) | 2004-09-15 | 2007-03-06 | Glaxo Group Limited | Cap with an extension, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler |
USD537522S1 (en) | 2004-09-15 | 2007-02-27 | Glaxo Group Limited | Telescopic strap, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler |
USD518170S1 (en) | 2004-09-28 | 2006-03-28 | Vectura, Ltd. | Inhaler |
WO2006037636A2 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dispensing device, storage device and method for dispensing powder |
US7469696B2 (en) | 2004-10-13 | 2008-12-30 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Thermal drop generator |
USD515924S1 (en) | 2004-11-01 | 2006-02-28 | Warner-Lambert Company Llc | Blister card |
DE102005033398A1 (de) | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Alfred Von Schuckmann | Inhalier-Gerät |
WO2006059939A1 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Mederio Ag | A medical product comprising a glucagon-like peptide medicament intended for pulmonary inhalation |
SE0402976L (sv) | 2004-12-03 | 2006-06-04 | Mederio Ag | Medicinsk produkt |
GB0427028D0 (en) | 2004-12-09 | 2005-01-12 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
AU2005337493A1 (en) | 2004-12-22 | 2007-04-26 | Centocor, Inc. | GLP-1 agonists, compositions, methods and uses |
US20060153778A1 (en) | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for minimizing accrual of inhalable insulin in the lungs |
US20060165756A1 (en) | 2005-01-27 | 2006-07-27 | Catani Steven J | Method for weight management |
USD538423S1 (en) | 2005-02-04 | 2007-03-13 | Berube-White | Panda bear inhaler |
GB0503738D0 (en) | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Optinose As | Powder delivery devices |
US20060219242A1 (en) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International | Method for the Administration of an Anticholinergic by Inhalation |
JP4656397B2 (ja) | 2005-03-31 | 2011-03-23 | 株式会社吉野工業所 | 粉体用容器 |
CN100431634C (zh) | 2005-04-04 | 2008-11-12 | 陈庆堂 | 干粉气溶胶化吸入器 |
US7762953B2 (en) | 2005-04-20 | 2010-07-27 | Adidas Ag | Systems and methods for non-invasive physiological monitoring of non-human animals |
US7694676B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dry powder inhaler |
EP1885335A1 (en) | 2005-04-27 | 2008-02-13 | BAXTER INTERNATIONAL INC. (a Delaware corporation) | Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
US7219664B2 (en) | 2005-04-28 | 2007-05-22 | Kos Life Sciences, Inc. | Breath actuated inhaler |
JP2008540264A (ja) | 2005-05-02 | 2008-11-20 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | キャビティを開口するための構成と方法、薬剤パッケージ及び配布デバイス |
USD544093S1 (en) | 2005-06-02 | 2007-06-05 | Bang & Olufsen A/S | Inhaler |
ES2675228T3 (es) | 2005-06-17 | 2018-07-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparaciones tópicas de vasoconstrictores y métodos para proteger a las células durante la quimioterapia y radioterapia del cáncer |
WO2007007110A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Cipla Limited | Inhaler device |
US8763605B2 (en) | 2005-07-20 | 2014-07-01 | Manta Devices, Llc | Inhalation device |
USD550835S1 (en) | 2005-07-22 | 2007-09-11 | Omron Healthcare Co., Ltd. | Atomizer for inhaler |
EP1915171B1 (en) | 2005-08-01 | 2013-11-20 | MannKind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
JP5694643B2 (ja) | 2005-08-05 | 2015-04-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 改善された流動性を示す組成物 |
AU2006283113B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-12-01 | Oriel Therapeutics, Inc. | Drug containment systems with sticks, related kits, dry powder inhalers and methods |
US7900625B2 (en) | 2005-08-26 | 2011-03-08 | North Carolina State University | Inhaler system for targeted maximum drug-aerosol delivery |
CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
JP2007061281A (ja) | 2005-08-30 | 2007-03-15 | Hitachi Ltd | 吸入量測定システム |
WO2007030706A1 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-15 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Fragments of the glucagon-like peptide-i and uses thereof |
EP1928423B1 (en) | 2005-09-14 | 2015-12-09 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
USD540671S1 (en) | 2005-09-21 | 2007-04-17 | The Procter & Gamble Company | Cap for product dispenser |
US20070086952A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-19 | Biodel, Inc. | Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations |
US20070074989A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Container for lyophilization and storage of tissue |
GB0520794D0 (en) | 2005-10-12 | 2005-11-23 | Innovata Biomed Ltd | Inhaler |
ITMI20051999A1 (it) | 2005-10-21 | 2007-04-22 | Eratech S R L | Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita' |
USD566549S1 (en) | 2005-10-26 | 2008-04-15 | Reckitt Benckiser (Uk) Limited | Cap |
US8039432B2 (en) | 2005-11-09 | 2011-10-18 | Conjuchem, Llc | Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect |
AR058290A1 (es) | 2005-12-12 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Dispensador de medicamento |
AR058289A1 (es) | 2005-12-12 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Colector para ser usado en dispensador de medicamento |
US8293869B2 (en) | 2005-12-16 | 2012-10-23 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of GLP-1 |
KR101787939B1 (ko) | 2006-01-24 | 2017-10-18 | 안선 바이오파르마, 아이엔씨. | 고분자 미소 구체들의 조제를 위한 기술 |
USD557798S1 (en) | 2006-01-25 | 2007-12-18 | Valois S.A.S. | Inhaler |
US7390949B2 (en) | 2006-02-01 | 2008-06-24 | Wanne, Inc. | Saxophone and clarinet mouthpiece cap |
GB0602897D0 (en) | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
US7959609B2 (en) | 2006-02-14 | 2011-06-14 | Battelle Memorial Institute | Accurate metering system |
WO2007098500A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Mannkind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
CN101389648B (zh) | 2006-02-22 | 2013-07-17 | 默沙东公司 | 肽胃泌酸调节素衍生物 |
DE102006010089A1 (de) | 2006-02-24 | 2007-10-18 | Aha-Kunststofftechnik Gmbh | Trockenpulver-Inhalator |
USD541151S1 (en) | 2006-03-20 | 2007-04-24 | The Procter & Gamble Company | Cap for product dispenser |
US8037880B2 (en) | 2006-04-07 | 2011-10-18 | The University Of Western Ontario | Dry powder inhaler |
CA2649109A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
EP1844806A1 (de) | 2006-04-13 | 2007-10-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH | Medikamenten-Ausgabevorrichtung, Medikamentenmagazin dafür, und Verfahren zur Entnahme eines Medikaments aus einer Medikamentenkammer |
EP1844809A1 (de) * | 2006-04-13 | 2007-10-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Medikamentenmagazin für einen Inhalator, sowie Mehrdosispulverinhalator |
CA2646400A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1(glp-1) pharmaceutical formulations |
GR1005620B (el) | 2006-05-09 | 2007-09-03 | Βελτιωση συσκευης εισπνοων ξηρης σκονης | |
DE102006021978A1 (de) | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Robert Bosch Gmbh | Vorrichtung und Verfahen zum Verstärken eines Blisters |
EP2022445A1 (en) | 2006-05-10 | 2009-02-11 | S.K.I.Net Inc. | Anesthetic system for small animal |
PT103481B (pt) | 2006-05-16 | 2008-08-01 | Hovione Farmaciencia S A | Inalador de uso simples e método de inalação |
GB0611656D0 (en) | 2006-06-13 | 2006-07-19 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
GB0611659D0 (en) | 2006-06-13 | 2006-07-19 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
US8522775B2 (en) | 2006-06-16 | 2013-09-03 | Cipla Limited | Dry powder inhaler |
EP2035068A1 (en) | 2006-06-27 | 2009-03-18 | Brin Tech International Limited | Inhaler |
MY147787A (en) | 2006-06-27 | 2013-01-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Powder inhaler |
GB0613161D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
WO2008008021A1 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Astrazeneca Ab | Inhalation system and delivery device for the administration of a drug in the form of dry powder. |
JP5357022B2 (ja) | 2006-08-04 | 2013-12-04 | マヌス ファーマシューティカルズ (カナダ) リミテッド | 多機能生物活性化合物 |
GB0616299D0 (en) | 2006-08-16 | 2006-09-27 | Cambridge Consultants | Drug Capsules for dry power inhalers |
US20080066739A1 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-20 | Lemahieu Edward | Methods and systems of delivering medication via inhalation |
WO2008039863A2 (en) | 2006-09-27 | 2008-04-03 | Braincells, Inc. | Composition comprising a melanocortin receptor (mcr) modulating agent alone or in combination with a second neurogenic agent for treating nervous system disorders |
JP2010509591A (ja) | 2006-11-10 | 2010-03-25 | プロヴェリス・サイエンティフィック・コーポレーション | 自動鼻スプレーポンプ試験 |
US7713937B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
KR101513736B1 (ko) | 2006-11-10 | 2015-04-20 | 케러 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 합성 펩타이드 아마이드 |
US8236766B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
USD548618S1 (en) | 2006-12-06 | 2007-08-14 | Eveready Battery Company, Inc. | Zinc-air hearing aid battery package |
USD549111S1 (en) | 2006-12-06 | 2007-08-21 | Eveready Battery Company, Inc. | Zinc-air hearing aid battery package |
USD548619S1 (en) | 2006-12-06 | 2007-08-14 | Eveready Battery Company, Inc. | Zinc-air hearing aid battery package |
UA95506C2 (ru) | 2006-12-22 | 2011-08-10 | Альміраль, С.А. | Ингаляционное устройство для медикаментов в порошковой форме |
WO2008092864A1 (en) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Novo Nordisk A/S | Method and devices for aerosolizing a drug formulation |
US8172817B2 (en) | 2007-01-31 | 2012-05-08 | Allegiance Corporation | Liquid collection system and related methods |
JP6017754B2 (ja) | 2007-02-15 | 2016-11-02 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation | グルカゴン/glp−1受容体コアゴニスト |
US8196576B2 (en) | 2007-02-28 | 2012-06-12 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhaler |
WO2009005546A1 (en) | 2007-03-05 | 2009-01-08 | Board of Governors for Higher Education, State of Rhode Island and the Providence Plantations | High efficiency mouthpiece/adaptor for inhalers |
JP2008212436A (ja) | 2007-03-06 | 2008-09-18 | Canon Inc | 吸入装置 |
US8146745B2 (en) | 2007-03-09 | 2012-04-03 | Cardpak, Inc. | Environmentally separable packaging device with attaching base |
GB0704928D0 (en) | 2007-03-14 | 2007-04-25 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
JP2011505925A (ja) | 2007-04-11 | 2011-03-03 | スター ライフ サイエンシーズ コーポレイション | 移動性の動物用の非侵襲性フォトプレチスモグラフィセンサプラットフォーム |
JP4417400B2 (ja) | 2007-04-16 | 2010-02-17 | アンリツ株式会社 | はんだ検査ライン集中管理システム、及びそれに用いられる管理装置 |
RU2440097C2 (ru) | 2007-04-23 | 2012-01-20 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления |
HUE034380T2 (en) | 2007-04-30 | 2018-02-28 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Inhalation device |
USD577815S1 (en) | 2007-04-30 | 2008-09-30 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Inhaler |
USD583463S1 (en) | 2007-04-30 | 2008-12-23 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Inhaler |
EP2164799B1 (en) | 2007-05-16 | 2018-12-26 | Mystic Pharmaceuticals, Inc. | Combination unit dose dispensing containers |
EP1992378A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device |
USD579549S1 (en) | 2007-06-07 | 2008-10-28 | Novartis Ag | Inhaler |
KR101605210B1 (ko) | 2007-06-21 | 2016-03-21 | 케러 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 치환된 이미다조헤테로사이클 |
JP5528336B2 (ja) | 2007-07-06 | 2014-06-25 | マンタ デバイシス,エルエルシー | デリバリー装置及び関連方法 |
EP2048112A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-15 | Kemira Kemi AB | Use of a nozzle for manufacturing sodium percarbonate |
US8785396B2 (en) * | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
WO2009055742A2 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Mannkind Corporation | Delivery of active agents |
WO2009055740A2 (en) * | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Mannkind Corporation | Method of preventing adverse effects by glp-1 |
BRPI0818818A2 (pt) | 2007-10-25 | 2015-04-22 | Novartis Ag | Condicionamento de pó |
GB0721394D0 (en) | 2007-10-31 | 2007-12-12 | Vectura Group Plc | Compositions for trating parkinson's disease |
US8430097B2 (en) | 2007-11-06 | 2013-04-30 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal inhalation devices and components thereof |
EP2060268A1 (en) | 2007-11-15 | 2009-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides |
JP5570996B2 (ja) | 2007-12-14 | 2014-08-13 | エアロデザインズ インコーポレイテッド | エアロゾル化可能な食料品の送達 |
USD594753S1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-23 | The Procter & Gamble Company | Blister card |
NZ586106A (en) * | 2007-12-20 | 2012-09-28 | Astrazeneca Ab | Device, typically for medicament powder, for deaggregating powder by passing air stream along flat region with recess of brick shape where eddy is generated |
US7584846B2 (en) | 2007-12-21 | 2009-09-08 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Shaped packaging for a refill |
CA2728808A1 (en) | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Vectura Limited | Pulmonary formulations of triptans |
GB0802028D0 (en) | 2008-02-05 | 2008-03-12 | Dunne Stephen T | Powder inhaler flow regulator |
USD614045S1 (en) | 2008-02-22 | 2010-04-20 | Ima Safe S.R.L. | Blister packaging |
MX371521B (es) | 2008-03-27 | 2020-01-31 | Mannkind Corp | Sistema de inhalacion de polvo seco. |
US20110034385A1 (en) | 2008-04-07 | 2011-02-10 | National Institute Of Immunology | Compositions Useful for the Treatment of Diabetes and Other Chronic Disorder |
DE102008023376A1 (de) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Alfred Von Schuckmann | Spender für in einer gesonderten Verpackung enthaltenen, pulverförmigen Massen |
MX2010012452A (es) | 2008-05-15 | 2011-03-15 | Novartis Ag Star | Suministro pulmonar de una fluoro-quinolona. |
USD597418S1 (en) | 2008-05-22 | 2009-08-04 | Wm. Wrigley Jr. Company | Blister card |
USD598785S1 (en) | 2008-05-22 | 2009-08-25 | Wm. Wrigley Jr. Company | Blister card |
USD597657S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-08-04 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD614760S1 (en) | 2008-06-13 | 2010-04-27 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD635241S1 (en) | 2008-06-13 | 2011-03-29 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD604833S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-11-24 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD605753S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-08 | Mannkind Corporation | Cartridge for a dry powder inhaler |
CA2982550C (en) | 2008-06-13 | 2020-08-25 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
USD605752S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-08 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD604832S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-11-24 | Mannkind Corporation | Cartridge for a dry powder inhaler |
USD613849S1 (en) | 2008-06-13 | 2010-04-13 | Mannkind Corporation | Cartridge for a dry powder inhaler |
CN102065942B (zh) | 2008-06-20 | 2013-12-11 | 曼金德公司 | 用于对吸入工作进行实时描绘的交互式设备和方法 |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
CN101723932B (zh) | 2008-10-31 | 2013-11-20 | 北京以岭生物工程技术有限公司 | 硝基吡啶乙烯亚胺化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
USD629886S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD629506S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-21 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD629505S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-21 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD629888S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD635243S1 (en) | 2008-12-01 | 2011-03-29 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD635242S1 (en) | 2008-12-01 | 2011-03-29 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD629887S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
ES2531009T3 (es) * | 2008-12-29 | 2015-03-09 | Mannkind Corp | Análogos sustituidos de dicetopiperazina para su uso como agentes para la administración de fármacos |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
DK2379100T3 (en) | 2009-01-08 | 2014-12-01 | Mannkind Corp | Treatment of hyperglycemia with GLP-1 |
WO2010083042A1 (en) | 2009-01-15 | 2010-07-22 | Manta Devices, Llc | Delivery device |
WO2010102148A2 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Mannkind Corporation | An improved dry powder drug delivery system |
PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
CA2755514C (en) | 2009-03-18 | 2018-03-13 | Mannkind Corporation | Inhaler adaptor for a laser diffraction apparatus and method for measuring particle size distribution |
GB0907425D0 (en) | 2009-04-29 | 2009-06-10 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
USD626836S1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-09 | Bryce Lien | Bottle cap |
USD628090S1 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-30 | Mccormick & Company, Incorporated | Seasoning package |
USD620375S1 (en) | 2009-05-11 | 2010-07-27 | Mcneil-Ppc, Inc. | Blister |
NZ596564A (en) | 2009-05-21 | 2012-11-30 | Microdose Therapeutx Inx | Rotary cassette system for dry powder inhaler with blister packs, a vibrating element and a piercing element |
PL2435025T3 (pl) | 2009-05-29 | 2017-08-31 | Pearl Therapeutics, Inc. | Dostarczanie substancji czynnych do dróg oddechowych |
ES2943333T3 (es) | 2009-06-12 | 2023-06-12 | Mannkind Corp | Micropartículas de dicetopiperazina con superficies específicas definidas |
MX2011013313A (es) | 2009-06-12 | 2012-01-25 | Mannkind Corp | Microparticulas de dicetopiperazina con contenidos de isomero definidos. |
US9180263B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-11-10 | Microdose Therapeutx, Inc. | Laboratory animal pulmonary dosing device |
EP2482840A4 (en) | 2009-08-07 | 2013-06-26 | Mannkind Corp | VAL (8) GLP-1 COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF REAGENTS AND / OR IRRITATION SYNDROME |
US8962063B2 (en) | 2009-08-27 | 2015-02-24 | St.Unm | Methods and systems for dosing and coating inhalation powders onto carrier particles |
DE102009041664B4 (de) * | 2009-09-16 | 2014-05-08 | Uhlmann Pac-Systeme Gmbh & Co Kg | Passiver Inhalator |
IT1395945B1 (it) | 2009-09-30 | 2012-11-02 | Oliva | Inalatore perfezionato per preparati in polvere |
USD647196S1 (en) | 2009-10-09 | 2011-10-18 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler having cover |
USD647195S1 (en) | 2009-10-09 | 2011-10-18 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler having cover |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
USD650295S1 (en) | 2009-11-13 | 2011-12-13 | Avidiamed Gmbh | Blister pack for pharmaceuticals |
CA2781313C (en) | 2009-12-23 | 2019-09-17 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced eductor design |
CN103830719A (zh) | 2009-12-31 | 2014-06-04 | 康肽德生物医药技术有限公司 | 用于进行冠状动脉旁路移植手术的方法 |
AU332056S (en) | 2010-01-08 | 2010-08-04 | Teva Pharma Ireland | Inhaler |
USD641076S1 (en) | 2010-03-26 | 2011-07-05 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhaler |
GB201006901D0 (en) | 2010-04-26 | 2010-06-09 | Sagentia Ltd | Device for monitoring status and use of an inhalation or nasal drug delivery device |
PT105065B (pt) | 2010-04-26 | 2012-07-31 | Hovione Farmaciencia S A | Um inalador simples de cápsulas |
USD645954S1 (en) | 2010-05-21 | 2011-09-27 | Consort Medical Plc | Mechanical dosage counter apparatus |
USD636868S1 (en) | 2010-06-14 | 2011-04-26 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD636867S1 (en) | 2010-06-14 | 2011-04-26 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD636869S1 (en) | 2010-06-14 | 2011-04-26 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
CN101851213A (zh) | 2010-06-21 | 2010-10-06 | 于清 | 3,6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2,5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法 |
AU2011271097B2 (en) * | 2010-06-21 | 2014-11-27 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
FR2962342B1 (fr) * | 2010-07-07 | 2013-02-15 | Valois Sas | Inhalateur de poudre seche. |
USD643308S1 (en) | 2010-09-28 | 2011-08-16 | Mannkind Corporation | Blister packaging |
KR101931392B1 (ko) | 2010-11-09 | 2018-12-20 | 맨카인드 코포레이션 | 세로토닌 수용체 작용제 및 디케토피페라진을 포함하는 편두통 치료용 조성물 |
CA140810S (en) | 2010-12-01 | 2012-05-23 | Teva Pharma | Inhaler cap |
USD642483S1 (en) | 2010-12-03 | 2011-08-02 | Mccormick & Company, Incorporated | Seasoning package |
RU2606624C2 (ru) | 2011-02-10 | 2017-01-10 | Маннкайнд, Корп | Получение n-защищенного бис-3,6-(4-аминоалкил)-2,5-дикетопиперазина |
CN103826988B (zh) | 2011-04-01 | 2016-03-09 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
CA2879317C (en) | 2011-08-01 | 2019-01-15 | Monash University | Method and formulation for inhalation |
USD674893S1 (en) | 2011-10-20 | 2013-01-22 | Mannkind Corporation | Inhaler device |
JP6018640B2 (ja) | 2011-10-24 | 2016-11-02 | マンカインド コーポレイション | 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム |
CN102436238B (zh) | 2011-11-03 | 2014-04-16 | 广东轻工职业技术学院 | 基于生产线数据采集及信息管理系统的数据采集方法 |
BR112014014594B1 (pt) * | 2011-12-16 | 2021-02-17 | Indosys Limited | dispositivo de liberação de medicamento seco em pó |
CA2871126C (en) | 2012-04-27 | 2020-07-14 | Mannkind Corp. | Methods for the synthesis of activated ethylfumarates and their use as intermediates |
US9802012B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-10-31 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
JP2015526523A (ja) | 2012-08-29 | 2015-09-10 | マンカインド コーポレイション | 高血糖症の治療のための方法および組成物 |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
USD711740S1 (en) | 2013-01-22 | 2014-08-26 | H204K9, Inc. | Bottle cap |
KR102391750B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-04-28 | 맨카인드 코포레이션 | 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법 |
CN105451716A (zh) | 2013-07-18 | 2016-03-30 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
GB201319265D0 (en) | 2013-10-31 | 2013-12-18 | Norton Waterford Ltd | Medicament inhaler |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
USD771237S1 (en) | 2014-10-02 | 2016-11-08 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover |
-
2013
- 2013-07-12 US US13/941,365 patent/US9802012B2/en active Active
- 2013-07-12 SG SG11201500218VA patent/SG11201500218VA/en unknown
- 2013-07-12 CA CA3098386A patent/CA3098386C/en active Active
- 2013-07-12 DK DK13742558.3T patent/DK2872205T3/en active
- 2013-07-12 MX MX2015000538A patent/MX354163B/es active IP Right Grant
- 2013-07-12 RU RU2015104649A patent/RU2650035C2/ru active
- 2013-07-12 MY MYPI2015000075A patent/MY176411A/en unknown
- 2013-07-12 SG SG10201605800UA patent/SG10201605800UA/en unknown
- 2013-07-12 CN CN201380047172.8A patent/CN104619369B/zh active Active
- 2013-07-12 KR KR1020157002054A patent/KR102264177B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-12 WO PCT/US2013/050392 patent/WO2014012069A2/en active Application Filing
- 2013-07-12 EP EP13742558.3A patent/EP2872205B1/en active Active
- 2013-07-12 ES ES13742558.3T patent/ES2624294T3/es active Active
- 2013-07-12 AU AU2013289957A patent/AU2013289957B2/en active Active
- 2013-07-12 BR BR112015000529-2A patent/BR112015000529B1/pt active IP Right Grant
- 2013-07-12 JP JP2015521869A patent/JP6312262B2/ja active Active
- 2013-07-12 CA CA2878457A patent/CA2878457C/en active Active
- 2013-07-12 CN CN201810004573.XA patent/CN108057154B/zh active Active
-
2015
- 2015-01-08 ZA ZA2015/00141A patent/ZA201500141B/en unknown
- 2015-01-11 IL IL236666A patent/IL236666B/en active IP Right Grant
- 2015-11-03 HK HK15110853.8A patent/HK1210065A1/xx unknown
-
2017
- 2017-09-15 US US15/706,504 patent/US10744280B2/en active Active
-
2020
- 2020-07-08 US US16/924,067 patent/US11623052B2/en active Active
-
2023
- 2023-03-06 US US18/117,823 patent/US20230201489A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5533505A (en) * | 1992-03-04 | 1996-07-09 | Astra Aktiebolag | Disposable inhaler |
US5437271A (en) * | 1993-04-06 | 1995-08-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
RU2141351C1 (ru) * | 1994-06-17 | 1999-11-20 | Траделл Медикал Лимитед | Способ доставки лекарственного средства в дыхательную систему пациента, способ доставки лекарственного средства в одно или два легких пациента, которому не вставлена интубационная трубка, способ доставки аэрозоля лекарственного средства в легкие пациента, способ доставки лекарственного средства к разветвленному участку дыхательной системы пациента, катетер для доставки аэрозоля лекарственного средства в легкие пациента (варианты), катетерная система для доставки аэрозоля лекарственного средства в легкие пациента, катетерная система для доставки аэрозольной терапии в легкие пациента, дренажный катетер для использования в интубационной трубке и способ изготовления катетера для распыления жидкости с помощью газа |
US6575160B1 (en) * | 1997-08-07 | 2003-06-10 | Art Slutsky | Inhalation device |
US20090084379A1 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-02 | Baxter International Inc. | Dry powder inhaler |
US20100197565A1 (en) * | 2008-06-13 | 2010-08-05 | Smutney Chad C | Dry powder drug delivery system |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2742406C1 (ru) * | 2020-09-29 | 2021-02-05 | Общество с ограниченной ответственностью "ВКМ групп" | Ингалятор |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2650035C2 (ru) | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств | |
RU2531455C2 (ru) | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств | |
RU2487731C2 (ru) | Усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного лекарственного средства | |
KR101618515B1 (ko) | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 | |
AU2016222336B2 (en) | Dry powder drug delivery system and methods |