JP5498960B2 - エレクトロスプレーにより薬剤を生体内へ注入する方法及び装置 - Google Patents
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Description
(1)薬剤の溶液または懸濁液を生体にエレクトロスプレーするノズルを備え、エレクトロスプレーされた薬剤が生体内へ注入されるに十分高い電位差がノズルと生体との間に形成されるように上記ノズルに電圧が印加されることを特徴とする、生体内へ薬剤を注入する装置。
(2)上記ノズルに電圧を印加するための高電圧電源を備えている、前記(1)に記載の装置。
(3)薬剤の溶液または懸濁液を収容する容器と、該容器から薬剤の溶液または懸濁液を上記ノズルに送るためのポンプとを備えてなる、前記(2)に記載の装置。
(4)上記ノズルを、口腔内または鼻腔内で、その内壁と非接触に配置するための手段を備えている、前記(1)に記載の装置。
(5)上記ノズルの先端の内径が0.02〜3mmであり、該ノズルに生体との電位差が1〜30kVになるように電圧を印加し、該電圧を印加する高電圧電源の最大電流を200μAに制限したことを特徴とする前記(1)〜(4)の何れか1項に記載の装置。
(6)薬剤がペプチドまたはタンパク性の成分を含む薬剤である前記(1)に記載の装置。
(7)薬剤の溶液または懸濁液は、界面活性剤、水溶性ポリマー、糖、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び亜鉛塩からなる群より選ばれる1種以上を含む、前記(6)に記載の装置。
(8)薬剤がインスリンである前記(6)に記載の装置。
(9)薬剤が生体内へ注入されるに十分高い電位差が生体との間に形成されるように電圧を印加されたノズルから、薬剤の溶液または懸濁液を生体にエレクトロスプレーすることを特徴とする、生体内へ薬剤を注入する方法。
(10)薬剤が口粘膜又は鼻粘膜を介して生体内へ注入されるように、薬剤の溶液または懸濁液を、口腔内または鼻腔内にエレクトロスプレーする前記(9)に記載の方法。
(11)上記ノズルの先端の内径が0.02〜3mmであり、該ノズルに生体との電位差が1〜30kVになるように電圧を印加し、該電圧を印加する高電圧電源の最大電流を200μAに制限することを特徴とする前記(7)または(8)に記載の方法。
(12)注入する薬剤がペプチドまたはタンパク性の成分を含む薬剤である前記(9)に記載の方法。
(13)薬剤の溶液または懸濁液は、界面活性剤、水溶性ポリマー、糖、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び亜鉛塩から成る群より選ばれる1種以上を含む、前記(12)に記載の方法。
(14)注入する薬剤がデオキシコール酸又はその塩を含む前記(12)記載の方法
(15)注入する薬剤がインスリンである前記(12)に記載の方法。
(16)ペプチドまたはタンパク性の成分を含む薬剤を溶媒または分散媒中に溶解または懸濁させてなる、エレクトロスプレーにより生体内へ注入するために調製された薬剤組成物。
(17)上記溶媒が、水、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド及び油脂類からなる群より選ばれる1種以上を含む、前記(16)に記載の薬剤組成物。
(18)界面活性剤、水溶性ポリマー、糖、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び亜鉛塩から成る群より選ばれる1種以上を含む、前記(17)に記載の薬剤組成物。
(19)デオキシコール酸又はその塩を含む前記(17)に記載の薬剤組成物。
図2のAはノズル全体が金属のような導電性材料であり、そこに薬剤の溶液または懸濁液が接触することで電圧印加が行われる。また、このノズル外部を絶縁材料で被覆することも可能である。図2のBはノズル内部に電圧を印加する電極が挿入されている場合の模式図である。ノズル自身を絶縁材料で作製する場合の薬剤の溶液または懸濁液への電圧印加方法の一つである。図2のCはノズル先端が絶縁材料、高電圧電源と接続している部分が導電性物質であり、導電性部分を薬剤の溶液または懸濁液が通過することで帯電する。この方法は薬剤の溶液または懸濁液が絶縁性である場合は使用できない。しかし、ほとんどの薬剤は構成成分に水を含むため問題なく使用できる。
また、かかる薬剤の溶液または懸濁液は、ペプチドまたはタンパク性の成分を含む薬剤を溶媒または分散媒中に溶解または懸濁させて、所望により適当な容器に収容して、本発明の方法に従ってエレクトロスプレーして生体内へ注入するのに適した形態に調製された薬剤組成物として提供してもよい。
1)実験装置
実験に使用した装置の模式図を図5に示す。筐体内部に高電圧電源3を有する小型装置で、ノズル先端は内径0.18mm、外径0.36mmのステンレスを使用し、これは高電圧電源3と電気的に接続している。電力の供給は電池7から高電圧電源3とポンプ8に行われる。この装置の容器9からは液体が120μl/minで供給される。ノズル1には感電防止とマウスピースの役目を果たすポリエチレン製カバー10が配置されている。また、筐体の一部がアースになっており、この装置を使用する人はグランド電位になる。
純水にインスリン(シグマ)を加え、デオキシコール酸ナトリウム(和光純薬)の水溶液に混和した。最終的な混和量はインスリン3.4mg/ml、デオキシコール酸ナトリウム100mg/mlに調製し、スプレー用の溶液とした。
実験動物として8週齢のWistar系メスラットを用いた。1ml/kgのネンブタール(大日本製薬)を腹腔内に投与して麻酔し、アルミ製のバットにラットを乗せた。ラットを左手で保定してノズルに+10kVの電圧を印加して口腔内に上記の薬剤溶液を30秒間エレクトロスプレーした。この際、高電圧電源に流れる電流は約100μAであった。
上記インスリン注入実験を3頭のラットに対して行い、その血糖値の変化を表1に示す。値は血糖値の初期値(約160mg/dl)を100%とした際の相対値である。
エレクトロスプレー終了後1時間後の血糖値は初期値の62〜71%にまで低下した。
インスリン無添加の100mg/ml デオキシコール酸ナトリウム水溶液を調製し、これを上記のスプレー用の溶液のかわりに用いて実施例1と同様の実験を行った。その結果を相対値として表2に示す。血糖値の低下は認められなかった。
ノズルに電圧を印加しなかった以外は実施例1と同様の操作を行った。エレクトロスプレーは起きず薬剤溶液は口腔内に滴下された。結果を相対値として表2に示す。エレクトロスプレー終了後1時間後の血糖値は初期値の88%であり、実施例1に比較し血糖値の低下は小さかった。
1)蛍光標識インスリン溶液の調製
インスリン(シグマ)100mgを1.7% 炭酸ナトリウム(和光純薬)、2.8% 炭酸水素ナトリウム(和光純薬)水溶液50mlに溶解した。さらに、7.8mg/mlのフルオレセイン−4−イソチオシアネート(FICT)(同仁化学)のジメチルスルホキシド溶液1mlと混合した。これを37℃で1時間反応させ、凍結乾燥し、蛍光標識インスリンを合成した。
続いてインスリン相当として4mg/mlの上記蛍光標識インスリンと100mg/mlのデオキシコール酸ナトリウムを含有するように混合した水溶液を調製した。
ノズルには内径0.18mm、外径0.36mmのステンレス製のチューブを使用した。これに高電圧電源を接続し、+10kVの電圧を印加した。毛刈り済みの豚皮(厚み約4mm)(フナコシ)をグランド電位にした電極上に置き、グランド電極とノズルとの距離を2cm、流量100μl/minで上記の溶液を15秒間エレクトロスプレーした。この時、高電圧電源に流れた電流は10μA以下であった。その後、豚皮を生理食塩水で3回以上洗い、TE−2000S蛍光顕微鏡(ニコン)を使用し、光源は高圧水銀ランプに蛍光フィルターGFPブロック(ニコン)を取り付け、4倍の対物レンズで観察した。
実施例2と同様の操作を、ノズルに電圧を印加せずに行った。未処理および操作を行った後の豚皮の蛍光顕微鏡写真をそれぞれ図6Bおよび図6Cに示す。
未処理の豚皮では毛の一部が自家蛍光をわずかに示すのみであった。また、電圧を印加しない豚皮はわずかな付着物が蛍光を発しているのみで実施例2と比較するとその蛍光強度も弱かった。
スプレー用溶液として、インスリン2.5mg/ml、デオキシコール酸ナトリウム10mg/ml、ポリオキシエチレンラウリルエーテル10mg/mlを含有する水溶液を使用した以外、実施例1と同様に実験を行った。血糖値は、初期値を100とした時、1.5時間後に43、2時間後に29になった。ポリオキシエチレンラウリルエーテルと併用することで少量のデオキシコール酸ナトリウムでインスリンを効率的に生体内へ入れることができた。
スプレー用溶液として、インスリン2.5mg/ml、デオキシコール酸ナトリウム100mg/mlを含有する水溶液を使用した以外、実施例1と同様に実験を行った。血糖値は、初期値を100とした時、1.5時間後に46、2時間後57になった。インスリン濃度を下げることで溶液の均一性が上がっていた。
スプレー用溶液として、インスリン3.4mg/ml、ジメチルスルホキシド50vol%を含有する水溶液を使用した以外、実施例1と同様に実験を行った。血糖値の低下は見られなかった。
スプレー用溶液として、インスリン3.4mg/ml、ナトリウムドデシルサルフェート140mg/mlを含有する水溶液を使用した以外、実施例1と同様に実験を行った。血糖値の低下は見られなかった。
スプレー用溶液として、インスリン2.5mg/ml、ポリオキシエチレンラウリルエーテル10mg/mlを含有する水溶液を使用した以外、実施例1と同様に実験を行った。血糖値の低下は見られなかった。
2 薬剤の溶液または懸濁液
3 高電圧電源
4 生体
5 スイッチ
6 筐体
7 電池
8 ポンプ
9 容器
10 ポリエチレン製カバー
Claims (8)
- 薬剤の溶液または懸濁液を生体にエレクトロスプレーするノズルを備え、エレクトロスプレーされた薬剤が生体内へ注入されるに十分高い電位差がノズルと生体との間に形成されるように上記ノズルに電圧が印加されることを特徴とする、生体内へ薬剤を注入する装置。
- 上記ノズルに電圧を印加するための高電圧電源を備えている、請求項1に記載の装置。
- 薬剤の溶液または懸濁液を収容する容器と、該容器から薬剤の溶液または懸濁液を上記ノズルに送るためのポンプとを備えてなる、請求項2に記載の装置。
- 上記ノズルを、口腔内または鼻腔内で、その内壁と非接触に配置するための手段を備えている、請求項1に記載の装置。
- 上記ノズルの先端の内径が0.02〜3mmであり、該ノズルに生体との電位差が1〜30kVになるように電圧を印加し、該電圧を印加する高電圧電源の最大電流を200μAに制限したことを特徴とする請求項1〜4の何れか1項に記載の装置。
- 薬剤がペプチドまたはタンパク性の成分を含む薬剤である請求項1に記載の装置。
- 薬剤の溶液または懸濁液は、界面活性剤、水溶性ポリマー、糖、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び亜鉛塩からなる群より選ばれる1種以上を含む、請求項6に記載の装置。
- 薬剤がインスリンである請求項6に記載の装置。
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