JPH035483A - 薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な粉末形態の既知の薬剤ネドクロミルナ
トリウムおよびこのような粉末形態のネドクロミルナト
リウムを含有する薬学的処方物に関するものである。

ネドクロミルナトリウム、すなわち、９−エチル−６，
９−ジヒドロ−４，６−シオキソーＩＯ−プロピルー４
Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ）キノリン−２８−ジカルボン
酸のジナトリウム塩は、微細な固体形態で肺に投与した
場合に可逆性の閉塞性気道疾患の治療されることが、例
えば英国特許出願２１５７２９１から知られている。

吸入用の粉末処方の効能に影響を与える重要なパラメー
ターは、“分散″すなわち、肺に深く浸透するために十
分に微細である吸入粉末クロード（ｃｌｏｕｄ）の割合
である。この形態の投与に当っては、従来、一般に、吸
入薬剤の分散は平均粒子サイズが減小するにつれて改善
されるとみなされていた。例えば、欧州特許００７２０
４６は、質量メジアン直径（ｍａｓｓ　ｍｅｄｉａｎ　
ｄｉａｍｅｔｅｒ）が小さい程、分散は高くなるという
ことを述べている。前述した英国特許比［２１５７２９
１は、それが４μｍより小さいそして特に３μｍより小
さい質量メジアン直径を有するネドクロミルナトリウム
が好ましいことを表示しているので、これと一致する。

驚くべきことには、本発明者等は、従来望ましいとみな
されていた平均粒子サイズよりもかなり大きい平均粒子
サイズを有するネドクロミルナトリウム粉末が、実際に
、このような微細な粉末よりも良好な分散を与えるとい
うことを見出した。

本発明によれば、５〜１０μｍの質量メジアン直径を有
する微粒状のネドクロミルナトリウムが提供される。

本発明の微粒状のネドクロミルナトリウムは、その分散
、すなわち、肺の中に深く浸透できる粒子の割合が、よ
り小さい質量メジアン直径を有する在来の粉末の分散よ
りも実質的に大であるという点において有利である。こ
れは投与される有効な投与量を増大しそして低い全体の
投与量の使用を可能にする。さらに、物質は他の有利な
性質、例えば、投与に使用した装置からの改善された排
出および（または）低いまたは中程度の流速で投与した
場合の大なる効能を示す。

質量メジアン直径は、当該技術に精通せし者に知られて
いるように、微粒状物質の５０質量％が小さな直径を有
する粒子の形態にあるようなものとして定義される。零
Ｆ！Ａｍ書を通じて、この用語は、レーザー回折光散乱
技術により測定されるような質量メジアン直径を示すた
めに使用される。同様に、参照される他の粒子サイズは
、これらの技術によって測定される。

粒子サイズを測定する他の方法の使用は、光散乱技術に
より得られる結果とは若干具なる結果を与える。

本発明の微粒状ネドクロミルナトリウムの質量メジアン
直径が９μｍより小さいものであることが好ましい。

すなわち、本発明の微粒状ネドクロミルナトリウムの質
量メジアン直径が５〜９μｍの範囲にあることが好まし
い。

微粒状ネドクロミルナトリウムの粒子サイズ分布は、ま
た、ある限界以上またはある限界以下の質量フラクショ
ンにより特徴づけることができる。１０μｍより大なる
直径を有する粒子として存在する物質の質量フラクショ
ンが４０％より少ないことが好ましい。３μｍより小さ
い直径を有する粒子として存在する薬剤の質量フラクシ
ョンは、好ましくは５％より多いそしてより好ましくは
１０％より多い。

粒子サイズ分布は、また、幾何学的標準偏差ＳＤｇｓｏ
によって特徴づけることができる。この量は、サイズの
対数に対する規定されたサイズ以下の累積％の対数プロ
ットから得ることができる。このようなプロットは、一
般に直線状でありそしてＳＤｇｅｏは関係式 ％式％ （ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａのＬｅａ　＆　Ｆｅｂｉｇ
ｓｒにより発行されｌ：Ｔｈｅ　　　Ｔｈｅｏｒｙ　　
　ａｎｄ　　　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　　　ｏｆ　　　Ｉｎ
ｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ　２章２１頁におけ
るＥｕｇｅｎｅ　Ｌ　Ｐａｒｒｏｔｔによる記載を参照
された）から得ることができる。

該関係式において、　　ｎ％サイズ″は、物質のｎ％が
規定されたサイズより小さい直径である。

重量および数分布に対する幾何学的標準偏差は実際に同
一であるけれども、本明細書においては、幾何学的標準
偏差は、質量をもとにして示す。

粒子サイズ分布の幾何学的標準偏差は、ｌ、５〜３．０
、より好ましくは２，０〜２．７の範囲にあることが好
ましい。

本発明の持に好ましい見地によれば、５〜１０μ肩の質
量メジアン直径および１．５〜３．０の幾何学的標準偏
差を有する微粒子状のネドクロミルナトリウムが提供さ
れる。

前述したように、本明細書に示した粒子サイズは、レー
ザー回折光散乱技術により測定される。他の適当な粒子
サイズ測定法を使用することができる。一般に、このよ
うな方法は、当該技術に精通せし者によく知られており
モして鏡検法および沈降法を包含する。また粒子サイズ
測定に広く使用されている篩分は法は、粒子の小さなサ
イズのために、一般に本発明の場合においては適当でな
い。粒子サイズ測定の方法の詳細は、例えば前述したＰ
ａｒｒｏｔｔによる文献および本明細書における説明か
ら得ることができる。

本発明の微粒状ネドクロミルナトリウムは、微細な物質
を製造するために使用されている在来の方法、例えば粉
砕および超微粉砕によって製造することができる。種々
の塁の粉砕機を使用することができるけれども、ハンマ
ーミルの使用が特に有利であることを見出した。ハンマ
ーミルは、よく知られておりそしてスイングハンマーを
固定したローターを使用する衝撃粉砕機である。物質を
頂部または中心において供給し、遠心的に投げ出しそし
てハンマーの衝撃によってまたはキャスチングの周囲の
プレートに対する衝撃によって粉砕する。ハウジングと
ハンマーとの間の隙間は、サイズ減小に寄与する。

物質は、それがケーシングの低部を形成するスクリーン
を通って落下するのに十分なほど小さくなるまで、保持
する。スクリーンを通って通過するのに十分なほど微細
な粒子は、殆んどそれらが形成されるとすぐに排出され
る。

ハンマーに対する最適の操作条件は、とりわけ、粉砕機
に供給される物質の粒子サイズ、使用される粉砕機の特
定のモデルなどによって変化する。変化し得るパラメー
ターは、ローターの回転速度および使用されるスクリー
ンの形態（厚さおよびメツシュサイズ）である。

ハンマーは、適当な粒子サイズを有する物質の製造に特
に適しておりそして一般に取り付けおよび操作すること
が簡単であるために、ハンマーミルの使用が好ましい。

回転速度およびスクリーンを容易に変化することができ
そして比較的せまい粒子サイズ分布を有する微粒状物質
を得ることができる。

本発明の微粒状ネドクロミルナトリウムは一般に、患者
に直接投与するのに適した形態で製造される。例えば、
物質を３０〜１２０μｍの有効な粒子サイズを有する固
体の薬学的に許容し得る担体と混合した微粒状ネドクロ
ミルナトリウムを含有する組成物中の活性成分として処
方することができる。

゛′有効な粒子サイズなる用語は、本体（ｂｏｄｙ）を
形成する個々の粒子の数に関して区別することなしに、
すなわち一定のサイズの単一の粒子と微細な個々の粒子
からなる同じサイズの凝集体の間を区別することなしに
見掛けの本体の粒子サイズを示すために使用される。

組成物中の固体の薬学的に許容し得る担体は一般に、ネ
ドクロミルナトリウムに対して化学的に不活性な非毒性
の物質であるけれども、もし必要であるならば、また、
ネドクロミルナトリウムの大きな粒子からなり得る。組
成物に使用し得る担体の例は、デキストリン、マンニト
ールおよび好ましくはラクトースを包含する。

特に好ましい担体は、結晶性のラクトースである。

担体の粒子は、好ましくは、約３０〜１５０μｍの質量
メジアン直径を有している。この質量メジアン直径は、
好ましくは１００μｍ以下そしてより好ましくは８０ｔ
ｔｍ以下である。担体粒子の質量メジアン直径が３０〜
８０μｍ１例えば約５０〜６０μｍの範囲にあることが
特に好ましい。

さらに、本発明の好ましい見地によれば、ネドクロミル
ナトリウム：担体の重量割合が１＝４〜４：μｍの範囲
にある３０〜８０μｍの質量メジアン直径を有する固体
の薬学的に許容し得る担体と混合しｔ；５〜１０μｍの
質量メジアン直径を有するネドクロミルナトリウムの粒
子からなる薬学的組成物が提供される。

微粒状の担体は、担体を粉砕しそして次に通常の方法に
よって、例えば空気分別および篩分けによって所望のフ
ラクションを分離することにより製造することができる
。

組成物は、成分を混合機、例えば遊星形ミキサーまたは
他の撹拌ミキサー中で混合することにより製造すること
ができる。すなわち、本発明はまた、本発明の微粒状ネ
ドクロミルナトリウムおよび粗い担体を合した後に一緒
に混合し、そしてもし必要な場合は、成分の粒子サイズ
分別を行うことからなる本発明の組成物の製法が提供さ
れる。

微粒状のネドクロミルナトリウムは、また、いわゆる“
ペレット化組成物″として、すなわち吸入によってペレ
ットが崩壊して構成粒子となるように多数の個々の粒子
が一緒にゆるく保持された３０μ重より大なる直径の軟
質ペレットとして処方することもできる。

本発明の組成物は、ゼラチン、プラスチックまたは他の
カプセル中に入れることができる。

カプセル中に含有される組成物の量は勿論、ある程度所
望の投与量に依存するけれども、般に約１０〜５０ｍｇ
、例えば約２０ｍｇである。ｍ成物中のネドクロミルナ
トリウムの割合は、典型的には約２５〜５０％である。

また、それ故に、本発明の他の特徴として、固体の薬学
的に許容し得る担体の粗い粒子と混合した５〜ｌＯμｍ
の質量メジアン直径を有するネドクロミルナトリウムか
らなる薬学的組成物１０〜５０１１１ｇを含有するカプ
セルからなる投与単位が提供される。

ネドクロミルナトリウムの製造方法は、カナダ特許第１
１１２６４４号に記載されている。特に粉砕するのによ
く適したネドクロミルナトリウムの形態およびこのよう
な形態を製造する方法は、英国特許出［１１２１５７２
９１に記載されている。

本発明をさらに、以下の実施例によって説明する。

実施例　１ 本発明のネドクロミルナトリウムの製造英国特許比［２
１５７２９μｍの実施例２の方法と同様な方法により製
造した再結晶したネドクロミルナトリウムを、２ｍｒｎ
のスクリーンサイズを具備した３４５Ｏｒｐｍの回転速
度で操作するハンマーミル（ＵＫ、　Ｄａｒｔｆｏｒｄ
のＡｐｅｘ　Ｃｏｎ５ｔｒｕｃｔｉｏｎ　Ｌｔｄにより
製造されたモデルＴＢＥＰ）に通しそして粉砕した生成
物を二重ポリエチレン裏張りした小さいたるに集める。

実施例　２ 粒子サイズ測定 実施例１に記載したようにして製造した粉砕されたネド
クロミルナトリウムの粒子サイズ分布を、６３ｍ＋ｘの
レンズを具備したマルベルン２６００シリーズレーザー
回折粒子サイザー（ＵＫ、マルベルンのＭａｌｖｅｒｎ
　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　ｐｉｅ）を使用しそして以
下の通りｐ−１−１（液体中の粒子）モードを操作して
、測定する。

試Ｎセルを濾過したプロパン−２−オールでみたし、オ
ズチックスを配列し、そして基線を確立するために試料
を存在させないで回折光を測定する。小さな試験管を、
プロパン−２−オールですすぎ、次に濾過したプロパン
−２−オールで半分みたしそして微粒状のネドクロミル
ナトリウムの小量の試料を加える。管を手で撹拌して湿
潤を容易にしそして超音波管中に２分間入れて固体の粒
子を分散させる。

試験管からの懸濁した粒子を、パスツールピペットを使
用して、最適の試料濃度に達するまで、試験管から試料
セルに加える。その後、測定を行う。

実施例　３ ネドクロミルナトリウムの２つの処方に対するカプセル
排出および分散の比較 ２個の硬質ゼラチンカプセルに、１：μｍのネドクロミ
ルナトリウム：ラクトース混合物（該混合物において、
ネドクロミルナトリウムは約２μｍおよび８６μｍの質
量メジアン直径（ＭＭＣ）を有す）　２０１１１９を充
填する。

カフセルを、登録商標スピンハラ− （ＳＰＩＮＨＡＬＥＲＸＦｉｓｏｎｓ　ｐｌｃ）の名称
で販売されている吸入器につめる。デバイスを６０１２
／分または１２Ｈ／分の流速で多段式インビンジャー（
例えば、Ｂｅ１ｌ　　ＪＨ，Ｈａｒｔｌｅｙ　ＰＳおよ
びＣ０ＸＰＳＧ：Ｊ、　　Ｐｈａｒｍ　Ｓｃｉ　　６０
．　１０　（１９７１）に記載されている）中で排出し
そしてデバイス中に保持された量および呼吸可能な物質
の量（６０ａ７分で７．５μｍ以下の直径の粒子および
１２０ｃ／分で０．５μｍ以下の直径の粒子）を測定し
た。

結　　果 実施例 ネドクロミルナトリウムを含有する薬学的組成物 Ｗ／Ｗ％ （ａ）　　ネドクロミルナトリウム 結晶性 ラクトース （め　ネドクロミルナトリウム 結晶性 ラクトース ３７．５ ６２．５ （Ｃ）　　ネドクロミルナトリウム 結晶性 ラクトース それぞれの場合において、ネドクロミルナトリウムは、
約８μｍの質量メジアン直径を有す。

結晶性ラクトースは、分別しそして約５５μｍの質量メ
ジアン直径を有す。組成物は、成分を遊星塑ミキサー中
で混合することにより製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）５〜１０μｍの質量メジアン直径を有する微粒状ネ
   ドクロミルナトリウム。 ２）質量メジアン直径が５〜９μｍの範囲にある請求項
   １記載の微粒状ネドクロミルナトリウム。 ３）１０μｍより大なる直径を有する粒子として存在す
   る物質の質量フラクションが、５０％より少ない請求項
   １または請求項２記載の微粒状ネドクロミルナトリウム
   。 ４）３μｍより小さい直径を有する粒子として存在する
   物質の質量フラクションが、５％より多い前記請求項の
   何れかの項記載の微粒状ネドクロミルナトリウム。 ５）粒サイズの分布の幾何学的標準偏差が１．５〜３．
   ０の範囲にある前記請求項の何れかの項記載の微粒状ネ
   ドクロミルナトリウム。 ６）大なる粒子サイズを有するネドクロミルナトリウム
   のサイズを減少することからなる請求項１〜５の何れか
   の項記載の微粒状ネドクロミルナトリウムの製法。 ７）ハンマーミルを使用して大なる粒子サイズを有する
   ネドクロミルナトリウムを微粉砕することからなる請求
   項６記載の方法。 ８）請求項１〜５の何れかの項記載の微粒状ネドクロミ
   ルナトリウムを含有する薬学的組成物。 ９）ネドクロミルナトリウム：担体の重量割合が１：４
   〜４：１の範囲にある３０〜８０μｍの質量メジアン直
   径を有する固体の薬学的に許容し得る担体と混合した請
   求項１〜５の何れかの項記載のネドクロミルナトリウム
   の粒子を含有する薬学的組成物。 １０）吸収によってペレットが崩壊して構成粒子となる
   ように多数の個々の粒子が一緒にゆるく保持された３０
   μｍより大なる直径のネドクロミルナトリウムの軟質ペ
   レットからなりそして構成粒子の質量メジアン直径が５
   〜１０μｍである請求項８記載の組成物。