KR20010030788A - 분무기 내에 사용하기 위한 안정화된 제제 - Google Patents

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위어스제프리지
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인헤일 테라퓨틱 시스템즈 인크.
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Abstract

본 발명은 환자의 호흡기로 생리활성제를 송달하기 위한 안정화된 분산액을 제공한다. 분산액이 플루오로케미칼 성분을 함유할 수 있는 안정화된 콜로이드성 시스템을 포함하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, 안정화된 분산액은 플루오로케미칼 현탁 매체에 분산된 구멍이 있는 미소구조체를 포함한다. 현탁된 입자 및 현탁 매체 사이의 밀도 변화가 최소화되고 미소구조체 사이의 인력이 약화되므로, 개시된 분산액은 특히 침전 및 회합과 같은 열화에 대한 저항성을 가진다. 특히 바람직한 구체예에서, 안정화된 분산액은 분무기를 사용하여 환자의 폐로 투여될 수 있다.

Description

분무기 내에 사용하기 위한 안정화된 제제{STABILIZED PREPARATIONS FOR USE IN NEBULIZERS}
약학적 화합물의 생체이용율(bioavailability)또는 독성이 문제가 되는 경우에 표적화된 약물 송달 수단이 특히 바람직하다. 작용 부위에 화합물을 효율적으로 분포시키는 특수한 약물 송달 방법 및 조성물은 독성 부작용을 최소화하고, 투여에 필요한 요건을 낮추며, 치료 비용을 감소시킬 수 있다. 이러한 관점에서, 폐의 약물 송달을 위한 이러한 시스템의 개발이 약업계의 목표가 되어 왔다.
폐기도로 약물을 국소적으로 송달하는 데 현재 사용되는 3가지의 가장 일반적인 시스템은 건조 분말 흡입기(DPI), 계측량 흡입기(MDI) 및 분무기이다. 흡입 투여의 가장 일반적인 방법인 MDI는 약물을 용해된 형태 또는 분산액의 형태로 송달하는 데 사용될 수 있다. 통상적으로. MDI는 장치를 활성화하면 호흡기도로 에어로졸화된 약물을 주입시키는 프레온 또는 비교적 증기압이 높은 다른 분사제를 포함한다. MDI와 달리, DPI는 일반적으로 환자의 들이마시는 노력에 의해 건조 분말 형태의 약물을 폐에 도입한다. 결국, 분무기는 에너지를 액체 용액에 가하여 약물을 흡입가능한 에어로졸로 만든다. 보다 최근에는, 플르오로케미칼 매체를 사용하여 폐의 세척 또는 액체 공기교환(liquid ventilation)시에 약물을 직접 폐로 송달하는 것에 대해 연구하고 있다. 이들 방법 및 관련된 시스템 각각은 선택된 상황에서 유효하다고 입증될 수는 있으나, 제제화의 한계를 포함한 기본적인 결점은 이들의 사용을 제한할 수 있다.
폐의 약물 송달 시스템의 중요성을 증가시켜온 중대한 개선은 생명공학으로부터 새로운 약물(예: 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드 및 플라스미드)의 출현이었다. 이들의 큰 분자 크기, 높은 표면 전하, 낮은 화학적 및 효소적 안정성, 및 신체의 다양한 흡수 장벽을 통한 낮은 투과성 때문에, 이들 생중합체를 전신적으로 송달하는 것은 어렵다. 경구적 경피적 투여 경로에 의한 이들의 낮은 생체이용률 때문에, 펩티드와 같은 약물은 현재 주입이나 잦은 빈도의 주사에 의해 주로 투여된다. 펩티드 및 기타 생중합체를 송달하기 위한 보다 덜 침해적인 방법의 개발은 현재 약물 송달 연구에 있어서의 큰 주류를 대표하고, 향상된 경구, 비강 및 폐의 송달을 비롯한 다수의 투여 부위가 연구되고 있다.
전술한 바와 같이, 분무기는 사람의 폐에 약물을 송달하기 위해 자주 사용되며, 입원 환자 또는 외래 환자의 치료에 특히 유용하다. 2가지 주된 부류의 장치가 있다: 공기 분사식 분무기 및 초음파 분무기. 공기 분사식 분무기에서는 오리피스를 통해 압축된 공기를 주입한다. 이어서, 액체가 분무기내에서 수직 노즐로부터 제거되어(베르누이 효과) 공기 분사물과 혼합되어 액적을 형성한다. 분무기 내의 배플(또는 일련의 배플)은 에어로졸 연무의 형성을 촉진하는 데 사용된다. 대조적으로, 초음파 분무기는 전기적으로 흥분되었을 때 정확한 진동수로 진동하는 세라믹 압전 결정(piezoelectric crystal)에 의한 초음파 분무기 챔버내에서의 초음파 파장의 생성에 따라 좌우된다. 초음파 에너지는 분무기 용액 중에서 고-에너지 파장을 발생시켜 에어로졸 연무의 생성을 촉진한다.
분무법을 위한 제제는 수성 용액을 통상적으로 포함한다. 활성 약물의 용해도 및 안정성이 충분하다고 가정하면, 예상되는 최소 유효량이 200 ㎍이상인 경우 분무법에 의해 수성 제제를 투여하는 것이 이상적이다. 연속적인 분무법은 천식, 폐의 만성적 질병, 폐기종, 기관지염과 같은 다양한 폐질환의 치료를 위한 국소 폐치료제의 송달을 위한 하나의 선택이었다. 보다 최근에는 DNase와 같은 단백질이 폐에 국소적인 효과를 위해 통상적인 분사식 분무기에 의해 송달되었다. 불행히도, 연속적인 분무법은 에어로졸화된 약물을 송달하기에는 본질적으로 불충분한 방법이다. 이 사실은 분무기를 사용하여 송달된 기관지확장제의 용량이 MDI 또는 건조 분말 제조기에 의해 송달되는 생물학적으로 동등한 용량보다 3배 이상이라는 관찰에 의해 명확히 나타난다. 장치 성능과 관련된 우려외에, 분무법 과정에서 제제의 변화와 관련된 우려가 또한 존재한다. 예를 들어 공기 분사식 분무기의 용액 저장소내에서 약물의 농도는 시간의 경과에 따라 증가된다. 게다가, 약물 농도의 변화는 수용액의 오스몰 농도의 변화를 나타낼 수 있고, 높은 오스몰 농도의 분무기는 기관지수축을 유발한다는 것이 밝혀졌다.
분무법에 의해 생리활성제를 폐를 통해 전신 순환계로 송달하는 것에 있어서, 대부분의 연구는 계측된 용액 분무기라고도 불리는 손으로 운반가능한 초음파 분무기를 사용하는 데 초점이 맞춰져 있다. 이들 장치는 수분간의 치료시간을 필요로 하는 손으로 쥘 수 있는(hand-held) 분무기와 혼동되어서는 안된다. 일반적으로, 단일-알약 분무기(silgle bolus nebulizer)로 알려져 있는 이들 장치는 수용액 중에서 하나의 알약을 한 숨 또는 두 숨에 폐의 심부 송달하기에 충분한 입자 크기로 에어로졸화한다. 이들 장치는 3가지의 광범위한 범주로 분류된다. 제1 범주는 문헌[Mutterlein, et al., (J. Aerosol Med. 1988; 1:231)]에 기재된 바와 같은 순수한 압전(piezoeletric) 단일 알약 분무기를 포함한다. 제2의 범주에서, 바람직한 에어로졸 연무는 미국 특허 제 3,812,854호에 기재된 것과 같은 미소채널 압출 단일-알약 분무기에 의해 생성될 수 있다. 마지막으로, 제3의 범주는 고리형 가압화 단일-알악 분무기(cyclic pressurization single solus nebulizer)에 대해 개시하고 있는 로버트슨 등(WO 92/11050)에 의해 예시된 장치를 포함한다.
이러한 장치가 수분간의 치료 시간을 요하는 통상의 손에 쥐는 분무기에 비해 개선된 형태이긴 하지만, 이들은 다중 용량의 저장소를 보유한다는 사실에 의해 다소 제한을 받는다. 이것은 치료 프로그램을 통해 생성물이 멸균된 상태를 유지해야 하는 단백질의 송달에 있어서 문제가 된다. 최소한, 이들 다중 용량의 저장소는 방부제의 사용을 필요로 할 것이고, 이러한 접근법은 생성물의 모든 사용 시나리오 하에서 만족스러울 것 같지 않다. 이러한 한계중 일부를 극복하기 위하여, 본원에 참고로 포함된 츄스터(Schuster) 등의 문헌[pharm, Res. 1998:14:354]에 단위 용량 시스템이 기재되어 있다. 그러나, 이러한 단위 용량 시스템에도 문제점은 있다. 예를 들어, 생리활성제를 전신 순환계로 송달하기 위한 장치에서의 문제점은 수상에서 장기간의 용해성을 가지고 있어야 한다는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 분무기를 사용하여 생리활성제를 유효하게 폐로 송달하는 방법, 조성물 및 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 분무기를 사용하여 송달되는 생리활성제를 안정화시키는 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이를 필요로 하는 환자의 전신 순환계로 생리활성제를 유효하게 송달시키는 데 유리한 방법 및 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 일반적으로 호흡기도를 통해 환자에게 생리활성제를 투여하기 위한 제제 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 폐로의 국소적 송달 및 폐를 통한 전신 순환계로의 송달을 위해 분무법으로 투여되는 것이 바람직한 비교적 안정한 분산액을 포함하는 방법, 시스템 및 조성물에 관한 것이다.
도 1A1 내지 1F2는 분무 건조 원료 중에 존재하는 플루오로카본:인지질의 비율(PFC/PC)에서의 변화의 함수로서 입자 형태에 있어서의 변화를 예시하고 있다. 주사 전자 현미경과 투과 전자 현미경 기술을 사용하여 생성된 이 현미경 사진은 FC의 부재 또는 낮은 PFC/PC 비율을 나타내는데 이는 젠타마이신 설페이트를 포함하는 생성된 분무 건조 미세구조체가 중공성도 다공성도 아니라는 사실을 나타낸다. 반대로, 높은 PFC/PC 비율에서, 입자들은 많은 공극을 포함하며 얇은 벽을 가진 실질적인 중공성이다.
도2는 크로몰린 나트륨을 포함하는 구멍이 있는 미소구조체의 주사 전자 현미경 상으로서, 바람직한 중공/다공성 형태를 예시하고 있다.
도3은 HFA-134a 중 MDI에 의해, 또는 분무화를 통해 장쇄의 플루오로카본(퍼플루오로오틸 에탄)으로부터 송달되는 동일한 중공 다공성 크로몰린 나트륨 제제를 비교하는 시험관내 안데르센 캐스케이드 임팩터 연구의 결과를 제시하고 있다. 분무화된 입자는 충독기내의 나중 단계상에 분포되는 것으로 관찰되는데, 이는 생체내의 향상된 전신 송달에 상응한다.
발명의 개요
본원 명세서에 개시되고 청구된 발명에 의해 이들 그리고 다른 목적들이 제공된다. 그러한 목적을 위해, 본 발명의 방법 및 관련된 조성물은 광범위한 관점에서 안정화된 제제를 사용하여 생리활성인 약제의 개선된 송달을 제공한다. 생리활성인 약제가 호흡기도를 통해 환자에게 송달되는 것이 바람직하다. 보다 구체적으로, 본 발명은 안정화된 분산액(또한 안정화된 호흡기(용) 분산액라고도 함) 및 흡입 시스템의 제조 및 용도를 제공하는데, 상기 안정화된 분산제는 이러한 분산제를 포함하는 분무기뿐 아니라 이들의 개별적인 성분을 포함한다. 분무기에서 사용하기 위한 형태의 선행기술의 제제와는 달리, 본 발명은 분산된 성분간의 인력을 감소시키고 안정화된 분산액에서 밀도의 변화을 감소시키는 신규한 기법을 제공함으로써 회합, 침강, 크림 분리(creaming)에 의해 개시된 제제가 열화(劣化, degradation)되는 것을 방지한다는 점에서 바람직하다. 게다가, 본 발명의 안정화된 제제는 현탁 매체를 포함하는 것이 바람직한데, 이는 포함된 생리활성제의 열화 속도를 감소시키는 역할을 한다. 특히 바람직한 구체적인 예에서, 현탁 매체는 플루오르화 화합물 또는 플루오로카본을 포함할 것이다. 당업자라면 개시된 안정한 제제 및 이들 제제를 포함하는 시스템이 부적합한 것을 투여하는 것을 감소시키는 역할을 하므로 일정한 약물 송달을 촉진하고, 더 농후한 분산액을 허용하고, 그에 포함된 불안정한 생중합체의 열화를 방지한다는 것을 알 수 있을 것이다.
넓은 의미에서, 본 발명의 안정화된 분산액은 안정화된 분산액이 분무되거나 에어로졸화되어 이를 필요로 하는 환자에게 유효하게 투여할 수 있는 비수성 연속상을 함유하는 콜로이드성 제제를 포함한다. 예를 들어, 안정화된 분산액은 생리활성제를 포유동물의 폐기도로 유효하게 송달시키는 임의의 역유제(reverse emulsion) 또는 미립자 분산액을 포함할 수 있다. 당업자라면 이러한 제제의 분산상이 역유제의 경우에 액체 미립자 또는 안정화된 현탁제의 경우에 비액체 미립자를 포함할 수 있다는 사실을 알 수 있을 것이다. 따라서, 본 출원의 목적을 위해, 용어 "안정화된 분산액"은 특별한 언급이 없는 한, 역유제 및 미립자 현택액을 포함하는 콜로이드 시스템을 포함하는 것으로 해석된다. 이들 각각의 경우에 대해서, 안정화된 분산액은 폐투여용 소정의 에어로졸화된 약물을 제공하기 위한 분무기에 의해 사용될 수 있다.
특히 바람직한 구체적인 예에서, 본 발명의 안정화된 제제는 선행 기술의 분산 제제를 지배하는 분자 인력(예: 반 데르 발스 힘)을 실질적으로 감소시키는 중공(hollow) 및/또는 다공성의 구멍이 있는 미소구조체를 포함하는 미립자 현탁액을 사용하여 이러한 이점 또는 다른 이점을 제공한다. 보다 구체적으로, 유체 매체 또는 현탁 매체를 포위함으로써 투과되거나 충전된 속이 비어 있는(또는 다공성) 미소구조체 또는 미립자를 사용하는 것은 입자간의 분산력을 유의성 있게 감소시킬 수 있다. 또한, 분산액의 성분은 극성화능의 차이(즉, 감소된 햄마커(Hamaker) 상수의 차이)를 최소화하기 위해 선택될 수 있고, 추가로 제제를 안정화시킬 수 있다. 이들 미립자 분산액 또는 현탁액의 비교적 균질한 특성은 질의 저하를 방지하여 안정성이 증가된 약학 제제를 가능하게 한다.
안정화된 미립자 분산액의 형성과 관련하여 이전에 이해되지 않았던 이점외에, 구멍이 있는 구조 및 그에 상응하는 큰 표면적은 미소구조체가 그와 상용적인 크기의 구멍이 없는 입자보다 흡입시에 기체의 유동에 의해 더 용이하게 운반되도록 한다. 이는 차례로 구멍이 있는 본 발명의 미소구조체 또는 미소립자는 미소화된 입자 또는 비교적 비다공성인 미소구(microsphere)와 같은 구멍이 없는 구조보다 환자의 폐로 효과적으로 운반될 수 있게 한다. 이러한 이점의 관점에서, 구멍이 있는 미소구조체를 포함하는 분산액은 특히 폐기도의 적어도 일부로 생리활성 제제를 투여하는 것을 포함하는 흡입 요법과 특히 상용적이다. 본 적용을 위해, 폐의 약물 송달을 위해 의도된 이들 안정화된 분산액은 호흡기(용) 분산액으로 명명될 수 있다. 특히 바람직한 구체적인 예에서, 이러한 호흡기(용) 분산액은 분무기와 함께 사용되어 환자의 폐기도 또는 비강 통로로 생리활성제를 효율적으로 송달한다.
구멍이 있는 미소구조체를 포함하는 이들 구체적인 예에 있어서, 당업자는 안정화된 분산액의 제조를 가능하게 하는 바람직한 물리적인 성질 또는 형태를 제공하는 생체적합성인 임의의 물질로 구성될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 이러한 점에서, 구멍이 있는 미소구조체는 유액 현탁 매체가 미립자 경계를 자유롭게 투과시키거나 살포시키는 구멍, 공극, 결점 또는 기타 간질의 공간을 포함하므로, 분산액 성분 사이의 밀도차를 감소시키거나 최소화한다. 그러나, 이러한 제한이 주어지더라도, 임의의 물질 또는 구조는 미소구조체 매트릭스를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 선택된 물질에 대해서, 미소구조체는 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 것이 바람직하다. 이 계면활성제는 폐의 사용에 대해 인정된 다른 계면활성제 또는 인지질을 포함할 것이다. 구조에 있어서, 본 발명의 특히 바람직한 구체적인 예는 큰 내부 공극을 규정하는 비교적 다공성의 박막을 가진 분무 건조된 중공 미소구를 포함하지만, 기타 공극이 있거나 구멍이 있는 구조를 또한 생각할 수 있다.
따라서, 본 발명의 선택적인 구체예는 하나 이상의 생리활성제를 포함하는 다수의 구멍이 있는 미소구조체가 분산된, 실질적으로 전술한 구멍이 있는 미소구조체를 투과하는 현탁 매체를 함유하는 분무기 중에 사용하기 위한 안정한 호흡기 분산액을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 구멍이 있는 미소구조체를 포함하지만, 비교적 비다공성 또는 고체의 미립자 또한 본원의 교시에 상응하는 분산액을 제조하는 데 사용할 수 있다. 즉, 비수성 현탁 매체중에 비교적 비다공성 또는 고체의 입자를 포함하는 호흡기 분산액은 또한 본 발명의 범위에 속한다. 이 점에서, 이러한 비교적 비다공성 미립자는 미소화된 입자 또는 나노입자를 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 용어인 "미립자"는 분산액 또는 현탁액의 비연속상을 포함하는 임의의 비액체 입자를 의미하는 것으로 광범위하게 해석될 것이다. 보다 구체적으로, "미립자"는 구멍이 있는 미소구조체 및 비교적 비다공성 입자를 포함하는 임의의 다공성 입자를 포함하는 의미이다.
비수성 연속상 또는 현탁 매체는 적절한 열역학적인 조건하에서 상응하는 미립자 현탁액 또는 역유제를 형성하기 위한 임의의 액체 또는 액체 형태의 화합물일 수 있다. 특별한 제한이 없다면, "현탁 매체", "현탁 매체들" 및 "비수성 연속상"의 용어는 본 적용의 목적에 있어서 동일한 의미이며, 호환적으로 사용될 수 있다. 안정화된 분산액이 분무기와 함께 사용되는 구체적인 예에서, 현탁 매체는 약 1 대기압 이하의 진공 압력을 가진 하이드로카본 또는 플루오로카본을 포함하는 것이 바람직하다. 즉, 1기압 및 25℃의 표준 조건하에서 액체인 것이 바람직할 것이다.
본원에 교시에 따라. 특히 바람직한 현탁 매체 또는 비수성 연속상은 실온에서 액체인 플루오로케미칼(예: 퍼플루오로카본 또는 플루오로카본)을 포함한다. 다수의 플루오로케미칼이 폐에서 증명된 안전성 및 생체이용율을 가진다는 사실은 이미 공지되어 있다. 게다가, 수용액과 대조적으로, 플루오케미칼은 기체 교환에 악영향을 주지 않는다. 또한, 이들의 특수한 습윤성 때문에, 플루오로케미칼은 폐의 심부에까지 에어로졸화된 입자의 흐름을 운반할 수 있으므로 전신적 송달을 개선할 수 있다. 결국, 다수의 플루오로케미칼은 정균적 작용을 가지므로 상응하는 분무기 장치내의 미생물의 성장 가능성을 감소시킨다.
이와 같이, 본 발명은 생리활성인 약제의 폐 송달을 위한 약물의 제조에서 액체 플루오로케미칼을 사용하는 방법을 제공함으로써 에어로졸화된 약물이 필요로 하는 환자의 폐기도의 적어도 일부분에 투여되었을 때 상기 생리활성제를 포함하는 에어로졸화된 약물을 형성하기 위해 분무기를 사용하여 분무되는 플루오로케미칼 연속상을 가진 안정화된 분산액을 포함한다.
선택적인 구체예에서, 본 발명은 호흡기(용) 조성물(respiratory blend)을 제공하기 위해 정해진 용적의 현탁 매체와 하나 이상의 생리활성제를 포함하는 다수의 미립자를 혼합시키는 단계를 포함하는 분산액의 제조 방법을 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 이어서, 호흡기(용) 조성물을 혼합하거나 교반하여 거의 균질의 현탁액을 제공한다. 또, 바람직한 구체예에서, 미립자는 정해진 현탁 매체를 살포 또는 투과시키는 구멍이 있는 미소구조체를 포함할 것이다. 물론, 다른 구체예에서 분산액은 역유제를 포함할 수 있다.
이와 같이, 본 발명이 바람직한 구체예는 다음의 단계를 포함한는 안정화된 호흡기 분산액의 제조 방법을 제공한다:
하나 이상의 생리활성제를 포함하는 다수의 구멍이 있는 미소구조체를 정해진 용적의 비수성 현탁 매체와 혼합시켜 현탁 매체가 구멍이 있는 미소구조체를 투과하는 호흡기(용) 조성물을 제공하는 단계; 및
상기 호흡기(용) 조성물을 혼합하여 거의 균질한 호흡기(용) 분산액을 제공하는 단계.
전술한 이점과 함께, 형성된 미립자 분산액의 안정성은 포함된 미립자 또는 구멍이 있는 미소구조체와 현탁 매체 사이의 햄마커 상수 차이를 감소시키거나 최소화함으로써 더 증가될 수 있다. 당업자는 햄마커 상수가 굴절된 눈금으로 표시된다는 것을 알 것이다. 이 점에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 반 데르 반스 인력을 감소시킴으로써 호흡기(용) 분산액을 안정화하는 방법을 또한 제공한다.
구멍이 있는 다수의 미소구조체를 제공하는 단계;
하나 이상의 플루오로케미칼을 포함하는 분산 매체와 구멍이 있는 미소구조체를 혼합하는 단계로서, 분산 매체와 구멍이 있는 미소구조체가 약 0.5 이하의 굴절 지수(refractive index) 차이를 나타내도록 선택되는 단계.
본원의 교시에 따라, 미립자는 구멍이 있는 미소구조체를 포함하는 것이 바람직하고, 특히 바람직한 구체예에서 미립자는 중공 다공성 미소구를 포함할 것이다.
안정화된 제제의 송달에 있어서, 본 발명의 다른 측면은 환자에게 하나 이상의 생리활성인 약제를 투여하기 위한 액체 흡입 시스템에 관한 것이다. 이와 같이, 본 발명은 다음을 포함하는, 환자에게 생리활성제를 폐로 투여하기 위한 흡입 시스템을 제공한다:
유체 저장소;
유체 저장소내의 안정한 호흡기(용) 분산액(안정화된 분산액이 하나 이상의 생리활성제와 플루오로케미칼 연속상을 포함함); 및
상기 유체 저장소와 작동적으로 연결된 분무기(분무기는 에어로졸화 및 안정한 호흡기(용) 분산액을 방출할 수 있음).
호흡기(용) 분산액은 역유제, 미소유제(microemulsion) 또는 미립자 현탁액을 포함할 수 있다.
분산액이 구멍이 있는 다수의 미소구조체(현탁 매체가 실질적으로 투과하며 하나 이상의 생리활성제를 포함함)는 이 분산된 현탁 매체를 포함하는 것이 바람직하다.
당업자라면 분무기가 초음파 분무기, 공기 분사식 분무기, 가장 바람직하게는 단일-알약 분무기를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 어떤 경우, 본 발명의 개시된 시스템은 폐의 심부에 도달할 정도로 크기가 작은 에어로졸화된 입자를 가진 생리활성제의 투여를 재현할 수 있다. 보다 구체적으로, 에어로졸화된 약물은 약 20% w/w 이상의 미립자 분획을 가지는 것이 바람직할 것이다.
본 발명과 관련된 또 다른 이점은 생리활성제의 효과적인 폐 송달이다. 본원에 사용된 용어인 "생리활성제"는 환자에서 질병을 치료하기 위한 방법 및/또는 환자에서 질병 유무를 진단하는 방법과 같은 사실상 치료적 또는 진단적 용도와 관련하여 사용되는 물질을 의미한다. 상당한 생리활성제에 대해, 당업자는 임의의 치료제 또는 진단제가 본 발명의 안정화된 분산액에 포함될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 생리활성제는 항알레르기제, 기관지확장제, 기관지수축제, 폐의 계면활성제, 진통제, 항생제, 류코트리엔 억제제 또는 길항제, 콜린성 신경 차단제, 비만 세포 억제제, 항히스타민제, 항염증제, 항신생물제, 마취제, 항결핵제, 조영제(imaging agent), 심장혈관제, 효소, 스테로이드, 유전자 물질, 바이러스 벡터, 안티센스 제제, 단백질, 펩티드 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 특히 바람직한 생리활성제는 펩티드, 단백질 또는 폴리뉴클레오티드와 같은 전신적으로(즉, 환자의 전신 순환계로) 투여되는 화합물을 포함한다. 이하에 더 상세히 개시된 바와 같이, 생리활성제는 구멍이 있는 미소구조체에 포함되거나, 혼합되거나, 그 위에 코팅되거나 또는 그것과 결합될 수 있다. 다른 구체예에서, 생리활성제는 역유제의 분산상(예를 들어, 수상)과 결합될 수 있다.
어떤 안정화된 분산액 형태가 사용되었든지, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 하나 이상의 생리활성제의 폐 송달을 위한 방법을 제공한다:
하나 이상의 생리활성제를 포함하는 안정화된 호흡기(용) 분산액을 제공하는 단계(호흡기(용) 분산액은 플루오로케미칼 연속상을 포함함);
분무기로 상기 호흡기(용) 분산액을 분무하여 에어로졸화된 약물을 제공하는 단계; 및
이를 필요로 하는 환자의 폐기도의 일부 이상으로 치료적 유효량의 상기 에어로졸화된 약물을 투여하는 단계.
안정화된 분산액이 역유제를 포함하는 경우, 생리활성제는 분산된 액적(droplet)과 실질적으로 결합된 것이 바람직하다. 미립자 분산액에 있어서, 선택된 활성 약제 또는 약제는 미립자 또는 구멍이 있는 미소구조체의 구조적 단일 성분으로서 사용될 수 있다. 역으로, 미립자 또는 구멍이 있는 미소구조체는 포함된 생리활성제외에 하나 이상의 성분(즉, 구조 물질, 계면활성제, 부형제 등)을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, 현탁된 미립자 또는 구멍이 있는 미소구조체는 포함된 생리활성제와 함께 비교적 고농도(약 10% w/w 이상)의 계면활성제를 포함할 것이다. 결과적으로, 미립자 또는 구멍이 있는 미소구조체는 비필수적인 방식으로 생리활성제로 코팅되거나 연결되거나 결합될 것이라 해석된다. 어떤 구조가 선택되든지, 결합된 생리활성제는 천연형 또는 당업계에 공지된 하나 이상의 염의 형태로 사용될 것이다.
구멍이 있는 미소구조체의 현탁액 또는 역유제 이외에, 본 발명이 비교적 안정한 미립자 분산액의 분무법 및 폐 송달 방법을 제공한다는 것을 강조하고자 한다. 당업자는 다른 물리화학적 성질에 기인하여 포함된 미립자의 형태가 분산액을 불안정화시키지 않으면서 변화될 수 있다는 사실을 알 수 있다. 이와 같이, 안정화된 분산액은 이들이 비교적 낮은 공극률을 나타내거나 실질적으로 고체인 경우라도 상당하는 미립자에 의해 형성될 것이다. 즉, 본 발명의 특히 바람직한 구체예는 구멍이 있는 미소구조체 또는 미소구를 포함할 것이나, 나노결정 또는 미소화된 약물과 같은 비교적 공극률이 작은 입자를 사용하여 허용가능한 분산액을 형성할 수 있다. 이러한 점에서, 상기 구체예는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 특히 해석된다.
본 발명이 안정화된 분산액은 안정성과 생적합성을 더 향상시키는 하나 이상의 첨가제를 선택적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 다양한 계면활성제, 공용매, 삼투화제, 안정화제, 킬레이트제, 완충제, 점도 조절제, 용해도 조절제, 및 염은 구멍이 있는 미소구조체, 현탁 매체 또는 둘 다와 결합될 수 있다. 당업자는 이러한 첨가제를 사용하는 것을 잘 알고 있을 것이고 약제의 특정량, 비율, 형태는 바람직하제 않은 실험없이 실험적으로 측정될 수 있다.
다른 목적인 본 발명의 특징과 이점은 다음의 바람직한 구체예의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
구체적인 실시예의 상세한 설명
본 발명은 다른 많은 형태로 구체화될 수 있으며, 본원에 개시된 것은 본 발명의 원리를 예시하는 특정한 예시적 구체예에 불과하다. 본 발명이 예시된 특정 구체예에 국한되는 것은 아니다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 분무기와 함께 생리활성제의 폐 송달에 유리하게 사용될 수 있는 비수성 연속상을 가진 안정화된 현탁액 또는 분산액을 제조 및 투여하는 시스템, 방법 및 조성물을 제공한다. 이러한 점에서, 안정화된 분산액은 환자의 폐기도로 생리활성제를 효과적으로 송달하기 위해 분무될 수 있는 역유제, 미소유제 또는 미립자(즉, 비액체 입자) 분산액을 포함하는 임의의 콜로이드성 시스템을 포함하는 안정화된 분산액이라 해석된다. 특히 바람직한 구체예는 액체 플루오로케미칼 연속상 또는 현탁 매체를 포함하는 안정화된 분산액을 포함한다. 어떤 경우, 안정화된 분산액은 분무기(예: 단일 알약형 분무기)에 의해 환자의 폐기도로 투여되는 것이 바람직할 것이다.
종래 선행 기술의 제제는 통상적으로 선택된 약학적 화합물의 수용액을 포함한다. 이러한 선행 기술의 분무기 제제에 있어서, 포함된 치료제의 분해가 약효를 상당히 감소시킬 수 있다는 사실은 오래전부터 공지되어 있다. 예를 들어, 통상의 수성 다중 용량 분무기 제제에 있어서, 세균 감염은 중요한 문제이다. 이는 효소 또는 다른 유형의 단백질과 같은 보다 크고 불안정한 생중합체에 있어서 그러하다. 포함된 생리활성 물질의 침전은 폐 투과의 실질적인 감소와 그에 상당하는 생체이용률의 감소를 유발할 수 있다. 이러한 투여 부적합성은 임의의 치료의 유효서을 상당히 감소시킨다.
본 발명은 바람직하게는 플루오르화된 화합물(즉, 플루오로케미칼, 플루오로카본 또는 퍼플루오로카본)을 포함하는 비수성 연속상으로 안정화된 분산액을 제공함으러써 이러한 또는 다른 결점을 극복한다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예는 실온에서 액체인 플루오로케미칼을 포함한다. 전술한 바와 같이, 연속상으로든 현탁 매체로든 간에 이러한 화합물을 사용하는 것은 선행 기술의 액체 흡입 제제에 비해 이점을 가진다. 이 점에서, 다수의 플루오로케미칼은 폐에서의 안전성 및 생체이용률에 있어서 입증된 역사를 가지고 있다. 게다가, 수용액에 비해 플루오로케미칼은 폐 투여후의 기체 교환에 악영향을 미치지 않는다. 이와 대조적으로, 이들은 기체 교환을 개선시킬 수 있고 독특한 습윤성에 기인하여 폐의 심부로 에어로졸화된 입자의 흐름을 운반하여 바람직한 약학적 화합물의 전신 송달을 향상시킬 수 있다. 또한, 플루오로케미칼의 비교적 비반응성인 특성은 포함된 생리활성제가 열화되는 것을 방지하는 작용을 한다. 결과적으로, 다수의 플루오로케미칼은 또한 정균작용을 하므로 상용적인 분무 장치에서 미생물이 성장할 가능성을 감소시킨다.
전술한 바와 같이, 본원 발명은 역유제, 미소유제 및 미립자 분산액을 비제한적으로 포함하는 다수의 콜로이드 시스템의 임의의 하나를 포함할 수 있다. 본 출원의 목적에 있어서, 용어는 특별한 제한이 없는 한 그것의 일반적인 의미로 사용될 것이다. 그러므로, 당업자는 유제[미소유제이든 역유제(유중수형)이든]가 액체 연속상중 액체 미립자의 분산액을 포함한다는 사실을 알 수 있을 것이다. 역으로, 본원에 사용된 미립자 현탁액 또는 분산액은 액체 연속상 또는 현탁 매체중에 액체가 아닌 입자를 분산시킨 것을 포함하는 의미이다.
본 발명과 상용적인 흡입 제제는 분무화 또는 에어로졸화 가능한 임의의 콜로이드 시스템을 포함할 수 있으나, 설명의 목적을 위해, 하기의 논의는 주로 안정화된미립자 분산액을 포함하는 본 발명의 특히 바람직한 구체예에 관한 것이다. 본 발명의 범위와 내용은 특정 예시적인 구체예에 국한되지 않고, 특히 미립자 분산액을 포함하는 구체예에 국한되지 않는다는 점이 강조되어야 한다. 이렇나 분산액은 안정성 및 폐 분포의 관점에서 특히 유효하지만, 생리활성 화합물의 유효한 폐 송달을 위해 분무화된 역유제를 또한 제공할 수 있다.
미립자 분산액에 있어서, 본 발명의 분산액에 의해 제공된 향상된 안정성은 현탁된 입자간의 반 데르 발스 인력을 저하시키거나 분산 매체와 입자 사이의 밀도 차이를 감소시킴으로써 얻어질 수 있다. 본원의 기법에 따르면, 구멍이 있는 미소구조체를 가공한 다음 상당하는 현탁 매체 중에 분산시킴으로써 현탁액의 안정성을 증가시킬 수 있다. 이러한 관점에서, 구멍이 있는 미소구조체는 액체 현탁 매체가 미립자 경계를 자유로이 투과 및 살포하게 하는 세공, 공극, 공동, 흠집 또는 간극을 포함한다. 특히 바람직한 구체예는 모두 속이 비어 있거나 다공성인, 거의 벌집모양 또는 발포체(foam)와 같은 외관을 가진 구멍이 있는 미소구조체를 포함한다. 특히 바람직한 구체에서, 구멍이 있는 미소구조체는 중공 다공성의 분무 건조된 미소구를 포함한다.
구멍이 있는 미소구조체가 현탁 매체중에 있는 경우, 현탁 매체는 입자를 투과할 수 있으므로 연속상과 분산상이 거의 구별될 수 없는 "균질 분산액(homodispersion)"을 형성한다. 정의된 "실제" 입자(즉, 미소구조체 매트릭스에 의해 포위된 용적을 포함)는 이들이 현탁되어 있는 매체의 거의 대부분을 구성하므로, 입자를 회합시키려는 힘을 최소화한다. 또한, 정의된 입자 또는 실제 입자와 연속상과의 밀도 차이는 매체로 충전된 미소구조체에 의해 최소화되며, 이로 인해 입자의 크림 분리 또는 침강을 효과적으로 저하시킨다. 이와 같이, 본 발명의 안정화된 현탁액은 특히 흡입 치료와 상용적이며, 계측량 흡입기(MDI), 건조 입자 흡입기 및 분무기와 함께 사용될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 미립자 현탁액은 입자간 인력을 감소시키도록 구성될 것이다. 비수성 매체 중 응집을 일으키는 주된 힘은 반 데르 발스 인력이다. 반 데르 발스 힘은 원래 양자 역학적이며, 변동하는 쌍극자간의 인력(즉, 유발 쌍극자 인력)으로서 가시화된다. 분산력은 극도로 좁은 범위이며, 원자간의 거리의 6배로 측정된다. 2개의 초소형 물체가 서로 접근할 때, 원자간 분산 인력은 증가한다. 생성된 힘은 상당히 광범위하며, 상호작용하는 물체의 기하학에 따라 달라진다.
보다 구체적으로, 2개의 구형 입자에 있어서, 반 데르 발스 힘의 크기인 VA는 다음과 같다:
상기 식에서 Aeff는 입자와 매체의 성질을 나타내는 유효 햄마커 상수이다. H0는 입자간 거리이며, R1와 R2는 구형 입자 1과 2의 반경이다. 유효 햄매커 상수는 분산 입자와 현탁 매체의 극성차에 비례하는데
상기 식에서 ASM과 APART는 현탁 매체과 입자 각각에 대한 햄마커 상수이다. 현탁 입자와 분산 매체가 유사한 성질을 가지기 때문에, ASM과 APART는 크기가 비슷해지고, Aeff와 VA는 작아진다. 이것은 현탁 매체와 관련된 해마커 상수와 분산 입자와 관련된 햄마커 상수 사이의 차이를 감소시킴으로써, 유효 햄마커 상수(및 상응하는 반 데르 발스력)를 감소시킬 수 있다는 것이다.
햄마커 상수의 차이를 최소화하는 한 가지 방법은 전술한 바와 같이 연속상과 분산상이 거의 구별 불가능한 "균질 분산액"을 형성하는 것이다. 유효 햄마커 상수를 감소시키기 위해 입자의 형태를 개발하는 것 이외에, (구멍이 있는 미소구조체를 규정하는) 구조 매트릭스의 성분은 선택된 현탁 매체의 햄마커 상수와 비교적 가까운 햄마커 상수를 나타내기 위해 선택되는 것이 바람직할 것이다. 이러한 관점에서, 분산액의 성분과의 상용성을 결정하기 위해, 그리고 제제의 안정성에 대한 양호한 지표를 제공하기 위해 현탁 매체의 햄마커 상수의 실측치 및 미립자 성분을 이용할 수 있다. 대안적으로, 측정가능한 햄마커 상수와 일치하는 쉽게 식별할 수 있는 특징적인 물리적 수치를 사용하여 비교적 상용적인 구멍이 있는 미소구조체와 현탁 매체를 선택할 수 있다.
이러한 관점에서, 많은 화합물의 굴절 지수값이 상응하는 햄마커 상수를 어림할 수 있다고 알려져 있다. 따라서, 쉽게 측정가능한 굴절 지수값은 현탁 매체와 입자 부형제의 조합이 비교적 낮은 햄마커 상수 및 그에 관련된 안정성을 가지는 분산액을 제공할 것인지에 관한 매우 양호한 지표를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 화합물의 굴절 지수는 광범위하게 이용가능하거나 쉽게 유도되므로, 이러한 수치를 사용한다면 부적절한 실험 없이 본 발명에 따라 안정화된 분산액을 형성할 수 있다. 단지 예시의 목적으로, 개시된 분산액과 상용적인 몇가지 화합물의 굴절 지수가 아래 표 1에 제시된다.
화합물 굴절 지수
HFA-134a 1.172
HFA-227 1.223
CFC-12 1.287
CFC-114 1.288
PFOB 1.305
만니톨 1.333
에탄올 1,361
n-옥탄 1.397
DMPC 1.43
플루로닉 F-58 1.43
수크로오스 1.538
수산화에틸전분 1.54
염화나트륨 1.544
아래에 제시된 상용적인 분산액에 따라, 당업자는 그 성분이 약 0.5 이하의 굴절 지수 차이를 가지는 분산액을 형성하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있을 것이다. 즉, 현탁 매체의 분산 지수는 현탁된 입자 또는 구멍이 있는 미소구조체와 관련된 굴절 지수가 약 0.5 이하인 것이 바람직할 것이다. 또한, 현탁 매체의 굴절 지수 및 입자는 직접적으로 측정될 수 있거나 각각의 개별적인 상에서의 주성분의 굴절 지수를 사용하여 계산될 수 있다고 해석된다. 입자 또는 구멍이 있는 미소구조체에 있어서, 주성분은 중량 %를 기준으로 결정될 수 있다. 본 발명의 선택된 구체예에서, 굴절 지수 차이값이 약 0.45 이하, 약 0.4 또는 약 0.3 이하인 것이 바람직할 것이다. 낮은 굴절 지수 차이는 양호한 분산 안정성을 의미하므로, 특히 바람직한 구체예는 약 0.28, 약 0.25, 약 0.2 약 0.15 또는 약 0.1 이하의 지수 차이를 포함한다. 당업자는 본 내용이 주어진다면 부적절한 실험 없이 어느 분산 성분이 특히 상용성이 있는가를 결정할 수 있을 것이다. 바람직한 성분의 궁극적인 선택은 생체이용률, 정규 상태, 제조의 용이성 및 가격을 포함하는 다른 인자에 의해 영향을 받을 수 있다.
선행 기술과 대조적으로, 현탁 매체중에 가용성인 계면활성제를 필요로 하는 안정화된 현탁액을 제공하기 위해, 본 발명은 생리활성제를 중공 다공성 미소구조체의 구조 매트릭스내에 고정화시킴으로써 적어도 부분적으로 안정화된 분산액을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명에 유용한 부형제는 현탁 매체중에 실질적으로 불용성인 것이 바람직하다. 이러한 조건하에서, 계면활성능은 현탁 매체중에 상당히 가용성인 양쪽 친화성을 필요로 하므로, 레시틴과 같은 계면활성제는 본 발명에서 계면활성을 가진다고 생각되지 않는다. 또한, 불용성 부형제를 사용하면 또한 오스왈드 숙성(ripening)에 의한 입자 성장 가능성을 감소시킨다.
전술한 바와 같이, 입자와 연속상간의 밀도 차이를 최소화하는 것은 포함된 미소구조체의 구멍이 있고/거나 중공 특성에 의해 개선되어 현탁 매체는 입자 용적의 대부분을 구성하게 된다. 본원에 사용된 용어 "입자 용적"은 이들이 고체인 경우 포함된 중공/다공성 입자에 의해 치환되는 현탁 매체의 용적, 즉 입자 경계에 의해 규정된 용적에 상당한다. 설명의 목적으로, 이들 유체로 충전된 미립자 용적은 "실제 입자"로 언급될 수 있다. 생리활성제 또는 부형제 외피 또는 매트릭스의 평균 용적은 평균 입자 부피의 70% 이하(또는 실제 입자의 70% 이하)를 차지하는 것이 바람직하다. 미소입자 매트릭스의 용적이 평균 입자 용적의 약 50%, 40%, 30%, 또는 20% 이하를 포함하는 것이 더 바람직하다. 외피/매트릭스의 평균 용적이 평균 입자 용적의 약 10%, 5%, 또는 3% 이하를 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 당업자는 이러한 매트릭스 또는 외피 용적이 통상적으로 그 안에 포함된 현탁 매체에 의해 대부분 결정되는 실제 입자 밀도에 거의 기여지 않는다는 사실을 알 것이다. 물론, 선택된 구체예에서, 구멍이 있는 미소구조체를 형성하기 위해 사용된 부형제 또는 생리활성제는 생성된 매트릭스나 외피가 둘러싸고 있는 현탁 매체의 밀도에 근접하도록 선택될 수 있다.
이러한 미소구조체의 사용은 실제 입자의 겉보기 밀도를 현탁 매체의 겉보기 밀도에 근접하게 할 것으로 생각된다. 게다가, 전술한 바와 같이, 주어진 다른 가능성 있는 고려에 따라 현탁 매체의 밀도에 근접시키기 위해 미립자 매트릭스의 성분이 선택되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구체에에서, 실제 입자 및 현탁 매체는 0.6 g/cm3이하의 밀도 차이를 가지게 될 것이다. 즉, 실제 입자(매트릭스 경계에 의해 규정됨)의 평균 밀도는 현탁 매체의 약 0.6 g/cm3이내일 것이다. 실제 입자의 평균 밀도는 선택된 현탁 매체의 0.5, 0.4, 0.3 또는 0.2 g/cm3이내인 것이 더 바람직하다. 더 바람직한 구체에에서는, 밀도 차이가 0.1, 0.05, 0.01 또는 0.005 g/cm3이하일 것이다.
전술한 이점 외에, 중공 다공성 입자를 사용함으로써 현탁액 중의 입자 용적률이 더 큰 자유 유동성 분산액을 형성할 수 있다. 선행 기술의 제제는 고도로 충전될수록 분산액중의 점탄성적 거동이 급격히 증가한다고 생각된다. 당업자는 입자의 용적률이 시스템의 전체 용적에 대한 입자의 겉보기 용적(즉, 입자 용적)의 비로서 정의된다는 사실을 알 것이다. 에를 들어 단순한 정육면체의 배열의 입자는 0.52의 충전률을 가질 것이나, 하나의 면에 집중된 정육면체/6방정계의 밀접하게 충전된 배치를 가진 입자는 약 0.74의 최대 충전률을 가질 수 있다. 따라서, 최대 충전률은 주어진 시스템에 대한 실험적 파라메타로서 종종 간주된다.
여기서 놀라운 사실이 발견되었는데, 본 발명의 다공성 구조를 사용하면 밀접한 충전에 가까운 높은 용적률에서도 바람직하지 않은 점탄성적 거동을 나타내지 않는다는 것이다. 대조적으로, 이들은 고체 미립자를 포함하는 유사한 현탁액과 비교할 때 생성 응력이 없거나 거의 없는 자유 유동성을 가진 저점도 현탁액을 유지한다. 개시된 바람직한 현탁액의 저점도는 적어도 대부분 유체로 충전된 중공, 다공성 입자간의 비교적 낮은 반 데르 발스 인력에 기인한다. 이와 같이, 선택된 구체예에서, 개시된 분산액의 용적률은 약 0.3 이상이다. 다른 구체예는 밀접한 충전 조건에 근접하는 높은 수치와 함께 0.3 내지 약 0.5, 0.5 내지 약 0.8의 충전값을 가질 것이다. 더우기, 입자 침강은 자연적으로 감소하는 경향이 있으므로, 용적률이 밀접한 충전에 가까워질수록 비교적 농후한 분산액이 형성되어 제제의 안정성이 증가될 것이다.
본 발명의 방법 및 조성물이 비교적 농후한 현탁액을 제조하기 위해 사용될 수 있지만, 안정화 인자는 매우 낮은 충전 용적에서 잘 작용할 것이며 이러한 분산액은 본 발명의 범위에 속한다고 해석된다. 이 점에서, 낮은 용적룰을 포함하는 분산액은 선행 기술의 기법을 이용하여 안정화시키기에는 매우 어렵다고 생각된다. 역으로, 본원에 개시된 것과 같은 생리활성제를 보유한 구멍이 있는 미소구조체를 포함하는 분산액은 낮은 용적률에서도 특히 안정하다. 따라서, 본 발명은 안정화된 분산액, 특히 호흡기(용) 분산액이 0.3 이하의 용적률에서도 제조 및 사용될 수 있도록 한다. 일부 바람직한 구체예에서, 용적률은 약 0ㅣ.0001 내지 0.3 이고, 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.01이다. 더더욱 바람직한 구체예서는 약 0.01 내지 약 0.1의 용적률을 가진 안정화된 현탁액을 포함한다.
다른 바람직한 구체에에서, 구멍이 있는 미소구조체는 미소화된 생리활성제의 묽은 현탁액을 안정화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 구체예에서, 구멍이 있는 미소구조체는 현탁액 중의 입자의 용적 분율을 증가시켜 크림 분리 또는 침강에 대한 현탁액의 안정성을 증가시키기 위해 첨가될 수 있다. 또한, 이들 구체예에서, 포함된 미소구조체는 미소화된 약물 입자의 밀접한 접근(응집)을 방지하는 역할을 할 수 있다. 이러한 구체예에 포함된 구멍이 있는 미소구조체는 생리활성제를 반드시 포함할 필요는 없다고 생각된다. 그보다, 이들은 계면활성제를 포함하는 다양한 부형제만으로 형성될 수 있다.
물론, 본 발명의 안정화된 분산액이 구멍이 있는 미소구조체의 첨가 없이 비교적 고체 또는 구멍이 없는 미립자를 포함할 수 있다. 즉, 현탁된 미소입자의 크기, 조성 및 밀도뿐 아니라 현탁 매체의 선택에 따라, 분무에 적합한 미립자 분산액은 비교적 비다공성이거나 미소화된 미립자를 사용하여 형성될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 현탁된 미립자는 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제 5,667,809호에 개시된 것과 같은 나노결정을 포함할 수 있다. 구멍이 있는 미소구조체를 포함하는 구체예에서, 이러한 제제가 플루오로케미칼 현탁 매체를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 넓은 의미에서, 본 발명은 비교적 비다공성 미립자(예를 들어, 미소화된 입자), 다공성 미립자(즉, 중공 다공성 미소구 또는 구멍이 있는 미소입자) 및 이들의 조합을 포함하는 안정화된 분산액의 제조 및 폐투여를 제공한다.
안정화된 분산액이 다양한 형태를 나타내는 미립자를 포함하지만, 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서 현탁 매체중에 분산되거나 현탁된 구멍이 있는 미소구조체 또는 미립자를 다수 포함한다. 이러한 구체예에서, 구멍이 있는 미소구조체는 이를 둘러싸고 있는 현탁 매체가 미소구조체를 자유로이 투과, 충전 또는 침투하도록 하는 공극, 세공, 흠집, 공동, 공간, 각극, 틈, 천공 또는 구멍을 나타내거나 한정하거나 또는 포함하는 구조 매트릭스를 포함한다. 구멍이 있는 미소구조체의 절대적인 형태(형상에 반대되는 것으로서)는 일반적으로 중요하지 않고, 바람직한 안정화 특성을 제공하는 임의의 전체적인 배치는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 해석된다. 따라서, 구멍이 있는 미소구조체를 포함하는 바람직한 구체예는 거의 미소구의 형태를 포함할 수 있으나, 분해되거나 변형되거나 갈라진 미립자도 또한 상용적이다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예는 분무 건조된 중공 다공성 미소구를 포함한다고 해석된다.
분산액 안정성을 최대화하고 투여시 분포를 최적화하기 위해, 구멍이 있는 미소구조체의 기하학적 평균 입도는 바람직하게는 약 0.5 내지 50 m, 더 바람직하게는 1 내지 30 m 이다. 크기가 큰 입자(즉, 50 m 이상)는 현탁액으로부터 응집되거나 분리되거나 효과적으로 분무되지 않기 때문에 사용해서는 안된다고 생각된다. 특히 바람직한 구체예에서, 구멍이 있는 미소구조체의 기하학적 평균 입도(또는 직경)는 20 m 이하 또는 10 m 이하이다. 기하학적 평균 입도는 5 m 이하인 것이 더 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, 구멍이 있는 미소구조체는 직경이 약 1 내지 10 m이고 외피의 두께가 약 0.1 m 내지 약 0.5 m인 건조한, 중공, 다공성 미소구의 외피를 포함할 것이다. 본 발명의 특히 유리한 점은 분산액의 미립자 농도 및 구조 매트릭스 성분이 서택된 입도의 송달성을 최적화하기 위해 조정될 수 있다는 것이다.
본 명세서를 통해 제시된 바와 같이, 본 발명의 분산액이 안정화되는 것이 바람직하다. 넓은 의미에서 "안정화된 분산액"은 생리활성제의 유효한 송달을 제공하기 위해 필요한 정도로 응집, 회합 또는 크림 분리에 저항하는 임의의 분산액을 의미한다. 이 점에서, 크림 분리 시간은 현탁된 약물 미립자가 현탁 매체의 용적의 1/2이 크림분리되는 데 소요되는 시간으로 정의된다. 유사하게, 침강 시간은 미립자가 액체 매체의 용적의 1/2로 침강되는 데 소요되는 시간으로 정의된다. 제제의 크림 분리 시간을 측정하기 위한 비교적 간단한 방법은 밀봉된 유리 바이알 중에 미립자 현탁액을 제공하는 것이다. 이 바이알을 교반하거나 진탕하여 방치한 다음 적절한 기구나 육안으로 관찰하여 비교적 균질한 분산액을 제공한다. 현탁된 미립자가 현탁 매체 용적의 1/2로 크림분리(즉, 현탁 매체의 상부 1/2로 상승한 경우) 또는 침강(즉, 매체의 하부 1/2로 가라앉은 경우)되는 데 필요한 시간을 기록한다. 1분 이상의 크림 분리 시간을 가진 현탁 제제는 바람직하며 적당한 안정성을 가진 것을 의미한다. 안정화된 분산액은 2, 5, 10, 15, 20, 또는 30분 이상의 크림 분리 시간을 포함하는 것이 바람직하다. 안정화된 분산액이 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4 또는 5시간 이상의 크림분리 시간을 나타내는 것이 특히 바람직하다. 침강 시간이 거의 동등한 것은 상용적인 분산액을 의미한다.
본 발명의 제제에 대해, 포함된 미소구조체의 공극은 밀도 안정성을 확립하는데 상당히 기여할 수 있다. 이러한 점에서, 구멍이 있는 미소구조체의 평균 공극은 현대 영상화 기법과 함께 전자 현미경을 통해 측정될 수 있다. 보다 구체적으로, 구멍이 있는 미소구조체의 대표적인 샘플의 전자 현미경 사진을 입수하여 디지탈적으로 분석하여 제제의 공극을 정량할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 잇으며, 부적절한 실험 없이 수행될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 구멍이 있는 미소구조체의 평균 공극률(내부 및 중심의공극에 대해 개방된 입자 표면적의 백분율)은 약 0.5% 내지 약 80%이다. 보다 바람직한 구체예에서, 평균 공극률은 약 2 내지 약 40%일 것이다. 선택된 생성 파라메타에 기하여, 평균 공극은 미소구조체 표면적의 약 2, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30% 이상일 수 있다. 다른 구체예에서, 미소구조체의 평균 표면적은 약 40, 50, 60, 70, 또는 80% 이상일 수 있다. 세공 그 자체는 평균 세공 크기가 통상적으로는 약 5 내지 약 400 nm이고, 바람직하게는 약 20 nm 내지 약 200 nm이다. 특히 바람직한 구체에에서, 평균 세공 크기는 약 50 nm 내지 약 100 nm일 것이다. 도면 1A1 내지 1F2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 중요한 이점은 세공 크기 및 공극률이 포함된 성분 및 생성 파라메타의 주의깊은 선택에 의한 세밀하게 조절될 수 있다는 것이다.
기하학적 배치와 함께, 미소구조체의 구멍이 있거나 다공성 및 /또는 중공 구조는 분무시 생성된 에어로졸의 특성에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다. 이러한 점에서, 분산된 미소입자의 비교적 큰 표면적 및 구멍이 있는 구조는 흡입시에 이들이 구멍이 없는 비슷한 크기의 입자에 비해 더 먼 거리를 보다 쉽게 에어로졸 연무 중에 함께 운반될 수 있게 한다. 이들의 높은 공극률에 기인하여 입자의 밀도는 1.0 g/cm3이하, 통상적으로 0.5 g/cm3이하, 0.1 g/cm3이하, 0.01 g/cm3일 수 있다. 기하학적 입도와 달리, 공기역학적 입도인 구멍이 있는 미소구조체의 daer는 실질적으로 입자 밀도,p:daer=dgeop에 따라 좌우되는데, dgeo는 기하학적 직경이다. 0.1 g/cm3의 밀도를 가진 입자에 있어서, daer는 dgeo보다 대략 3배 작으므로, 폐의 국소 부위로 입자의 분포를 증가시키며 그에 따라 식도에서 분포를 감소시킨다. 이 점에서, 구멍이 있는 미소구조의 평균 공기역학적 직경은 바람직하게는 약 5 마이크로미터, 보다 바람직하게는 3 마이크로미터, 특히 바람직한 구체예에서 약 2 마이크로미터 이하이다,. 이러한 입자는 투여된 제제가 폐의 심부에 분포하는 것을 증가시킬 것이다.
이하 실시예에서 제시된 바와 같이, 본 발명의 에어로졸화 제제의 입도 분포는 연속된 충돌 비행 분석(flight analytical) 방법과 같은 통상의 기법에 의해 측정된다. 분무된 흡입중에서 방출된 양을 측정하는 것은 본원에 참고로 포함된 미국 약전의 방법(Pharmacopeial previews, 22(1996) 3065)에 제시된 바와 같이 수행되었다. 이들 기법 및 관련된 기법은 분무화된 에어로졸을 "미세한 입자 분획"을 예측가능하게 하는데, 이는 폐에 효과적으로 분포되는 미립자에 상응한다. 본원에 사용된 "미세 입자 분획"은 안데르센 캐스케이드 임팩터(Anderson cascade inpactor)의 8 단계의 2 내지 7번째 플레이트 상의 마우스피스로부터의 작동시마다 송달되는 활성 약물 총량의 백분율을 의미한다. 이러한 측정에 기인하여, 본 발명의 제제는 구멍이 있는 미소구조체의 중량을 기준으로 약 20%(w/w) 이상의 국소 기도 송달을 위한 미세한 입자 분획을 가지는 것이 바람직할 것이다. 선택된 구체예에서, 본 발명은 약 30, 40, 50, 60, 70 또는 80 중량% 이상의 미세 입자 분획을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 전신 송달의 목적으로는, 미세 입자 분획이 80 중량% 이상, 바람직하게는 90중량%이상인 것이 바람직하다.
포함된 미립자에 대해 결과적으로 어떤 배치 및/또는 입도 분포가 선택되더라도(구멍이 있는 미소구조체이든 비교적 고체인 비다공성 미립자든 무관하게), 이들 조성물은 다수의 생체적합성 물질중 임의의 하나를 포함할 것이다. 구멍이 있는 미소구조체에 대하여, 본원에 "구조 매트릭스" 또는 "미소구조체 매트릭스"는 동일한 의미이며, 전술한 바와 같은 안정화된 분산액의 형성을 촉진하는 다수의 공극, 틈, 공동, 흠집, 공극, 구멍, 천공 등을 규정하는 구멍이 있는 미소구조체를 형성하는 임의의 고체 물질을 의미할 것이다. 바람직한 구체예에서, 구조 매트릭스에 의해 규정된 구멍이 있는 미소구조체는 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 분무 건조된 중공 다공성 미소구조체를 포함한다. 다른 선택된 구체예에 있어서, 미립자 물질은 중합체, 계면활성제 또는 분산을 돕는 다른 화합물로 1회 이상 코팅될 수 있다.
보다 일반적으로, 본 발명의 안정화된 분산액에 유용한 미립자는 선택된 현탁 매체에 대해 불용성인 것이 바람직하고, 비교적 안정한 임의의 생체적합성 물질로 이루어진다. 광범위한 물질이 입자의 제조데 사용될 수 있지만, 특히 바람직한 구체예에서는 입자(또는 구조 매트릭스)는 인지질 또는 플루오르화된 계면활성제와 같은 계면활성제와 결합되거나 이를 포함하고 있다. 필수적이지는 않지만, 상용적인 계면활성제를 포함하는 것은 호흡기(용) 분산액의 안정성을 증가시키고, 폐 분포를 증가시키며, 분산액의 제조를 용이하게 할 수 있다. 또한, 성분을 변화시킴으로써 입자 또는 구조 매트릭스의 밀도를 둘러싸고 있는 매체의 밀도에 근접하도록 조정하여 분산액을 추가로 안정화시킬 수 있다. 결국, 하기에 더 상세히 논하겠지만, 구멍이 있는 미소구조체는 하나 이상의 생리활성제를 포함하는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 비교적 비다공성 입자 또는 구멍이 있는 미소구조체는 선택적으로 하나 이상의 계면활성제와 결합되거나 이를 포함할 수 있다. 또한, 혼화성 계면활성제는 선택적으로 현탁 매체 액상과 혼합될 수 있다. 당업자는 계면활성제를 사용하는 것이 본 발명을 수행하는 데 필수적이지는 않지만, 그 밖에 투여시에 생체이용률을 증가시키고 제제화 절차를 단순화하며 분산액의 안정성을 증가시킬 수 있다는 사실을 알 것이다. 물론, 액상중에 하나 이상 및 구멍이 있는 미소구조체와 결합시켜 하나 이상을 사용하는 것을 비롯한 계면활성제의 조합은 본 발명의 범위내라고 생각된다. "관련되거나 포함하는"이란 입자 또는 구멍이 있는 미소구조체가 계면활성제를 포함, 흡착, 흡수하거나 계면활성제로 코팅되거나 제조된 것을 의미한다.
넓은 의미에서, 본 발명에 사용하기에 적합한 계면활성제는 입자와 현탁 매체 사이의 계면에 층을 형성함으로써 안정화된 호흡기(용) 분산액을 유지하고 형성하는데 도움을 주는 임의의 화합물 또는 조성물을 포함한다. 이 계면활성제는 공계면활성제의 경우와 같이 화합물의 임의의 조합 또는 단일 화합물을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 계면활성제는 포화 및 불포화된 지질, 비이온성 세정제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제 및 이들 물질의 조합에서 선택된, 매체중에 거의 불용성이고, 플루오르화되지 않은 것이다. 전술한 계면활성제 외에 적당한(예: 생체적합성) 플루오르화된 계면활성제가 본원의 기법과 상용적이며, 소정의 안정화된 제제를 제공하기 위해 사용될 수 있음이 강조되어야 한다.
인지질을 포함하는 천연 또는 합성 원료로부터의 지질은 특히 본 발명과 상용적이며, 입자 또는 구조 매트릭스를 제조하기 위해 농도를 변화시키는 데 사용될 수 있다. 일반적으로 상용적인 지질은 약 40℃ 이상의 겔 대 액체 결정 상 전이 온도를 가지는 것을 포함한다. 포함된 지질이 비교적 긴 사슬(즉, C16-C22)의 포화된 지질인 것이 바람직하고, 인지질을 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 개시된 안정화된 제제에서 유용한 인지질의 예는 달걀의 포스파티딜콜린, 디아우로일포스파티딜콜린, 디올레일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 단쇄 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 디올레일포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 글리코리피드, 강글리오시드 GM-1, 스핑고미엘린, 포스파티딘산, 카르디올리핀; 폴리에틸렌 글리콜, 키틴, 히알론산 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 중합체쇄를 포함하는 지질; 설폰화된 단-, 이- 및 다당류를 포함하는 지질; 모노팔미틴산, 스테아린산 및 올레인산과 같은 지방산; 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 콜레스테롤 헤미숙시네이트를 포함한다. 이들ㄹ의 우수한 생체적합성에 기인하여, 인지질 및 인지질과 폴록사머의 조합은 본원에 개시된 안정화된 분산액에 사용하기에 특히 적합하다.
상용적인 비이온성 세정제는 소르비탄 트리올레이트(스팬R85), 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트, 올레일 폴리옥시에틸렌 (2) 에테르, 스테아릴 폴리옥시에틸렌 (2) 에테르, 라우릴 폴리옥시에틸렌 (45) 에테르, 글리세롤 에스테르, 및 수크로오스 에스테르를 비롯한 소르비탄 에스테르를 포함한다. 다른 적합한 비이온성 세정제는 자체로 본원에 포함된 맥커첸(McCutcheon)의 유화제 및 세정제(McPublishing Co., Glen Rock, New Jersey)를 사용하여 용이하게 확인될 수 있다. 바람직한 블록 공중합체는 폴록사머 188(Pluronic F-68), 폴록사머 407 (Pluronic F-127), 및 폴록사머 338을 비롯한 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 2중 블록(diblock) 및 3중 블록 공중합체를 포함한다. 또한, 나트륨 설포숙시네이트와 같은 이온성 계면활성제와 지방산 비누가 이용가능하다. 바람직한 구체예에서, 미소구조체는 올레인산 또는 그것의 알칼리염을 포함할 수 있다.
전술한 계면활성제 외에 양이온성 계면활성제 또는 지질은 RNA 또는 DNA의 송달에 특히 적합하다. 적합한 양이온의 예는 세틸피리늄 염산염, DOTMA, N-{1-(2,3-디올레일옥시)프로필}-N,N,N-트리메틸암모늄 염산염; DOTAP, 1,2-디올레일옥시-3-(트리메틸암모니오)프로판; 및 DOTB, 1,2-디올레일-3-(4′-트리메틸암모니오) 부타노일-sn-글리세롤을 포함한다. 폴리리신과 폴리아르기닌과 같은 다가 양이온성 아미노산을 고려할 수 있다.
당업자는 상기에 기재되지 않은 광범위한 계면활성제가 본 발명과 함께 선택적으로 사용될 수 있다는 사실을 알 것이다. 게다가, 주어진 용어에 대한 최적의 계면활성제 및 그것의 조합은 부적절한 실험을 요구하지 않는 실험적 연구에 의해 쉽게 측정될 수 있다. 현탁 매체 중에 포함된 임의의 계면활성제의 바람직한 불용성은 관련된 표면 활성을 현저히 감소시킬 것이다. 이와 같이, 수성 생리활성 표면[예를 들어, 폐의 수성 하이포파아제(hypophase)]을 감소시키기 전에 물질이 계면활성제와 유사한 성질을 가지는가 하는 것은 논의의 여지가 있다. 결국, 아래에서 더 상세히 설명하는 바와 같이, 다공성 입자를 포함하는 계면활성제는 구조 매트릭스 또는 생리활성인 미립자를 제조하기 위한 과정에 사용되는 수중유형 유제 전구물질을 형성하는 데(즉, 공급 원액을 분무 건조하는 데) 사용될 수 있다.
선행 기술의 제제와 달리, 다량의 계면활성제를 포함하는 것이 개시된 분산액의 안정성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다는 놀라운 사실이 밝혀졌다. 즉, 중량을 기준으로 하여 구멍이 있는 미소구조체의 구조 매트릭스는 계면활성제를 비교적 다량 포함할 수 있다. 이 점에서, 구멍이 있는 미소구조체는 약 1%, 5%, 10%, 15%, 18%, 또는 20% w/w 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 구멍이 있는 계면활성제는 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% w/w 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 또 다른 예시적인 구체예는 계면활성제가 약 55%, 60%, 65%, 60%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% w/w이상으로 존재하는 구멍이 있는 미소구조체를 포함할 것이다. 선택된 구체예에서, 구멍이 있는 미소구조체는 인지질과 같은 계면활성제를 거의 100% w/w 포함할 것이다. 당업자는 이러한 경우에 구조 매트릭스(적용가능한 경우)의 나머지가 생리활성제 또는 표면 활성 부형제 또는 첨가제를 포함할 것임을 알 것이다.
전술한 바와 같이, 구멍이 있는 미소구조체를 포함하는 안정화된 현탁액은 단순히 본 발명이 바람직한 구체예를 대표한다. 따라서, 이러한 계면활성제 양이 구멍이 있는 미소구조체에 사용되는 것이 바람직하지만, 동등한 양의 계면활성제가 비교적 비다공성이거나 거의 고체인 입자를 포함하는 안정화된 시스템을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 즉, 바람직한 구체예는 다량의 계면활성제와 함께 구멍이 있는 미소구조체 또는 미소구를 포함할 것이나, 허용되는 분산액은 동일한 계면활성제 농도의 비교적 낮거나 다공성이 아닌 미립자(예를 들어, 미소화된 입자)를 사용하여 제조될 수 있다. 이 점에서, 상기 구체예는 본 발명의 범위내라고 특히 생각된다.
다른 바람직한 구체예에서, 구멍이 있는 미소구조체를 규정하는 비교적 비다공성인 입자 또는 구조 매트릭스는 선택적으로 합성 또는 천연 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 이 점에서, 유용한 중합체는 폴리락티드, 폴리락티드-글리콜리드, 사이클로덱스트린, 폴리아크릴레이트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 폴리안하이드라이드, 폴라락톤, 폴리비닐 피롤리돈, 다당류(덱스트란, 전분, 키틴, 키토산 등), 히알론산, 단백질(알부민, 콜라겐, 젤라틴 등)을 포함한다. 당업자는 적절한 중합체를 선택함으로써 호흡기(용) 분산액의 송달 양상을 조절함으로써 생리활성제의 유효성을 최적화할 수 있다는 사실을 알고 있을 것이다.
전술한 중합체 물질과 계면활성제 외에, 다른 부형제를 흡입 제제에 첨가하여 미소구(또는 비다공성 미립자)의 강성, 약물 송달 및 분포, 저장수명, 환자의 순응도를 개선시키는 것이 바람직할 것이다. 이러한 선택적인 부형제는 착색제, 풍미차단제, 완충제, 흡습제, 항산화제 및 화학적 안정화제를 비제한적으로 포함한다. 또한, 부형제는 입자 또는 미립자 매트릭스가 구멍이 있는 미소구조체(즉, 미소구)를 형성하고 구조를 제공하도록 첨가되거나 포함된다. 이러한 부형제는 단당류, 이당류 및 다당류를 포함하는 탄수화물을 비제한적으로 포함할 수 있다. 예를 들어 덱스트로오스(무수물 및 수화물), 갈락토오스, 만니톨, D-만노오스, 소르비톨, 소르보오스 등과 같은 단당류; 라피노오스 등과 같은 삼당류; 및 전분(히드록세에틸스타치), 사이클로덱스트린 및 말토덱스트린과 같은 기타 탄수화물을 포함한다. 마이노산은 글리신에 있어서 적당한 부형제이다. 탄수화물 및 아미노산의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 무기(예를 들어 염화나트륨, 염화칼슘) 및 유기 염(예를 들어, 나트륨 사이트레이트, 나트륨 아스코르베이트, 마그네슘 글루코네이트, 나트륨 글루코테이트, 프로메타민 염산염) 및 완충액이 포함된다. 물론, 선택된 부형제가 개별적인 입자 또는 구머이 있는 미소구조체로서 분산액에 첨가될 수 있다고 해석된다.
바람직한 구체예는 접촉시에 체류 시간을 연장시키거나 점막을 통한 투과를 촉진하는 전하를 띈 종류를 포함하거나 이것으로 코팅될 수 있는 비다공성 입자 또는 구멍이 있는 미소구조체를 포함한다. 예를 들어, 음이온성 전하는 점막부착성이 양호한 것으로 알려져 있는 반면, 양이온성 전하는 유전 물질과 같은 음으로 하전된 생리활성 물질과 미소립자를 결합시키는 데 사용될 수 있다. 이 전하는 폴리아크릴산, 폴리리신, 폴리락트산 및 키토산과 같은 다가음이온 또는 다가양이온 물질과의 결합 또는 이들 포함함으로써 부여될 수 있다.
전술한 성분 대신에 또는 그 외에 입자, 구멍이 있는 미소구조체 또는 수성 유제는 하나 이상의 생리활성제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 본원에 사용된 "생리활성제"는 환자에서 질명의 존재여부를 진단하는 방법 및/또는 환자의 질병을 치료하는 방법에서와 같이 원래의 치료 또는 진단적 용도와 관련하여 사용되는 물질을 의미한다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 생리활성제는 흡입 치료에 의해 천식과 같은 호흡 이상을 치료하는 데 사용되는 항알레르기제, 펩티드 및 단백질, 기관지확장제 및 항염증성 스테로이드제를 포함한다.
본 발명의 분포된 입자 또는 구멍이 있는 미소구조체는 하나 이상의 생리활성제만을 포함할 수 있다(즉, 100% w/w). 그러나, 선택된 구체예에서, 입자 또는 구멍이 있는 미소구조체는 활성에 따라 좌우되는 보다 생리활성이 작은 약제를 포함할 수 있다. 따라서, 활성이 높은 물질에 있어서, 약 0.1 %w/w 이상이 바람직하지만, 입자는 0.001 중량% 정도의 소량을 포함할 수 있다. 본 발명의 다를 구체예는 약 5%, 10%, 15%, 25%, 30% 또는 40% w/w 이상의 생리활성제를 포함할 수 있다. 입자 또는 구멍이 있는 미소구조체의 압자가 생리활성제를 약 50%, 60%, 70%, 75%, 또는 90%이상을 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서는, 최종 안정화된 호흡기(용) 분산액은 미소입자 매트릭스 또는 미립자의 중량에 대해 약 40 내지 60 % w/w, 보다 바람직하게는 50 내지 70 % w/w, 보다 더 바람직하게는 60% 내지 90 % w/w의 생리활성 물질을 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명의 안정화된 분산액 중에 포함된 생리활성 물질의 정확한 양은 봉입의 목적으로 실제 사용되는 약물의 형태, 선택된 약제 및 필요로 하는 용량에 따라 좌우된다. 당업자는 본 발명의 교시와 함께 공지된 약학적 기법을 사용하여 이를 결정할 수 있다.
따라서, 본원의 교시와 함께 에어로졸화된 약물의 형태로 투여될 수 있는 생리활성제는 생리학적 유효량으로 폐로 재흡수되는 형태로 제공될 수 있는 임의의 약물을 포함한다. 선택된 구체예(예를 들어, 미립자 분산액)에서, 포함된 약제가 현탁 매체중에 비교적으로 불용성인 것이 바람직하다. 역유제와 같은 다른 구체예에서, 선택된 약제는 분산상에 거의 용해될 수 있다. 역유제를 포함하는 특히 바람직한 구체예는 친수성 생리활성제를 포함하는 것이 바람직할 것이다.
임의의 경우에, 상용적인 생리활성제는 친수성 및 친유성 호흡기(용) 약제, 기관지확장제, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 스테로이드, 항히스타민제, 히스타민 길항제, 류코트리엔 저해제 또는 길항제, 콜린신경차단제, 항신생물제, 마취제, 효소, 폐의 계면활성제, 심장혈관제, DNA 및 RNA를 비롯한 유전 물질, 바이러스 벡터, 면역활성제, 조영제(imaging agent), 백신, 면역역제제, 펩티드, 단백질 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 에어로졸화된 약물을 사용하는 국소 투여에 특히 바람직한 생리활성제는 흡입 치료에 의해 천식과 같은 호흡성 질병을 치료하는 데 사용되는 비만 세포 억제제(항알러지제), 기관지확장제 및 항염증성 스테로이드, 예를 들어 크로모글레케이트(예를 들어, 나트륨염) 및 알부테롤(예를 들어, 황산염)이다. 전신 송달을 위해서는(예를 들어, 당뇨병 또는 다발성 경화증과 같은 자가 면역 질환을 치료하기 위해), 펩티드 및 단백질이 특히 바람직하다.
예시한 생리활성제 또는 약물은 예를 들어 진통제(예를 들어, 코데인, 디하이드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르폴린); 항협심증제(예를 들어, 딜티아젬); 비만 세포 억제제(예를 들어, 크로몰린 나트륨); 항감염제(예를 들어, 세팔로스포린, 마크롤리드, 퀴놀린, 페니실린, 스트렙토마이신, 설폰아미드, 테트라사이클린 및 펜타미딘); 항히스타민제(예를 들어, 메타피릴렌); 항염증제(예를 들어, 푸티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루니솔리드, 부데소니드, 트리페단, 코르티손, 프레드니손, 프레드니실론, 덱사메타손, 베타메타손 또는 트리암시놀론 아세토니드); 진해제(예를 들어, 노스카핀); 기관지확장제(예를 들어, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 살부타몰, 알부테롤, 살메테롤, 터부탈린); 이뇨제(예를 들어, 아미로리드); 콜린신경차단제(예를 들어, 이프라트로피움, 아트로핀 또는 옥시트로피움); 폐의 계면활성제(예를 들어 설팍신, 엑소설프, 석반타); 크산틴(예를 들어, 아미노필린, 데오필린, 카페인); 치료용 단백질 및 펩티드(예를 들어, DNAse, 인슐린, 글루카곤, T-세포 수용체 효능제 또는 길항제, LHRH, 나파렐린, 고세렐린, 류프롤리드, 인터페론, rhu IL-1 수용체, 대식세포 활성화 인자(예를 들어, 림포킨 및 뮤라밀 디펩티드), 오피오이드 펩타이드 및 신경펩티드(예를 들어, 엔케팔린, 엔돌핀, 레닌 길항제, 콜레시스토키닌, 성장 호르몬, 류코트리엔 길항제, α-안티트립신 등)을 포함한다. 또한, 유전자 치료(유전자 백신화 또는 내성화 또는 안티센스 용도)에 특히 유용한 RNA 또는 DNA 서열을 포함하는 생리활성제는 본원에 개시된 것과 같은 분산액 중에 포함될 수 있다. 대표적인 DNA 플라스미드는 sPCMVβ(메사추세츠주의 프라밍톤에 소재하는 젠자임사로부터 구입) 및 pCMV-β-gal(효소 β-갈락토시다아제를 암호화하는, 대장균 Lac-Z 유전자에 연결된 CMV 프로모터)를 포함한다.
미립자 분산액에 있어서, 선택된 생리활성제는 선택된 제조 방법과 상용적이고 소정의 효능을 제공하는 임의의 형태의 입자 또는 구멍이 있는 미소구조체 내에 포함되거나 이들과 결합될 수 있다. 유사하게, 포함된 생리활성제는 역유제의 비연속상과 결합될 수 있다. 본원에 사용된 "결합체" 또는 "결합하는"이라는 용어는 구조 매트릭스, 구멍이 있는 미소구조체, 비교적 비다공성 입자 또는 비연속상이 생리활성제를 포함하거나 흡착하거나 흡수하거나 이것으로 코팅되거나 제조된 것을 포함할 수 있다. 적절한 경우, 약물은 염(예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민염 또는 산부가염) 또는 에스테르 또는 용해물(수화물)의 형태로 사용될 수 있다. 이 점에서, 생리활성제의 형태는 약물의 활성 및/또는 안정성을 최적화하기 위해 및/또는 현탁 매체중에 약물의 용해도를 최소화하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 에어로졸화된 제제는 필요한 경우 2 이상의 활성 성분의 조합을 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 이 약제는 한가지 종류의, 구멍이 있는 미소구조체 또는 입자와 함께, 또는 현탁 매체 또는 연속상에 포함된 각각의 개별적인 성분으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 2 이상의 생리활성제는 다수의 약물을 포함하는 한가지 종류의 미소구조체를 제공하기 위해 공급 원액 제제 중에 포함되어 분무 건조될 수 있다. 역으로, 개별적인 약물이 분리된 원액 중에 첨가되고 개별적으로 분무 건조되어 다른 조성을 가진 다양한 종류의 미소구조체를 제공할 수 있다. 이들 별개의 종류는 임의의 소정의 비율로 매체중에 첨가되고 하기한 바와 같은 흡입 송달 시스템중에 존재할 수 있다. 또한, 앞서 간단히 언급한 바와 같이, 구멍이 있는 미소구조체(약물이 있거나 없음)는 통상의 방식으로 미소화된 하나 이상의 생리활성제와 결합되어 소정의 분산액 안정성을 제공한다.
전술한 사항에 기초하여, 당업자는 광범위한 생리활성제가 개시된 안정화된 분산액 중에 포함될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 따라서, 상기 바람직한 생리활성제는 단지 예시의 목적이며 제한을 위한 것이 아니다. 당업자는 부적절한 실험 없이 기존의 정보를 사용하여 생리활성제의 적량 및 투여 간격을 결정할 수 있다.
전술한 바와 같이, 다양한 성분이 본 발명의 연속상, 구멍이 있는 미소구조체 또는 입자 중에 포함되거나 함께 사용될 수 있다. 유사하게, 상용적인 물리화학적 성질, 형태(즉, 구멍이 있는 배치) 및 밀도를 가진 미립자를 제공하기 위해 몇가지 기법이 사용될 수 있다. 다른 방법 가운데, 본 발명과 상용적인 구멍이 있는 구조 또는 입자는 동결 건조, 분무 건조, 다중 유제, 미립자화 또는 결정화를 비롯한 기법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 비교적 비다공성 입자는 미립자화, 결정화 또는 분쇄와 같은 기법을 사용하여 제조될 수 있다, 다수의 이들 기법에 대한 기본 개념은 선행 기술 분야에 잘 알려져 있으며 본원의 교시에 따라 바람직한 미립자를 제조하기 위해 상기 기법들을 사용하면 부적절한 실험을 할 필요가 없는 것으로 생각된다.
몇가지 공정은 일반적으로 본 발명과 상용적이지만, 특히 바람직한 구체예는 통상 분무 건조에 의해 제조된 미립자 또는 구멍이 있는 미소구조체를 포함한다. 잘 알려진 바와 같이, 분무 건조는 공급액(액체)을 건조된 미립자 형태로 전환시키는 1 단계 공정이다. 약학적 용도에 있어서, 분무 건조는 흡입을 비롯한 다양한 투여 경로에 적용하기 위한 분말화된 물질을 제공하기 위해 사용되어 왔다. 예로서 본원에 참고로 포함된 문헌[M. Sacchetti and M,M, Van Oort in: Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy, A. J. Hickey, ed. Marcel Dekker, New York, 996] 참조.
일반적으로, 분무 건조는 잘 분산된 액체 및 충분한 용적의 고온 기류를 함께 불어 넣어 액적을 증발 및 건조시키는 단계로 구성된다. 분무 건조 제제 또는 공급원(공급 원료)은 선택된 분무 건조 기구를 사용하여 분말화될 수 있는 임의의 용액, 중간 현탁액(course suspension), 슬러리, 콜로이드성 분산액 또는 파스타일 수 있다. 통상적으로, 공급원의 용제를 증발시키고 건조된 생성물을 수거기에 운반하는 여과된 고온의 기류내로 공급원을 분무한다. 이어서, 사용된 공기는 용제에 의해 소모된다. 당업자는 여러가지 다른 형태의 기구를 사용하여 소정의 생성물을 제조할 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 예를 들어, 부치 리미티드 또는 니로 코포레이션에서 제조하는 상업용 스프레이 건조기는 소정의 크기를 가진 입자를 효과적으로 제조할 수 있을 것이다. 이들 분무 건조기, 특히 이들 분무기는 특정화된 용도, 즉 이중 노즐 기법을 사용하여 2가지 용액을 동시에 분무하기 위해 개질되거나 주문제작이 가능하다고 생각된다, 보다 구체적으로, 유중수형 유제는 첫번째 노즐로부터 분말화되고 만니톨과 같은 점착방지제를 함유하는 용액은 두번째 노즐로부터 함께 분말화될 수 있다. 다른 경우에 있어서, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 펌프를 사용하여 주문 설계된 노즐을 통해 공급액을 분사하는 것도 바람직하다고 할 수 있다. 올바른 형태를 포함하는 미소구조체 및 조성물이 제조된다면, 기구의 선택은 중요하지 않고 당업자는 본원의 교시로부터 이를 명백히 알 수 있다.
생성된 분무 건조되어 분말화된 입자가 통상적으로 거의 구형이고, 크기가 거의 균일하며, 대부분이 속이 비어 있으나, 포함된 약물 및 분무 건조의 조건에 따라 어느 정도의 불균일한 형태는 있을 수 있다. 많은 경우에 있어서, 분무 건조된 미소구 또는 입자의 분산 안정성은 제조시에 팽창제(또는 발포제)가 사용된 경우에 보다 유효한 것으로 생각된다. 특히 바람직한 구체예는 분산상 또는 연속상(본래 수성인 다른 상)과 같은 팽창제를 함유한 유제를 포함할 수 있다. 팽창제는 약 5,000 내지 15,000 psi의 압력에서 시판되는 미소유체화기와 같은 것을 사용하여 계면활성제 용액에 의해 분산되는 것이 바람직하다. 이 공정은 통상적으로 수성 연속상에 분산된 수혼화성인 발포제의 서브마이크론 액적을 포함하고, 바람직하게는 포함된 계면활성제에 의해 안정화된 유제를 형성한다. 이 기법 및 다른 기법을 사용하여 이러한 분산액을 제조하는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 발포제는 분무 건조 공정시에 증발하여 일반적으로 중공, 다공성의 기체역학적으로 가벼운 미소구를 생성하는 플루오르화 화합물(예를 들어, 퍼플루오로헥산, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로부틸 에탄)인 것이 바람직하다. 하기에 상세히 논의되는 바와 같이, 다른 적당한 발포제는 클로로포름, 프레온 및 하이드로카본를 포함한다. 또한, 질소 기체 및 이산화탄소는 적당한 발포제로 생각된다.
구멍이 있는 미소구조체가 전술한 바와 같은 기포제를 사용하여 제조되는 것이 바람직하지만, 어떤 경우에 추가적인 발포제 없이 약물 및 계면활성제(들)의 수성 분산액을 직접 분무 건조할 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 일반적으로 중공 비교적 다공성인 미소입자를 생성할 수 있는 공정 조건(예를 들어, 상승된 온도)에 제제를 적용할 수 있다. 또한, 약물은 이러한 기법에 적용하기에 특히 적합한 특정 물리화학적 성질(예를 들어, 높은 결정성, 높은 용융 온도, 표면 활성 등)을 가질 것이다.
발포제가 사용되는 경우, 구멍이 있는 미소구조체의 공극도는 적어도 부분저긍로는 발포제의 성질, 공급 원액(즉, 유제로서의) 중의 농도 및 분무 건조 조건에 따라 좌우되는 것 같다. 공극률을 조절하는 데 있어서, 발포제와 같은 이전에 생각된 바 없었던 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직한 특성을 가진 미립자 또는 구멍이 있는 미소구조체를 제공한다는 놀라운 사실이 밝혀졌다. 보다 구체적으로, 본 발명의 신규하고 예상치 못한 측면으로, 비교적 높은 비점(즉, 약 60℃ 이상)을 가진 플루오르화 화합물을 사용하는 것이 흡입 치료에 특히 적합한 미립자를 제조하는 데 사용될 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 이 점에서, 약 70℃, 80℃, 90℃ 또는 95℃ 이상의 비점을 가진 발포제를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 발포제는 물의 비점보다 높은 비점, 즉 100℃ 이상을 가진 것(예를 들어, 퍼플루브론, 퍼플루오로데칼린)이다. 게다가, 비교적 낮은 수용해도(〈10-6M)를 가진 발포제가 바람직한데, 그 이유는 이들이 0.3 이하의 입자경을 가진 안정한 유제 분산액의 제조를 가능하게 하기 때문이다. 전술한 바와 같이, 이들 발포제는 분무 건조전에 유화된 공급 원료중에 포함되는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 이 공급 원료는 하나 이상의 생리활성제, 하나 이상의 계면활성제 또는 하나 이상의 부형제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 물론, 전술한 성분의 조합은 또한 본 발명의 범위내이다.
어떤 방식으로든 본 발명을 제한하지 않으면서, 분무 건조시에 수성 공급원 성분이 증발함에 따라 입자의 표면에 얇은 가피(crust)를 생성한다고 가정한다. 분무 건조의 초기에 생성된 입자막 또는 가피는 수백개의 유제 액적(200 내지 300 nm)으로서 임의의 고비점 발포제를 포획하는 것으로 생각된다. 분무 건조 과정이 계속되면서, 미립자 내부의 압력이 증가되어 포함된 발포제의 적어도 일부가 증발되고 이를 비교적 얇은 가피내로 불어넣는다. 이러한 기체 교환 또는 탈기는 명백하게 가피내에 세공 또는 흡집을 형성시킨다. 동시에, 잔존하는 미립자 성분(약간의 발포제를 포함할 수 있음)은 입자가 경화됨에 따라 내부로부터 외부로 이동한다. 이러한 이동이 종료되면, 입자가 경화되어 유화제가 있었던 곳에 비히클, 소포 또는 공극이 생성된다. 세공의 수, 이들의 크기 및 생성된 벽의 두께는 선택된 발포제의 성질(즉, 비점), 유제에서 그것의 농도, 총 고체 농도 및 분무 건조 조건에 따라 크게 달라진다.
이들 비교적 높은 비점의 발포제의 실질적인 양이 제조된 분무 건조 생성물 중에 남아있을 수 있다는 놀라운 사실이 밝혀졌다. 즉, 분무 건조된 구멍이 있는 미소구조체는 발포제를 5%, 10%, 20%, 30% 또는 40% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 이러한 경우에서, 잔존하는 발포제에 의해 증가된 입자 밀도의 결과로서 높은 제조 수율이 얻어졌다. 당업자는 이 보유된 플루오르화 발포제가 구멍이 있는 미소구조체의 표면 특성을 변화시키고, 추가로 호흡기(용)호흡기(용)의 안정성을 증가시킬 수 있다는 사실을 알 것이다. 역으로, 잔여 발포제는 진공 오븐에서 제조 후 증발 단계를 통해 쉽게 제거될 수 있다. 선택적으로, 세공은 생리활성제와 진공하에서 형성된 미소구조체로부터 제거될 수 있는 부형제를 분무 건조함으로써 제조될 수 있다.
어떤 경우에, 공급 원료중 발포제의 통상적인 농도는 5% 내지 100 w/v, 보다 바람직하게는 약 20% 내지 90% w/v이다. 다른 구체예에서, 발포제의 농도는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 60% w/v 이상인 것이 바람직할 것이다. 또 다른 공급 원료 유제는 선택된 고비점 화합물을 70%, 80%, 90% 또는 95% w/v 이상 포함할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 공급원 중에 사용된 발포제의 농도를 확인하기 위한 다른 방법은 이것을 예비 유제중의 안정화용 계면활성제(즉, 인지질)의 농도 대 발포제의 농도의 비로서 제공하는 것이다. 퍼플루오로옥틸 브로마이드 및 포스파티딜콜린과 같은 플루오로카본 발포제에 있어서, 비율은 퍼플루오로카본/포스파티딜콜린의 비(또는 PFC/PC의 비)로서 명명된다. 다른 계면활성제도 또한 상용적인 미립자를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 임의의 경우에, PFC/PC의 비는 통상적으로 약 1 내지 약 60, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 50일 것이다. 바람직한 구체예에 있어서, 비는 약 5, 10, 20, 25, 30, 40 또는 50 이상인 것이 일반적이다. 도 1은 발포제로서 비교적 고비점의 플루오로카본인 다양한 양의 퍼츨루오로옥틸 브로마이드(PFC)의 양을 다르게 사용하여 포스파티딜콜린(PC)로 제조된 구멍이 있는 미소구조체의 일련의 사진을 도시하고 있다. 이 PFC/PC의 비는 사진의 각각의 하부 분류, 즉 1A 내지 1F로 제공된다. 제조 및 영상화 조건은 하기 실시예 I 및 II에서 상세히 기술하고 있다. 조직사진에 있어서, 좌측 컬럼은 완전한 미소구조체를 보여주고 있으나, 우측 컬럼은 동일한 방법에 의해 제조된 금이 간 미소구조체의 횡단면을 도시하고 있다.
도1에서 잘 나타나 있는 것과 같이, PFC/PC의 비가 높은 것을 사용하여 보다 중공 다공성 특성을 가진 구조를 제공한다. 보다 구체적으로, 약 4.8 이상의 PFC/PC 비를 사용하는 방법은 본원에 개시된 분산액과 특히 상용적인 구조를 제공하는 경향이 있었다. 유사하게, 하기 실시예 II에 상세히 설명할 조직 사진인 도2는 고비점 발포제(퍼플루오로데칼린의 경우)를 사용하여 얻어진 바람직한 다공성 형상을 도시하고 있다.
비교적 고비점의 발포제가 본 발명의 바람직하 측면을 구성하지만, 통상의 발포제 또는 팽창제를 사용하여 상용적인 구멍이 있는 조직사진을 제공할 수 있다고 해석된다. 일반적으로 발포제는 분무 건조 또는 제조 후 공정에서 일정한 시기에 기체로 되는 임의의 물질일 수 있다. 적당한 제제는 다음을 포함한다.
1. 실온에서 용액을 포화시키기 위해 사용되는 염화메틸렌, 아세톤 및 이황화탄소와 같이, 수용액과 제한적인 혼화성을 가진 용해된 저비점(100℃ 이하) 용매
2. 실온 및 높은 압력(예를 들어, 3 바아)에서 용액을 포화시키는 데 사용되는 기체(예를 들어, CO2또는 N2). 이어서, 액적은 1 기압, 100℃에서 기체로 과포화된다.
3. 프레온 113, 퍼플루오로펜탄, 퍼플루오로헥산, 퍼플루오로부탄, 펜탄, 부탄, FC-11, FC-11B1, FC-11B2, FC-12B2, FC-21, FC-21B1, FC-21B2, FC-31B1, FC-113A, FC-112, FC-123, FC-132, FC-133, FC-141, FC-141B, FC-142, FC-151, FC-152, FC-1112, FC-1121, 및 FC-1131과 같은 저비점(100℃ 이하) 액체와 혼화성인 유제.
이들 저비점 팽창제에 있어서, 이들은 계면활성제 용액의 약 1 내지 약 40% v/v의 양으로 공급 원료에 첨가되는 것이 통상적이다. 약 15% v/v의 팽창제는 본 발명의 안정화된 분산액을 제조하는 데 사용될 수 있는 분무 건조된 입자를 생성한다는 것이 알려졌다.
어떤 발포제가 선택되었든지, 상용적인 구멍이 있는 미소구조체 또는 입자는 뷰치 소형 분무 건조기(모델 B-191, 스위스)를 사용하여 특히 효율적으로 제조될 수 있다. 당업자는 분무 건조기의 유입 온도와 유출 온도가 중요하지 아니하며,소정의 활성을 가지는 약물을 함유한 생성물을 제조하고 소정의 입도를 제공하기 위해서는 상기 수준임을 이해할 것이다. 이 점에서, 유입 및 유출 온도는 제제의 성분의 용융 특성 및 공급 원료의 조성에 따라 조절할 수 있다. 따라서, 공급원 및 소정의 미립자 특성에 따라 유입 온도는 60 내지 170℃일 것이고, 유출 온도는 약 40 내지 120℃일 것이다. 바람직하게는, 유입 온도가 90 내지 120℃이고 유출 온도가 60 내지 90℃이다. 분무 건조 장치에 사용되는 유속은 분당 약 3 ml 내지 약 5 ml일 것이다. 이 분말화기의 공기의 유속은 한시간에 약 1,200 리터 내지 약 3,900 리터로 달라질 수 있다. 시판용 분무 건조기는 당업자에게 잘 아려져 있으며, 임의의 특정한 분산액에 대한 적당한 장치는 하기위 실시예를 참고하여 표준 실험실적 방법에 따라 손쉽게 측정할 수 있다. 물론, 조건은 단백질 또는 펩티드과 같은 거대 분자중의 생물학적 활성을 유지하기 위해 조절될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예는 인지질과 같은 계면활성제 및 하나 이상의 생리활성제를 포함하는 분무 건조 제제를 포함한다. 다른 구체예에서, 분무 건조 제제는 선택된 계면활성제 외에 예를 들어 탄수화물(즉, 글루코오스, 락토오스 또는 전분)과 같은 친수성기를 포함하는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이 점에서, 다양한 전분 및 유도된 전분이 본 발명의 용도에 적합하다. 다른 선택적인 성분으로 통상의 점도 개질제, 인산염 완충액 또는 통상의 생체적합성 완충액과 같은 완충액, 산 또는 염기과 같은 pH 조절제 및 삼투화제(등장액, 고장액, 저장액을 제조할 목적으로)를 포함할 수 있다. 적당한 염의 예는 인산 나트륨(1가 염기 및 2가 염기 모두 포함), 염화나트륨, 인산칼륨, 염화칼륨 및 다른 생리학적 허용염을 포함한다.
어떤 성분이 선택되든지, 미립자 제조의 제1단계는 통상적으로 공급 원료의 제조를 포함한다. 선택된 약물이 농후한 용액을 제조할 수 있도록 물에 용해되는 것이 바람직하다. 이 약물은 특히 수불용성인 경우에 유제중에 직접적으로 분산될 수 있다. 대안적으로, 약물은 고체 미립자 분산액의 형태로 포함될 수 있다. 사용된 약물의 농도는 최종 분말에서 요구되는 약물의 양에 따라 좌우된다. 필요에 따라, 폴록사머 188 또는 스팬 80과 같은 공계면활성제가 이 부가물 용액에 첨가될 수 있다. 추가적으로, 설탕과 같은 부형제가 또한 첨가될 수 있다.
선택된 구체예에서, 이어서 수중유형 유제가 별도의 용기 내에서 제조된다. 사용된 오일은 장쇄의 포화된 인지질과 같은 계면활성제를 사용하여 유화되는 플루오로카본(예를 들어, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로데칼린)이 바람직하다. 예를 들어, 인지질 1g은 8000 rpm에서 2 내지 5분 동안 적합한 고전단 기계 혼합기(예를 들어, 울트라-투락스 모델 T-25 혼합기)를 사용하여 열정제수(예를 들어 60℃) 150g 중에 균질화될 수 있다. 통상적으로, 플루오로카본 5 내지 25 g을 분산된 계면활성제 용액에 적가하면서 혼합한다. 이어서, 고압 균질기를 사용하여 생성된 수중 퍼플루오로카본 유제를 처리하여 입도를 감소시킨다. 통상적으로, 유제는 12,000 내지 18,000 psi에서 각각 5회 처리하여 50 내지 80℃에서 유지시킨다.
이어서, 약물 용액 및 퍼플루오로카본 유제를 혼합하고, 분무 건조기에 주입한다. 통상적으로, 유제가 바람직하게 수성 연속상을 포함하고 있다면 2개의 제제는 혼화될 것이다. 생리활성제가 본 논의의 목적을 위해 개별적으로 용해될 수 있는 반면, 다른 구체예에서 생리활성제는 유제에 직접 용해(또는 분산)될 수 있다고 해석된다. 이러한 경우, 생리활성인 유제는 개별적인 약물 제제와 혼합되지 않고 단순히 분무 건조된다.
어떤 경우, 유출 및 유입 온도, 공급 속도, 분말화 압력, 건조 공기의 유속, 및 노즐 배치와 같은 작동 조건은 생성된 건조 미소구조체의 목적으로 하는 입도 및 제조 수율을 얻기 위하여 제조자의 가이드라인에 따라 조절될 수 있다. 예시적인 설정은 다음과 같다: 60 내지 170℃의 공기 유입 온도; 40℃ 내지 120℃의 공기 유출 온도; 분당 3 ml 내지 15 ml의 공급 속도; 300 L/분의 흡입 및 1,200 내지 2,800 L/시의 분말화 공기 유속. 적절한 기구 및 제조 조건의 선택은 본원의 교시의 관점에서 당업자가 알고 있는 범위내이며 부적절한 실험 없이 수행될 수 있다. 어떤 경우, 이들 및 실질적으로 이와 동일한 방법을 사용하여 전술한 바와 같이, 폐로의 에어로졸 분포에 적합한 입자경을 가진 중공 다공성의 공기역학적으로 가벼운 미소구를 제조할 수 있다.
분무 건조와 함께, 본 발명에 유용한 미립자 또는 구멍이 있는 미소구조체는 동결건조에 의해 제조될 수 있다. 당업자는 동결 건조가 물이 냉각된 다음 조성물로부터 승화되는 냉동 건조 방법임을 알 것이다. 동결 건조 방법과 관련하여 특히 유리한 점은 수용액 중에 비교적 불안정한 생물학적 물질 및 약물이 높은 온도의 적용없이도(이로써 열의 역효과를 제거할 수 있음) 건조될 수 있고, 이어서 안정성의 문제가 거의 없는 건조 상태에서 저장될 수 있다. 본 발명에 있어서, 이러한 기법은 생리학적 활성을 손상시키지 않으면서 미립자 또는 구멍이 있는 미소구조체 중에 펩티드, 단백질, 유전 물질 및 다른 천연 및 합성 미소분자를 포함하는 것과 특히 상용적이다. 동결건조된 미립자를 제공하는 방법은 당업자에게 알려져 있고 본원의 교시에 따라 분산액과 상용적인 미소구조체를 제공하기 위해 부적절한 실험을 필요로 하지 않을 것이 분명하다. 따라서, 동결건조 방법이 소정의 공극률 및 크기를 가진 미소구조체를 제공하기 위해 사용되는 한도에서, 본원의 교시와 일치하며 본 발명의 범위내에 있다고 생각된다.
전술한 기법외에, 본 발명의 구멍이 있는 미소구조체 또는 입자는 이중 유제법(double emulsion method)을 사용하여 제조할 수 있다. 이중 유제법에서, 음파 및 균질화에 의해 약물을 유기 용매(예를 들어, 염화메틸렌)에 분산된 중합체 중에 먼저 분산시킨다. 이어서, 상기 1차 유제를 폴리비닐알콜과 같은 유제를 포함하는 수성 연속상 중에서 다중 유제를 형성시켜 안정화한다. 이어서, 유기 용매를 증발 제거하거나, 통상의 기법 및 기구를 사용하여 추출하여 제거한다. 생성된 미소구조체를 세척, 여과 및 동결건조하여 본 발명의 현탁 매체중에 분산시킨다.
액체가 아닌 분산상을 포함하는 미립자 현탁액이 특히 본 발명과 상용적이나, 전술한 바와 같이 안정화된 분산액은 역유제 및 미소유제와 같은 액체-중-액체형의 콜로이드 시스템을 포함할 것으로 생각된다. 당업자는 이러한 시스템이 당업계에 공지되어 있다는 것과 본 발명의 교시와 상용적인 안정화된 분산액이 부적절한 실험 없이 제공될 수 있다는 것을 알 것이다. 이 점에서 폐투여에 치료적으로 유효한 에어로졸을 제공하기 위해 분무되는 임의의 역유제 또는 미소유제는 본 발명의 범위내에 있다고 해석된다. 유제가 플루오로케미칼 중 물 형태의 유제인 것이 바람직하다. 즉, 선택된 역유제 또는 미소유제가 원래 수성인 다른 상과 플루오로케미칼 분산상을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 본 발명에 유용한 역유제의 예는 본원에 참고로 포함된 문헌인 미국 특허 번호 제 5,770,585호, 현재 계류중인 미국 특허 출원 번호 제 08/487,612호 및 미국 특허 출원 번호 제 08/478,824호에 개시되어 있다. 이러한 제제는 플루오르화되거나 플루오르화되지 않은 계면활성제에 의해 안정화될 수 있다. 본 발명이 관점에서, 개시된 액체-중-액체 제제에 유용한 다수의 플루오로케미칼은 개시된 미립자 분산액중의 현탁 매체와 같이 유용하다. 따라서, 하기의 논의는 주로 비액체 입자를 분포시키기 위한 상용적인 현탁 매체에 관한 것이지만, 동일한 화합물(예를 들어, 플루오로케미칼)이 본 발명과 상용적인 액체-중-액체 형의 분산액에 유용하다고 생각된다. 그러므로, 다음에 사용되는 "현탁 매체" 또는 "현탁 매체들"이라는 용어는 이들 동일한 화합물이 본원의 교시에 따른 유제상들을 포함할 수 있다고 해석되어야 한다.
선택된 콜로이드성 시스템과는 무관하게, 본 발명의 이점은 생체적합성 비수성 화합물이 현탁 매체로서 사용되거나 연속상으로 사용될 수 있다는 것이다. 특히 바람직한 현탁 매체은 분무기 중에서 사용하기에 적합하다. 즉, 이들은 에너지를 적용하면 에어로졸을 형성할 수 있다. 일반적으로, 선택된 현탁 매체은 생체적합성이고(즉, 비교적 무독성이고), 생리활성제를 포함하는 구멍이 있는 미소구조체에 대해 비반응성이어야 한다. 바람직한 구체예는 플루오로케미칼, 플루오로카본(기타 할로겐류로 치환된 것도 포함함), 퍼플루오로카본, 플루오로카본/하이드로카본 2중블록, 하이드로카본, 알콜, 에테르 또는 이들의 혼합물로 구성된 군중에서 선택된 현탁 매체를 포함한다. 현탁 매체는 특정한 성질을 부여하기 위해 선택된 다양한 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 구멍이 있는 미소구조체가 현탁 매체 중에 불용성이라서, 안정화된 약물 입자를 제공하고 수용액중에 장기간 저장시 일어날 수 있는 선택된 생리활성 물질의 분해를 효과적으로 보호하는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 현탁 매체는 하이드로카본, 불화수소 또는 하이드로카본/불화수소 2중블록을 포함하는 다수의 다른 화합물 중 임의의 하나를 포함할 수 있다. 일반적으로, 하이드로카본 및 양질의 플루오르화 또는 과플루오르화된 화합물은 선형, 분지형 또는 고리형의 포화되거나 불포화된 화합물일 수 있다. 이들 플루오로케미칼의 통상의 구조적 유도체는 본 발명의 범위내라고 해석된다. 이들 전체적 또는 부분적으로 플루오르화된 화합물을 포함하는 선택된 구체예는 헤테로 원자 및/또는 브롬 또는 염소를 하나 이상 포함할 수 있다. 이들 플루오로케미칼이 1 내지 16개의 탄소원자를 포함하며 선형, 고리형 또는 다중고리형 퍼플루오로알칸, 비스(퍼플루오로알킬)알켄, 퍼플루오로에테르, 퍼플루오로아민, 퍼플루오로알킬 브롬화물 및 퍼플루오로알킬 염화물(예를 들어, 디클로로옥탄)을 비제한적으로 포함한다. 현탁 매체중에 사용하기에 적합한 부분적으로 플루오르화된 화합물은 퍼플루오로옥틸 브롬화물 C8F17Br(PFOB 또는 퍼플루브론), 디클로로플루오로옥탄 C8F16Cl2, 및 하이드로플루오로알칸, 퍼플루오로옥틸 에탄 C8F17C2H5(PFOE)를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서는, 현탁 매체로서 퍼플루오로헥산 또는 퍼플오로펜탄을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 사용될 수 있는 것으로 생각되는 예시적인 플루오로케미칼에는 일반적으로 할로겐화된 플루오로케미칼(즉, CnF2n+1X, XCnF2nX 상기 식에서 n=2-10, X=Br, Cl 또는 I)이고, 특히, 1-브로모-F-부탄(n-C4F9Br), 1-브로모-F-헥산(n-C6F13Br), 1-브로모-F-헵탄(n-C7F15Br), 1,4-디브로모-F-부탄 및 1,6-디브로모-F-헥산이 포함된다. 다른 유용한 브롬화된 플루오로케미칼은 미국 특허 제 3,975,512호에 개시되어 있으며, 본 명세서에서 참고로 포함된다. 퍼플루오로 클로라이드(n-C8F17Cl), 1,8-디클로로-F-옥탄(n-ClC8F16Cl), 1,6-디클로로-F-헥산(n-ClC6F12Cl) 및 1,4-디클로로-F-부탄(n-ClC4F8Cl)과 같은 클로라이드 치환체를 갖는 특정 플루오로케미칼도 바람직하다.
에스테르, 티오에테르 및 아민과 같은 다른 결합기를 포함하는 할로겐화된 플루오로케미칼, 플루오로카본-탄화수소 및 플루오로카본 화합물도 본 발명의 현탁 매체로서 사용하기에 적합하다. 예를 들어, 일반식이 CnF2n+1OCmF2m+1또는 CnF2n+1CH=CHCmF2m+1(예를 들어 C4F9CH=CHC4F9(F-44E), i-C3F9CH=CHC6F13(F-i36E) 및 C6F13CH=CHC6F13(F-66E)인 화합물로서, 상기 n과 m이 동일하거나 상이하고 n과 m이 약 2 내지 약 12의 정수인 화합물은 본 명세서의 개시 내용에 적합하다. 유용한 플루오로케미칼-탄화수소 2중 블록 및 3중 블록 화합물에는 일반식이 CnF2n+1-CmH2m+1또는 CnF2n+1CmH2m+1, 상기 식에서 n=1-12 이고, m=2-16 이며, 또는 CpF2p+1-CnF2n-CmF2m+1, 상기 식에서 p=1-12, m=1-12 및 n=2-12이다. 이런 유형의 바람직한 화합물에는 C8F17C2H5, C6F13C10H21, C8F17C8H17, C6F13CH=CHC6H13및 C8F17CH=CHC10H21가 포함된다. 치환된 에테르 또는 폴리에테르(즉, XCnF2nOCmF2mX, XCFOCnF2nOCF2X, 상기 식에서 n 및 m=1-4이고, X=Br, Cl 또는 I) 및 플루오로케미칼-탄화수소 에테르 2중 블록 또는 3중 블록(즉, CnF2n+1OCmH2m+1,상기 식에서 n=2-10, m=2-16 또는 CpH2p+1OCnF2nOCmH2m+1, 상기 식에서 p=2-12, m=2-12 및 n=2-12)도 CnF2n+1OCmF2mOCpH2p(상기 식에서, n, m 및 p는 1-12)와 마찬가지로 사용할 수 있다. 또한, 적용에 따라, 퍼플루오로알킬화된 에테르 또는 폴리에테르도 청구된 분산액과 함께 사용할 수 있다.
C10F18(F-데칼린 또는 퍼플루오로데칼린), 퍼플루오로퍼히드로페난트렌, 퍼플루오로테트라메틸시클로헥산(AP-144) 및 퍼플루오로 n-부틸데칼린과 같은 폴리시클릭 및 시클릭 플루오로케미칼도 본 발명의 범위에 속한다. 또다른 유용한 플루오로케미칼에는 F-트리프로필아민("FTPA") 및 F-트리부틸아민("FTBA")과 같은 플루오르화된 아민이 포함된다. F-4-메틸옥타히드로퀴놀린("FMOQ"), F-N-메틸데카히드로이소퀴놀린("FMIQ"), F-N-메틸데카히드로퀴놀린("FHQ"), F-N-시클로헥실피롤리딘 ("FCHP") 및 F-2-부틸테트라히드로퓨란("FC-75" 또는 "FC-77")도 포함된다. 또 다른 유용한 플루오르화된 화합물에는 퍼플루오로페난트렌, 퍼플루오로메틸데칼린, 퍼플루오로메틸에틸시클로헥산, 퍼플루오로메틸데칼린, 퍼플루오로디메틸데칼린, 퍼플루오로메틸아다만탄, 퍼플루오로디메틸아다만탄이 포함된다. 퍼플루오로옥틸 하이드라이드와 같이 비플루오르 치환체를 갖지 않는 다른 플루오로케미칼 및 탄소 수가 상이한 유사한 화합물도 또한 유용하다. 당업자는 다른 다양한 변형된 플루오르케미칼이 본 명세서에 사용된 플루오로케미칼의 광범위한 정의에 포함되며 본 발명에 사용하기 적합하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 같이, 상기 화합물 각각은 단독으로 또는 다른 화합물과 함께 사용되어 본 발명의 안정화된 분산액을 형성할 수 있다.
현탁 매체로서 유용할 수 있는 특정 플루오로카본 또는 플루오르화된 화합물의 종류에는 플루오로헵탄, 플루오로시클로헵탄, 플루오로메틸시클로헵탄, 플루오로헥산, 플루오로시클로헥산, 플루오로펜탄, 플루오로시클로펜탄, 플루오로메틸시클로펜탄, 플루오로디메틸시클로펜탄, 플루오로메틸시클로부탄, 플루오로디메틸시클로부탄, 플루오로트리메틸시클로부탄, 플루오로부탄, 플루오로시클로부탄, 플루오로프로판, 플루오로에탄, 플루오로폴리에테르 및 플루오로트리에틸아민이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 그런 화합물들은 일반적으로 환경 친화적이며 생물학적으로 비독성이다.
에너지를 적용하면 에어로졸을 생성하는 임의의 유체 화합물이 본 발명과 함께 사용될 수 있지만, 선택된 현탁 매체가 약 5기압 이하의 증기압, 바람직하게는 약 2기압 이하의 증기압을 가지는 것이 바람직할 것이다. 특별한 언급이 없다면, 본원에 사용된 모든 증기압은 25℃에서 측정된다. 다른 구체에에서, 바람직한 현탁 매체 화합물은 약 5 내지 약 760 토어(torr)의 증기압을 가지며, 보다 바람직하게는 약 8 내지 약 600토어의 증기압을 가지며, 보다 더 바람직하게는 약 10 내지 약 350 토어의 증기압을 가진다. 이러한 현탁 매체는 압축 공기 분무기, 초음파 분무기 또는 기계식 분무기와 함께 사용되어 유효한 호흡기(용) 치료를 가능하게 한다. 또한, 휘발성이 큰 화합물은 증기압이 낮은 성분과 혼합되어, 분산된 생리활성제의 생체이용률을 더 향상시키거나 안정성을 더 증가시키기 위해 선택된 특정한 물성을 가진 현탁 매체를 제공한다.
본 발명이 다른 구체예는 주변 조건(즉, 1기압) 하의 정해진 온도에서 비등하는 현탁 매체를 포함할 것이다. 예를 들어, 바람직한 구체예는 0℃, 5℃, 10℃, 15℃ 또는 20℃ 이상에서 비등하는 현탁 매체 화합물을 포함할 것이다. 다른 구체예에서, 선택된 현탁 매체 화합물은 인간의 체온(즉, 37℃), 45℃, 55℃, 65℃, 75℃, 85℃ 또는 100 ℃ 이상에서 비등할 것이다.
당업자는 바람직한 증기압 및/또는 점도를 나타내는 것이 분명한 본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 화합물을 쉽게 결정할 수 있다. 그 보다, 바람직한 증기압 또는 점도 범위밖의 특정 화합물들이 소정의 에어로졸화된 약물을 제공하는 경우에 이들을 사용할 수 있다.
본 발명의 안정화된 현탁액 또는 분산액을 정해진 분산 매체 중에 미소구조체를 분산시켜 제조한 후 용기 또는 저장소 내에 배치할 수 있다. 이 점에서, 본 발명의 안정화된 제제는, 소정의 최종 분산 농도를 얻기에 충분한 양의 성분들을 단순히 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 미소구조체는 기계적 에너지의 적용 없이도 용이하게 분산되지만, 특히 안정한 유제 또는 역유제를 형성할 목적으로 분산을 보조하게 위해 기계적 에너지(예를 들어, 초음파)를 적용하는 것은 가능하다. 대안적으로, 단순히 진탕하거나 다른 형태로 교반하여 성분을 혼합할 수 있다. 이 과정은 현탁액의 안정성에 대한 수분의 악영향을 제거하기 위해 무수 조건하에서 수행되는 것이 바람직하다. 일단 분산액이 형성되면, 분산액은 회합 또는 침강에 대한 감수성이 줄어들게 된다.
다른 성분들도 또한 본 발명이 약학 조성물 중에 포함될 수 있다고 해석된다. 예를 들어 삼투화제, 안정화제, 완충제, 점도 조절제, 염, 설탕은 수명을 최대화하고 투여를 용이하게 할 목적으로 안정화된 분산액을 미세하게 조절하기 위해서 첨가될 수 있다. 이러한 성분은 현탁 매체, 유제의 에테르 상에 직접 첨가될 수 있고 분산된 입자 또는 구멍이 있는 미세구조와 함께 또는 그 안에 포함될 수 있다. 멸균성, 등장성 및 생체적합성과 같은 것을 고려하여, 개시된 조성물에 통상의 첨가제를 사용할 수 있다. 당업자라면 이러한 물질을 사용하는 것에 대해 잘 알고 있을 것이며, 물질의 형태는 부적절한 실험 없이 실험적으로 측정될 수 있다.
가벼운, 중등도의 또는 심한, 급성 또는 만성의 증상의 치료 및 예방을 위해 생리활성제를 투여할 것이다. 또한, 생리활성제는 국소 또는 전신의 질병 상태 또는 이상을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 정확한 투여 용량은 환자의 연령 및 상태, 사용된 특정 약물 및 투여 빈도에 따라 달라질 것이고, 궁극적으로는 주치의의 판단에 좌우된다. 생리활성제의 조합이 사용된 경우, 조성물에서 각각의 성분의 용량은 단독으로 사용되었을 때 각각의 성분에 대해 사용된 용량이다.
명세서 전체를 통해 논의된 바와 같이, 본원에 개시된 안정화된 분산액은 분무기와 같은 것을 사용하는 에어로졸화를 통해 환자의 폐기도로 투여되는 것이 바람직하다. 분무기는 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있으며, 부적절한 실험 없이 본원의 분산액의 투여 목적으로 사용되기에 용이할 것이다. 호흡에 의해 활성화된 분무기 뿐만 아니라 다른 개선된 형태를 포함하는 분무기는 안정화된 분산액및 본 발명과 상용적이며, 본 발명의 범위에 속하는 것으로 해석된다.
상용적인 생리활성제는 다양한 시스템을 사용하여 투여가능하지만, 특히 바람직한 구체에에서 본원에 개시된 안정화된 분산액은 분무법에 의해 환자의 폐기도 또는 폐에 투여될 것이다. 분무기는 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있으며 부적절한 실험 없이 본원의 분산액의 투여에 용이하게 사용될 것이다.
분무기는 에어로졸의 형성에 의해 작동하는데, 분무기는 벌크 액체를 호흡성 기체중에 현탁된 작은 액적으로 전환시킨다. 여기서, (바람직하게는 폐기도로) 투여될 에어로졸화된 약물은 생리활성제를 포함하는 분산액상 또는 비교적 비다공성 입자, 구멍이 있는 입자와 함께 현탁 매체의 소액적을 포함할 것이다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 안정화된 분산액은 통상적으로 분무기와 작동적으로 연결된 유체 저장소 중에 존재할 것이다, 특정 용적의 제제가 제공된다면, 저장소의 충전제 등은 개별적인 분무기의 선택에 따라 크게 달라질 것이고, 당업자에게 이러한 사실은 자명하다. 물론, 본 발명은 단일-용량 분무기 및 다중 용량 분무기와 전적으로 상용적이다.
어떤 경우, 분무기에 의해 매개된 에어로졸화는 통상적으로 액적의 표면적을 증가시키기 위해, 일부 경우에는 분말화되거나 에어로졸화된 약물의 운반을 위해 에너지의 유입을 일반적으로 필요로 한다. 한가지 통상적인 방식의 에어로졸화는 유체의 흐름이 노즐로부터 분사되도록 함으로써 액적을 형성하는 것이다. 분무화된 투여에 대해서, 통상적으로 추가의 에너지를 제공하여 폐의 심부로 송달되기에 충분히 작은 크기의 액적을 생성시킨다. 그러므로, 고속의 기류 또는 압전 결정에 의해 제공되는 것과 같은 추가의 에너지가 필요하다. 2가지 일반적인 형태의 분무기인 분사식 분무기 및 초음파 분무기는 분말화시에 추가의 에너지를 유체에 적용하는 전술한 방법에 따라 좌우된다.
분사식 분무기는 잘 알려져 있으며, 광범위하게 사용된다. 분사식 분무기에서, 압축 공기가 본 발명의 분산액 중 하나와 같은 에어로졸화될 액체를 함유하는 장치내로 유입된다. 압축 공기는 하나 이상의 작은 유입구를 통해 액체를 주입시켜 에어로졸을 생성한다. 고속 압축 공기는 흡입용으로 적합한 작은 액적을 형성시키기에 충분한 에너지를 제공한다. 균일한 작은 액적을 제조하기 위해, 액적은 초기에 배플(baffle)에 충돌한다. 에어로졸이 압축 공기의 유동에 의해 분무기로부터 운반되기 전에 액적에 따라 특이적인 다른 충돌 부위가 있을 수 있다. 바람직한 구체예에서, 압축 공기는 현탁 매체로 포화될 수 있다. 이것은 에어로졸화된 액적을 폐에 분포시키며, 초기 분포후에 생리활성제의 양호한 분포를 촉진시킬 수 있다.
초음파 분무기는 압축 공기를 사용하는 것을 필요로 하지 않기 때문에 MDI와 서로 다른 물리적 원리하에서 작동하지만, 소형화 및 운반성에 있어서는 이것과 유사할 수 있다. 바람직한 초음파 분무기는 매우 작고, 운반성이 있으며 배터리에 의해 동력이 공급되고 다중 용량(이들 각각은 에어로졸화된 용액의 단일 알약을 포함함)을 송달할 수 있는 것이다. 이러한 분무기는 단일-알약 분무기로서 명명된다. 대부분의 장치는 수동으로 작동되나 일부 장치는 호흡에 의해 작동된다. 호흡에 의해 작동되는 장치는, 이것이 회로를 통해서 환자의 흡입을 감지하면 방출 에어로졸에 의해 작동하게 된다. 호흡에 의해 작동되는 분무기는 환자를 위한 흡입 기체를 포함하는 기류중에 에어로졸을 분출시키는 기체 교환 순환 장치상에 일렬로(in-line) 배치된다.
대부분의 초음파 분무기의 본질은 압전 결정으로부터 생성된 변환기이다. 진동하고 있는 에너지를 압전 결정에 적용하면, 이것은 바람직하게는 초음파 범위의 적용된 에너지와 동일한 진동수로 진동할 것이다. 액체로 전이될 때, 이 운동은 액체를 에어로졸화하는 데 필요한 에너지를 제공한다. 이 방법에 의해 형성된 액적의 크기(중간경을 말함)는 여기 진동수(excitation frequency), 액체의 밀도, 액체의 표면 장력의 함수이나, 분말화 속도는 점도, 표면 장력 및 증기압의 함수이다.
다른 형태의 분무기는 레스피마트(독일의 베링거 인겔하임에서 시판)로서, 이는 수동적으로 작동되고, 손에 쥘 수 있으며, 배터리에 의해 작동된다. 환자가 장치에 있는 제동기를 누르면, 용액의 액적(100 ℓ)가 직경이 약 1 cm인 압전 플레이트내로 계측된다. 에너지가 적용되면, 플레이트는 약 10 MHz로 진동하여 환자가 흡입할 수 있는 용액의 에어로졸을 생성한다.
초음파 분무기의 다른 형태는 에어로도우즈(캘리포니아주의 써니발에 소재하는 에어로겐에서 시판)이다(DeYoung, "the AteroDose Multidose Inhaler Device Design and Delivery Characteristics,"Respiratory Drug Delivery VI, 1988, p. 91.). 배터리에 의해 작용하는 에어로도우즈는 초음파의 진동수로 진동하는 수백개의 구멍을 가진 플레이트에 의해 작동한다. 장치의 상부를 누르면, 계측 펌프가 다중 용량을 가진 저장소로부터 플레이트에 단일 용량의 액체를 제공한다. 이 장치는 호흡에 의해 작동되며, 장치가 환자의 호흡을 감지한 경우에 에어로졸화가 시작된다. 에어로도우즈의 개발자에 따르면, 이 장치를 사용하여 1.9 내지 2.0 m의 평균 중량 공기역학적 직경을 얻을 수 있다고 한다.
초음파 분무기의 또 다른 형태는 PCT 공개 번호 WO92/11050(로버트슨 등)에 개시된 것인데, 로버트슨의 장치에서 분무되는 용액과 다른 물질은 압전 장치를 사용하여 진동하는 금속 플레이트내의 다수의 미소 세공을 통해 끌어 올려진다. 에너지를 적용하면 에어로졸이 생성되고, 압전 결정으로 에너지가 송달되는 동안에는 이것이 계속적으로 생성될 것이다. 그러므로, 장치가 제거되는 데 걸리는 시간에 따라, 이는 단일 알약 장치 또는 연속 분무기로서 작용할 수 있다.
전술한 바와 같이, 초음파 분무 장치는 초음파 에너지만으로 작용하거나, 또는 매우 작은 유입구를 가진 물질을 통해 액체 또는 현탁액을 주입하거나 끌어올리는 것과 같은 다른 에어로졸화 방법과 함께 초음파 에너지를 사용할 수 있다. 그러나, 선택된 분무기의 종류와 무관하게, 본 발명의 안정화된 분산액은 그 중에 장기간동안 포함된 생리활성제의 비교적 균질한 분산액 때문에 상당한 이점을 제공한다. 즉, 포함된 미립자의 균질한 분산액은 유체 저장소 중 제제의 어떤 분획이 분무기 각각의 개별적인 작동화에서 실제로 분무되는가와 무관하게, 투여되는 생리활성제의 양을 일정하게 유지한다. 유사하게, 장기간에 걸친 연속적인 투여에 사용되는 경우, 본 발명의 균질한 분산액은 비교적 일정한 레벨의 생리활성제가 각각의 증가된 기간동안 송달될 수 있도록 한다.
어떤 경우에도, 분무기의 전술한 예들이 단지 예시의 목적이라는 점을 주의하여야 한다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 현재 알려져 있거나 최근에 발명된 다른 형태의 분무기는 본 발명의 안정화된 분산액의 투여용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 분무기에서 사용하기 위해 안정화된 제제는 내과 의사 또는 다른 보건 전문인에게 멸균되거나 예비포장되거나 키트의 형태로 유리하게 제공될 수 있다고 생각된다. 보다 구체적으로, 제제는 투여를 위해 안정한 예비형성된 분산액으로서, 또는 성분을 즉석에서 혼합하기 위해 개별적으로 제공될 수 있다. 즉석에서 사용하기 위한 형태로 제공되었을 때, 분산액은 용기 또는 저장소뿐만 아니라 수회 사용 용기 또는 저장소 중에 포장될 수 있다. 어떤 경우에도, 용기 또는 저장소는 선택된 분무기와 결합되어 있고 전술한 바와 같이 사용된다. 개개의 성분(예를 들어, 분말화된 미소구 및 순수한 현탁 매체로서)으로 제공되는 경우, 안정화된 제제는 지시된 대로 용기의 내용물을 단순히 혼합함으로써 사용전에 언제든지 제조될 수 있다. 또한, 이러한 키트는 즉시 혼합가능하거나 예비포장된 성분을 다수 함유할 수 있는데, 이 성분은 사용자가 특정 처방 또는 사용에 대해 소정의 성분을 선택할 수 있도록 개별적으로 포장될 수 있다. 이 점에서, 이러한 키트는 선택적으로 분무기를 포함하거나, 제제가 운반가능한 분무기 내로 공급될 수 있다고 해석될 수 있다.
상기 상세한 설명은 하기 실시예를 참고로 하면 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 단순히 본 발명을 실시하는 바람직한 방법을 나타낼 뿐이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
분무 건조에 의해 겐타마이신 황산염의 중공 다공성 입자의 제조
하기 용액 40 내지 60 ml를 분무 건조용으로 제조하였다:
수소화된 포스파티딜콜린 E-100-3 (독일의 루드비히샤펜에 소재하는 Lipoid KG에서 시판) 50 % w/w
황산 겐타마이신 (오하이오주의 솔론에 소재하는 아메레스코에서 시판) 50 % w/w
퍼플루오로옥틸브로마이드, 퍼플루브론 (일본의 NMK에서 시판)
탈이온수.
황산 겐타마이신을 포함하는 구멍이 있는 미소구조체를 B-191 소형 분무 건조기(스위스의 플라윌에 소재하는 뷰치사에서 시판)를 사용하여 분무 건조 기법에 의해 다음 조건하에서 제조했다: 흡입 100%, 유입 온도 85℃, 유출 온도 61℃, 공급 펌프 10%, N2유속 2,800 L/시간. 분말 공극률의 변화는 발포제 농도의 함수로서 조사되었다.
포스파티딜콜린(PC)와 황산 겐타마이신을 1:1 w/w 비율로 함유하는 퍼플루오로옥틸 브로마이드의 플루오로카본 수중 유제를 PFC/PC 비율만을 변화시켜 제조했다. 수소화된 에그 포스파티딜콜린 1.3g을 8000rpm으로 2 내지 5분(T = 60∼70℃)동안 울트라-투락스(Ultra-Turrax) 교반기(모델 T-25)를 사용하여 탈이온수 25ml 중에 분산시켰다. 0 내지 40g 범위의 퍼플루브론을 혼합(T = 60∼70℃)시키면서 적가했다. 첨가를 완료시킨 후에, 플루오로카본 수중 유제를 4분 이하의 시간동안 추가로 혼합시켰다. 그 다음 생성된 중간 유제를 아베스틴(Avestin)(캐나다의 오타와) 균질화기로 15,000 psi에서 5회 고압하에 균질화시켰다. 황산 겐타마이신을 탈이온수 약 4 내지 5ml 중에 용해시킨 다음 분무 건조 과정 직전에 퍼플루브론 유제와 혼합시켰다. 그 다음 전술된 조건을 이용하여 분무 건조시켜 겐타마이신 분말을 얻었다. 조성물을 함유하는 모든 퍼플루브론에 대해 자유 유동성 담황색 분말이 얻어졌다. 다양한 조성물 각각의 수득율은 35% 내지 60% 범위였다.
실시예 2
황산 겐타마이신 분무 건조 분말의 형태
분말의 형태, 공극률, 생성 수율에 대한 강한 의존도는 주사 전자 현미경(SEM)에 의해 PFC/PC 비의 함수로서 관찰되었다. 이런 관찰 결과를 나타내고 있는, 1A1 내지 1F1로 표지된 6개의 SEM 조직 사진 시리즈가 도 1의 좌측 칼럼에 나타나 있다. 이 조직 사진에 나타난 바와 같이, 공극률과 표면 조도(roughness)는 발포제의 농도에 상당히 좌우되며, 한편 표면 조도, 세공의 수와 크기는 PFC/PC 비가 증가함에 따라 증가되는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 퍼플루오로옥틸 브로마이드가 없는 조성물은 고도로 응집되어 작은 유리병 표면에 쉽게 부착되는 것으로 보이는 미소구조체를 생성했다. 유사하게, 발포제를 비교적 적게 사용한 경우(PFC/PC 비 = 1.1 또는 2.2)에는 매끄럽고, 구형인 미립자가 얻어졌다. PFC/PC 비가 증가함에 따라 공극률과 표면 조도는 급격히 증가했다.
도1의 우측 칼럼에 나타난 바와 같이, 미소구조체의 중공성은 추가 발포제를 포함함에 따라 증가되었다. 보다 구체적으로, 1A2 내지 1F2로 표지된 6개의 현미경사진 시리즈는 투과 전자 현미경(TEM)에 의해 밝혀진 바와 같이 파열된 미소구조체의 횡단면도를 나타내고 있다. 이 사진들 각각은 좌측 칼럼에 있는 대응하는 SEM 사진을 만드는데 사용했던 것과 동일한 미소구조체 제제를 사용하여 만들어졌다. 생성된 구멍이 있는 미소구조체의 중공성과 벽두께는 모두 선택된 발포제의 농도에 상당히 좌우되는 것으로 보인다. 즉, PFC/PC 비가 증가함에 따라 제제의 중공성은 증가하는 것으로 보이며 입자벽의 두께는 감소하는 것으로 보인다. 도 1A2 내지 1C2에 나타난 바와 같이, 실제 고형 구조체는 플루오로카본 발포제를 거의 또는 전혀 포함하지 않는 조성물로부터 얻어졌다. 반대로, 약 45의 비교적 높은 PFC/PC 비를 이용하여 제조된 구멍이 있는 미소구조체는(도 1F2) 약 43.5 내지 261nm 범위의 상대적으로 얇은 벽을 가지며 극히 중공성인 것으로 입증되었다. 두가지 유형의 입자 모두 본 발명에 사용하기 적합하다.
실시예 3
분무 건조에 의한 알부테롤 황산염의 중공 다공성 입자의 제조
중공 다공성 알부테롤 황산염 입자는 B-191 소형 분무 건조기(스위스의 플라윌의 뷰치사에서 시판)를 사용한 분무 건조 기법에 의해 다음의 분무 조건하에서 제조되었다: 흡입 100%, 유입 온도 85℃, 유출 온도 61℃, 공급 펌프 10%, N2유속 2800 L/시간. 분무 건조 직전에 용액 A와 B를 혼합시켜 공급 용액을 제조했다.
용액 A : 물 20g을 사용하여 알부테롤 황산염(뉴욕주의 웨스트버리에 소재하는 액큐리트 케미칼에서 시판) 1 g과 폴록사머 188 NF 등겁(뉴저지주의 마운트 올리브에 소재하는 바스프에서 시판) 0.021 g을 용해시켰다.
용액 B : 인지질에 의해 안정화된, 수중 플루오로카본의 유제를 하기 방법으로 제조했다. 8000rpm으로 2 내지 5분(T = 60∼70℃)동안 울트라-투락스 교반기(모델 T-25)를 사용하여 고온(T=50∼60℃) 탈이온수 150g 중에 인지질, EPC-100-3(독일의 루드비히샤펜에 소재하는 Lipoid KG에서 시판) 1g을 균질화시켰다. 25g의 퍼플루오로옥틸 브로마이드(프랑스 파리에 소재하는 아토켐에서 시판)를 혼합시키면서 적가했다. 첨가를 완료시킨 후에, 그 유제를 적어도 4분 동안 혼합시켰다. 그 다음 생성된 미정제 유제를 아베스틴(캐나다의 오타와에 소재) 고압 균질화기로 18,000 psi에서 5회 처리했다.
용액 A와 B를 합쳐서 상기 조건 하에서 분무 건조기에 공급했다. 자유 유동성 백색 분말이 사이클론 분리기에서 수집되었다. 중공 다공성 알부테롤 황산염 입자는 시간-비행 분석법(Aerosizer)(Amherst Process Instruments, 메사추세츠주 암헤르스트 소재)로 측정되었을 때, 평균 부피 중량의 공기역학적 직경이 1.18 ± 1.42㎛ 범위였다. 주사 전자 현미경(SEM) 분석은 분말이 구형이며 다공성이 크다는 것을 보여주었다. 분말의 탭 밀도는 0.1 g/cm3이하인 것으로 측정되었다.
전술한 실시예는 다수의 약제 중 임의의 하나를 효과적으로 포함할 수 있는 약물 송달 플랫폼으로서 본 발명의 본질적인 다양성을 예시하고 있다. 이 원리는 다음의 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 4
장쇄/단쇄 인지질 및 알부테롤 황산염의 혼합물을 포함하는 다공성 미립자 미소구조체의 제조
1g의 DSPC를 100 g의 단쇄 인지질인 디옥틸포스파티딜콜린(DDPC)(알라배마주의 알라바스터에 소재하는 아반티 폴라 리피드에서 시판)으로 분산시킨 점을 제외하고는 전술한 바와 같은 방식으로 분무 건조용 분산액을 제조하였다. 분무 공급액의 조성물은 하기 표 2에서 제시하였다. 제조 수율은 50%였다.
분무 공급액의 조성
성분 양
디스테로일포스파티딜콜린(DSPC) 1g
디옥타놀포스파티딜콜린(DDPC) 0.1g
알부테롤 황산염 1g
퍼플루오로헥산 1g
물 60g
실시예 5
분무 건조에 의한 크로몰린 나트륨의 중공 다공성 입자의 제조
크로몰린 나트륨을 포함하는 구멍이 있는 미소구조체는 B-191 소형 분무 건조기(스위스의 플라윌의 뷰치에서 시판)에 의해 다음의 분무 조건 하에서 제조되었다: 흡입 100%, 유입 온도 85℃, 유출 온도 61℃, 공급 펌프 10%, N2유속 2800 L/시간. 분무 건조 직전에 용액 A와 B를 혼합시켜 공급 용액을 제조했다. 이 유제는 후술된 방법에 따라 제조했다.
용액 A : 물 20g을 사용하여 크로몰린 나트륨((Sigma Chemical Co., 미조리주의 세인트 루이스에 소재) 1g과 폴록사머 188 (뉴저지주의 마운트 올리브에 소재 하는 바스프에서 시판) 0.021g을 용해시켰다.
용액 B : 인지질에 의해 안정화된, 수중 플루오로카본의 유제를 하기 방법으로 제조했다. 8000rpm으로 2 내지 5분(T = 60∼70℃)동안 울트라-투락스 교반기(모델 T-25)를 사용하여 고온(T=50∼60℃) 탈이온수 150g 중에 인지질, EPC-100-3(독일 루드빅샤펜 소재, Lipoid KG) 1g을 균질화시켰다. 27g의 퍼플루오로데칼린(Air products, 펜실바니아주의 알렌타운에 소재)을 혼합시키면서 적가했다. 첨가를 완료시킨 후에, 그 유제를 적어도 4분 동안 혼합시켰다. 그 다음 생성된 미정제 유제를 아베스틴(캐나다의 오타와에 소재) 고압 균질화기로 18,000 psi, 5회 처리했다.
용액 A와 B를 합쳐서 상기 조건 하에서 분무 건조기에 공급했다. 자유 유동성 백색 분말이 사이클론 분리기에서 수집되었다. 중공 다공성 크로몰린 나트륨 입자는 시간-비행 분석법(Aerosizer)(Amherst Process Instruments, 메사추세츠주의 암헤르스트에 소재)로 측정되었을 때, 평균 부피 중량의 입자 직경이 1.23 ± 1.31㎛ 범위였다. 도 3에 나타난 바와 같이, 주사 전자 현미경(SEM) 분석은 분말이 중공성이며 동시에 다공성임을 나타내고 있다. 분말의 탭 밀도는 0.1 g/cm3이하인 것으로 측정되었다.
실시예 6
분무 건조에 의한 BDP의 중공 다공성 입자의 제조
중공 다공성 알부테롤 황산염 입자는 B-191 소형 분무 건조기(스위스의 플라윌의 부치에서 시판)에 의해 제조되었다.
알부테롤 황산염을 포함하는 구멍이 있는 미소구조체가 하기 조건하에서 b-191 소형 분무 건조기(스위스의 플라윌에 소재하는 뷰치에서 시판)를 사용하여 분무 건조 기법에 의해 제조되었다: 흡입 100%, 유입 온도 85℃, 유출 온도 61℃, 공급 펌프 10%, N2유속 2800 L/시간. 분무 건조 직전에 락토오스 0.11g과 수중 플루오로카본 유제를 혼합시켜 공급 용액을 제조했다. 이 유제는 후술된 방법에 따라 제조했다.
BDP(미조리주의 세인트 루이스에 소재하는 시그마 케미칼 코포레이션에서 시판) 74mg, EPC-100-3 (Lipoid KG, 독일의 루드비히샤펜에 소재) 0.5g, 올레산 나트륨 15 mg(시그마) 및 폴록사머 188(뉴저지주의 마운트 올리브에 소재하는 바스프에서 시판) 7 mg을 고온 메탄올 중에 용해시켰다. 그 다음 메탄올을 증발시켜 인지질/스테로이드 혼합물의 얇은 필름을 얻었다. 이 인지질/스테로이드 혼합물을 8000rpm으로 2 내지 5분(T=60∼70℃)동안 울트라-투락스 교반기(모델 T-25)를 사용하여 고온(T=50∼60℃) 탈이온수 64g 중에 분산시켰다. 8g의 퍼플루브론(프랑스의 파리에 소재하는 아토켐에서 시판)을 혼합시키면서 적가했다. 첨가를 완료시킨 후에, 그 유제를 4분 이하의 기간 동안 추가로 혼합시켰다. 그 다음 생성된 미정제 유제를 아베스틴(캐나다의 오타와에 소재) 고압 균질화기로 18,000 psi에서 5회 처리했다. 그 다음 이 유제를 전술된 바와 같이 분무 건조된 공급 원료를 형성하는데 사용했다. 자유 유동성 백색 분말이 사이클론 분리기에서 수집되었다. 중공 다공성 BDP 입자는 탭 밀도가 0.1 g/cm3이하였다.
실시예 7
분무 건조에 의해 TAA의 중공 다공성 입자의 제조
중공 다공성 트리암시놀론 아세토니드(TAA)를 포함하는 구멍이 있는 미소구조체는 B-191 소형 분무 건조기(스위스의 플라윌에 소재하는 뷰치에서 시판)를 사용하여 분무 건조 방법에 의해 제조되었다: 흡입: 100%; 유입 온도: 85%; 유출 온도: 61℃; 공급 펌프: 10%; N2유동: 2,800 L/시. 분말 다공성의 변화는 발포제의 함수로서 검사될 수 있다. 분무 건조 직전에 락토오스 0.57g과 수중 플루오로카본 유제를 혼합시켜 공급 용액을 제조했다. 이 유제는 후술된 방법에 따라 제조했다.
TAA(미조리주의 세인트 루이스에 소재하는 시그마 케미칼 코포레이션에서 시판) 100mg, EPC-100-3 (Lipoid KG, 독일의 루드비히샤펜에 소재) 0.56g, 올레산 나트륨 25 mg(시그마에서 시판) 및 폴록사머 188(뉴저지주의 마운트 올리브에 소재하는 바스프에서 시판) 13 mg을 고온 메탄올 중에 용해시켰다. 그 다음 메탄올을 증발시켜 인지질/스테로이드 혼합물의 얇은 필름을 얻었다. 이 인지질/스테로이드 혼합물을 8000rpm으로 2 내지 5분(T=60∼70℃)동안 울트라-투락스 교반기(모델 T-25)를 사용하여 고온(T=50∼60℃) 탈이온수 64g 중에 분산시켰다. 8g의 퍼플루브론(프랑스의 파리에 소재하는 아토켐에서 시판)을 혼합시키면서 적가했다. 첨가를 완료시킨 후에, 그 유제를 4분 이하의 기간 동안 추가로 혼합시켰다. 그 다음 생성된 미정제 유제를 아베스틴(캐나다의 오타와에 소재) 고압 균질화기로 18,000 psi에서 5회 처리했다. 그 다음 이 유제를 전술된 바와 같이 분무 건조된 공급 원료를 형성하는데 사용했다. 자유 유동성 백색 분말이 사이클론 분리기에서 수집되었다. 중공 다공성 BDP 입자는 탭 밀도가 0.1 g/cm3이하였다.
실시예 8
분무 건조에 의한 중공 다공성 DNase I 입자의 제조
B-191 소형 분무 건조기(스위스 플라윌에 소재하는 뷰치에서 시판)를 사용하여 분무 건조 기법에 의해 다음 분무 조건하에서 중공 다공성 DNase I 입자를 제조했다: 흡입 100%, 유입 온도 85℃, 유출 온도 61℃, 공급 펌프 10%, N2유속 2800 L/시간. 분무 건조 직전에 용액 A와 B를 혼합시켜 공급 용액을 제조했다.
용액 A : 물 20g을 사용하여 사람 췌장 DNase I(캘리포니아주 샌디에고에 소재하는 칼바이오켐에서 시판) 0.5g과 폴록사머 188 (뉴저지주의 마운트 올리브에 소재하는 바스프에서 시판) 0.021g을 용해시켰다.
용액 B : 인지질에 의해 안정화된, 수중 플루오로카본의 유제를 하기 방법으로 제조했다. 8000rpm으로 2 내지 5분(T = 60∼70℃)동안 울트라-투락스 교반기(모델 T-25)를 사용하여 고온(T = 50∼60℃) 탈이온수 87g 중에 인지질, EPC-100-3(독일의 루드비히샤펜에 소재하는 Lipoid KG에서 시판) 1g을 균질화시켰다. 13g의 퍼플루브론(프랑스 파리에 소재하는 아토켐에서 시판)을 혼합시키면서 적가했다. 첨가를 완료시킨 후에, 상기 유제를 적어도 4분 동안 혼합시켰다. 그 다음 생성된 미정제 유제를 아베스틴(캐나다의 오타와에 소재) 고압 균질화기로 18,000 psi, 5회 처리했다.
용액 A와 B를 합쳐서 상기 조건 하에서 분무 건조기에 공급했다. 자유 유동성 담황색 분말이 사이클론 분리기에서 수집되었다. 중공 다공성 DNase I 입자는 시간-비행 분석법(Aerosizer)(Amherst Process Instruments, 메사추세츠주 암헤르스트 소재)로 측정되었을 때, 평균 부피 중량의 입자 직경이 1.29 ± 1.40㎛ 범위였다. 주사 전자 현미경(SEM) 분석은 분말이 중공성이며 동시에 다공성임을 나타내었다. 분말의 탭 밀도는 0.1 g/cm3이하인 것으로 측정되었다.
전술한 실시예는 다양한 생활성 제제와 본 발명의 놀라운 화합가능성을 예시하고 있다. 즉, 스테로이드와 같은 상대적으로 작고, 견고한 화합물 뿐만 아니라 본 발명의 제제는 펩티드, 단백질 및 유전 물질과 같은 크고, 손상되기 쉬운 분자를 효과적으로 혼입시켜 제조할 수 있다.
실시예 9
수중 기체 유제의 분무 건조에 의한 중공 다공성 분말의 제조
주사를 위해 물로 하기 용액을 제조했다;
용액 1:
m-HES 히드록시에틸전분(일본의 동경에 소재하는 아지노모토사에서 시판) 3.9 % w/w
염화나트륨(미조리주의 세인트 루이스에 소재하는 말린크로트사에서 시판) 3.25 % w/w
인산나트륨, 2염기성(미조리주의 세인트 루이스에 소재하는 말린크로트사에서 시판) 2.83 % w/w
인산나트륨, 1염기성(미조리주의 세인트 루이스에 소재하는 말린크로트사에서 시판) 0.42 % w/w
용액 2:
폴록사머 188(뉴저지주의 마운트 올리브에 소재하는 바스프에서 시판) 0.45 % w/w
수소화된 에그 포스파티딜콜린 EPC-3(독일의 루드비히샤펜에 소재하는 Lipoid KG에서 시판) 1.35 % w/w
용액 1의 성분을 교반 플레이트를 이용하여 따뜻한 물에 용해시켰다. 고전단 교반기를 이용하여 용액 2 중의 계면활성제를 물에 분산시켰다. 이 용액을 결합한 다음 유화시키고 분무 건조 전에 질소로 포화시켰다.
생성된 건조한, 자유 유동성 중공 구형 생성물은 평균 입자 직경이 2.6 ±1.5㎛였다. 이 입자들은 SEM에 의해 확인된 바과 같이 구형이고 다공성이었다.
이 실시예는 광범위한 발포제가 원하는 형태를 나타내는 미소구조체를 제조하는데 사용될 수 있다는 사실을 예시하고 있다. 사실, 본 발명의 주요 장점 중의 하나는 조성물 조건을 변화시켜 생물학적 활성(즉, 단백질)을 보존시키거나 원하는 다공성을 갖는 미소구조체를 제공할 수 있는 능력에 있다.
실시예 10
암피실린을 함유하는 구멍이 있는 미소구조체의 제조
하기의 물질을 입수하였으며, 이를 사용하여 공급 원액을 제조하였다.
바이오테크 등급(Biotech grade)의 암피실린(펜실베니아주의 피츠버그에 소재하는 피셔 사이언티픽에서 시판) 20 % w/w
히드록시에틸 전분(일본의 아지노모토사에서 시판) 14.38 % w/w
디팔미토일포스파티딜콜린(메사추세츠주의 캠브리지에 소재하는 젠자임사에서 시판) 65.62 % w/w
펜플루오로헥산(미네소타주의 세인트 폴에 소재하는 3M에서 시판)
탈이온수
히드록시에틸 전분(HES; 0.9 g) 및 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC; 4.11 g)을 10,000 rpm에서 약 2분동안(T=45-50℃) 울트라-투락스 혼합기(모델 T-25)를 사용하여 75 ml의 탈이온수 중에 분산시켰다. 생성된 DPPC/HES 분산액을 얼음조에서 냉각시켰다. 암피실린(1.25 g)을 첨가하고 1분간(T=5-10℃) 혼합시켰다. 퍼플루오로헥산(PFH, 4.11 g) 혼합하면서 적가하였다(T=5-10℃). 첨가가 종료된 후, 수중 PFH 유제를 울트라-투락스 상에서 4분이상 혼합하였다.
암피실린을 함유하는 유제를 5.5 ml/분의 속도로 분무 건조(스위스에 소재하는 뷰치에서 시판하는 191 소형 분무 건조기)하여 암피실린을 포함하는 구멍이 있는 미소구조체 분말을 얻었다. 분무 건조기의 유입 및 유출 온도는 각각 90℃ 및 55℃였다. 이 분무 공기 및 흡입 유동은 각각 1,800 L/시 및 100%이었다. 미소구조체를 포함하는 자유 유동성 백색 분말을 얻었다.
실시예 11
폐 계면활성제의 시험관내 활성에 대한 분무 건조의 효과
맥동하는 기포의 표면 장력을 저하시키는 분무 건조된 폐 계면활성제의 활성을 순수한 폐 계면활성제 제제와 비교하였다. 소의 폐 계면활성제인 알베오팩트(Alveoface)(독일의 비베라흐에 소재하는 토매에서 시판) 및 미소외피를 함유하는 분무 건조된 폐 계면활성제를 10 mg/ml의 농도로 정규 염수에 용해시키고, 볼텍스 혼합기를 사용하여 30초간 강하게 진탕하였다. 37℃에서 펄세이팅 버블 설펙토미터(Pulsating Bubble Sulfactometer)(모델 EC-PBS-B, 뉴욕주의 암헤스트에 소재하는 엘렉트로닉스에서 시판)를 제조자의 지시에 따라 사용하여 샘플의 표면 특성을 분석하였다. 계면활성제 용액을 10초간 방치하여 최소 기포 직경에서 흡착시키고, 자동 모드(20 사이클/분)에서 기포 고리화(bubble cycling)를 수행하였다. 각각의 실험에 있어서, 최초 약 10 사이클에 대해 측정이 이루어졌고, 다시 t=2, 4, 6분에서 측정이 이루어졌다.
순수한 계면활성제 및 분무 건조된 계면활성제 현탁액에서 관찰된 주된 차이는 이들이 기포 표면에 흡착하여 장력을 저하시키는 속도이다. 분무 건조된 물질은 알베오팩트 샘플에 대한 하나의 사이클과 비교해서 더 낮은 장력을 얻는데 6 사이클을 필요로 하였다. 그러나, 최대 및 최소 기포 직경에서 장력의 크기는 거의 동일하다는 것이 밝혀졌다.
알베오팩트 분산액에 있어서, 제1 사이클에서 장력은 최대 직경에서 32 mN/m으로부터 최소 직경에서 4 mN/m로 감소하였다. 추기의 진동과 함께, 최대 장력max 33mN/m 및 최소 장력min 0 내지 1 mN/m으로 정상 상태의 진동에 도달하였다. 분무 건조된 폐 미소외피 분산액에 있어서, 제1 사이클에서 장력은 최대 직경에서 36 mN/m으로부터 최소 직경에서 16 mN/m로 감소하였다. 순수한 알베오팩트 및 분무 건조된 폐 계면활성제의 구멍이 있는 미소구조체 모두 노터(Notter)에 의해 정리된 바와 같이(이들 수치가 각각 35 내지 약 5 mN/m이어야 함) 생리학적 유효 폐 계면활성제의 최대 및 최소 요건을 만족시킨다[R.H. Notter, in Sulfactant Replacement THerapy,(Eds: Dd.H. Shapiro, and RA.H. Notter) Alan R. Liss, New York, 1989]. 이 실시예는 본 발명의 조성물 및 방법이 이를 필요로 하는 환자에서 폐 계면활성제의 치환 및 증가에 특히 유용하다는 것을 예시하고 있다.
실시예 12
인슐린을 함유하는 구멍이 있는 미소구조체 입자의 제조
하기의 물질을 입수하였으며, 이를 사용하여 공급 원액을 제조하였다.
인간의 인슐린(캘리포니아주의 샌 디에고에 소재하는 칼바이오켐에서 시판) 0.0045% w/w
히드록시에틸 전분(일본의 아지노모토에서 시판) 17.96 % w/w
디팔미토일포스파티딜콜린(메사추세츠주의 캠브리지에 소재하는 젠자임사에서 시판) 82.04 % w/w
펜플루오로헥산 (미네소타주의 세인트 폴에 소재하는 3M에서 시판)
탈이온수.
히드록시에틸 전분(HES; 1.35g) 및 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC; 6.16 g)을 10,000 rpm에서 약 2분동안(T=45-50℃) 울트라-투락스 혼합기(모델 T-25)를 사용하여 100 ml의 탈이온수 중에 분산시켰다. 생성된 DPPC/HES 분산액을 얼음조에서 냉각시켰다. 인슐린(3.4 mg)을 첨가하고 1분간(T=5-10℃) 혼합시켰다. 이어서, 퍼플루오로헥산(PFH, 6.16 g) 혼합하면서 적가하였다(T=5-10℃). 첨가가 종료된 후, 수중 PFH 유제를 울트라-투락스 상에서 4분이상 혼합하였다. 인슐린을 포함하는 구멍이 있는 미소구조체 분말은 뷰치 모델 191 소형 분무 건조기(스위스에 소재하는 뷰치에서 시판)를 사용하여 얻었다. 인슐린을 함유하는 유제를 5.5 ml/분의 속도로 공급하였다. 분무 건조기의 유입 및 유출 온도는 각각 80℃ 및 45℃였다. 이 분무 공기 및 흡입 유동은 각각 1,800 L/시 및 100%이었다. 다공성 미소구조체를 포함하는 자유 유동성 백색 분말을 얻었다.
실시예 13
DNAse의 시험관내 활성에 대한 퍼플루브론의 효과
소의 췌장 데옥시리보뉴클레아제 I(캘리포니아주의 샌 디에고에 소재하는 DNAse I)를 퍼플루브론(1 mg/ml) 중에 분산시키고, 1시간동안 방치하여 항온처리하였다. 퍼플루브론을 사반트 스피드 백(Savant Speed Vac, 뉴욕에 소재하는 파밍달에서 시판)을 사용하여 증발시켰다. 퍼플루브론으로 처리한 DNAse I가 DNA의 인산이에스테르 결합을 분해하는 활성을 미처리한 DNAse 제제와 비교하였다. DNAse 용액(1 mg/ml)의 일련의 희석액을 50 g의 DNA와 혼합하고 0.15 mg/ml의 CaCl 및 8.77 mg/ml의 NaCl을 포함하고 있는 10 mM 트리스-HCl 완충액(6.3 pH) 500 ℓ중에 용해시켰다. 이 샘플을 오르비탈 쉐이커(orbital shaker) 상에 놓고 37℃에서 30분간 항온처리하였다. 항온처리한 다음, 각각의 샘플중의 DNA의 상태를, 가시화를 위해 에티듐 브로마이드를 포함하는 1% 아가로스 겔 상에서 전기영동적으로 검사하였다. 미처리된 DNAse I 샘플과 퍼플루브론 처리된 것 사이에 DNA 분해에 있어서의 차이는 관찰되지 않았다.
실시예 14
퍼플루브론 중 DNAse 미소분산액의 제제
하기 용액의 1 밀리리터는 소의 췌장 데옥시리보뉴클레아제 I(DNAse I)(캘리포니아주의 샌디에고에 소재하는 칼바이오켐에서 시판) 0.00001% w/v 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP)(미조리주의 세인트 루이스에 소재하는 시그마에서 시판) 0.001%으로 제조되었고, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄(시그마에서 시판) 0.121% w/v, CaCl2·2H20(시그마에서 시판) 0.0000015 % w/v 및 NaCl(시그마에서 시판) 0.0000877 % w/v로 이루어진 용액중에 용해시켰다.
DNAse/PVP 용액의 수백 마이크로리터를5 ml의 퍼플루오로옥틸에탄(일본에 소재하는 F-테크에서 시판)을 함유하는 12 x 100 mm 시험 튜브에 첨가하였다. 이 튜브를 밀봉하고 음파처리조에 5초간 침지시켜 퍼플루브론 중 우유빛의 분산액을 얻었다. 이어서, 현탁액을 사반트 스피드 백(모델 SC 200)을 사용하여 증발건조시켰다. 생성된 건조 미소구를 7 ml의 퍼플루브론 중에 재현탁시켰다. 우유색의 퍼플루브론 중 DNAse/PVP의 현탁액이 얻어졌다. 용적-중량 방식으로 레이저 회절(캘리포니아주의 이빈에 소재하는 호리바 LA-700)에 의한 입도 분석이 수행되었다. 각 샘플의 약 20 내지 50 ℓ분취량을 n-데탄 9 내지 10 ml중에 희석하였다. "3" 분포형, 1.1의 굴절 지수 비 및 분획 셀이 사용되었다. 생성된 미소분산액은 2 83 m의 평균 액적 직경을 가지고 있었다. 실시예 8 및 9는 본 발명에 따라 효소적으로 활성인 안정화된 분산액을 제조할 수 있는 가능성을 명백하게 입증하고 있다. 이 실시예는 개시된 분산액에 유용한 상용적인 미립자를 제조하는 데 다수의 기법이 사용될 수 있음을 또한 예시한다.
실시예 15
분무 건조에 의한 형광으로 표지된 구멍이 있는 미소구조체 분말의 제조
하기 물질을 입수하여, 공급 원액을 제조하는 데 사용하였다.
니트로벤조일디올 포스파티딜콜린(알라배마주의 알라배스터에 소재하는 아반티 폴라 리피드에서 시판) 0.2 % w/w
히드록시에틸 전분(일본의 아지노모토에서 시판) 17.6 % w/w
디팔미토일포스파티딜콜린(메사추세츠주의 캠브리지에 소재하는 젠자임사에서 시판) 82.2 % w/w
펜플루오로헥산 (미네소타주의 세인트 폴에 소재하는 3M에서 시판)
탈이온수.
디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC; 1 g) 및 니트로벤조일디올 포스파티딜콜린(NBD-PC; 10 mg)을 4 ml의 클로로포름 중에 용해시켰다. 이어서, 사반트 스피드 백(모델 SC 2000)을 사용하여 클로로포름을 제거하였다. 이어서, 히드록시에틸 전분(HES; 0.9 g) 및 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC; 3.19 g) 및 75 ml의 탈이온수를 DPPC/NBD-PC의 얇은 막에 첨가하였다. 이어서, 계면활성제 및 전분을 10,000 rpm에서 약 2분동안(T=45-50℃) 울트라-투락스 혼합기(모델 T-25)를 사용하여 수상에 분산시켰다. 생성된 NBD-PC/DPPC/HES 분산액을 얼음조에서 냉각시켰다. 이어서, 퍼플루오로헥산(PFH, 4.11 g)을 혼합하면서 적가하였다(T=5-10℃). 첨가가 종료된 후, 수중 PFH 유제를 울트라-투락스 상에서 4분이상 혼합하였다. 191 소형 분무 건조기(스위스에 소재하는 뷰치에서 시판)로 분무 건조하여 형광 표지된 미소외피 분말을 얻었다. NBD-PC/DPPC/HES을 함유하는 유제를 5.5 ml/분의 속도로 공급하였다. 분무 건조기의 유입 및 유출 온도는 각각 100℃ 및 65℃였다. 이 분무 공기 및 흡입 유동은 각각 1,800 L/시 및 100%이었다. 다공성 미소구조체를 포함하는 자유 유동성 황색 분말을 얻었다.
실시예 16
플루오로카본 분산액 대 수성 리포좀에서 구멍이 있는 미소구조체의 흡입 거동
퍼플루브론 중 분무 건조된 미소외피의 분산액 대 수성 리포좀 분산액의 공기역학적 직경의 함수로서의 분무 양상을 안데르센 캐스케이드 임팩터(Andersen Cascade Impactor)를 사용하여 평가하였다. 실험에 있어서, 압축 공기는 운반체 및 에어로졸을 생성하는 기체로 작용하였다. 20 psi의 압력에서 7.5 ℓ/분의 공기 유속을 유지하였다. 데빌비스 공기 분사식 분무기(펜실베니아주의 소머셋에 소재하는 데빌비스 컴퍼니에서 시판)를 사용하여 에어로졸을 생성시켰다. 분무기를 안데르센 캐스케이드 임팩터(Sierra-Andersen 1 ACFM Nonviable Ambient Particle Sizing Sampler)에 연결시켰다. 수성 리포좀의 분산액은 실시예 14에서 제시된 바와 같이 형광으로 표지된 미소외피를 물에 분산시킨 다음, 바이브라셀 초음파처리기(소닉스 머리티얼즈, 30 mm o.d. 티타늄 탐침)로 약 2분간(T=22-25℃) 100 와트에서 초음파처리함으로써 제조되었다. 이 구멍이 있는 미소구조체를 PFDB 중에 현탁시켜 안정화된 분산액을 제공하였다. 20 mg/ml의 PFOB 중 형광으로 표지된 미소외피의 분산액 또는 수성의 형광으로 표지된 리포좀 5ml를 4분간 분무하였다. 이어서, 임팩터의 8단계들을 클로로포름:메탄올(2:1 v/v)으로 세척하였다. 이어서, 각각의 단계의 추출물을 2 밀리리터의 용적 플라스크로 이동시켰다.
추출물은 다음 조건을 사용하여 형광 성분에 대해 측정되었고(ex=481 nm; en=528 nm), 외부 표준 곡선에 대한 비교에 의해 정량되었다. 표 3은 각각의 캐스케이드 임팩터 단계의 특징, 분무된미소외피의 흡입 거동 및 리포좀의 특징에 대해 제시하고 있다. 공기역학적 직경의 함수로서 NBD·PC 질량 분포는 본원에 참고로 포함된 곤다(Gonda) 등의 문헌[Gonda, I., Kayes, J.b., Groom, C.v., and Filders, F.J.T.l Characterization of hydroscopic inhalation aerosol, In: Particle Size Analysis 1981 (Eds. N.G. Stanlet-Wood, and T. Allen), pp. 31-43, Wiley Heyden Ltd, New York]에 기재된 구경 측정(calibration) 곡선에 의해 계산되었다.
2개의 송달 비히클의 비교 결과, 분무의 효능은 리포좀에 있어서 더 크다는 것이 나타났다. 반면에, 더 작은 기도 직경으로 분무화되는 용량의 백분율은 플루오로카본에 의해 전달되는 미소구조에 의해 더 높게 달성될 수 있는데, 이는 중공의 다공성에 의해 달성될 수 있는 더 작은 평균 중량 공기역학적 직경(MMAD)에 기인한다. 바로 아래의 표 3에 제시된 실시예 및 그 결과는 미립자 분산액 및 리포좀 제제 양자를 비롯한 다수의 다른 콜로이드 시스템이 본 발명과 상용적임을 분명하게 예시하고 있다.
중공 미소구 대 리포좀의 평균 중량 공기역학적 직경
임팩터 단계 실험적 입자 직경 실험적 폐 부위 미소구조체[NBD-PC](M) 리포좀[NBD-PC](M)
0 9-10m 0.0476 0.353
1 5.8-9.0m 인두 0.216 0.974
2 4.7-5.8m 기관(지) 0.55 2.17
3 3.3-4.7m 2차 기관(지) 1.83 3.03
4 2.1-3.3m 기관(지) 말단 1.81 0.594
5 1.1-2.10m 폐포 0.821 0.0214
6 0.65-1.1m 폐포 0.0317 0
7 0.43-0.65m 폐포 0 0
MMAD 2.6m 3.9 m
실시예 17
에어로졸 성능을 평가하기 위한 안데르센 임팩터 시험
크로몰린 나트륨을 포함하는 실시예 18, 19, 20 및 21에 기재된 제제는 일반적으로 허용되는 약학적 절차를 사용하여 시험되었다. 사용된 방법은 본원에 참고로 기재된 미국 약전(USP)의 절차[pharmacopeial Preview (1996) 22: 3065-3098]를 따랐다. 안데르센 임팩터는 하기 실시예에 제시된 바와 같은 분무기 또는 계측량 흡입기와 각각 결합되어 있으며, 특정 기간동안 에어로졸화된 샘플을 수집하였다.
추출 절차
모든 플레이트, 유입구 및 반응기로부터의 추출은 10 ml의 적당한 용제를 포함하는 밀폐된 바이알 내에서 수행되었다. 필터를 설치하였으나 분석하지는 않았는데, 이는 폴리아크릴성 결합제가 분석을 방해하기 때문이다. 중량 평균 및 입도 분포의 경향은 필터상에 분포는 무시할 정도로 작다는 것을 의미한다. 이 플레이트를 탈이온수로 추출하였다.
정량 절차
블랭크로서 추출 용제를 사용한 외부 표준 곡선에 상대적인 흡수 분광분석법(벡만 DU640 분광분석기)에 의해 크로몰린 나트륨을 정량하였다. 크로몰린 나트륨은 326 nm에서의 흡수 피크를 사용하여 정량화되었다.
계산 절차
각각의 제제에 대하여, 장치내 및 유입구(-1) 및 플레이트(0-7)내 약물의 중량을 전술한 바와 같이 정량하였다. 전기한 USP의 방법에 따라 미세 입자 용량 및 미세 입자 분획을 계산하였다. 식도 분포는 유입구 및 플레이트 0-1에서 발견되는 약물의 중량으로서 정의되었다. 평균 중량 공기역학적 직경(MMAD) 및 기하학적 표준 직경(GSD)은 2개의 파라메타 피팅 루틴(fitting routine)을 사용하여 로그 정규 분포와 실험적 누적 함수를 피팅시킴으로써 평가되었다.
실시예 18
퍼플루오로옥틸에탄 중에 인지질과 크로몰린 나트륨을 포함하는 다공성 입자 구조체의 마이크로미스트(MicroMist) 분무기를 이용한 분무
50 중량%의 크로몰린 나트륨을 함유하는 지질 기재 미소구 40mg을 흔들어서 퍼플루오로옥틸에탄(PFOE) 10ml 중에 분산시켜 현탁액을 만들었다. 플모아이드 (PulmoAide) 공기 압축기를 사용하는 마이크로미스트(DeVilbiss) 휴대용 분무기를 이용하여 플루오로카본 액체가 증발시키거나 전달될 때까지 상기 현탁액을 분무시켰다. 실시예 25에 기재된 바와 같이, 생성된 입자 크기 분포를 측정하기 위해 안데르센 캐스케이드 임팩터를 사용했다. 보다 구체적으로, UV 흡광도 326nm에서 크로몰린 나트륨을 측정했다. 미립자 비율은 임팩터의 모든 단계에서 침착된 미립자에 대한 단계 2 내지 7에서 침착된 미립자 비율이다. 미립자 질량은 단계 2 내지 7동안에 침착된 물질의 중량이다. 깊은 폐 비율은 모든 단계에서 침착된 미립자에 대한 임팩터(alveoli와 상관관계) 단계 5 내지 7에서 침착된 입자의 비율이다. 깊은 폐 질량은 단계 5 내지 7동안에 침착된 물질의 중량이다. 표 4은 이 결과의 요약을 제공하고 있다.
미립자 비율 미립자 질량 깊은 폐 비율 깊은 폐 질량
90% 6mg 75% 5mg
실시예 19
퍼플루오로옥틸에탄 중에 인지질과 크로몰린 나트륨을 포함하는 다공성 입자 구조체의 래인드롭(Raindrop) 분무기를 이용한 분무
실시예 12에서 제조된 것과 같은, 50 중량%의 크로몰린 나트륨을 함유하는 지질 기재 미소구 40mg을 흔들어서 퍼플루오로옥틸에탄(PFOE) 10ml 중에 분산시켜 현탁액을 만들었다. 플모아이드(PulmoAide) 공기 압축기(DeVilbiss)와 연결된 래인드롭 휴대용 분무기(Nellcor Puritan Bennet)를 이용하여 플루오로카본 액체가 증발시키거나 전달될 때까지 상기 현탁액을 분무시켰다. 실시예 17 및 18에 기재된 것과 같은 방식으로 생성된 입자 크기 분포를 측정하기 위해 안데르센 캐스케이드 임팩터를 사용했다. 표 5는 이 결과의 요약을 제공하고 있다.
미립자 비율 미립자 질량 깊은 폐 비율 깊은 폐 질량
90% 4mg 80% 3mg
실시예 20
크로몰린 나트륨 수용액의 분무
50 중량%의 크로몰린 나트륨을 함유하는 지질 기재 미소구 40mg을 흔들어서 퍼플루오로옥틸에탄(PFOE) 10ml 중에 분산시켜 현탁액을 만들었다. 플모아이드 (PulmoAide) 공기 압축기(DeVilbiss)를 사용하는 마이크로미스트(DeVilbiss) 휴대용 분무기를 이용하여 순수(Dey Laboratories) 2 ml 중에 크로몰린 나트륨 20mg 단위 투여량 흡입 용액을 함유하는 작은 플라스틱 병의 내용물을 분무시켰다. 크로몰린 나트륨 용액을 30분간 분무시켰다. 안데르센 캐스케이드 임팩터를 상기 실시예 17에 기재된 방법에 따라 분무 입자의 최종 크기 분포를 측정하는데 사용했다. 하기 표 6은 결과를 요약 제시한 것이다. 이 점에 있어서, 실시예 18 및 19의 플루오로카본 현탁 매체로부터 분무된 조성물이 수용액 보다 깊은 폐 침착의 비율이 더 크다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
미립자 비율 미립자 질량 깊은 폐 비율 깊은 폐 질량
90% 7mg 60% 5mg
실시예 21
크로몰린 나트륨의 계측량 흡입기의 제조
실시예 5에서 제조된 중공 다공성 크로몰린 나트륨 입자의 예비-계량된 양을 10 ml의 알루미늄 캔내에 두고, 40℃에서 3-4시간동안 질소 유동하의 진공 오븐에서 건조시켰다. 캔에 충전된 분말의 양은 소정의 치료적 효과를 제공하도록 요구되는 약물의 양에 따라 결정되었다. 이어서, DF31/50 액트 50 ㎕ 밸브(코네티컷주의 그린위치에 소재하는 밸로이즈 오브 어메리카에서 시판)를 사용하여 캔을 크림프(crimp)로 밀봉하고, 스템을 통한 과압에 의해 HFA-134a 분사제(델라웨어주의 윌밍톤에 소재하는 듀폰에서 시판)로 충전하였다.
이어서, 충전된 MDI를 사용하여 계측량 흡입기 및 분무기를 사용하는 크로몰린 나트륨의 투여를 비교하였다. 보다 구체적으로, 크로몰린 나트륨 제제를 분무하고 실시예 17에 기재된 바와 같이 정량하였다. 이어서, MDI를 안데르센 임팩터와 결합시키고 분사시켰다. 시험에 있어서, 5개의 숏(shot)이 버려졌고, 20개의 숏은 안데르센 임팩터내에서 이루어졌다.
분무된 크로몰린 나트륨 및 MDI에 의해 투여된 크로몰린 나트륨에 대한 안데르센 캐스케이드 임팩터 결과의 비교가 도3에 도시되어 있다. 도면에 도시된 바와 같이, 분무된 약물의 유의성 있게 높은 백분율이 플레이트 5-7에서 발견되었는데, 이는 분무를 통해 전신 송달에 있어서의 향상된 효능을 나타낸다.
실시예 22
퍼플루브론중 장쇄/단쇄 인지질 및 알부테롤 황산염의 혼합물을 포함하는 다공성 미립자 구조체의 분무화
본 발명의 다양성을 더 나타내기 위하여, 실시예 4의 qnsasn 건조된 입자를 퍼를루오브론(프랑스의 아토켐에서 시판)에 0.2 중량%로 분산시켰다. 생성된 안정화된 분산액은 30분에 걸쳐 어떠한 가시화된 침강을 나타내지 않았고, 풀모-네브 디스포저블 네불라이저(Pulmo-Neb Disposible Nebulizer; 펜실베니아주의 소머셋에 소재하는 데빌비스에서 시판)로 쉽게 분무될 수 있었다. 분말의 유의성있는 분포가 안데르센 캐스케이드 임팩터의 플레이트 4 및 5 상에서 발견되었는데, 이는 육안 관찰에 의해 사람의 2차 및 최종 기관지에서와 동일한 유의성 있는 분포를 의미한다.
당업자는 본 발명이 그것의 본질과 중심적인 특성을 벗어나지 않는 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다는 것을 알 것이다. 전기한 설명에서, 본 발명은 이것의 예시적인 구체예만을 개시한 것이며 다른 변경 또한 본 밞여의 범위내에 있다고 해석되어야 한다. 따라서, 본 발명은 본원에 상세하게 기재된 특정 구체예에 의해 제한되지 않는다. 나아가, 발명의 범위와 내용는 특허청구범위에 명시적으로 나타나 있다.

Claims (50)

  1. 생리활성제의 폐 송달을 위한 약물의 제조에 있어서 액체 플루오로케미칼의 용도로서, 상기 약물은 분무기를 사용하여 분무되어 상기 생리활성제를 포함하는 에어로졸화된 약물을 형성하는, 플루오로케미칼 연속상을 보유한 안정화된 분산액을 포함하며, 상기 에어로졸화된 약물은 이를 필요로 하는 환자의 폐기도의 적어도 일부분으로 투여되기 위한 형태인 액체 플루오로케미칼의 용도.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 안정화된 분산액이 역유제(reverse emulsion), 미소유제(microemulsion) 또는 미립자 분산액을 포함하는 용도.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 안정화된 분산액이 상기 플루오로케미칼 연속상 중에 현탁된 다수의 미립자를 포함하며, 상기 미립자는 미소화된 입자, 나노결정, 분무 건조된 미소구(microsphere), 구멍이 있는 미소구조체(perforated microstructure) 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 용도.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 안정화된 분산액이 상기 플루오로케미칼 연속상 중에 현탁된 구멍이 있는 미소구조체를 다수 포함하는 용도.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 구멍이 있는 미소구조체가 계면활성제를 포함하는 용도.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 계면활성제가 인지질, 비이온성 세정제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제, 생체적합성 플루오르화된 계면활성제 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 용도.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 계면활성제가 인지질인 용도.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 인지질이 디라우로일포스파티딜콜린, 디올레일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 베헤노일포스파티딜콜린, 아라키도일포스파티딜콜린 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 용도.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    구멍이 있는 미소구조체의 평균 공기역학적 직경(aerodynamic diameter)이 0.5 내지 5 ㎛인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생리활성제가 항알러지제, 기관지확장제, 폐의 계면활성제, 진통제, 항생제, 류코트리엔 저해제 또는 길항제, 항히스타민제, 항염증제, 항신생물제, 콜린신경차단제, 마취제, 항결핵제, 조영제(imaging agent), 심장혈관제, 효소, 스테로이드, 유전 물질, 바이러스 벡터, 안티센스 제제, 단백질, 펩티드 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생리활성제가 환자의 전신 순환계로 송달되는 용도.
  12. 하기 단계를 포함하는 안정화된 호흡기(용) 분산액의 제조 방법:
    하나 이상의 생리활성제를 포함하는 구멍이 있는 다수의 미소구조체를 정해진 용적의 비수성 현탁 매체와 결합시켜 호흡기(용) 조성물을 제공하는 단계로서, 상기 현탁 매체는 상기 구멍이 있는 미소구조체를 투과하는 단계; 및
    상기 호흡기(용) 조성물을 혼합하여 거의 균질인 호흡기(용) 분산액을 제공하는 단계.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 구멍이 있는 미소구조체가 계면활성제를 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 계면활성제가 인지질, 비이온성 세정제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제, 생체적합성 플루오르화된 계면활성제 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 계면활성제가 인지질인 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 인지질이 디라우로일포스파티딜콜린, 디올레일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 베헤노일포스파티딜콜린, 아라키도일포스파티딜콜린 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 현탁 매체 및 상기 구멍이 있는 미소구조체가 약 0.5 이하의 굴절 지수 차이(refractive index differential)를 가지는 방법.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 구멍이 있는 미소구조체가 중공 다공성 미소구를 포함하는 방법.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    구멍이 있는 미소구조체의 평균 공기역학적 직경이 0.5 내지 5 ㎛인 방법.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생리활성제가 항알러지제, 기관지확장제, 폐의 계면활성제, 진통제, 항생제, 류코트리엔 저해제 또는 길항제, 항히스타민제, 항염증제, 항신생물제, 콜린신경차단제, 마취제, 항결핵제, 조영제, 심장혈관제, 효소, 스테로이드, 유전 물질, 바이러스 벡터, 안티센스 제제, 단백질, 펩티드 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  21. 반 데르 발스 인력을 감소시켜 호흡기(용) 분산액을 안정화하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    구멍이 있는 다수의 미소구조체를 제공하는 단계;
    구멍이 있는 미소구조체를 하나 이상의 플루오로케미칼을 포함하는 현탁 매체와 결합시키는 단계로서, 상기 현탁 매체 및 미소구조체는 굴절 지수 차이값이 약 0.5 이하가 되도록 선택되는 단계.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 구멍이 있는 미소구조체가 계면활성제를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 계면활성제가 인지질, 비이온성 세정제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제, 생체적합성 플루오르화된 계면활성제 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    상기 계면활성제가 인지질인 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 인지질이 디라우로일포스파티딜콜린, 디올레일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 베헤노일포스파티딜콜린, 아라키도일포스파티딜콜린 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 구멍이 있는 미소구조체가 중공 다공성 미소구를 포함하는 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생리활성제가 항알러지제, 기관지확장제, 폐의 계면활성제, 진통제, 항생제, 류코트리엔 저해제 또는 길항제, 항히스타민제, 항염증제, 항신생물제, 콜린신경차단제, 마취제, 항결핵제, 조영제, 심장혈관제, 효소, 스테로이드, 유전 물질, 바이러스 벡터, 안티센스 제제, 단백질, 펩티드 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  28. 구멍이 있는 다수의 미소구조체가 분산된 현탁 매체를 포함하는, 분무기 내에 사용하기 위한 안정한 호흡기(용) 분산액으로서, 상기 미소구조체는 하나 이상의 생리활성제를 포함하고 상기 현탁 매체는 상기 구멍이 있는 미소구조체를 실질적으로 투과하는 분산액.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 구멍이 있는 미소구조체가 계면활성제를 포함하는 분산액.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 계면활성제가 인지질, 비이온성 세정제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제, 생체적합성 플루오르화된 계면활성제 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 분산액.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    상기 계면활성제가 인지질인 분산액.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 인지질이 디라우로일포스파티딜콜린, 디올레일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 베헤노일포스파티딜콜린, 아라키도일포스파티딜콜린 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 분산액.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 현탁 매체 및 상기 구멍이 있는 미소구조체가 약 0.4 이하의 굴절 지수 차이를 가지는 분산액.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 구멍이 있는 미소구조체가 중공 다공성 미소구를 포함하는 분산액.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    구멍이 있는 미소구조체의 평균 공기역학적 직경이 0.5 내지 5 ㎛인 분산액.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생리활성제가 항알러지제, 기관지확장제, 폐의 계면활성제, 진통제, 항생제, 류코트리엔 저해제 또는 길항제, 항히스타민제, 항염증제, 항신생물제, 콜린신경차단제, 마취제, 항결핵제, 조영제, 심장혈관제, 효소, 스테로이드, 유전 물질, 바이러스 벡터, 안티센스 제제, 단백질, 펩티드 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 분산액.
  37. 생리활성제를 환자에게 폐 투여하기 위한 흡입 시스템으로서,
    유체 저장소;
    플루오로케미칼 연속상 및 하나 이상의 생리활성제를 포함하는, 상기 유체 저장소 중의 안정한 호흡기(용) 분산액; 및
    안정한 호흡기(용) 분산액을 에어로졸화 및 분사할 수 있는, 상기 유체 저장소와 작동적으로 연결된 분무기를 포함하는 흡입 시스템.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 안정화된 분산액이 역유제, 미소유제 또는 미립자 분산액을 포함하는 시스템.
  39. 제37항에 있어서,
    상기 안정화된 분산액이 상기 플루오로케미칼 연속상 중에 현탁된 다수의 미립자를 포함하며, 상기 미립자는 미소화된 입자, 나노결정, 분무 건조된 미소구, 구멍이 있는 미소구조체 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 시스템.
  40. 제37항에 있어서,
    상기 안정화된 분산액이 상기 플루오로케미칼 연속상 중에 현탁된 구멍이 있는 미소구조체를 다수 포함하는 시스템.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 구멍이 있는 미소구조체가 계면활성제를 포함하는 시스템.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 계면활성제가 인지질, 비이온성 세정제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제, 생체적합성 플루오르화된 계면활성제 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 시스템.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서,
    상기 계면활성제가 인지질인 시스템.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 인지질이 디라우로일포스파티딜콜린, 디올레일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 베헤노일포스파티딜콜린, 아라키도일포스파티딜콜린 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 시스템.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    구멍이 있는 미소구조체의 평균 공기역학적 직경이 0.5 내지 5 ㎛인 시스템.
  46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생리활성제가 항알러지제, 기관지확장제, 폐의 계면활성제, 진통제, 항생제, 류코트리엔 저해제 또는 길항제, 항히스타민제, 항염증제, 항신생물제, 콜린신경차단제, 마취제, 항결핵제, 조영제, 심장혈관제, 효소, 스테로이드, 유전 물질, 바이러스 벡터, 안티센스 제제, 단백질, 펩티드 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 시스템.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생리활성제가 단백질, 펩티드 및 유전 물질로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물을 포함하는 시스템.
  48. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유체 저장소가 다중 용량 저장소 또는 단일 용량 저장소인 시스템.
  49. 제37항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분무기가 분사식 분무기, 초음파 분무기 또는 단일-알약 분무기(single-bolus nebulizer)인 시스템.
  50. 하나 이상의 생리활성제의 폐 전달을 위한 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    하나 이상의 생리활성제 및 플루오로케미칼 연속상을 포함하는 안정한 호흡기(용) 분산액을 제공하는 단계;
    상기 호흡기(용) 분산액을 분무기로 분무하여 에어로졸화된 약물을 제공하는 단계; 및
    상기 에어로졸화된 약물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자의 폐기도의 적어도 일부분으로 투여하는 단계.
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