ES2652415T3 - Preparación para aplicación transnasal - Google Patents

Preparación para aplicación transnasal Download PDF

Info

Publication number
ES2652415T3
ES2652415T3 ES07860016.0T ES07860016T ES2652415T3 ES 2652415 T3 ES2652415 T3 ES 2652415T3 ES 07860016 T ES07860016 T ES 07860016T ES 2652415 T3 ES2652415 T3 ES 2652415T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
crystalline cellulose
less
nasal
drug
peptide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07860016.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Ryoichi Nagata
Shunji Haruta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd
Original Assignee
Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd filed Critical Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2652415T3 publication Critical patent/ES2652415T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Preparación nasal, que comprende al menos un complejo de un fármaco péptido/proteína y/o un fármaco no péptido/no proteína que incluye un fármaco de bajo peso molecular y un componente mejorador de la fluidez de polvo que comprende: celulosa cristalina (A), que es una primera celulosa cristalina con una densidad aparente sin compactar de 0,13 a 0,29 g/cm3, un área superficial específica de 1,3 m2/g o más, un diámetro medio de partícula de 30 μm o menos, y un ángulo de reposo de 55° o más; fosfato tribásico de calcio (B); y celulosa cristalina (C), que es una segunda celulosa cristalina con una densidad aparente sin compactar de 0,26 a 0,48 g/cm3, un área superficial específica de 1,3 m2/g o menos, un ángulo de reposo de 50° o menos, y un diámetro medio de partícula de 150 μm o menos, o almidón (D) con una densidad aparente sin compactar de 0,35 a 0,65 g/cm3, un área superficial específica de 1,3 m2/g o menos, un ángulo de reposo de 55° o menos, un diámetro medio de partícula de 150 μm o menos; en donde el componente mejorador de la fluidez comprende de un 0,1 a un 10 % (p/p) de fosfato tribásico de calcio (B), de un 5,0 a un 30 % (p/p) de segunda celulosa cristalina (C) y/o almidón (D), y el resto es la primera celulosa cristalina (A); y la preparación nasal comprende el fármaco péptido/proteína y/o un fármaco no péptido/no proteína que incluye un fármaco de bajo peso molecular en una proporción en peso de 0,0001 a 1,2 en su forma libre sin estar convertido en la forma de sal, cuando el peso total del componente mejorador de la fluidez se toma como 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación para aplicación transnasal Campo técnico
La presente invención se refiere a preparaciones nasales. Específicamente, la presente invención se refiere a 5 preparaciones nasales que permiten una alta absorción de fármaco nasal y tienen una fluidez mejorada para una productividad eficaz.
Antecedentes en la técnica
La administración nasal de fármacos se ha usado habitualmente durante largo tiempo como método para administrar fármacos con efectos locales tales como en tratamientos de rinitis. Sin embargo, la administración nasal también ha 10 atraído la atención como ruta de administración para fármacos con efectos sistémicos, por ejemplo, fármacos péptidos/proteínas tales como insulina y calcitonina, y fármacos de bajo peso molecular tales como morfina. Las razones incluyen los hechos de que la mucosa nasal tiene un plexo vascular muy desarrollado y es histológicamente ventajosa para la absorción de fármacos, los fármacos absorbidos a través de la mucosa nasal pueden evitar el primer paso del metabolismo en el tracto gastrointestinal y el hígado, y la autoadministración es fácil e indolora.
15 Los métodos para administración nasal de fármacos incluyen, por ejemplo, métodos en los que se disuelve el fármaco y se administra el líquido o la suspensión resultante y métodos en los que se administra el fármaco en forma de una preparación en polvo. En el mercado, los fármacos nasales en forma líquida son más comunes que las preparaciones nasales en polvo. Sin embargo, Ishikawa et al. han informado que las preparaciones en polvo son superiores a las preparaciones líquidas en retención de fármaco en la cavidad nasal y de ese modo presentan una 20 absorción de fármaco nasal mejorada (Documento de No Patente 1). También se ha observado la misma tendencia en los estudios de los presentes inventores. Además, con el fin de administrar por vía nasal una preparación de fármaco en polvo y conseguir una absorción eficaz y la eficacia del fármaco, es preferible administrar la preparación en combinación con un vehículo. Se han informado numerosos vehículos eficaces. Por ejemplo, se han desvelado iones metálicos divalentes tales como calcio con un diámetro medio de partícula de 250 pm o menos como vehículos 25 para administración nasal (Documento de Patente 1). Además, de acuerdo con un informe (Documento de Patente
3), la administración nasal de fármacos de una formulación que contenían una base absorbente de agua e insoluble en agua tal como celulosa cristalina mejoró por combinación de la misma con una base absorbente de agua y formadora de gel tal como hidroxipropil celulosa, en comparación con una formulación que contenía solo celulosa cristalina (Documento de Patente 2). Mientras tanto, los presentes inventores han informado que cuando se usa 30 sola, la celulosa cristalina de una distribución de tamaño de partícula particular permite una absorción eficaz de fármacos, tales como insulina, a través de la mucosa nasal (Documentos de Patente 4, 5, y 6).
Generalmente, se suministran las cantidades requeridas de dichas preparaciones nasales en polvo eficaces a la cavidad nasal mediante métodos, tales como los que usan un dispositivo de administración nasal de dosis individual o similar, utilizando cápsulas o envases de blíster que se llenan mediante una máquina de llenado automática 35 (Documentos de Patente 7 y 8) o los que usan un dispositivo de administración nasal de dosis múltiple o similar que
contiene un depósito de fármaco lleno con la preparación y, en el momento del uso, se mide una cantidad de dosis individual del depósito y se dispensa en una pequeña cámara y se suministra a la cavidad nasal (Documento de Patente 9).
Documento de No Patente 1: International Journal of Pharmaceutics, 224, 105-114, 2001
40 Documento de Patente 1: Publicación Kokai de Solicitud de Patente Japonesa n.° (JP-A) H08-27031 (solicitud de patente Japonesa publicada, no examinada)
Documento de Patente 2: JP-A (Kokai) S59-163313
Documento de Patente 3: JP-A (Kokai) H10-59841
Documento de Patente 4: panfleto de Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 03-004048 45 Documento de Patente 5: JP-A (Kokai) 2003-206227
Documento de Patente 6: panfleto de Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2006/016530 Documento de Patente 7: JP-A (Kokai) H08-206208 Documento de Patente 8: JP-A (Kokai) 2003-154006 Documento de Patente 9: JP-A (Kokai) 2003-175103
50 Los documentos de Patente W02005056008, W02006040680, US2006233715, JP2003206227, EP0122036, EP1025859, EP1785145, EP1108423 revelan composiciones para administración nasal en donde se han incluido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
celulosa microcristalina, otros derivados de celulosa y polisacáridos.
Divulgación de la invención
[Problemas que se solucionan con la invención]
Para mejorar la productividad de los métodos descritos anteriormente, es necesario poder llenar una cantidad predeterminada de preparación en polvo en cápsulas con facilidad y gran precisión, o dispensar una cantidad predeterminada de preparación en polvo con facilidad y gran precisión en un dispositivo. De ese modo, entre las propiedades del polvo de las preparaciones en polvo, existe la necesidad de una alta fluidez.
Se han informado diversos vehículos eficaces de administración nasal para mejorar la absorción de fármaco nasal. Uno de tales vehículos útiles para la administración nasal es celulosa cristalina con una distribución de tamaño de partícula particular informada por los presentes inventores en el panfleto de Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 03-004048, el documento de Patente JP-A (Kokai) 2003-206227, y el panfleto de Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2006/016530.
Sin embargo, la fluidez de la celulosa cristalina convencional es mala, y de ese modo aún se considera industrialmente problemática la eficacia de fabricación asociada al proceso de llenado de cápsulas mediante máquinas automatizadas y la eficacia de pulverización de dispositivos nasales.
En general, para llenar cápsulas o envases de blíster con una cantidad predeterminada de preparación en polvo, un proceso automatizado debe llenar cavidades de medición con una cantidad predeterminada de preparación en polvo. En este proceso de llenado, debido a que la fluidez de una preparación en polvo afecta significativamente a la uniformidad de la cantidad de llenado, tener una fluidez adecuada para el sistema de llenado es importante para la calidad de llenado, tal como la variabilidad de la cantidad, y la estabilidad en el proceso de llenado.
Por otra parte, las preparaciones nasales en polvo se necesitan suministrar a una cavidad nasal desde una cápsula o envases de blíster mediante el flujo de aire generado por la presión del componente de bomba de un componente nasal. Dado que las preparaciones en polvo con una mala fluidez tienden a permanecer en el canal de preparación de una cápsula o dispositivo, no se puede suministrar una dosis adecuada a la cavidad nasal y de ese modo en ocasiones no se produce el efecto terapéutico esperado.
Mejorando la fluidez de la preparación en polvo, normalmente se consigue solucionar estos problemas diversos asociados a la fluidez. El método más habitual para mejorar la fluidez de las preparaciones en polvo es añadir lubricantes tales como estearato de magnesio, o agentes fluidificantes tales como talco o dióxido de silicio. Se piensa que tales agentes lubricantes y fluidificantes reducen la fricción y la adhesión entre las partículas en polvo por adhesión sobre la superficie del polvo y aumento del espacio entre las partículas y, como resultado, producen un efecto mejorador de la fluidez.
Previamente, los presentes inventores añadieron los agentes lubricantes y fluidificantes descritos anteriormente en un intento de mejorar la mala fluidez de la celulosa cristalina que es útil como vehículo para administración nasal, pero no consiguieron mejorar la fluidez hasta un nivel satisfactorio.
De ese modo, un objetivo de la presente invención es proporcionar vehículos y preparaciones con fluidez mejorada, que afecten profundamente a la productividad en el proceso de llenado automatizado de cápsulas y a los problemas relacionados con la eficacia de pulverización de dispositivo, usando una celulosa cristalina especifica que es útil como vehículo para administración nasal y proporcionada previamente por los presentes inventores (denominada en lo sucesivo en la presente memoria "primera celulosa cristalina") (documentos de Patente WO 03-004048, JP-A (Kokai) 2003-206227, y WO 2006/016530).
Otro objetivo importante es mejorar la fluidez usando métodos que no tengan ninguna influencia en el efecto de la celulosa cristalina para aumentar la absorción de fármaco nasal.
[Medios para solucionar los problemas]
Para conseguir los objetivos descritos anteriormente, los presentes inventores llevaron a cabo estudios especializados sobre vehículos que tienen fluidez mejorada sin que afecte a la absorción de fármaco nasal. Como resultado, los presentes inventores descubrieron que las preparaciones que contienen una sustancia fisiológicamente activa y un componente se mejorador de la fluidez de polvo, obtenido por combinación de una primera celulosa cristalina con fosfato tribásico de calcio y otra celulosa cristalina particular (una segunda celulosa cristalina) o almidón, tenían una fluidez superior, y los presentes inventores completaron la presente invención. Específicamente, la presente invención incluye:
[1] una preparación nasal, que comprende al menos un complejo de una sustancia fisiológicamente activa y un componente mejorador de la fluidez de polvo que comprende:
celulosa cristalina (A), que es una primera celulosa cristalina con una densidad aparente sin compactar de 0,13 a 0,29 g/cm3, un área superficial específica de 1,3m2/g o más, un diámetro
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
medio de partícula de 30 |jm o menos, y un ángulo de reposo de 55° o más; fosfato tribásico de calcio (B); y
celulosa cristalina (C), que es una segunda celulosa cristalina con una densidad aparente sin compactar de 0,26 a 0,48 g/cm3, un área superficial específica de 1,3 m2/g o menos, un ángulo de reposo de 50° o menos, y un diámetro medio de partícula de 150 jm o menos, o almidón (D) con una densidad aparente sin compactar de 0,35 a 0,65 g/cm3, un área superficial específica de 1,3 m2/g o menos, un ángulo de reposo de 55° o menos, y un diámetro medio de partícula de 150 jm o menos;
en donde el componente mejorador de la fluidez comprende de un 0,1 a un 10 % (p/p) de fosfato tribásico de calcio (B), de un 5,0 a un 30 % (p/p) de segunda celulosa cristalina (C) y/o almidón (D), y el resto es la primera celulosa cristalina (a); y
la preparación nasal comprende el fármaco péptido/proteína y/o un fármaco no péptido/no proteína que incluye un fármaco de bajo peso molecular en una proporción en peso de 0,0001 a 1,2 en su forma libre sin estar convertida en la forma de sal, cuando el peso total del componente mejorador de la fluidez se toma como 1;
[2] una preparación nasal, que comprende al menos un complejo de una sustancia fisiológicamente activa y un componente mejorador de la fluidez de polvo que comprende:
celulosa cristalina (A), que es una primera celulosa cristalina con una densidad aparente sin compactar de 0,13 a 0,29 g/cm3, un área superficial específica de 1,3m2/g o más, un diámetro medio de partícula de 30 jm o menos, y un ángulo de reposo de 55° o más;
fosfato tribásico de calcio (B); y
celulosa cristalina (C), que es una segunda celulosa cristalina con una densidad aparente sin compactar de 0,26 a 0,48 g/cm3, un área superficial específica de 1,3 m2/g o menos, un ángulo de reposo de 50° o menos, un diámetro medio de partícula de 150 jm, o menos, o almidón (D) con una densidad aparente sin compactar de 0,35 a 0,65 g/cm3, un área superficial específica de 1,3m2/g o menos, un ángulo de reposo de 55° o menos, un diámetro medio de partícula de 150 jm o menos;
en donde el componente mejorador de la fluidez comprende de un 0,1 a un 10 % (p/p) de fosfato tribásico de calcio (B), de un 5,0 a un 30 % (p/p) de segunda celulosa cristalina (C) y/o almidón (D), y el resto es la primera celulosa cristalina (a);
y la preparación nasal se produce por aplicación de una fuerza de cizalladura a la primera celulosa cristalina (A), fosfato tribásico de calcio (B), segunda celulosa cristalina (C) o almidón (D), y el fármaco péptido/proteína y/o un fármaco no péptido/no proteína que incluye un fármaco de bajo peso molecular y mezcla de la sustancia fisiológicamente activa en una proporción en peso de 0,0001 a 1,2 en su forma libre sin estar convertida en la forma de sal, cuando el peso total del componente mejorador de la fluidez se toma como 1;
[3] la preparación nasal de [1] o [2], en donde la segunda celulosa cristalina (C) tiene una densidad aparente sin compactar de 0,35 a 0,46 g/cm3, un área superficial específica de 1,0 m2/g o menos, un ángulo de reposo de 45° o menos, y un diámetro medio de partícula de 75 jm o menos;
[4] la preparación nasal de uno cualquiera de [1] a [3], en donde el diámetro medio de partícula del fosfato tribásico de calcio (B) es 100 jm o menos;
[5] la preparación nasal de uno cualquiera de [1] a [4], en donde el ángulo de reposo es 53° o menos;
[6] la preparación nasal de uno cualquiera de [1] a [5], en donde la sustancia fisiológicamente activa es un fármaco péptido/proteína y/o un fármaco no péptido/no proteína que incluye un fármaco de bajo peso molecular;
[7] la preparación nasal de [6], en donde el fármaco péptido/proteína es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en insulina, hormona del crecimiento, péptido liberador de hormona del crecimiento, ghrelina, glucagón, calcitonina, interferón, eritropoyetina, interleuquina, PTH(1-84), PTH(1-34), péptidos relacionados con PTH, GLP-1, vasopresina, leuprorelina, factor estimulante de la colonia de granulocitos, prolactina, gonadotropina menopáusica humana, gonadotropina coriónica, hormona estimuladora del folículo, hormona luteinizante, leptina, factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento de células madre (SCGF), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), tiorredoxina, ciclosporina, vacuna contra la gripe, y análogos de los mismos;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
[8] la preparación nasal de [6], en donde el fármaco no péptido/no proteína que incluye un fármaco de bajo peso molecular es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en morfina, fentanilo, oxicodona, butorfanol, tramadol, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón, palonosetrón, indisetrón, sumatriptán, zolmitriptán, rizatriptán, naratriptán, ergotamina, triazolam, melatonina, carbamazepina, midazolam, donepezilo, tiaprida, cefaclor, enoxacina, aciclovir, zidvudina, didanosina, nevirapina, indinavir, dantroleno, digoxina, trihexifenidilo, biperideno, dextrometorfano, naloxona, betahistina, nafazolina, diltiazem, tranilast, loperamida, diclofenaco, beclometasona, clorfeniramina, sildenafilo, vardenafilo, cianocobalamina, finasterida, epinefrina, 5-FU, heparina de bajo peso molecular, tacrolimus, ARN, ARNi, ARNip, ADN antisentido, y polvo de extracto de alergeno; y
[9] la preparación nasal de uno cualquiera de [1] a [8], que comprende además un ajustador de pH, conservante, estabilizante, aroma, absorbente, o sustancia que captura un ion de calcio divalente.
Las preparaciones nasales de la presente invención comprenden al menos un complejo de una sustancia fisiológicamente activa y un componente mejorador de la fluidez.
En la presente memoria, el "componente mejorador de la fluidez de polvo" se refiere a un componente que se añade para mejorar la fluidez de las preparaciones nasales de la invención de la presente solicitud. Tales componentes mejoradores de la fluidez incluyen, por ejemplo, celulosa cristalina que tiene propiedades de polvo particulares, fosfato tribásico de calcio y almidón.
En la presente memoria, la "sustancia fisiológicamente activa" no se limita de forma particular, e incluye fármacos que tienen efectos sistémicos y locales, fármacos que mejoran la función de defensa biológica, fármacos que fijan como diana el cerebro, y fármacos péptidos/proteínas y fármacos no péptidos/no proteínas que incluyen fármacos de bajo peso molecular. La sustancia tampoco se limita por el tipo de derivados, sales, o similares.
Específicamente, tales fármacos péptidos/proteínas incluyen, por ejemplo, insulina, hormona del crecimiento, péptido liberador de hormona del crecimiento, ghrelina, glucagón, calcitonina, interferón, eritropoyetina, interleuquina, PTH(1- 84), PTH(1-34), péptidos relacionados con PTH, GLP-1, vasopresina, leuprorelina, factor estimulante de la colonia de granulocitos, prolactina, gonadotropina menopáusica humana, gonadotropina coriónica, hormona estimuladora del folículo, hormona luteinizante, leptina, factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento de células madre (SCGF), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), tiorredoxina, ciclosporina, vacuna contra la gripe, y análogos de los mismos. De estos, los fármacos péptidos/proteínas preferibles son insulina, PTH(1-34), y gonadotropina menopáusica humana.
Específicamente, los fármacos de bajo peso molecular incluyen, por ejemplo, agentes analgésicos tales como morfina, fentanilo, oxicodona, butorfanol, y tramadol; agentes antieméticos tales como granisetrón, ondansetrón, tropisetrón, palonosetrón, y indisetrón; agentes antimigraña tales como sumatriptán, zolmitriptán, rizatriptán, naratriptán, y ergotamina; agentes inductores del sueño tales como triazolam y melatonina; anticonvulsivos tales como carbamazepina; sedantes tales como midazolam; agentes antidemencia tales como donepezilo; activadores cerebrales tales como tiaprida; antibióticos tales como cefaclor; agentes antibacterianos tales como enoxacina; agentes antivirales tales como aciclovir, zidvudina, didanosina, nevirapina, e indinavir; relajantes musculares tales como dantrolena; estimulantes cardíacos tales como digoxina; agentes terapéuticos para la enfermedad de Parkinson tales como trihexifenidilo y biperideno; agentes antitusivos y expectorantes tales como dextrometorfano; estimulantes respiratorios tales como naloxona; agentes antivertiginosos tales como betahistina; agentes angiotónicos tales como nafazolina; vasodilatadores coronarios tales como diltiazem; agentes terapéuticos para asma tales como tranilast; agentes antidiarreicos tales como loperamida; AINE tales como diclofenaco; esteroides tales como beclometasona; agentes antihistamínicos tales como clorfeniramina; agentes para la mejora de la función sexual tales como sildenafilo y vardenafilo; vitaminas tales como cianocobalamina; agentes para el crecimiento del cabello tales como finasterida; agentes antianafilácticos tales como epinefrina; y agentes antitumorales tales como 5- FU. De estos fármacos de bajo peso molecular, los fármacos preferibles son morfina, granisetrón, ondansetrón, fentanilo, oxicodona, sumatriptán, zolmitriptán, beclometasona, y ketotifeno.
Además de los ejemplos anteriores, los fármacos de bajo peso molecular también incluyen agentes antitrombóticos tales como heparina de bajo peso molecular; tacrolimus; aRN; ARNi; ARNip; ADN antisentido; y polvo de extracto de alergeno que se usa en tratamientos de tipo sensibilización para polinosis.
La proporción de la sustancia fisiológicamente activa añadida a las preparaciones nasales de la presente invención depende del tipo de sustancia fisiológicamente activa. La sustancia fisiológicamente activa se añade preferiblemente en una proporción en peso de 0,0001 a 1,2, más preferiblemente de 0,01 a 0,6 en su forma libre sin estar convertida en la forma de sal, cuando el peso total de componente mejorador de la fluidez se toma como 1.
La presente invención comprende el uso de fosfato tribásico de calcio para mejorar la fluidez de una primera celulosa cristalina, y el uso de una segunda celulosa cristalina específica o almidón para mejorar de forma sinérgica el efecto mejorador de la fluidez del fosfato tribásico de calcio.
El efecto mejorador de la fluidez proporcionado por la presente invención no se obtiene cuando se usan estearato de magnesio o talco, ambos de los cuales se usan habitualmente como agente lubricante o fluidificante, en lugar de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
fosfato tribásico de calcio. De ese modo, la presente invención es sumamente única.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1-1 muestra los ángulos de reposo cuando un agente fluidificante se añade solo o se añade simultáneamente con un agente mejorador de la fluidez (celulosa cristalina) a Ceolus® PH-F20JP. En este diagrama, "St-Mg" indica estearato de magnesio; "TALCO" indica talco; "TCP" indica fosfato tribásico de calcio; "PH-F20JP" indica Ceolus® PH-F20JP; "PH-101" indica Ceolus® PH-101; "PH-102" indica Ceolus® PH-102; "PH-301" indica Ceolus® PH-301; y "PH-302" indica Ceolus® PH-302.
La Figura 1-2 muestra los ángulos de reposo cuando un agente fluidificante se añade solo o se añade simultáneamente con un agente mejorador de la fluidez (almidón de maíz) a Ceolus® PH-F20JP. En este diagrama, "St-Mg" indica estearato de magnesio; "TALCO" indica talco; "TCP" indica fosfato tribásico de calcio; "PH-F20JP" indica Ceolus® PH-F20JP; y "ALMIDÓN" indica almidón de maíz.
La Figura 2 muestra los ángulos de reposo cuando se añadieron fosfato tribásico de calcio al 1 % como agente fluidificante y Ceolus® PH-101, Ceolus® PH-102, Ceolus® PH-301, Ceolus® PH-302, o almidón de maíz como agente mejorador de la fluidez en diversas proporciones a Ceolus® PH-F20JP. En este gráfico, "TCP" indica fosfato tribásico de calcio; "PH-101" indica Ceolus® PH-101; "PH-102" indica Ceolus® PH-102; "PH-301" indica Ceolus® PH-301; "PH- 302" indica Ceolus® PH-302; y "ALMIDÓN" indica almidón de maíz.
La Figura 3-1 muestra los ángulos de reposo cuando se añadieron fosfato tribásico de calcio, estearato de magnesio, o talco a Ceolus® PH-F20JP como agente fluidificante en diversas proporciones en combinación con Ceolus® PH-301 al 10% como agente mejorador de la fluidez. En estos gráficos, "St-Mg" indica estearato de magnesio; "TALCO" indica talco; "TCP" indica fosfato tribásico de calcio; y "PH-301" indica Ceolus® PH-301.
La Figura 3-2 muestra los ángulos de reposo cuando se añadieron fosfato tribásico de calcio, estearato de magnesio, o talco a Ceolus® PH-F20JP como agente fluidificante en diversas proporciones en combinación con almidón de maíz al 10% como agente mejorador de la fluidez. En estos gráficos, "St-Mg" indica estearato de magnesio; "TALCO" indica talco; TCP indica fosfato tribásico de calcio; y "ALMIDÓN" indica almidón de maíz.
La Figura 4 muestra las variaciones en la cantidad de llenado cuando se llenaron 50 cápsulas (gelatina, tamaño 1) con diversos agentes de formación de compuesto. La cantidad de llenado de cada cápsula se muestra en porcentaje cuando se toma la cantidad media de llenado como estándar. Los diversos agentes de formación de compuesto que se usaron en la evaluación incluyen: agentes fluidificantes añadidos solos a Ceolus® PH-F20JP, y agentes fluidificantes y agentes mejoradores de la fluidez añadidos simultáneamente a Ceolus® PH-F20JP. En estos diagramas, "St-Mg" indica estearato de magnesio; "TALCO" indica talco; "TCP" indica fosfato tribásico de calcio; "PH-F20JP" indica Ceolus® PH-F20JP; "PH-301" indica Ceolus® PH-301; y "ALMIDÓN" indica almidón de maíz.
La Figura 5 muestra la relación entre el ángulo de reposo y la variación en la cantidad de llenado (desviación estándar cuando se toma la cantidad media de llenado como estándar) cuando se llenaron 50 cápsulas (gelatina, tamaño 1) con diversos agentes de formación de compuesto. Los diversos agentes de formación de compuesto que se usaron en la evaluación incluyen: agentes fluidificantes añadidos solos a Ceolus® PH-F20JP, y agentes fluidificantes y agentes mejoradores de la fluidez añadidos simultáneamente a Ceolus® PH-F20JP. En estos gráficos, "St-Mg" indica estearato de magnesio; "TALCO" indica talco; "TCP" indica fosfato tribásico de calcio; "PH-F20JP" indica Ceolus® PH-F20JP; "PH-301" indica Ceolus® PH-301; y "ALMIDÓN" indica almidón de maíz.
La Figura 6 es un diagrama que muestra el procedimiento del ensayo de desprendimiento-deslizamiento de vehículos para administración nasal.
La Figura 7-1 muestra la eficacia de pulverización (%) de un dispositivo nasal (Publizer®) para diversos agentes de formación de compuesto. Los diversos agentes de formación de compuesto que se usaron en la evaluación incluyen: agentes fluidificantes añadidos solos a Ceolus® PH-F20JP, y agentes fluidificantes y un agente mejorador de la fluidez (celulosa cristalina) añadidos simultáneamente a Ceolus® PH-F20JP. En estos diagramas, "St-Mg" indica estearato de magnesio; "TALCO" indica talco; "TCP" indica fosfato tribásico de calcio; "PH-F20JP" indica Ceolus® PH-F20JP; y "PH-301" indica Ceolus® PH-301.
La Figura 7-2 es un diagrama que muestra la eficacia de pulverización (%) de un dispositivo nasal (Publizer®) para diversos agentes de formación de compuesto. Los diversos agentes de formación de compuesto que se usaron en la evaluación incluyen: un agente de mejorador de la fluidez (almidón de maíz) añadido solo a Ceolus® PH-F20JP, y un agente fluidificante (fosfato tribásico de calcio) y un agente mejorador de la fluidez (almidón de maíz) añadidos simultáneamente a Ceolus® PH-F20JP. En este diagrama, "TCP" indica fosfato tribásico de calcio; "PH-F20JP" indica Ceolus® PH-F20JP; y "ALMIDÓN" indica almidón de maíz.
La Figura 8 es un diagrama que muestra la eficacia de pulverización (%) de un dispositivo nasal (Fit-lizer®) para diversos agentes de formación de compuesto. Los diversos agentes de formación de compuesto que se usaron en la evaluación incluyen: agentes fluidificantes añadidos solos a Ceolus® PH-F20JP, v agentes fluidificantes y un agente mejorador de la fluidez (celulosa cristalina) añadidos simultáneamente a Ceolus® PH-F20JP. En este diagrama, "St-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Mg" indica estearato de magnesio; "TALCO" indica talco; "TCP" indica fosfato tribásico de calcio; "PH-F20JP" indica Ceolus® PH-F20JP; y "PH-301" indica Ceolus® PH-301.
La Figura 9 es un gráfico que muestra el curso del tiempo de la concentración en plasma de granisetrón después de la administración nasal de una preparación nasal de granisetrón a los monos.
La Figura 10 es un gráfico que muestra el curso del tiempo de la concentración en plasma de morfina después de la administración de una preparación nasal de morfina a los monos.
La Figura 11 es un gráfico que muestra el curso del tiempo de la concentración en plasma de sumatriptán después de la administración de una preparación nasal de sumatriptán a los monos.
La Figura 12 es un gráfico que muestra el curso del tiempo de la concentración en suero de FSH después de la administración de una preparación nasal de HMG a los monos.
La Figura 13 es un gráfico que muestra el curso del tiempo de la concentración en suero de PTH(1-34) después de la administración de una preparación nasal de PTH(1-34) a los monos.
La Figura 14 es un gráfico que muestra el curso del tiempo de la concentración en plasma de fentanilo después de la administración de una preparación nasal de fentanilo a los monos.
Modo de llevar a cabo la invención
Una realización de las preparaciones nasales de la presente invención es preparaciones nasales que comprenden al menos un complejo de una sustancia fisiológicamente activa y un componente mejorador de la fluidez de polvo que comprende celulosa cristalina (A) (primera celulosa cristalina) que tiene una densidad aparente sin compactar de 0,13 a 0,29 g/cm3, un área superficial específica de 1,3 m2/g o más, un diámetro medio de partícula de 30 pm o menos, y un ángulo de reposo de 55° o más;
fosfato tribásico de calcio (B); y
celulosa cristalina (C) (segunda celulosa cristalina) que tiene una densidad aparente sin compactar de 0,26 a 0,48 g/cm3, un área superficial específica de 1,3 m2/g o menos, un ángulo de reposo de 50° o menos, y un diámetro medio de partícula de 150 pm o menos.
En general, la "celulosa cristalina" que se puede usar en la presente invención incluye celulosa cristalina obtenida por descomposición de materiales de celulosa tales como pulpa mediante cualquiera o ambas de hidrólisis ácida y alcalina, a continuación purificación del hidrolizado, y trituración o molienda del mismo antes, durante, o después de secado.
Más específicamente, se pueden usar diversos tipos de Ceolus® y sus derivados en la presente invención después de molienda fina en un molino de impacto rotatorio de alta velocidad o un molino de desgaste por aire, según sea necesario, y clasificación por tamaño de las partículas con un diámetro de partícula deseado; por ejemplo, celulosa cristalina cuyo diámetro medio de partícula es como máximo 30 pm y un área superficial específica de 1,3m2/g (documento de Publicación Kokoku de Solicitud de Patente Japonesa n.° (JP-B) H05-038732 (solicitud de patente Japonesa examinada, aprobada para oposición)), composiciones que comprenden de un 35 % a un 80 % de agregados de celulosa microcristalina y agua (documento de Patente JP-B S39-12469), y celulosa cristalina cuyo grado medio de polimerización es de 60 a 375, el volumen aparente específico es 1,60 a 3,10 cm3/g, el ángulo de reposo es de 35° a 42°, la fluidez del polvo es de 200, y la fracción de malla es de un 2 a un 80 % (p/p) (documento de Patente JP-B S56-38128).
En la presente memoria, "primera celulosa cristalina (A)" se refiere a la celulosa cristalina descrita anteriormente que tiene una densidad aparente sin compactar de 0,13 a 0,29 g/cm3, un área superficial específica de 1,3 m2/g o más, un diámetro medio de partícula de 30 pm o menos, y un ángulo de reposo de 55° o más.
La densidad aparente sin compactar de una primera celulosa cristalina (A) es preferiblemente de 0,21 a 0,28 g/cm3 El área superficial específica es preferiblemente de 1,8 a 6,0 m2/g, y más preferiblemente de 2,0 a 3,5 m2/g. El diámetro medio de partícula es preferiblemente de 10 a 25 pm, y más preferiblemente de 12 a 22 pm. El ángulo de reposo es preferiblemente de 55° a 75°, y más preferiblemente de 59° a 70°.
Específicamente, tal celulosa cristalina incluye productos de celulosa cristalina que están disponibles con los nombres comerciales de Ceolus® PH-F20JP y Avicel® PH-105 de Asahi Kasei Chemicals Corporation y FMC Corporation (US), respectivamente, y se pueden usar como tales o después de separarse por tamaño. Ceolus® PH- F20JP es una celulosa cristalina que se desvela en el documento de Patente JP-A (Kokai) S63-267731, y se informa que es capaz de aumentar drásticamente el efecto aglutinante en la formación de comprimidos.
El "fosfato tribásico de calcio (B)" (también conocido como hidroxiapatita) que se usa en la presente invención está representado por la fórmula: 3Caa(PO4)2-Ca(OH)2, y se añade para mejorar la fluidez. El fosfato tribásico de calcio que se puede usar en la presente invención no se limita de forma particular; sin embargo, teniendo en cuenta la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
dispersión en mezclas de celulosa cristalina, su diámetro medio de partícula es preferiblemente 100 pm o menos, más preferiblemente de 10 a 75 pm, e incluso más preferiblemente de 10 a 50 pm.
La proporción de fosfato tribásico de calcio añadida no se limita de forma particular, siempre que no afecte a la absorción de fármaco nasal y pueda aumentar la fluidez de las preparaciones. Sin embargo, el contenido de fosfato tribásico de calcio (B) es de un 0,1 a un 10 % (p/p), preferiblemente de un 0,5 a un 5,0 % (p/p) del peso total de primera celulosa cristalina (A), fosfato tribásico de calcio (B), y segunda celulosa cristalina (C) ((A) + (B) + (C)).
La "segunda celulosa cristalina (C)" que se usa en la presente invención se refiere a celulosa cristalina con una densidad aparente sin compactar de 0,26 a 0,48 g/cm3, un área superficial específica de 1,3m2/g o menos, un ángulo de reposo de 50° o menos, y un diámetro medio de partícula de 150 pm o menos. La segunda celulosa cristalina se añade para mejorar la fluidez.
La densidad aparente sin compactar de una segunda celulosa cristalina (C) es preferiblemente de 0,30 a 0,46 g/cm3, más preferiblemente de 0,38 a 0,43 g/cm3. El área superficial específica es preferiblemente de 0,4 a 1,3 m2/g, y más preferiblemente de 0,5 a 1,0m2/g. El diámetro medio de partícula es preferiblemente de 30 a 100 pm, y más preferiblemente de 40 a 75 pm. El ángulo de reposo es preferiblemente de 30° a 50°, y más preferiblemente de 35° a 45°.
Específicamente, la segunda celulosa cristalina incluye productos de celulosa cristalina que están disponibles con los nombres comerciales de Ceolus®, y Avicel® PH-101, PH-102, PH-301, y PH-302 de Asahi Kasei Chemicals Corporation y FMC Corporation (US); y se pueden usar como tales o después de clasificación. Una segunda celulosa cristalina particularmente preferible incluye productos de celulosa cristalina que están disponibles con los nombres comerciales de Ceolus® PH-301 y Avicel® pH-301.
La proporción de segunda celulosa cristalina (C) añadida no se limita de forma particular, siempre que no afecte a la absorción de fármaco nasal y pueda aumentar la fluidez de las preparaciones. Sin embargo, el contenido es de un 5 a un 30 % (p/p), preferiblemente de un 10 a un 20 % (p/p) del peso total de primera celulosa cristalina (A), fosfato tribásico de calcio (B), y segunda celulosa cristalina (C) ((A) + (B) + (C)).
El componente mejorador de la fluidez que se usa en esta realización comprende una primera celulosa cristalina (A), fosfato tribásico de calcio (B), y una segunda celulosa cristalina (C). Tales componentes mejoradores de la fluidez están preferiblemente en polvo.
El ángulo de reposo del componente mejorador de la fluidez en esta realización depende de las proporciones de fosfato tribásico de calcio y segunda celulosa cristalina añadidos. El ángulo es preferiblemente de 35° a 55°, y más preferiblemente de 40° a 53°. El componente mejorador de la fluidez puede aumentar drásticamente la fluidez en comparación a cuando solo se usa una primera celulosa cristalina como vehículo.
Además, los ángulos de reposo de las preparaciones nasales en esta realización dependen de los ángulos de reposo de los componentes mejoradores de la fluidez descritos anteriormente, el tipo y proporción de la sustancia fisiológicamente activa añadida, y similares. El ángulo es preferiblemente de 35° a 55°, y más preferiblemente de 40° a 53°. La fluidez de las preparaciones nasales se puede aumentar drásticamente en comparación con las preparaciones nasales que usan solo una primera celulosa cristalina como vehículo.
Los complejos que comprenden el componente mejorador de la fluidez descrito anteriormente y una sustancia fisiológicamente activa en esta realización se pueden producir por mezcla de la primera celulosa cristalina (A), el fosfato tribásico de calcio (B), la segunda celulosa cristalina (C), y la sustancia fisiológicamente activa, que se han descrito anteriormente, mientras se aplica una fuerza de cizalladura.
En las preparaciones que contienen un complejo producido de ese modo, no es necesario que la totalidad de la primera celulosa cristalina (A), el fosfato tribásico de calcio (B), la segunda celulosa cristalina (C), y la sustancia fisiológicamente activa contenida en las preparaciones formen el complejo. Siempre que se forme al menos un complejo en las preparaciones, están incluidas en la presente invención.
Específicamente, en esta realización, las preparaciones nasales se pueden preparar usando métodos convencionales que mezclan homogéneamente fármacos en polvo con componentes mejoradores de la fluidez en polvo (por ejemplo, mortero, mezcladora en V, y mezcladora/agitador de alta cizalladura). Si se requiere, se pueden incorporar a los métodos malaxación después de adición de agua, liofilización, y una etapa de clasificación.
El orden de mezcla no se limita de forma particular. Los métodos de mezcla incluyen métodos que mezclan una sustancia fisiológicamente activa con una primera celulosa cristalina, añaden una segunda celulosa cristalina, y finalmente añaden y mezclan fosfato tribásico de calcio; métodos que mezclan en primer lugar una sustancia fisiológicamente activa, una segunda celulosa cristalina, y fosfato tribásico de calcio conjuntamente, y a continuación añaden una primera celulosa cristalina; y métodos que mezclan una sustancia fisiológicamente activa con una primera celulosa cristalina, y a continuación añaden una segunda celulosa cristalina y fosfato tribásico de calcio simultáneamente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Una realización alternativa de la presente invención es preparaciones nasales que comprenden al menos un complejo de una sustancia fisiológicamente activa y un componente mejorador de la fluidez de polvo que comprende celulosa cristalina (A) (primera celulosa cristalina) con una densidad aparente sin compactar de 0,13 a 0,29 g/cm3, un área superficial específica de 1,3 m2/g o más, un diámetro medio de partícula de 30 pm o menos, y un ángulo de reposo de 55° o más; fosfato tribásico de calcio (B); y almidón (D) con una densidad aparente sin compactar de 0,35 a 0,65 g/cm3, un área superficial específica de 1,3m2/g o menos, un ángulo de reposo de 55° o menos, y un diámetro medio de partícula de 150 pm o menos.
Se puede usar la misma primera celulosa cristalina descrita anteriormente como la primera celulosa cristalina en esta realización.
Se puede usar el mismo fosfato tribásico de calcio descrito anteriormente como el fosfato tribásico de calcio en esta realización.
La proporción de fosfato tribásico de calcio añadido que se usa en esta realización no se limita de forma particular, siempre que no afecte a la absorción de fármaco nasal y pueda aumentar la fluidez de las preparaciones. Sin embargo, la proporción es de un 0,1 a un 10 % (p/p), preferiblemente de un 0,5 a un 5,0 % (p/p) del peso total de primera celulosa cristalina (A), fosfato tribásico de calcio (B), y almidón (D) ((A) + (B) + (D)).
El "almidón (D)" que se usa en la presente invención se refiere partículas con una densidad aparente sin compactar de 0,35 a 0,65 g/cm3, un área superficial específica de 1,3 m2/g o menos, un ángulo de reposo de 55° o menos, y un diámetro medio de partícula de 150 pm o menos. Tal almidón se añade para aumentar la fluidez.
Los materiales para el almidón de la presente invención incluyen maíz y patata, pero no se limitan a los mismos.
La densidad aparente sin compactar de almidón (D) es preferiblemente de 0,35 a 0,60 g/cm3, y más preferiblemente de 0,40 a 0,60 g/cm3. El área superficial específica es preferiblemente de 0,5 a 1,3 m2/g, y más preferiblemente de 0,7 a 1,0 m2/g. El diámetro medio de partícula es preferiblemente de 30 a 100 pm, y más preferiblemente de 40 a 70 pm. El ángulo de reposo es preferiblemente de 40° a 50°.
Específicamente, tal almidón (D) incluye almidón de maíz (Merck).
La proporción de almidón (D) añadido no se limita de forma particular, siempre que no afecte a la absorción de fármaco nasal y pueda aumentar la fluidez de las preparaciones. Sin embargo, la proporción es preferiblemente de un 5 a un 30 % (p/p), más preferiblemente de un 10 a un 20 % (p/p) del peso total de primera celulosa cristalina (A), fosfato tribásico de calcio (B), y almidón (D) ((A) + (B) + (D)).
El componente mejorador de la fluidez que se usa en esta realización comprende una primera celulosa cristalina (A), fosfato tribásico de calcio (B), y almidón (D). Tales componentes mejoradores de la fluidez están preferiblemente en polvo.
En esta realización, el ángulo de reposo de un componente mejorador de la fluidez depende de las proporciones de fosfato tribásico de calcio y almidón añadidos. El ángulo es preferiblemente de 35° a 55°, y más preferiblemente de 40° a 53°. De ese modo, el componente mejorador de la fluidez puede aumentar drásticamente la fluidez en comparación a cuando se usa solo una primera celulosa cristalina como vehículo.
Se pueden usar las mismas sustancias fisiológicamente activas descritas anteriormente como la sustancia fisiológicamente activa en esta realización.
El ángulo de reposo de las preparaciones nasales en esta realización depende del ángulo de reposo del componente mejorador de la fluidez descrito anteriormente, el tipo y la proporción de la sustancia fisiológicamente activa añadida, y similares. El ángulo es preferiblemente de 35° a 55°, y más preferiblemente de 40° a 53°. La fluidez de las preparaciones nasales se puede aumentar drásticamente en comparación con las preparaciones nasales que usan solo una primera celulosa cristalina como vehículo.
Los complejos que comprenden el componente mejorador de la fluidez y la sustancia fisiológicamente activa que se han descrito anteriormente se pueden producir por mezcla de la primera celulosa cristalina (A), el fosfato tribásico de calcio (B), el almidón (D), y la sustancia fisiológicamente activa que se han descrito anteriormente mientras se aplica una fuerza de cizalladura.
En las preparaciones que contienen el complejo producido como se ha descrito anteriormente, no es necesario que la totalidad de la primera celulosa cristalina (A), el fosfato tribásico de calcio (B), el almidón (D), y la sustancia fisiológicamente activa contenidos en las preparaciones formen complejos. Siempre que se forme al menos un complejo en las preparaciones, están incluidas en la presente invención.
Específicamente, las preparaciones nasales se pueden preparar usando métodos convencionales que mezclan homogéneamente fármacos en polvo con vehículos para administración nasal en polvo (por ejemplo, mortero, mezcladora en V, y mezcladora/agitador de alta cizalladura). Si se requiere, se pueden incorporar a los métodos malaxación después de adición de agua, liofilización, y una etapa de clasificación.
5
10
15
20
25
El orden de mezcla no se limita de forma particular. Los métodos de mezcla incluyen métodos que mezclan una sustancia fisiológicamente activa con una primera celulosa cristalina, añaden almidón, y finalmente añaden y mezclan fosfato tribásico de calcio; métodos que en primer lugar mezclan una sustancia fisiológicamente activa, almidón, y fosfato tribásico de calcio conjuntamente, y a continuación añaden una primera celulosa cristalina; y métodos que mezclan una sustancia fisiológicamente activa con una primera celulosa cristalina, y a continuación añaden almidón y fosfato tribásico de calcio simultáneamente.
Las propiedades específicas del polvo de diversos tipos de celulosa microcristalina (Ceolus®, Asahi Kasei Chemicals Corporation; Avicel®, FMC Corporation) y un producto de almidón (Merck) se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1 Propiedades del polvo
ARTÍCULO
CELULOSA CRISTALINA ALMIDÓN
PRIMERA CELULOSA CRISTALINA
SEGUNDA CELULOSA CRISTALINA ALMIDÓN
PH-F20JP
PH-105 PH-101 PH-102 PH-301 PH-302
DIÁMETRO MEDIO DE PARTÍCULA 1
(jm) 20 20 50 90 50 90 -
DIÁMETRO MEDIO DE PARTÍCULA REAL
(jm) 19 18 55 95 55 100 68
DENSIDAD APARENTE SIN COMPACTAR 1
(g/cm3) 0,23 0,25 0,29 0,30 0,41 0,43 -
DENSIDAD APARENTE SIN COMPACTAR REAL
(g/cm3) 0,24 0,27 0,32 0,33 0,42 0,44 0,41
ÁREA SUPERFICIAL ESPECÍFICA REAL
(m2/g) 2,23 2,27 1,28 1,30 0,87 0,92 0,92
ÁNGULO DE REPOSO 1
(GRADO) > 60 - 45 42 41 38 -
ÁNGULO DE REPOSO REAL
(GRADO) 62 59 46 42 42 38 47
1 Valores de catálogo (Ceolus,
http://www.ceolus.com/jpn/product/ceolus/index.html; Avicel,
http://www.pformulate.com/mcch.htm).
PH-F20JP, Ceolus® PH-F20JP; PH-105, Avicel® PH-105; PH-101, Ceolus® PH-101; PH-102, Ceolus® PH-102; PH- 301, Ceolus® PH-301; PH-302, Ceolus® PH-302; ALMIDÓN, almidón de maíz.
En la presente memoria, los "diámetros medios de partícula" de Ceolus® PH-F20JP y Avicel® PH-105 son diámetros mediana que se determinan usando un analizador de distribución de tamaño de partícula por difracción con láser, y los "diámetros medios de partícula" de otros productos de celulosa cristalina se determinaron basándose en la distribución de tamaño de partícula mediante un método de clasificación.
El "diámetro mediana" se refiere a un diámetro que divide las partículas en dos grupos de igual número: un grupo con los mayores diámetros y un grupo con los menores diámetros. El diámetro mediana determinado usando un analizador de distribución de tamaño de partícula por difracción con láser corresponde a un 50 % en volumen en una curva de distribución de tamaño de partícula acumulado determinada.
El diámetro medio de partícula determinado mediante un método de clasificación corresponde a un 50 % (p/p) en una curva de distribución de tamaño de partícula acumulado obtenida por clasificación de 10 g de celulosa cristalina o almidón de uso durante diez minutos en un agitador de tamiz electromagnético, usando tamices estándar (que cumplen con los Estándares de la Industria Japonesa (JIS)) distribuidos en capas en orden de tamaños de apertura de 38 45, 53, 75, 106, 180, y 300 |jm, y pesado de la muestra que permanece en cada tamiz. Este procedimiento se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
basa en el segundo método de ensayo de distribución de tamaño de partícula, entre los ensayos generales que se describen en la Farmacopea Japonesa, decimocuarta edición, Parte I.
En la presente memoria, la "densidad aparente sin compactar" se puede medir basándose en el segundo método para la determinación de densidades aparentes y sin compactar, entre los ensayos generales que se describen en la Parte I del Suplemento I de la Farmacopea Japonesa, decimocuarta edición. Específicamente, la densidad se puede determinar vertiendo uniformemente la muestra desde arriba en un vaso cilíndrico con un diámetro interior de 46 mm y una altura de 110 mm (volumen medido, 180 ml) a través de un tamiz estándar JIS de 1000 pm, y pesando la muestra después de enrasado suave de la parte superior del vaso.
La densidad aparente sin compactar varía dependiendo del tamaño de partícula, la forma, la fuerza de cohesión, y similares. En general, la densidad aparente sin compactar tiende a disminuir a medida que la partícula tiene una forma más irregular alejada de la forma esférica. Además, a medida que el diámetro de partícula se vuelve menor, la fuerza de cohesión interpartícula, en lugar del peso de la propia partícula, tiene más impacto en la densidad, y de ese modo la densidad aparente sin compactar tiende a ser menor. Sin embargo, no existe ninguna diferencia significativa en la densidad aparente sin compactar entre Ceolus® PH-101 y PH-102, o Ceolus® PH-301 y PH-302, que pertenecen a la misma serie pero difieren en sus diámetros medios de partícula. Por lo tanto, en la celulosa cristalina, se supone que la densidad aparente sin compactar varía dependiendo de factores distintos del diámetro de partícula, por ejemplo, la diferencia en la morfología de la partícula tal como la forma de la partícula. La densidad aparente sin compactar es un parámetro importante que caracteriza a las partículas.
Las densidades aparentes sin compactar medidas se compararon con los valores mostrados en los catálogos para evaluar la idoneidad del método para determinar las densidades aparentes empleado en este examen. Las densidades medidas no fueron diferentes de los valores que se muestran en los catálogos.
En la presente memoria, el "área superficial específica" se puede determinar mediante el segundo método para la determinación de área superficial específica (método BET), entre los ensayos generales que se describen en la Farmacopea Japonesa, decimocuarta edición, Parte I. Específicamente, el área superficial específica se puede determinar basándose en la fórmula BET de la cantidad de moléculas de nitrógeno adsorbidas sobre la superficie del polvo después de seis horas de vacío previo a una temperatura fija (77,35 Kelvin).
El área superficial específica varía dependiendo del tamaño de partícula, las propiedades superficiales, la presencia de poros, y similares. En general, a medida que el diámetro de partícula se vuelve menor, el área superficial específica tiende a ser mayor. Sin embargo, no existe ninguna diferencia significativa en el área superficial específica entre Ceolus® PH-101 y PH-102 o Ceolus® PH-301 y PH-302, que pertenecen a la misma serie pero difieren en sus diámetros medios de partícula. Como se infiere a partir del documento de Patente JP-B S56-38128, la razón es debida a que la celulosa cristalina está originalmente presente en forma de polvo poroso, y el área superficial específica no se altera significativamente incluso cuando se cambia el diámetro como resultado de una clasificación. Específicamente, se supone que el área superficial específica de la celulosa cristalina varía dependiendo de factores distintos del diámetro de partícula, por ejemplo, la morfología de la partícula tal como la estructura superficial de la partícula y el número de poros. Las grandes áreas superficiales específicas que se observan en Ceolus® PH-F20JP y Avicel® PH-105 llegan a ser valores importantes que indican características de partícula para la celulosa cristalina con una morfología de partícula característica.
En la presente memoria, el "ángulo de reposo" se refiere al ángulo de deslizamiento que puede mantener una fila de polvo acumulada de un modo tal que no se desmorone espontáneamente cuando se deja libre en el campo gravitatorio. El ángulo se puede medir mediante un método de flujo en embudo. Por ejemplo, la medición mediante el método de flujo en embudo calcula el deslizamiento de una pila de polvo que se ha soltado libremente a través de un embudo sobre un disco y se apila sobre un plano horizontal, basándose en el diámetro del plano circular inferior y en la altura de la pila de polvo.
El ángulo de reposo varía dependiendo del tamaño de partícula, las propiedades superficiales, y similares. En general, el ángulo tiende a ser mayor a medida que el diámetro de partícula se vuelve menor. El ángulo de reposo sirve como indicador de la fluidez del polvo, y un menor ángulo de reposo significa una mayor fluidez del polvo.
Los ángulos de reposo medidos se compararon con los valores de catálogo para evaluar la idoneidad del método de flujo en embudo convencional para la determinación de los ángulos de reposo empleado en este examen. No hubo ninguna diferencia entre los ángulos medidos y los valores de catálogo.
El diámetro medio de partícula, la densidad aparente sin compactar, el área superficial específica, y el ángulo de reposo son valores característicos representativos para identificar las propiedades físicas de la celulosa cristalina. Los valores característicos de la densidad aparente sin compactar, el área superficial específica, y el ángulo de reposo son parámetros complejos que no dependen simplemente solo del diámetro de partícula. La celulosa cristalina se puede caracterizar por especificación de las respectivas propiedades de partícula. Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente los parámetros respectivos según los métodos de medición que se han descrito anteriormente.
5
10
15
20
25
30
35
40
En otra realización de la presente invención, se pueden añadir otros vehículos o bases, ajustadores de pH, conservantes, estabilizantes, aromas, y absorbentes a las preparaciones nasales que se han descrito anteriormente, siempre que no exista ningún efecto adverso en el objetivo de la presente invención. Los vehículos o bases incluyen, por ejemplo, hidroxipropil celulosa, ácido algínico, quitosano, y gamma poliglutamato. Los ajustadores de pH incluyen, por ejemplo, fosfato dibásico sódico, ácido cítrico, y citrato sódico. Los conservantes incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio. Los aromas incluyen, por ejemplo, D-sorbitol, glicirricina, sacarina, y estevia. Los absorbentes incluyen, por ejemplo, ácido biliar.
Además, cuando el ion de calcio divalente del fosfato tribásico de calcio añadido mejora la formación de multímeros de fármacos cargados negativamente a través de enlaces coordinados o similares, y como resultado reduce la absorción nasal de fármacos, se pueden añadir alginato sódico, citrato sódico, glutamato sódico, AEDT, o similares como sustancias para capturar los iones de calcio divalentes.
Todos los documentos de la técnica anterior que se citan en la presente memoria se incorporan a la presente memoria por referencia.
Ejemplos
En lo sucesivo en la presente memoria, la presente invención se describirá más específicamente por referencia a los Ejemplos, pero no se pretende que quede limitada por los mismos.
El ángulo de reposo sirve como indicador representativo para evaluar la fluidez del polvo. En general, un ángulo mayor significa una menor fluidez del polvo. La Tabla 2 muestra los ángulos de reposo determinados cuando se añaden diversas proporciones (% (p/p) del peso total) de estearato de magnesio (Wako Pure Chemical Industries), talco (Wako Pure Chemical Industries), fosfato tribásico de calcio (Taihei Chemical Industrial Co., partículas seleccionadas para que tuvieran un diámetro de 38 pm o menos por clasificación), Ceolus® PH-301 (Asahi Kasei Chemicals Corporation), o almidón de maíz (Merck) a Ceolus® PH-F20JP (Asahi Kasei Chemicals Corporation), un producto de celulosa cristalina (primera celulosa cristalina) que sirve como vehículo eficaz para administración nasal.
Los componentes que se han descrito anteriormente se prepararon mediante mezcla homogénea de Ceolus® PH- F20JP con uno seleccionado entre estearato de magnesio, talco, fosfato tribásico de calcio, Ceolus® PH-301, y almidón de maíz en un mortero en condiciones de temperatura ambiente y una humedad relativa de un 60 % o menos.
Tabla 2 Ángulos de reposo medidos cuando se añade un agente individual
PROPORCIÓN DE ADICIÓN (% (p/p)
St-Mg TALCO TCP PH-301 ALMIDÓN
0,5 %
60,0 57,1 56,2 - -
1,0 %
57,1 57,1 55,2 - -
2,0 %
56,2 56,2 54,2 - -
5,0 %
55,7 55,7 53,1 59,6 57,1
10,0 %
56,2 55,2 50,8 58,4 57,1
20,0 %
- - - 56,7 57,1
St-Mg, estearato de magnesio; TALCO, t¿lco; TCP, fosfato tribásico de calcio; PH-301, Ceolus® Ph-301; ALMIDÓN, almidón de maíz.
En comparación a cuando se añadió solo Ceolus® PH-F20JP (62°), el ángulo de reposo se mejoró ligeramente por adición de estearato de magnesio o talco. Sin embargo, ni el estearato de magnesio ni el talco produjeron un efecto mejorador de la fluidez suficiente. Por otra parte, la adición de fosfato tribásico de calcio redujo el ángulo de reposo según la proporción de adición, y su efecto fue más fuerte que el del estearato de magnesio o el talco. Alternativamente, cuando se añadió Ceolus® PH-301 o almidón de maíz en una proporción de un 5 % a un 20 %, el efecto de reducción del ángulo de reposo apenas se observó incluso cuando se comparó con la adición de estearato de magnesio o talco.
La Tabla 3, y las Figuras 1-1 y 1-2 muestra los ángulos de reposo determinados cuando uno o dos agentes seleccionados entre uno de estearato de magnesio (Wako Pure Chemical Industries), talco (Wako Pure Chemical Industries), y fosfato tribásico de calcio (Taihei Chemical Industrial Co., partículas seleccionadas para que tuvieran
un diámetro de 38 |jm o menos por clasificación), y uno de Ceolus® PH-101 (Asahi Kasei Chemicals Corporation), Ceolus® PH-102 (Asahi Kasei Chemicals Corporation), Ceolus® PH-301 (Asahi Kasei Chemicals Corporation), Ceolus® PH-302 (Asahi Kasei Chemicals Corporation), y almidón de maíz (Merck) como segunda celulosa cristalina, se añadieron en diversas proporciones (% (p/p) del peso total) a Ceolus® PH-F20JP (Asahi Kasei Chemicals 5 Corporation), que es un producto de celulosa cristalina (primera celulosa cristalina) que sirve como vehículo eficaz para administración nasal.
Los componentes que se han descrito anteriormente se prepararon mediante el siguiente procedimiento. En primer lugar, se mezcló Ceolus® PH-F20JP con uno cualquiera seleccionado entre Ceolus® PH-101, Ceolus® pH-102, Ceolus® PH-301, Ceolus® PH-302, y almidón de maíz en un mortero en las condiciones de temperatura ambiente y 10 una humedad relativa del 60 % o menos. A continuación, se añadió uno cualquiera seleccionado entre estearato de magnesio, talco, y fosfato tribásico de calcio, y la mezcla resultante se mezcló homogéneamente.
Tabla 3 Ángulos de reposo medidos cuando se usaron en combinación un agente fluidificante y un agente mejorador de la fluidez
proporción DE ADICIÓN (% (p/p)
0,5 % 1,0 % 2,0 % 5,0 %
St-Mg
talco TCP St-Mg talco TCP St-Mg talco TCP St-Mg talco TCP
5 %
PH-101 - - - - - 55,2 - - 54,7 - - -
PH-102
- - - - - 55,2 - - 55,2 - - -
PH-301
- - 54,2 55,7 56,2 51,4 55,7 54,7 51,4 49,6
PH-302
- - - - - 54,2 - - 54,2 - - -
ALMIDÓN
- - 53,7 - - 53,1 - - 54,2 - - 50,8
10 %
PH-101 - - - 58,4 56,7 54,7 56,7 56,2 56,7 -
PH-102
- - - 58,4 55,7 55,2 56,2 55,2 55,2 - - -
PH-301
57,7 56,9 54,7 57,7 56,7 50,8 55,2 56,2 50,2 55,7 55,2 48,9
PH-302
- - - 56,7 55,7 54,2 56,2 56,2 54,2 - - -
ALMIDÓN
57,7 55,9 53,5 55,7 55,2 53,1 54,7 54,7 53,1 54,0 54,9 48,5
20 %
PH-101 - - - - - 53,7 - - 53,7 - - -
PH-102
- - - - - 52,6 - - 52,6 - - -
PH-301
- - 53,1 56,2 54,7 48,2 53,7 54,2 48,2 - - 47,6
PH-302
- - - - - 51,4 - - 52,6 - - -
ALMIDÓN
- 55,1 - - 51,4 - - 52,6 - - 48,5
St-Mg, estearato d¿ magnesio; TaLcO, t¿lco; TCP, fosfato tribásico de calcio; PH-101, Ceolus® PH-101; Ph-102, 15 Ceolus® PH-102; PH-301, Ceolus® PH-301; PH-302, Ceolus® PH-302; ALMIDÓN, almidón de maíz.
No hubo ninguna diferencia en el ángulo de reposo entre usar estearato de magnesio o talco como agente fluidificante en combinación con celulosa cristalina o almidón de maíz como agente mejorador de la fluidez, y usar estearato de magnesio o talco solo. No se descubrió que la combinación produjera ningún efecto mejorador de la fluidez. Por el contrario, se descubrió que el uso combinado de fosfato tribásico de calcio como agente fluidificante y 20 celulosa cristalina o almidón de maíz como agente mejorador de la fluidez produjo el efecto mejorador de la fluidez cuando se compara con el uso de ello solo.
5
10
15
20
25
30
35
40
En particular, cuando se usó celulosa cristalina como agente mejorador de la fluidez en combinación, se reveló que Ceolus® PH-301 era el más eficaz. La fluidez mejoró incluso cuando se añadió solo un 5 % (p/p) de Ceolus® PH-301.
Alternativamente, también se reveló que el uso combinado de almidón de maíz como agente mejorador de la fluidez en un contenido de un 5 % (p/p) o más mejoró la fluidez.
Además, cuando se usó fosfato tribásico de calcio en combinación con un producto de celulosa cristalina distinto de Ceolus® PH-301, el efecto de combinación se detectó cuando la celulosa cristalina se añadió como agente mejorador de la fluidez en una proporción de un 20 % o más (Figura 2).
Es digno de mención que la celulosa cristalina y el almidón no tuvieron casi ninguna contribución en el efecto mejorador de la fluidez cuando se usaron solos, pero mejoraron la fluidez cuando se usaron en combinación con fosfato tribásico de calcio.
Además, como se muestra en la Figura 3-1, el efecto mejorador de la fluidez del uso combinado de fosfato tribásico de calcio y Ceolus® PH-301 mejoró según la proporción de fosfato tribásico de calcio añadido, lo que demuestra que la fluidez se puede controlar ajustando la proporción de fosfato tribásico de calcio.
Además, como se muestra en la Figura 3-2, se demostró que el efecto mejorador de la fluidez del uso combinado de fosfato tribásico de calcio y almidón de maíz se pudo mejorar sensiblemente mediante la adición de un 5 % (p/p) o más de fosfato tribásico de calcio.
A continuación, se llevaron a cabo investigaciones adicionales por adición de diversos fármacos a las combinaciones de los componentes mejoradores de la fluidez que se observó que tenían efecto mejorador de la fluidez. Las combinaciones contienen Ceolus® PH-F20JP (Asahi Kasei Chemicals Corporation) como vehículo para administración nasal, cualquiera de Ceolus® PH-301 (Asahi Kasei Chemicals Corporation) o almidón de maíz (Merck) como agente mejorador de la fluidez, y fosfato tribásico de calcio (Taihei Chemical Industrial Co., partículas seleccionadas para que tuvieran un diámetro de 38 pm o menos por clasificación) como agente fluidificante.
Según las formulaciones que se enumeran en la Tabla 4, se prepararon diversas preparaciones en unas condiciones de temperatura ambiente y una humedad relativa de un 60 % o menos. Cuando el componente mejorador de la fluidez comprendió una primera celulosa cristalina y fosfato tribásico de calcio, las preparaciones se prepararon mezclando en primer lugar una sustancia fisiológicamente activa y Ceolus® PH-F20JP conjuntamente, y a continuación mezclando el fosfato tribásico de calcio con la mezcla resultante.
Alternativamente, cuando el componente mejorador de la fluidez comprendió una primera celulosa cristalina, fosfato tribásico de calcio, y una segunda celulosa cristalina o almidón, las preparaciones se prepararon mezclando en primer lugar una sustancia fisiológicamente activa y Ceolus® PH-F20JP conjuntamente, a continuación añadiendo Ceolus® PH-301 o almidón de maíz, y finalmente añadiendo fosfato tribásico de calcio a la mezcla resultante en un mortero.
Los fármacos que se usaron fueron clorhidrato de granisetrón (Chemagis), clorhidrato de ondansetrón (LKT Laboratories), y clorhidrato de tropisetrón (LKT Laboratories), todo los cuales son agentes antieméticos; trihidrato de clorhidrato de morfina (Takeda Pharmaceutical Company), citrato de fentanilo (Fine Chemicals), y clorhidrato de oxicodona (Mallinckrodt), todos los cuales son agentes analgésicos; succinato de sumatriptán (Tronto Research Chemicals) y zolmitriptán (Lundbeck), todos los cuales son agentes antimigraña; dipropionato de beclometasona (USP Convention) y maleato de ketotifeno (LKT Laboratories), todos los cuales son agentes terapéuticos para rinitis; insulina humana (intergen), un agente terapéutico para diabetes; gonadotropina menopáusica humana (Wako Pure Chemical Industries), un agente terapéutico para infertilidad; y hormona paratiroidea (1-34) (Bachem), un agente terapéutico para osteoporosis.
Tabla 4 Lista de formulaciones para preparaciones nasales que contienen diversos fármacos
EJEMPLO
COMPOSICIÓN CANTIDAD TOTAL
FÁRMACO*
VEHÍCULO PARA ADMINISTRACIÓN NASAL AGENTE MEJORADOR DE LA FLUIDEZ AGENTE LUBRICANTE/ FLUIDIFICANTE
PH-F20JP
PH-301 ALMIDÓN St-Mg TALCO TCP
GRANISETRÓN
EJEMPLO 1 0,40 g 8,45 g 1 g - - - 0,1 g 10 g
EJEMPLO 2
0,40 g 7,45 g 2 g - - - 0,1 g 10 g
EJEMPLO
COMPOSICIÓN CANTIDAD TOTAL
FÁRMACO*
VEHÍCULO PARA ADMINISTRACIÓN NASAL AGENTE MEJORADOR DE LA FLUIDEZ AGENTE LUBRICANTE/ FLUIDIFICANTE
PH-F20JP
PH-301 ALMIDÓN St-Mg TALCO TCP
ONDANSETRÓN
EJEMPLO 3-1 0,40 g 8,40 g 1 g - _- - 0,1 g 10 g
EJEMPLO 3-2
3,20 g 4,86 g 1 g - - - 0,15 g 10 g
MORFINA
EJEMPLO 4 0,80 g 7,85 g 1 g - - - 0,1 g 10 g
EJEMPLO 5-1
0,80 g 7,75 g 1 g - - - 0,2 g 10 g
EJEMPLO 5-2
4,50 g 2,97 g 1 g - - - 0,1 g 10 g
EJEMPLO 6
0,80 g 7,85 g - 1 g - - 0,1 g 10 g
FENTANILO
EJEMPLO 7-1 0,06 g 8,81 g 1 g - - - 0,1 g 10 g
EJEMPLO 7-2
0,04 g 8,86 g 1 g - - - 0,08 g 10 g
OXICODONA
EJEMPLO S 1,50 g 7,23 g 1 g - - - 0,1 g 10 g
SUMATRIPTÁN
EJEMPLO 9-1 1,20 g 7,22 g 1 g - - - 0,1 g 10 g
EJEMPLO 9-2
4,00 g 3,30 g 1 g - - - 0,1 g 10 g
BECLOMETASO NA
EJEMPLO 10 2,0 mg 8,898 g 1 g - - - 0,1 g 10 g
KETOTIFENO
EJEMPLO 11 2,0 mg 8,897 g 1 g - - - 0,1 g 10 g
INSULINA
EJEMPLO 12 121,7 mg (3200 U) 8,78 g 1 g - - - 0,1 g 10 g
EJEMPLO 13
121,7 mg (3200 U) 8,68 g 1 g - - - 0,2 g 10 g
EJEMPLO 14
121,7 mg (3200 U) 8,78 g - 1 g - - 0,1 g 10 g
HMG
EJEMPLO 15 9,6 mg (500 U) 0,435 g 0,05 g - - - 0,005 g 0,5 g
PTH(1-34)
EJEMPLO 16 1,6 mg** 0,430 g 0,05 g - - - 0,004 g 0,5 g
ZOLMITRIPTÁN
EJEMPLO 17 1,00 g 7,90 g 1 g - - - 0,1 g 10 g
PH-F20JP, Ceolus® PH-F20JP; PH-301,' Ceolus® PH-301; ALMIDÓN, almidón de maíz; St-Mg, estearato de magnesio; TALCO, talco; TCP, fosfato tribásico de calcio.
HMG, gonadotropina menopáusica humana; PTH(1-34), hormona paratiroidea.
* Equivalente de base libre.
5 ** Contenido del péptido de un 76 %.
Mientras tanto, como ejemplos comparativos, se prepararon y se evaluaron algunas preparaciones nasales. Las preparaciones se prepararon por mezcla de diversos fármacos con Ceolus® PH-F20JP (Asahi Kasei Chemicals
Corporation) como vehículo para administración nasal en un mortero, o por mezcla de diversos fármacos con Ceolus® PH-F20JP (Asahi Kasei Chemicals Corporation) como vehículo para administración nasal, cualquiera de Ceolus® PH-301 (Asahi Kasei Chemicals Corporation) o almidón de maíz (Merck) como agente mejorador de la fluidez, y cualquiera de estearato de magnesio (Wako Pure Chemical Industries) o talco (Wako Pure Chemical 5 Industries) como agente lubricante/fluidificante.
Según las formulaciones que se enumeran en la Tabla 5, se prepararon diversas preparaciones en unas condiciones de temperatura ambiente y una humedad relativa de un 60 % o menos mediante el procedimiento que se describe a continuación.
Cuando se usó solamente la primera celulosa cristalina como componente mejorador de la fluidez, las preparaciones 10 nasales se prepararon por mezcla de Ceolus® PH-F20JP con una sustancia fisiológicamente activa.
Cuando el componente mejorador de la fluidez incluyó la primera celulosa cristalina y un agente
lubricante/fluidificante, las preparaciones nasales se prepararon mezclando en primer lugar Ceolus® PH-F20JP con una sustancia fisiológicamente activa y a continuación añadiendo estearato de magnesio o talco a ello.
Cuando el componente mejorador de la fluidez contuvo la primera celulosa cristalina, un agente
15 lubricante/fluidificante, y segunda celulosa cristalina o almidón, las preparaciones nasales se prepararon mezclando en primer lugar Ceolus® PH-F20JP con una sustancia fisiológicamente activa, añadiendo a continuación Ceolus® PH-301 o almidón de maíz, y añadiendo finalmente estearato de magnesio o talco a ello en un mortero.
Tabla 5 Lista de formulaciones para preparaciones nasales que contienen diversos fármacos (Ejemplos Comparativos)
EJEMPLO COMPARATIVO
COMPOSICIÓN CANTIDAD TOTAL
FÁRMACO*
VEHÍCULO PARA ADMINISTRACIÓN NASAL AGENTE MEJORADOR DE LA FLUIDEZ AGENTE LUBRICANTE/ FLUIDIFICANTE
PH-F20JP
PH-301 ALMIDÓN St-Mg TALCO TCP
GRANISETRÓN
EJEMPLO COMPARATIVO 1 0,40 g 9,55 g - - - - - 10 g
EJEMPLO COMPARATIVO 2
0,40 g 8,45 g 1 g - 0,1 g - - 10 g
ONDANSETRÓN
EJEMPLO COMPARATIVO 3 0,40 g 9,5 g - - - - - 10 g
MORFINA
EJEMPLO COMPARATIVO 4 0,80 g 8,95 g - - - - - 10 g
EJEMPLO COMPARATIVO 5
0,80 g 7,85 g 1 g - 0,1 g - - 10 g
EJEMPLO COMPARATIVO 6
0,80 g 7,85 g 1 g - - 0,1 g - 10 g
EJEMPLO COMPARATIVO 7
0,80 g 7,85 g - 1 g 0,1 g - - 10 g
FENTANILO
EJEMPLO COMPARATIVO 8 0,06 g 9,91 g - - - - - 10 g
OXICODONA
EJEMPLO COMPARATIVO 9 1,50 g 8,33 g - - - - - 10 g
EJEMPLO COMPARATIVO
COMPOSICIÓN CANTIDAD TOTAL
FÁRMACO*
VEHÍCULO PARA ADMINISTRACIÓN NASAL AGENTE MEJORADOR DE LA FLUIDEZ AGENTE LUBRICANTE/ FLUIDIFICANTE
PH-F20JP
PH-301 ALMIDÓN St-Mg TALCO TCP
SUMATRIPTÁN
EJEMPLO COMPARATIVO 10-1 1,20 g 8,32 g - - - - - 10 g
EJEMPLO COMPARATIVO 10-2
1,20 g 7,22 g 1 g - 0,1 g - - 10 g
BECLOMETASONA
EJEMPLO COMPARATIVO 11 2,0 mg 9,998 g - - - - - 10 g
KETOTIFENO
EJEMPLO COMPARATIVO 12 2,0 mg 9,997 g - - - - - 10 g
INSULINA
EJEMPLO COMPARATIVO 13 121,7 mg (3200 U) 9,88 g - - - - - 10 g
EJEMPLO COMPARATIVO 14
121,7 mg (3200 U) 8,78 g 1 g - 0,1 g - - 10 g
EJEMPLO COMPARATIVO 15
121,7 mg (3200 U) 8,78 g - 1 g - 0,1 g - 10 g
HMG
EJEMPLO COMPARATIVO 16 9,6 mg (500 U) 0,490 g - - - - - 0,5 g
PTH(1-34)
EJEMPLO COMPARATIVO 17-1 1,6 mg** 0,498 g - - - - - 0,5 g
EJEMPLO COMPARATIVO 17-2
1,6 mg** 0,444 g 0,05 g - 0,005 g - - 0,5 g
ZOLMITRIPTÁN
EJEMPLO COMPARATIVO 18 1,00 g 9,00 g - - - - - 10 g
PH-F20JP, Ceolus® PH-F20JP; PH-301, Ceolus® PH-301; ALMIDÓN, almidón de maíz; St-Mg, estearato de magnesio; TALCO, talco; TCP, fosfato tribásico de calcio.
HMG, gonadotropina menopáusica humana; PTH(1-34), hormona paratiroidea.
* Equivalente de base libre.
5 ** Contenido del péptido de un 76 %.
La Tabla 6 muestra los resultados de la medición de los ángulos de reposo de las preparaciones nasales preparadas según las formulaciones que se muestran en las Tablas 4 y 5.
Tabla 6 Ángulos de reposo para diversas preparaciones nasales
FÁRMACO
ÁNGULO DE REPOSO (GRADOS)
GRANISETRÓN
EJEMPLO 1 51,8
EJEMPLO 2
50,0
EJEMPLO COMPARATIVO 1
57,0
EJEMPLO COMPARATIVO 2
57,6
ONDANSETRÓN
EJEMPLO 3-1 51,8
EJEMPLO 3-2
52,0
EJEMPLO COMPARATIVO 3
57,0
MORFINA
EJEMPLO 4 52,6
EJEMPLO 5-1
50,1
EJEMPLO 5-2
49,8
EJEMPLO 6
52,6
EJEMPLO COMPARATIVO 4
62,1
EJEMPLO COMPARATIVO 5
58,8
EJEMPLO COMPARATIVO 6
58,2
EJEMPLO COMPARATIVO 7
58,2
FENTANILO
EJEMPLO 7-1 51,8
EJEMPLO 7-2
51,8
EJEMPLO COMPARATIVO 8
61,6
OXICODONA
EJEMPLO 8 52,6
EJEMPLO COMPARATIVO 9
62,1
SUMATRIPTÁN
EJEMPLO 9-1 51,8
EJEMPLO 9-2
51,3
EJEMPLO COMPARATIVO 10-1
61,6
EJEMPLO COMPARATIVO 10-2
57,7
BECLOMETASONA
EJEMPLO 10 50,8
EJEMPLO COMPARATIVO 11
61,6
KETOTIFENO
EJEMPLO 11 51,8
FÁRMACO
ÁNGULO DE REPOSO (GRADOS)
EJEMPLO COMPARATIVO 12 62,1
EJEMPLO 12 51,8
EJEMPLO 13 50,1
INSULINA
EJEMPLO 14 52,6
EJEMPLO COMPARATIVO 13 59,4
EJEMPLO COMPARATIVO 14 57,6
EJEMPLO COMPARATIVO 15 56,3
ZOLMITRIPTÁN
EJEMPLO 17 50,1
EJEMPLO COMPARATIVO 18 59,4
Independientemente del tipo de fármaco añadido, se mostró que las preparaciones nasales de la presente invención tienen un efecto de reducción del ángulo de reposo, es decir, el efecto mejorador de la fluidez. Se confirmó la misma tendencia en la Tabla 3.
5 A continuación, se sometieron a ensayó vehículos que contenían diversos componentes mejoradores de la fluidez para la variación entre la cantidad de llenado por cápsula para evaluar el efecto mejorador de la fluidez.
Cuando se usa un polvo con una mala fluidez para llenar cápsulas, en general, la cantidad de llenado tiende a variar entre cápsulas. Esto es debido a que se tienden a formar separaciones entre las partículas de polvo, y el flujo de polvo tiende a ser irregular debido a la mala fluidez en el vertido del polvo en las cápsulas. La variación en la 10 cantidad de llenado por cápsula cambia sensiblemente la cantidad de fármaco añadido, y da como resultado variaciones en la dosificación individual de fármaco entre las cápsulas. Por consiguiente, la uniformidad en la cantidad de llenado por cápsula contribuye a la productividad de las preparaciones de cápsula, y es un factor importante para determinar una dosificación adecuada.
Se llevó a cabo un ensayo de llenado de cápsulas para evaluar si la mejora de la fluidez afecta a la variación en la 15 cantidad de llenado por cápsula. Después de producirlos, se llenaron diversos vehículos para administración nasal en 50 cápsulas (gelatina, cápsula de tamaño 1) usando un dispositivo de llenado de cápsulas manual (máquina de llenado de cápsulas manual disponible en el mercado; Cap-M-Quick™, S.L. Sanderson y Co.), y se determinó la cantidad de llenado en cada cápsula para comparar las variaciones. La Tabla 7 muestra el porcentaje de las cantidades de llenado mínima y máxima usando la cantidad de llenado media para 50 cápsulas como estándar, y las 20 desviaciones estándar (SD) de las variaciones en las cantidades de llenado (%) de 50 cápsulas. La Figura 4 muestra las variaciones de llenado entre 50 cápsulas. La Figura 5 muestra la relación entre el ángulo de reposo y la variación en la cantidad de llenado por cápsula (%).
Tabla 7 Uniformidad de la cantidad de llenado por cápsula
MÍNIMO (%) MÁXIMO (%) SD
PH-F20JP
87,1 115,0 6,1
PH-F20JP + 10 % de PH-301
91,3 112,6 5,0
PH-F20JP + 1 % de St-Mg
90,6 109,8 5,2
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 1 % de St-Mg
91,8 115,3 4,4
MÍNIMO (%) MÁXIMO (%) SD
PH-F20JP + 1 % de TALCO
91,7 109,4 4,3
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 1 % de TALCO
87,8 109,7 5,2
PH-F20JP + 1 % de TCP
92,1 107,8 4,0
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 1 % de TCP
95,9 104,3 2,3
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 0,5 % de TCP
91,7 107,4 3,9
PH-F20JP + 5 % de PH-301 + 1 % de TCP
90,3 104,4 2,8
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 2 % de TCP
95,0 104,4 2,3
PH-F20JP + 20 % de PH-301 + 1 % de TCP
95,7 104,5 2,2
PH-F20JP + 10 % de ALMIDÓN
87,8 109,7 4,9
PH-F20JP + 10 % de ALMIDÓN + 5 % de St-Mg
90,1 108,9 4,0
PH-F20JP + 10 % de ALMIDÓN + 5 % de TALCO
90,5 136,1 7,0
PH-F20JP + 5 % de TCP
91,4 107,8 3,9
PH-F20JP + 10 % de ALMIDÓN + 5 % de TCP
94,1 105,7 2,8
St-Mg, estearato de magnesio; TALCO, talco; TCP, fosfato tribásico de calCio; PH-F20JP, Ceolus® PH-F20JP; PH- 301, Ceolus® PH-301; ALMIDÓN, almidón de maíz.
Como se muestra en la Figura 4, la variación en la cantidad de llenado por cápsula se redujo mediante el uso combinado de Ceolus® PH-F20JP (Asahi Kasei Chemicals Corporation) como vehículo, cualquiera de Ceolus® PH- 5 301 (Asahi Kasei Chemicals Corporation) o almidón de maíz (Merck) como agente mejorador de la fluidez, y fosfato
tribásico de calcio (Taihei Chemical Industrial Co., se seleccionaron partículas con un diámetro de 38 pm o menos por clasificación) como agente fluidificante. Se descubrió que la preparación H que se muestra en la Figura 4 se pudo llenar en cápsulas con un intervalo de variación de ± 5 %.
Alternativamente, como se muestra en la Figura 5, existe una correlación positiva entre el ángulo de reposo y la 10 variación en la cantidad de llenado por cápsula (%). De ese modo, se demuestra que el ángulo de reposo sirve como indicador para evaluar la uniformidad en el llenado de cápsulas.
A continuación, diversas preparaciones nasales que contenían los fármacos enumerados en las Tablas 4 y 5 también se sometieron a ensayo para el llenado de cápsulas según el mismo procedimiento. La Tabla 8 muestra los datos relacionados con la uniformidad en el llenado de cápsulas.
15 Tabla 8 Uniformidad en la cantidad de llenado por cápsula
FÁRMACO
MÍNIMO (%) MÁXIMO (%) SD
GRANISETRÓN
EJEMPLO 1 96,0 102,9 2,1
EJEMPLO COMPARATIVO 1
84,1 120,7 6,4
EJEMPLO COMPARATIVO 2
89,3 117,5 5,0
ONDANSETRÓN
EJEMPLO 3-1 94,5 104,9 2,5
FÁRMACO
MÍNIMO (%) MÁXIMO (%) SD
EJEMPLO 3-2 95,0 106,0 2,6
EJEMPLO COMPARATIVO 3
82,3 120,1 5,5
MORFINA
EJEMPLO 4 93,7 104,4 2,4
EJEMPLO 5-1
95,9 103,2 2,1
EJEMPLO 5-2
95,2 103,0 2,2
EJEMPLO 6
92,0 108,4 3,2
EJEMPLO COMPARATIVO 4
80,3 122,2 7,3
EJEMPLO COMPARATIVO 5
87,5 117,7 5,7
EJEMPLO COMPARATIVO 6
85,1 120,3 6,3
EJEMPLO COMPARATIVO 7
84,0 121,1 5,9
FENTANILO
EJEMPLO 7-2 95,2 104,0 2,3
EJEMPLO COMPARATIVO 8
85,9 113,5 5,3
OXICODONA
EJEMPLO 8 94,1 106,5 2,9
EJEMPLO COMPARATIVO 9
92,2 109,0 3,5
SUMATRIPTÁN
EJEMPLO 9-1 93,9 103,0 2,4
EJEMPLO 9-2
94,2 102,8 2,3
EJEMPLO COMPARATIVO 10-1
79,8 123,3 7,5
EJEMPLO COMPARATIVO 10-2
89,4 118,7 4,7
BECLOMETASONA
EJEMPLO 10 95,3 104,8 2,2
EJEMPLO COMPARATIVO 11
83,7 119,0 5,9
KETOTIFENO
EJEMPLO 11 96,1 103,8 2,3
EJEMPLO COMPARATIVO 12
85,9 121,3 6,2
INSULINA
EJEMPLO 12 94,5 105,0 2,6
EJEMPLO 14
92,1 109,9 3,3
EJEMPLO COMPARATIVO 13
78,4 124,7 8,1
EJEMPLO COMPARATIVO 14
83,1 117,9 7,0
EJEMPLO COMPARATIVO 15
82,3 125,3 7,8
5
10
15
20
25
FÁRMACO
MÍNIMO (%) MÁXIMO (%) SD
ZOLMITRIPTÁN
EJEMPLO 17 95,6 103,2 2,2
EJEMPLO COMPARATIVO 18
83,2 129,7 5,9
El grado de variación en la cantidad de llenado por cápsula fue evidentemente menor en las preparaciones obtenidas por combinación de diversos fármacos con Ceolus® PH-F20JP (Asahi Kasei Chemicals Corporation) como vehículo, cualquiera de Ceolus® PH-301 (Asahi Kasei Chemicals Corporation) o almidón de maíz (Merck) como agente mejorador de la fluidez, y fosfato tribásico de calcio (Taihei Chemical Industrial Co., se seleccionaron partículas con un diámetro de 38 pm o menos por clasificación) como agente fluidificante. Esta tendencia en el llenado de cápsulas fue la misma que la de los vehículos de administración nasal mostrados en la Tabla 7 que no contenían fármaco.
Como se ha descrito anteriormente, debido a la fluidez mejorada de las preparaciones en polvo, las preparaciones nasales de la presente invención exhibieron el efecto de mejorar sensiblemente la uniformidad en la cantidad de llenado por cápsula.
A continuación, se evaluaron diversos vehículos que contenían componentes mejoradores de la fluidez para la fluidez mediante el ensayo de desprendimiento-deslizamiento.
Se sometieron a ensayo las propiedades de desprendimiento de pilas de vehículos en polvo acumulados para evaluar la fluidez de los vehículos en polvo usando un método diferente del que se usa para determinar el ángulo de reposo. El ensayo se llevó a cabo con el siguiente procedimiento: se vertieron vehículos en polvo en un vaso de un volumen particular (7,5 cm de alto x 2,5 cm de ancho x 2,5 cm de profundidad) desde la parte superior, y después de alcanzar el polvo la parte superior del vaso lleno, se determinó el peso (A) de llenado. A continuación, se retiró una pared lateral del vaso y se determinó el peso (B) del polvo que fluyó hacia el exterior desde el vaso. La proporción de polvo que fluye hacia el exterior (= B/A x 100) se denominó proporción de desprendimiento-deslizamiento y se usó como indicador de la fluidez. Este método permite comparar numéricamente el efecto de deslizamiento/flujo hacia el exterior de las partículas de los vehículos en polvo. La proporción sirve como indicador de si los vehículos en polvo fluyen uniformemente a través de la ruta de flujo de una máquina de llenado de cápsulas y fluyen uniformemente al mortero con un volumen particular situado en una placa giratoria para determinar la cantidad de llenado por cápsula (véase la Figura 6).
Las proporciones de desprendimiento-deslizamiento de diversos vehículos (valores medios por triplicado) se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9 Proporción de partículas desprendidas/deslizadas desde un vaso
RADIO MEDIO DE LAS PARTÍCULAS DESPRENDIDAS/ DESLIZADAS (%) SD
PH-F20JP
0,0 0,0
PH-F20JP + 10 % de PH-301
0,0 0,0
PH-F20JP + 1 % de St-Mg
0,0 0,0
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 1 % de St-Mg
0,0 0,0
PH-F20JP + 1 % de TALCO
0,0 0,0
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 1 % de TALCO
11,5 3,3
PH-F20JP + 1 % de TCP
30,2 5,1
RADIO MEDIO DE LAS PARTÍCULAS DESPRENDIDAS/ DESLIZADAS (%) SD
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 1 % de TCP
61,5 2,5
PH-F20JP + 10 % de ALMIDÓN
0,0 0,0
PH-F20JP + 10 % de ALMIDÓN + 5 % de St-Mg
0,0 0,0
PH-F20JP + 10 % de ALMIDÓN + 5 % de TALCO
8,9 2,6
PH-F20JP + 10 % de ALMIDÓN + 5 % de TCP
40,0 5,7
Como se muestra en la Tabla 9, el desprendimiento/deslizamiento desde el vaso se observó solo en las preparaciones que contenían fosfato tribásico de calcio, entre los casos donde se usaron Ceolus® PH-F20JP (Asahi Kasei Chemicals Corporation) como vehículo, y uno cualquiera de estearato de magnesio, talco, y fosfato tribásico 5 de calcio como agente fluidificante. Además, el desprendimiento/deslizamiento desde el vaso también se observó cuando se añadió talco o fosfato tribásico de calcio, entre los casos donde se usó uno cualquiera de estearato de magnesio, talco, y fosfato tribásico de calcio como agente fluidificante en una mezcla de Ceolus® PH-F20JP (Asahi Kasei Chemicals Corporation) como vehículo y cualquiera de Ceolus® PH-301 (Asahi Kasei Chemicals Corporation) o almidón de maíz (Merck) como agente mejorador de la fluidez. Se demostró que las preparaciones que contenían 10 fosfato tribásico de calcio como aditivo se desprendían y se deslizaban de forma considerablemente más fácil que las preparaciones que contenían talco como aditivo.
Además, también se evaluaron diversas preparaciones nasales que contenían los fármacos enumerados en las Tablas 4 y 5 para la propiedad de desprendimiento/deslizamiento según el mismo procedimiento. Las proporciones de desprendimiento-deslizamiento (valores medios por triplicado) se muestran en la Tabla 10.
15 Tabla 10 Proporción de partículas desprendidas/deslizadas desde un vaso
FÁRMACO
RADIO MEDIO DE LAS PARTÍCULAS DESPRENDIDAS/ DESLIZADAS (%) SD
GRANISETRÓN
EJEMPLO 1 63,1 2,1
EJEMPLO COMPARATIVO 1
0,0 0,0
EJEMPLO COMPARATIVO 2
0,0 0,0
ONDANSETRÓN
EJEMPLO 3-1 60,8 1,7
EJEMPLO 3-2
58,7 1,0
EJEMPLO COMPARATIVO 3
0,0 0,0
MORFINA
EJEMPLO 4 61,0 1,8
EJEMPLO 5-1
65,9 2,6
EJEMPLO 5-2
69,8 1,3
EJEMPLO 6
28,7 3,4
FÁRMACO
RADIO MEDIO DE LAS PARTÍCULAS DESPRENDIDAS/ DESLIZADAS (%) SD
EJEMPLO COMPARATIVO 4 0,0 0,0
EJEMPLO COMPARATIVO 5
0,0 0,0
EJEMPLO COMPARATIVO 6
7,1 3,0
EJEMPLO COMPARATIVO 7
0,0 0,0
FENTANILO
EJEMPLO 7-2 70,1 3,0
EJEMPLO COMPARATIVO 8
0,0 0,0
OXICODONA
EJEMPLO 8 64,1 2,7
EJEMPLO COMPARATIVO 9
0,0 0,0
SUMATRIPTÁN
EJEMPLO 9-1 61,0 2,5
EJEMPLO 9-2
62,5 1,2
EJEMPLO COMPARATIVO 10-1
0,0 0,0
EJEMPLO COMPARATIVO 10-2
0,0 0,0
BECLOMETASONA
EJEMPLO 10 65,0 2,9
EJEMPLO COMPARATIVO 11
0,0 0,0
KETOTIFENO
EJEMPLO 11 64,6 3,2
EJEMPLO COMPARATIVO 12
0,0 0,0
INSULINA
EJEMPLO 12 67,7 2,3
EJEMPLO 14
24,3 3,9
EJEMPLO COMPARATIVO 13
0,0 0,0
EJEMPLO COMPARATIVO 14
0,0 0,0
EJEMPLO COMPARATIVO 15
10,2 2,6
ZOLMITRIPTÁN
EJEMPLO 17 63,1 2,0
EJEMPLO COMPARATIVO 18
0,0 0,0
Se demostró que las preparaciones obtenidas por combinación de diversos fármacos con Ceolus® PH-F20JP (Asahi Kasei Chemicals Corporation) como vehículo, cualquiera de Ceolus® PH-301 (Asahi Kasei Chemicals Corporation) o almidón de maíz (Merck) como agente mejorador de la fluidez, y fosfato tribásico de calcio (Taihei Chemical 5 Industrial Co., se seleccionaron partículas con un diámetro de 38 pm por clasificación) como agente fluidificante se desprendían y se deslizaban con mucha mayor facilidad.
Como se ha descrito anteriormente, se demostró que las preparaciones nasales de la invención tienen una propiedad de desprendimiento/deslizamiento sensiblemente mejorada con respecto a la fluidez.
A continuación, se evaluaron vehículos que contenían diversos componentes mejoradores de la fluidez para su eficacia de pulverización mediante un dispositivo nasal.
5 Es necesario usar un dispositivo nasal o similar para pulverizar una preparación en polvo de cápsula en la cavidad nasal, que es el sitio administración. Dado que la fluidez de las preparaciones en polvo es un factor importante que determina la cantidad de pulverización mediante un dispositivo nasal y la uniformidad de la pulverización, se compararon las eficacias de pulverización mediante un dispositivo nasal entre vehículos en polvo. Se usaron los equipos disponibles en el mercado Publizer® (Teijin Pharma) y Fit-lizer® (Bioactis, Ltd.), que estaba en desarrollo, 10 para evaluar los dispositivos nasales para preparaciones en polvo de cápsula.
Se llenaron diversos vehículos (10, 25, o 50 mg) con gran precisión en cápsulas HPMC de tamaño 2, y se presionó el componente de bomba de un dispositivo nasal con una presión externa constante (30 kPa). La cantidad de pulverización se determinó basándose en el cambio en el peso del dispositivo nasal. El componente de bomba se presionó cinco veces consecutivamente para Publizer®, y una vez para Fit-lizer®. Con el fin de presionar el 15 componente de bomba del dispositivo nasal con una presión constante, se preparó y se usó en el ensayo un dispositivo de pulverización que usaba un cilindro de aire para presionar. La presión mínima cuando una mujer sana presiona la bomba se adopta como la presión externa (30 kPa) para presionar el componente de bomba.
Las tablas 11 y 12 muestran las eficacias de pulverización medias de pulverización y sus desviaciones estándar (SD) para 10 cápsulas llenadas con cada uno de los diversos vehículos en polvo cuando se pulverizan usando un 20 dispositivo nasal. Los diagramas correspondientes se muestran en las Figuras 7-1 y 7-2.
Tabla 11 Eficacia de pulverización del dispositivo nasal Publizer
DISPOSITIVO NASAL: PUBLIZER
CANTIDAD DE LLENADO DE CÁPSULA (mg/CÁPSULA) EFICACIA MEDIA DE PULVERIZACIÓN (%) SD
PH-F20JP
10 64,2 9,6
25
54,9 12,2
50
57,0 10,4
PH-F20JP + 10 % de PH-301
10 69,9 10,0
25
56,7 9,6
50
58,4 7,3
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 1 % de St-Mg
10 70,5 7,8
25
62,8 8,7
50
58,0 6,7
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 1 % de TALCO
10 66,7 14,0
25
63,2 8,2
50
57,8 8,1
PH-F20JP + 1 % de TCP
10 71,2 8,0
25
69,7 8,0
DISPOSITIVO NASAL: PUBLIZER
CANTIDAD DE LLENADO DE CÁPSULA (mg/CÁPSULA) EFICACIA MEDIA DE PULVERIZACIÓN (%) SD
50 66,0 8,1
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 1 % de TCP
10 78,9 3,4
25
82,7 5,2
50
76,0 7,7
PH-F20JP + 10 % de ALMIDÓN
25 57,8 9,7
PH-F20JP + 10 % de ALMIDÓN + 5 % de TCP
25 72,9 5,2
St-Mg, estearato de magnesio; TALCO, talco; TCP, fosfato tribásico de calcio; PH-F20JP, Ceolus® PH-F20JP; PH- 301, Ceolus® PH-301; ALMIDÓN, almidón de maíz.
Tabla 12 Eficacia de pulverización mediante un dispositivo nasal (Fit-lizer)
DISPOSITIVO NASAL: FIT-LIZER
CANTIDAD DE LLENADO DE CÁPSULA (mg/CÁPSULA) EFICACIA MEDIA DE PULVERIZACIÓN (%) SD
PH-F20JP
50 91,0 4,7
PH-F20JP + 10 % de PH-301
50 92,3 2,9
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 1 % de St-Mg
50 92,5 2,1
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 1 % de TALCO
50 92,7 2,6
PH-F20JP + 1 % de TCP
50 93,2 2,5
PH-F20JP + 10 % de PH-301 + 1 % de TCP
50 95,2 0,7
St-Mg, estearato de magnesio; TALCO, talco; TCP, fosfato tribásico de calcio; PH-F20JP, Ceolus® PH-F20JP; PH- 5 301, Ceolus® PH-301.
Como se observa claramente en las Tablas 11 y 12, y las Figuras 7-1 y 8, se demostró que la cantidad del vehículo de PH-F20JP más PH-301 y fosfato tribásico de calcio pulverizada desde un dispositivo nasal es estadística y significativamente mayor que la de otros vehículos. Además, como se muestra en la Figuras 7-2, se descubrió que la eficacia de pulverización para el vehículo de PH-F20JP más PH-301 y fosfato tribásico de calcio es altamente 10 estable, independientemente de los cambios en la cantidad de preparación en una cápsula. Además, como se
muestra en la Figuras 7-2, también se demostró que la cantidad del vehículo de PH-F20JP más almidón y fosfato
tribásico de calcio pulverizada desde un dispositivo nasal es estadística y significativamente mayor que la de otros vehículos.
También se evaluaron diversas preparaciones nasales que contenían los fármacos enumerados en las Tablas 4 y 5 15 para la eficacia de pulverización mediante el dispositivo nasal.
Las preparaciones (25 mg) se llenaron con alta precisión en cápsulas HPMC de tamaño 2, y el componente de bomba de Publizer® se presionó cinco veces consecutivamente con una presión externa constante (30 kPa). La
cantidad de pulverización se determinó basándose en el cambio en el peso del dispositivo nasal. Se preparó y se
usó en el ensayo un dispositivo de pulverización que usaba un cilindro de aire para presionar el componente de
20 bomba del dispositivo nasal. La Tabla 13 muestra las eficacias de pulverización medias para 10 cápsulas y sus
desviaciones estándar (SD).
Tabla 13 Eficacia de pulverización mediante el dispositivo nasal Publizer
DISPOSITIVO NASAL: PUBLIZER
CANTIDAD DE LLENADO DE CÁPSULA (mg/CÁPSULA) EFICACIA MEDIA DE PULVERIZACIÓN (%) SD
GRANISETRÓN
EJEMPLO 1 25 79,1 3,4
EJEMPLO COMPARATIVO 1
25 52,4 10,4
EJEMPLO COMPARATIVO 2
25 56,4 8,7
ONDANSETRÓN
EJEMPLO 3-1 25 77,5 4,8
EJEMPLO 3-2
25 79,4 4,5
EJEMPLO COMPARATIVO 3
25 51,1 10,7
MORFINA
EJEMPLO 4 25 78,3 3,6
EJEMPLO 5-1
25 80,1 2,6
EJEMPLO 5-2
25 83,9 2,5
EJEMPLO 6
25 73,8 6,0
EJEMPLO COMPARATIVO 4
25 48,1 10,0
EJEMPLO COMPARATIVO 5
25 50,5 7,9
EJEMPLO COMPARATIVO 6
25 46,8 8,0
EJEMPLO COMPARATIVO 7
25 47,8 9,2
FENTANILO
EJEMPLO 7-2 25 82,3 3,8
EJEMPLO COMPARATIVO 8
25 56,9 10,2
OXICODONA
EJEMPLO 8 25 77,4 4,7
EJEMPLO COMPARATIVO 9
25 64,0 9,1
SUMATRIPTÁN
EJEMPLO 9-1 25 83,5 3,5
EJEMPLO 9-2
25 83,8 2,6
EJEMPLO COMPARATIVO 10-1
25 55,5 10,4
EJEMPLO COMPARATIVO 10-2
25 58,2 8,0
BECLOMETASONA
EJEMPLO 10 25 81,3 5,1
EJEMPLO COMPARATIVO 11
25 52,5 10,5
KETOTIFENO
EJEMPLO 11 25 80,2 4,6
5
10
15
20
25
DISPOSITIVO NASAL: PUBLIZER
CANTIDAD DE LLENADO DE CÁPSULA (mg/CÁPSULA) EFICACIA MEDIA DE PULVERIZACIÓN (%) SD
EJEMPLO COMPARATIVO 12 25 53,3 10,1
INSULINA
EJEMPLO 12 25 79,7 3,4
EJEMPLO 14
25 74,1 6,3
EJEMPLO COMPARATIVO 13
25 50,7 10,4
EJEMPLO COMPARATIVO 14
25 51,1 10,0
EJEMPLO COMPARATIVO 15
25 48,6 9,2
HMG
EJEMPLO 15 25 80,6 3,2
EJEMPLO COMPARATIVO 16
25 49,6 9,8
PTH(1-34)
EJEMPLO 16 25 83,3 3,0
EJEMPLO COMPARATIVO 17-1
25 54,7 9,8
EJEMPLO COMPARATIVO 17-2
25 50,9 9,0
ZOLMITRIPTÁN
EJEMPLO 17 25 79,5 3,7
EJEMPLO COMPARATIVO 18
25 56,3 11,3
Se demostró que la cantidad pulverizada mediante el dispositivo nasal aumentó y el grado de variación se redujo cuando las preparaciones se produjeron por combinación de diversos fármacos con Ceolus® PH-F20JP (Asahi Kasei Chemicals Corporation) como vehículo, cualquiera de Ceolus® PH-301 (Asahi Kasei Chemicals Corporation) o almidón de maíz (Merck) como agente mejorador de la fluidez, y fosfato tribásico de calcio (Taihei Chemical Industrial Co.; se seleccionaron partículas con un diámetro de 38 pm o menos por clasificación) como agente fluidificante.
Como se ha descrito anteriormente, las preparaciones nasales de la presente invención mostraron un aumento de la uniformidad y la cantidad pulverizada mediante el dispositivo nasal, y la eficacia de pulverización fue constante independientemente de la cantidad de preparación en una cápsula. Por lo tanto, las preparaciones nasales de la presente invención permiten que se administren dosificaciones precisas en la cavidad nasal.
La dosificación de la preparación nasal administrada a la cavidad nasal varía debido a variaciones en la cantidad de preparación en una cápsula y la cantidad pulverizada mediante un dispositivo. A este respecto, las preparaciones nasales de la presente invención mejoraron la uniformidad en la cantidad de llenado en una cápsula y la cantidad pulverizada mediante un dispositivo nasal, y el aumento de uniformidad es muy importante en términos de la consecución de un tratamiento constante y seguro mediante el uso de dosis adecuadas de fármaco.
A continuación, se llevaron a cabo experimentos en animales para evaluar las preparaciones de la presente invención con fluidez mejorada para el efecto de absorción de fármaco nasal.
Usando un dispositivo nasal (Fit-lizer®, Bioactis, Ltd ), las preparaciones nasales de granisetrón preparadas como se describe en los Ejemplos 1 y 2, y el Ejemplo Comparativo 1 se administraron con una dosis de 50 mg/cabeza (equivalente a la dosis de granisetrón de 2 mg/cabeza) en las cavidades nasales derechas de monos cinomolgos macho (peso corporal: de 4,62 a 7,10 kg). Se administraron las dosis casi completas de las preparaciones a los animales presionando la bomba del dispositivo nasal hasta que se pulverizaron las preparaciones completas.
Se extrajo sangre de la vena femoral 5, 10, 30, 60, 120, 240, y 480 minutos después de la administración, y se determinó la concentración de granisetrón en plasma mediante el método de HPLC. La Figura 9 muestra el curso del tiempo de la concentración de granisetrón en plasma. La Tabla 14 muestra las concentraciones de granisetrón en
plasma y los parámetros farmacocinéticos.
Tabla 14 Concentración de granisetrón en plasma
TIEMPO (MIN) / CONCENTRACIÓN EN PLASMA (ng/ml) PARÁMETRO PK
GRANISETRÓN
5 10 30 60 120 240 480 T max Cmax AUC0-480
(min) (ng/ml) (ngmin/ml)
ANIMAL 1 (7,00 kg) 23,8 44,6 99,2 53,6 34,6 9,5 N.D. 30 99,2 10392,5
EJEMPLO 1
ANIMAL 2 (5,99 kg) 17,7 68,2 58,2 47,3 14,2 8,1 N.D. 10 68,2 7788,5
MEDIA (6,50 kg) 20,8 56,4 78,7 50,5 24,4 8,8 N.D. 20 83,7 9090,5
ANIMAL 1 (5,77 kg) 24,1 44,8 53,5 46,3 26,0 12,8 5,0 30 53,5 9345,5
EJEMPLO 2
ANIMAL 2 (7,10 kg) 49,6 61,9 48,3 47,2 19,5 13,9 N.D. 10 61,9 8610,3
MEDIA (6,44 kg) 36,9 53,4 50,9 46,8 22,8 13,4 N.D. 20 57,7 8977,9
ANIMAL 1 (6,51 kg) 14,2 37,5 58,9 47,4 18,8 6,4 N.D. 30 58,9 6989,3
EJEMPLO COMPARATIVO 1
ANIMAL 2 (4,62 kg) 24,6 92,4 83,8 54,4 21,8 9,0 N.D. 10 92,4 9403,0
MEDIA (5,57 kg) 19,4 65,0 71,4 50,9 20,3 7,7 N.D. 20 75,7 8196,1
N.D.: por debajo del límite de determinación (< 5 ng/ml)
Tmax: tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima de fármaco en sangre 5 Cmax: concentración máxima de fármaco en sangre
AUC: área bajo la curva de concentración de fármaco en sangre frente al tiempo
No hubo ninguna diferencia en la concentración de granisetrón en sangre entre los Ejemplos 1 y 2, y el Ejemplo Comparativo 1. De ese modo, se demostró que las preparaciones de la presente invención que tienen fluidez mejorada no tienen ningún efecto en la absorción nasal de granisetrón.
10 Usando un dispositivo nasal (Fit-lizer®, Bioactis, Ltd.), las preparaciones nasales de morfina obtenidas como se describe en los Ejemplos 4 a 6, y el Ejemplo Comparativo 4 se administraron con una dosis de 50 mg/cabeza (equivalente a una dosis de morfina de 4 mg/cabeza) en las cavidades nasales derechas de monos cinomolgos macho (peso corporal: de 4,95 a 6,97 kg). Se administraron las dosis casi completas de las preparaciones a los animales presionando la bomba del dispositivo nasal hasta que se pulverizaron las preparaciones completas.
15 Se extrajo sangre de la vena femoral 5, 10, 20, 30, 60, 120, y 480 minutos después de la administración, y se determinó la concentración de morfina en plasma mediante el método de HPLC. La Figura 10 muestra el curso del tiempo de la concentración de morfina en plasma. La Tabla 15 muestra las concentraciones de morfina en plasma y los parámetros farmacocinéticos.
Tabla 15 Concentración de morfina en plasma
TIEMPO (MIN) / CONCENTRACIÓN EN PLASMA (ng/ml) PARÁMETRO PK
MORFINA
5 10 20 30 60 120 240 T max Cmax AUC0-240
(min) (ng/ml) (ngmin/ml)
ANIMAL 1 (5,84 kg) 143,3 153,5 129,9 93,5 51,0 32,3 10,6 10 153,5 10877,1
EJEMPLO 4
ANIMAL 2 (6,63 kg) 146,0 168,0 110,9 83,6 42,6 36,9 12,9 10 168,0 10783,2
MEDIA (6,24 kg) 144,7 160,8 120,4 88,6 46,8 34,6 11,7 10 160,8 10830,1
ANIMAL 1 (5,87 kg) 130,0 110,1 51,9 46,9 72,4 47,5 N.D. 5 130,0 10465.B
EJEMPLO 5
ANIMAL 2 (5,96 kg) 226,8 169,9 124,0 99,2 44,3 21,6 N.D. 5 226,8 9569,8
MEDIA (5,92 kg) 178,4 140,0 88,0 73,1 58,4 34,6 N.D. 5 178,4 10017,8
ANIMAL 1 (5,80 kg) 168,4 150,7 94,4 79,8 59,4 22,5 N.D. 5 168,4 9210,3
EJEMPLO 6
ANIMAL 2 (6,97 kg) 220,9 157,8 122,2 112,2 79,9 48,4 N.D. 5 220,9 13705,5
MEDIA (6,39 kg) 194,7 154,3 108,3 96,0 69,7 35,5 N.D. 5 194,7 11457,9
ANIMAL 1 (5,74 kg) 143,7 172,9 101,8 79,7 45,2 - N.D. 10 172,9 9987,0
EJEMPLO COMPARATIVO 4
ANIMAL 2 (4,94 kg) 82,5 120,2 104,4 120,7 89,3 - 15,8 10 120,2 15572,2
MEDIA (5,34 kg) 113,1 146,5 103,1 100,2 67,2 - 7,9 10 146,6 12779,6
ANIMAL 1 (5,94 kg) 86,9 78,4 67,6 66,6 42,0 20,7 N.D 5 86,9 6783,5
EJEMPLO COMPARATIVO 5
ANIMAL 2 (6,48 kg) 95,9 109,0 73,1 59,5 40,7 21,1 N.D 10 109,0 6948,5
MEDIA (6,21 kg) 91,4 93,7 70,4 63,1 41,4 20,9 N.D 7,5 98,0 6866,0
No hubo ninguna diferencia en la concentración de morfina en sangre entre los Ejemplos 4 a 6, y el Ejemplo Comparativo 4. De ese modo, se demostró que las preparaciones de la presente invención que tienen fluidez mejorada no tienen ningún efecto en la absorción nasal de morfina. Además, en lo que respecta a la concentración 5 de morfina en plasma después de la administración de la preparación que contiene estearato de magnesio del Ejemplo Comparativo 5, la concentración máxima en sangre (Cmax) disminuyó hasta un 50 % y el área bajo la curva de concentración en sangre frente al tiempo disminuyó hasta un 54 %, en comparación con las de los demás Ejemplos y el Ejemplo Comparativo 4. Esto sugiere que la parte estructural soluble en lípidos de estearato de magnesio, que es un ácido graso, inhibe la afinidad del fármaco frente al mucus nasal cuando está en contacto y, 10 como resultado, disminuyó la absorción del fármaco.
5
10
15
20
25
Usando un dispositivo nasal (Fit-lizer®, Bioactis, Ltd.), se administraron las preparaciones nasales de sumatriptán preparadas como se describe en el Ejemplo 9 y el Ejemplo Comparativo 10 con una dosis de 50 mg/cabeza (equivalente a una dosis de sumatriptán de 6 mg/cabeza) en las cavidades nasales derechas de monos cinomolgos macho (peso corporal: de 5,86 a 6,79 kg). Se administraron las dosis casi completas de las preparaciones a los animales presionando la bomba del dispositivo nasal hasta que se pulverizaron las preparaciones completas.
Se extrajo sangre de la vena femoral 15, 30, 60, 90, 180, 240, y 480 minutos después de la administración, y se determinó la concentración de sumatriptán en plasma mediante el método de HPLC. La Figura 11 muestra el curso del tiempo de la concentración de sumatriptán en plasma. La Tabla 16 muestra las concentraciones de sumatriptán en plasma y los parámetros farmacocinéticos.
Tabla 16 Concentración de sumatriptán en plasma
TIEMPO (MIN) / CONCENTRACIÓN EN PLASMA (ng/ml) PARÁMETRO PK
SUMATRIPTÁN
15 30 60 90 180 240 480 T max Cmax AUC0-480
(min) (ng/ml) (ngmin/ml)
ANIMAL 1 (6,79 kg) 314,8 177,7 139,3 78,0 45,2 32,7 10,7 15 314,8 27158,3
EJEMPLO 9
ANIMAL 2 (6,61 kg) 203,9 111,6 81,3 70,3 44,5 41,6 15,4 15 203,9 23652,0
MEDIA (6,70 kg) 259,4 144,7 110,3 74,2 44,9 37,2 13,1 15 259,4 25405,1
ANIMAL 1 (5,86 kg) 317,8 307,3 191,5 130,2 100,6 68,9 26,3 15 317,8 46274,3
EJEMPLO COMPARATIVO 10-1
ANIMAL 2 (5,88 kg) 370,5 191,3 114,0 75,0 49,6 35,3 9,8 15 370,5 27972,8
MEDIA (5,87 kg) 344,2 249,3 152,8 102,6 75,1 52,1 18,1 15 344,2 37123,5
Tmax: tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima de fármaco en sangre
Cmax: concentración máxima de fármaco en sangre
AUC: área bajo la curva de concentración de fármaco en sangre frente al tiempo
En lo que respecta a las concentraciones de sumatriptán en sangre determinadas en el Ejemplo 9 y el Ejemplo Comparativo 10-1, no hubo ninguna diferencia en la absorción entre los dos cuando se considera la diferencia en el volumen de distribución debido a la diferencia de peso entre los animales. De ese modo, se demostró que las preparaciones de la presente invención que tienen fluidez mejorada no tienen ningún efecto en la absorción nasal de sumatriptán.
Usando un dispositivo nasal (Fit-lizer®, Bioactis, Ltd.), se administraron las preparaciones nasales de HMG preparadas como se describe en el Ejemplo 15 y el Ejemplo Comparativo 16 con una dosis de 50 mg/cabeza (equivalente a una dosis de FSH de 50 U/cabeza) en las cavidades nasales derechas de monos cinomolgos macho (peso corporal: de 5,61 a 6,91 kg). Se administraron las dosis casi completas de las preparaciones a los animales presionando la bomba del dispositivo nasal hasta que se pulverizaron las preparaciones completas.
Se extrajo sangre de la vena femoral 0,5, 1,2, 4, 6, 12, y 24 horas después de la administración, y se determinó la concentración en suero de FSH mediante EIA (IBL Co.). La Figura 12 muestra el curso del tiempo de la concentración en suero de FSH. La Tabla 17 muestra las concentraciones en suero de FSH y los parámetros farmacocinéticos.
Tabla 17 Concentración en suero de FSH
FSH
TIEMPO (h) / CONCENTRACIÓN EN SUERO (mU/ml)
PARÁMETRO PK
0,5 1 2 4 6 12 24 T max (min) Cmax (mU/ml) AUC0-24 (mUmin/ml)
EJEMPLO 15
ANIMAL 1 (5,61 kg) 1,5 3,3 5,0 6,5 6,6 5,8 2,8 6 6,6 7173,0
ANIMAL 2 (6,70 kg)
2,8 4,4 5,9 6,5 5,9 4,7 2,8 4 6,5 6545,7
MEDIA (6,16 kg)
2,2 3,9 5,5 6,5 6,2 5,3 2,8 5 6,6 6859,4
EJEMPLO COMPARATIVO 16
ANIMAL 1 (5,72 kg) 0,0 3,0 5,5 8,1 7,4 5,8 3,0 4 8,1 7575,3
ANIMAL 2 (6,91 kg)
1,4 3,3 4,2 5,0 4,6 3,7 1,6 4 5,0 4827,3
MEDIA (6,32 kg)
0,7 3,1 4,8 6,5 6,0 4,7 2,3 4 6,6 6201,3
No hubo ninguna diferencia en la concentración de FSH en sangre entre el Ejemplo 15 y el Ejemplo Comparativo 16. De ese modo, se demostró que las preparaciones de la presente invención que tienen fluidez mejorada no tienen ningún efecto en la absorción nasal de FSH.
5 Usando un dispositivo nasal (Fit-lizer®, Bioactis, Ltd.), se administraron las preparaciones nasales de PTH(1-34) preparadas como se describe en el Ejemplo 16 y el Ejemplo Comparativo 17 con una dosis de 50 mg/cabeza (equivalente a una dosis de PTH(1-34) de 120 pg/cabeza) en las cavidades nasales derechas de monos cinomolgos macho (peso corporal: de 5,97 a 6,74 kg). Se administraron los contenidos casi completos de las preparaciones a los animales presionando la bomba del dispositivo nasal hasta que se pulverizaron las cantidades completas de las 10 preparaciones.
Se extrajo sangre de la vena femoral 5, 10, 20, 30, 40, 60, y 90 minutos después de la administración, y se determinó la concentración en suero de PTH(1-34) mediante EIA (Peninsula Laboratories). La Figura 13 muestra el curso del tiempo de la concentración en suero de PTH(1-34). La Tabla 18 muestra las concentraciones en suero de PTH(1-34) y los parámetros farmacocinéticos.
15 Tabla 18 Concentración en suero de PTH(1-34)
PTH(1-34)
TIEMPO (MIN)/CONCENTRACIÓN EN SUERO (ng/ml) PARÁMETRO PK
5
10 20 30 40 60 90 T max (min) Cmax (ng/ml) AUC0-90 (ngmin/ml)
EJEMPLO 16
ANIMAL 1 (6,74 kg) 7.9 16,7 12,6 5,7 2,5 1,0 0,7 10 16,7 420,8
ANIMAL 2 (6,62 kg)
12,4 20,5 9,2 3,7 1,6 0,5 0,3 10 20,5 385,8
MEDIA (6,68 kg)
10,2 18,6 10,9 4,7 2,1 0,8 0,5 10 18,6 403,3
EJEMPLO COMPARATIVO 17-1
ANIMAL 1 (6,65 kg) 2,7 2,8 9,9 15,7 7,1 2,3 1,1 30 15,7 471,0
ANIMAL 2 (5,97 kg)
3,4 6,7 16,8 8,9 5,4 1,7 0,8 20 16,8 459,8
TIEMPO (MIN)/CONCENTRACIÓN EN SUERO (ng/ml) PARÁMETRO PK
PTH(1-34)
5 10 20 30 40 60 90 T max Cmax AUC0-90
(min) (ng/ml) (ngmin/ml)
MEDIA (6,31 kg) 3,1 4,8 13,4 12,3 6,3 2,0 1,0 25 16,3 465,4
ANIMAL 1 (6,86 kg) 0,4 0,8 0,7 0,6 0,4 0,3 0,2 10 0,8 37,5
EJEMPLO COMPARATIVO 17-2
ANIMAL 2 (6,59 kg) 0,9 0,9 0,6 0,5 0,4 0,2 0,2 5 0,9 36,3
MEDIA (6,73 kg) 0,7 0,9 0,7 0,6 0,4 0,3 0,2 7,5 0,9 36,9
No hubo ninguna diferencia sensible en la eficacia de absorción entre el Ejemplo 16 y el Ejemplo Comparativo 17-1. Como se puede observar a partir de la diferencia en el valor de Tmax (tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima en sangre), la absorción de PTH(1-34) en el Ejemplo 16 se aceleró. Esto sugiere que la 5 dispersabilidad de la preparación nasal mejorada y la distribución intranasal de la preparación pulverizada mediante el dispositivo nasal se volvió amplia como resultado de la fluidez mejorada, y de ese modo la tasa de absorción de PTH(1-34) de la mucosa nasal disminuyó. Además, en lo que respecta a la concentración en suero de PTH(1-34) después de la administración de la preparación que contenía estearato de magnesio del Ejemplo 17-2, la concentración máxima en sangre (Cmax) y el área bajo la curva de concentración en sangre frente al tiempo 10 disminuyeron sensiblemente hasta un 5% y un 8%, respectivamente, en comparación con el Ejemplo 16 y el Ejemplo Comparativo 17-1. Esto sugiere que la parte estructural soluble en lípidos de estearato de magnesio, que es un ácido graso, inhibe la afinidad del fármaco frente al mucus nasal cuando está en contacto y, como resultado, disminuye la absorción de fármaco.
A continuación, usando un dispositivo nasal (Fit-lizer®, Bioactis, Ltd ), se administraron las preparaciones nasales de 15 fentanilo preparadas como se describe en el Ejemplo 7-2 y el Ejemplo Comparativo 8 con una dosis de 25 mg/cabeza (equivalente a una dosis de fentanilo de 100 pg/cabeza) en las cavidades nasales derechas de monos cinomolgos macho (peso corporal de 6,41 a 7,26 kg). Se administraron las dosis casi completas de las preparaciones a los animales presionando la bomba del dispositivo nasal hasta que se pulverizaron las preparaciones completas.
20 Se extrajo sangre de la vena femoral 2, 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240, y 480 minutos después de la administración, y se determinó la concentración en plasma de fentanilo mediante el método de LC-MS/MS. La Figura 14 muestra el curso del tiempo de la concentración en plasma de fentanilo. La Tabla 9 muestra las concentraciones en plasma de fentanilo y los parámetros farmacocinéticos.
Tabla 19 Concentración en plasma de fentanilo
FENTANILO
TIEMPO (MIN) / CONCENTRACIÓN EN PLASMA (ng/ml) PARÁMETRO PK
2
5 10 15 30 60 120 240 480 T max (min) Cmax (ng/ml) AUC0-480 (ngmin/ml)
EJEMPLO 7-2
ANIMAL 1 (6,61 kg) 0,53 2,61 3,96 5,21 5,32 3,93 1,83 0,71 0,24 30 5,32 701,5
ANIMAL 2 (7,26 kg)
0,67 1,70 1,61 4,83 3,76 2,95 1,60 0,82 0,18 15 4,83 595,4
MEDIA (6,94 kg)
0,60 2,16 2,79 5,02 4,54 3,44 1,72 0,77 0,21 22,5 5,08 648,5
EJEMPLO
ANIMAL 1 0,31 1,99 2,87 4,78 4,24 3,68 1,73 0,82 0,20 15 4,78 659,2
FENTANILO
TIEMPO (MIN) / CONCENTRACIÓN EN PLASMA (ng/ml) PARÁMETRO PK
2
5 10 15 30 60 120 240 480 T max (min) Cmax (ng/ml) AUC0-480 (ngmin/ml)
COMPARATIVO 8
(6,40 kg)
ANIMAL 2 (7,10 kg)
0,45 2,51 3,10 4,35 4,00 3,23 1,49 0,63 0,18 15 4,35 574,6
MEDIA (6,75 kg)
0,38 2,25 2,99 4,56 4,12 3,46 1,61 0,73 0,19 15 4,57 616,9
No hubo ninguna diferencia en la concentración de fentanilo en sangre entre el Ejemplo 7-2 y el Ejemplo Comparativo 8. De ese modo, se demostró que las preparaciones de la presente invención que tienen fluidez mejorada no tienen ningún efecto en la absorción nasal de fentanilo.
5 Aplicabilidad industrial
Las preparaciones nasales que contienen un complejo de una sustancia fisiológicamente activa y un componente mejorador de la fluidez de la presente invención tienen una fluidez superior y son útiles para administraciones nasales. Además, no existe ninguna diferencia en la absorción nasal entre cuando se administra por vía nasal una preparación de la presente invención, y cuando se pulveriza en las mismas condiciones una preparación que usa 10 solo la primera celulosa cristalina como vehículo y contiene la misma cantidad de una sustancia fisiológicamente activa (una amplia diversidad de fármacos que varía de fármacos no péptidos/no proteínas, incluyendo fármacos de bajo peso molecular, a fármacos péptidos/proteínas) que las preparaciones de la presente invención.
Como se ha descrito anteriormente, la presente invención mejora la productividad de las preparaciones así como la eficacia y la uniformidad de la pulverización de preparaciones mediante dispositivos nasales, y proporciona 15 preparaciones nasales que consiguen una alta absorción de fármaco a través de la mucosa nasal.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Preparación nasal, que comprende al menos un complejo de un fármaco péptido/proteína y/o un fármaco no péptido/no proteína que incluye un fármaco de bajo peso molecular y un componente mejorador de la fluidez de polvo que comprende:
    celulosa cristalina (A), que es una primera celulosa cristalina con una densidad aparente sin compactar de 0,13 a 0,29 g/cm3, un área superficial específica de 1,3m2/g o más, un diámetro medio de partícula de 30 |jm o menos, y un ángulo de reposo de 55° o más;
    fosfato tribásico de calcio (B); y
    celulosa cristalina (C), que es una segunda celulosa cristalina con una densidad aparente sin compactar de 0,26 a 0,48 g/cm3, un área superficial específica de 1,3m2/g o menos, un ángulo de reposo de 50° o menos, y un diámetro medio de partícula de 150 jm o menos, o almidón (D) con una densidad aparente sin compactar de 0,35 a 0,65 g/cm3, un área superficial específica de 1,3 m2/g o menos, un ángulo de reposo de 55° o menos, un diámetro medio de partícula de 150 jm o menos; en donde el componente mejorador de la fluidez comprende de un 0,1 a un 10 % (p/p) de fosfato tribásico de calcio (B), de un 5,0 a un 30 % (p/p) de segunda celulosa cristalina (C) y/o almidón (D), y el resto es la primera celulosa cristalina (A); y
    la preparación nasal comprende el fármaco péptido/proteína y/o un fármaco no péptido/no proteína que incluye un fármaco de bajo peso molecular en una proporción en peso de 0,0001 a 1,2 en su forma libre sin estar convertido en la forma de sal, cuando el peso total del componente mejorador de la fluidez se toma como 1.
  2. 2. Preparación nasal, que comprende al menos un complejo de fármaco péptido/proteína y/o un fármaco no péptido/no proteína que incluye un fármaco de bajo peso molecular y un componente mejorador de la fluidez de polvo que comprende;
    celulosa cristalina (A), que es una primera celulosa cristalina con una densidad aparente sin compactar de 0,13 a 0,29 g/cm3, un área superficial específica de 1,3m2/g o más, un diámetro medio de partícula de 30 jm o menos, y un ángulo de reposo de 55° o más;
    fosfato tribásico de calcio (B); y
    celulosa cristalina (C), que es una segunda celulosa cristalina con una densidad aparente sin compactar de 0,26 a 0,48 g/cm3, un área superficial específica de 1,3m2/g o menos, un ángulo de reposo de 50° o menos, y un diámetro medio de partícula de 150 jm o menos, o almidón (D) con una densidad aparente sin compactar de 0,35 a 0,65 g/cm3, un área superficial específica de 1,3 m2/g o menos, un ángulo de reposo de 55° o menos, un diámetro medio de partícula de 150 jm o menos;
    en donde el componente mejorador de la fluidez comprende de un 0,1 a un 10 % (p/p) de fosfato tribásico de calcio (B), de un 5,0 a un 30 % (p/p) de segunda celulosa cristalina (C) y/o almidón (D), y el resto es la primera celulosa cristalina (A); y
    la preparación nasal se produce por aplicación de una fuerza de cizalladura a la primera celulosa cristalina (A), fosfato tribásico de calcio (B), segunda celulosa cristalina (C) o almidón (D), y el fármaco péptido/proteína y/o un fármaco no péptido/no proteína que incluye un fármaco de bajo peso molecular, y mezcla del fármaco péptido/proteína y/o un fármaco no péptido/no proteína que incluye un fármaco de bajo peso molecular en una proporción en peso de 0,0001 a 1,2 en su forma libre sin estar convertido en la forma de sal, cuando el peso total del componente mejorador de la fluidez se toma como 1.
  3. 3. La preparación nasal de la reivindicación 1 o 2, en donde la segunda celulosa cristalina (C) tiene una densidad aparente sin compactar de 0,35 a 0,46 g/cm3, un área superficial específica de 1,0m2/g o menos, un ángulo de reposo de 45° o menos, y un diámetro medio de partícula de 75 jm o menos.
  4. 4. La preparación nasal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el diámetro medio de partícula de fosfato tribásico de calcio (B) es 100 jm o menos.
  5. 5. La preparación nasal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el ángulo de reposo es 53° o menos.
  6. 6. La preparación nasal de la reivindicación 5, en donde el fármaco péptido/proteína es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en insulina, hormona del crecimiento, péptido liberador de hormona del crecimiento, ghrelina, glucagón, calcitonina, interferón, eritropoyetina, interleuquina, PTH(1-84), PTH(1-34), péptidos relacionados con PTH, GLP-1, vasopresina, leuprorelina, factor estimulante de la colonia de granulocitos, prolactina, gonadotropina menopáusica humana, gonadotropina coriónica, hormona estimuladora del folículo, hormona luteinizante, leptina, factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento de células madre (SCGF), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), tiorredoxina, ciclosporina, vacuna contra la gripe, y análogos de los mismos.
  7. 7. La preparación nasal de la reivindicación 5, en donde el fármaco no péptido/no proteína que incluye un fármaco de bajo peso molecular es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en morfina, fentanilo, oxicodona, butorfanol, tramadol, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón, palonosetrón, indisetrón, sumatriptán, zolmitriptán, rizatriptán, naratriptán, ergotamina, triazolam, melatonina, carbamazepina, midazolam, donepezilo, tiaprida, cefaclor,
    5 enoxacina, aciclovir, zidvudina, didanosina, nevirapina, indinavir, dantroleno, digoxina, trihexifenidilo, biperideno, dextrometorfano, naloxona, betahistina, nafazolina, diltiazem, tranilast, loperamida, diclofenaco, beclometasona, clorfeniramina, sildenafilo, vardenafilo, cianocobalamina, finasterida, epinefrina, 5-FU, heparina de bajo peso molecular, tacrolimus, ARN, ARNi, ARNip, ADN antisentido, y polvo de extracto de alergeno.
  8. 8. La preparación nasal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además un ajustador de pH, 10 conservante, estabilizante, aroma, absorbente, o sustancia que captura un ion de calcio divalente.
ES07860016.0T 2006-12-26 2007-12-25 Preparación para aplicación transnasal Active ES2652415T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006350094 2006-12-26
JP2006350094 2006-12-26
PCT/JP2007/074787 WO2008078730A1 (ja) 2006-12-26 2007-12-25 経鼻投与用製剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2652415T3 true ES2652415T3 (es) 2018-02-02

Family

ID=39562519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07860016.0T Active ES2652415T3 (es) 2006-12-26 2007-12-25 Preparación para aplicación transnasal

Country Status (7)

Country Link
US (2) US8337817B2 (es)
EP (1) EP2116264B1 (es)
JP (2) JP5415769B2 (es)
CN (1) CN101668544B (es)
ES (1) ES2652415T3 (es)
HK (1) HK1142001A1 (es)
WO (1) WO2008078730A1 (es)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2224792B1 (es) * 2002-06-28 2007-02-16 Era Plantech, S.L. Produccion de peptidos y proteinas por acumulacion de cuerpos proteicos derivados de reticulos endoplasmico en plantas.
WO2004073729A1 (ja) 2003-02-21 2004-09-02 Translational Research Ltd. 薬物の経鼻投与用組成物
EP1607117A4 (en) 2003-03-27 2007-10-24 Bioactis Ltd APPLICATOR FOR POWDER MEDICATION IN THE NOSE CAVE
WO2006016530A1 (ja) * 2004-08-10 2006-02-16 Translational Research, Ltd. 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物
WO2008078730A1 (ja) 2006-12-26 2008-07-03 Translational Research, Ltd. 経鼻投与用製剤
US9132195B2 (en) * 2008-05-21 2015-09-15 Asahi Kasei Chemicals Corporation Cellulose powder having excellent segregation preventive effect, and compositions thereof
EP2293794B1 (en) * 2008-05-27 2013-05-22 The University of Melbourne Methods of treating mammals with eustachian tube dysfunctions
KR20110084906A (ko) 2008-10-10 2011-07-26 에라 바이오테크, 에스.에이. 면역원-특이적 면역보강제로서의 재조합 단백질체들
US20120040970A1 (en) * 2009-04-27 2012-02-16 Al-Ghananeem Abeer M Intranasal delivery system for dantrolene
US9101539B2 (en) 2009-05-15 2015-08-11 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics
WO2011013003A2 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal granisetron and nasal applicator
CN102933230B (zh) 2010-04-15 2016-03-02 株式会社新日本科学 用于鼻内递送的方法和组合物
US9352330B2 (en) * 2011-04-06 2016-05-31 Dow Global Technologies Llc Process for producing cellulose derivatives of high bulk density and good flowability
CN107260672A (zh) 2011-05-13 2017-10-20 欧洲凯尔特公司 包含纳洛酮的鼻内药物剂型
EP2768520A4 (en) 2011-10-18 2015-07-15 AmideBio LLC CHEMICALLY AND THERMODYNAMICALLY STABLE INSULIN ANALOGUES AND IMPROVED PRODUCTION METHODS THEREFOR
EP2830590B1 (en) * 2012-03-30 2017-06-28 Nuformix Limited Tranilast compositions and cocrystals
US9789071B2 (en) 2012-06-27 2017-10-17 G2B Pharma, Inc. Intranasal formulation of epinephrine for the treatment of anaphylaxis
DK2964199T3 (da) 2013-03-04 2020-06-15 Besins Healthcare Lu Sarl Tørre farmaceutiske sammensætninger omfattende aktivstof-nanopartikler bundet til bærerpartikler
ES2920802T3 (es) * 2013-03-26 2022-08-09 Optinose As Administración nasal
US11554229B2 (en) 2013-03-26 2023-01-17 OptiNose Inc. Nasal administration
WO2014172488A2 (en) 2013-04-17 2014-10-23 AmideBio LLC Chemically and thermodynamically stable insulin analogues and improved methods for their production
CA2923270A1 (en) * 2013-09-03 2015-03-12 Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd. (Snbl) Intranasal formulation for the treatment of cardiopulmonary resuscitation (cpr), cardiac life support (cls), anaphylaxis and/or anaphylactoid reactions
DK3049059T3 (da) * 2013-09-24 2022-01-31 Satsuma Pharmaceuticals Inc Intranasal dhe formulering til behandlingen af hovedpine
EP3082816B1 (en) 2013-12-20 2019-03-20 Indivior UK Limited Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same
SG10202003562WA (en) * 2014-03-14 2020-05-28 Opiant Pharmaceuticals Inc Nasal drug products and methods of their use
JP6945614B2 (ja) * 2014-03-26 2021-10-06 オプティノーズ アズ 経鼻投与
KR102458964B1 (ko) * 2014-06-25 2022-10-25 옵티노즈, 인크. 코 투여
US10266546B2 (en) 2014-12-19 2019-04-23 Avantium Knowledge Centre B.V. Process for the preparation of a benzene compound
CN104474534A (zh) * 2014-12-22 2015-04-01 哈德逊（天津）生物技术有限责任公司 白介素-18抗病毒口腔喷剂
JP2016153391A (ja) * 2015-02-16 2016-08-25 日本合成化学工業株式会社 無水酢酸ナトリウム結晶
CA2991108A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Civitas Therapeutics, Inc. Triptan powders for pulmonary delivery
MX2019001313A (es) * 2016-08-05 2019-09-26 Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd Composiciones farmaceuticas.
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
US20200405983A1 (en) * 2018-02-26 2020-12-31 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Powder preparation, cartridge, and device
WO2019182745A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Bryn Pharma, LLC Epinephrine spray formulations
CN113423400A (zh) 2018-12-11 2021-09-21 小蜜橘制药公司 用于治疗或预防头痛的组合物、装置和方法
US11433063B1 (en) 2019-03-12 2022-09-06 Belhaven Biopharma, Inc. Intranasal composition of pharmaceutical countermeasures for chemical warfare nerve agents and accidental exposure to organophosphate pesticides
CA3138846A1 (en) * 2019-05-16 2020-11-19 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Powder formulation for intranasal administration, and manufacturing method thereof
US11400045B2 (en) * 2020-03-16 2022-08-02 Nasus Pharma Ltd. Treatment with powdered intranasal epinephrine
US20240041089A1 (en) * 2020-12-16 2024-02-08 Liw Innovation Ab A new powder composition
US11617716B2 (en) 2021-06-10 2023-04-04 Belhaven BioPharma Inc. Dry powder formulations of epinephrine and associated methods

Family Cites Families (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2224175B1 (es) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
IT1017153B (it) * 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
AU508480B2 (en) * 1977-04-13 1980-03-20 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame
JPS5420126A (en) 1977-07-12 1979-02-15 Asahi Chem Ind Co Ltd Pharmaceutical composition
JPS53127553A (en) 1977-04-13 1978-11-07 Asahi Chem Ind Co Ltd Vehicle
JPS5462328A (en) 1977-10-24 1979-05-19 Asahi Chem Ind Co Ltd Additive for cosmetics
US4226233A (en) * 1978-10-10 1980-10-07 Longevity Products, Inc. Respirators
US4300545A (en) 1980-06-23 1981-11-17 Schering Corporation Method and nozzle for nasal vaccination of immature mammals
JPS5934267A (ja) 1982-08-23 1984-02-24 帝人株式会社 粉状薬剤施薬装置
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
DE3345722A1 (de) 1983-12-17 1985-06-27 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Inhalator
JPS60224616A (ja) 1984-04-24 1985-11-09 Teijin Ltd 経鼻投与用組成物
JPS6242888A (ja) 1985-08-21 1987-02-24 カシオ計算機株式会社 太陽電池を備えたｉｃカ−ド
US5731303A (en) 1985-12-04 1998-03-24 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery compositions
JPS63267731A (ja) 1987-04-23 1988-11-04 Asahi Chem Ind Co Ltd 錠剤組成物
ATE99543T1 (de) 1987-10-15 1994-01-15 Syntex Inc Pulverfoermige zubereitungen zur intranasalen verabreichung von polypeptiden.
JPH02196719A (ja) 1989-01-24 1990-08-03 Green Cross Corp:The 粉末状医薬組成物
US4947097A (en) 1989-06-12 1990-08-07 The Grass Valley Group, Inc. Automatic switching of motion control with tactile feedback
JP2726177B2 (ja) 1991-08-01 1998-03-11 帝人株式会社 安定化されたカルシトニン類医薬組成物
DK198591D0 (da) * 1991-12-10 1991-12-10 Novo Nordisk As Apparat
US5320094A (en) 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
US5647345A (en) * 1992-05-12 1997-07-15 Saul; Gilbert D. Respiratory stimulator & methods of use
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
US5417984A (en) 1992-12-14 1995-05-23 Biocontrol, Inc. Low crystallinity cellulose excipients
EP0681491B1 (en) 1993-01-29 2000-12-13 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of hormones
US5672581A (en) 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
US5756483A (en) 1993-03-26 1998-05-26 Merkus; Franciscus W. H. M. Pharmaceutical compositions for intranasal administration of apomorphine
JPH07165613A (ja) * 1993-10-19 1995-06-27 Dot:Kk 経鼻吸収薬物用キャリヤおよび生理活性ペプチド組成物
SE9303574D0 (sv) 1993-11-01 1993-11-01 Kabi Pharmacia Ab Composition for drug delivery and method the manufacturing thereof
JP3414539B2 (ja) 1994-05-11 2003-06-09 有限会社ドット 経鼻吸収用組成物
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5804209A (en) * 1994-06-16 1998-09-08 Pharmacia S.P.A. Bioadhesive starches and process for their preparation
JPH0898888A (ja) 1994-09-30 1996-04-16 Teijin Ltd 粉末状薬剤噴霧施薬装置
JP3308419B2 (ja) 1995-02-06 2002-07-29 株式会社ユニシアジェックス 鼻腔用投薬器
JP3308425B2 (ja) 1995-03-10 2002-07-29 株式会社ユニシアジェックス 鼻腔用投薬器
JPH08243164A (ja) 1995-03-13 1996-09-24 Unisia Jecs Corp 鼻腔用投薬器
JP3320261B2 (ja) * 1995-06-01 2002-09-03 株式会社ユニシアジェックス 吸入式投薬器
JP3098401B2 (ja) * 1995-07-12 2000-10-16 株式会社エルティーティー研究所 経鼻投与用製剤
JP3317827B2 (ja) * 1995-10-09 2002-08-26 株式会社ユニシアジェックス 投薬器
JP3197221B2 (ja) 1996-02-27 2001-08-13 帝人株式会社 吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物
WO1997031626A1 (fr) * 1996-02-27 1997-09-04 Teijin Limited Composition pulverulente destinee a une adminstration nasale
JP3197223B2 (ja) 1996-02-28 2001-08-13 帝人株式会社 即効性と持続性を兼ね備えた粉末状経鼻投与用組成物
JPH09253208A (ja) 1996-03-21 1997-09-30 Unisia Jecs Corp 鼻腔用投薬器
JPH09276405A (ja) 1996-04-15 1997-10-28 Unisia Jecs Corp 鼻腔用投薬器
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
JP3020141B2 (ja) * 1996-10-07 2000-03-15 株式会社富士薬品 経鼻投与用製剤
GB9700624D0 (en) * 1997-01-14 1997-03-05 Danbiosyst Uk Drug delivery composition
EP1350532B1 (en) * 1997-01-30 2008-04-09 Hitachi, Ltd. Capsule type powder Inhaler
PL195212B1 (pl) * 1997-09-29 2007-08-31 Nektar Therapeutics Preparat bioaktywny w postaci proszku i sposób jego wytwarzania
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
EP1020193A4 (en) 1997-09-30 2006-05-24 Daiichi Seiyaku Co ORAL PREPARATION
FR2771012B1 (fr) * 1997-11-17 2000-03-10 Sofab Pulverisateur nasal
JPH11216357A (ja) 1998-02-03 1999-08-10 Tsutsumi Techno Planning Kk 生理活性物質用の吸着担体
JP3530004B2 (ja) * 1998-02-06 2004-05-24 株式会社日立ユニシアオートモティブ 吸入式投薬器
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
JPH11322582A (ja) * 1998-05-06 1999-11-24 Dot:Kk 経鼻吸収用鼻粘膜付着・滞留型キャリヤ
GT199900061A (es) * 1998-05-15 2000-10-14 Pfizer Formulaciones farmaceuticas.
HUP0102260A3 (en) * 1998-06-05 2002-12-28 Warner Lambert Co Stabilization of compositions containing ace inhibitors using magnesium oxide
TWI223598B (en) * 1998-06-22 2004-11-11 Pfizer Ireland Pharmaceuticals An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate
JP4338313B2 (ja) 1998-08-26 2009-10-07 帝人株式会社 粉末状経鼻組成物
US6835389B1 (en) * 1998-08-26 2004-12-28 Teijin Limited Powder Composition for nasal administration
EP1143896B1 (en) 1998-10-20 2006-12-13 The University of North Carolina at Chapel Hill Methods of hydrating the nasal mucosal surface
GB9828721D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
JP2000229859A (ja) 1999-02-12 2000-08-22 Teijin Ltd 安定なブプレノルフィン経鼻製剤
JP2000239187A (ja) 1999-02-22 2000-09-05 Dotto:Kk 経鼻吸収用組成物
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP3912469B2 (ja) 1999-05-13 2007-05-09 セイコーエプソン株式会社 偽造印刷物判定用インク
JP2001055323A (ja) * 1999-08-12 2001-02-27 Teijin Ltd 粉末状経鼻投与用組成物
US6197328B1 (en) * 1999-08-20 2001-03-06 Dott Research Laboratory Nasally administrable compositions
JP4691298B2 (ja) * 1999-10-12 2011-06-01 科研製薬株式会社 粉末吸入用製剤及びその製造方法
DE10049392A1 (de) 1999-10-14 2001-04-19 Becton Dickinson Co Flüssigkeits-Ausgabevorrichtung
GB9925934D0 (en) 1999-11-03 1999-12-29 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
CA2396381A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Akira Yanagawa Nasally administrable cyclic peptide compositions
WO2001095962A1 (fr) * 2000-06-12 2001-12-20 Teijin Limited Dispositif d'administration de doses de poudre medicale multiples
DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2423469A1 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides
US6595210B2 (en) 2000-11-27 2003-07-22 Unisia Jecs Corporation Inhalator for administering powder composition
JP2002255795A (ja) 2001-02-26 2002-09-11 Teijin Ltd 経鼻投与用組成物
DE60227660D1 (de) 2001-05-24 2008-08-28 Alexza Pharmaceuticals Inc Freisetzung von antiemetika auf dem inhalationsweg
EP1413311A4 (en) * 2001-07-05 2005-10-19 Translational Res Ltd COMPOSITIONS FOR NASAL ADMINISTRATION OF INSULIN
WO2003024396A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
WO2003030872A2 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Elan Pharma International Ltd. Compositions having a combination of particles for immediate release and for controlled release
JP3975327B2 (ja) 2001-11-19 2007-09-12 株式会社 バイオアクティス 鼻腔用粉状薬剤施薬装置
US20040092428A1 (en) 2001-11-27 2004-05-13 Hongming Chen Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
JP2003175103A (ja) 2001-12-12 2003-06-24 Teijin Ltd 粉末薬剤多回投与器
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
JP4212019B2 (ja) * 2002-01-09 2009-01-21 Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ 株式会社 薬物の経鼻投与用組成物
EP1487407A4 (en) 2002-03-12 2010-08-25 Microdose Therapeutx Inc SITE SPECIFICITY ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS SIMULTANEOUSLY TAKEN BY INHALATION
WO2003077912A1 (en) 2002-03-20 2003-09-25 The University Of Queensland Method of treatment and/or prophylaxis
JP3950738B2 (ja) 2002-05-14 2007-08-01 株式会社 バイオアクティス 鼻腔用粉状薬剤施薬装置
CA2488976C (en) 2002-06-28 2009-08-25 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalable epinephrine
AU2003249105A1 (en) 2002-07-08 2004-01-23 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil
GB0215904D0 (en) 2002-07-09 2002-08-21 Team Holdings Uk Ltd Drug delivery system and method
US6855913B2 (en) 2002-08-06 2005-02-15 Hobart Brothers Company Flux-cored wire formulation for welding
GB2395900A (en) 2002-12-04 2004-06-09 Elan Drug Delivery Ltd Therapeutic composition for respiratory delivery
GB0228826D0 (en) * 2002-12-11 2003-01-15 Okpala Joseph Hair technology in creating particles with improved delivery capabilities
US20040173211A1 (en) * 2003-01-14 2004-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder inhaler
AU2004208644B2 (en) 2003-01-31 2009-07-23 Orexo Ab A rapid-acting pharmaceutical composition
WO2004073729A1 (ja) 2003-02-21 2004-09-02 Translational Research Ltd. 薬物の経鼻投与用組成物
JP4136724B2 (ja) 2003-03-05 2008-08-20 株式会社日立製作所 鼻腔用投薬器
US20060116657A1 (en) 2003-03-21 2006-06-01 Daniel Schmid Mixing capsule
EP1607117A4 (en) * 2003-03-27 2007-10-24 Bioactis Ltd APPLICATOR FOR POWDER MEDICATION IN THE NOSE CAVE
US20070184109A1 (en) 2003-06-06 2007-08-09 Floyd Alison G Compositions comprising triptans and nsaids
WO2004112702A2 (en) 2003-06-13 2004-12-29 Advanced Inhalation Research, Inc. Low dose pharmaceutical powders for inhalation
US20050042177A1 (en) 2003-07-23 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel compositions of sildenafil free base
TWI288649B (en) 2003-10-09 2007-10-21 Bioactis Ltd Powdery medicine dispensing device for nasal cavity
GB0328186D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 West Pharm Serv Drug Res Ltd Intranasal compositions
US8545881B2 (en) 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
AU2005237523A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Cydex Pharmaceuticals, Inc. DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
WO2006016530A1 (ja) 2004-08-10 2006-02-16 Translational Research, Ltd. 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物
EP1819388A2 (en) 2004-10-06 2007-08-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Dispensing device, storage device and method for dispensing powder
EP1802276A1 (en) 2004-10-15 2007-07-04 Pfizer Products Inc. Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline
GB0425758D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
US7036787B1 (en) * 2005-02-04 2006-05-02 Taiwan Thick-Film Ind. Corp. Display strut adjusting structure
WO2007019229A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 3M Innovative Properties Company Compositions exhibiting improved flowability
US20070055200A1 (en) 2005-08-10 2007-03-08 Gilbert Scott J Needle-free jet injection drug delivery device
ES2308750T3 (es) 2005-08-29 2008-12-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Tadalafil en particulas solidas que presenta una distribucion de particulas bimodal.
US8106100B2 (en) * 2005-12-06 2012-01-31 Asahi Kasei Chemicals Corporation Process for producing tablet by high-speed direct compression
AU2006337141A1 (en) 2006-01-31 2007-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Oxcarbazepine pharmaceutical formulation and its method of preparation, wherein oxcarbazepine has a broad and multi-modal particle size distribution
TW200811104A (en) 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Crystalline forms of a dimethylphenyl compound
US7806117B2 (en) 2006-06-07 2010-10-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Peroral powder delivery device
EP2068831A4 (en) 2006-07-28 2010-07-21 Novadel Pharma Inc ANTIMIGRANEOUS MUNDSPRAY FORMULATIONS AND CORRESPONDING METHODS
US20080029084A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Device for improved peptide delivery
CA2663041A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Parion Sciences, Inc. Method of enhancing mucosal hydration and mucosal clearance by treatment with sodium channel blockers and osmolytes
GB0625322D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Pharmakodex Ltd Pharmaceutical compositions
WO2008078730A1 (ja) 2006-12-26 2008-07-03 Translational Research, Ltd. 経鼻投与用製剤
GB2448183A (en) 2007-04-05 2008-10-08 Optinose As Nasal powder delivery device
MX2010003935A (es) 2007-10-12 2010-09-24 Map Pharmaceuticals Inc Suministro de farmaco por inhalacion.
EP2252268A1 (en) 2008-02-01 2010-11-24 Vectura Limited Pulmonary formulations of triptans
US9101539B2 (en) 2009-05-15 2015-08-11 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics
WO2011013003A2 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal granisetron and nasal applicator

Also Published As

Publication number Publication date
US8337817B2 (en) 2012-12-25
HK1142001A1 (en) 2010-11-26
EP2116264B1 (en) 2017-09-27
JP5415769B2 (ja) 2014-02-12
EP2116264A4 (en) 2012-01-18
EP2116264A1 (en) 2009-11-11
CN101668544A (zh) 2010-03-10
US10195139B2 (en) 2019-02-05
WO2008078730A1 (ja) 2008-07-03
CN101668544B (zh) 2013-04-24
US20100178331A1 (en) 2010-07-15
US20150017212A9 (en) 2015-01-15
US20130095145A1 (en) 2013-04-18
JPWO2008078730A1 (ja) 2010-04-30
JP2014028848A (ja) 2014-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2652415T3 (es) Preparación para aplicación transnasal
JP6932746B2 (ja) エンザルタミドの製剤
US9101539B2 (en) Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics
ES2764459T3 (es) Formas de dosificación sólidas de palbociclib
ES2370729T3 (es) Forma farmacéutica hinchable que comprende goma gellan.
US6197328B1 (en) Nasally administrable compositions
US20090017125A1 (en) Drug carrier pellet production process
US20060127480A1 (en) Pharmaceutical excipients comprising inorganic particles in association with an organic polymeric material and forming a solid reticulated matrix, compositions, manufacturing and use thereof
ES2953878T3 (es) Composición que comprende al menos dos polvos secos obtenidos mediante secado por aspersión para aumentar la estabilidad de la formulación
JP2006506357A6 (ja) 有機高分子物質との組み合わせで無機粒子を含み、かつ固体の網目状マトリックスを形成する医薬賦形剤、その組成物、製造および使用
PL195574B1 (pl) Cząstki do podawania substancji czynnej do pęcherzyków płucnych, sposób wytwarzania tych cząstek i zastosowanie inhibitora wzrostu higroskopowego
US20040184995A1 (en) Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
KR20080026754A (ko) 생물학적 활성성분을 함유하는 방출 제어형 입자, 및 이의제조방법
KR102462058B1 (ko) 제제의 안정성을 증가시키기 위해 분무 건조에 의해 수득된 1종 이상의 건조 분말을 포함하는 조성물
JPS6036424A (ja) 液体潤滑剤を含有する医薬組成物
KR20200105857A (ko) 폐 투여에 의한 우울증의 치료에 사용하기 위한 건조 분말 케타민 조성물
EP1486204A1 (en) Powdery medicinal compositions for inhalation and process for producing the same
ES2763945T3 (es) Composiciones farmacéuticas que incorporan fármacos en dosis bajas
US20030003057A1 (en) Methods for administering leuprolide by inhalation
KR20090029255A (ko) 생물학적 활성성분을 함유하는 방출 제어형 입자, 및 이의 제조방법
JP2007502791A (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニスト１−〔ｎ２−〔３，５−ジブロモ−ｎ−〔〔４−（３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−オキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル〕カルボニル〕−ｄ−チロシル〕−ｌ−リシル〕−４−（４−ピリジニル）−ピペラジンを含む新規吸入粉末製剤
TW201945035A (zh) 包含甲狀腺激素之用於吸入劑的醫藥乾燥粉末組成物
KR20210002542A (ko) 갑상선 호르몬을 포함하는 흡입용 약학 건조 파우더 조성물(a pharmaceutical dry powder composition for inhalation comprising a thyroid hormone)
WO2003004008A2 (en) Pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of calcium metabolism disorders comprising clodronate in combination with glyceryl palmitostearate
WO2013117793A1 (es) Composición farmacéutica sólida de cilostazol