JP2016531140A - 心肺機能蘇生(cpr)、心臓の生命維持(cls)、アナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイド反応の治療のための経鼻投与製剤 - Google Patents
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Abstract
経鼻投与のための適した血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又はコウアナフィラクトイド剤を含む乾燥粉末組成物及び単位用量、該組成物を製造する方法、及び例えば、アナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、気管支けいれん、心停止、低血圧ショック又は心肺機能蘇生(CPR)及び/又は一次又は二次救命処置(ACLS)を実行する必要があることを必要とするその他の状況などの病気の治療のための該組成物を使用する方法は、本明細書に開示される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2013年9月3日に出願された米国仮特許出願第61/873,167号明細書及び2014年9月1日に出願された米国仮特許出願62/044,382号明細書の利益を主張する。
本出願は、2013年9月3日に出願された米国仮特許出願第61/873,167号明細書及び2014年9月1日に出願された米国仮特許出願62/044,382号明細書の利益を主張する。
鼻腔内への投与に適した血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤を含む方法、キット、乾燥粉末組成物及び単位用量、該組成物の製造方法、及び患者、例えば、アナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、気管支けいれん、心停止、低血圧ショック、又は他の心肺機能蘇生(CPR)及び/又は一次もしくは二次救命処置(ACLS)を実行する必要が要求される他の状況、を治療するための該組成物の使用を、本願明細書に開示する。
アナフィラキシーは、虫刺されもしくは虫の刺傷、食品、医薬品、アレルゲンに対する厳しい、急速な発症アレルギー反応であり、そして、特発性又は運動誘発であり得る。 約3万人の米国の子供達は(ピーナッツ、木の実、牛乳、卵、魚、シーフード及びグルテンからの)食物アレルギーに苦しみ、そして疾病管理予防センターにより2008年に公表された調査によると、1997年以来、食物アレルギーの約18%の増加があった。アナフィラキシーは、米国人口の約1−16%において発生し、そして1%の死亡率をもつ。アナフィラクトイド反応は、一般的なアナフィラキシーに似た反応であるが、IgE媒介アレルギー反応によって生じるものではなく、むしろ非免疫メカニズムにより生じる。
また、院外心停止(OHCA)は、重要な公衆衛生上の問題であり、そして疾病管理予防センターにより2011年に公表された調査によると、OHCAは、毎年米国において300,000人以上で発生している(マクナリー ビーら.2011年、MMWR Surveill SUMM.、第60巻、第8号、第1−19頁)。
OHCA発生の間、血液循環において重大な減少に対応する、最低限のないし全くない心臓の機械的活動がある(ロジャー ブイ.エル.ら、2011年、Circulation、第123巻:e18−e209頁;ジェイコブス アイ.ら、2004年、Circulation、第110巻、第21号:第3385−97頁)。データは、特に“救命の鎖(Chain of Survival)”(図1参照)が効果的に実行されていない場合は、OHCA患者の最大92%までが死亡することを意味している(ロジャー ブイエルら、2011年、Circulation、第123巻、e18−e209頁)。しかし、心室細動(VF)に続発する目撃された心停止において、救命の鎖の構成要素が効率的に及び適時に実行されたときに、大幅な改善を達成することができ、そして生存率は50%と高くすることができる(CPRと救急心血管ケアのためのAHAガイドライン.Circulation、2005年,第112巻(24付録):IV1−203頁:ウィク エル.ら、2005年、JAMA、第293巻、第299−304頁:アベラ
ビー.エエス.ら、2005年、JAMA、第293巻、第305−310頁:キャラウェイ シー.ダブリュ.ら、2010年、Resuscitation、第81巻、第524−529頁)。救命の鎖を実行することに関する潜在的な課題は、CPRを開始すること、血液循環を改善するための効果的な圧迫を提供すること、圧迫の中断を制限すること、及びACLSの迅速な送達を含む。
ビー.エエス.ら、2005年、JAMA、第293巻、第305−310頁:キャラウェイ シー.ダブリュ.ら、2010年、Resuscitation、第81巻、第524−529頁)。救命の鎖を実行することに関する潜在的な課題は、CPRを開始すること、血液循環を改善するための効果的な圧迫を提供すること、圧迫の中断を制限すること、及びACLSの迅速な送達を含む。
図1に示すように、救命の鎖に不可欠な環の一つは、効果的なCPR及び自動体外式除細動器(AED)を使用した早期除細動を含むACLSの迅速な送達である。典型的なOHCA発生の間に続く一般的なAEDプロトコルは表1に示される。また本出願で取り扱われる、ACLSプロトコルの重要な構成要素は、α−アドレナリン受容体刺激特性に起因する蘇生の間に、患者に対して推奨される主要な薬剤であるエピネフリンの適時且つ効率的な送達です。(ヤカイティス アール.ダブリュ.ら、1979年、Crit.Care Med.第7巻、第293−96頁;オット シー.ダブリュ.ら、1984年、Ann.Emerg.Med.第9巻パート2、第840−843頁;フィールド、ジェイ.エム.ら、2010年、Circulation、第122巻(別冊第3巻)、S640−56頁)。
エピネフリン(アドレナリン)は、アナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイド反応の治療のために争うもののないかなめ石であり、そして人命救助し得る(Joint Task Force on Practice Parameters,2005年,J Allergy Clin Immunol、第115巻:S483−S523頁;Lieberman P.2003年,Curr Opin Allergy Clin
Immunol 第3巻:第313−318頁;Simons F.E.R.2004年、J Allergy Clin Immunol、第113巻:第837−844頁)。エピネフリンの投与のどんな遅れでも致命的かもしれない。2003年に、140万
の筋肉内(IM)投与用量(エピペン(EpiPen)TM)が、米国で処方され、そして2007年までに、それは190万まで増加した。約100−200人が、毎年米国において食物アレルギーが原因で死ぬ。約100−200人が、食物アレルギーが原因で、米国で毎年死んでいる。
Immunol 第3巻:第313−318頁;Simons F.E.R.2004年、J Allergy Clin Immunol、第113巻:第837−844頁)。エピネフリンの投与のどんな遅れでも致命的かもしれない。2003年に、140万
の筋肉内(IM)投与用量(エピペン(EpiPen)TM)が、米国で処方され、そして2007年までに、それは190万まで増加した。約100−200人が、毎年米国において食物アレルギーが原因で死ぬ。約100−200人が、食物アレルギーが原因で、米国で毎年死んでいる。
エピネフリンはまた、冠動脈かん流圧(CPP)を増加させることを、動物モデルで明らかに示されており(オット シー.ダブリュ.ら、1984年、Ann.Emerg.Med.第9巻パート2、第840−843頁;パラディス エヌ.エイ.ら、1991年、JAMA、第265巻、第9号、第1139−44頁)、このことは、自己心拍再開(ROSC)に著しく関連している(パラディス エヌ.エイ.ら、1990年、JAMA、第263巻、第8号、第1106−13頁;ニエマン ジェイ.ティ.ら、2002年、Resuscitation、第53巻、第2号、第153−7頁;キャラウェイ シー.ダブリュ.2013年,Curr.Opin.Cardiol.第28巻、第1号、第36−42頁)。救命の鎖のより早期の実行及びCPP及び血液循環の当然の増加は、患者の生存のための機会が大きく増加することは、臨床背景において示されている。特に、脳損傷は、早ければ4−6分で、次に起きる心停止事件が始まるので、心停止中に効率的かつ効果的にエピネフリンを提供する必要性がより明らかです。米国心臓協会(AHA)のアルゴリズムは、心室細動、無脈性電気活動、及び収縮不全に続発する心停止に対する治療選択肢として静脈内(IV)エピネフリンの投与を推奨しています。
しかし、静脈内(IV)送達はまた、救急医療環境において重大な欠点を有する。静脈内薬物送達の遅れに起因する最も重要な欠点は:(i)特に、肥満患者又は不十分な静脈アクセスを有する者において、抹消循環の欠如(例えば、心血管虚脱)に起因して、経験豊富な介護者として考えても、IV投与部位を得ることがむずかしく(ホスキンズ、Resuscitation、2012年)、及び(ii)急病人が最初に、胸部圧迫、除細動、及び換気などの多くの他の活動に従事している場合、IVアクセス部位を得ることの必要性、を含む。さらに、研究(ラポストール エフ.ら、2007年、Lancet、第369巻、第9571号、第1430頁)は、IVラインを確立するための平均時間は、最初の試みから2分及び追加の試みが必要であった場合は5分であることを見出した。前向き観察研究において、日本における国家登録データは、患者のOHCAの81%の400,000を超えるケースは、挿入された静脈ライン有していなかったことを示した(萩原明人ら、2012年、JAMA、第307巻、第11号、第1161−1168頁)。OHCAのその他の最近の研究によれば(中原慎二ら、2012年、Acad.Emerg.Med.第19巻、第7号、782−92頁)、静脈内エピネフリンの初回投与までの平均時間は、EMS平均応答時間の8分(範囲6−10分)を含んで21分(範囲16−27分)であった。加えて、プレフィルドシリンジが利用できない場合、IV送達のための薬剤の調製を含むIV薬剤の投与のために他の固有の時間遅延が存在する。IVエピネフリンの調製及び送達のために要求されるステップは表2で説明される。示された様に、関連するステップの多くは、時間がかかり、エラーの可能性を引き起こしそして針刺しの危険を増大させる。
気管内及び骨内送達を含む心停止中のエピネフリン投与の他の経路もまた、著しい時間遅延を導く重大な欠点を有している。例えば、気管内投与は、患者に、現場で技術的に困難である挿管をすることが必要であり、そして行われないかもしれない。加えて、薬物動態は、投与のこの経路を介して非常に可変であり、そしてこれは薬物投与のための最終方針として推奨される。骨内投与は、高い可変な薬物動態プロファイルに関連し、そして、現場で急病人によりしばしば利用できない技術であるので、骨内投与はまた、技術的に困難である。骨内投与は、気管内よりも好ましく、そして胸骨、脛骨と上腕骨中にドリルで穴を開けることを容易にするために利用できるいくつかのデバイスある。しかし、この提案の侵襲的及び技術的な性質を考えると、これはまだ第一方針として検討されない。おそらく、投与のこれら経路の夫々で最も重要な変数は、薬物投与の時間遅延です。これらは投与の好ましい経路ではないため、これらの経路を考慮した実質的に全ての場合において、薬物投与のための有意な時間遅延に寄与するIVアクセスを得る事前の失敗がある。前述したように、毎分が心停止の間に重要であり、そして救命の鎖のいずれの方針も薬物送達を含み最適化さていることが極めて重要です(ヘス イー.ピー.及びホワイト アール.ディ.、2000年、J.Cardiovasc.Electrophysiol、第21巻、第5巻、第590−595頁)。本明細書において取り組む新しい提案は、非技術的である方法で、心停止中の血管作用治療の送達であり、そして経鼻投与によって、ACLSリンクの任意の時点で急速に投与することができる。薬物投与の鼻経路は、投与のIV、気管内、及び骨内の経路で固有の同じ欠点を示さない。加えて、経鼻投与は、最小限の技術的なスキルを必要とし、そして非専門家により投与することができる。経鼻投与は、OHCAの設定で血管作動性薬剤のタイミングと送達を最適化するための実行可能な選択肢である。
加えて、現在市販されているエピペンTMの自動注射は、小児患者用の0.15mg及び大人用の0.3mgの二つの固定用量で供給され、このことはしばしば、特に子供で、体重に基づいて患者に過少接種であるか又は過剰摂取するかを決定することを医者に強要する。したがって、装置の使用で事前の訓練を必要としない正確な投薬形態の便利で容易な送達のための技術の必要性が存在する。
事前の動物実験は、エピネフリン溶液の鼻腔内送達が、心停止中の薬物投与の有効な経路であることができることを実証した(ブリスク ビー.イー.ら、1992年、Ann.Emerg.Med.第21巻、第9号、第1125−1130頁、及びブリスク ビー.イー.ら、1996年、Am.J.Emerg.Med.第14巻、第133−138頁;及びブリスク ビー.イー.ら、1996年、Pharmacother.第16
巻、第6号、第1039−1045頁)。これらの著者らは用量反応を観察しているが、絶対的生体利用効率は、現在損傷粘膜浸透エンハンサーであることが知られている1%タウロデオキシコール酸溶液(胆汁酸塩)の使用にもかかわらず、非常に低いと思われる。また、エピネフリンの粘膜吸収を潜在的に制限できるエピネフリンによって引き起こされる重大な局所血管収縮を最小限に抑えるために、それらは鼻腔内フェントラミンを用いた前処理に使用される。フェントラミンの前処理は、エピネフリンの吸収を高めるために、鼻腔内エピネフリン投与前に1分間投与された。その外部鼻粘膜上の局所的劣化を防止するために、研究者らは、0.25乃至2.5mg/kg/鼻腔の範囲のフェントラミンの大きな負荷用量、これは21kgの重量の犬に対して15mgの量で使用した。研究されたエピネフリンの負荷用量は0.075、0.75及び7.5mg/kg/鼻腔であり、これは21kgの重量の犬に対して157のmgs/鼻腔の量であった。最大心臓効果及び約〜1、400ng/mLの最大エピネフリン血漿濃度は、フェントラミン0.25mg/kg/鼻腔及びエピネフリンの7.5mg/kg/鼻腔で観察された。所望の治療のために、著者らは、各アプリケーションで約1mL中の0.75mg/kg/鼻腔で前処理した後、浸透エンハンサーとして1%タウロデオキシコール酸と共にエピネフリン7.5mg/kg/鼻腔を使用した。
巻、第6号、第1039−1045頁)。これらの著者らは用量反応を観察しているが、絶対的生体利用効率は、現在損傷粘膜浸透エンハンサーであることが知られている1%タウロデオキシコール酸溶液(胆汁酸塩)の使用にもかかわらず、非常に低いと思われる。また、エピネフリンの粘膜吸収を潜在的に制限できるエピネフリンによって引き起こされる重大な局所血管収縮を最小限に抑えるために、それらは鼻腔内フェントラミンを用いた前処理に使用される。フェントラミンの前処理は、エピネフリンの吸収を高めるために、鼻腔内エピネフリン投与前に1分間投与された。その外部鼻粘膜上の局所的劣化を防止するために、研究者らは、0.25乃至2.5mg/kg/鼻腔の範囲のフェントラミンの大きな負荷用量、これは21kgの重量の犬に対して15mgの量で使用した。研究されたエピネフリンの負荷用量は0.075、0.75及び7.5mg/kg/鼻腔であり、これは21kgの重量の犬に対して157のmgs/鼻腔の量であった。最大心臓効果及び約〜1、400ng/mLの最大エピネフリン血漿濃度は、フェントラミン0.25mg/kg/鼻腔及びエピネフリンの7.5mg/kg/鼻腔で観察された。所望の治療のために、著者らは、各アプリケーションで約1mL中の0.75mg/kg/鼻腔で前処理した後、浸透エンハンサーとして1%タウロデオキシコール酸と共にエピネフリン7.5mg/kg/鼻腔を使用した。
この研究は、投与経鼻経路によって水性エピネフリンの全身送達を明らかにしたが、これには、(i)エピネフリンの用量が最適化されておらず(フェントラミンの全身暴露がエピネフリン作用と競合するので、フェントラミンがその最低水準で使用されたかどうかもまた不明である。);(ii)計画されたフェントラミンに続くエピネフリンの計画された前投薬は、現実世界の緊急治療のために非現実的であり;(iii)エピネフリン(21kgsの体重の犬に対して157mgs/鼻腔)及び血管拡張剤(21kgsの体重の犬に対して15mg/鼻腔)の大きな負荷用量の使用;(iv)エピネフリンが晶出することに起因する大量(例えば、鼻腔あたりの溶液1.0mL)の使用;(v)現代の鼻腔水性スプレーは、たった100−250μLしか使用していないので、夫々の鼻腔での大量はまた実行が難しい、を含む、臨床診療への橋渡しのための重大な制限を有する。そして、この少量でさえ、相当に有意な割合の水の用量は、より濃厚鼻粘膜から垂れ落ち、そして吸収される;そして(vi)粘膜浸透促進剤として胆汁塩の使用は、重度の鼻粘膜組織の損傷を引き起こし、そしてどの程度まで、エピネフリンによる実際の浸透によるよりはむしろこの組織壁の破壊に起因して達成される全身送達であるかという問題を提起します。研究のこの安全面は、この技術の臨床翻訳のための致命的な欠陥でした。 この技術は、1996年から継続研究が無く休止している。
対象の肺に送達され、及び呼吸活性化装置(breath activated device)によって投与されたエピネフリン製剤は、米国特許第7,954,491号明細書及び第7,947,742号明細書に開示されている。しかし、このようなエピネフリンの肺送達は、すでに心停止中の者では不可能である。Bleskeらの1996年の研究で推測される通り、血管拡張剤などの他のエピネフリン有効化剤を含有していない任意のエピネフリン製剤は、心停止の救助のために必要な典型的な1−5分以内に心臓ショックに対抗するために効果的ではない。ナクポントン ケー.らの近方の研究、2010年、J Allergy Clin Immunol、第125巻、第2号、要旨第859頁によれば、エピネフリンの高負荷用量(5mg)での鼻腔用スプレーは、正常なヒト被験者に与えられ、そして筋肉内エピネフリンと比較された。研究は70±17分内で達したピーク血漿濃度(Tmax)を明らかにした。エピネフリンの高い負荷用量でさえも、70±17分のTmaxは、心停止又はアラフィラキシーショックにおいて任意の有用性に不十分である。逆説的に、IMエピネフリン注射のPKに関するデータも容認できず、そして研究の方法論は疑問視されている。
したがって、エピネフリンを送達するための鼻腔内経路のための理論的な約束にもかか
わらず、アナフィラキシー及び/又は抗アナフィラクトイド反応の治療のための鼻腔内(IN)エピネフリン製剤を改善する必要がある。上述したように、ブリスク ビー.イー.ら、1996年による調査もまた、それらの臨床応用を防ぐ重要な実用的な制限の多くを有していた。
わらず、アナフィラキシー及び/又は抗アナフィラクトイド反応の治療のための鼻腔内(IN)エピネフリン製剤を改善する必要がある。上述したように、ブリスク ビー.イー.ら、1996年による調査もまた、それらの臨床応用を防ぐ重要な実用的な制限の多くを有していた。
しかし、本明細書で製剤及び/又は用量単位は、上記文献の重要な制限を解決しました。本明細書で乾燥粉末製剤は、同じ用量で、エピネフリンと共に局所的に作用する血管拡張剤(例えば、フェントラミン)の任意の添加により、血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の負荷用量を低減することを可能にする。血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)及び血管拡張剤に加えて、本発明の製剤は、粘膜付着剤、粘膜通過減速剤、現代の浸透促進剤、及び/又は鼻の組織に対して非毒性である他の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、一種以上の有効化剤(enabling
agents)を含有することができる。乾燥粉末製剤及び/又は用量単位への好適な有効化剤の添加は、驚くべきことに、粘膜付着、溶解及び吸収を補助することができる。
agents)を含有することができる。乾燥粉末製剤及び/又は用量単位への好適な有効化剤の添加は、驚くべきことに、粘膜付着、溶解及び吸収を補助することができる。
本出願に開示された鼻腔内エピネフリンの開発は、二次救命処置(ACLS)を必要とする患者のための重要な治療上の利点を提供します。特に、経鼻投与エピネフリンは以下の設定で治療的状有であることを提供し得る:
(i)特に静脈内アクセスが遅れる又は得られないこれら患者における、ACLSの設定における投与の二次経路。
(ii)第一方針治療ACLSの設定:経鼻投与エピネフリンは、ACLSの設定で全身血液循環への薬物送達の時間の最適化を提供することができる。エピネフリンの必要性が確認されるとすぐに、経鼻投与は1分未満で起こり得ます。このことは、IV経路によりIVアクセスを得るため及び薬剤を送達するために取り込む時間より早い。経鼻投与は初期に与えられることができ、したがってIV経路が確立された時点でIV投与により継続する時間を節約する。
(iii)AEDシステムのための治療オプション:経鼻投与エピネフリンは投与の非技術的な経路であるので、専門家でない人が緊急状況時に投与し得る。具体的には、経鼻投与エピネフリンはAEDアルゴリズムの一部として加えられ得る。AEDが心室性不整脈を終了することに失敗した時には、鼻のエピネフリンは、訓練を受けた救急医療隊が到着するまでCPRと併せて冠動脈かん流圧の維持を手助けするために投与することができる。
(i)特に静脈内アクセスが遅れる又は得られないこれら患者における、ACLSの設定における投与の二次経路。
(ii)第一方針治療ACLSの設定:経鼻投与エピネフリンは、ACLSの設定で全身血液循環への薬物送達の時間の最適化を提供することができる。エピネフリンの必要性が確認されるとすぐに、経鼻投与は1分未満で起こり得ます。このことは、IV経路によりIVアクセスを得るため及び薬剤を送達するために取り込む時間より早い。経鼻投与は初期に与えられることができ、したがってIV経路が確立された時点でIV投与により継続する時間を節約する。
(iii)AEDシステムのための治療オプション:経鼻投与エピネフリンは投与の非技術的な経路であるので、専門家でない人が緊急状況時に投与し得る。具体的には、経鼻投与エピネフリンはAEDアルゴリズムの一部として加えられ得る。AEDが心室性不整脈を終了することに失敗した時には、鼻のエピネフリンは、訓練を受けた救急医療隊が到着するまでCPRと併せて冠動脈かん流圧の維持を手助けするために投与することができる。
AEDに伴う経鼻投与エピネフリン製品の配置は、心停止の患者のための追加の治療選択肢を提供できる。例えば、OHCAの状況で、心変換の患者を非致死性のリズムにする、AEDの失敗は、一般人に経鼻投与エピネフリンを投与することへ方向付けすることになり、その後、AEDアルゴリズムによって追加の除細動を提供できる。加えて、救急の現場に到着したとき、エピネフリンは既に投与されているであろう。このような状況では、救命の鎖内の2つの要処置事項、すなわち、除細動及び薬物投与は、最適化されています。
経鼻投与エピネフリンの使用のためのそのもう一つの検討事項は、静脈内アクセスが、タイムリーな方法で容易に利用できない場合、外傷、血液量減少、徐脈、又は敗血症性ショックを含む多くの原因の多くに続発する深刻な低血圧症(低血圧ショック)の状況であり得る。経鼻投与エピネフリンが役立ち得る一つの状況は、激しい戦闘中です。血圧の維持を助けるために戦友に鼻エピネフリンを投与することは、鼻経路により投与の容易さを与えることを戦場で行い得る。上述したように、エピネフリンは主にアルファ−1受容体の活性化を経る強力な血管収縮物質であると考えると、エピネフリンは収縮期圧を上昇するのを助けるために理想的な対象である。加えて、上記で引用した以前の研究は、鼻エピ
ネフリンは鼻経路により有効に与えることができ、そして心停止中でさえ血圧を上昇させための治療レベルを達成することができることの概念の証拠を示している。最後に、エピネフリンのベータアドレナリン効果は、ある化学暴露に続く気管支収縮効果を妨げるのに有益であり得る。
ネフリンは鼻経路により有効に与えることができ、そして心停止中でさえ血圧を上昇させための治療レベルを達成することができることの概念の証拠を示している。最後に、エピネフリンのベータアドレナリン効果は、ある化学暴露に続く気管支収縮効果を妨げるのに有益であり得る。
ここで、治療用量を達成するための投与の鼻経路の結果は:(i)急速であることができ;(ii)無痛で(注射恐怖症無で)あることができ;(iii)素人により投与することができ;(iv)血管作用剤、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)を含む経鼻製剤の実際の用量を使用できる。
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ブリスク ビー.イー.ら、1996年、Pharmacother.第16巻、第6号、第1039−1045頁ナクポントン ケー.ら、2010年、J Allergy Clin Immunol、第125巻、第2号、要旨第859頁
本発明のこの概要で提示する発明の実施態様は、単なる例示のみであり、及び本明細書に開示される選択された実施態様の概要を提示することを意味する。例示され及び選択された発明の概要は、いずれの請求の範囲を限定するものではなく、本明細書で開示されているか又は企図さている本発明の実施態様の全範囲を提示するものではなく、そしてこの開示又はいずれ主張した本発明の実施態様を制限すること又は抑制することとして解釈されるべきではない。
一態様において、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤を含む経鼻投与の乾燥粉末組成物が、本明細書で開示される。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤はエピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩である。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤はコカイン又はそれらの誘導体を含まない。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の単回用量は、約0.01mg乃至約10mgである。別の態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の量は、組成物中、少なくとも約0.01mg、0.05mg、1.0mg、2.0mg、5.0mg、又は10mgであることができる。ある実施態様において、組成物中に存在する抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)は、約0.01mg乃至0.05mg、0.05mg乃至0.75mg、0.75mg乃至1.5mg、1.5mg乃至3.0mg、3.0乃至4.5mg、4.5乃至6.0mg、6.0乃至7.5mg、7.5乃至9.0mg、又は9.0乃至10.0mgであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の量は、組成物中、約0.15、0.3、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9又は10mgであることができる。一例として、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の単回用量は約0.75mgである。一例として、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の単回用量は約1.5mgである。別の例として、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイ
ド剤の単回用量は約3.0mgである。他の関連する態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の用量は、少なくとも0.01mg/kgの増加量で、患者の体重に従って調製することができ、又はここで用量は、患者が抗療性であることができるか又は再発アナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイド反応を経験した場合、何度も繰り返すことができる。ある実施態様において、単回投与の形態で、組成物は、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の約0.01mg乃至約10mgを含有する。ある実施態様において、単回投与の形態で、組成物は、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の約0.75mg、1.5mg、又は3.0mgを含有する。
ド剤の単回用量は約3.0mgである。他の関連する態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の用量は、少なくとも0.01mg/kgの増加量で、患者の体重に従って調製することができ、又はここで用量は、患者が抗療性であることができるか又は再発アナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイド反応を経験した場合、何度も繰り返すことができる。ある実施態様において、単回投与の形態で、組成物は、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の約0.01mg乃至約10mgを含有する。ある実施態様において、単回投与の形態で、組成物は、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の約0.75mg、1.5mg、又は3.0mgを含有する。
本明細書において、単位用量は、約0.01mg乃至約1mgの範囲、例えば、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、又は1mgの組成物であることができる。本明細書において組成物の投与は、必要に応じて、例えば5−20分毎に繰り返すことができる。ある実施態様において、抗ヒスタミン(例えば、H1及び/又はH2受容体拮抗薬)及び/又はコルチコステロイドは、アナフィラキシーショック及び/又はアナフィラクトイド反応に苦しんでいる患者を管理するために、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)、それらを含む組成物又は単位用量と併せて使用することができる。
ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、組成物の質量に対して、約0.25%乃至約50%w/w、例えば、組成物及び/又は用量単位の質量に基づいて約:0.25%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、7.5%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%又は50%w/wである。例えば、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、組成物の質量に対して約4%、約7.5%、又は約15%w/wであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)は、組成物及び/又は用量単位の質量に基づいて、少なくとも約:0.25%w/w、1%w/w、5%w/w、10%w/w、20%w/w、30%w/w、40%w/w、又は50%w/wの量で存在することができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)は、組成物及び/又は用量単位の質量に基づいて、約:0.25%乃至1%w/w、1%乃至5%w/w、5%乃至10%w/w、10%乃至20%w/w、20%乃至30%w/w、30%乃至40%w/w、又は40%乃至50%w/wの量で存在することができる。
ある実施態様において、患者に投与される場合、本明細書に開示された乾燥粉末組成物は、患者中の抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の基準レベルよりも、少なくとも約:2−乃至3−倍、3−乃至5−倍、5−乃至7−倍、又は7−乃至10−倍高い抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の最大血中濃度(Cmax)を生じさせる。ある実施態様において、患者中の抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の基準レベルよりも、少なくとも約2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10−倍高い抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の最大血中濃度。一つの実施態様において、患者に投与されたとき、乾燥粉末組成物は、患者中に抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の基準レベルよりも少なくとも2倍多い抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度(Cmax)を生じさせる。一つの実施態様において、本明細書中の組成物は、約0.01乃至0.1μg/mLを使用して、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の血中濃度を増加させえる。一つの実施態様において、本明細書中の組成物は、約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、又は0.1μg/mL
を使用して、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の血中濃度を増加させえる。
を使用して、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の血中濃度を増加させえる。
ある実施態様において、患者に投与される場合、本明細書に開示された乾燥粉末組成物は、投与後約60分(Tmax)以内に抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の最大血中濃度に達した。ある実施態様において、患者に投与される場合、投与後、約60、50、40、30、20、15、10、5、又は3分(Tmax)以内に抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度(Tmax)に達する。一つの実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、投与後20分以内に抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度(Tmax)に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、IV、IM、又はSQ注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−180分)の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%又は150%である抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−180分)に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、IV、IM、又はSQ注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−inf)の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%又は150%である抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−inf)に達する。ある実施態様において、IV、IM、又はSQ注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.30mg、0.35mg、0.40mg、0.45mg、0.50mg、0.55mg、0.60mg、0.65mg、0.70mg、0.75mg、0.80mg、0.85mg、0.90mg、0.95mg又は1.0mgを含有する。例えば、患者に投与される場合、乾燥粉末組成物は、15mgのIV注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−180分)の少なくとも80%である抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−180分)に達する。別の例において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、0.15mgのIV注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−inf)の少なくとも80%である抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−inf)に達する。ある実施態様において、IV、IM、又はSQ注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、エピペンTM自動注射器を使用して注射されたエピネフリンである。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、少なくとも100,000pg・min/mL、200,000pg・min/mL、300,000pg・min/mL、400,000pg・min/mL、500,000pg・min/mL、600,000pg・min/mL、700,000pg・min/mL、800,000pg・min/mL、900,000pg・min/mL、1,000,000pg・min/mLである抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−180分)に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、少なくとも100,000pg・min/mL、200,000pg・min/mL、300,000pg・min/mL、400,000pg・min/mL、500,000pg・min/mL、600,000pg・min/mL、700,000pg・min/mL、800,000pg・min/mL、900,000pg・min/mL、1,000,000pg・min/mL、1,200,000pg・min/mL、1,400,000pg・min/mL、1,600,000pg・min/mL、1,800,000pg・min/mL、2,000,000pg・min/mLである、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−inf)に達する。
ある実施態様において、本明細書中の乾燥粉末組成物及び/又は用量単位は、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の血中濃度を、鼻腔内への投与の、約3乃至約60分(例えば、約:60、50、40、30、20、15、10、5、又は3分)又は約10乃至約15分(例えば、約:10、11、12、13、14、又は15分)以内に約0.02μg/mLまで上昇させる。一つの実施態様において、本明細書中の組成物は、約10−15分(例えば、約:10、11、12、13、14、又は15分)、又は約3乃至約60分(例えば、約:60、50、40、30、20、15、10、5、又は3分)中に、約0.01乃至0.04μg/mL、例えば0.02乃至0.03μg/mL付近に抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)血中濃度を増加させる。
他の態様において、本願明細書中に、血管作用薬を含む、経鼻投与の乾燥粉末組成物が提供される。ある実施態様において、血管作用薬は、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩である。ある実施態様において、血管作用薬は、バスプレシン又はその薬学的に許容可能な塩である。ある実施態様において、血管作用薬はアトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である。ある実施態様において、血管作用薬はコカイン又はその誘導体を含まない。ある実施態様において、血管作用薬の単回用量は約0.01mg乃至約10mgである。他の態様において、血管作用薬(例えば、エピネフリン)の量は、組成物中、少なくとも約:0.01mg、0.05mg、1.0mg、2.0mg、5.0mg、又は10mgであることができる。ある実施態様において、組成物中に存在する血管作用薬(例えば、エピネフリン)は、約:0.01mg乃至0.05mg、0.05mg乃至0.75mg、0.75mg乃至1.5mg、1.5mg乃至3.0mg、3.0乃至4.5mg、4.5乃至6.0mg、6.0乃至7.5mg、7.5乃至9.0mg、又は9.0乃至10.0mgであることができる。ある実施態様において、血管作用薬(例えば、エピネフリン)の量は、組成物中、約:0.15、0.3、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10mgであることができる。一例として、血管作用薬の単回用量は、約0.75mgである。一例として、血管作用薬の単回用量は約1.5mgである。別の例において、血管作用薬の単回用量は約3.0mgである。他の関連する態様において、血管作用薬(例えば、エピネフリン)の用量は、少なくとも0.01mg/kgの増加量で、患者の体重に従って調製することができ、またここで、投与は、患者の動脈圧の増加に失敗した場合、何度も繰り返すことができる。ある実施態様において、単回投与の形態の組成物は、血管作用薬の約0.01mg乃至約10mgを含む。ある実施態様において、単回投与の形態の組成物は、血管作用薬の約0.75mg、1.5mg、又は3.0mgを含む。
本明細書中の単位用量は、組成物の約0.01mg乃至約1mg、例えば約:0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、又は1mgの範囲であることができる。本明細書中、単位用量は、組成物の約0.01mg乃至約1mg、例えば約:0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、又は1mgの範囲であることができる。単位用量はまた、組成物中、少なくとも約:0.01、0.1、0.5、又は1mgであることができる。本明細書中で組成物の投与は、必要に応じて、例えば5−20分毎に繰り返すことができる。ある実施態様において、抗ヒスタミン剤(例えば、H1及び/又はH2受容体拮抗薬)及び/又はコルチコステロイドは、心停止及び/又は低血圧ショックで苦しむ患者を管理するために、血管作用薬(例えば、エピネフリン)、それを含む製剤もしくは単位用量と併せて使用することができる。
ある実施態様において、血管作用薬は、組成物の質量の、約0.25%乃至約50%w/w、例えば、組成物及び/又は用量単位の質量に基づいて約:0.25%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、7.5%、8%、9%、10%、11%、
12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%又は50%w/wである。例えば、血管作用薬は、組成物の質量の約4%、約7.5%、又は約15%w/wであることができる。ある実施態様において、血管作用薬(例えば、エピネフリン)は、組成物及び/又は用量単位の質量に基づいて、少なくとも約:0.25%w/w、1%w/w、5%w/w、10%w/w、20%w/w、30%w/w、40%w/w、又は50%w/wの量で存在することができる。ある実施態様において、血管作用薬(例えば、エピネフリン)は、組成物及び/又は用量単位の質量に基づいて約:0.25%乃至1%w/w、1%乃至5%w/w、5%乃至10%w/w、10%乃至20%w/w、20%乃至30%w/w、30%乃至40%w/w、又は40%乃至50%w/wの量で存在することができる。
12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%又は50%w/wである。例えば、血管作用薬は、組成物の質量の約4%、約7.5%、又は約15%w/wであることができる。ある実施態様において、血管作用薬(例えば、エピネフリン)は、組成物及び/又は用量単位の質量に基づいて、少なくとも約:0.25%w/w、1%w/w、5%w/w、10%w/w、20%w/w、30%w/w、40%w/w、又は50%w/wの量で存在することができる。ある実施態様において、血管作用薬(例えば、エピネフリン)は、組成物及び/又は用量単位の質量に基づいて約:0.25%乃至1%w/w、1%乃至5%w/w、5%乃至10%w/w、10%乃至20%w/w、20%乃至30%w/w、30%乃至40%w/w、又は40%乃至50%w/wの量で存在することができる。
ある実施態様において、患者に投与された場合、本明細書で開示される乾燥粉末組成物は、患者中の血管作用薬の基準レベルよりも少なくとも約:2−乃至3−倍、3−乃至5−倍、5−乃至7−倍、又は7−乃至10−倍多く存在することができる血管作用薬(例えば、エピネフリン)の最大血中濃度(Cmax)を生じさせる。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、患者中の血管作用薬の基準レベルよりも少なくとも2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10−倍多く、血管作用薬の最大血中濃度を生じさせる。一つの実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、患者中の血管作用薬の基準レベルよりも少なくとも2倍多い血管作用は最大血中濃度を生じさせる。一つの実施態様において、本明細書中の組成物は、約0.01乃至0.1μg/mL付近まで血管作用薬(例えば、エピネフリン)の血中濃度を増加させる。一つの実施態様において、本明細書中の組成物は、約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、又は0.1μg/mL付近まで血管作用薬(例えば、エピネフリン)の血中濃度を増加し得る。
ある実施態様において、患者に投与された場合、本明細書に開示する乾燥粉末組成物は、投与後、約60分(Tmax)以内に、血管作用薬(例えば、エピネフリン)の最大血中濃度に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、投与後、約60、50、40、30、20、15、10、5、又は3分(Tmax)以内に、血管作用薬の最大血中濃度(Tmax)に達する。一つの実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、投与後約20分以内に血管作用薬の最大血中濃度(Tmax)に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、IV、IM、又はSQ注射された血管作用薬の平均AUC(0−180分)の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%又は150%である血管作用薬の平均AUC(0−180分)に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、IV、IM、又はSQ注射された血管作用薬の平均AUC(0−inf)の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%又は150%である血管作用薬の平均AUC(0−inf)に達する。ある実施態様において、IV、IM、又はSQされた注射血管作用薬は、血管作用薬0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.30mg、0.35mg、0.40mg、0.45mg、0.50mg、0.55mg、0.60mg、0.65mg、0.70mg、0.75mg、0.80mg、0.85mg、0.90mg、0.95mg又は1.0mgを含む。例えば、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、IV注射された血管作用薬0.15mgの平均AUC(0−180分)の少なくとも80%である血管作用薬の平均AUC(0−180分)に達する。別の例において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、IV注射された血管作用薬0.15mgの平均AUC(0−inf)の少なくとも80%である血管作用薬の平均AUC(0−inf)に達する。ある実施態様において、IV、IM、又はSQ注射された血管作用薬は、エピペンTM自動注射器によって注射されたエピネフリンである。ある実施態様において
、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、少なくとも100,000pg・min/mL、200,000pg・min/mL、300,000pg・min/mL、400,000pg・min/mL、500,000pg・min/mL、600,000pg・min/mL、700,000pg・min/mL、800,000pg・min/mL、900,000pg・min/mL、1,000,000pg・min/mLである血管作用薬の平均AUC(0−180分)に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、少なくとも100,000pg・min/mL、200,000pg・min/mL、300,000pg・min/mL、400,000pg・min/mL、500,000pg・min/mL、600,000pg・min/mL、700,000pg・min/mL、800,000pg・min/mL、900,000pg・min/mL、1,000,000pg・min/mL、1,200,000pg・min/mL、1,400,000pg・min/mL、1,600,000pg・min/mL、1,800,000pg・min/mL、2,000,000 pg・min/mLである血管作用薬の平均AUC(0−inf)に達する。
、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、少なくとも100,000pg・min/mL、200,000pg・min/mL、300,000pg・min/mL、400,000pg・min/mL、500,000pg・min/mL、600,000pg・min/mL、700,000pg・min/mL、800,000pg・min/mL、900,000pg・min/mL、1,000,000pg・min/mLである血管作用薬の平均AUC(0−180分)に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、少なくとも100,000pg・min/mL、200,000pg・min/mL、300,000pg・min/mL、400,000pg・min/mL、500,000pg・min/mL、600,000pg・min/mL、700,000pg・min/mL、800,000pg・min/mL、900,000pg・min/mL、1,000,000pg・min/mL、1,200,000pg・min/mL、1,400,000pg・min/mL、1,600,000pg・min/mL、1,800,000pg・min/mL、2,000,000 pg・min/mLである血管作用薬の平均AUC(0−inf)に達する。
特定の実施態様において、本明細書中、乾燥粉末組成物及び/又は投薬単位は、鼻腔内への投与の約3乃至約60分(例えば、約:60、50、40、30、20、15、10、5、又は3分)、又は約10乃至約15分(例えば、約:10、11、12、13、14、又は15分)以内に、血管作用薬(例えば、エピネフリン)の血中濃度を約0.02μg/mLまで上昇させることができる。一つの実施態様において、本明細書中の組成物は、約10−15分(例えば、約:10、11、12、13、14、又は15分)、又は約3乃至約60分(例えば、約:60、50、40、30、20、15、10、5、又は3分)以内に、血管作用薬(例えば、エピネフリン)の血中濃度を約0.01乃至0.04μg/mL、例えば0.02又は0.03μg/mL増加させる。
他の態様において、鼻腔内に与えられた乾燥粉末組成物及び/又は投薬単位中のエピネフリンの単回用量は、静脈内(IV)、筋肉内(IM)又は皮下(SQ)注射されたエピネフリン(例えば、子供患者に対して0.15mg及び大人の患者に対して0.3mgのエピペンTM自動注射器を使用)と(例えば、抹消血中レベル、エピネフリンの全身暴露に関して)生物学的に同等であることができる。例えば、生物学的同等性は、参照する試験の平均Tmax(例えば、最大血中濃度に達する時間)、平均Cmax(例えば、最大血中濃度)、平均AUC(0−t)(例えば、時間0乃至時間tまでの血漿/血清/血液濃度−時間曲線下面積)、及び/又は平均AUC(0−∞)(例えば、時間0乃至時間無限大までの血漿/血清/血液濃度−時間曲線下面積)の90%信頼区間が、所望により、絶食状態において、80.00%乃至125.00%の範囲内である、ことができる。
更なる実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物は、最大100mgまで、例えば約:1乃至5mg、5乃至10mg、10乃至20mg、20乃至40mg、40乃至60mg、60乃至80mg、又は80乃至100mgまでの量で存在することができる。ある実施態様において、本明細書中組成物は、約:1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50mgで存在することができる。
他の態様において、乾燥粉末組成物は、更に血管拡張剤を含み得る。他の実施態様において、血管拡張剤はフェントラミン又はその薬学的に許容可能な塩である。ある実施態様において、血管拡張剤の単回用量は約0.01mg乃至約10mgである。ある実施態様において、本明細書中、血管拡張剤(例えば、フェントラミン)は、約:0.001mg乃至0.01mg、0.01mg乃至0.05mg、0.05乃至0.1mg、0.1乃至0.5mg、0.5乃至0.75mg、0.75mg乃至1.5mg、1.5mg乃至3.0mg、3.0乃至4.5mg、4.5乃至6.0mg、6.0乃至7.5mg、7.5乃至9.0mg、又は9.0乃至10.0mgで、組成物中に存在することができる
。ある実施態様において、本願明細書中、血管拡張剤(例えば、フェントラミン)は、組成物及び/又は投薬単位中、少なくとも約:0.001mg、0.01mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg、5.0mg、又は10.0mgであることができる。ある実施態様において、血管拡張剤の単回用量は、約0.5mg又は約1.0mgである。ある実施態様において、単回投与の形態にある組成物は、血管拡張剤約0.01mg乃至約10mgを含有する。ある実施態様において、単回投与の形態にある組成物は、血管拡張剤約0.5mg又は約1.0mgを含有する。
。ある実施態様において、本願明細書中、血管拡張剤(例えば、フェントラミン)は、組成物及び/又は投薬単位中、少なくとも約:0.001mg、0.01mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg、5.0mg、又は10.0mgであることができる。ある実施態様において、血管拡張剤の単回用量は、約0.5mg又は約1.0mgである。ある実施態様において、単回投与の形態にある組成物は、血管拡張剤約0.01mg乃至約10mgを含有する。ある実施態様において、単回投与の形態にある組成物は、血管拡張剤約0.5mg又は約1.0mgを含有する。
ある実施態様において、血管拡張剤の量は、組成物の質量に基づいて、約0.005%乃至約50%w/w、例えば、組成物の質量に基づいて、約:0.005%、0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、2.5%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、又は50%w/wである。ある実施態様において、血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の量は、組成物の質量に基づいて、少なくとも約:0.005%w/w、0.05%w/w、0.5%w/w、1%w/w、2%w/w、2.5%w/w、5%w/w、10%w/w、20%w/w、30%w/w、40%w/w、又は50%w/wであることができる。ある実施態様において、血管拡張剤の量は、組成物の質量に基づいて、約2.5%w/wである。
ある実施態様において、乾燥粉末組成物は更に、薬学的に許容可能なキャリアを含む。ある実施態様において、キャリアは更に、第一のセルロースを含む。ある実施態様において、第一のセルロースは、結晶性セルロースである。ある実施態様において、第一のセルロースは、微結晶性セルロースである。ある実施態様において、第一のセルロースは、約100μm或いはそれ以下、例えば、約:90乃至100μm、80乃至90μm、70乃至80μm、60乃至70μm、50乃至60μm、40乃至50μm、30乃至40μm、20乃至30μm、又は10乃至20μmの平均粒径を有する。ある実施態様において、第一セルロースは、約100μm、90μm、80μm、70μm、60μm、50μm、40μm、30μm、20μm、10μm、又は5μm或いはそれ以下の平均粒径を有する。ある実施態様において、第一のセルロースは約30μm或いはそれ以下の平均粒径を有する。ある実施態様において、乾燥粉末組成物は更に、第二のセルロースを含む。ある実施態様において、第二のセルロースは結晶性セルロースである。ある実施態様において、第二のセルロースは、微結晶性セルロースである。ある実施態様において、乾燥粉末組成物は、さらにスターチを含み得る。ある実施態様において、乾燥粉末組成物は更に、第二のセルロース及びスターチを含み得る。ある実施態様において、第二のセルロース及び/又はスターチは、約30乃至約100μm、例えば約:30−40μm,30−50μm、30−60μm、30−70μm、30−80μm、又は30−90μmの平均粒径を有する。ある実施態様において、第二のセルロース及び/又はスターチは、約100μm、90m、80μm、70μm、60μm、50μm、40μm、30μm、20μm、10μm、又は5μm未満の平均粒径を有する。ある実施態様において、第二のセルロース、スターチ、又は第二のセルロース及びスターチは、お互いに独立して、約30乃至約100μmの平均粒径を有する。
一態様において、乾燥粉末組成物の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して決定された。ある実施態様において、乾燥粉末組成物の平均粒径は、ふるい選別を使用して決定された。
一態様において、キャリアは更に、賦形剤を含み得る。ある実施態様において、キャリアは更に、凝固阻止剤を含み得る。ある実施態様において、凝固阻止剤は更に、第三リン酸カルシウムを含む。ある実施態様において、賦形剤は、組成物の質量に基づいて約0.5%乃至約5%w/wである。ある実施態様において、第三リン酸カルシウムは、組成物
の質量に基づいて約0.5%乃至約5%w/wである。ある実施態様において、第三リン酸カルシウムは、約100μm或いはそれ以下、例えば約:90乃至100μm、80乃至90μm、70乃至80μm、60乃至70μm、50乃至60μm、40乃至50μm、30乃至40μm、20乃至30μm、又は10乃至20μmの平均粒径を有する。ある実施態様において、第三リン酸カルシウムは、約30μm乃至100μmの平均粒径を有する。
の質量に基づいて約0.5%乃至約5%w/wである。ある実施態様において、第三リン酸カルシウムは、約100μm或いはそれ以下、例えば約:90乃至100μm、80乃至90μm、70乃至80μm、60乃至70μm、50乃至60μm、40乃至50μm、30乃至40μm、20乃至30μm、又は10乃至20μmの平均粒径を有する。ある実施態様において、第三リン酸カルシウムは、約30μm乃至100μmの平均粒径を有する。
実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物中に存在する薬学的に許容可能なキャリアは、第一の微結晶性セルロース、第二の微結晶性セルロース又はスターチ、及び第三リン酸カルシウムの混合物であることができる(米国特許第8、337、817号明細書参照)。
一態様において、薬学的に許容可能なキャリアは:i)約30μm或いはそれ以下、例えば約:30−10μm、30−15μm、30−20μm、又は30−25μmの平均粒径を有する第一の結晶性セルロース;ii)第三リン酸カルシウム;及びiii)約30乃至約100μm、例えば約:30−40μm、30−50μm、30−60μm、30−70μm、30−80μm、又は30−90μmの平均粒径を有する、第二の結晶性セルロース、又はスターチ、を含むことができる。
血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)、血管拡張剤(例えば、フェントラミン)及び他の有効化剤は、個別に実質的に非晶質又は結晶質であることができる。ある実施態様において、本願明細書中、組成物及び/又は投薬単位は、粒子の形態であることができ、そして粒子の外形は、個々に、例えば、シリンダー状の、円盤状の、球状の、板状の、楕円状の、角ばった、及び/又は不規則な形態であることができる。
ある実施態様において、血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)、血管拡張剤(例えば、フェントラミン)及びキャリアの平均粒径は、個々に、最大で100μmまで、最大で50μmまで、又は最大で30μmまで、例えば約:10−20、20−30、30−40、40−50、50−60、60−70、70−80、80−90、又は90−100μm;又は約:10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、又は100μmであることができる。
ある実施態様において、本明細書中、血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)粉末のメジアン粒径は、約30μm、例えば28.7μmであることができる。ある実施態様において、本明細書中、血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)粉末のメジアン粒径は、約:10−50、20−40、又は25−35μmであることができる。一態様において、本明細書中、血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)粒子の90%は、約50μm、例えば、約45.5μm、又は約:40、45、35、30、25、又は20μmより小さい粒径を有することができる。他の態様において、本明細書中、血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)粒子の約10%は、約20μm、例えば約17.3μm、又は約:19、18、17、16、15、14、13、12、11、又は10μmより小さい粒径を有することができる。
血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)及び血管拡張剤に加えて、本明細書中、経鼻投与の乾燥粉末組成物
及び/又は投薬単位は、一種以上の有効化剤、例えば、エピネフリン 増強剤、可逆COMT阻害剤、粘膜浸透増強剤、粘膜透過時間を減少させる薬剤、粘膜吸着、付着又は輸送を増加させる薬剤、界面活性剤、キレート化剤、薬学的に許容可能な賦形剤、非亜硫酸塩安定剤、防腐剤、増粘剤、保湿剤、抗ヒスタミン剤、可溶化剤、味及び臭いのマスキング剤、抗酸化酵素、粘度増強剤、分散剤、着色剤、又はそれらの任意の組合せを含むことができる。ある実施態様において、乾燥粉末組成物は更に、COMT阻害剤を含む。ある実施態様において、COMT阻害剤は更に、可逆COMT阻害剤を含む。ある実施態様において、可逆COMT阻害剤は、エンタカポン又はその薬学的に許容可能な塩である。
及び/又は投薬単位は、一種以上の有効化剤、例えば、エピネフリン 増強剤、可逆COMT阻害剤、粘膜浸透増強剤、粘膜透過時間を減少させる薬剤、粘膜吸着、付着又は輸送を増加させる薬剤、界面活性剤、キレート化剤、薬学的に許容可能な賦形剤、非亜硫酸塩安定剤、防腐剤、増粘剤、保湿剤、抗ヒスタミン剤、可溶化剤、味及び臭いのマスキング剤、抗酸化酵素、粘度増強剤、分散剤、着色剤、又はそれらの任意の組合せを含むことができる。ある実施態様において、乾燥粉末組成物は更に、COMT阻害剤を含む。ある実施態様において、COMT阻害剤は更に、可逆COMT阻害剤を含む。ある実施態様において、可逆COMT阻害剤は、エンタカポン又はその薬学的に許容可能な塩である。
他の態様において、本明細書において、(a)本明細書に開示ざれる経鼻投与の乾燥粉末組成物の用量;(b)(a)の乾燥粉末組成物を患者に投与するときに、列挙する説明書、を含むキットが提供される。ある実施態様において、キットは更に、乾燥粉末組成物を投薬するための鼻腔内送達装置を含み得る。ある実施態様において、装置は乾燥粉末組成物の治療許容量を送達する。ある実施態様において、装置は、乾燥粉末組成物の治療許容量を鼻腔内に送達し得る。ある実施態様において、乾燥粉末組成物は鼻腔内に送達される。ある実施態様において、装置は更に、乾燥粉末組成物をいれることができる容器を含む。装置は、容器及びスプレーの形態で医薬用量を放出するための手段を含むことができ、ここで医薬用量の分量は容器内に収容することができる。ある実施態様において、装置は使い捨てである。ある実施態様において、装置は再利用できる。ある実施態様において、装置はリサイクルできる。ある実施態様において、包装箱は、一つの容器を含み、ここで、容器は乾燥粉末組成物の複数回用量を収容する。ある実施態様において、包装箱は更に一つの鼻腔内送達装置を含む。
一態様において、本明細書で、キットはさらに自動体外式除細動器(AED)システムを含みえる。ある実施態様において、AEDの使用のための説明書は、使用者に、AED装置の使用と伴に患者に鼻エピネフリンの用量の投与について助言する。ある実施態様において、キット中の説明書は更に、自動体外式除細動器(AED)システムを操作する方法を列挙する。ある例において、説明書は、自動体外式除細動器(AED)システムに予め組み込まれている。ある実施態様において、自動体外式除細動器(AED)システムは、自己完結型の電源が含まれている。ある実施態様において、自己完結型電源はバッテリである。ある実施態様において、キット中の乾燥粉末組成物は、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、又は100lbs未満の質量を有する。ある実施態様において、バッテリは再充電可能である。ある実施態様において、キット中の乾燥粉末組成物は20lbs未満の質量を有する。
ある実施態様において、装置は、一回以上の薬物用量を投薬するようプログラムされることができる。鼻スプレーは、複数の噴霧用量、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれ以上の放出のために設計することができる。複数のスプレー、例えば2スプレー、各鼻孔又は1つの鼻孔に一回、又は単回のスプレーとして、又は患者の体重又は十分な成長に従って用量を変化させるため、計画した用量を投与することを設計することができる。安全スプレー装置の設計の目的は、IM用量(小児患者で0.15mg及び大人で0.3mg)に相当する血液にできる血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の一貫した負荷量が、患者、例えば皮下又は筋肉内の血流に送達することができることを、可能な限り確実することができる。
一態様において、乾燥粉末組成物は、複数単位の包装であることができる。ある実施態様において、包装は、乾燥粉末組成物の単回用量を含有する夫々の複数の容器を含む。ある実施態様において、包装は、一つの装置及び多数の容器を含み、ここで、夫々の容器は
乾燥粉末組成物の単回用量を含有する。ある実施態様において、包装は、多数の装置を含み、ここで、夫々の装置は、乾燥粉末組成物の単回用量を含有する一つの容器を含む。実施態様において、装置は、単回又は複数回の用量を放出するための手段は、定量ポンプを含むことができ、又は無菌単回用量使い捨て装置であることができ、ポンプスプレー装置を含むことができる。送達するための容量は、指又は手で作動できるスプレーポンプによって計量できる。本明細書において、装置は、使い捨て装置又は複数回使用装置であることができる。使い捨て装置は、薬物製剤を予め充填しておき、使用後に廃棄することができる。複数回使用装置は、高使用しても、カプセル化剤を無視できる残留物の蓄積で受け入れることができます。
乾燥粉末組成物の単回用量を含有する。ある実施態様において、包装は、多数の装置を含み、ここで、夫々の装置は、乾燥粉末組成物の単回用量を含有する一つの容器を含む。実施態様において、装置は、単回又は複数回の用量を放出するための手段は、定量ポンプを含むことができ、又は無菌単回用量使い捨て装置であることができ、ポンプスプレー装置を含むことができる。送達するための容量は、指又は手で作動できるスプレーポンプによって計量できる。本明細書において、装置は、使い捨て装置又は複数回使用装置であることができる。使い捨て装置は、薬物製剤を予め充填しておき、使用後に廃棄することができる。複数回使用装置は、高使用しても、カプセル化剤を無視できる残留物の蓄積で受け入れることができます。
一態様において、本明細書において、複数回包装は、使用された単位の容易な及び素早い視覚確認を可能にしえる。ある実施態様において、包装は、使用された単位の容易な及び素早い視覚確認のためのラベルをつけられる。ある実施態様において、包装は、使用された単位の容易な及び素早い視覚確認のための色つきのラベルをつけられる。ある実施態様において、包装は、除去され及び使用された単位の数、すなわち患者に送達された薬物の量の容易な及び素早い視覚確認ためのラベルを付けられる。
更なる態様として、本明細書中、組成物はまた、さらなる態様において、本明細書の組成物はまた、鼻定量スプレー、定量吸入器、又は測定量吸入器を用いて投与することができる。
一態様において、本明細書中、製剤又は投薬単位はスプレー乾燥粒子ではないか、又はスプレー乾燥粒子を有しない。ある実施態様において、本明細書の製剤は、少なくとも約45パーセントの5.6ミクロンよりも小さい微粒子分画を有さない。ある実施態様において、本明細書中、製剤は(a)重酒石酸エピネフリン約11乃至約21質量%;(b)ロイシン約62乃至約82質量%;及び/又は(c)酒石酸ナトリウム約7乃至約17質量%を含む粒子を含まない。
本明細書で開示される乾燥粉末組成物を鼻腔内投与することによって、患者を治療するための方法が本明細書で提供される。また、本明細書で開示されるキットを使用することによって、患者を治療するための方法が本明細書で提供される。
本明細書中、方法、キット、組成物用量又はプロダクトは、患者の治療のために使用される。ある実施態様において、患者は最小の又は少しもない心臓活動を有する。ある実施態様において、患者は低血圧を有する。ある実施態様において、患者は低血圧症を有する。ある実施態様において、患者は、低血圧ショックを経験している。ある実施態様において、低血圧ショックは、トラウマ、血液量減少、除脈、及び又は敗血性ショックに起因して続発する。ある実施態様において、患者は、アレルギー反応を経験している。ある実施態様において、患者はアナフィラキシーを経験している。ある実施態様において、組成物はまた、速い開始時間を提供することができ、そして鼻腔内の使用のために適切であることができる。
ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物は、投与後60分、50分、40分、30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者の動脈圧を増加させるために十分な量である。ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物は、投与後60分、50分、40分、30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者の平均動脈圧を増加させるために十分な量である。ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物は、投与後60分、50分、40分、30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者の冠動脈かん流圧を増加させるために十分な量である。ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物は、投与後60分、50分、40分、
30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者の自発循環を再開させるために十分な量である。ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物は、投与後60分、50分、40分、30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者のアレルギー反応を軽減するために十分な量である。
30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者の自発循環を再開させるために十分な量である。ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物は、投与後60分、50分、40分、30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者のアレルギー反応を軽減するために十分な量である。
鼻の血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の負荷量(例えば、エピネフリン)の負荷量(例えば、エピペンTMの0.15mg及び0.3mg、を静脈内(IV)、筋肉内(IM)又は皮下(SQ)投与された全身の血中生物学的等価性をもたらす、鼻に投与されたエピネフリンの量)を投与することによる、本願明細書の任意の薬剤組成物又は用量単位を、個々の鼻腔又は両鼻腔の粘膜表面(例えば、鼻の前方領域、前頭洞、上顎洞の粘膜表面、及び/又は甲介を覆う鼻甲介を覆っている夫々の粘膜表面上に)に塗布されることを含む、アナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、気管支けいれん、心停止、低血圧ショック、又は心肺機能蘇生(CPR)及び/又は個々の一次又は二次救命処置(ACLS)を実施することの必要性が要求されている他の状況を治療するための方法が、本明細書中に提供される。関連する態様において、血管作用薬の約0.05mg乃至約10mg、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の例えば約0.5乃至約5mg、又は約:0.75、1.5、又は3.0mg;血管拡張剤(例えば、フェントラミン)の0.001mg(又は1μg)乃至10mg、例えば約0.1乃至約5mg、約0.1乃至約1mg、又は約0.5mg;薬学的に許容されたキャリア混合物の約1乃至約50mg、例えば、約10乃至約30mg、約15乃至約20mg、又は約18mg、及びアナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、気管支けいれん、及び/又は心停止の治療のための相乗的であることができる、所望により、粘膜通過時間を減少させる薬剤、粘膜の吸収及び/又は付着を増加させる薬剤、粘膜の移送(transport)を増強させる薬剤、(又はエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ体、及び薬学的に許容可能な対イオンを有する化合物等の塩)の、経鼻投与負荷量の治療を必要とする、アナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、心停止、及び/又は気管支けいれんを有する患者を治療するための方法。この様な低用量で使用される場合、本明細書中の組成物は、血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の十分に高いピーク血漿濃度、投与後、約60、50、40、30、20、15、10、5、又は3分以内で、急速に基準値レベルよりも、少なくとも約:2倍、3−5倍、5−7倍、又は7−10倍、を提供することができ、この結果、アナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、気管支けいれん、及び/又は心停止の症状を治療又は回復させることに有効である。
さらに別の態様では、使用後に捨てることができる、本明細書の血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)及び/又は他の薬剤を含有する単回使用の無菌予混合製剤(乾燥粉末又は水溶液)を用いた鼻腔内送達の方法が、本明細書で提供される。
ある実施態様において、本明細書中の方法は更に、(a)心肺機能蘇生(CPR)を開始すること、(b)自動体外式除細動器(AED)を使用すること、又は(a)及び(b)の両方を含む。ある実施態様において、(a)、(b)、又はその両方が適用後60分、50分、40分、30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者の動脈圧を増加させることができない場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。ある実施態様において、(a)、(b)、又はその両方が適用後60分、50分、40分、30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者の平均動脈圧を増加させることができない場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。ある実施態様において、(a)、(b)、又はその両方が適用後60分、50分、40分、30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者の冠動脈かん流圧を増加させることができ
ない場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。ある実施態様において、(a)、(b)、又はその両方が適用後60分、50分、40分、30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者の自発循環を再開させることができない場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。ある実施態様において、(a)、(b)、又はその両方が適用後60分、50分、40分、30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者のアレルギー反応を緩和させることができない場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。
ない場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。ある実施態様において、(a)、(b)、又はその両方が適用後60分、50分、40分、30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者の自発循環を再開させることができない場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。ある実施態様において、(a)、(b)、又はその両方が適用後60分、50分、40分、30分、20分、10分、5分、3分、2分、又は1分以内に患者のアレルギー反応を緩和させることができない場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。
他の態様において、本明細書の方法、キット。組成物用量又は製品は、病院内での患者の治療のために使用できる。ある実施態様において、患者は入院していない。ある実施態様において、患者は入院している。ある実施態様において、患者は戦闘状況下にいる。ある実施態様において、患者は民間の緊急状況下にいる。ある実施態様において、患者は、創傷を有している。
ある実施態様において、対象の気管支を拡張する方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、拡張は実質的な肺吸入なしに起こる。対象において、エピネフリンをアルファアドレナリン受容体、ベータアドレナリン受容体、これらの任意の組合せの少なくとも1つへ送達する方法は、本明細書に開示された乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、アルファアドレナリン受容体は、アルファ−1及びアルファ−2アドレナリン受容体を含む群からなる。ある実施態様において、ベータアドレナリン受容体は、ベータ−1、ベータ−2及びベータ−3アドレナリン受容体を含む群からなる。ある実施態様において、エピネフリンの送達は局所的である。ある実施態様において、エピネフリンの送達は、体系的である。ある実施態様において、ぜんそくを有する対象の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。クループ(croup)を有する対象の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、アルファアドレナリン受容体、ベータアドレナリン受容体、又はそれらの任意の組合せの少なくとも一つを刺激することにより、対象の疾患を治療する方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、対象の心拍数を増加させることにより対象を治療する方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、対象の呼吸速度を増加させることにより対象を治療する方法は、明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、対象においてエピネフリンの血中濃度の増加方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、対象の蕁麻疹の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、被験者における肺水腫の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、対象における血清病の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、虫刺されにより生じたアラフィラキシーを有する患者の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、接種食物により生じたアナフィラキシーを有する対象の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、薬物反応により生じたアラフィラキシーを有する対象の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、対象におけるそう痒の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、蛇に咬まれた対象の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、ある化学暴露を受けた後の対象の気管支収縮効果を弱める方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。
他の態様において、治療の対象はヒトであることができる。
参照による援用
各々の公報、特許、又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されたかのような本明細書のすべての公報、特許、及び特許出願は、同程度に、参照することにより援用されます。本明細書の頭語及び組み込まれた参照中の用語の間に矛盾が生じた場合、本明細書の用語を規定する。
各々の公報、特許、又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されたかのような本明細書のすべての公報、特許、及び特許出願は、同程度に、参照することにより援用されます。本明細書の頭語及び組み込まれた参照中の用語の間に矛盾が生じた場合、本明細書の用語を規定する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有します。本明細書に記載のものと類似又は同等の任意の方法及びの材料を、本明細書中の製剤又は単位用量の実施又は試験に用いることができるが、いくつかの方法及び材料は以下に記載されています。特に言及しない限り、本明細書で採用又は企図する技術は、標準的な方法です。材
料、方法及び実施例は単なる例示にすぎず限定的なものではない。
料、方法及び実施例は単なる例示にすぎず限定的なものではない。
1つ又はそれ以上の本発明の実施態様の詳細は、本明細書の図面、特許請求の範囲及び明細書に記載されている。本明細書に開示及び企図された本発明の実施態様の特徴、目的、及び利点は、明示的に除外しない限り、任意の他の実施態様と組み合わせることができる。
特に指示のない限り、例えば“含む(contain)”、“含有(containing)”、“含む(include)”、“含んでいる(including)”などのオープン用語は含む(conprising)を意味する。
単数形“a”、“AN”、及び“the”は、特に断りのない限り、複数の参照を含むように本明細書中で使用されます。したがって、逆が示されない限り、本出願に記載された数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値です。
特に指示のない限り、本明細書のある実施態様は数値範囲を企図する。数値範囲が提供された場合、特に指示がない限り、該範囲は範囲の終点を含む。特に指示のない限り、数値範囲は、明示的に書き出されているようなその中の全ての値及びサブ範囲を含む。
特に明記しない限り、‘血管作用薬’は、血管の血管収縮かそれとも血管拡張を引き起こす薬物に言及することができる。血管収縮を引き起こす場合、それは、冠動脈かん流圧又は平均動脈圧を増加させるだろう。それはまた、血管の血管収縮かそれとも血管拡張を引き起こす神経の関節刺激の原因となる、化学物質又は薬物を含む。本発明に従う血管作用薬はエピネフリン、バスプレシン、アトロピン、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
特に指示のない限り、本明の‘負荷用量(loading dose)’は、鼻腔内に投与された血管作用薬(例えば、エピネフリン)、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の実際量に言及することができる。
特に指示のない限り、‘有効量(effective dose)’は、対象のアナフィラキシーを治療すること又はアナフィラクトイド反応又は症状を弱めることを要求される抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の用量に言及することができる。‘有効量’は、対象の心停止又は低血圧ショック若しくは症状を治療するために要求される血管作用薬(例えば、エピネフリン)の用量に言及することができる。
特に指示のない限り、‘基準レベル(baseline levels)’は、鼻腔内又は筋肉内方法により投与される前の血中の血管作用薬(例えば、エピネフリン)、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の濃度に言及することができる。
特に指示のない限り、‘活性成分(active ingredients)’又は‘活性剤(active agents)’は、本明細書中の組成物の少なくとも血管作用薬、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤、血管拡張剤に言及することができる。
特に指示のない限り、“一次粒径”は、その非凝集状態における粉末の粒径分布に言及
することができる。一次粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて決定することができる。ある実施態様において、粒径分析器は、マルバーン インストゥルメンツ リミテッド社製のMastersizer 2000であることができる。
することができる。一次粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて決定することができる。ある実施態様において、粒径分析器は、マルバーン インストゥルメンツ リミテッド社製のMastersizer 2000であることができる。
特に指示のない限り、“メジアン径(median diameter)”は、より大きな直径を持つグループと小さい直径を持つグループの同数の二つのグループに粒子を分けた直径に言及することができる。メジアン径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて決定することができ、そして決定された累積粒度分布曲線の50%体積に対応することができる。ある実施態様において、粒径測定器は、マルバーン インストゥルメンツ リミテッド社製のMastersizer2000であることができる。
特に指示のない限り、“平均粒径”は、選別方法(sorting method)による粒径分布に基づいて決定することができる。特に指示のない限り、“アンタップ嵩密度(untapped bulk density)は、第十四改正日本薬局方第一追補第一部に記載された一般的な試験中、かさ密度及びタップ密度の決定のための第二の方法に基づいて測定することができる。
特に指示のない限り、“平均粒径”は、選別方法による粒径分布に基づいて決定することができる。平均粒径は、開口径38、45、53、75、106、180、及び300μmの順に重ねられた(日本工業規格(JIS)を満たす)標準ふるいを用いて、電磁ふるい振とう機で10分間、粒子10gを選別すること、及び各ふるい上に残った試料を秤量すること、により得られた累積粒度分布曲線の50(W/W)%に相当することができる。この手順は、第十四改正日本薬局方第一部に記載された一般的な試験中、粒子サイズ分布の第二の方法に基づく。
特に指示のない限り、“アンタップ嵩密度(untapped bulk density)”は、第十四改正日本薬局方第一追補第一部に記載された一般的な方法中、かさ密度及びタップ密度の決定のための第二方に基づいて測定される。具体的には、密度は、1000−μm JIS規格ふるいを通して、内径46mm及び高さ110mmを有する円筒形上の容器(測定体積、180mL)中に、上方から均一に試料を入れること、及び容器の上部を滑らかに平らにした後にサンプルの重さを秤量することにより決定できる。
特に指示のない限り、“比表面積”は、第十四改正日本薬局方第一部に記載の一般的試験法中の比表面積(BET法)の決定のための第二法により決定できる。具体的には、比表面積は、一定温度(77.35ケルビン)で予備排気の6時間後、粉末表面上に吸着した窒素原子の量からBET式に基づいて決定できる。
特に指示のない限り、“安息角”は、重力場中に滴下した場合、自発的に崩れない方法で蓄積された粉末の山を維持することができる傾斜角に言及することができる。角度は、漏斗流下試験法(funnel flow method)により測定することができます。例えば、漏斗流下試験法による測定は、ディスク上に漏斗を通して自由落下させ及び水平面上に積み重ねられた粉末の山に関して、形底面の直径及び粉末山の高さに基づいて、傾斜を計測する。安息角は、粒子サイズ、表面特性などに依存して変化する。一般に。角度は、粒子直径がより小さくなれば、大きくなる傾向にある。安息角は、粉体流動性の指標として機能することができ、及び小さい安息角は、より高い粉末流動性を意味します。
特に指示のない限り、用語アナフィラキシーは、個人が抗原に感作された後に起こる、急性の、全身性のアレルギー反応に言及できる。これは、筋肉収縮、気道収縮(気管支けいれん)、及び血管拡張を引き起こすことができる、免疫グロブリンE(IgE)抗体の
高いレベルの生産及び/又はヒスタミンの放出と関連付けることができる。アナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイド反応の症状は、じんましん、全身性掻痒、鼻づまり、喘鳴、呼吸困難、咳、チアノーゼ、立ちくらみ、めまい、錯乱、ろれつが回らない、頻脈、動悸、吐き気、嘔吐、腹痛若しくは筋けいれん、皮膚の発赤若しくは炎症、鼻翼呼吸、肋間陥入などを含むことができる。重度のアナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイド反応の可能性のある合併症は、気道閉塞、心停止、呼吸停止及び/又は呼吸ショックを含めることができる。
高いレベルの生産及び/又はヒスタミンの放出と関連付けることができる。アナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイド反応の症状は、じんましん、全身性掻痒、鼻づまり、喘鳴、呼吸困難、咳、チアノーゼ、立ちくらみ、めまい、錯乱、ろれつが回らない、頻脈、動悸、吐き気、嘔吐、腹痛若しくは筋けいれん、皮膚の発赤若しくは炎症、鼻翼呼吸、肋間陥入などを含むことができる。重度のアナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイド反応の可能性のある合併症は、気道閉塞、心停止、呼吸停止及び/又は呼吸ショックを含めることができる。
特に指示のない限り、アナフィラクトイド反応は、非Ig−E−媒介であることができる。非−IgE−媒介要因は、例えば、結晶タンパク質又は肥満細胞膜に直接作用する化合物(例えばバンコマイシン、キノロン系抗生物質及び/又はX線撮影造影剤など)などのマークされた補体活性化を引き起こす要因を含むことができる。
特に指示のない限り、“有効化剤”は、対象のアナフィラキシー症状の改善を引き起こすために、標的組織中のその作用又は吸着又は付着を強化又は促進するための血管作用薬(例えば、エピネフリン)及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)と共力して作用することができる化合物又は化学物質に言及できる。したがって、有効剤は、一種以上の以下の任意の組合せを含むことができる;本明細書に記載されている、可逆COMT阻害剤、血管拡張剤、エピネフリン増強剤、浸透及び/又は粘膜吸収及び/又輸送エンハンサー、粘膜通過時間現象のための化学物質、増粘剤、抗ヒスタミン剤及び/又はそのた他のもの。
特に指示のない限り、本明細書の組成物及び製剤は、粉末状であることができる。
特に指示のない限り、本明細書の乾燥粉末組成物は、組成物の質量に基づいて、約0%乃至約15%w/w、例えば0−10%、0−5%、又は0−1%w/w;又は約:1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、又は15%w/wの量で水中に含有できる。
特に指示のない限り、本明細書の組成物は、フリー塩基形態又は塩形態で存在することができる。化合物が列挙される場合、その塩形態もまた企図される。適した塩形態は、ベシル酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸、シュウ酸、ナフタ、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、及びフッ化水素酸を含むことができる。
特に指示のない限り、本明細書の対象又は患者は、哺乳類の動物又はヒト、男性又は女性、そして子供又は大人であることができ、そして治療中(例えば、それを必要とする)の対象又は患者であることができる。
特に指示のない限り、アナフィラキシーは、アナフィラクトイドを含むことができ、及び抗−アナフィラキシーは、抗アナフィラクトイドを含むことができる。
抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤
本明細書に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤を含み得る。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤は、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩であることができる。例えば、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤は、エピネフリン塩酸塩、エピネフリンフリー塩基、マレイン酸エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、エピネフリンメチルエステル又は塩酸塩、グリコシルエピネフリン誘導
体、ジピベフリン塩酸塩を含むジパバリル(dipavalyl)エピネフリン誘導体、ジピバリロキシカテコールアミン誘導体、及びジピバリルプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な対イオンを有するこのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体及び塩、又はそれらの任意の組合せであることができる。
本明細書に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤を含み得る。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤は、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩であることができる。例えば、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤は、エピネフリン塩酸塩、エピネフリンフリー塩基、マレイン酸エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、エピネフリンメチルエステル又は塩酸塩、グリコシルエピネフリン誘導
体、ジピベフリン塩酸塩を含むジパバリル(dipavalyl)エピネフリン誘導体、ジピバリロキシカテコールアミン誘導体、及びジピバリルプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な対イオンを有するこのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体及び塩、又はそれらの任意の組合せであることができる。
ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤は、アルファ1アドレナリン受容体拮抗薬、例えばノルアドレナリン、フェニレフリン、メトキサミン、シラゾリン、キシロメタゾリン、ミドドリン、又はメタラミノールであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤は、アルファ2アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、デクスメデトミジン、メデトミジン、ロミフィジン、クロニジン、ブリモニジン、デトミジン、ロフェキシジン、キシラジン、チザニジンのグアンファシン、又はアミトラズであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤は、ベータ1アドレナリン受容体拮抗薬、例えばドブタミン、イソプレナリン、又はノルアドレナリンであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤は、ベータ2アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、サルブタモール(米国のアルブテロール)、メシル酸ビトルテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、サルメテロール、テルブタリン、又はリトドリンであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤は、ベータ3アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、ミラベグロン、L−796568、アミベグロン、又はソラベグロンであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤は、グルカゴン、H1受容体ブロック化合物、H2受容体ブロック化合物、ベナドリル、ラニチジン、プレドニゾン、又はそれらの任意の組合せであることができ、それらは単独で、又はエピネフリンと組み合わせて使用することができる。本明細書の組成物は、一種以上の上記抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤、例えばそれらの2、3、4、5、6、7、8、9、又は10を含むことができる。ある実施態様において、本発明の組成物は、ベータブロック化合物を含まない。ある実施態様において、本明細書の組成物は、コカイン又はその誘導体を含まない。例えば、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤はコカイン又はその誘導体を含まない。
ある実施態様において、本明細書の組成物及び/又は投薬単位に存在する抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の量は、組成物の質量に基づいて、約0.25%乃至約50%w/w、例えば約0.25%、約0.5%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、約10%、約11%、約12%、約13%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、又は約50%であることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、組成物の質量に基づいて、約4%、約7.5%、又は約15%w/wである。
血管作用薬
本発明に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、血管作用薬を含み得る。ある実施態様において、血管作用薬は、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩であることができる。例えば、血管作用薬は、エピネフリン塩酸塩、エピネフリンフリー塩基、マレイン酸エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、エピネフリンメチルエステル又は塩
酸塩、グリコシルエピネフリン誘導体、フピベフリン塩酸塩を含むジパバビルエピネフリン誘導体、ジピバリロキシカテコールアミン誘導体、及びジピバリルプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な対イオンを有するこのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体及び塩、又はそれらの任意の組合せであることができる。ある実施態様において、血管作用薬は、バスプレシン、及び/又はその薬学的に許容可能な塩であることができる。ある実施態様において、血管作用薬は、アトロピン、及び/又はその薬学的に許容可能な塩であることができる。ある実施態様において、本明細書の組成物は、ベータブロック化合物を含まない。ある実施態様において、本発明の組成物は、コカイン又はその誘導体を含まない。例えば、血管作用薬は、コカイン又はその誘導体を含まない。
本発明に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、血管作用薬を含み得る。ある実施態様において、血管作用薬は、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩であることができる。例えば、血管作用薬は、エピネフリン塩酸塩、エピネフリンフリー塩基、マレイン酸エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、エピネフリンメチルエステル又は塩
酸塩、グリコシルエピネフリン誘導体、フピベフリン塩酸塩を含むジパバビルエピネフリン誘導体、ジピバリロキシカテコールアミン誘導体、及びジピバリルプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な対イオンを有するこのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体及び塩、又はそれらの任意の組合せであることができる。ある実施態様において、血管作用薬は、バスプレシン、及び/又はその薬学的に許容可能な塩であることができる。ある実施態様において、血管作用薬は、アトロピン、及び/又はその薬学的に許容可能な塩であることができる。ある実施態様において、本明細書の組成物は、ベータブロック化合物を含まない。ある実施態様において、本発明の組成物は、コカイン又はその誘導体を含まない。例えば、血管作用薬は、コカイン又はその誘導体を含まない。
ある実施態様において、本明細書の組成物及び/又は投薬単位に存在する血管作用薬(例えば、エピネフリン)の量は、組成物の質量の約0.25%乃至約50%w/w、例えば約0.25%、約0.5%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、約10%、約11%、約12%、約13%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、又は約50%であることができる。ある実施態様において、血管作用薬は、組成物の質量の約4%、約7.5%、又は約15%w/wである。
キャリア
本明細書に開示された方法、キット、組成物及びシステムは、薬学的に許容可能なキャリアを含み得る。一つの実施態様において、薬学的に許容可能なキャリアは、第一のセルロースを含み得る。一つの実施態様において、第一のセルロースは、結晶性セルロースである、一つの実施態様において、第一のセルロースは、微結晶性セルロースである。第一のセルロースは、約150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10μm或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。例えば、第一のセルロースは、約100μm或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。第一のセルロースは、約30μm或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。第一のセルロースは、約:90乃至100μm、80乃至90μm、70乃至80μm、60乃至70μm、50乃至60μm、40乃至50μm、30乃至40μm、20乃至30μm、又は10乃至20μmの平均粒径を有し得る。
本明細書に開示された方法、キット、組成物及びシステムは、薬学的に許容可能なキャリアを含み得る。一つの実施態様において、薬学的に許容可能なキャリアは、第一のセルロースを含み得る。一つの実施態様において、第一のセルロースは、結晶性セルロースである、一つの実施態様において、第一のセルロースは、微結晶性セルロースである。第一のセルロースは、約150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10μm或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。例えば、第一のセルロースは、約100μm或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。第一のセルロースは、約30μm或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。第一のセルロースは、約:90乃至100μm、80乃至90μm、70乃至80μm、60乃至70μm、50乃至60μm、40乃至50μm、30乃至40μm、20乃至30μm、又は10乃至20μmの平均粒径を有し得る。
一つの実施態様において、薬学的に許容可能なキャリアは、更に第二のセルロースを含み得る。一つの実施態様において、薬学的に許容可能なキャリアは、更にスターチを含み得る。一つの実施態様において、薬学的に許容可能なキャリアは、第二のセルロース及びスターチを含み得る。一つの実施態様において、薬学的に許容可能なキャリアは、第二のセルロースを含み得る。一つの実施態様において、第二のセルロースは、結晶性セルロースである。一つの実施態様において、第二のセルロースは、微結晶性セルロースである。第二のセルロース及び/又はスターチは、約30乃至約100μm、例えば約:30−40μm、30−50μm、30−60μm、30−70μm、30−80μm、又は30−90μmの平均粒径を有し得る。
本明細書に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、凝固阻止剤を含み得る。ある実施態様において、凝固阻止剤は第三リン酸カルシウムである第三リン酸カルシウムは、約150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10μm或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。例えば、第三リ
ン酸カルシウムは、約100μm或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。第三リン酸カルシウムは、約30μm或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。第三リン酸カルシウムは、約:90乃至100μm、80乃至90μm、70乃至80μm、60乃至70μm、50乃至60μm、40乃至50μm、30乃至40μm、20乃至30μm、又は0乃至20μmの平均粒径を有し得る。
ン酸カルシウムは、約100μm或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。第三リン酸カルシウムは、約30μm或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。第三リン酸カルシウムは、約:90乃至100μm、80乃至90μm、70乃至80μm、60乃至70μm、50乃至60μm、40乃至50μm、30乃至40μm、20乃至30μm、又は0乃至20μmの平均粒径を有し得る。
ある実施態様において、本明細書の薬学的に許容可能なキャリアの質量を1とする場合、本明細書に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、本明細書の薬学的に許容可能なキャリアの質量に対して、約0.0001乃至約1.2の質量比で、一種以上の活性剤を含むことができ、ここで、一種以上の活性剤は、塩形態に変えられることなしにフリー形態であることができる。ある実施態様において、第一の結晶性セルロースは、キャリアの質量に基づいて、60乃至94.9%w/w、例えば約:60乃至70、70乃至80、80乃至90、又は90乃至94.9%w/wで存在することができる。ある実施態様において、第二の結晶性セルロース又はスターチは、キャリアの質量に基づいて、約5乃至30%w/w、例えば約:5乃至10、10乃至15、15乃至20、20乃至25、又は25乃至30%w/wで存在することができる。ある実施態様において、キャリアは、更に第三リン酸カルシウムを含むことができる。ある実施態様において、第三リン酸カルシウムは、キャリアの質量に基づいて、0.5乃至5%w/w、例えば約:0.5乃至1、1乃至2、2乃至3、3乃至4、又は4乃至5%w/wで存在することができる。ある実施態様において、本発明の組成物は、更にpH調整剤、防腐剤、安定剤、香料、吸収促進剤、及び/又は二価のカルシウムイオンを捕捉する物質を含むことができる。一態様において、本明細書は、経鼻投与するための粉末状キャリア組成物を提供することができ、ここで、キャリア、組成物、及び/又は単位用量の安息角は、約35°乃至約55°であることができる。ある実施態様において、キャリア、組成物、及び/又は単位用量の安息角は、約:40°乃至53°、50°乃至55°、45°乃至50°、又は35°乃至40°、又は約:35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、又は55度であることができる。
一態様において、本明細書の薬学的に許容可能なキャリアは:i)約0.13乃至約0.29g/cm3のアンタップ嵩密度、約1.3m2/g或いはそれ以上の比表面積、約30μm或いはそれ以下の平均粒径、及び/又は約55°或いはそれ以上の安息角を有する第一の結晶性セルロースである結晶性セルロース(A);ii)第三リン酸カルシウム(B);及びiii)結晶性セルロース(C)約0.26乃至約0.48g/cm3のアンタップ嵩密度、約1.3m2/g或いはそれ以下の比表面積、約50°或いはそれ以下の安息角、及び/又は約150μm或いはそれ以下の平均粒径、を有する第二の結晶性セルロースであることができる結晶性セルロース、又は約0.35乃至約0.65g/cm3のアンタップ嵩密度、約1.3m2/g或いはそれ以下の比表面積、約55°或いはそれ以下の安息角、及び/又は約150μm或いはそれ以下の平均粒径を有するスターチ(D)を含むことができる。ある実施態様において、本明細書の薬学的に許容可能なキャリアは、約0.1乃至約10%w/wの第三リン酸カルシウム(B)、約5.0乃至約30%w/wの第二の結晶性セルロース(C)及び/又はスターチ(D)を含むことができ、そして残りは、第一の結晶性セルロース(A)であることができる。
血管拡張剤
本明細書に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、局所組織の委縮を避けることができる、例えば、しばしばエピネフリン注射にみられる、血管作用薬(例えば、エピネフリン)及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)を含み得る。血管収縮剤は、エピネフリンにより引起される鼻の血管の血管収縮を弱めるための亜臨床濃度で、製剤及び/又は単位用量を添加することができ
、そして粘膜組織を越えて高速流動を可能にすることができ、及び最小限の全身暴露を有し、かつ、主として局所的に作用するように設計できる。このことは、更に血管作用薬及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の低い負荷用量の使用を可能にし、これにより、用量に関連する副作用を減少させる。
本明細書に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、局所組織の委縮を避けることができる、例えば、しばしばエピネフリン注射にみられる、血管作用薬(例えば、エピネフリン)及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)を含み得る。血管収縮剤は、エピネフリンにより引起される鼻の血管の血管収縮を弱めるための亜臨床濃度で、製剤及び/又は単位用量を添加することができ
、そして粘膜組織を越えて高速流動を可能にすることができ、及び最小限の全身暴露を有し、かつ、主として局所的に作用するように設計できる。このことは、更に血管作用薬及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の低い負荷用量の使用を可能にし、これにより、用量に関連する副作用を減少させる。
したがって、本明細書の製剤中の血管拡張剤は、古い血管拡張剤(例えば、ヒドララジン、一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド)、ACE阻害剤(例えば、ベナゼプリル(ロテンシン)、カプトプリル(カポテン)、エナラプリル(バソテック)、フォシノプリル(モノプリル)、リシノプリル(プリニビル、ゼストリル)、ミノキシジル(ロニテン)、メオエキシプリル(ユニバスク)、ペリンドプリル(アセオン)、キナプリル(アキュプリル)、ラミプリル(アルテース)、トランドラプトリル(マビック))、及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬(A2阻害剤)(例えば、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン)、及びコカイン;硝酸エチル;ニトログリセリン;ジルチアゼム;ウラピジル;ニコランジル;ニトロプルシドナトリウム;三硝酸−ベラパミルグリセリン;フェノキシベンズアミン;ドペキサミン;クロロプロマジン;プロピベリン塩酸塩;及び薬学的に許容可能な酸及び塩基を有するこのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、塩、及びそれらの任意の組合せから選択される、その他のパパベリンを含む塩酸塩又はフェントラミンメシル酸塩、を含むその他であることができる。一つの実施態様において、本明細書中、乾燥粉末組成物及び/又は投薬単位中の血管拡張剤は、フェントラミンであることができる。
ある実施態様において、組成物及び/又は投薬単位中に存在するフェントラミンの量は、組成物の詞治療に基づいて約0.005%乃至50%w/w、例えば約0.005%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.5%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、約10%、約11%、約12%、約13%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、又は約50%であることができる。ある実施態様において、フェントラミンの量は、組成物中の質量に基づいて約2.5%w/wである。
有効化剤及び他の成分
本明細書に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、鼻粘膜状のエピネフリンを分解する天然COMT酵素の反応を減少する可逆カテコール−O−メチル転移酵素(COMT)阻害剤を含む一種以上の有効化剤を更に含むことができる。その結果、このことは、本明細書の製剤の投与のために血管作用薬(例えば、エピネフリン)、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の低用量の使用、更に、用量依存する局所的な組織刺激及び他の不都合な副反応を弱める可能にすることができる。抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の負荷用量を減らすことはまた、水溶性送達の溶解限度又は粉末送達のmg重量負担を、より実用的にする。天然に存在COMT酵素の作用を阻害することは、パーキンソン病の治療に使用されるアプローチであることができる。パーキンソン病患者は、代謝的に、COMTを経由して、パーキンソン薬、L−ドーパを分解できる。対策として、FDAは、パーキンソン病の治療のための経口COMTの阻害剤の使用を承認した。本明細書では、このクラスの薬物は、COMTにより血管作用薬及び/又は抗アナフィラ
キシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の分解を減少するため、及び抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の効力を高める及び/又は強化するための、新規な方法に使用することができる。したがって、可逆COMT阻害剤は、亜臨床濃度で含まれることができ、そして最少の前身暴露を有する様に、且つ、主として局所的に作用するように設計されている。COMT阻害剤は、ニトロカテコールエンタカポン又はトルカポン、コムタン(エンタカポン、スタレボ(エンタカポンに加えカルビドパ及びレボドパ)及び/又はタスマー(又は薬学的に許容可能な酸及び塩基を有するこのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及び塩)を含むことができる。
本明細書に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、鼻粘膜状のエピネフリンを分解する天然COMT酵素の反応を減少する可逆カテコール−O−メチル転移酵素(COMT)阻害剤を含む一種以上の有効化剤を更に含むことができる。その結果、このことは、本明細書の製剤の投与のために血管作用薬(例えば、エピネフリン)、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の低用量の使用、更に、用量依存する局所的な組織刺激及び他の不都合な副反応を弱める可能にすることができる。抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の負荷用量を減らすことはまた、水溶性送達の溶解限度又は粉末送達のmg重量負担を、より実用的にする。天然に存在COMT酵素の作用を阻害することは、パーキンソン病の治療に使用されるアプローチであることができる。パーキンソン病患者は、代謝的に、COMTを経由して、パーキンソン薬、L−ドーパを分解できる。対策として、FDAは、パーキンソン病の治療のための経口COMTの阻害剤の使用を承認した。本明細書では、このクラスの薬物は、COMTにより血管作用薬及び/又は抗アナフィラ
キシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の分解を減少するため、及び抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の効力を高める及び/又は強化するための、新規な方法に使用することができる。したがって、可逆COMT阻害剤は、亜臨床濃度で含まれることができ、そして最少の前身暴露を有する様に、且つ、主として局所的に作用するように設計されている。COMT阻害剤は、ニトロカテコールエンタカポン又はトルカポン、コムタン(エンタカポン、スタレボ(エンタカポンに加えカルビドパ及びレボドパ)及び/又はタスマー(又は薬学的に許容可能な酸及び塩基を有するこのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及び塩)を含むことができる。
本明細書で有効な有効化剤はまた、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の薬学的作用を改良及び/又は強化する増強剤を含む。このような増強剤は、グアネチジン、NAC(N−アセチルシステイン);イソプロテレノール;ノルエピネフリン;ヒドロコルチゾン;フラボノイド(化合物などのビタミンP);局所麻酔薬;バスプレシン;コカイン;メチルフェニデート;トリペレナミン;ブフォゼニン;ハルミン;メスカリン;LSD(リセルグ酸ジエチルアミド);メセルジン;ガングリオニックブロッカー;抗ヒスタミン剤;アンフェタミン、薬学的に許容される対イオンを有するそのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ化合物、及び塩、並びにそれらの任意の組み合わせを含むことができる。他の化学物質COMTによりその分解を阻害することによる抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)反応を高める他の薬剤は、トロポロン、デスメチルパパベリン及びピロガロールを含むことができる。組織の第二銅イオンの存在下でヒスチジンを含むある種のアミノ酸はまた、血管作用薬及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の作用を増強することができる。さらに、フラボノイド(ビタミンP様化合物)、局所麻酔薬、バスプレシン、コカイン、メチルフェニデート(コンサータ(登録商標))、トリペレナミン、ブフォテニン、ハルミン、メスカリン、LSD、メセルジン;ガングリオニックブロッカー、抗ヒスタミン剤(ノルエピネフリン)、及びアンフェタミンなどの化合物はまた、血管作用薬及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)を強化するためにしようされることができる。
浸透エンハンサーは、血管作用薬及び/又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)と伴に処方された場合、バイオアベイラビリティの増加等の粘膜を横断し血流に入った鼻粘膜の表面に適用された血管作用薬及び/又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の分画を増加させる効果を有することができる物質の1種又は混合物を含み得る。鼻腔内への投与のための製剤設計への浸透エンハンサーの添加は、少なくとも約25%、少なくとも約50%、又は少なくとも約100%により血液循環に達する、血管作用薬及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の分画を増加させることができる。本明細書の製剤及び/又は投薬単位は、胆汁塩、アルキルグリコシド、ポリマー、WO2007/014391(A2)に開示されたようなタイトジャンクションモジュレーティングペプチド、脂質、界面活性剤、シクロデキストリン、キレート剤、及びそれらの任意の組み合わせ等の鼻浸透強化剤及び/又は鼻吸収強化剤を含むことができる。シクロデキストリンは、味のマスキング、薬物の可溶化、及び薬物の安定化を含む経鼻投与製剤中の様々な効用を有することができる。シクロデキストリンはまた、特定の浸透エンハンサーと併用した場合に、予期し得ない相乗効果を有することができる。薬学的に許容可能なシクロデキストリンの例は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。特定の実施態様において、米国特許第5,023,252号明細書及び第5,731,303号明細書に開示された‘シェイ
強化剤(Hsieh enhancers)’、PCT公開WO2011/153400(A2)に開示された第環状ラクトン、環状ジエステル、及び/又は環状ケトンは、浸透エンハンサーとして添加することができる。
強化剤(Hsieh enhancers)’、PCT公開WO2011/153400(A2)に開示された第環状ラクトン、環状ジエステル、及び/又は環状ケトンは、浸透エンハンサーとして添加することができる。
本明細書の製剤及び/又は投薬単位に含むことができる典型的な脂質は、これらに限定されないが、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3エチルホスホコリン、1,2−ジ−O−フィタニル−グリセロ−3−ホスホコリン、1−O−ヘキサデシル−2−アセトイル−sn−グリセロール、1−O−オクタデシル2−O−メチル−グリセロール−3−ホスホコリン、16:0−09:0(ALDO)PC、16:0−09:0(COOH)PC、3ベータ−ヒドロキシ−5アルファ−コレスト−8(14)−エン−15オン、C10スクロース、C12マルトース、C12スクロース、C14マルトース、C16−09:0,C6グルコース、C6マルトース、C7グルコース、C8グルコース、カルジオリピン(ナトリウム塩)、セラミド(脳ブタ)、セラミドC10:0、セラミドC12:0、セラミドC14:0、セラミドC16:0、セラミドC17:0、セラミドC18:0、セラミドC18:1、セラミドC20:0、セラミドC24:0、セラミドC24:1、セラミドC2:0、セラミドC4:0、セラミドC6:0、セラミドC8:0、セレブロシド(脳 ブタ)、セレブロシドスルファチド(ブタ)、ジメチルスフィンゴシン、エッグセラミド、ガラクトシルスフィンゴシン、グルコシル−スフィンゴシン、ラクトシル(s)スフィンゴシン、リゾ−PAF、N−アセトイルセラミド−1−リン酸、N−オクタノイルセラミド−1−リン酸、PGPC1、POVPC、ホスファチジルイノシトール(大豆)、ホスファチジルイノシトール(ウシ)、血小板活性化因子、ブタ脳ガングリオシド、スフィンゴミエリン(脳 ブタ)、スフィンゴシン−1−リン酸、及びリメチル(rimetyl)スフィンゴシンを含むことができる。この文脈における脂質は、グリコシル化スフィンゴシン、アルキルグルコシド、酸化脂質、及びエーテル脂質(PAF)として分類される。
驚くべきことに、本明細書の製剤及び/又は投薬単位中に含むことができる通常使用され、及び安全として一般に許容された(GRAS)薬剤の賦形剤の種類は、鼻粘膜を越える血管作用薬及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)透過を増加させるために、相乗的に作用することができる。これら賦形剤は、インビトロでヒト粘膜に対する組織モデル等のインビトロ、及び動物薬物動態学的研究などのインビボにおける、血管作用薬及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)透過の改良のためのそれらの能力により実証することができる。あるいは、我々はまた、ニアGRAS及び非GRAS賦形剤が、鼻粘膜上に、血管作用薬及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の粘膜透過を増加する相乗的な作用を見出した。
消化管(GI tract)を経て血流に入る薬物調剤の製剤中に使用されるのに適した浸透エンハンサーはまた、本明細書の製剤及び/又は単位用量中に使用するのに適合することができる。これらは、限定されることはないが、エチレン−ジアミン四酢酸(EDTA)、上記のもの及び脂肪酸浸透エンハンサー(例えば、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸、ラウリン酸及びカプリル酸)等の胆十塩浸透エンハンサー、パルミトイルカルニチン、ステアロイルカルニチン、ミリストイルカルニチン及びラウロイルカルニチン等のアシルカルニチン、並びにサリチル酸ナトリウム、5−メトキシサリチレート及びメチルサリチレート等のサリチレートなどの、米国特許出願公開第20030232078号明細書に公開されたものを含む。米国特許第4,548,922及び4,746,508号明細書はまた、例えば、粘膜表面を横切る薬剤の効率的な輸送を促進するための、経鼻投与又はフシジン酸誘導体などの両親媒性ステロイドファミリーの低毒性浸透エンハンサーを使用する他の経粘膜経路によりタンパク質及びポリペプチドを送達するためのシステムを開示している。
血管作用薬及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の透過促進のために、エンハンサーの実際の効果は、ブタ又はラットモデルを用いて検証することができます。製剤に含まれることができる浸透エンハンサーの量は、例えば、製剤の質量に基づいて約1wt%乃至約30wt%等の範囲であることができる。エンハンサーの正確な性質及び量は、例えば、選択された特定の浸透エンハンサー又はエンハンサー組成物に依存し、そして製剤中の他の成分の性質、例えばその有効性に依存して変化する。エンハンサー濃度のための上限は、例えば、毒性、粘膜の刺激限界、その溶解限界、又はそれらの任意の組合せにより、設定できる。
本明細書の有用な有効化剤はまた、粘膜吸収又は移送エンハンサー、粘膜通過減速剤及び/又は粘膜付着剤を含むことができる。粘膜は、外部環境に対する防護壁を提供し、そして毒、バクテリア及びウィルスの侵入に対する障壁を提供するための上皮細胞により補強されているので、保護障壁を越えることにより治療薬の吸収及び移送を補助するか又は促進数薬剤は、医薬組成物に使用することができる。吸収剤は、界面活性剤、ゲル化マイクロスフェア及び/又は生体付着性ポリマー、キトサンを含むことができます。これらシステムの例は、イリアム及びフィッシャー、“治療用ペプチド及びタンパク質の吸入送達”、アドジェイ及びグプタ(編集)、マーセル デッカー インク、ニューヨーク(1997年)135−184頁、及びコスタンチノ、イリアム、ブラント、ジョンソン及びクエイ、“鼻腔内投与:物理化学的及び治療的側面”、インターナショナル ジャーナル オブ ファーマシューティカル、337巻、2007年、1−24頁、によってレビューされている。本明細書の製剤及び/又は投薬単位は、上述した吸収剤又はラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、オレイン酸、レシチン、無水アルコール、トゥイーンTM、スパンTM、ポリオキシ40ステアレート、ポリオキシエチレン40ステアレート、プロピレングリコール、プロピレングリコールのヒドロキシ脂肪酸エステル、グリセロール モノオレエート、フシエート、胆汁酸塩、オクトキシノール、ポリソルベート20、ポリソルベート80、DDPC、DPPC、その一例EDTA、EGTA、クエン酸などのキレート剤、並びにそれらの任意の組み合わせ;及び/又はアニオン性、カチオン性及び非イオン性界面活性剤からなる群から選択されたもの、を含むその他の一種以上を含むことができる。本明細書で使用する用語“エンハンサー”はまた、密着結合の障壁機能を調節することのできる物質を包含することができる。
タンパク質及び他の高分子種誘導体の典型的な滞留時間は、例えば約15−30分或いはそれ以下の急速な粘液線毛クリアランスに起因して鼻粘膜で制限されることができるので、ある実施態様において、鼻粘膜通過時間を減少する物質、化合物又はペプチドは、本明細書の経鼻投与の組成物及び/又は投薬単位に含まれることができる。例えば、ポリアクリレート粘膜付着剤は、胃通過の速度を遅くすることができ、それにより、保護効果及び内部組織への修復剤の送達のために必要な時間の両方の効率を最大にする。本明細書の経鼻投与製剤及び/又は投薬単位は、PCT国際公開第2003037355(A1)号パンフレットに開示されたポリアクリレート粘膜付着剤、又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の投与と混合できる類似物質又は薬物(合成又は天然)又はペプチドを含むことができ、そして鼻通過速度を遅くすることができ、且つ、鼻粘膜に血管作用薬及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の吸収を最大限にすることができる。
ある実施態様において、本明細書の経鼻投与組成物及び/又は投薬単位は、一酸化窒素(NO)刺激剤、キトサン及び/又はキトサン誘導体などの上皮接合生理学の調節剤を含むことができる。
本明細書の医薬組成物及び/又は投薬単位の活性成分の付着を促進させるために、本明
細書の方法、キット、組成物及び/又は投薬単位は、経鼻投与組成物に粘膜付着剤を含むことができる。本明細書で使用されるように、粘膜上皮に適用された場合、天然又は合成物質の性質であることができ、本明細書で提供される抗アナフィラキシー組成物及び/又は抗アナフィラクトイド組成物を定量的に送達するのに十分な期間、対象の粘膜に付着するか、又は吸収される特質であることができる。粘膜付着剤の粘膜への付着は、例えば水素結合、及びファンデルワールス力(テイバーら、1977年、J. Colloid Interface Sci.、第58巻、第2頁、及びグッド、1977年、J. Colloid Interface Sci.、第59巻、第398頁))などの二次化学結合を経て生じることができる。本発明の組成物及び/又は用量単位に添加され得る、一種以上の粘膜付着剤の非限定例は、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、スターチ、ムチン、ラクトフェリン及びトランスフェリン等のタンパク質、キトサン若しくはカルボポール、ポリアクリル酸及び/又はカルボフィル、カルボマー、カルボポール943、レシチン等の誘導体等の粘膜付着性ポリマー、又はそれらの任意の組合せ(竹内ら、2005年、Adv Drug Delivery Reviews、第57巻、第1583−1594頁)を含む。
細書の方法、キット、組成物及び/又は投薬単位は、経鼻投与組成物に粘膜付着剤を含むことができる。本明細書で使用されるように、粘膜上皮に適用された場合、天然又は合成物質の性質であることができ、本明細書で提供される抗アナフィラキシー組成物及び/又は抗アナフィラクトイド組成物を定量的に送達するのに十分な期間、対象の粘膜に付着するか、又は吸収される特質であることができる。粘膜付着剤の粘膜への付着は、例えば水素結合、及びファンデルワールス力(テイバーら、1977年、J. Colloid Interface Sci.、第58巻、第2頁、及びグッド、1977年、J. Colloid Interface Sci.、第59巻、第398頁))などの二次化学結合を経て生じることができる。本発明の組成物及び/又は用量単位に添加され得る、一種以上の粘膜付着剤の非限定例は、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、スターチ、ムチン、ラクトフェリン及びトランスフェリン等のタンパク質、キトサン若しくはカルボポール、ポリアクリル酸及び/又はカルボフィル、カルボマー、カルボポール943、レシチン等の誘導体等の粘膜付着性ポリマー、又はそれらの任意の組合せ(竹内ら、2005年、Adv Drug Delivery Reviews、第57巻、第1583−1594頁)を含む。
本明細書の方法、キット、組成物及び/又は投薬単位は、エチレンオキサイド部分等の繰返し部分を含むブロック共重合体、陰イオン性多糖類、イオン交換ポリマー材料、賦形剤(例えば、ペクチン、カルボキシルスターチ、及びジェラン)、及びそれらの任意の組合せを含有する、一種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。
特に鼻の乾燥粉末送達において、粘度エンハンサー剤又は増粘剤は、APIの輸送又は吸収、溶解速度、又は滞留時間を増加させるために鼻粘膜上の他の所望の作用を有することができ、そして、例えば、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、プロピレングリコール、及び可溶性スターチ等のポリサッカリド、結晶質及び非晶質の両方の様々なセルロース形態、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キトサン、及びそれらの任意の組合せを含むことができる。
エピネフリンは、吸引した場合にいやな味を有することが報告されているので(シモンズ F.E.R.ら、2000年、Pediatrics、第106巻、第5号、第1040−44頁)、組成物及び/又は投薬単位への味マスキング剤の添加は、有益である。本明細書の製剤及び/又は投薬単位は、味をマスクするためにシクロデキストランケージを含む、味マスキング剤の種類を使用することができる。味をマスキングするための他の化学物質としては、これらに限定されるものではないが、クエン酸(例えば、市販の鼻スプレー中最大20%まで)、ソルビトール(例えば、市販の計量鼻スプレー中最大2.86%まで)、グリセリン(例えば、市販の計量鼻スプレー中、最大2.5%まで)、デキストロース(例えば、市販の計量鼻スプレー中、最大5%まで)、及びフェネチルアルコール(例えば、市販の計量鼻スプレー中、最大0.25%までで、また複数回使用のための防腐剤としての役割を果たすことができる)を含む。エージェントは、口腔(buccal)/経口(oral)/歯科用組成物で認可された以下の化学物質もまた、本発明の製剤及び/又は投薬単位に添加できる:アカシアシロップ、アネトール、アニス油、ベンズアルデヒド、バタースコッチ、カルダモン、チェリー(及びその変種)、シナモン、ココア、コリアンダー、酢酸エチル、エチルバニリン、ショウガ、グルコース、ラベンダー、レモン、マルトデキストリン、マンニトール、サリチル酸メチル、ナツメグ、オレンジ、ペパーミント、ラズベリー、サッカリン、スペアミント、スクロース、スクラロース、トルー、バニラ、品種、及びそれらの任意の組み合わせ。
非アレルギー性及び非気管支けいれん性である血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)(又は他の酸化剤)
のための、亜硫酸塩を含まない、非毒性の防腐剤は、チオール、グルタチオン、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、ハイドロキノン、硫酸アミカシン、アポモルフィン塩酸塩、メタラミノール、レボブノノール、レボブノノール塩酸塩、アカンプロセートカルシウム、フェノルドパム、ヒドロコルチゾン/硫酸ネオマイシン/ポリミキシンB、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ヒドロモルフォン、ドブタミン、エチドカイン/エピネフリン酒石酸水素塩、ゲンタマイシン、チンザパリン、イソプロテネロール(isoproternerol)、ケトコナゾール、スルファセタミドナトリウム、ノルエピネフリン、ブピバカイン/エピネフリン酒石酸水素塩、モルヒネ、トブラマイシン、ロチゴチン、オルフェナドリン、プロカイン、ナルブフィン、オキシテトラサイクリン、ノルトリプチリン、ペルフェナジン、プロメタジン塩酸塩、酢酸プレドニゾロン、プロポフォール、メサラミン、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、カリソプロドール/アスピリン/コデイン、ストレプトマイシン、酢酸マフェニド、テトラサイクリン塩酸塩、ペンタゾシン乳酸、クロルプロマジン、トリチルペラジンマレエート、フルオリノロン アセトニド/ヒドロキノン/トレチノイン、アセトアミノフェン/コデイン、ドキシクリンカルシウム、リドカイン/エピネフリン、及びそれらの任意の組み合わせ、を含む。
のための、亜硫酸塩を含まない、非毒性の防腐剤は、チオール、グルタチオン、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、ハイドロキノン、硫酸アミカシン、アポモルフィン塩酸塩、メタラミノール、レボブノノール、レボブノノール塩酸塩、アカンプロセートカルシウム、フェノルドパム、ヒドロコルチゾン/硫酸ネオマイシン/ポリミキシンB、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ヒドロモルフォン、ドブタミン、エチドカイン/エピネフリン酒石酸水素塩、ゲンタマイシン、チンザパリン、イソプロテネロール(isoproternerol)、ケトコナゾール、スルファセタミドナトリウム、ノルエピネフリン、ブピバカイン/エピネフリン酒石酸水素塩、モルヒネ、トブラマイシン、ロチゴチン、オルフェナドリン、プロカイン、ナルブフィン、オキシテトラサイクリン、ノルトリプチリン、ペルフェナジン、プロメタジン塩酸塩、酢酸プレドニゾロン、プロポフォール、メサラミン、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、カリソプロドール/アスピリン/コデイン、ストレプトマイシン、酢酸マフェニド、テトラサイクリン塩酸塩、ペンタゾシン乳酸、クロルプロマジン、トリチルペラジンマレエート、フルオリノロン アセトニド/ヒドロキノン/トレチノイン、アセトアミノフェン/コデイン、ドキシクリンカルシウム、リドカイン/エピネフリン、及びそれらの任意の組み合わせ、を含む。
安定剤は、それ自体、少なくとも敏感な患者、特にぜんそく患者に気管支拡張剤及び/又はアレルギー誘発性であることができる。このような防腐剤は:メタ重亜硫酸ナトリウム(例えば、エピペンTM中0.5g);クロロブタノール及びメタ重亜硫酸ナトリウム(Auvi−QTM注射、不特定の濃度);及び例えばビタミンC含有34%無水アルコール(プライマティーンミストインダクションエアロゾル中)を含む。亜硫酸水素塩、クロロブタノール及びアルコール不活性成分は、全て、気管支けいれん及び暗にアナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、及び/又は心停止に対して禁忌であるとして広く立証されている。本明細書の製剤及び/又は投薬単位は、可能な安定剤として、気管支けいれん性の防腐剤でない、ビタミンCのみを含有することができ、そして不活性窒素雰囲気下で暗いバイアル中に密封されている。ビタミンCは、肺機能、気管支けいれん及びぜんそくに関して損害をあたえないことができる。ビタミンCは、肺の気道表面液の主要な抗酸化物質として認識されており、それは有毒な酸化剤から保護しそうであり、そして鼻粘膜状にこの効果を有することができる。
抗ヒスタミン剤は、COMTを阻害するために作用することができるだけでなく、アレルゲンに反応して爆発的なマスト細胞分解を防止することができる。抗ヒスタミン剤は、米国特許出願第20100055152(A1)に開示された経鼻投与のためのこれらの安定剤、米国特許第8263581明細書に開示された鎮静作用の少ない抗ヒスタミン剤、アゼラスチン、ヒドロキシジン、デスロラタジン、エメダスチン、レボカバスチン、カルビノキサミン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、及びそれらの任意の組み合わせ、を含むことができる。
保湿剤は、ソルビトール、グリセロール、鉱油、植物油、及びそれらの任意の組み合わせを含むことができます。
使用できる浸透圧調整剤はまた、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、及びそれらの混合物を含むことができる。他の、浸透圧調整剤は、限定されないが、マンニトール、グリセロール、又はデキストロース及びそれらの混合物を含むことができる。別の実施態様において、本明細書の製剤及び/又は単位用量は、イオン性塩約0.4乃至1.0質量%を含むことができる。本発明の組成物及び/又は単位用量は、浸透圧調整剤約0.9質量%を含むことができる。
対象は、人、家畜、研究対象、又はペット動物を含み、及びそれらを必要とする任意のものを含む哺乳であることができる。
一つの実施態様において、本明細書の組成物は、同質粉末、異質粉末、結晶質又は非晶質の混合物、粉末マイクロスフェア、被覆粉末マイクロスフェア、微粉化及びナノ製剤化粉末、骨材、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されたものを含む、乾燥粉末製剤であることができる。関連する態様において、粉末製剤に含有される血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)、血管拡張剤(例えば、フェントラミン)、薬学的に許容可能なキャリア、他の有効化剤、例えば、粘膜付着剤、粘膜透過剤、吸収及び/又は移送エンハンサー及び粘膜輸送遅延減速剤及び/又はそれらの塩は、実質的に非晶質であるか又は結晶質であるか又は半結晶質及び/又は半非晶質であるか及び/又は分散していることができる。
本発明の粉末組成物及び/又は単位用量の容易な分散性のために、経鼻投与組成物は、更に添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、及び/又は、タルク及び/又は二酸化ケイ素等の流動化剤等、を含有することができる。潤滑剤及び流動化剤は、粉末表面上に付着することができ、そして粒子間のスペースを増やし、その結果、粉末粒子間の摩擦及び付着を減らし及び/又は分散性向上効果を生じる。
ある実施態様における粉末組成物は無色であることができる。他の実施態様において、非アレルギー性着色剤は、送達デバイスから投与するための容量の可視化を助けるために本発明の組成物及び/又は単位用量に添加することができる。
ある実施態様において、個々に又は集合的に、粉末粒子の形状及び大きさは、均一又は多様のいずれであってもよく、鼻粘膜でのそれらの吸収に負の影響を与えないように設計することができる。ある実施態様において、個々に又は集合的に、粒子のメジアン粒径は、最大100μmまで、約50μm乃至約100μm、又は約20μm乃至約50μmであることができる。ある実施態様において、粒子は、本明細書の乾燥粉末組成物及び/又は単位用量中の活性成分の送達及び/又は吸収を可能するために、サイズを二峰性に及び/又は多様にすることができる。ある実施態様において、製剤及び/又は投薬単位の活性成分は、ナノ粒子として存在することができる。粒子の10%未満は、例えば直径10ミクロン未満であることができる。
ある実施態様において、例えば、モーター、ミキサー及び/又は撹拌機を使用することにより、キャリア及び有効化剤と粉末状の薬剤とを混合すること等を含む方法は、本明細書の適した粉末組成物及び/又は単位用量を作製するために使用することができる。ある実施態様において、活性成分及び賦形剤の溶液の調製に続いて、沈殿、濾過、及び/又は微粉化でき、及び/又は続いて凍結乾燥による溶媒除去でき、及び/又は続いて所望の粒子サイズに粉末の微粉化又はナノサイズ化することができる。ふるいにかけることは、例えば、直径100μm未満、直径約50μm乃至約100μm、又は約20μm乃至約50μmの大きさを有する粒子を得ることができる。ある実施態様において、血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)、粘膜浸透エンハンサーを含む有効化剤、鼻の滞留時間を増加させる化学物質、及び許容可能な賦形剤を混合することによって製造された経鼻投与粉末組成物は、夫々所望の粒径を有することができる。
他の実施態様において、防腐剤なしの無菌の経鼻組成物の製造のためのプロセスは、以下の(1)ビヒクル、例えば水中に、血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)及び有効化剤及び他の化学物質の、小
児又は代わりに成人に、少なくとも治療上有効な量を添加すること、及び(2)容器内に得られた混合物を収容すること、そして例えば蒸気滅菌により混合物を滅菌すること、の一種以上を含むことができる。夫々の混合物はバイアルに充填され、次いで窒素雰囲気下でパッケージされ、密閉され、貯蔵され、及び/又は直接使用される。ここで混合物を得ることは、ここで、得られた混合物は、安定させることができ、そして滅菌後、必要であれば、それを、大人又は子供のための適した抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)及び有効化剤の治療的有効量の単位用量を夫々含有する複数の混合物中に、分散させることができる。
児又は代わりに成人に、少なくとも治療上有効な量を添加すること、及び(2)容器内に得られた混合物を収容すること、そして例えば蒸気滅菌により混合物を滅菌すること、の一種以上を含むことができる。夫々の混合物はバイアルに充填され、次いで窒素雰囲気下でパッケージされ、密閉され、貯蔵され、及び/又は直接使用される。ここで混合物を得ることは、ここで、得られた混合物は、安定させることができ、そして滅菌後、必要であれば、それを、大人又は子供のための適した抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)及び有効化剤の治療的有効量の単位用量を夫々含有する複数の混合物中に、分散させることができる。
他の実施態様において、防腐剤を有する非滅菌の経鼻乾燥粉末組成物を製造するためのプロセスは、以下の:(1)本明細書のキャリアと一緒に、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)を、小児又は代わりに成人に、少なくとも治療的有効な量を加えること、及び(2)12−24時間以上の保蔵可能期間を達成するために十分な濃度で、例えばBCA等の安定剤と、メタ重亜硫酸ナトリウムかそれともアスコルビン酸とを添加すること、の一種以上を含むことができる。夫々の混合物は、バイアルに充填され、次いで窒素ガス雰囲気下でパッケージされ、密閉され、貯蔵され及び又は直接使用されることができる。ここで、得られた混合物は、安定させることができ、及び必要であれば、大人又は子供に適した抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の治療的有効量の単位用量を夫々含有する複数の混合物中に、分散させることができる。
ある実施態様において、浸透圧調整剤は本明細書で使用でき、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、及びそれらの混合物を含む。他の浸透圧調整剤はまた、これらに限定されないが、マンニトール、グリセロール、及びデキストロース及びそれらの混合物を含むことができる。代替的な実施態様において、本明細書の製剤及び/又は単位用量は、製剤及び/又は単位用量の質量に基づいて、イオン性塩を約0.4乃至約1.0質量%含むことができる。本明細書の製剤及び/又は単位用量は、製剤及び/又は単位用量に基づいて、浸透圧調整剤を約0.9質量%含むことができる。
ある実施態様において、本明細書の経鼻投与製剤及び/又は単位用量は、シクロデキストランケージ(シモンズ FEら、 2000年、Pediatrics、第106巻、第5号、第1040−44頁)を含む、様々な味マスキング剤を含むことができる。
本明細書の粉末組成物は、粉末が乾燥粉末ディスペンサー又は他の経鼻送達方法の補助を伴って投与されることができる、無菌単位用量形態(例えば、カプセル、カートリッジ、又はブリスターパック)で存在することができる。
本明細書の乾燥粉末組成物の一種以上の薬学的用量は、単純に手又は指で操作されるスプレーデバイス、鼻吸入器、ジェットスプレー、又は任意の他のデバイスを使用して投与されることができる。
特定の他の実施態様において、血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)は、ナノ製剤でき、そして、投与する前に再構成された粉末として又は懸濁液として投薬できる。本明細書の‘ナノ製剤’は、外部賦形剤なしのピュアAPIの、いわゆる均一及び安定な例えば約40−90nm(例えば、40、50、60、70、80、又は90nm)の薬物粒子を製造することができる、いわゆる容易に入手でき及び単純な流動床噴霧乾燥法を利用できる。ナノ調剤を製造するいくつかの方法は、潜在的な安全性状の不安を生じさせる。APIへ外部のナノ構造の添加を必要とするので、このことは重要でありえる。
ナノ製剤の一つの利点は、とても小さい大きさの血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)粒子であることができ、及び非ナノ製剤化された血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)と比較して表面積が大幅に増加する。ナノ製剤の他の利点は、(i)水に難溶性である薬物のより高い水溶性、(ii)薬物の溶解度限界を低減することができ、(iii)薬物を食物と一緒に又は食物なしで摂取することが必要である場合に、患者のコンプライアンスを制限する、任意の食物効果の非存在、(iv)不明確なメカニズムにより肝初回通過代謝の減少、及び/又は(v)膜輸送の増加速度(率)を含む。
医薬品及び用量
一態様において、本明細書に開示される医薬用量、及び/又は医薬組成物を経鼻投与するための医薬装置を含む医薬品が、本明細書で提供される。この装置は、乾燥粉末又は水溶性スプレーの形態で医薬用量を射出するための容器及び手段を含むことができ、ここで、医薬組成物の量は容器内に含有できる。実施態様において、装置は、用量を放出するための手段が定量ポンプ又は使い捨て装置での正確な用量の正確な放出を含むことができる、ポンプスプレーデバイスを含むことができる。装置は、用量を放出するための手段が計量バルブを含むことができる、加圧されたスプレーデバイスを含むことができ、そして医薬組成物は更に慣用の推進剤を含むことができる。代替の実施態様において、吸入のためのエアロゾル又は舌下スプレーよりはむしろ、経鼻スプレーの製作するために適用する場合、適した加圧スプレーデバイスは、国際公開第92/11190号パンフレット、米国特許4、819、834号明細書、米国特許4、407、481号明細書及び国際公開97/09034に公開されたこれらを含むことができる。適した経鼻ポンプスプレーデバイスは、フランス国、マルリ ル ロワのバロワ エス.エー.から入手できるVP50TM、VP70TM及びVP100TMモデル、並びにドイツ国、ラードルフツェルのファイファーから入手できる50、70及び100μLの経鼻ポンプスプレーを含む。ある実施態様において、医薬用量を含むカプセルは、呼吸監視装置に備えられた、SNBLリミテッドからのフィット−ライザーTM等の単純な鼻腔内送達デバイスに充填されることができる。他のモデル及びサイズは、これらに限定されることなく採用することができる。本明細書の医薬用量又は用量単位は、定量ポンプ又はバルブの計量チャンバ内に存在することができます。
一態様において、本明細書に開示される医薬用量、及び/又は医薬組成物を経鼻投与するための医薬装置を含む医薬品が、本明細書で提供される。この装置は、乾燥粉末又は水溶性スプレーの形態で医薬用量を射出するための容器及び手段を含むことができ、ここで、医薬組成物の量は容器内に含有できる。実施態様において、装置は、用量を放出するための手段が定量ポンプ又は使い捨て装置での正確な用量の正確な放出を含むことができる、ポンプスプレーデバイスを含むことができる。装置は、用量を放出するための手段が計量バルブを含むことができる、加圧されたスプレーデバイスを含むことができ、そして医薬組成物は更に慣用の推進剤を含むことができる。代替の実施態様において、吸入のためのエアロゾル又は舌下スプレーよりはむしろ、経鼻スプレーの製作するために適用する場合、適した加圧スプレーデバイスは、国際公開第92/11190号パンフレット、米国特許4、819、834号明細書、米国特許4、407、481号明細書及び国際公開97/09034に公開されたこれらを含むことができる。適した経鼻ポンプスプレーデバイスは、フランス国、マルリ ル ロワのバロワ エス.エー.から入手できるVP50TM、VP70TM及びVP100TMモデル、並びにドイツ国、ラードルフツェルのファイファーから入手できる50、70及び100μLの経鼻ポンプスプレーを含む。ある実施態様において、医薬用量を含むカプセルは、呼吸監視装置に備えられた、SNBLリミテッドからのフィット−ライザーTM等の単純な鼻腔内送達デバイスに充填されることができる。他のモデル及びサイズは、これらに限定されることなく採用することができる。本明細書の医薬用量又は用量単位は、定量ポンプ又はバルブの計量チャンバ内に存在することができます。
一態様において、表S−1に示されたように、エピペンTMにより提供される現在利用可能な用量は、重量に基づいて、特に子供において、患者の不十分な用量(例えば、1.3−1.7X)であろうと、過剰用量(例えば、1.5−3.0X)であろうと医者が決定せざるを得ないということが生じえる。ある実施態様において、二つの経鼻スプレー:大人用の高用量、及び子供用の低用量、が本明細書で提供される。しかし、2つの固定された用量(小児の使用のための0.15mg、及び大人の使用のための0.3mg)でのみ市販されているエピペンTMとは違い、本明細書の製剤及び/又は単位用量において投与される血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)(負荷用量)の濃度は、患者又は医療関係者に、彼ら個人の体重のための適した用量を達成するために投与するためのスプレーの回数を選択することを可能にさせることができる(表S−1)。これは、例えば、複数用量ポンプデバイスから数個のスプレーを有することにより、又はいくつかの単回使用ポンプを使用することにより、達成することができる。したがって、本明細書の製剤は、少なくとも2つの主な利点、(i)子供及び大人の両者のために、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)を投与された筋肉内の生物学的に同等な用量を達成でき、及び/又は(ii)エピペンTMを使用する不足又は過剰の用量とは対照的に、対象の体重に応じた用量、を有することができる。
例えば、表S−1に示されるように、本発明の製剤(鼻エピネフリンジュニア(Nasal Epinephrine Jr)、鼻製品中)中の負荷用量は、IM全身血液のエピネフリンレベル(エピペンTMの小児用量は0.15mg/0.3mL又は0.05mg/100 μL)と生物学的に同等であることができると仮定すると、一つの実施態様において、シングルスプレーは、100μL当り0.05mg用量であることができ、そして最大3回スプレーまでは1.5mgのIM注射の血液当量を送達させ、そして6スプレー(例えば、鼻孔当り3スプレー)は約30kgの重さの小児患者中に0.3mgの筋肉内注射の血液当量を送達できる。大人の鼻エピネフリン製品に関して、他の実施態様において、最初の用量は0.3mg筋肉内注射投薬することの生物学的な当量であり、及びより多く必要とされた場合、追加の6スプレーが使用できる。本明細書の製剤はまた、表S−2及び表S−3に従って、カスタマイズ可能な投薬(例えば、0.01mg/kg体重)を利用できる。
当然のことながら、これらの負荷用量は、筋肉内用量の生物学的同等性を達成するために、この組成物中の経鼻送達の実際の動力学のために調整することができる。各アナフィラキシーイベントの後、使い捨て鼻スプレーデバイスは、窒素密封が破られ、そして単位はもはや無菌ではないとして、廃棄され得る。この製剤及び薬物−デバイスの組合せは、臨床医が長年にわたって達成しようとしているmg/kg薬物用量の柔軟性を満たしています。治療レベル(サイモンズら、2000年、Pediatrics、第106巻、第5号:第1040−44頁)に近づくための最大20吸入用量まで摂取できるプライマティーン ミストと違って、各鼻スプレーは、患者や介護者の何れかにより手動で作動させることができ、そして体積で100−250μL又は100mgであることができ、患者による吸気の努力を必要としない。
このことは、
の目標濃度を与える。
それ故、エピネフリンの単に二つの固定用量で利用可能な市販されている筋肉内エピネフリン注射とは違って、経鼻スプレー投薬量は、混合の必要なく、各薬物の体重調整された用量を与えるために適し、最大、例えば各鼻腔に3回スプレーまで投与することにより、小児使用において10倍に、及び成人使用において10倍に調整することができる。これは、患者が、例えば正確な体重に一致した用量を受けることができ、又は反応しない場合、追加の用量を受けることができることを意味する。また、本発明の製剤及び/又は単位用量は、リバウンドアナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイド反応の場合には、同じデバイスから第二の用量として送達することができる。対照的に、AUVI−QTM自動注射器は、患者に紛らわしいことが見出された、リバウンドアナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイド反応に対処するために第二の針の投与システムを有する。最後に、本発明の製剤の鼻腔内への投与により、本明細書の製剤は、肥満の蔓延が増加することが、筋肉内投与、しかしむしろ効果のないTMAXを有する皮下投与、を達成するために不十分であるエピペンTM自動注射器の針の長さによって引き起こされる、確認された問題を未然に防ぐ。
本明細書において、血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の負荷用量(例えば、鼻腔内に投与されたエピネフリンの量)は、一つの実施態様において、それぞれ、子供に0.15mgであり、成人に0.3mgである、血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)を注射された筋肉内の生物学的等価な用量(血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の抹消血液レベル及び全身暴露の時間内に)を生じることができる。血中の生物学的等価のエピネフリン目標レベル、及び血管拡張剤及びCOMT阻害剤の負荷用量は、組成物中の、(抗アナフィラキシー又はアナフィラクトイド、例えばエピネフリン):(血管拡張剤、例えば、フェントラミン):(COMT阻害剤、例えば、エンタカポン)の割合は、小児投与のための(0.15mg:0.5mg:0.1mg)乃至成人投与のための(0.3mg:0.5mg:0.1mg)の範囲内であることができる。このことは、個々に、推定される最大血液用量(例えば、筋肉内注射エピペンTMの血液当量)を与えることに比例して6倍増加させることができる。
粉末又は液体形態の負荷用量の鼻腔内の投与に関して、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)のレベルの増加は、筋肉内注射された血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)と少なくとも同一又は同等であることができる。他の実施態様において、血液中の血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)のレベルの増加は、ベースライン(例えば、エピネフリンを投与する前のレベル)よりも2倍以上であることができる。関連する実施態様において、本発明の組成物の鼻腔内への投与は、投与の30分以内に、血液中の血管作用薬、及び/又は抗
アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)レベルを2倍乃至15倍に増加させることができる。
アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)レベルを2倍乃至15倍に増加させることができる。
ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、患者の抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤のベースラインレベルよりも、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、又は15倍の抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度(Cmax)を生じさせる。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、投与後約30分、20分、10分、5分、4分、3分、2分又は1分以内に抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度に達する。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)レベルの増加は、投与後、少なくとも90、80、70、60、50、40、30、20、15、又は10分間に血液中に観測され、そして持続する。
ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、患者に血管作用薬のベースラインよりも、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、又は15倍の血管作用薬の最大血中濃度(Cmax)を生じさせる。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、投与後、約30分、20分、10分、5分、4分、3分、2分又は1分以内に、血管作用薬の最大血中濃度(Tmax)に達する。ある実施態様において、血管作用薬(例えば、エピネフリン)レベルの増加は、投与後、90、80、70、60、50、40、30、20、15、又は10分間に血液中に観測され、そして維持される。
心停止
心停止又は院外心停止(OHCA)又はACLS若しくはAEDの実施が要求される状況は、救急医療において病院外で発生した心臓の機械的活動の中止として定義され、そして循環の兆候が存在しないことによって確認される。心停止は、寝室細動、心室頻拍、無脈性電気活動、又は収縮不全に続いて起こり得る。重度の除脈はまたACLSを必要とし得る。OHCAは、非心臓性要因(即ち、外傷、溺水、過剰摂取、窒息、感電、一次呼吸停止や他の非心臓の病因)から生じ得るか、又は心臓の病因を有し得る。本発明の経鼻投与の乾燥粉末組成物は、心臓の又は非心臓の理由から生じる心停止の治療に使用することができ、一次治療又は二次治療として又はAEDシステムの治療オブションとして使用することができる。血管作用薬の使用のための他の考慮事項は、外傷、血液量減少、徐脈、及び敗血症性ショックを含む多くの原因に続いて生じる重大な低血圧症(低血圧ショック)の状況であり得る。本発明の経鼻投与の乾燥粉末組成物は、心臓の又は非心臓の理由から生じる低血圧ショックの治療に使用することができ、及び一次治療又は二次治療として使用することができる。
心停止又は院外心停止(OHCA)又はACLS若しくはAEDの実施が要求される状況は、救急医療において病院外で発生した心臓の機械的活動の中止として定義され、そして循環の兆候が存在しないことによって確認される。心停止は、寝室細動、心室頻拍、無脈性電気活動、又は収縮不全に続いて起こり得る。重度の除脈はまたACLSを必要とし得る。OHCAは、非心臓性要因(即ち、外傷、溺水、過剰摂取、窒息、感電、一次呼吸停止や他の非心臓の病因)から生じ得るか、又は心臓の病因を有し得る。本発明の経鼻投与の乾燥粉末組成物は、心臓の又は非心臓の理由から生じる心停止の治療に使用することができ、一次治療又は二次治療として又はAEDシステムの治療オブションとして使用することができる。血管作用薬の使用のための他の考慮事項は、外傷、血液量減少、徐脈、及び敗血症性ショックを含む多くの原因に続いて生じる重大な低血圧症(低血圧ショック)の状況であり得る。本発明の経鼻投与の乾燥粉末組成物は、心臓の又は非心臓の理由から生じる低血圧ショックの治療に使用することができ、及び一次治療又は二次治療として使用することができる。
ある実施態様において、本明細書では、最小限の心臓活動は、患者又は対象の左心室と右心室の駆出率が、約0%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約0%乃至約50%、約0%乃至約40%、約0%乃至約30%、約0%乃至約20%、約0%乃至約10%、又は約0%乃至約5%であることを意味することができる。ある実施態様において、駆出率は、心室内(例えば、左心室及び右心室)の体積が心臓周期の間に測定される心エコー検査により測定できる。ある実施態様において、収縮直前の寝室内の血液の容積が、拡張末期容積(EDV)として知られており、そして収縮の終わりの寝室内の血液の残りの容積が収縮末期容積(ESV)であり、そしてEDV及びESV間の違いは、心室の満ちた及び空の間の割合を表す。この割合は、一回排出量(SV)のように多くの変数を可能にする。ある実施態様において、SVは、各心拍を有する右心室及び左心室から排出された血液の容積測定を説明し、駆出率は各鼓動で排出された拡張末期容積の機能であ
りえ、即ち、これは、一回排出量(SV)を拡張末期容積(EDV)により割られる:
Ef(%)=SV/EDV (100%)
ここで、一回排出量は
SV=EDV−ESV
で与えられる。
りえ、即ち、これは、一回排出量(SV)を拡張末期容積(EDV)により割られる:
Ef(%)=SV/EDV (100%)
ここで、一回排出量は
SV=EDV−ESV
で与えられる。
医薬キット
本明細書の方法、キット、組成物及び/又はシステムは、(a)本明細書に開示された経鼻投与の乾燥粉末組成物の用量;(b)(a)中の乾燥粉末組成物が対象に投与される場合に、復唱する説明書、を含むキットを含み得る。ある実施態様において、キットは更に乾燥粉末組成物を投薬するために経鼻送達装置を含むことができる。ある実施態様において、装置は、乾燥粉末組成物の治療上許用量を送達する。特定の実施態様において、乾燥粉末組成物は、鼻腔内に送達される。ある実施態様において、装置は、さらに乾燥粉末組成物だけを入れることができる容器を含むことができる。ある実施態様において、容器は、使い捨てである。ある実施態様において、容器は、再利用可能又はリサイクル可能である。
本明細書の方法、キット、組成物及び/又はシステムは、(a)本明細書に開示された経鼻投与の乾燥粉末組成物の用量;(b)(a)中の乾燥粉末組成物が対象に投与される場合に、復唱する説明書、を含むキットを含み得る。ある実施態様において、キットは更に乾燥粉末組成物を投薬するために経鼻送達装置を含むことができる。ある実施態様において、装置は、乾燥粉末組成物の治療上許用量を送達する。特定の実施態様において、乾燥粉末組成物は、鼻腔内に送達される。ある実施態様において、装置は、さらに乾燥粉末組成物だけを入れることができる容器を含むことができる。ある実施態様において、容器は、使い捨てである。ある実施態様において、容器は、再利用可能又はリサイクル可能である。
ある実施態様において、本明細書に開示されたキットは、複数単位パッケージである。例えば、パッケージは、複数の容器を含み得、ここで各容器は乾燥粉末組成物の単回用量を含有する。他の実施態様において、パッケージは一つの装置及び複数の容器を含み得、ここで各容器は乾燥粉末組成物の単回用量を含有する。他の実施態様において、パッケージは複数の装置を含み得、ここで各装置は乾燥粉末組成物の単回用量を含有する一つの容器を含有する。他の実施形態において、パッケージは、使用された単位の容易で素早い視覚確認を可能にし得る。例えば、パッケージは、ラベル付けされることができる。さらに、パッケージは、ある実施態様において、色ラベル付することができる。
本明細書で開示されるキットは、更に自動体外式除細動器(AED)システムを含み得る。ある実施態様において、キット中の説明書は、更に自動体外式除細動器(AED)システムを正しく操作する方法を列挙し得る。ある実施態様において、キット中の説明書は、自動体外式除細動器(AED)システムに最初から組み込まれ得る。ある実施態様において、自動体外式除細動器(AED)システムは、自己完結型電源を含み得る。例えば、自動体外式除細動器(AED)システムは、バッテリを含み得る。特定の実施態様において、自動体外式除細動器(AED)システムは、充電式バッテリを含み得る。
乾燥粉末組成物の使用方法
更なる態様において、本明細書に開示される方法は、本明細書の医薬組成物、用量又は製品の調製のために、一種以上の有効化剤、粘膜吸収剤、及び/又は粘膜輸送剤と一緒に血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の使用を含み得る。これは、例えば、心停止間の冠動脈かん流圧を増加すること、ROSCのための機会を改善すること、低血圧ショックの間の平均動脈圧を増加すること、及び/又はCPR間のアナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、気管支けいれんを治療することに使用することができる。一単位用量は、例えば、血管作用薬、及び/又抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の約0.05mg乃至約10mg、例えば、血管拡張剤(例えば、フェントラミン)の約0.1乃至5mg、例えば約:0.1、0.25、0.5、0.75、1.5、又は3.0mg、約0.001mg乃至約10mg、例えば、約0.1乃至5mg、又は約0.1乃至1mg、例えば、約0.5mg、約1乃至50mg、例えば約10乃至30mg、又は約15乃至20mg、例えば約18mgの薬学的に許容可能なキャリア混合物であり得る。用量単位の製造のために、活性成分の機能を阻害しない有効化剤、添加剤又は賦形剤を使用できる。
更なる態様において、本明細書に開示される方法は、本明細書の医薬組成物、用量又は製品の調製のために、一種以上の有効化剤、粘膜吸収剤、及び/又は粘膜輸送剤と一緒に血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の使用を含み得る。これは、例えば、心停止間の冠動脈かん流圧を増加すること、ROSCのための機会を改善すること、低血圧ショックの間の平均動脈圧を増加すること、及び/又はCPR間のアナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、気管支けいれんを治療することに使用することができる。一単位用量は、例えば、血管作用薬、及び/又抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)の約0.05mg乃至約10mg、例えば、血管拡張剤(例えば、フェントラミン)の約0.1乃至5mg、例えば約:0.1、0.25、0.5、0.75、1.5、又は3.0mg、約0.001mg乃至約10mg、例えば、約0.1乃至5mg、又は約0.1乃至1mg、例えば、約0.5mg、約1乃至50mg、例えば約10乃至30mg、又は約15乃至20mg、例えば約18mgの薬学的に許容可能なキャリア混合物であり得る。用量単位の製造のために、活性成分の機能を阻害しない有効化剤、添加剤又は賦形剤を使用できる。
一態様において、本明細の製剤は、(i)製剤の約50%乃至約89%w/w(例えば、約:55%−89%、60%−89%、65%−89%、70%−89%、75%−89%、80−89%、又は85%−89%)の第一結晶性セルロース、ここで第一結晶性セルロースの85%は、約20乃至約60ミクロンの粒子分布及び/又は約30ミクロン或いはそれ以下の平均粒径を有し、例えば、PH−F20を有し;(ii)第二結晶性セルロース製剤約10%w/w、ここで、第二結晶性セルロースは、約150ミクロン或いはそれ以下、例えば、約50ミクロンの平均粒径を有し、例えば、PH−301d;及び(iii)第三リン酸カルシウム(TCP)製剤の約0.8%w/w、を含むキャリアを含むことができる。
一態様において、本発明の製剤は、一種以上の以下の利点を有することができる:
(a)IMエピネフリン(例えば、EpiPen(登録商標))に相当する吸収、;(b)必要とされるフェントラミンとの前処理無し;(c)エピネフリンの改良された溶解性;(d)例えば各鼻孔に0.1mL等の低液量;(e)エピネフリンの耐高用量(例えば、100mg/動物);(f)無毒性;(g)単純な経鼻送達デバイスとの適合及び(h)評価は、慣例にとらわれない鼻モデル(例えば、犬)への適用できる。
(a)IMエピネフリン(例えば、EpiPen(登録商標))に相当する吸収、;(b)必要とされるフェントラミンとの前処理無し;(c)エピネフリンの改良された溶解性;(d)例えば各鼻孔に0.1mL等の低液量;(e)エピネフリンの耐高用量(例えば、100mg/動物);(f)無毒性;(g)単純な経鼻送達デバイスとの適合及び(h)評価は、慣例にとらわれない鼻モデル(例えば、犬)への適用できる。
心停止及び低血圧ショックの治療方法
また、(i)心肺機能蘇生(CPR)を開始すること;(ii)自動体外式除細動器(AED)を使用すること;及び(iii)患者の動脈血圧を増加させるのに十分な、一種以上の血管作用薬(例えば、エピネフリン)を含む乾燥粉末組成物を経鼻投与すること、を含む心肺機能蘇生を受けている患者の心停止の治療のための方法が、本明細書で提供される。他の実施態様において、AEDが自発循環の再開及び/又は患者の動脈血圧の増加に失敗した場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物の投与は、単回又は複数回用量を含む。
また、(i)心肺機能蘇生(CPR)を開始すること;(ii)自動体外式除細動器(AED)を使用すること;及び(iii)患者の動脈血圧を増加させるのに十分な、一種以上の血管作用薬(例えば、エピネフリン)を含む乾燥粉末組成物を経鼻投与すること、を含む心肺機能蘇生を受けている患者の心停止の治療のための方法が、本明細書で提供される。他の実施態様において、AEDが自発循環の再開及び/又は患者の動脈血圧の増加に失敗した場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物の投与は、単回又は複数回用量を含む。
患者の動脈血圧を増加するために十分な一種以上の血管作用薬を含む乾燥粉末組成物を経鼻投与することを含む、低血圧ショックを受けている患者の重大な低血圧症を治療するための方法を、本明細書で提供される。ある実施態様において、低血圧ショックは外傷、血液量減少、重度の徐脈、又は敗血症性ショックを含む要因に続発する。
経鼻エピネフリンは投与の非技術的な経路であるので、専門家でない人が、緊急事態にエピネフリンを投与することができる。特に、経鼻エピネフリンは、AED及びエピネフリンを含むキット中に組み合わされてAEDユニットと共に提供され得、そしてエピネフリンの投与はAED使用のためのアルゴリズムに追加することができる。これは、プロの医療従事者の到着に前の臨界分中にエピネフリンの早い送達を可能にできる。AEDによるショックの処置が、心室性不整脈又は心室頻拍を終了させるのを失敗した、これらの状況において、経鼻エピネフリンは、訓練された医療の助けが到着するまで、CPRと一緒に冠動脈かん流圧を維持するために投与されることができる。経鼻エピネフリンを含むように修正された一般的に使用されるAEDアルゴリズムの例は、表2及び3に示される。個々の、ACLSの実施を必要とする、心停止(病院内又は外、ER及び/又は戦闘環境中)、低血圧ショック、除脈、又は他の状況を治療する方法が、本明細書で提供される。この方法は、個々の鼻孔の粘膜表面に乾燥粉末の有効量を投与することを含むことができる。
アナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイドの治療方法
個々におけるアナフィラキシー又はアナフィラクトイド反応を軽減する方法、アナフィラキシー又はアナフィラクトイド症状の軽減する方法、所望により必要に応じて個々の本格的なアナフィラキシー反応、アナフィラクトイド反応、気管支けいれん、及び/又は心
停止の危険を低下する方法、及び同様の発生率を低下する方法が、本明細書で提供される。方法は、所望によりそれらを必要する個々の鼻孔の粘膜表面に乾燥粉末組成物及び/又は単位用量の有効量を投与することを含むことができる。方法は、アナフィラキシー反応及び/又はアナフィラクトイド反応の治療のために使用できる。
個々におけるアナフィラキシー又はアナフィラクトイド反応を軽減する方法、アナフィラキシー又はアナフィラクトイド症状の軽減する方法、所望により必要に応じて個々の本格的なアナフィラキシー反応、アナフィラクトイド反応、気管支けいれん、及び/又は心
停止の危険を低下する方法、及び同様の発生率を低下する方法が、本明細書で提供される。方法は、所望によりそれらを必要する個々の鼻孔の粘膜表面に乾燥粉末組成物及び/又は単位用量の有効量を投与することを含むことができる。方法は、アナフィラキシー反応及び/又はアナフィラクトイド反応の治療のために使用できる。
本明細書の医薬組成物、単位用量又は製品は、アナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイド反応を含む、抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤(例えば、エピネフリン)に応答することが知られているヒトの疾患の治療において、及び/又は気管支けいれん及び/又は心停止の対象を救済するために、使用することができる。
いくつかの実施態様が本明細書に示され及び記載されているが、このような実施態様はただの例としてのみ提供されているだけである。多くの変形、変更、及び置換が本発明から逸脱することなく当業者に想起されます。本明細書に記載の本発明の実施態様に対する様々な代替が、本発明を実施する際に使用することができることは理解すべきである。
いくつかの実施態様は、製剤及び/又は単位用量において、血管作用薬、抗アナフィラキシー及び抗アナフィラクトイド剤としてエピネフリンを使用しているが、いくつかの他の血管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤が、製剤及び/又は単位用量中のエピネフリンを置換する及び/又は増強することができる。製剤及び/又は単位用量中に存在する管作用薬、及び/又は抗アナフィラキシー剤及び/又は抗アナフィラクトイド剤の量は、薬学的に有効であるために必要であるために、必要に応じてここに調節することができる。
実施例1.エピネフリン、エンタカポン及びフェントラミンを含む特定の水性経鼻投与製剤
心停止、低血圧ショック、及び/又はアナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイドの治療のために要求される経鼻組成物を得るために、特定の水性経鼻投与製剤は、250μLまでの体積のナノ製剤化試薬、及び適切な濃度で他の血管拡張剤又は可逆COMT阻害剤を使用して製剤化し得る。
心停止、低血圧ショック、及び/又はアナフィラキシー及び/又はアナフィラクトイドの治療のために要求される経鼻組成物を得るために、特定の水性経鼻投与製剤は、250μLまでの体積のナノ製剤化試薬、及び適切な濃度で他の血管拡張剤又は可逆COMT阻害剤を使用して製剤化し得る。
以下の組成(1mL容積あたり)を含む水性組成物:
0.5−100mg エピネフリン、
1mg ポリソルベート80、
2mg メチルセルロース、
0.08mg エンタカポン、
0.5mg フェントラミン塩酸塩、
200乃至350mOsm/kgの範囲のオスモル濃度を提供するために適量の塩化ナトリウム、及びpHを3.5−5.0に調整するために適量の塩酸。
水性組成物は、少なくとも2用量を提供するために十分な充填量で、放出あたり霧状の生成物の0.1mLの送達のための鼻スプレーポンプを固定されたバイアル中に無菌充填される。
0.5−100mg エピネフリン、
1mg ポリソルベート80、
2mg メチルセルロース、
0.08mg エンタカポン、
0.5mg フェントラミン塩酸塩、
200乃至350mOsm/kgの範囲のオスモル濃度を提供するために適量の塩化ナトリウム、及びpHを3.5−5.0に調整するために適量の塩酸。
水性組成物は、少なくとも2用量を提供するために十分な充填量で、放出あたり霧状の生成物の0.1mLの送達のための鼻スプレーポンプを固定されたバイアル中に無菌充填される。
この実施例の別の実施態様において、水性組成物は以下の成分(1mL容積あたり)を含む:
0.5mg マレイン酸エピネフリン、
1mg ポリソルベート80、
2mg メチルセルロース、
1mg 血管拡張剤としてジピベフリン塩酸塩、
200乃至350mOsm/kgの範囲のオスモル濃度を提供するための適量のソ
ルビトール、及びpH5.0−7.0に調節するために適量なクエン酸。
水性組成物は、少なくとも2用量を提供するために十分な充填量で、放出あたり霧状の生成物の0.1mLの送達のための鼻スプレーポンプを固定されたバイアル中に無菌充填される。
0.5mg マレイン酸エピネフリン、
1mg ポリソルベート80、
2mg メチルセルロース、
1mg 血管拡張剤としてジピベフリン塩酸塩、
200乃至350mOsm/kgの範囲のオスモル濃度を提供するための適量のソ
ルビトール、及びpH5.0−7.0に調節するために適量なクエン酸。
水性組成物は、少なくとも2用量を提供するために十分な充填量で、放出あたり霧状の生成物の0.1mLの送達のための鼻スプレーポンプを固定されたバイアル中に無菌充填される。
この実施例の特定の他の実施態様において、上記の水性組成物中に開示されるようにエピネフリンは、エピネフリン塩酸塩又はマレイン酸エピネフリンであり、そして、好ましくは、組成物の1mL中の存在量は、0.5mg又は1.5mg又は1.75mg又は2.5mg又は2.75mg又は3.0mg又は3.5mg又は4.0mg又は4.5mg又は5.0mg又は10.0mg又は15.0mg又は20.0mg又は25.0mg又は30.0mg又は35.0mg又は40.0mg又は45.0mg又は50.0mg又は55.0mg又は60.0mg又は65.0mg又は70.0mg又は75.0mg又は80.0mg又は85.0mg又は90.0mg又は95.0mg又は100mgである。
上述した製剤は、さらに、浸透エンハンサーとして、1mgのDDPC、1mgのEDTA及び10mgのメチル−β−シクロデキストリンを含有し得る。
実施例2.エピネフリンの乾燥粉末製剤
乾燥粉末製剤20mgは、以下の成分から調製される:
0.0001mg又は0.1mgのエンタカポン(可逆COMT阻害剤)及び/又は0.0001mg又は0.5mgのフェントラミン(血管拡張剤)及びラクトースなどの1.5mgの適したキャリア、及び適した浸透エンハンサー及び粘膜輸送剤を含む一種以上の有効化剤と混合された0.15mg又は0.3mg又は0.75mg又は1mgのエピネフリン粉末(SIGMA−ALDRICH製)。各成分の平均粒径は、30μm以内である。ついで、無菌製剤は、試験対象の鼻粘膜中に送達するために、バイアル又は鼻スプレーデバイスにパッケージされ得る。
乾燥粉末製剤20mgは、以下の成分から調製される:
0.0001mg又は0.1mgのエンタカポン(可逆COMT阻害剤)及び/又は0.0001mg又は0.5mgのフェントラミン(血管拡張剤)及びラクトースなどの1.5mgの適したキャリア、及び適した浸透エンハンサー及び粘膜輸送剤を含む一種以上の有効化剤と混合された0.15mg又は0.3mg又は0.75mg又は1mgのエピネフリン粉末(SIGMA−ALDRICH製)。各成分の平均粒径は、30μm以内である。ついで、無菌製剤は、試験対象の鼻粘膜中に送達するために、バイアル又は鼻スプレーデバイスにパッケージされ得る。
乾燥粉末組成物の試験
経鼻乾燥粉末エピネフリン製剤の薬物動態学的研究は、雑種犬又はマカクザル等の動物モデルで試験した。動物(番号においておおよそ5−7)は、動物福祉法に準拠して管理され、そして研究担当者により定期的に試験され及び評価される。十分な配慮が、いずれの実験動物に記載された異常状態に関して試験項目にないことを保証することを受ける。試験前に、動物は以下のグループに分けられた。
(i)対照1(IVプラシーボ)、
(ii)対象2(キャリアのみで経鼻スプレー)、
(iii)試験グループ1(IVエピネフリン)、
(iv)試験グループ2(エピネフリン及び適したキャリアの経鼻スプレー)、
(v)試験グループ3(エピネフリン、キャリア及びエンタカポンの経鼻スプレー)又は(vi)試験グループ4(エピネフリン、キャリア及びフェントラミンの経鼻スプレー)
経鼻乾燥粉末エピネフリン製剤の薬物動態学的研究は、雑種犬又はマカクザル等の動物モデルで試験した。動物(番号においておおよそ5−7)は、動物福祉法に準拠して管理され、そして研究担当者により定期的に試験され及び評価される。十分な配慮が、いずれの実験動物に記載された異常状態に関して試験項目にないことを保証することを受ける。試験前に、動物は以下のグループに分けられた。
(i)対照1(IVプラシーボ)、
(ii)対象2(キャリアのみで経鼻スプレー)、
(iii)試験グループ1(IVエピネフリン)、
(iv)試験グループ2(エピネフリン及び適したキャリアの経鼻スプレー)、
(v)試験グループ3(エピネフリン、キャリア及びエンタカポンの経鼻スプレー)又は(vi)試験グループ4(エピネフリン、キャリア及びフェントラミンの経鼻スプレー)
心室細動の薬物投与プロトコル及び誘導が続く。簡単に、試験グループ1の動物は、1mgのIV注射を受け、そして試験グルーブ2のこれらは、エピネフリンの0.75mg、1.5mg又は3.0mgを含む組成物の乾燥粉末鼻スプレー20mgを受ける。試験グループ3の動物は、エピネフリンの0.75mg、1.5mg又は3mg及びエンタカポンの0.001mg又は0.01mg又は0.5mgを受け、一方試験グループ4のそれらは、エピネフリン0.75mg、1.5mg又は0.5mg及びフェントラミンの0.5mg又は0.75mgを受ける。組成物中に存在するキャリアは、ラクトース又は本発明に開示される任意の他の薬学的に許容可能な賦形剤又は有効化剤であることができる。動脈血液値は、血漿エピネフリン濃度(pg/mL)を意味し、そして平均圧(mmh
g)は、CPRの前、間中及び後に測定された。例えば、各グループからの血液サンプルは、CPR前、CPRの間1、2、3、及び4分及びCPR後1−10分で集められ、そして血漿中のエピネフリン濃度が分析された。
g)は、CPRの前、間中及び後に測定された。例えば、各グループからの血液サンプルは、CPR前、CPRの間1、2、3、及び4分及びCPR後1−10分で集められ、そして血漿中のエピネフリン濃度が分析された。
実施例3.使用前に水性再構成のためのエピネフリン(粉末)のナノ製剤化
米国特許第7,078,057号明細書は好ましいナノ製剤化の方法に関して、その全体が本明細書に組み込まれる。本開示において、流動床噴霧乾燥は、純粋なAPI均一で安定な60〜80nmの粒子に製造するために使用される。これら粒子は直接経鼻投与製剤として提供できる。
米国特許第7,078,057号明細書は好ましいナノ製剤化の方法に関して、その全体が本明細書に組み込まれる。本開示において、流動床噴霧乾燥は、純粋なAPI均一で安定な60〜80nmの粒子に製造するために使用される。これら粒子は直接経鼻投与製剤として提供できる。
この実施例の他の実施態様において、ナノ製剤化エピネフリン粒子は、ラクトースなどの適した薬学的に許容可能なキャリアの大きな粒子とブレンドされる、一つの実施態様において、なお製剤化ラクトースで被覆されたエピネフリン粒子は、10ミクロン乃至500ミクロンの大きさ範囲(即ち、Dv、50)、例えば30−100、例えば約50ミクロンの範囲である。10ミクロン未満の大きさのラクトースで被覆されたナノ製剤化エピネフリン、例えば10ミクロン未満の大きさを有する粒子のわずか10%であり、例えば10ミクロン未満の大きさを有する粒子のわずか1%である、の分画を最小限にすることが要求される。
この実施例の他の実施態様は、ナノ製剤化エピネフリンはまた、エピネフリンを含む同じナノサイズ粒子に組み込まれることができるか、又はナノ粒子として独立して生産されることができる血管拡張剤を含有し、その後、エピネフリンナノ粒子及び血管拡張剤ナノ粒子は、共混合物としてブレンドされることができ、これらケースの両方はまた、経鼻投与のために適した粒子サイズを提供するためにラクトース粒子と更にブレンドすることを想定することができる。
実施例4.エピネフリンのナノ製剤化(懸濁液)
米国特許第7,078,057号明細書は、好ましいナノ製剤化方法に関して、そのすべてが、その全体が本願明細書に組み込まれる。この開示において、流動床噴霧乾燥は、純粋なAPIを均一で安定な60−80nm粒子に製造するために使用される。これら粒子は、更に使用時に経鼻投与のための懸濁液として製剤化することができる。このような経鼻再製剤化デバイスは、プランジャー作動時に、水性及びナノ製剤化乾燥粉末ミックスを有することができる。懸濁液環境は、様々な薬学的に許容可能な賦形剤、浸透剤、溶媒を含む粘膜輸送剤、pH調整剤、安定剤、等張剤、粘度増強剤、界面活性剤等の分散剤、鼻吸収エンハンサー、キレート化剤、及び防腐剤を含有することができる。また、エピネフリンの懸濁液ナノ製剤は、防腐剤フリーとすることができる。
米国特許第7,078,057号明細書は、好ましいナノ製剤化方法に関して、そのすべてが、その全体が本願明細書に組み込まれる。この開示において、流動床噴霧乾燥は、純粋なAPIを均一で安定な60−80nm粒子に製造するために使用される。これら粒子は、更に使用時に経鼻投与のための懸濁液として製剤化することができる。このような経鼻再製剤化デバイスは、プランジャー作動時に、水性及びナノ製剤化乾燥粉末ミックスを有することができる。懸濁液環境は、様々な薬学的に許容可能な賦形剤、浸透剤、溶媒を含む粘膜輸送剤、pH調整剤、安定剤、等張剤、粘度増強剤、界面活性剤等の分散剤、鼻吸収エンハンサー、キレート化剤、及び防腐剤を含有することができる。また、エピネフリンの懸濁液ナノ製剤は、防腐剤フリーとすることができる。
エピネフリンの懸濁液ナノ製剤のための溶媒の例は、水、エタノール等の非水溶媒、及び低分子量ポリ(エチレングリコール)を含む。エピネフリンの懸濁ナノ製剤のpHを調整するための化学物質として、緩衝系を含む。該緩衝系は、これに限定されるものではないが、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、アミノ酸、及びトロメタミンを含む。薬学的に許容可能な酸又は塩基は、pH3乃至9の範囲内、例えば、pH4乃至pH8の範囲内、例えば、pH7乃至pH8の範囲内のpHを達成するために添加され得る。
エピネフリンの懸濁液ナノ製剤のための安定剤の例は、ここに詳細に記載されている糖及び他のポリオール、アミノ酸及び種々の抗酸化剤を含む。
エピネフリンの懸濁液ナノ製剤のための等張剤の例は、薬学的に許容可能な糖及び他のポリオール(例えば、これらに限定されないが、トレハロース、マンニトール及びソルビトール)及び塩(例えば、これらに限定されないが、塩化ナトリウム)を含む。製剤の最
終的なオスモル濃度は、10乃至2000mOsm/kgの範囲内、例えば、50乃至1000mOsm/kgの範囲内、例えば、100乃至500mOsm/kgの範囲内、例えば、270乃至330mOsm/kg(後者は等張の場合を意味する)の範囲内のオスモル濃度を最終的に達成するために、薬学的に許容可能な等張剤、例えば塩化ナトリウムを用いて調整される。
終的なオスモル濃度は、10乃至2000mOsm/kgの範囲内、例えば、50乃至1000mOsm/kgの範囲内、例えば、100乃至500mOsm/kgの範囲内、例えば、270乃至330mOsm/kg(後者は等張の場合を意味する)の範囲内のオスモル濃度を最終的に達成するために、薬学的に許容可能な等張剤、例えば塩化ナトリウムを用いて調整される。
実施例5 混合水性エピネフリン製剤
米国特許第6,702,997号は、小児喘息患者のための肺液体吸入用噴霧スプレーの製造を教示する。この例において、噴霧器溶液のためのそれらの標的濃度は、小児投与のために、0.63mg/3mL又は1.25mg/3mLであった。対照的に、本発明は、エピネフリンの高濃縮溶液を標的とし、そのため、有効用量は3mLではなく、約100μLである。COMT阻害剤、血管拡張剤、粘膜輸送剤、粘膜通過剤、並びに、(1)不透明瓶中に窒素ガス下で瓶詰めされた無菌溶液としての、又は(2)不透明瓶中に窒素ガス下で瓶詰めされた添加された防腐剤を伴う非無菌溶液としての何れかの酵素的な抗酸化剤(以降、賦形剤と呼ぶ)を伴う薬剤のこのレベルの溶解性を達成するために、我々は、水溶液における薬剤の高濃度を達成するための戦略を用いた。これらは、PEG、脂質及び両性イオン性可溶化剤の使用、該活性薬剤の別の塩、並びに、特定の鼻粘膜密着結合透過剤の使用を含む。そのような薬剤は、限定されないが、キレート剤(例えば、EDTA)、界面活性剤(例えば、DDPC又はツィーン−20又はツィーン−80)、密着結合調節ペプチド及びシクロデキストリンを含む。
米国特許第6,702,997号は、小児喘息患者のための肺液体吸入用噴霧スプレーの製造を教示する。この例において、噴霧器溶液のためのそれらの標的濃度は、小児投与のために、0.63mg/3mL又は1.25mg/3mLであった。対照的に、本発明は、エピネフリンの高濃縮溶液を標的とし、そのため、有効用量は3mLではなく、約100μLである。COMT阻害剤、血管拡張剤、粘膜輸送剤、粘膜通過剤、並びに、(1)不透明瓶中に窒素ガス下で瓶詰めされた無菌溶液としての、又は(2)不透明瓶中に窒素ガス下で瓶詰めされた添加された防腐剤を伴う非無菌溶液としての何れかの酵素的な抗酸化剤(以降、賦形剤と呼ぶ)を伴う薬剤のこのレベルの溶解性を達成するために、我々は、水溶液における薬剤の高濃度を達成するための戦略を用いた。これらは、PEG、脂質及び両性イオン性可溶化剤の使用、該活性薬剤の別の塩、並びに、特定の鼻粘膜密着結合透過剤の使用を含む。そのような薬剤は、限定されないが、キレート剤(例えば、EDTA)、界面活性剤(例えば、DDPC又はツィーン−20又はツィーン−80)、密着結合調節ペプチド及びシクロデキストリンを含む。
ここに、心停止の治療のための鼻エピネフリン及び許可薬剤(有効化剤)及び賦形剤のための多剤混合薬(FDC)のための単回単位用量、無菌の、予備混合され、前処理され及び防腐剤フリーの溶液の作成方法が記載される。そのような態様において、本発明の方法は、以下の工程の1つ以上を含む:
(1)水のようなビヒクル中に、少なくとも、エピネフリンの有効小児量又はさもなければ有効成人量及び賦形剤を添加する工程;
(2)任意の溶液を滅菌し及び容器に密閉する工程。
(1)水のようなビヒクル中に、少なくとも、エピネフリンの有効小児量又はさもなければ有効成人量及び賦形剤を添加する工程;
(2)任意の溶液を滅菌し及び容器に密閉する工程。
浸透圧調整剤は、溶液の等張性を調整するために添加され得る。本発明の一態様において、本発明の溶液は等張である。等張性は、浸透圧調整剤を添加することにより、溶液の等張性を約280乃至約320mOsm/kgに調整することで達成され得る。加えて、酸(例えば、硫酸)が、溶液のpHを3.0乃至約4.0、好ましくは、約3.5に調整するために添加され得る。
別の態様において、本発明の点鼻液は、以下のように製造され得る:
(i)底部排液管及び蠕動再循環システム(HDPEのための)又は混合のためのトリブレンダー(ステンレス鋼のための)を備えた高密度ポリエチレン(HDPE)又はステンレス鋼の製剤タンクを取り付けること;
(ii)タンクに、18℃乃至25℃の温度で、米国薬局方精製水(Purified Water USP)の必要量の約90%を入れること;
(iii)混合しながら、硫酸、米国薬局方塩化ナトリウム(塩化ナトリウム USP)及び小児用米国薬局方エピネフリン(Epinephrine USP)の少なくとも治療的有効量及び賦形剤をタンクに添加すること;
(iv)全ての化学成分が溶解するまで混合を続けること;
(v)必要であれば、最終体積を調整するために米国薬局方精製水(Purified Water USP)を添加し、それにより、エピネフリン混合物を製造すること。
(i)底部排液管及び蠕動再循環システム(HDPEのための)又は混合のためのトリブレンダー(ステンレス鋼のための)を備えた高密度ポリエチレン(HDPE)又はステンレス鋼の製剤タンクを取り付けること;
(ii)タンクに、18℃乃至25℃の温度で、米国薬局方精製水(Purified Water USP)の必要量の約90%を入れること;
(iii)混合しながら、硫酸、米国薬局方塩化ナトリウム(塩化ナトリウム USP)及び小児用米国薬局方エピネフリン(Epinephrine USP)の少なくとも治療的有効量及び賦形剤をタンクに添加すること;
(iv)全ての化学成分が溶解するまで混合を続けること;
(v)必要であれば、最終体積を調整するために米国薬局方精製水(Purified Water USP)を添加し、それにより、エピネフリン混合物を製造すること。
製剤タンクから、エピネフリン混合物が、衛生的な送達ラインを通って直接製袋充填(FFS)機中へ送り出された。該エピネフリン混合物は、0.2ミクロンの滅菌カートリ
ッジフィルターを通過し、無菌のエアシャワー区画内の充填ノズル、続いて、光が入るのを防止するためにシルクスクリーン印刷されたガラス又は低密度ポリエチレン(LDPE)の成形バイアル内に送られた。無菌であるエピネフリン混合物は、各バイアルが、成人又は子供のために好適なエピネフリンの治療的有効量であるポンプアクション当たりの単回単位用量を含むように、バイアル内に窒素ガス下で充填される。充填されたバイアルは、その後、密封される。この機械は、無菌条件下連続作業でバイアルを成形、充填及び密封し得、これにより、無菌製品が製造される。例えば、5個の充填されたバイアルのカードは、自動包装機を使用して保護積層ホイルポーチ内に上包みされる。そのようなポーチの5乃至12個は、その後、シェルフカートン(shelf carton)内にパッケージ化され得、それにより、心停止、低血圧ショック及び気管支けいれんを和らげるためのパッケージ化された治療システムが形成される。適当なラベル及び取扱説明書がシェルフカートン内に添付され得る。
ッジフィルターを通過し、無菌のエアシャワー区画内の充填ノズル、続いて、光が入るのを防止するためにシルクスクリーン印刷されたガラス又は低密度ポリエチレン(LDPE)の成形バイアル内に送られた。無菌であるエピネフリン混合物は、各バイアルが、成人又は子供のために好適なエピネフリンの治療的有効量であるポンプアクション当たりの単回単位用量を含むように、バイアル内に窒素ガス下で充填される。充填されたバイアルは、その後、密封される。この機械は、無菌条件下連続作業でバイアルを成形、充填及び密封し得、これにより、無菌製品が製造される。例えば、5個の充填されたバイアルのカードは、自動包装機を使用して保護積層ホイルポーチ内に上包みされる。そのようなポーチの5乃至12個は、その後、シェルフカートン(shelf carton)内にパッケージ化され得、それにより、心停止、低血圧ショック及び気管支けいれんを和らげるためのパッケージ化された治療システムが形成される。適当なラベル及び取扱説明書がシェルフカートン内に添付され得る。
本発明の別の態様において、添加された防腐剤を伴うか又は伴わないエピネフリン溶液は、依然として窒素ガス下で充填されるが、無菌条件下ではない。
実施例6 サルにおける経鼻投与のエピネフリンμco TM 調剤の予備薬物動態研究
例1.1 概要
材料
エピネフリン粉末(シグマ−アルドリッチ社):メジアン粒径=28.7μm、D10=17.3μm、D90=45.5μm
20g製剤中のSNBL’s μcoTMキャリアの組成物:
(i)第二微結晶性セルロース(セオラス(Ceolus)(登録商標)PH−301)は、製剤の約10%w/wであり;
(ii)第三リン酸カルシウム(TCP)は、製剤の約0.8%w/wであり;そして
(iii)第一微結晶性セルロース(セオラス(登録商標)PH−F20)は、製剤の約70%乃至約89%w/wであり、製剤の質量の残りを構成する。
貯蔵条件:冷蔵され、そして気密容器中で光から保護された
貯蔵場所:被験物質倉庫の被験物質冷蔵室(許容範囲:2℃乃至8℃)
取扱い上の注意:マスク、キャップ、グローブ及び安全メガネを着用
例1.1 概要
材料
エピネフリン粉末(シグマ−アルドリッチ社):メジアン粒径=28.7μm、D10=17.3μm、D90=45.5μm
20g製剤中のSNBL’s μcoTMキャリアの組成物:
(i)第二微結晶性セルロース(セオラス(Ceolus)(登録商標)PH−301)は、製剤の約10%w/wであり;
(ii)第三リン酸カルシウム(TCP)は、製剤の約0.8%w/wであり;そして
(iii)第一微結晶性セルロース(セオラス(登録商標)PH−F20)は、製剤の約70%乃至約89%w/wであり、製剤の質量の残りを構成する。
貯蔵場所:被験物質倉庫の被験物質冷蔵室(許容範囲:2℃乃至8℃)
取扱い上の注意:マスク、キャップ、グローブ及び安全メガネを着用
PKアセスメント
動物 カニクイザル、5匹
動物 カニクイザル、5匹
研究結果
1.被験物質の特性評価及び安定性
[特性評価試験結果]
1.被験物質の特性評価及び安定性
[特性評価試験結果]
2.体重
3.血液サンプリング:全ての血液サンプリングは、予定したサンプリング時間で採取した。
4.臨床兆候:被験物質に関する異常は、いずれのグループにも見られなかった。
5.薬物動態:平均血漿エピネフリン濃度−IM溶液0.15mg、μcoTM調剤0.75mg、μcoTM調剤3.0mg、カフェイン含有μcoTM調剤1.5mg、及びフェントラミン含有μcoTM調剤1.5mgのための時間プロファイル及び対応する薬物動態パラメータが、夫々図1A−1C及び表Aに示されている。
4.臨床兆候:被験物質に関する異常は、いずれのグループにも見られなかった。
5.薬物動態:平均血漿エピネフリン濃度−IM溶液0.15mg、μcoTM調剤0.75mg、μcoTM調剤3.0mg、カフェイン含有μcoTM調剤1.5mg、及びフェントラミン含有μcoTM調剤1.5mgのための時間プロファイル及び対応する薬物動態パラメータが、夫々図1A−1C及び表Aに示されている。
フェントラミン含有μcoTM調剤1.5mgに関する血漿エピネフリン濃度は、投与後12分のTmaxで27523pg/mLのCmaxに達する一方、IM溶液1.5gの同じものは、投与後4分のTmaxで28060pg/mLのCmaxに達した。IM溶液0.15mgと相対的なフェントラミン含有μcoTM調剤に関するエピネフリンの平均生体利用効率は、16.5%(AUC0−lastから計算して)であった。
他の被験物質(μcoTM.75mg、μcoTM調剤3.0mg及びカフェイン含有μcoTM調剤1.5mg)に関して、IM溶液0.15mg及びフェントラミン含有μcoTM調剤1.5mgの値と比較して、Cmaxはより低くなり、そしてTmaxはより長くなった。
実施例1.2 詳細な方法及び結果
実験のための目的の一つが、サルにおける、SNBL’s μcoTM システムを用いた経鼻投与後の血漿エピネフリンレベルの薬物動態の評価、及び筋肉内注射調剤及び経鼻ラクトース調剤を用いた比較である。
実験のための目的の一つが、サルにおける、SNBL’s μcoTM システムを用いた経鼻投与後の血漿エピネフリンレベルの薬物動態の評価、及び筋肉内注射調剤及び経鼻ラクトース調剤を用いた比較である。
1.2.1 詳細な方法1
動物福祉:この研究は、施設内動物管理使用委員会(承認番号IACUC996から148)によって承認され、そしてAAALACインターナショナルによって完全に認可された、(株)新日本科学の安全性研究所の動物福祉規則にしたがって実施された。
動物福祉:この研究は、施設内動物管理使用委員会(承認番号IACUC996から148)によって承認され、そしてAAALACインターナショナルによって完全に認可された、(株)新日本科学の安全性研究所の動物福祉規則にしたがって実施された。
試験及び対照物質:貯蔵条件:遮光及び気密容器中で冷蔵され;取扱い:マスク、キャップ、グローブ、及び安全グラスを着用;残りの陰性対照物質:全ての残りの陰性対照物質は実験の終了により廃棄された。
試験及び対照物質の投与
経路
1、4、5、6及び7回投与:経鼻(I.N.)
2及び3回投与:筋肉内(I.M.)
経路の理由:企図される臨床経路に従う
方法
I.N.:
1)動物を治療ケージに入れ、頭部を保持し、HEPAフィルタを含む負圧ボックスにはめ込んだ。
2)必要であれば、投与前に綿棒を用いて鼻孔を洗浄した。被験物質を含有する一つのカプセルは、経鼻送達デバイス(呼吸監視装置を備えた、サルのためのフィットライザー)
中に充填され、そして試験及び対照物質の全量が、カプセルから完全に吸引されるまで、吸入の間、装置をポンピングすることにより右の鼻孔に投与される。左の鼻孔を閉じたまま、投与は、呼吸監視装置の使用により確認された。6及び7回目の投与は、左鼻孔が右鼻孔と同様に投与された。
I.M.:動物は治療ケージに入れた。被験物質を使い捨ての針及びシリンジを用いて上腕の筋肉内に投与した。
この方法のための理由:カニクイザルへの筋肉内注射のための方法が一般的に使用された。経鼻投与において、呼吸監視装置の使用は送達技術による違いを減らすために使用された。
頻度:単回投与は、3週間隔で実施された4及び5回投与の間、及び2週間間隔で投与された5及び6回投与の間を除いて、1週間間隔で7回実施された(陰性対照の2回、比較対象の3回、及び被験物質の2回)。
頻度の理由:単回投与後のエピネフリンの薬物動態の評価。
投与用量/用量
I.N.
1、4及び5回目の投与:20mg/動物
6及び7回目の投与:40mg/動物(20mg/鼻孔×2)
I.M.:0.3mL/動物
投与時間:09:00乃至13:00
経路
1、4、5、6及び7回投与:経鼻(I.N.)
2及び3回投与:筋肉内(I.M.)
経路の理由:企図される臨床経路に従う
方法
I.N.:
1)動物を治療ケージに入れ、頭部を保持し、HEPAフィルタを含む負圧ボックスにはめ込んだ。
2)必要であれば、投与前に綿棒を用いて鼻孔を洗浄した。被験物質を含有する一つのカプセルは、経鼻送達デバイス(呼吸監視装置を備えた、サルのためのフィットライザー)
中に充填され、そして試験及び対照物質の全量が、カプセルから完全に吸引されるまで、吸入の間、装置をポンピングすることにより右の鼻孔に投与される。左の鼻孔を閉じたまま、投与は、呼吸監視装置の使用により確認された。6及び7回目の投与は、左鼻孔が右鼻孔と同様に投与された。
I.M.:動物は治療ケージに入れた。被験物質を使い捨ての針及びシリンジを用いて上腕の筋肉内に投与した。
この方法のための理由:カニクイザルへの筋肉内注射のための方法が一般的に使用された。経鼻投与において、呼吸監視装置の使用は送達技術による違いを減らすために使用された。
頻度:単回投与は、3週間隔で実施された4及び5回投与の間、及び2週間間隔で投与された5及び6回投与の間を除いて、1週間間隔で7回実施された(陰性対照の2回、比較対象の3回、及び被験物質の2回)。
頻度の理由:単回投与後のエピネフリンの薬物動態の評価。
投与用量/用量
I.N.
1、4及び5回目の投与:20mg/動物
6及び7回目の投与:40mg/動物(20mg/鼻孔×2)
I.M.:0.3mL/動物
投与時間:09:00乃至13:00
テストシステム
種:カニクイザル(目的繁殖(Purpose−bred))
体重(順化の開始時):3.5乃至5.0kg
歳(順化の開始時):4乃至6歳
出自:カンボジア
順化のための動物:雄8匹
投与のための動物:雄5匹
種の選択のための理由:カニクイザルは、その鼻孔がヒトのそれと形態学的に類似しており、実験動物として一般に使用されている。
種:カニクイザル(目的繁殖(Purpose−bred))
体重(順化の開始時):3.5乃至5.0kg
歳(順化の開始時):4乃至6歳
出自:カンボジア
順化のための動物:雄8匹
投与のための動物:雄5匹
種の選択のための理由:カニクイザルは、その鼻孔がヒトのそれと形態学的に類似しており、実験動物として一般に使用されている。
管理条件
部屋:部屋番号814
温度:許容範囲:23℃乃至29℃
湿度:許容範囲:35%乃至75%
換気:15times/時
証明:人工光の12時間/日(7:00乃至19:00)
ケージ
材質:ステンレス鋼
大きさ:680mm(D)×620mm(W)×770mm(H)
動物/ケージの数:1
餌:固体餌(ピュリナミルズ社、HF Primate 5K91 12G 5K9J)の約108g(約12g×9片)を毎日14:00及び17:00の間に各動物に与えた。全ての残った餌は、次の日の08:30及び11:00の間に取り除いた。各投与前の日は、全ての動物について、任意の残った餌は、約17:00に取り除いた。各投与の日において、餌は最終血液サンプリングの後に与えた。食品の各ロットの分析結果は、ピュリナミルズ社から入手し、そしてそれらはSOPに定められた許容基準を満たすことが確認された。
水:日本水道法により要求された水質基準に適合した水は、自動給水システムから自由に摂取させた。水は、鹿児島県薬剤師会により年4回分析される。分析結果が得られ、それはSOPに定められた許容基準を満たすことが確認された。
環境強化:栄養価の高いおやつを提供した。おやつ(リンゴ又はサツマイモ)は、少なくとも週に2回(投薬の日は除く)供給した。
掃除:部屋及びケージ(硬い受け皿)は、水で毎日洗った。動物は、少なくとも4週毎に1回洗浄され、掃除され及び消毒されたケージに移動させた。
空中の細菌試験:空中の細菌試験はSNBL DSRにより年4回実施された。結果が得られ、それらはSOPに定める許容基準を満たすことが確認された。
部屋:部屋番号814
温度:許容範囲:23℃乃至29℃
湿度:許容範囲:35%乃至75%
換気:15times/時
証明:人工光の12時間/日(7:00乃至19:00)
ケージ
材質:ステンレス鋼
大きさ:680mm(D)×620mm(W)×770mm(H)
動物/ケージの数:1
餌:固体餌(ピュリナミルズ社、HF Primate 5K91 12G 5K9J)の約108g(約12g×9片)を毎日14:00及び17:00の間に各動物に与えた。全ての残った餌は、次の日の08:30及び11:00の間に取り除いた。各投与前の日は、全ての動物について、任意の残った餌は、約17:00に取り除いた。各投与の日において、餌は最終血液サンプリングの後に与えた。食品の各ロットの分析結果は、ピュリナミルズ社から入手し、そしてそれらはSOPに定められた許容基準を満たすことが確認された。
水:日本水道法により要求された水質基準に適合した水は、自動給水システムから自由に摂取させた。水は、鹿児島県薬剤師会により年4回分析される。分析結果が得られ、それはSOPに定められた許容基準を満たすことが確認された。
環境強化:栄養価の高いおやつを提供した。おやつ(リンゴ又はサツマイモ)は、少なくとも週に2回(投薬の日は除く)供給した。
掃除:部屋及びケージ(硬い受け皿)は、水で毎日洗った。動物は、少なくとも4週毎に1回洗浄され、掃除され及び消毒されたケージに移動させた。
空中の細菌試験:空中の細菌試験はSNBL DSRにより年4回実施された。結果が得られ、それらはSOPに定める許容基準を満たすことが確認された。
動物及びケージの同定
動物:各動物は、順化期間中、アニマルマーカー(室町機械株式会社)又はネスコデルマーク(アルフレッサファーマ株式会社)で胸にマークされた順化番号(ACN)により同定した。動物の選択の後、各動物はアニマルマーカー(室町機械株式会社)又はネスコデルマーク(アルフレッサファーマ株式会社)で胸にマークされた動物番号により同定した。
ケージ:順化期間中、ケージは、実験番号、ACN、性別及びバーコードを有するケージカードにより同定された。動物の選択の後、ケージは、実験番号、性別、動物番号及びバーコードを有するケージカードにより同定された。
動物:各動物は、順化期間中、アニマルマーカー(室町機械株式会社)又はネスコデルマーク(アルフレッサファーマ株式会社)で胸にマークされた順化番号(ACN)により同定した。動物の選択の後、各動物はアニマルマーカー(室町機械株式会社)又はネスコデルマーク(アルフレッサファーマ株式会社)で胸にマークされた動物番号により同定した。
ケージ:順化期間中、ケージは、実験番号、ACN、性別及びバーコードを有するケージカードにより同定された。動物の選択の後、ケージは、実験番号、性別、動物番号及びバーコードを有するケージカードにより同定された。
順化
隔離されたカニクイザル(雄8匹)を受け取り、そして3日間順化させた。動物を鼻腔内投与手順に順化するために、−3、−2及び−1日に、毎日1回鼻腔内投与として同じ方法で右鼻孔内に空気が投与された。本研究の評価のために適さないと判断された動物は、動物の選択前に研究から除外した。
隔離されたカニクイザル(雄8匹)を受け取り、そして3日間順化させた。動物を鼻腔内投与手順に順化するために、−3、−2及び−1日に、毎日1回鼻腔内投与として同じ方法で右鼻孔内に空気が投与された。本研究の評価のために適さないと判断された動物は、動物の選択前に研究から除外した。
動物の選択
順化期間の最終日において、順化期間中に異常がないことが示された動物が、5匹選択され、そして最低のACNから割り当てられた。動物の選択で余った動物は、1日目の試験から除外した。
順化期間の最終日において、順化期間中に異常がないことが示された動物が、5匹選択され、そして最低のACNから割り当てられた。動物の選択で余った動物は、1日目の試験から除外した。
管理条件
部屋:部屋番号814
温度:許容範囲23℃乃至29℃
湿度:許容範囲:35%乃至75%
換気:15times/時
証明:人工光の12時間/日(7:00乃至19:00)
ケージ
材質:ステンレス鋼
大きさ:680mm(D)×620mm(W)×770mm(H)
動物/ケージの数:1
餌:固体餌(ピュリナミルズ社、HF Primate 5K91 12G 5K9J)の約108g(約12g×9片)を毎日14:00及び17:00の間に各動物に与えた。全ての残った餌は、次の日の08:30及び11:00の間に取り除いた。各投与前の日は、全ての動物について、任意の残った餌は、約17:00に取り除いた。各投与の日において、餌は最終血液サンプリングの後に与えた。食品の各ロットの分析結果は、ピュリナミルズ社から入手し、そしてそれらはSOPに定められた許容基準を満たすことが確認された。
水:日本水道法により要求された水質基準に適合した水は、自動給水システムから自由に摂取させた。水は、鹿児島県薬剤師会により年4回分析される。分析結果が得られ、それはSOPに定められた許容基準を満たすことが確認された。
環境強化:栄養価の高いおやつを提供した。おやつ(リンゴ又はサツマイモ)は、少なくとも週に2回(投薬の日は除く)供給した。
掃除:部屋及びケージ(硬い受け皿)は、水で毎日洗った。動物は、少なくとも4週毎に1回洗浄され、掃除され及び消毒されたケージに移動させた。
空中の細菌試験:空中の細菌試験はSNBL DSRにより年4回実施された。結果が得られ、それらはSOPに定める許容基準を満たすことが確認された。
部屋:部屋番号814
温度:許容範囲23℃乃至29℃
湿度:許容範囲:35%乃至75%
換気:15times/時
証明:人工光の12時間/日(7:00乃至19:00)
ケージ
材質:ステンレス鋼
大きさ:680mm(D)×620mm(W)×770mm(H)
動物/ケージの数:1
餌:固体餌(ピュリナミルズ社、HF Primate 5K91 12G 5K9J)の約108g(約12g×9片)を毎日14:00及び17:00の間に各動物に与えた。全ての残った餌は、次の日の08:30及び11:00の間に取り除いた。各投与前の日は、全ての動物について、任意の残った餌は、約17:00に取り除いた。各投与の日において、餌は最終血液サンプリングの後に与えた。食品の各ロットの分析結果は、ピュリナミルズ社から入手し、そしてそれらはSOPに定められた許容基準を満たすことが確認された。
水:日本水道法により要求された水質基準に適合した水は、自動給水システムから自由に摂取させた。水は、鹿児島県薬剤師会により年4回分析される。分析結果が得られ、それはSOPに定められた許容基準を満たすことが確認された。
環境強化:栄養価の高いおやつを提供した。おやつ(リンゴ又はサツマイモ)は、少なくとも週に2回(投薬の日は除く)供給した。
掃除:部屋及びケージ(硬い受け皿)は、水で毎日洗った。動物は、少なくとも4週毎に1回洗浄され、掃除され及び消毒されたケージに移動させた。
空中の細菌試験:空中の細菌試験はSNBL DSRにより年4回実施された。結果が得られ、それらはSOPに定める許容基準を満たすことが確認された。
動物及びケージの同定
動物:各動物は、順化期間中、アニマルマーカー(室町機械株式会社)又はネスコデルマーク(アルフレッサファーマ株式会社)で胸にマークされた順化番号(ACN)により同定した。動物の選択の後、各動物はアニマルマーカー(室町機械株式会社)又はネスコデルマーク(アルフレッサファーマ株式会社)で胸にマークされた動物番号により同定した。
ケージ:順化期間中、ケージは、実験番号、ACN、性別及びバーコードを有するケージカードにより同定された。動物の選択の後、ケージは、実験番号、性別、動物番号及びバーコードを有するケージカードにより同定された。
動物:各動物は、順化期間中、アニマルマーカー(室町機械株式会社)又はネスコデルマーク(アルフレッサファーマ株式会社)で胸にマークされた順化番号(ACN)により同定した。動物の選択の後、各動物はアニマルマーカー(室町機械株式会社)又はネスコデルマーク(アルフレッサファーマ株式会社)で胸にマークされた動物番号により同定した。
ケージ:順化期間中、ケージは、実験番号、ACN、性別及びバーコードを有するケージカードにより同定された。動物の選択の後、ケージは、実験番号、性別、動物番号及びバーコードを有するケージカードにより同定された。
順化
隔離されたカニクイザル(雄8匹)を受け取り、そして3日間順化させた。動物を鼻腔内投与手順に順化するために、−3、−2及び−1日に、毎日1回鼻腔内投与として同じ方法で右鼻孔内に空気が投与された。本研究の評価のために適さないと判断された動物は、動物の選択前に研究から除外した。
隔離されたカニクイザル(雄8匹)を受け取り、そして3日間順化させた。動物を鼻腔内投与手順に順化するために、−3、−2及び−1日に、毎日1回鼻腔内投与として同じ方法で右鼻孔内に空気が投与された。本研究の評価のために適さないと判断された動物は、動物の選択前に研究から除外した。
動物の選択
順化期間の最終日に、順化期間に異常を示さなかった動物を5動物選択し、そして低いACNから指定した。動物の選択時の残りの動物は1日目の研究から除外した。
順化期間の最終日に、順化期間に異常を示さなかった動物を5動物選択し、そして低いACNから指定した。動物の選択時の残りの動物は1日目の研究から除外した。
計画及び投与
用量レベルの選択のための理由
筋肉内注射のために、0.15及び0.3mg/動物でのエピネフリンの用量レベルは、アナフィラキシーの治療の臨床用量レベルに従って設定された。低吸収が、一般に、経鼻経路において考慮されるので、経鼻投与製剤のために、0.75、1.5及び3.0mg/動物でのエピネフリンの用量レベルは、設定された。これらのレベルは、LD50(ラット中に筋肉内投与するための3500mg/kg1)及びラビット中への吸入の2.5mg/kg)の1/10,000未満であるので、毒性を考慮しない。経鼻投与製剤のために、2mg/動物でのカフェインの用量レベルは、血管拡張剤としての偏頭痛の治療における臨床用量レベルに従って設定され、そしてこの1mg/動物でのフェントラミンの用量レベルは、犬におけるエピネフリンと共投与される心停止の治療における用量レベル(0.25mg/kg/鼻孔)3)に従って設定された。これらレベルは、IVN−MUS LD50(カフェインにおける62mg/kg4)及びフェントラミンにおける75mg/kg5))の1/100未満よりも低いので、毒性は考慮されない。また、経鼻及び筋肉内プラシーボ投与は、投与及び血液サンプリングの実施による、内因性エピネフリンの変化を評価するために設定された。
1)ナカライテクス株式会社のL−アドレナリンの安全データシート
2)グ エックス(GU X)ら、Biopharm Drug Dispos、第20巻:第: 401−405、1999
3)Bleske BEら、Am J Emerg Med.第14巻、第2号、第133−138頁、1996頁
4)ルイトポルド(Luitpold)ファーマシューティカル社のクエン酸カフェイン注射の安全データシート
5)東京化学工業株式会社のメシル酸フェントラミンの安全データシート
筋肉内注射のために、0.15及び0.3mg/動物でのエピネフリンの用量レベルは、アナフィラキシーの治療の臨床用量レベルに従って設定された。低吸収が、一般に、経鼻経路において考慮されるので、経鼻投与製剤のために、0.75、1.5及び3.0mg/動物でのエピネフリンの用量レベルは、設定された。これらのレベルは、LD50(ラット中に筋肉内投与するための3500mg/kg1)及びラビット中への吸入の2.5mg/kg)の1/10,000未満であるので、毒性を考慮しない。経鼻投与製剤のために、2mg/動物でのカフェインの用量レベルは、血管拡張剤としての偏頭痛の治療における臨床用量レベルに従って設定され、そしてこの1mg/動物でのフェントラミンの用量レベルは、犬におけるエピネフリンと共投与される心停止の治療における用量レベル(0.25mg/kg/鼻孔)3)に従って設定された。これらレベルは、IVN−MUS LD50(カフェインにおける62mg/kg4)及びフェントラミンにおける75mg/kg5))の1/100未満よりも低いので、毒性は考慮されない。また、経鼻及び筋肉内プラシーボ投与は、投与及び血液サンプリングの実施による、内因性エピネフリンの変化を評価するために設定された。
1)ナカライテクス株式会社のL−アドレナリンの安全データシート
2)グ エックス(GU X)ら、Biopharm Drug Dispos、第20巻:第: 401−405、1999
3)Bleske BEら、Am J Emerg Med.第14巻、第2号、第133−138頁、1996頁
4)ルイトポルド(Luitpold)ファーマシューティカル社のクエン酸カフェイン注射の安全データシート
5)東京化学工業株式会社のメシル酸フェントラミンの安全データシート
観察及び検査
臨床兆候
動物の数:全て
頻度
順化期間:少なくとも1日1回
投与日:少なくとも1日4回(投与前、投与直後と投与後30分の間、及び投与後おおよそ1、及び4時間)
非投与日:少なくとも1日1回
方法:動物は、死亡及び臨床兆候が観察された。
体重
動物の数:全て
頻度
順化期間:順化の初日及び最終日に一回
投与期間:各投与日に投与する前
方法:動物は電子天秤(A&D社、HP−40K)を用いて秤量した
薬物動態
動物の数:全て
頻度:各投与日
サンプリング点:投与前、投与後2、5、10、15、20、30、45、60、90、120及び180分(合計:12点)
サンプリング体積:各サンプリング点で約1.2mL(血漿として0.5mL)
サンプリング方法:血液は、ヘパリンナトリウムを含むシリンジで、大腿静脈から採取した。血液は、すぐに氷上で冷却し、次いで遠心分離(4℃、1710×g、3000rpm、15分間)した。血漿0.5mL及びPBS1.0mLをチューブに入れ、ボルテックスミキサーを用いて混合した。血漿をディープフリーザ(許容範囲:−70℃又はそれ以下)に保管した。
発送:冷凍血漿サンプルはSNBL NDS(ドライアイス上)に送達された。
検体:エピネフリン
臨床兆候
動物の数:全て
頻度
順化期間:少なくとも1日1回
投与日:少なくとも1日4回(投与前、投与直後と投与後30分の間、及び投与後おおよそ1、及び4時間)
非投与日:少なくとも1日1回
方法:動物は、死亡及び臨床兆候が観察された。
体重
動物の数:全て
頻度
順化期間:順化の初日及び最終日に一回
投与期間:各投与日に投与する前
方法:動物は電子天秤(A&D社、HP−40K)を用いて秤量した
薬物動態
動物の数:全て
頻度:各投与日
サンプリング点:投与前、投与後2、5、10、15、20、30、45、60、90、120及び180分(合計:12点)
サンプリング体積:各サンプリング点で約1.2mL(血漿として0.5mL)
サンプリング方法:血液は、ヘパリンナトリウムを含むシリンジで、大腿静脈から採取した。血液は、すぐに氷上で冷却し、次いで遠心分離(4℃、1710×g、3000rpm、15分間)した。血漿0.5mL及びPBS1.0mLをチューブに入れ、ボルテックスミキサーを用いて混合した。血漿をディープフリーザ(許容範囲:−70℃又はそれ以下)に保管した。
発送:冷凍血漿サンプルはSNBL NDS(ドライアイス上)に送達された。
検体:エピネフリン
1.2.2 詳細な結果
血清サンプルは、筋肉内注射及び経鼻ラクトース調剤と比較される、μcoTMシステムにより送達されたエピネフリンの薬物動態の評価のために得られた。
1)臨床兆候(表3):異常は、各投与後、いずれの動物にも観察されなかった。
2)体重(表4):異常な変化は、各投与後、いずれの動物にも認められなかった。
3)投与及びサンプリング時間及び溶血(表5):血液サンプリングは、計画通り、適切に実施された。異常は、サンプリングされた結晶の溶血に観察されなかった。
4)薬物動態(表6)
血清サンプルは、筋肉内注射及び経鼻ラクトース調剤と比較される、μcoTMシステムにより送達されたエピネフリンの薬物動態の評価のために得られた。
1)臨床兆候(表3):異常は、各投与後、いずれの動物にも観察されなかった。
2)体重(表4):異常な変化は、各投与後、いずれの動物にも認められなかった。
3)投与及びサンプリング時間及び溶血(表5):血液サンプリングは、計画通り、適切に実施された。異常は、サンプリングされた結晶の溶血に観察されなかった。
4)薬物動態(表6)
フェントラミン含有μcoTM調剤1.5mgの血漿エピネフリン濃度は、投与後12分のTmaxで27523pg/mLのCmaxに達したが、IM溶液0.15mgの同じものは、投与後4分のTmaxで28060pg/mLのCmaxに達した。IM溶液0.15mgと比較して、フェントラミン含有μcoTM調剤1.5mgのエピネフリンの平均生体利用効率は、16.5%である(AUC0−lastから計算)。
他の被験物質(μcoTM調剤0.75mg、μcoTM調剤3.0mg及びカフェイン含有μcoTM調剤1.5mg)の場合、IM溶液0.15mg及びフェントラミン含有μcoTM調剤1.5mgの値と比較して、Cmaxは、より低く、Tmaxはより長い。
実施例7.エピネフリン調剤の特性評価及び安定性
エピネフリンの被験物質が調製され、特性が決定され、そして予備的な薬物動態試験において使用された後のそれらの安定性が評価された。
エピネフリンの被験物質が調製され、特性が決定され、そして予備的な薬物動態試験において使用された後のそれらの安定性が評価された。
調剤
被験物質−1
名称: IM溶液0.15mg
組成: エピネフリン0.15mg含有溶液0.3mL
アッセイ: 101.2%
被験物質−2
名称: IM用英気0.3mg
組成: エピネフリン0.3mg含有溶液0.3mL
アッセイ: 101.5%
被験物質−3
名称: μcoTM調剤0.75mg
組成: エピネフリン0.75mg及びSNBL’s μcoTMキャリア
からなる粉末調剤20mg
アッセイ: 100.0%
被験物質−4
名称: μcoTM調剤1.5mg
組成: エピネフリン1.5mg及びSNBL’s μcoTMキャリア
からなる粉末調剤20mg
アッセイ: 99.9%
被験物質−5
名称: INタクトース調剤1.5mg
組成: エピネフリン1.5mg及びラクトースからなる
粉末調剤20mg
アッセイ: 96.1%
被験物質−6
名称: μcoTM調剤3.0mg
組成: エピネフリン3.0mg及びSNBL’s μcoTMキャリア
からなる粉末調剤20mg
アッセイ: 102.5%
被験物質−7
名称: カフェイン含有μcoTM調剤1.5mg
組成: エピネフリン1.5mg、カフェイン1.0mg及び
SNBL’s μcoTMキャリアからなる粉末調剤20mg
アッセイ: 101.2%
被験物質−8
名称: フェントラミン含有μcoTM調剤1.5mg
組成: エピネフリン1.5mg、フェントラミン0.5mg及び
SNBL’s μcoTMキャリアからなる粉末調剤20mg
アッセイ: 100.9%
被験物質−1
名称: IM溶液0.15mg
組成: エピネフリン0.15mg含有溶液0.3mL
アッセイ: 101.2%
被験物質−2
名称: IM用英気0.3mg
組成: エピネフリン0.3mg含有溶液0.3mL
アッセイ: 101.5%
被験物質−3
名称: μcoTM調剤0.75mg
組成: エピネフリン0.75mg及びSNBL’s μcoTMキャリア
からなる粉末調剤20mg
アッセイ: 100.0%
被験物質−4
名称: μcoTM調剤1.5mg
組成: エピネフリン1.5mg及びSNBL’s μcoTMキャリア
からなる粉末調剤20mg
アッセイ: 99.9%
被験物質−5
名称: INタクトース調剤1.5mg
組成: エピネフリン1.5mg及びラクトースからなる
粉末調剤20mg
アッセイ: 96.1%
被験物質−6
名称: μcoTM調剤3.0mg
組成: エピネフリン3.0mg及びSNBL’s μcoTMキャリア
からなる粉末調剤20mg
アッセイ: 102.5%
被験物質−7
名称: カフェイン含有μcoTM調剤1.5mg
組成: エピネフリン1.5mg、カフェイン1.0mg及び
SNBL’s μcoTMキャリアからなる粉末調剤20mg
アッセイ: 101.2%
被験物質−8
名称: フェントラミン含有μcoTM調剤1.5mg
組成: エピネフリン1.5mg、フェントラミン0.5mg及び
SNBL’s μcoTMキャリアからなる粉末調剤20mg
アッセイ: 100.9%
安定性試験は、薬物動態学的研究(SBL996−148)で使用される製剤について実施しました。フェントラミン含有μcoTM調剤の安定性試験は、その特性試験がその投与の日に行われたため、実施していない。
PKアセスメント
動物 カニクイザル、5匹
動物 カニクイザル、5匹
被験物質の調剤
粉末調剤
エピネフリン及び三種の賦形剤は、μcoTM調剤を調製するために混合された。エピネフリン、三種の賦形剤及びカフェインは、カフェイン含有μcoTM調剤を調製するために混合された。エピネフリン、三種の賦形剤、及びフェントラミンは、フェントラミン含有μcoTM調剤を調製するために混合された。エピネフリン及びラクトースは、INラクトース調剤を調製するために混合された。粉末調剤は、秤量され、そして被験物質を調製するためにHPMCカプセル中にカプセル化された(カプセルあたり20±1mg)。各カプセルの長さは、提供されたカプセルサイザーを使用して必要な大きさ(17.8±0.4mm)に調節された。
粉末調剤
エピネフリン及び三種の賦形剤は、μcoTM調剤を調製するために混合された。エピネフリン、三種の賦形剤及びカフェインは、カフェイン含有μcoTM調剤を調製するために混合された。エピネフリン、三種の賦形剤、及びフェントラミンは、フェントラミン含有μcoTM調剤を調製するために混合された。エピネフリン及びラクトースは、INラクトース調剤を調製するために混合された。粉末調剤は、秤量され、そして被験物質を調製するためにHPMCカプセル中にカプセル化された(カプセルあたり20±1mg)。各カプセルの長さは、提供されたカプセルサイザーを使用して必要な大きさ(17.8±0.4mm)に調節された。
IM調剤
下記表に基づいて、溶液0.3mLは、エピネフリン、塩化ナトリウム1.8mg、メタ重亜硫酸ナトリウム0.5mg、2.2−5.0の範囲内にpHを調節するための塩酸、及び注射用水からなる。
下記表に基づいて、溶液0.3mLは、エピネフリン、塩化ナトリウム1.8mg、メタ重亜硫酸ナトリウム0.5mg、2.2−5.0の範囲内にpHを調節するための塩酸、及び注射用水からなる。
複製の分析項目及び数
分析項目
粉末調剤
被験物質の各カプセルを観察し、そしてそれらの外観を記録した。カプセルの内容物は、白い背景の上に出され、そして色及び形態を記録した。色及び形態を記録した後、該サンプルはアッセイ及び同定の決定のために使用された。
粉末調剤
被験物質の各カプセルを観察し、そしてそれらの外観を記録した。カプセルの内容物は、白い背景の上に出され、そして色及び形態を記録した。色及び形態を記録した後、該サンプルはアッセイ及び同定の決定のために使用された。
IM調剤
溶液の外観は、白い背景の前で観察され、そしてその色を記録した。色を記録した後、該サンプルはアッセイ及び同定の決定のために使用された。
安定性:特性評価から有意な変化は認められなかった。
溶液の外観は、白い背景の前で観察され、そしてその色を記録した。色を記録した後、該サンプルはアッセイ及び同定の決定のために使用された。
安定性:特性評価から有意な変化は認められなかった。
同定、アッセイ、一様性
移動相及び試薬の調製
移動相Aの調製
リン酸一ナトリウム0.05Mの1Lに、1−オクタンスルホン酸ナトリウム約519mg及びエデト酸ナトリウム水和物約50mgを添加し、そして溶液を混合した。pHを、リン酸の滴下により調製し、pH3.8とした。この溶液の85体積とメタノール15体積を混合した。溶液を減圧下で10分間脱気し、そして5分間超音波処理した。
移動相及び試薬の調製
移動相Aの調製
リン酸一ナトリウム0.05Mの1Lに、1−オクタンスルホン酸ナトリウム約519mg及びエデト酸ナトリウム水和物約50mgを添加し、そして溶液を混合した。pHを、リン酸の滴下により調製し、pH3.8とした。この溶液の85体積とメタノール15体積を混合した。溶液を減圧下で10分間脱気し、そして5分間超音波処理した。
移動相Bの調製
メタノール
メタノール
希釈液の調製
移動相A
移動相A
ブランク試料溶液の調製
経鼻粉末製剤
1.BAの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約80%に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。特異性溶液を調製した(n=1)。
1.BAの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約80%に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。特異性溶液を調製した(n=1)。
IM溶液
1.BAの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約50%に調整し、1mol/L 塩酸でpH2.2−2.50に調整した。
3.残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
4.以下の表に従って、中間試料溶液は希釈液で希釈された(n=1)
5.アリコートは分析のために注射器フィルターを通して濾過された。
1.BAの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約50%に調整し、1mol/L 塩酸でpH2.2−2.50に調整した。
3.残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
標準溶液の調製
標準溶液は用量フラスコにおける分析の直前に調製された。
1.最初に当初の標準溶液(SSA)を調製するために、15mgのエピネフリンを正確に秤量し、50mLの容量フラスコに移した。
2.希釈液を添加し、希釈液で体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.SSAを、60μg/mLの標的濃度の150%、125%、75%及び50%で標
準溶液に調製した。
4.以下の表に従って、SSAの既定体積を希釈液と混合してフラスコの容積の約80%とした。
5.希釈液で最終体積まで希釈した。よく混合した。
6.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。
試料溶液の調製
同定、アッセイ、一様性のための経鼻粉末製剤の試料溶液
1.6個のカプセルを無作為にサンプリングし、各カプセルの内容物を空にし、琥珀色の容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約80%に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。分析の直前に試料溶液を調製した(n=6)(SA1−1乃至−6、SA2−1乃至−6、SA3−1乃至−6、SA4−1乃至−6、SA5−1乃至−6及びSA6−1乃至−6、)。
標準溶液は用量フラスコにおける分析の直前に調製された。
1.最初に当初の標準溶液(SSA)を調製するために、15mgのエピネフリンを正確に秤量し、50mLの容量フラスコに移した。
2.希釈液を添加し、希釈液で体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.SSAを、60μg/mLの標的濃度の150%、125%、75%及び50%で標
準溶液に調製した。
4.以下の表に従って、SSAの既定体積を希釈液と混合してフラスコの容積の約80%とした。
5.希釈液で最終体積まで希釈した。よく混合した。
6.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。
同定、アッセイ、一様性のための経鼻粉末製剤の試料溶液
1.6個のカプセルを無作為にサンプリングし、各カプセルの内容物を空にし、琥珀色の容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約80%に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。分析の直前に試料溶液を調製した(n=6)(SA1−1乃至−6、SA2−1乃至−6、SA3−1乃至−6、SA4−1乃至−6、SA5−1乃至−6及びSA6−1乃至−6、)。
同定、アッセイのためのIM溶液
1.試料溶液を希釈液で希釈した。(SA4−1乃至−3及びSA5−1乃至−3)
2.希釈液を容量フラスコの約50%に調整し、塩酸でpH2.2−2.50に調整した。
3.残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
4.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。
1.試料溶液を希釈液で希釈した。(SA4−1乃至−3及びSA5−1乃至−3)
2.希釈液を容量フラスコの約50%に調整し、塩酸でpH2.2−2.50に調整した。
3.残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
HPLC分析条件
HPLCシステム: Shimadzu 20A
検出器: 紫外線吸収光度計 (Shimadzu SPD-20A)
波長: 280nm
データ管理システム: LCsolution
カラム: Zorbax SB-C8 (4.6 mm i.d. × 150 mm, 5 μm) Agilent Technologies
カラム温度: 25℃に設定
試料温度: 5℃に設定
流速: 2.0mL/分
注入量: 20μL
BA4及び被験物質8のHPLC分析条件
HPLCシステム: Shimadzu 20A
検出器: 紫外線吸収光度計 (Shimadzu SPD-20A)
波長: 280nm
データ管理システム: LCsolution
カラム: Zorbax SB-C8 (4.6 mm i.d. × 150 mm, 5 μm) Agilent Technologies
カラム温度: 25℃に設定
試料温度: 5℃に設定
勾配条件: 以下の表に従って移動相A及びBを混合した
(全ての変化は線形):
流速: 2.0mL/分
注入量: 20μL
HPLCシステム: Shimadzu 20A
検出器: 紫外線吸収光度計 (Shimadzu SPD-20A)
波長: 280nm
データ管理システム: LCsolution
カラム: Zorbax SB-C8 (4.6 mm i.d. × 150 mm, 5 μm) Agilent Technologies
カラム温度: 25℃に設定
試料温度: 5℃に設定
流速: 2.0mL/分
注入量: 20μL
BA4及び被験物質8のHPLC分析条件
HPLCシステム: Shimadzu 20A
検出器: 紫外線吸収光度計 (Shimadzu SPD-20A)
波長: 280nm
データ管理システム: LCsolution
カラム: Zorbax SB-C8 (4.6 mm i.d. × 150 mm, 5 μm) Agilent Technologies
カラム温度: 25℃に設定
試料温度: 5℃に設定
勾配条件: 以下の表に従って移動相A及びBを混合した
(全ての変化は線形):
注入量: 20μL
システム適合性
システム再現性
標準溶液S−3の5回の繰り返し注入(Five replicate injections)を、分析開始の1注入、10乃至15注入の各々及び分析の終了における1注入において実施した。LC溶液をエピネフリンのピーク面積を計算するために使用した。
相対標準偏差(RSD)を以下のようにして計算した。
RSD(%)=標準偏差/平均アッセイ×100
許容基準:
最初の5回の注入のRSDが4.0%を超えない
全ての注入のRSDが5.0%を超えない
標準溶液S−3の5回の繰り返し注入(Five replicate injections)を、分析開始の1注入、10乃至15注入の各々及び分析の終了における1注入において実施した。LC溶液をエピネフリンのピーク面積を計算するために使用した。
相対標準偏差(RSD)を以下のようにして計算した。
RSD(%)=標準偏差/平均アッセイ×100
許容基準:
最初の5回の注入のRSDが4.0%を超えない
全ての注入のRSDが5.0%を超えない
決定方法
HPLCに標準溶液を注入し(n=1)、続いて、試料溶液BA1乃至4及びSA1乃至6の単回注入を行った。
HPLCに標準溶液を注入し(n=1)、続いて、試料溶液BA1乃至4及びSA1乃至6の単回注入を行った。
同定評価
試料溶液SA1乃至6のために、保持時間の比率が以下のようにして計算された。
保持時間の比率=Tt/Ts
Ts: 標準溶液(S−3)中のエピネフリンの保持時間
Tt: 試料溶液中の素ピークの平均保持時間
仕様:0.950と1.050の間の保持時間の比率
試料溶液SA1乃至6のために、保持時間の比率が以下のようにして計算された。
保持時間の比率=Tt/Ts
Ts: 標準溶液(S−3)中のエピネフリンの保持時間
Tt: 試料溶液中の素ピークの平均保持時間
仕様:0.950と1.050の間の保持時間の比率
アッセイ評価
LCソリューション(LC solution)を使用し、各試料溶液におけるエピネフリン濃度が得られるシングルレベルの検量線を、標準溶液濃度(μg/mL)及びピーク面積から構成した。
試料溶液SA1のために、エピネフリンアッセイ(%)及び各被験物質のための平均が以下のように計算された:
Csmp=試料溶液中のエピネフリンの濃度(μg/mL)
Fvol=試料溶液の最終体積(mL)
NC=エピネフリンの公称含有量(mg)
仕様:100.0%±10.0%以内の平均アッセイ値
LCソリューション(LC solution)を使用し、各試料溶液におけるエピネフリン濃度が得られるシングルレベルの検量線を、標準溶液濃度(μg/mL)及びピーク面積から構成した。
試料溶液SA1のために、エピネフリンアッセイ(%)及び各被験物質のための平均が以下のように計算された:
Fvol=試料溶液の最終体積(mL)
NC=エピネフリンの公称含有量(mg)
仕様:100.0%±10.0%以内の平均アッセイ値
一様性評価
試料溶液SA1のために、カプセル当たりのエピネフリン含有量を以下のように計算した:
Csmp=試料溶液中のエピネフリンの濃度(μg/mL)
Fvol=試料溶液の最終体積(mL)
仕様:RSDが5.0%を超えない
試料溶液SA1のために、カプセル当たりのエピネフリン含有量を以下のように計算した:
Fvol=試料溶液の最終体積(mL)
仕様:RSDが5.0%を超えない
評価
特性の評価
アッセイ及び一様性及び同定試験項目の結果が、最初の分析で仕様に適合する場合、被験物質を許容可能であると判定した。
特性の評価
アッセイ及び一様性及び同定試験項目の結果が、最初の分析で仕様に適合する場合、被験物質を許容可能であると判定した。
安定性の評価
各試験項目が仕様に適合する場合、安定性を貯蔵後に確認した。安定性研究は、被験物質−2、−4、−5においては行わなかった。
各試験項目が仕様に適合する場合、安定性を貯蔵後に確認した。安定性研究は、被験物質−2、−4、−5においては行わなかった。
データの取扱い
傾き、相関係数、試料溶液濃度及びシステム再現性を、データ管理システムを使用して得た。それに続く計算を、マイクロソフトのエクセルを使用して行った。
ピーク面積: 少数第1位
傾き: 有効数字5桁
相関係数: 少数第6位
濃度: 有効数字5桁
保持時間の比率 少数第3位
含有量(mg): 有効数字5桁
関連物質(%): 少数第2位
相対保持時間: 少数第2位
百分率として示される他の値: 少数第1位
傾き、相関係数、試料溶液濃度及びシステム再現性を、データ管理システムを使用して得た。それに続く計算を、マイクロソフトのエクセルを使用して行った。
ピーク面積: 少数第1位
傾き: 有効数字5桁
相関係数: 少数第6位
濃度: 有効数字5桁
保持時間の比率 少数第3位
含有量(mg): 有効数字5桁
関連物質(%): 少数第2位
相対保持時間: 少数第2位
百分率として示される他の値: 少数第1位
実施例8.エピネフリン粉末のMastersizer 2000における一次粒径分析法の検証
この検証研究は、レーザー回折粒径分析機であるMastersizer 2000を使用するエピネフリンの一次粒径分析方法の適合性を確保するために行われた。
この検証研究は、レーザー回折粒径分析機であるMastersizer 2000を使用するエピネフリンの一次粒径分析方法の適合性を確保するために行われた。
物質
被験物質
名称: (−)エピネフリン
製造業者: シグマ−アルドリッチ(Sigma-Aldrich. Co. LLC.)
ロット番号: BCBJ0169V
割当量: 5バイアル(5g)
貯蔵条件: 気密容器内で冷蔵し且つ光から保護
貯蔵場所: 被験物質保管場所における被験物質冷蔵庫
(許容範囲:2℃乃至8℃)
取扱上の注意事項: マスク、帽子、手袋及び安全メガネが着用された。
残留物の取り扱い: 全ての残留した被験物質は、実験の完了により廃棄された。
名称: (−)エピネフリン
製造業者: シグマ−アルドリッチ(Sigma-Aldrich. Co. LLC.)
ロット番号: BCBJ0169V
割当量: 5バイアル(5g)
貯蔵条件: 気密容器内で冷蔵し且つ光から保護
貯蔵場所: 被験物質保管場所における被験物質冷蔵庫
(許容範囲:2℃乃至8℃)
取扱上の注意事項: マスク、帽子、手袋及び安全メガネが着用された。
残留物の取り扱い: 全ての残留した被験物質は、実験の完了により廃棄された。
標準物質
試験機器
一次粒径分析
データの取扱い
1.Mastersizer 2000を使用し、各分散圧で得られた粒径分布データを組み合わせる。
2.必要ならば、湿式分散方法を使用する粒径分析を行う。
3.最適な分散圧を選択する。
1.Mastersizer 2000を使用し、各分散圧で得られた粒径分布データを組み合わせる。
2.必要ならば、湿式分散方法を使用する粒径分析を行う。
3.最適な分散圧を選択する。
数字の四捨五入
分散空気圧(bar:気圧): 少数第1位
分散空気圧(bar:気圧): 少数第1位
結果
この検証研究は、レーザー回折粒径分析機であるMastersizer 2000を使用するエピネフリンの一次粒径分析方法の適合性を確保するために行われた。
各分散空気圧における一次粒径分布(図5中にも示されている;傾向(trend)データは、図6中に示される)
乾燥分散方法との比較において、湿式分散方法を用いる一次粒径分析を実施した。
湿式分散方法を用いる一次粒径分布
図7は、乾燥分散方法(0.5bar)及び湿式分散方法間の一次粒径分布の比較を示す。
この検証研究は、レーザー回折粒径分析機であるMastersizer 2000を使用するエピネフリンの一次粒径分析方法の適合性を確保するために行われた。
各分散空気圧における一次粒径分布(図5中にも示されている;傾向(trend)データは、図6中に示される)
湿式分散方法を用いる一次粒径分布
0.5barで乾燥分散方法を用いて得られた粒径分布は、湿式分散方法を用いて得られたものと同等であり、乾燥分散方法を用いて得られた粒径分布は、通常、1.0barよりも高い圧力で、サイズが減少した。0.5barで乾燥分散方法を用いて分析され且つ1.0barより高い圧力でより小さな粒子に製粉された場合、エピネフリン粒子が、その一次粒子へ分散されることが決定される。従って、乾燥分散方法を用いてこのエピネフリン粉末を分析する場合、0.5barが最適圧力として選択された。
実施例9 調剤中のエピネフリンの分析のためのHPLC−UV法の検証
この検証研究は、調剤中のエピネフリンの評価のための逆相HPLC−UV分析の適合性を確保するために行われた。
この検証研究は、調剤中のエピネフリンの評価のための逆相HPLC−UV分析の適合性を確保するために行われた。
被験物質
シグマ−アルドリッチ社(Sigma−Aldrich. Co.LLC)からの(−)エピネフリン
貯蔵条件:気密容器内で冷蔵し且つ光から保護
貯蔵場所:被験物質保管場所における被験物質冷蔵庫(許容範囲:2℃乃至8℃)
取扱上の注意事項:マスク、帽子、安全メガネ、手袋及び使い捨て実験用白衣が着用された。
シグマ−アルドリッチ社(Sigma−Aldrich. Co.LLC)からの(−)エピネフリン
貯蔵条件:気密容器内で冷蔵し且つ光から保護
貯蔵場所:被験物質保管場所における被験物質冷蔵庫(許容範囲:2℃乃至8℃)
取扱上の注意事項:マスク、帽子、安全メガネ、手袋及び使い捨て実験用白衣が着用された。
実験I
物質
移動相及び試薬の調製
移動相の調製
1Lの0.05M リン酸2水素ナトリウムに、約519mgの1−オクタンスルホン酸ナトリウム及び約50mgのエデト酸2ナトリウム水和物を添加し、該溶液を混合した。pHをリン酸の滴下添加によりpH 3.8に調整した。この溶液の85体積部をメタノール15体積部と混合した。溶液を減圧下で10分間脱気し、その後、5分間超音波処理した。
1Lの0.05M リン酸2水素ナトリウムに、約519mgの1−オクタンスルホン酸ナトリウム及び約50mgのエデト酸2ナトリウム水和物を添加し、該溶液を混合した。pHをリン酸の滴下添加によりpH 3.8に調整した。この溶液の85体積部をメタノール15体積部と混合した。溶液を減圧下で10分間脱気し、その後、5分間超音波処理した。
希釈液の調製
移動相
移動相
特異性溶液の調製
経鼻粉末製剤
1.BAの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約80%に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。特異性溶液を調製した(n=1)。
BA1=経鼻粉末製剤20mg当り0.75mgのエピネフリンを含むカプセル8個中に含まれるキャリアの総量に相当する。
BA2=経鼻粉末製剤20mg当り1.5mgのエピネフリンを含むカプセル8個中に含まれるキャリアの総量に相当する(ラクトース キャリア)。
1.BAの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約80%に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。特異性溶液を調製した(n=1)。
BA2=経鼻粉末製剤20mg当り1.5mgのエピネフリンを含むカプセル8個中に含まれるキャリアの総量に相当する(ラクトース キャリア)。
IM溶液
1.BAの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約50%に調整し、1mol/L 塩酸でpH2.2−2.50に調整した。
3.残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
4.以下の表に従って、中間試料溶液は希釈液で希釈された(n=1)
5.アリコートは分析のために注射器フィルターを通して濾過された。
1.BAの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約50%に調整し、1mol/L 塩酸でpH2.2−2.50に調整した。
3.残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
標準溶液の調製
標準溶液は用量フラスコにおける分析の直前に調製された。
1.最初に当初の標準溶液(SSA)を調製するために、15mgのエピネフリンを正確に秤量し、50mLの容量フラスコに移した。
2.希釈液を添加し、希釈液で体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.SSAを、60μg/mLの標的濃度の150%、125%、75%及び50%で標準溶液に調製した。
4.以下の表に従って、SSAの既定体積を希釈液と混合してフラスコの容積の約80%とした。
5.希釈液で最終体積まで希釈した。よく混合した。
6.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。
標準溶液は用量フラスコにおける分析の直前に調製された。
1.最初に当初の標準溶液(SSA)を調製するために、15mgのエピネフリンを正確に秤量し、50mLの容量フラスコに移した。
2.希釈液を添加し、希釈液で体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.SSAを、60μg/mLの標的濃度の150%、125%、75%及び50%で標準溶液に調製した。
4.以下の表に従って、SSAの既定体積を希釈液と混合してフラスコの容積の約80%とした。
5.希釈液で最終体積まで希釈した。よく混合した。
6.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。
試料溶液の調製
経鼻粉末製剤
1.T1及びT2の成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約80%に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。分析の直前に試料溶液を調製した(n=3)(T1−1、T1−2、T1−3、T2−1、T2−2、T2−3、T3−1、T3−2及びT3−3)。
1.T1及びT2の成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約80%に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。分析の直前に試料溶液を調製した(n=3)(T1−1、T1−2、T1−3、T2−1、T2−2、T2−3、T3−1、T3−2及びT3−3)。
IM溶液
1.t4及びt5の成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約50%に調整し、塩酸でpH2.2−2.50に調整した。
3.残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
4.以下の表に従って、中間試料溶液は希釈液で希釈された(T4−1、T4−2、T4−3、T5−1、T5−2及びT5−3)
5.アリコートは分析のために注射器フィルターを通して濾過された。
1.t4及びt5の成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約50%に調整し、塩酸でpH2.2−2.50に調整した。
3.残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
分析方法
HPLC条件
HPLCシステム: Shimadzu 20A
検出器: 紫外線吸収光度計 (Shimadzu SPD−20A)
波長: 280nm
データ管理システム: LCsolution
分析カラム: Zorbax SB−C8 (4.6 mm i.d. × 150mm,5μm) Agilent Technologies
カラム温度: 25℃に設定
試料温度: 5℃に設定
流速: 2.0mL/分
注入量: 20μL
HPLCシステム: Shimadzu 20A
検出器: 紫外線吸収光度計 (Shimadzu SPD−20A)
波長: 280nm
データ管理システム: LCsolution
分析カラム: Zorbax SB−C8 (4.6 mm i.d. × 150mm,5μm) Agilent Technologies
カラム温度: 25℃に設定
試料温度: 5℃に設定
流速: 2.0mL/分
注入量: 20μL
システム再現性
標準溶液S−3の5回の繰り返し注入(Five replicate injections)を、分析開始の1注入、10乃至15注入の各々及び分析の終了における1注入において実施した。LC溶液をエピネフリンのピーク面積及び相対標準偏差(RSD、%)を計算するために使用した。
許容基準:
最初の5回の注入のRSDが2.0%を超えない
全ての注入のRSDが3.0%を超えない
標準溶液S−3の5回の繰り返し注入(Five replicate injections)を、分析開始の1注入、10乃至15注入の各々及び分析の終了における1注入において実施した。LC溶液をエピネフリンのピーク面積及び相対標準偏差(RSD、%)を計算するために使用した。
許容基準:
最初の5回の注入のRSDが2.0%を超えない
全ての注入のRSDが3.0%を超えない
検証項目
特異性
特異性溶液及び標準溶液S−3の各々を、HPLCに1度注入した。
許容基準:
対応する特異性溶液から、エピネフリンの保持時間において干渉するピークが存在しないことが観察されている。
特異性溶液及び標準溶液S−3の各々を、HPLCに1度注入した。
許容基準:
対応する特異性溶液から、エピネフリンの保持時間において干渉するピークが存在しないことが観察されている。
線形性
標準溶液(S−1乃至S−5)を各々HPLCに注入した(n=1)。LC溶液を用い、S−1乃至S−5の線形回帰曲線を、ピーク面積(Y)及びエピネフリン濃度(X)から構成した。各濃度における回帰直線からの相関係数(r)、傾き、Y−切片及び相対偏差が得られた。
許容基準:
相関係数(r)0.99以上
相対偏差:S−1からS−5まで、±5.0%以内
相対偏差(%)=
[(ピーク面積−Y−切片)/傾き−理論濃度]/理論濃度×100
標準溶液(S−1乃至S−5)を各々HPLCに注入した(n=1)。LC溶液を用い、S−1乃至S−5の線形回帰曲線を、ピーク面積(Y)及びエピネフリン濃度(X)から構成した。各濃度における回帰直線からの相関係数(r)、傾き、Y−切片及び相対偏差が得られた。
許容基準:
相関係数(r)0.99以上
相対偏差:S−1からS−5まで、±5.0%以内
相対偏差(%)=
[(ピーク面積−Y−切片)/傾き−理論濃度]/理論濃度×100
精度及び再現性
試料溶液(n=1)をHPLCに注入した。LC溶液を用い、ピーク面積が、アッセイ(%)が以下のように計算されるものから得られた。
各レベルのための平均及び相対標準偏差(RDS、%)が計算された。
RSD(%)=SD/平均×100
許容基準:
各レベルにおける平均アッセイ値が100.0%±5.0%(精度)
各レベルにおけるRSDが5.0%を超えない(再現性)
試料溶液(n=1)をHPLCに注入した。LC溶液を用い、ピーク面積が、アッセイ(%)が以下のように計算されるものから得られた。
RSD(%)=SD/平均×100
許容基準:
各レベルにおける平均アッセイ値が100.0%±5.0%(精度)
各レベルにおけるRSDが5.0%を超えない(再現性)
溶液安定性
線形性(S−3)及び試料溶液(T1−1、T2−1、T3−1、T4−1及びT5−1)のための標準溶液を、システム再現性の後及び24時間オートサンプラー中に貯蔵した後に、2回繰り返し(duplicate)で分析した。システム再現性の後の平均ピーク面積を初期値と見做した。
許容基準:
貯蔵後の平均ピーク面積が初期の平均ピーク面積の100.0%±5.0%以内
線形性(S−3)及び試料溶液(T1−1、T2−1、T3−1、T4−1及びT5−1)のための標準溶液を、システム再現性の後及び24時間オートサンプラー中に貯蔵した後に、2回繰り返し(duplicate)で分析した。システム再現性の後の平均ピーク面積を初期値と見做した。
許容基準:
貯蔵後の平均ピーク面積が初期の平均ピーク面積の100.0%±5.0%以内
データの取扱い
傾き、相関係数、試料溶液濃度及びシステム再現性を、データ管理システムを使用して得た。それに続く計算を、マイクロソフトのエクセルを使用して行った。
ピーク面積: 少数第1位
傾き: 有効数字5桁
相関係数: 少数第6位
濃度: 有効数字5桁
百分率として示される値: 少数第1位
傾き、相関係数、試料溶液濃度及びシステム再現性を、データ管理システムを使用して得た。それに続く計算を、マイクロソフトのエクセルを使用して行った。
ピーク面積: 少数第1位
傾き: 有効数字5桁
相関係数: 少数第6位
濃度: 有効数字5桁
百分率として示される値: 少数第1位
実験Iの結果
1)特異性(図5A乃至5D):標準溶液から検出されたピークの保持時間において、対応する特異性溶液から干渉するピークは観察されなかった。
2)線形性(図9、表7):30乃至90μg/mLの濃度範囲内の直線は、線形性を支持した。
3)精度及び再現性(表8):平均アッセイ値及び相対標準偏差(RSD)値は、精度及び再現性を確かにする許容基準に適合した。
4)溶液安定性(表9):分析溶液は、24時間に亘ってオートサンプラー中で安定であることが確認された。
上記から、この逆相HPLC−UV分析法が、経鼻粉末製剤中のエピネフリンのアッセイ及び関連物質測定のために好適であることが結論付けられた。
許容基準:
相関係数(r)0.99以上
相対偏差:S−1からS−5まで、±5.0%以内
許容基準:
各レベルにおける平均アッセイ値が100.0%±5.0%(精度)
各レベルにおけるRSDが5.0%を超えない(再現性)
表9.溶液安定性
許容基準:
貯蔵後の平均ピーク面積が初期の平均ピーク面積の100.0%±5.0%以内
1)特異性(図5A乃至5D):標準溶液から検出されたピークの保持時間において、対応する特異性溶液から干渉するピークは観察されなかった。
2)線形性(図9、表7):30乃至90μg/mLの濃度範囲内の直線は、線形性を支持した。
3)精度及び再現性(表8):平均アッセイ値及び相対標準偏差(RSD)値は、精度及び再現性を確かにする許容基準に適合した。
4)溶液安定性(表9):分析溶液は、24時間に亘ってオートサンプラー中で安定であることが確認された。
上記から、この逆相HPLC−UV分析法が、経鼻粉末製剤中のエピネフリンのアッセイ及び関連物質測定のために好適であることが結論付けられた。
相関係数(r)0.99以上
相対偏差:S−1からS−5まで、±5.0%以内
各レベルにおける平均アッセイ値が100.0%±5.0%(精度)
各レベルにおけるRSDが5.0%を超えない(再現性)
表9.溶液安定性
貯蔵後の平均ピーク面積が初期の平均ピーク面積の100.0%±5.0%以内
実験II
物質
移動相及び試薬の調製
移動相の調製
1Lの0.05M リン酸2水素ナトリウムに、約519mgの1−オクタンスルホン酸ナトリウム及び約50mgのエデト酸2ナトリウム水和物を添加し、該溶液を混合した。pHをリン酸の滴下添加によりpH 3.8に調整した。この溶液の85体積部をメタノール15体積部と混合した。溶液を減圧下で10分間脱気し、その後、5分間超音波処理した。
1Lの0.05M リン酸2水素ナトリウムに、約519mgの1−オクタンスルホン酸ナトリウム及び約50mgのエデト酸2ナトリウム水和物を添加し、該溶液を混合した。pHをリン酸の滴下添加によりpH 3.8に調整した。この溶液の85体積部をメタノール15体積部と混合した。溶液を減圧下で10分間脱気し、その後、5分間超音波処理した。
特異性溶液の調製
経鼻粉末製剤
1.BAの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約80%に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。特異性溶液を調製した(n=1)。
4.以下の表に従って、中間試料溶液は希釈液で希釈された(n=1)
5.アリコートは分析のために注射器フィルターを通して濾過された。
経鼻粉末製剤
1.BAの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約80%に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。特異性溶液を調製した(n=1)。
標準溶液の調製
標準溶液は用量フラスコにおける分析の直前に調製された。
1.最初に当初の標準溶液(SSA)を調製するために、15mgのエピネフリンを正確に秤量し、50mLの容量フラスコに移した。
2.希釈液を添加し、希釈液で体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.SSAを、60μg/mLの標的濃度の150%、125%、75%及び50%で標準溶液に調製した。
4.以下の表に従って、SSAの既定体積を希釈液と混合してフラスコの容積の約80%とした。
5.希釈液で最終体積まで希釈した。よく混合した。
6.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。
標準溶液は用量フラスコにおける分析の直前に調製された。
1.最初に当初の標準溶液(SSA)を調製するために、15mgのエピネフリンを正確に秤量し、50mLの容量フラスコに移した。
2.希釈液を添加し、希釈液で体積まで希釈する前に、10分間超音波処理した。
3.SSAを、60μg/mLの標的濃度の150%、125%、75%及び50%で標準溶液に調製した。
4.以下の表に従って、SSAの既定体積を希釈液と混合してフラスコの容積の約80%とした。
5.希釈液で最終体積まで希釈した。よく混合した。
6.アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。
試料溶液の調製
経鼻粉末製剤
1.T1の成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約80%に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前
に、10分間超音波処理した。
3.以下の表に従って、中間試料溶液は希釈液で希釈された。
4.アリコートは分析のために注射器フィルターを通して濾過された。試料溶液は分析の直前に調製された(n=3)(T1−1、T1−2及びT1−3)。
経鼻粉末製剤
1.T1の成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
2.希釈液を容量フラスコの約80%に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前
に、10分間超音波処理した。
分析方法
HPLC条件
HPLCシステム: Shimadzu 20A
検出器: 紫外線吸収光度計 (Shimadzu SPD−20A)
波長: 280nm
データ管理システム: LCsolution
分析カラム: Zorbax SB−C8 (4.6 mm i.d. × 150mm,5μm) Agilent Technologies
カラム温度: 25℃に設定
試料温度: 5℃に設定
流速: 2.0mL/分
注入量: 20μL
HPLC条件
HPLCシステム: Shimadzu 20A
検出器: 紫外線吸収光度計 (Shimadzu SPD−20A)
波長: 280nm
データ管理システム: LCsolution
分析カラム: Zorbax SB−C8 (4.6 mm i.d. × 150mm,5μm) Agilent Technologies
カラム温度: 25℃に設定
試料温度: 5℃に設定
流速: 2.0mL/分
注入量: 20μL
システム再現性
標準溶液S−3の5回の注入を、分析開始の1注入、10乃至15注入の各々及び分析の終了における1注入において実施した。LC溶液をエピネフリンのピーク面積及び相対標準偏差(RSD、%)を計算するために使用した。
許容基準:
最初の5回の注入のRSDが2.0%を超えない
全ての注入のRSDが3.0%を超えない
標準溶液S−3の5回の注入を、分析開始の1注入、10乃至15注入の各々及び分析の終了における1注入において実施した。LC溶液をエピネフリンのピーク面積及び相対標準偏差(RSD、%)を計算するために使用した。
許容基準:
最初の5回の注入のRSDが2.0%を超えない
全ての注入のRSDが3.0%を超えない
検証項目
特異性
特異性溶液及び標準溶液S−3の各々を、HPLCに1度注入した。
許容基準:
対応する特異性溶液から、エピネフリンの保持時間において干渉するピークが存在しないことが観察されている。
特異性
特異性溶液及び標準溶液S−3の各々を、HPLCに1度注入した。
許容基準:
対応する特異性溶液から、エピネフリンの保持時間において干渉するピークが存在しないことが観察されている。
線形性
標準溶液(S−1乃至S−5)を各々HPLCに注入した(n=1)。LC溶液を用い
、S−1乃至S−5の線形回帰曲線を、ピーク面積(Y)及びエピネフリン濃度(X)から構成した。各濃度における回帰直線からの相関係数(r)、傾き、Y−切片及び相対偏差が得られた。
許容基準:
相関係数(r)0.99以上
相対偏差:S−1からS−5まで、±5.0%以内
相対偏差(%)=
[(ピーク面積−Y−切片)/傾き−理論濃度]/理論濃度×100
標準溶液(S−1乃至S−5)を各々HPLCに注入した(n=1)。LC溶液を用い
、S−1乃至S−5の線形回帰曲線を、ピーク面積(Y)及びエピネフリン濃度(X)から構成した。各濃度における回帰直線からの相関係数(r)、傾き、Y−切片及び相対偏差が得られた。
許容基準:
相関係数(r)0.99以上
相対偏差:S−1からS−5まで、±5.0%以内
相対偏差(%)=
[(ピーク面積−Y−切片)/傾き−理論濃度]/理論濃度×100
精度及び再現性
試料溶液(n=1)をHPLCに注入した。LC溶液を用い、ピーク面積が、アッセイ(%)が以下のように計算されるものから得られた。
各レベルのための平均及び相対標準偏差(RDS、%)が計算された。
RSD(%)=SD/平均×100
許容基準:
各レベルにおける平均アッセイ値が100.0%±5.0%(精度)
各レベルにおけるRSDが5.0%を超えない(再現性)
試料溶液(n=1)をHPLCに注入した。LC溶液を用い、ピーク面積が、アッセイ(%)が以下のように計算されるものから得られた。
RSD(%)=SD/平均×100
許容基準:
各レベルにおける平均アッセイ値が100.0%±5.0%(精度)
各レベルにおけるRSDが5.0%を超えない(再現性)
溶液安定性
線形性(S−3)及び試料溶液(T1−1)のための標準溶液を、システム再現性の後及び24時間オートサンプラー中に貯蔵した後に、2回繰り返し(duplicate)で分析した。システム再現性の後の平均ピーク面積を初期値と見做した。
許容基準:
貯蔵後の平均ピーク面積が初期の平均ピーク面積の100.0%±5.0%以内
線形性(S−3)及び試料溶液(T1−1)のための標準溶液を、システム再現性の後及び24時間オートサンプラー中に貯蔵した後に、2回繰り返し(duplicate)で分析した。システム再現性の後の平均ピーク面積を初期値と見做した。
許容基準:
貯蔵後の平均ピーク面積が初期の平均ピーク面積の100.0%±5.0%以内
データの取扱い
傾き、相関係数、試料溶液濃度及びシステム再現性を、データ管理システムを使用して得た。それに続く計算を、マイクロソフトのエクセルを使用して行った。
ピーク面積: 少数第1位
傾き: 有効数字5桁
相関係数: 少数第6位
濃度: 有効数字5桁
百分率として示される値: 少数第1位
傾き、相関係数、試料溶液濃度及びシステム再現性を、データ管理システムを使用して得た。それに続く計算を、マイクロソフトのエクセルを使用して行った。
ピーク面積: 少数第1位
傾き: 有効数字5桁
相関係数: 少数第6位
濃度: 有効数字5桁
百分率として示される値: 少数第1位
実験IIの結果
1)特異性(図10A乃至10B):標準溶液から検出されたピークの保持時間において、対応する特異性溶液から干渉するピークは観察されなかった。
2)線形性(図11、表10):30乃至90μg/mLの濃度範囲内の直線は、線形性を支持した。
3)精度及び再現性(表11):平均アッセイ値及び相対標準偏差(RSD)値は、精度及び再現性を確かにする許容基準に適合した。
4)溶液安定性(表12):分析溶液は、24時間に亘ってオートサンプラー中で安定であることが確認された。
上記から、この逆相HPLC−UV分析法が、経鼻粉末製剤中のエピネフリンのアッセイ及び関連物質測定のために好適であることが結論付けられた。
許容基準:
相関係数(r)0.99以上
相対偏差:S−1からS−5まで、±5.0%以内
許容基準:
各レベルにおける平均アッセイ値が100.0%±5.0%(精度)
各レベルにおけるRSDが5.0%を超えない(再現性)
表12.溶液安定性
1)特異性(図10A乃至10B):標準溶液から検出されたピークの保持時間において、対応する特異性溶液から干渉するピークは観察されなかった。
2)線形性(図11、表10):30乃至90μg/mLの濃度範囲内の直線は、線形性を支持した。
3)精度及び再現性(表11):平均アッセイ値及び相対標準偏差(RSD)値は、精度及び再現性を確かにする許容基準に適合した。
4)溶液安定性(表12):分析溶液は、24時間に亘ってオートサンプラー中で安定であることが確認された。
上記から、この逆相HPLC−UV分析法が、経鼻粉末製剤中のエピネフリンのアッセイ及び関連物質測定のために好適であることが結論付けられた。
相関係数(r)0.99以上
相対偏差:S−1からS−5まで、±5.0%以内
各レベルにおける平均アッセイ値が100.0%±5.0%(精度)
各レベルにおけるRSDが5.0%を超えない(再現性)
表12.溶液安定性
Claims (141)
- 抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤を含む経鼻投与の乾燥粉末組成物。
- 前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤がエピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、前記組成物の質量に基づいて約0.25%乃至約50%w/wである、請求項1乃至請求項2の何れか一項に記載の組成物。
- 前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、組成物の質量に基づいて、約4%、約7.5%、又は約15%である、請求項3に記載の組成物。
- 前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の単回用量は、約0.01mg乃至約10mgである、請求項1乃至請求項4の何れか一項に記載の組成物。
- 前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、約0.75mg、約1.5mg、又は約3.0mgである、請求項5に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、患者の前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の基準レベルよりも少なくとも2倍多い該抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度(Cmax)を生じさせる、請求項1乃至請求項6の何れか一項に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末組成物は、患者に投与された場合、投与後約20分未満で前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度(Tmax)に達する、請求項1乃至請求項7の何れか一項に記載の組成物。
- 血管作用薬を含む、経鼻投与の乾燥粉末組成物。
- 前記血管作用薬は、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項9に記載の組成物。
- 前記血管作用薬は、バソプレシン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項9に記載の組成物。
- 前記血管作用薬は、アトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項9に記載の組成物。
- 前記血管作用薬が、前記組成物の質量の約0.25%乃至約50%である、請求項9乃至請求項12の何れか一項に記載の組成物。
- 前記血管作用薬が、前記組成物の質量の約4%、約7.5%、又は約15%w/wである、請求項13に記載の組成物。
- 前記血管作用薬の単回用量が、約0.01mg乃至約10mgである、請求項9乃至請求項14の何れか一項に記載の組成物。
- 前記血管作用薬の単回用量が、約0.75mg、約1.5mg、又は約3.0mgであ
る、請求項15に記載の組成物。 - 前記乾燥粉末組成物が、患者に投与される場合、患者の血管作用薬の基準レベルよりも少なくとも2倍多い、血管作用薬の最大血中濃度(Cmax)を生じる、請求項9乃至請求項16の何れか一項に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末組成物が、患者に投与された場合、投与後約20分間未満で前記血中作用薬の最大血中濃度(Tmax)に達する、請求項9乃至請求項17の何れか一項に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末組成物が、更に血管拡張剤を含む、請求項1乃至請求項18の何れか一項に記載の組成物。
- 前記血管拡張剤が、フェントラミン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項19に記載の組成物。
- 前記血管拡張剤の量は、前記組成物の質量の約0.005%乃至約50%である、請求項19乃至請求項20の何れか一項に記載の組成物。
- 前記血管拡張剤の量が、組成物の質量の約2.5%w/wである、請求項21に記載の組成物。
- 前記血管拡張剤の単回用量は、約0.01mg乃至約10mgである、請求項19乃至請求項22の何れか一項に記載の組成物。
- 前記血管拡張剤の単回用量は、約0.5mg又は約1.0mgである、請求項23に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末組成物は、更に薬学的に許容可能なキャリアを含む、請求項1乃至請求項24の何れか一項に記載の組成物。
- 前記キャリアが、更に第一のセルロースを含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記キャリアが、更に第二のセルロースを含む、請求項26に記載の組成物。
- 前記キャリアが、更にスターチを含む、請求項26乃至請求項27の何れか一項に記載の組成物。
- 前記第一のセルロースが、約100μm或いはそれ以下の平均粒径を有する、請求項26乃至請求項28の何れか一項に記載の組成物。
- 前記第一のセルロースが、約30μm或いはそれ以下の平均粒径を有する、請求項29に記載の組成物。
- 前記第二のセルロース、前記スターチ、又は前記第二のセルロース及び前記スターチが、夫々個々に約30乃至約100μmの平均粒径を有する、請求項27乃至請求項30の何れか一項に記載の組成物。
- 平均粒径が、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて決定される、請求項29乃至請求項31の何れか一項に記載の組成物。
- 平均粒径が、ふるい選別を用いて決定される、請求項29乃至請求項31の何れか一項に記載の組成物。
- 前記第一のセルロースが、結晶性セルロースである、請求項26乃至請求項33の何れか一項に記載の組成物。
- 前記第一のセルロースが、微結晶性セルロースである、請求項34に記載の組成物。
- 前記キャリアが、更に賦形剤を含む、請求項25乃至請求項35の何れか一項に記載の組成物。
- 前記賦形剤が、前記組成物の質量に基づいて、約0.5%乃至約5%w/wである、請求項36に記載の組成物。
- 前記キャリアが、更に凝固阻止剤を含む、請求項25乃至請求項37の何れか一項に記載の組成物。
- 前記凝固阻止剤が、第三リン酸カルシウムである、請求項38に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末組成物が、更にCOMT阻害剤を含む、請求項1乃至請求項39の何れか一項に記載の組成物。
- 前記COMT阻害剤が、更に可逆COMT阻害剤を含む、請求項40に記載の組成物。
- 前記可逆COMT阻害剤が、エンタカポン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項41に記載の組成物。
- (a)請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の経鼻投与の乾燥粉末組成物の用量;(b)(a)中の前記乾燥粉末組成物を対象に投与する場合に、列挙している説明書
を含むキット。 - 更に、前記乾燥粉末を投薬するための経鼻送達装置を含む、請求項43に記載のキット。
- 作動された場合、前記装置が、前記乾燥粉末組成物の治療上許容量を送達する、請求項44に記載のキット。
- 前記乾燥粉末組成物は鼻腔内に送達される、請求項45に記載のキット。
- 前記装置は、更に乾燥粉末組成物を入れる容器を含む、請求項43乃至請求項46の何れか一項に記載のキット。
- 前記装置は使い捨てである、請求項44乃至請求項47の何れか一項に記載のキット。
- 前記装置は、再利用可能か又はリサイクル可能である、請求項44乃至請求項47の何れか一項に記載のキット。
- 前記乾燥粉末組成物は、複数単位パッケージである、請求項43乃至請求項49の何れか一項に記載のキット。
- 前記パッケージは、複数の容器を含み、ここで、各容器は前記乾燥粉末の単回用量を含む、請求項50に記載のキット。
- 前記パッケージは、一つの装置及び複数の容器を含み、ここで各容器は前記乾燥粉末組成物の単回用量を含む、請求項50に記載のキット。
- 前記パッケージは、複数の装置を含み、ここで各装置は、前記乾燥粉末組成物の単回用量を含む一つの容器を含む、請求項50に記載のキット。
- 前記パッケージは、使用された単位の容易で素早い視覚確認を可能にする、請求項50乃至請求項53の何れか一項に記載のキット。
- 前記パッケージは、使用された単位の容易で素早い視覚確認のためのラベルが付された、請求項54に記載のキット。
- 前記パッケージは、使用された単位の容易で素早い視覚確認のための色つきのラベルが付された、請求項54に記載のキット。
- 更に、自動体外式除細動器(AED)システムを含む、請求項43乃至請求項56の何れか一項に記載のキット。
- 前記説明書が、更に前記自動体外式除細動器(AED)システムの操作方法を更に列挙する、請求項57に記載のキット。
- 前記説明書が、前記自動体外式除細動器(AED)システムに最初から組み込まれている、請求項58に記載のキット。
- 前記自動体外式除細動器(AED)システムが、自己完結型電源を含有する、請求項57乃至請求項59の何れか一項に記載のキット。
- 前記自己完結型電源が、バッテリである、請求項60に記載のキット。
- 前記バッテリが、再充電可能である、請求項61に記載のキット。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物を経鼻投与することにより、患者を治療することを含む、方法。
- 請求項43乃至請求項62の何れか一項に記載のキットを使用することにより、患者を治療することを含む、方法。
- 前記患者が、最小限の又は全くない心臓活動を有する、請求項63又は請求項64に記載の方法。
- 前記患者が、低血圧を有する、請求項63又は請求項64に記載の方法。
- 前記患者が、低血圧症を有する、請求項63又は請求項64に記載の方法。
- 前記患者が、低血圧ショックを経験している、請求項63又は請求項64に記載の方法。
- 前記低血圧ショックが、トラウマを含む原因に続発するものである、請求項68に記載の方法。
- 前記低血圧ショックが、血液量減少を含む原因に続発するものである、請求項68に記載の方法。
- 前記低血圧ショックが、除脈を含む原因に続発するものである、請求項68に記載の方法。
- 前記低血圧ショックが、肺血性ショックを含む原因に続発するものである、請求項68に記載の方法。
- 前記経鼻乾燥粉末組成物は、患者の動脈圧を増加させるために十分な量である、請求項63乃至請求項72の何れか一項に記載の方法。
- 前記経鼻乾燥粉末組成物は、投与後10分以内に患者の動脈圧を増加させるために十分な量である、請求項73に記載の方法。
- 前記経鼻乾燥粉末組成物は、患者の平均動脈圧を増加させるために十分な量である、請求項63乃至請求項72の何れか一項に記載の方法。
- 前記経鼻乾燥粉末組成物は、投与後10分以内に患者の平均動脈圧を増加させるために十分な量である、請求項75に記載の方法。
- 前記経鼻乾燥粉末組成物は、患者の冠動脈かん流圧を増加させるために十分な量である、請求項63乃至請求項72の何れか一項に記載の方法。
- 前記経鼻乾燥粉末組成物は、投与後10分以内で、患者の冠動脈かん流を増加させるために十分な量である、請求項77に記載の方法。
- 前記経鼻乾燥粉末組成物が、患者の自発循環を再開させるのに十分な量である、請求項63乃至請求項72の何れか一項に記載の方法。
- 前記経鼻乾燥粉末組成物が、投与後10分以内に自発循環を再開させるのに十分な量である、請求項79に記載の方法。
- さらに、
(a)心肺蘇生を開始すること(CPR);
(b)自動体外式除細動器(AED)を使用すること、又は
(a)及び(b)の少なくとも一種を含む、請求項63乃至請求項80の何れか一項に記載の方法。 - 前記(a)又は(b)が、前記患者の動脈圧を増加させるのに失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項81記載の方法。
- 前記(a)又は(b)が、投与後10分以内に、前記患者の動脈圧を増加させるのに失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項82に記載の方法。
- 前記(a)又は(b)が、前記患者の平均動脈圧を増加させるのに失敗した場合、前記
経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項81記載の方法。 - 前記(a)又は(b)が、投与後10分以内に、前記患者の平均動脈圧を増加させるのに失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項84に記載の方法。
- 前記(a)又は(b)が、前記患者の冠動脈かん流を増加させるのに失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項81記載の方法。
- 前記(a)又は(b)が、投与後10分以内に、前記患者の冠動脈かん流を増加させるのに失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項86に記載の方法。
- 前記(a)又は(b)が、前記患者の自発循環を再開させるのを失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項81記載の方法。
- 前記(a)又は(b)が、投与後10分以内に、前記患者の自発循環を再開させるのを失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項88に記載の方法。
- 前記患者が、アレルギー反応を経験している、請求項63乃至請求項64の何れか一項に記載の方法。
- 前記患者が、アナフィラキシーを経験している、請求項90に記載の方法。
- 前記経鼻乾燥粉末組成物が、前記アレルギー反応を緩和するのに十分な量である、請求項90乃至請求項91の何れか一項に記載の方法。
- 前記経鼻乾燥粉末組成物がは、投与後10分以内に、前記アレルギー反応を緩和するのに十分な量である、請求項92に記載の方法。
- 前記患者が、病院内にいない、請求項63乃至請求項93の何れか一項に記載の方法。
- 前記患者が、病院内にいる、請求項63乃至請求項93の何れか一項に記載の方法。
- 前記患者が、戦闘状況下にいる、請求項63乃至請求項93の何れか一項に記載の方法。
- 任意の請求項の対象が、ヒトである。
- 前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、コカイン又はその誘導体を含まない、請求項1に記載の組成物。
- 前記血管作用薬が、コカイン又はその誘導体を含まない、請求項9に記載の組成物。
- 前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の約0.01mg乃至約10mgを含む、単回用量の形態にある、請求項1乃至請求項4の何れか一項に記載の組成物。
- 前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の約0.75mg、約1.5mg、又は約3.0mgを含む、単回用量の形態にある、請求項100に記載の組成物。
- 前記血管作用薬の約0.01mg乃至約10mgを含む、単回用量の形態にある、請求項9乃至請求項14の何れか一項に記載の組成物。
- 前記血管作用薬の約0.75mg、約1.5mg、又は約3.0mgを含む、単回用量の形態にある、請求項102に記載の組成物。
- 前記血管拡張剤の約0.01mg乃至約10mgを含む、単回用量の形態にある、請求項19乃至請求項22の何れか一項に記載の組成物。
- 前記血管拡張剤の約0.5mg又は約1.0mgを含む、単回用量の形態にある、請求項104に記載の組成物。
- 前記パッケージが一つの容器を含み、該容器が乾燥粉末組成物の複数用量を含む、請求項50に記載のキット。
- 前記パッケージが、更に一つの経鼻送達装置を含む、請求項106に記載のキット。
- 前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、IV注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤0.15mgの平均AUC(0−180分)の少なくとも80%である、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−180分)に達する、請求項1乃至請求項6の何れか一項に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末が、患者に投与される場合、IV注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤0.15mgの平均AUC(0−inf)の少なくとも80%である、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−inf)に達する、請求項1乃至請求項6の何れか一項に記載の組成物。
- 前記IV注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、エピペンTM自動注射により注射されたエピネフリンである、請求項108乃至請求項109の何れか一項に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、少なくとも400,000pg・分/mLである前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−180分)に達する、請求項1乃至請求項6の何れか一項に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、少なくとも700,000pg・分/mLである前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均AUC(0−inf)に達する、請求項1乃至請求項6の何れか一項に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、IV注射された血管作用薬0.15mgの平均AUC(0−180分)の少なくとも80%である、前記血管作用薬の平均AUC(0−180分)に達する、請求項9乃至請求項16の何れか一項に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、IM注射された血管作用薬0.15mgの平均AUC(0−inf)の少なくとも80%である、前記血管作用薬の平均AUC(0−inf)に達する、請求項9乃至請求項16の何れか一項に記載の組成物。
- 前記IV注射された血管作用薬は、エピペンTM自動注射により注射されたエピネフリンである、請求項113乃至請求項114の何れか一項に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、少なくとも400,000pg・分/mLである前記血管作用薬の平均AUC(0−180分)に達する、請求項9乃至請求項
16の何れか一項に記載の組成物。 - 前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、少なくとも700,000pg・分/mLである前記血管作用薬の平均AUC(0−inf)に達する、請求項9乃至請求項16の何れか一項に記載の組成物。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象における気管支を拡張する方法。
- 前記拡張が、実質的な肺吸入なしに生じる、請求項118に記載の方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、アルファアドレナリン受容体、ベータアドレナリン受容体、又はそれらの任意の組合せの少なくとも一種で、対象におけるエピネフリンを送達する方法。
- 前記アルファアドレナリン受容体が、アルファー1及びアルファー2アドレナリン受容体を含む群からなる、請求項120に記載の方法。
- 前記ベータアドレナリン受容体が、ベータ1、ベータ2及びベータ3アドレナリン受容体を含む群からなる、請求項120に記載の方法。
- 前記送達することが局所的である、請求項120に記載の方法。
- 前記送達することが、体系的である、請求項124に記載の方法。
- 前記患者が、市民の緊急状況にある、請求項63又は請求項64に記載の方法。
- 前記患者は、創傷を有する、請求項63又は請求項64に記載の方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、ぜんそく持ちの対象を治療する方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、クループ(croup)持ちの対象を治療する方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、アルファアドレナリン受容体、ベータアドレナリン受容体、又はそれらの任意の組合せの少なくとも一種で刺激することにより、対象の病気を治療する方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象の心拍数を増加することによる、対象を治療する方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象の呼吸数を増加することによる、対象を治療する方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象におけるエピネフリンの血中濃度を増加する方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象における蕁麻疹を治療する方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象における肺水腫を治療する方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象における血清病を治療する方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、虫刺されに起因するアナフィラキシーを有する対象を治療する方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、摂取された食物に起因するアナフィラキシーを有する対象を治療する方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、薬物反応に起因するアナフィラキシーを有する対象を治療する方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象におけるかゆみを治療する方法。
- 請求項1乃至請求項42の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、特定の化学暴露後の対象における気管支収縮効果を弱める方法。
- 前記乾燥粉末組成物が、20lbs未満の質量を有する、請求項43乃至請求項62の何れか一項に記載のキット。
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