JP2019508383A - O−ラムノシル残基を有するフラボノイド型化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
皮膚および毛包生物学を刺激および改善し、それにより、
皮膚および毛髪の色素沈着に影響を与え、すなわち、色素沈着促進作用または脱色作用は毛髪成長および毛包構造を再生させ、
皮膚のしわの深さを小さくし、例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼとしてのメタロプロテナーゼのレベルを上昇または低下させ、
皮膚の血液循環および栄養補給を改善し、
創傷治癒を最適化し、
炎症プロセスを軽減し、
皮膚を環境汚染、生体異物、UV照射、およびIR照射から保護し、
細胞の恒常性を維持し、
ラジカル消去活性および抗酸化剤活性を有し、
血圧を変化させ、血管構造を安定化させ、
食品、飲料、栄養補助食品、および医薬の味覚印象、例えば、甘味効果を修正し、または渋味もしくは持続的影響を軽減し、
抗菌活性を有し、
抗ウイルス能を有し、
抗真菌活性を有し、
癌、糖尿病および肥満防止効果を有し、
製剤および組成物に対する着色/染色効果が小さい。
Lは、
R1およびR2は独立に、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ra−Rb、−Ra−ORb、−Ra−ORd、−Ra−ORa−ORb、−Ra−ORa−ORd、−Ra−SRb、−Ra−SRa−SRb、−Ra−NRbRb、−Ra−ハロゲン、−Ra−(C1−5ハロアルキル)、−Ra−CN、−Ra−CO−Rb、−Ra−CO−O−Rb、−Ra−O−CO−Rb、−Ra−CO−NRbRb、−Ra−NRb−CO−Rb、−Ra−SO2−NRbRbおよび−Ra−NRb−SO2−Rbから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;ここで、R2は−OHとは異なり;またはR1およびR2は一体となって、それらが結合している炭素原子とともに、1個以上の置換基Reで任意に置換されていてもよい炭素環式環または複素環式環を形成し;ここで、各Reは独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ra−Rb、−Ra−ORb、−Ra−ORd、−Ra−ORa−ORb、−Ra−ORa−ORd、−Ra−SRb、−Ra−SRa−SRb、−Ra−NRbRb、−Ra−ハロゲン、−Ra−(C1−5ハロアルキル)、−Ra−CN、−Ra−CO−Rb、−Ra−CO−O−Rb、−Ra−O−CO−Rb、−Ra−CO−NRbRb、−Ra−NRb−CO−Rb、−Ra−SO2−NRbRbおよび−Ra−NRb−SO2−Rbから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「フラボノイド型化合物」は、一般式(I)に入るいずれの化合物も指し、従って、一般にフラボノイド型化合物であると見なされる化合物に限定されない。
本発明は、下式(I)の化合物またはその溶媒和物に関する。
式(I)の化合物の第1の例は、式(II)の化合物またはその溶媒和物である。
式(II)の化合物の第1の例は、下式(IIa)の化合物またはその溶媒和物であり、
R2、R3、R4、R5およびR6は、これらの残基のそれぞれの好ましい定義を含めて、一般式(I)の化合物に関して定義されたとおりであり、
各R7は独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−アリール、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−S−アリール、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−5ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−5アルキル)、および−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−SO2−(C1−5アルキル)から選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記アリールおよび前記アルキレンおよび上述の基R7のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O−Rd、−O−C1−4アルキルおよび−S−C1−4アルキルから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
nは、0〜5の整数、好ましくは、1、2、または3である。
R2は、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、および−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−O−C1−5アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R4は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよび−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび前記−O−C1−5アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−O−C1−5アルキルおよび−O−アリールから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記−O−アリール内のアリールは、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
R6は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
各Rcは独立に、C1−5アルキル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−アリール、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−5ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−5アルキル)、および−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−SO2−(C1−5アルキル)から選択され;ここで、前記アルキルおよび上述の基Rcのいずれに含まれるアルキル、アリールまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−CF3、−OH、−O−Rdおよび−O−C1−4アルキルから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nは、0〜3の整数である。
R2は、水素、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R4は、水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5は、水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R6は、水素、−OH、−O−Rd、−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
各R7は独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rdおよび−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)から選択され;ここで、基R7内のアルキル、アルケニルおよびアルキレンは、ハロゲン、−OH、および−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nは、0、1または2である。
式(II)の化合物の第2の例は、下式(IIb)の化合物またはその溶媒和物であり、
R2、R3、R4、R5およびR6は、これらの残基のそれぞれの好ましい定義を含め、一般式(I)の化合物に関して定義されたとおりであり;
各R7は独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−アリール、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−S−アリール、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−5ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−5アルキル)、および−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−SO2−(C1−5アルキル)から選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記アリールおよび前記アルキレンおよび上述の基R7のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O−Rd、−O−C1−4アルキルおよび−S−C1−4アルキルから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nは0〜5の整数、好ましくは、1、2、または3である。
R2は、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよび−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−O−C1−5アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R3は、一般式(I)の化合物に関して定義されたとおりであり;
R4は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよび−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−O−C1−5アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−O−C1−5アルキルおよび−O−アリールから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記−O−アリール内のアリールは、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
R6は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され;ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
各Rcは独立に、C1−5アルキル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−アリール、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−5ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−5アルキル)、および−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−SO2−(C1−5アルキル)から選択され;ここで、前記アルキルおよび上述の基Rcのいずれに含まれるアルキル、アリールまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−CF3、−OH、−O−Rdおよび−O−C1−4アルキルから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nは、0〜3の整数である。
R2は、水素、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R3は、一般式(I)の化合物に関して定義されたとおりであり;
R4は、水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキルにおけるアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5は、水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキルにおけるアルキルおよび前記アルキレンは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R6は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
各R7は独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rdおよび−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)から選択され;ここで、基R7内のアルキル、アルケニルおよびアルキレンは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nは、0、1または2である。
式(II)の化合物の第3の例は、下式(IIc)の化合物またはその溶媒和物であり、
R1、R3、R4、R5およびR6は、これらの残基のそれぞれの好ましい定義を含め、一般式(I)の化合物に関して定義されたとおりであり;
各R7は独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−アリール、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−S−アリール、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−5ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−5アルキル)、および−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−SO2−(C1−5アルキル)から選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記アリールおよび前記アルキレンおよび上述の基R7のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O−Rd、−O−C1−4アルキルおよび−S−C1−4アルキルから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nは0〜5の整数、好ましくは、1、2、または3である。
R1は、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよび−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−O−C1−5アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R3は、一般式(I)の化合物に関して定義されたとおりであり;
R4は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよび−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−O−C1−5アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−CF3、−CN −OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−O−C1−5アルキルおよび−O−アリールから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記−O−アリール内のアリールは、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
R6は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
各Rcは独立に、C1−5アルキル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−アリール、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−5ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−5アルキル)、および−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−SO2−(C1−5アルキル)から選択され;ここで、前記アルキルおよび上述の基Rcのいずれに含まれるアルキル、アリールまたはアルキレン部分も、ハロゲン、−CF3、−OH、−O−Rdおよび−O−C1−4アルキルから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
nは、0〜3の整数である。
R1は、水素、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R3は、一般式(I)の化合物に関して定義されたとおりであり;
R4は、水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5は、水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R6は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
各R7は独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rdおよび−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)から選択され;ここで、基R7内のアルキル、アルケニルおよびアルキレンは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nは、0、1または2である。
式(II)の化合物の第4の例は、下式(IId)の化合物またはその溶媒和物であり、
R3、R4、R5、R6およびReは、これらの残基のそれぞれの好ましい定義を含め、一般式(I)の化合物に関して定義されたとおりであり;かつ
mは、0〜4、好ましくは0〜3、より好ましくは1〜3、さらにより好ましくは1または2の整数である。
R3は、一般式(I)の化合物に関して定義されたとおりであり;
R4は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよび−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−O−C1−5アルキル内のアルキルは、ハロゲン、−CF3、−CN −OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−O−C1−5アルキルおよび−O−アリールから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記−O−アリール内のアリールは、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
R6は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
各Reは独立に、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−O−C1−5アルキルおよび−O−アリールから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記−O−アリール内のアリールは、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;かつ
mは、0〜3の整数である。
R3は、一般式(I)の化合物に関して定義されたとおりであり;
R4は、水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5は、水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R6は、水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
各Reは独立に、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
mは、0、1または2である。
式(I)の化合物の第2の例は、式(III)の化合物またはその溶媒和物であり、
式(I)の化合物のなおさらなる例は、式(IV)の化合物またはその溶媒和物であり、
本発明はさらに、式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)および(IV)の化合物と任意に薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、医学以外の使用のための本発明の化合物のいずれか1つを含む組成物に関する。このような非治療的使用は、例えば、化粧品、日焼け止め、食品、飲料、香味剤、動物飼料または栄養補助商品としてのものであり得るが、それらに限定されない。
本発明の化合物は、本明細書に定義されるフラボノイドをグリコシルトランスフェラーゼとインキュベートする/接触させる工程、および本発明の化合物を取得する工程を含む方法により調製され得る。よって、本発明の化合物を調製するためには、効率的な生産のためのグリコシルトランスフェラーゼを使用することが好ましい。原則として、いずれのグリコシルトランスフェラーゼを用いてもよい。しかしながら、GT1ファミリーに属すグリコシルトランスフェラーゼを使用することが好ましい。これに関して、グリコシルトランスフェラーゼGTC、GTDおよびGTFは、グリコシルトランスフェラーゼファミリーGT1(EC 2.4.1.x)に属す(非特許文献79)。このファミリーは、小さな親油性アクセプターへの糖の転移を媒介する酵素を含む。GT1ファミリーのメンバーは、GT−Bフォールドを独自に有する。これらのメンバーは糖ドナー内のグリコシド結合およびアクセプター複合体内で形成されたものに関する反転反応機構を触媒して、天然β−D−またはα−L−グリコシドを形成する。
実施例A1−培地およびバッファーの調製
本発明の方法は、添付の実施例で示されるように、ラムノシル化フラボノイドの生産のために使用できる。
数種の異なるグリコシルトランスフェラーゼを、本発明の方法でラムノシル化フラボノイドを生産するために使用した。特に、フラボノイドラムノシド生産に使用したグリコシルトランスフェラーゼ(GT)は、以下のものであった。
1.GTC、好ましくは、配列番号4に示されるポリヌクレオチドによりコードされる、配列番号3に示されるアミノ酸配列を有する、メタゲノム的に誘導されたGT(AGH18139)。大腸菌での発現のためにコドンが最適化された配列を配列番号27に示す。
1.PetC 大腸菌Rosetta gami 2(DE3)pET19b::GTC
2.PetD 大腸菌Rosetta gami 2(DE3)pET19b::GTD
3.PetF 大腸菌Rosetta gami 2(DE3)pET19b::GTF
4.PetS 大腸菌Rosetta gami 2(DE3)pET19b::GTS
5.PetChim1fs 大腸菌Rosetta gami 2(DE3)pET19b::キメラ1フレームシフト
6.PetChim3 大腸菌Rosetta gami 2(DE3)pET19b::キメラ3
7.PetChim4 大腸菌Rosetta gami 2(DE3)pET19b::キメラ4
3種類の全細胞生物変換(生体変換)を行った。全ての培養物を、各株の一晩前培養物とともに1/100で接種した。前培養物は、37℃、十分培地、適当な抗生物質を添加した5〜100mLの容量で増殖させた。
分析的活性評価のために、20mLの生体変換を100mLのエルレンマイヤーフラスコで行い、定量的生体変換は3Lのエルレンマイヤーフラスコ中の500mL培養物で行った。細菌増殖は、適当な抗生物質を添加した複合培地、例えば、LB、TB、およびRM、またはM9中、28℃で、OD600 0.8まで行った。50または100μMイソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)の添加により、17℃および175rpm振盪で一晩(16時間)遺伝子発現を誘導した。次に、ポリフェノール基質、例えば、ナリンゲニン、ヘスペレチンまたはその他を、200〜800μMの濃度で培養物に加えた。あるいは、ポリフェノール基質は直接IPTGで補った。第3の選択肢は発現培養物を軽い遠心分離(5.000g、18℃、10分)により採取することであり、同容量のPBSに懸濁させ、1%(w/v)のグルコース、任意に、ビオチンおよび/またはチアミン各1mg/L、適当な抗生物質および基質を上記の濃度で添加した。全ての生体変換反応を3L振盪フラスコ内で、28℃、175rpmで最大48時間インキュベートした。
モニタリング可能な方法のために、生物変換はDasgipファーメンターシステム(Eppendorf、ドイツ)にて0.5Lの容量で行った。全工程は26〜28℃で行い、pH7.0に維持した。溶存酸素(DO)は最低30%に維持した。増殖中、DOは炭水化物消費のために上昇する。DO50%で、式
y=e0.1x
(式中、yは追加容量(mL)、xは時間(時間)を表す)
に従い、1mL/時でグルコースの追加供給を開始した。
生体変換生成物を薄層クロマトグラフィー(TLC)またはHPLCにより決定した。
HPLC分析は、ダイオードアレイ検出を備えたVWR Hitachi LaChrom Eliteデバイスで行った。
流速: 1mL/分
移動相: A:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)、B:ACN+0.1%TFA
勾配: 0〜5’:5%B、5〜15’:15%B、15〜25’:25%B、25〜25’:35%B、35〜45’:40%、45〜55’ 100%B、55〜63’:5%B
サンプル注入容量 100〜500μL
1.1液液抽出では、生物変換培養上清を半量のイソ−ブタノールまたはEtOAcで2回抽出した。
1.2固相抽出(SPE)では、上清をまず好適なポリマー基質、例えば、Amberlite XAD樹脂またはシリカに基づく官能基化相、例えば、C−18に結合させ、次に、有機溶媒、例えば、ACN、メタノール(MeOH)、EtOAc、ジメチルスルホキシド(DMSO)などまたはそれぞれその好適な水溶液で溶出させた。
無菌濾過した(0.2μm)生体変換培養上清または予備濃縮した抽出物を十分なRP18カラム(5μm、250mm)にロードし、下記の一般条件下、H2O−ACN勾配で分画した:
システム: Agilent 1260 Infinity HPLCシステム。
カラム: ZORBAX SB−C18 分取HT 250×21.2mm、7μm。
流速: 20mL/分
移動相: A:水+0.1ギ酸
B:ACN+0.1ギ酸
勾配: 0〜5分 5〜30%B
5〜10分 30%B
10〜15分 35%B
15〜20分 40%B
20〜25分 100%B
ポリフェノールグリコシドを含有する画分を蒸発させ、かつ/または凍結乾燥させた。二重ピークまたは不純物を分離するためにHPLCによりペンタフルオル−フェニル(PFP)相を用いて第2の仕上げ工程を行った。
分取スケール反応において、ヘスペレチン(3’,5,7−トリヒドロキシ−4’−メトキシフラバノン、2,3−ジヒドロ−5,7−ジヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オン、CAS No.520−33−2)を変換した。この生体変換は、一般的な分取振盪フラスコ増殖および生物変換条件に従って行った。
ナリンゲニン(4’,5,7−トリヒドロキシフラバノン、2,3−ジヒドロ−5,7−ジヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オン、CAS No. 67604−48−2)を分取スケール反応で変換した。この生体変換は、一般的な分取振盪フラスコ増殖および生物変換条件に従って行った。
振盪フラスコ培養でのナリンゲニンラムノシドの生産の次に、モニタリング培養パラメーター下でスケールアップの適用性を証明するために、バイオリアクター法が首尾良く樹立された。
GTC、GTD、GTFおよびGTSならびに3つのキメラ酵素、キメラ1フレームシフト、キメラ3およびキメラ4の位置特異性を調べるために、とりわけ基質としてナリンゲニンを用いる分取フラスコ培養生物変換と同様に、20mL培養系で生体変換を行った。形成されたフラボノイドラムノシドを精製するために、生体変換の上清をC6H5固相抽出(SPE)カラムにロードした。基材を20%アセトニトリルで1回洗浄した。フラボノイドラムノシドを100%アセトニトリルで溶出させた。生体変換の分析は、分析的HPLCおよびLC−MSを用いて行った。ナリンゲニン生体変換分析に関して、各生産株について、形成された生成物NR1およびNR2の結果をそれぞれ表A7およびA8に示す。
分取スケールで、HED(5,7−ジヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−4−クロマノン、CAS No.446−71−9)をPetCによってグリコシル化した。この生体変換は、一般的な分取振盪フラスコ増殖および生物変換条件に従って行った。
分取スケールで、ゲニステイン(4’,5,7−トリヒドロキシイソフラボン、5,7−ジヒドロキシ−3−(4−ヒドロオキシフェニル)クロメン−4−オン、CAS No.446−72−0)を、PetCを用いた生物変換反応でグリコシル化した。この生体変換は、一般的な分取振盪フラスコ増殖および生物変換条件に従い、PBS中で行った。
分取スケールで、ビオカニンA(5,7−ジヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)クロメン−4−オン、CAS No.491−80−5)を、PetCを用いた生物変換反応でグリコシル化した。この生体変換は、一般的な分取振盪フラスコ増殖および生物変換条件に従って行った。
分取スケールで、クリシン(5,7−ジヒドロキシフラボン、5,7−ジヒドロキシ−2−フェニル−4H−クロメン−4−オン、CAS No.480−40−0)を、PetCを用いた生物変換反応でグリコシル化した。この生体変換は、PBS中での記述の分取振盪フラスコ条件に従って行った。
ジオスメチン(5,7−トリヒドロキシ−4’−メトキシフラボン、5,7−ジヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)クロメン−4−オン、CAS No.520−34−3)を、PetCを用いた生物変換反応でグリコシル化した。この生体変換は前述のように行った。
下記の実施例は、上記のパートAに記載した手順に従って調製した。
13C NMR (151 MHz, DMSO−d6): δ = 187.75, 187.71, 164.04, 163.92, 163.80, 158.33, 158.23, 157.48, 157.44, 129.26, 129.24, 129.18, 129.15, 128.07, 128.00, 115.00, 105.19, 105.06, 98.58, 98.44, 97.25, 96.85, 96.77, 96.64, 78.03, 77.97, 71.67, 71.65, 69.98, 69.95, 69.66, 69.64, 44.78, 44.74, 17.80, 17.75.
図1は、最大25mMの規定量のナリンゲニン−5−ラムノシドを含有する0.2μm濾過溶液をロードした後の、RP18 HPLCカラムから再捕捉されたナリンゲニン−5−ラムノシドの量を示す。量は回帰曲線から計算した。ナリンゲニン−5−ラムノシドの最大水溶解度はおよそ10mmol/Lであり、これは4.2g/Lに相当する。
カラム: Agilent Zorbax SB−C18 250×4.6mm、5μM、流速1mL/分
移動相: A:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸(TFA);
B: ACN+0.1%TFA
サンプル注入容量: 500μL;
勾配:0〜5分:5%B、5〜15分:15%B、15〜25分:25%B、25〜25分:35%B、35〜45分:40%、45〜55分:100%B、55〜63分:5%B
実施例D−1:フラボノイド−5−O−α−L−ラムノシドの細胞傷害性
フラボノイド−5−O−α−L−ラムノシドの細胞傷害性を決定するために、細胞単層培養でそれらのアグリコン誘導体に対して試験を行った。この目的で、1μM〜250μMの範囲の濃度を選択した。正常ヒト表皮ケラチノサイト(NHEK)の生存率は、MTT還元アッセイおよび顕微鏡による形態観察によって2回評価した。NHEKは0.25ng/mLの上皮細胞増殖因子(EGF)、25μg/mLの下垂体抽出物(PE)およびゲンタマイシン(25μg/mL)を添加したケラチノサイト−SFM培地中、37℃および5%CO2曝気下で24時間増殖させ、継代培養3代目に使用した。細胞傷害性試験については、プレインキュベートしたNHEKに特定の濃度の試験化合物を含有する新鮮培養培地を与え、24時間インキュベートした。同じ試験濃度で培地交換を行った後、細胞を、生存率が決定されるまでさらに24時間インキュベートした。試験結果を表B2に示し、図10に表す。
抗炎症能
NHEKを試験化合物とともに24時間プレインキュベートした。培地を、炎症誘導物質(PMAまたはポリI:C)を含有するNHEK培養培地に置き換え、さらに24時間インキュベートした。陽性対照および陰性対照を並行して実施した。エンドポイントにおいて、培養上清においてELISAの手段により、分泌されたIL−8、PGE2およびTNF−αを定量した。
NHEK細胞培養における5−O−ラムノシドの抗酸化作用
プレインキュベートしたNHEKを試験化合物とともに24時間インキュベートした。次に、過酸化水素(DHR)または脂質ペルオキシダーゼ(C11−fluor)の測定のための特異的蛍光プローブを加え、45分間インキュベートした。H2O2を測定しながら、脂質の過酸化において、それぞれSOL500 Sun Simulatorランプを用い、UVB 180mJ/cm2(+UVA 2839mJ/cm2)またはUVB 240mJ/cm2(+UVA 3538mJ/cm2)で照射を行った。照射後、細胞をフローサイトメトリー分析前に30分間ポストインキュベートした。
継代培養8代目の正常ヒト皮膚線維芽細胞培養物で試験を行った。細胞を、2mMのグルタミン、50U/mLのペニシリンおよびストレプトマイシン(50μg/mL)および10%のウシ胎仔血清(FCS)を添加したDMEM中、37℃、5%CO2雰囲気で増殖させた。
線維芽細胞を24時間培養した後、細胞を試験化合物とともにさらに72時間インキュベートした。インキュベーション後、プロコラーゲンI、VEGF、およびフィブロネクチンの放出量をELISAの手段により測定するために、培養上清を採取した。参照試験化合物は、ビタミンC(プロコラーゲンI)、PMA(VEGF)、およびTGF−β(フィブロネクチン)とした。
ヒト線維芽細胞を24時間培養した後に、細胞を試験化合物または対照化合物(デキサメタゾン)とともにさらに24時間プレインキュベートした。培地を、試験化合物を含有する照射培地(EBSS、CaCl2 0.264g/L、MgClSO4 0.2g/L)に置き換え、細胞にUVA(15J/cm2)を照射した。照射培地を、再び試験化合物を含む培養培地に置き換え、48時間インキュベートした。インキュベーション後、培養上清中のマトリックスメタロペプチダーゼ1(MMP−1)の量を、ELISAキットを用いて測定した。
線維芽細胞におけるNF−κB活性
NIH3T3−KBF−Luc細胞を、ルシフェラーゼ遺伝子を駆動する最小シミアンウイルス40プロモーターに融合された3コピーのNF−κB結合部位(主要組織適合性遺伝子複合体プロモーター由来)を含むKBF−Lucプラスミド(非特許文献107)で安定トランスフェクトした。細胞(NIH3T3−KBF−Lucの場合1×104)をアッセイ前日に96ウェルプレートに播種した。次に、これらの細胞を試験物質で15分間処理し、その後、30ng/mlのTNFαで刺激した。6時間後、これらの細胞をPBSで2回洗浄し、25mMトリスリン酸(pH7.8)、8mM MgCl2、1mM DTT、1%トリトンX−100、および7%グリセロールを含有する50μlの溶解バッファーに、水平シェーカーにて室温で15分間溶解させた。ルシフェラーゼ活性は、ルシフェラーゼアッセイキット(Promega、メディソン、WI、USA)の説明書に従い、GloMax 96マイクロプレートルミノメーター(Promega)を用いて測定した。RLUを計算し、結果をTNFαにより誘導されたNF−κB活性(100%活性化)に対する阻害パーセンテージとして表した(表B10.1〜B10.3)。実験は試験品の各濃度について3反復のウェルで行った。
HeLa−STAT3−luc細胞を、プラスミド4xM67 pTATA TK−Lucで安定トランスフェクトした。細胞(20×103細胞/ml)をアッセイの前日に96ウェルプレートに播種した。次に、これらの細胞を試験物質で15分間処理し、その後、IFN−γ 25IU/mlで刺激した。6時間後、これらの細胞をPBSで2回洗浄し、25mMトリスリン酸(pH7.8)、8mM MgCl2、1mM DTT、1%トリトンX−100、および7%グリセロールを含有する50μlの溶解バッファーに、水平シェーカーにて室温で15分間溶解させた。ルシフェラーゼ活性は、ルシフェラーゼアッセイキット(Promega、メディソン、WI、USA)の説明書に従い、GloMax 96マイクロプレートルミノメーター(Promega)を用いて測定した。RLUを計算し、結果をIFN−γにより誘導されたSTAT3活性(100%活性化)に対する阻害パーセンテージとして表した(表B11.1〜B11.3)。実験は試験品の各濃度について3反復のウェルで行った。
ケラチノサイトにおけるグルコース取り込みの測定
HaCaT細胞(5×104)を96ウェル黒色プレートに播種し、24時間インキュベートした。次に、培地を除去し、細胞をOptiMEM中で培養し、50μM 2−NBDG(2−[N−(7−ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−4−イル)アミノ]−2−デオキシ−D−グルコースで標識し、試験物質または陽性対照ロシグリタゾンで24時間処理した。培地を除去し、ウェルをPBSで注意深く洗浄し、PBS(100μl/ウェル)中でインキュベートした。最後に、Incucyte FLRソフトウエアを用いて蛍光を測定し、イメージングシステムIncuCyte HD(Essen BioScience)の総緑色対象積分強度(total green object integrated intensity)(GCUxμm2xWell)によってデータを解析した。ロシグリタゾンの蛍光を100%のグルコース取り込みとし、グルコース取り込みを(%グルコース取り込み)=100(T−B)/(R−B)として計算した。なお、式中、T(処理)は試験物質で処理した細胞の蛍光であり、B(基底)は2−NBDG細胞の蛍光であり、P(陽性対照)はロシグリタゾンで処理した細胞の蛍光である。3反復測定の結果を表B12.1およびB12.2に示す。
Claims (54)
- 下式(I)
[式中、
下線
Lは、
R1およびR2は独立に、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ra−Rb、−Ra−ORb、−Ra−ORd、−Ra−ORa−ORb、−Ra−ORa−ORd、−Ra−SRb、−Ra−SRa−SRb、−Ra−NRbRb、−Ra−ハロゲン、−Ra−(C1−5ハロアルキル)、−Ra−CN、−Ra−CO−Rb、−Ra−CO−O−Rb、−Ra−O−CO−Rb、−Ra−CO−NRbRb、−Ra−NRb−CO−Rb、−Ra−SO2−NRbRbおよび−Ra−NRb−SO2−Rbから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;ここで、R2は−OHとは異なり;
あるいは、R1およびR2は一体となって、それらが結合している炭素原子とともに、1個以上の置換基Reで任意に置換されていてもよい炭素環式環または複素環式環を形成し;ここで、各Reは独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ra−Rb、−Ra−ORb、−Ra−ORd、−Ra−ORa−ORb、−Ra−ORa−ORd、−Ra−SRb、−Ra−SRa−SRb、−Ra−NRbRb、−Ra−ハロゲン、−Ra−(C1−5ハロアルキル)、−Ra−CN、−Ra−CO−Rb、−Ra−CO−O−Rb、−Ra−O−CO−Rb、−Ra−CO−NRbRb、−Ra−NRb−CO−Rb、−Ra−SO2−NRbRbおよび−Ra−NRb−SO2−Rbから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
R4、R5およびR6は独立に、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ra−Rb、−Ra−ORb、−Ra−ORd、−Ra−ORa−ORb、−Ra−ORa−ORd、−Ra−SRb、−Ra−SRa−SRb、−Ra−NRbRb、−Ra−ハロゲン、−Ra−(C1−5ハロアルキル)、−Ra−CN、−Ra−CO−Rb、−Ra−CO−O−Rb、−Ra−O−CO−Rb、−Ra−CO−NRbRb、−Ra−NRb−CO−Rb、−Ra−SO2−NRbRbおよび−Ra−NRb−SO2−Rbから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
あるいはまた、R4は、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ra−Rb、−Ra−ORb、−Ra−ORd、−Ra−ORa−ORb、−Ra−ORa−ORd、−Ra−SRb、−Ra−SRa−SRb、−Ra−NRbRb、−Ra−ハロゲン、−Ra−(C1−5ハロアルキル)、−Ra−CN、−Ra−CO−Rb、−Ra−CO−O−Rb、−Ra−O−CO−Rb、−Ra−CO−NRbRb、−Ra−NRb−CO−Rb、−Ra−SO2−NRbRbおよび−Ra−NRb−SO2−Rbから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;かつ
R5およびR6は一体となって、それらが結合している炭素原子とともに、1個以上の置換基Rcで任意に置換されていてもよい炭素環式環または複素環式環を形成し;
あるいはまた、R4およびR5は一体となって、それらが結合している炭素原子とともに、1個以上の置換基Rcで任意に置換されていてもよい炭素環式環または複素環式環を形成し;かつ
R6は、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ra−Rb、−Ra−ORb、−Ra−ORd、−Ra−ORa−ORb、−Ra−ORa−ORd、−Ra−SRb、−Ra−SRa−SRb、−Ra−NRbRb、−Ra−ハロゲン、−Ra−(C1−5ハロアルキル)、−Ra−CN、−Ra−CO−Rb、−Ra−CO−O−Rb、−Ra−O−CO−Rb、−Ra−CO−NRbRb、−Ra−NRb−CO−Rb、−Ra−SO2−NRbRbおよび−Ra−NRb−SO2−Rbから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
各Raは独立に、一重結合、C1−5アルキレン、C2−5アルケニレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択され;ここで、前記アルキレン、前記アルケニレン、前記アリーレンおよび前記ヘテロアリーレンはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
各Rbは独立に、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロアルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
各Rcは独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−アリール、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−S−アリール、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−5ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−5 アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−5アルキル)、および−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−SO2−(C1−5アルキル)から選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニルおよび上述の基Rcのいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分もそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O−Rd、−O−C1−4アルキルおよび−S−C1−4アルキルから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R3は、−O−(ラムノシル)であり、ここで、前記ラムノシルは、その−OH基の1個以上において、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、単糖、二糖およびオリゴ糖から独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
各Rdは独立に、単糖、二糖およびオリゴ糖から選択され;
ただし、R4が水素であり、R5が−OHであり、かつ、
下線
で表される
ことを特徴とする化合物またはその溶媒和物。 - ただし、化合物ナリンゲニン−5−O−α−L−ラムノピラノシドおよびエリオジクチオール−5−O−α−L−ラムノピラノシドが除外され、好ましくは、化合物ナリンゲニン−5−O−α−L−ラムノピラノシド、ゲニステイン−5−O−α−L−ラムノピラノシドおよびエリオジクチオール−5−O−α−L−ラムノピラノシドが除外される
請求項1または2に記載の化合物。 - 各Rcが独立に、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O−Rd、−O−C1−4アルキル、−O−アリール、−S−C1−4アルキルおよび−S−アリールから選択される
請求項2または3に記載の化合物。 - 化合物がR3のOH基に加えて少なくとも1個のOH基を含み、好ましくは、炭素原子に直接連結されたOH基が二重結合を介して隣接する炭素原子または窒素原子に連結されている
請求項2ないし4のいずれか一項に記載の化合物。 - R4、R5およびR6がそれぞれ独立に、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rdおよび−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)から選択される
請求項2ないし5のいずれか一項に記載の化合物。 - R5が−OH、−O−Rdまたは−O−(C1−5アルキル)である
請求項2ないし6のいずれか一項に記載の化合物。 - R4および/またはR6が水素または−OHである
請求項2ないし7のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が−O−α−L−ラムノピラノシル、−O−α−D−ラムノピラノシル、−O−β−L−ラムノピラノシルまたは−O−β−D−ラムノピラノシルである
請求項2ないし8のいずれか一項に記載の化合物。 - 各Rdが独立に、アラビノシジル、ガラクトシジル、ガラクツロニジル、マンノシジル、グルコシジル、ラムノシジル、アロシジル、グルクロニジル、N−アセチル−グルコサミジル、フコシジル、フコサミジル、6−デオキシタロシジルおよびキシロシジルから選択される
請求項1ないし9のいずれか一項に記載の化合物。 - R2がHまたは−(C2−5アルケニル)である
請求項2ないし10のいずれか一項に記載の化合物。 - R1および/またはR2が独立に、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよい
請求項2ないし11のいずれか一項に記載の化合物。 - R1またはR2が、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよいアリールであり、かつ、R2が−Hである
請求項2ないし12のいずれか一項に記載の化合物。 - R1またはR2が、−OH、−O−Rdおよび−O−C1−4アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で任意に置換されていてもよいフェニルである
請求項13に記載の化合物。 - 式(II)の化合物が下式(IIa)
[式中、
R2、R3、R4、R5およびR6は請求項1に定義されるとおりであり;
各R7は独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−アリール、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−S−アリール、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−5ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−5アルキル)、および−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−SO2−(C1−5アルキル)から選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記アリールおよび前記アルキレンならびに上述の基R7のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分もそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O−Rd、−O−C1−4アルキルおよび−S−C1−4アルキルから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
nは、0〜5の整数である]
の化合物またはその溶媒和物である
請求項2または3に記載の化合物。 - R2が水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、および−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−O−C1−5アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R3が請求項1に定義されるとおりであり;
R4が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよび−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニルおよび前記−O−C1−5アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−O−C1−5アルキルおよび−O−アリールから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−O−C1−5アルキル内のアルキル、および前記−O−アリール内のアリールはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
R6が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
各Rcが独立に、C1−5アルキル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−アリール、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−5ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−5アルキル)、および−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−SO2−(C1−5アルキル)から選択され;ここで、前記アルキルおよび上述の基Rcのいずれに含まれるアルキル、アリールまたはアルキレン部分もそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−OH、−O−Rdおよび−O−C1−4アルキルから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nが0〜3の整数である
請求項16に記載の化合物。 - R2が水素、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R3が請求項1に定義されるとおりであり;
R4が水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5が水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R6が、水素、−OH、−O−Rd、−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
各R7が独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rdおよび−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)から選択され;ここで、基R7内のアルキル、アルケニルおよびアルキレンはそれぞれ、ハロゲン、−OH、および−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nが0、1または2である
請求項16または17に記載の化合物。 - 式(II)の化合物が下式(IIb)
[式中、
R2、R3、R4、R5およびR6は請求項1に定義されるとおりであり;
各R7は独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−アリール、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−S−アリール、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−5ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−5アルキル)、および−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−SO2−(C1−5アルキル)から選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記アリールおよび前記アルキレンならびに上述の基R7のいずれに含まれるアルキルまたはアルキレン部分もそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O−Rd、−O−C1−4アルキルおよび−S−C1−4アルキルから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nは、0〜5の整数である]
の化合物またはその溶媒和物である
請求項2に記載の化合物。 - R2が水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよび−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−O−C1−5アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R3が請求項1に定義されるとおりであり;
R4が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよび−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−O−C1−5アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−O−C1−5アルキルおよび−O−アリールから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記−O−アリール内のアリールはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
R6が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され;ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルは、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
各Rcは独立に、C1−5アルキル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−アリール、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−5ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−5アルキル)、および−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−SO2−(C1−5アルキル)から選択され;ここで、前記アルキルおよび上述の基Rcのいずれに含まれるアルキル、アリールまたはアルキレン部分もそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−OH、−O−Rdおよび−O−C1−4アルキルから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nが0〜3の整数である
請求項20に記載の化合物。 - R2が水素、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R3が請求項1に定義されるとおりであり;
R4が水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5が水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルキレンはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R6が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
各R7が独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rdおよび−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)から選択され;ここで、基R7内のアルキル、アルケニルおよびアルキレンはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nが0、1または2である
請求項20または21に記載の化合物。 - 式(II)の化合物が下式(IIc)
R1、R3、R4、R5およびR6は請求項1に定義されるとおりであり;
各R7は独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−アリール、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−S−アリール、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−5アルキレン)−S(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−5ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−5アルキル)、および−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−SO2−(C1−5アルキル)から選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記アリールおよび前記アルキレンならびに上述の基R7に含まれるアルキルまたはアルキレン部分はそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O−Rd、−O−C1−4アルキルおよび−S−C1−4アルキルから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nは0〜5の整数である]
の化合物またはその溶媒和物である
請求項2に記載の化合物。 - R1が水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよび−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−O−C1−5アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R3が請求項1に定義されるとおりであり;
R4が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよび−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−O−C1−5アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN −OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−O−C1−5アルキルおよび−O−アリールから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記−O−アリール内のアリールはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
R6が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
各Rcが独立に、C1−5アルキル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−アリール、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−5ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−CO−(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−5アルキル)(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−5アルキル)、および−(C0−3アルキレン)−N(C1−5アルキル)−SO2−(C1−5アルキル)から選択され;ここで、前記アルキルおよび上述の基Rcのいずれに含まれるアルキル、アリールまたはアルキレン部分もそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−OH、−O−Rdおよび−O−C1−4アルキルから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nが0〜3の整数である
請求項24に記載の化合物。 - R1が水素、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R3が請求項1に定義されるとおりであり;
R4が水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5が水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R6が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
各R7が独立に、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rdおよび−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)から選択され;ここで、基R7内のアルキル、アルケニルおよびアルキレンはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
nが0、1または2である
請求項24または25に記載の化合物。 - R1がHである
請求項25または26に記載の化合物。 - R3が請求項1に定義されるとおりであり;
R4が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよび−O−C1−5アルキルから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、および前記−O−C1−5アルキル内のアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN −OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−O−C1−5アルキルおよび−O−アリールから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記−O−アリール内のアリールはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
R6が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;
各Reが独立に、−OH、−O−Rd、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−O−C1−5アルキルおよび−O−アリールから選択され;ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記−O−アリール内のアリールはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよく;かつ
mが0〜3の整数である
請求項29に記載の化合物。 - R3が請求項1に定義されるとおりであり;
R4が水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R5が水素、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
R6が水素、−OH、−O−Rd、C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;
各Reが独立に、−OH、−O−Rd、−O−C1−5アルキルおよびC2−5アルケニルから選択され、ここで、前記−O−C1−5アルキル内のアルキルおよび前記アルケニルは、ハロゲン、−OHおよび−O−Rdから独立に選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよく;かつ
mが0、1または2である
請求項29または30に記載の化合物。 - R3が−O−α−L−ラムノピラノシル、−O−α−D−ラムノピラノシル、−O−β−L−ラムノピラノシルまたは−O−β−D−ラムノピラノシルである
請求項16ないし32のいずれか一項に記載の化合物。 - 各Rdが独立に、アラビノシジル、ガラクトシジル、ガラクツロニジル、マンノシジル、グルコシジル、ラムノシジル、アロシジル、グルクロニジル、N−アセチル−グルコサミジル、フコシジル、フコサミジル、6−デオキシタロシジルおよびキシロシジルから選択される
請求項16ないし33のいずれか一項に記載の化合物。 - R1がアリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、1個以上の基Rcで任意に置換されていてもよい
請求項35または36に記載の化合物。 - 各Rcが独立に、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O−Rd、−O−C1−4アルキル、−O−アリール、−S−C1−4アルキルおよび−S−アリールから選択される
請求項35ないし37のいずれか一項に記載の化合物。 - 化合物がR3のOH基に加えて少なくとも1個のOH基を含み、好ましくは、炭素原子に直接連結されたOH基が二重結合を介して隣接する炭素原子または窒素原子に連結されている
請求項35ないし38のいずれか一項に記載の化合物。 - R4、R5およびR6がそれぞれ独立に、水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O−Rd、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O−Rdおよび−(C0−3アルキレン)−O(C1−5アルキレン)−O(C1−5アルキル)から選択される
請求項35ないし39のいずれか一項に記載の化合物。 - R5が−OH、−O−Rdまたは−O−(C1−5アルキル)である
請求項35ないし40のいずれか一項に記載の化合物。 - R4および/またはR6が水素または−OHである
請求項35ないし41のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が−O−α−L−ラムノピラノシル、−O−α−D−ラムノピラノシル、−O−β−L−ラムノピラノシルまたは−O−β−D−ラムノピラノシルである
請求項35ないし44のいずれか一項に記載の化合物。 - 各Rdが独立に、アラビノシジル、ガラクトシジル、ガラクツロニジル、マンノシジル、グルコシジル、ラムノシジル、アロシジル、グルクロニジル、N−アセチル−グルコサミジル、フコシジル、フコサミジル、6−デオキシタロシジルおよびキシロシジルから選択される
請求項35ないし45のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1ないし46のいずれか一項に記載の化合物と任意に薬学上許容される賦形剤とを含む
ことを特徴とする医薬組成物。 - 薬剤として使用するための
請求項1ないし46のいずれか一項に記載の化合物または請求項47に記載の医薬組成物。 - 皮膚疾患、アレルギー、自己免疫疾患、心血管疾患、肺疾患、喘息、細菌性、ウイルス性もしくは寄生虫性疾患、代謝症候群、癌、アルツハイマー病、関節炎、機能不全性毛髪成長、機能不全性創傷治癒、または糖尿病の治療または予防において使用するための
請求項1ないし46のいずれか一項に記載の化合物または請求項47に記載の医薬組成物。 - 疾患および/または病態を治療または予防する方法であって、
それを必要とする対象に請求項1ないし46のいずれか一項に記載の化合物または請求項47に記載の医薬組成物を治療上有効な量で投与することを含み、
前記疾患または病態が皮膚疾患、アレルギー、自己免疫疾患、心血管疾患、肺疾患、喘息、細菌性、ウイルス性もしくは寄生虫性疾患、代謝症候群、癌、アルツハイマー病、関節炎、機能不全性毛髪成長、機能不全性創傷治癒、または糖尿病から選択される
ことを特徴とする方法。 - 皮膚疾患、アレルギー、自己免疫疾患、心血管疾患、肺疾患、喘息、細菌性、ウイルス性もしくは寄生虫性疾患、代謝症候群、癌、アルツハイマー病、関節炎、機能不全性毛髪成長、機能不全性創傷治癒、または糖尿病から選択される疾患および/または病態の治療または予防のための薬剤の製造を目的とする
請求項1ないし46のいずれか一項に記載の化合物の使用。 - 請求項1ないし46のいずれか一項に記載の化合物を含む
ことを特徴とする組成物。 - 食品、飲料、動物飼料、化粧品、日焼け止め、香料、または栄養補助商品である
請求項52に記載の組成物。 - 化粧品、日焼け止め、食品、飲料、香料、動物飼料または栄養補助商品としての
請求項52に記載の組成物の非治療的使用。
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