CN105838758B - 用于皮肤化妆应用和治疗应用的水溶性的酚类衍生物 - Google Patents
用于皮肤化妆应用和治疗应用的水溶性的酚类衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105838758B CN105838758B CN201610139989.3A CN201610139989A CN105838758B CN 105838758 B CN105838758 B CN 105838758B CN 201610139989 A CN201610139989 A CN 201610139989A CN 105838758 B CN105838758 B CN 105838758B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glucoside
- acid
- phenolic compound
- glucose
- taxifolin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims abstract description 26
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims abstract description 181
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- 108010042194 dextransucrase Proteins 0.000 claims abstract description 18
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 62
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- KBPUBCVJHFXPOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-dihydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 KBPUBCVJHFXPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 12
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 12
- 241000192130 Leuconostoc mesenteroides Species 0.000 claims description 11
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 claims description 4
- 108010048202 alternansucrase Proteins 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 59
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 abstract description 55
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 abstract description 52
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 41
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 34
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 25
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 abstract description 19
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 abstract description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 12
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 abstract description 11
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 abstract description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 9
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002790 anti-mutagenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 136
- -1 polyphenols Chemical class 0.000 description 111
- KQNGHARGJDXHKF-UHFFFAOYSA-N dihydrotamarixetin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 KQNGHARGJDXHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 82
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 82
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 82
- DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N (R)-rosmarinic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 66
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XHEFDIBZLJXQHF-UHFFFAOYSA-N fisetin Chemical compound C=1C(O)=CC=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 XHEFDIBZLJXQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N Rosmarinsaeure Natural products OC(=O)[C@H](Cc1cccc(O)c1O)OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2 ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 34
- CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N chlorogenic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N 0.000 description 34
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 34
- DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N rosemarinic acid Natural products C([C@H](C(=O)O)OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 34
- TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N rosmarinic acid Natural products OC(=O)C(Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=Cc2ccc(O)c(O)c2)C=O TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 31
- PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N Caffeoylquinic acid Natural products CC(CCC(=O)C(C)C1C(=O)CC2C3CC(O)C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(=O)O PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 30
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 30
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 29
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 26
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 24
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 24
- DZAUWHJDUNRCTF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 DZAUWHJDUNRCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 22
- ILEDWLMCKZNDJK-UHFFFAOYSA-N esculetin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(O)C(O)=C2 ILEDWLMCKZNDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 22
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 21
- QNHQEUFMIKRNTB-UHFFFAOYSA-N aesculetin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(O)C(O)=C2 QNHQEUFMIKRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 21
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 20
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 description 20
- 229940074393 chlorogenic acid Drugs 0.000 description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 18
- JUUBCHWRXWPFFH-UHFFFAOYSA-N Hydroxytyrosol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 JUUBCHWRXWPFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N Neochlorogenin-saeure Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 18
- GUAFOGOEJLSQBT-UHFFFAOYSA-N aesculetin dimethyl ether Natural products C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GUAFOGOEJLSQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 18
- FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N chlorogenic acid Natural products O[C@@H]1C[C@](O)(C[C@@H](CC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N 0.000 description 18
- BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N cis-3-O-p-coumaroylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)cc2)[C@@H]1O)C(=O)O BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 18
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 18
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 17
- 235000011990 fisetin Nutrition 0.000 description 17
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 17
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 16
- MZSGWZGPESCJAN-MOBFUUNNSA-N Melitric acid A Natural products O([C@@H](C(=O)O)Cc1cc(O)c(O)cc1)C(=O)/C=C/c1cc(O)c(O/C(/C(=O)O)=C/c2cc(O)c(O)cc2)cc1 MZSGWZGPESCJAN-MOBFUUNNSA-N 0.000 description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 16
- SBHXYTNGIZCORC-ZDUSSCGKSA-N eriodictyol Chemical compound C1([C@@H]2CC(=O)C3=C(O)C=C(C=C3O2)O)=CC=C(O)C(O)=C1 SBHXYTNGIZCORC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 16
- 235000011797 eriodictyol Nutrition 0.000 description 16
- TUJPOVKMHCLXEL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol Natural products C1C(=O)C2=CC(O)=CC(O)=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 TUJPOVKMHCLXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SBHXYTNGIZCORC-UHFFFAOYSA-N eriodyctiol Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 SBHXYTNGIZCORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N phenylethyl ester of caffeic acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CVBNMWXECPZOLM-UHFFFAOYSA-N Rhamnetin Natural products COc1cc(O)c2C(=O)C(=C(Oc2c1)c3ccc(O)c(O)c3O)O CVBNMWXECPZOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AYMYWHCQALZEGT-ORCRQEGFSA-N butein Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 AYMYWHCQALZEGT-ORCRQEGFSA-N 0.000 description 14
- WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N caffeic acid phenethyl ester Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N phenethyl caffeate Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 14
- JGUZGNYPMHHYRK-UHFFFAOYSA-N rhamnetin Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 JGUZGNYPMHHYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CWVRJTMFETXNAD-GMZLATJGSA-N 5-Caffeoyl quinic acid Natural products O[C@H]1C[C@](O)(C[C@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-GMZLATJGSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- IMEYGBIXGJLUIS-UHFFFAOYSA-N cirsiliol Chemical compound C=1C(=O)C=2C(O)=C(OC)C(OC)=CC=2OC=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 IMEYGBIXGJLUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 12
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- ARWCZKJISXFBGI-UHFFFAOYSA-N (3,4-dihydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ARWCZKJISXFBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 3',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YDDGKXBLOXEEMN-UHFFFAOYSA-N Di-E-caffeoyl-meso-tartaric acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C=CC(=O)OC(C(O)=O)C(C(=O)O)OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RFWGABANNQMHMZ-HYYSZPHDSA-N Oleuropein Chemical compound O([C@@H]1OC=C([C@H](C1=CC)CC(=O)OCCC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RFWGABANNQMHMZ-HYYSZPHDSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N chicoric acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- YDDGKXBLOXEEMN-WOJBJXKFSA-N dicaffeoyl-L-tartaric acid Natural products O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 235000011576 oleuropein Nutrition 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 10
- PLAPMLGJVGLZOV-UHFFFAOYSA-N Epi-orientin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)=CC2=O PLAPMLGJVGLZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000003248 hydroxytyrosol Nutrition 0.000 description 9
- 229940095066 hydroxytyrosol Drugs 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CRBYNQCDRNZCNX-DUXPYHPUSA-N trans-2',3,4,4',6'-pentahydroxychalcone Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CRBYNQCDRNZCNX-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 9
- RFWGABANNQMHMZ-UHFFFAOYSA-N 8-acetoxy-7-acetyl-6,7,7a,8-tetrahydro-5H-benzo[g][1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2,3-de]quinoline Natural products CC=C1C(CC(=O)OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)C(C(=O)OC)=COC1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RFWGABANNQMHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HKVGJQVJNQRJPO-UHFFFAOYSA-N Demethyloleuropein Natural products O1C=C(C(O)=O)C(CC(=O)OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)C(=CC)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HKVGJQVJNQRJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FNUPUYFWZXZMIE-UHFFFAOYSA-N Fustin Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 FNUPUYFWZXZMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 8
- 125000000188 beta-D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 8
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- RFWGABANNQMHMZ-CARRXEGNSA-N oleuropein Natural products COC(=O)C1=CO[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]2O)C(=CC)[C@H]1CC(=O)OCCc3ccc(O)c(O)c3 RFWGABANNQMHMZ-CARRXEGNSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- LSHVYAFMTMFKBA-PZJWPPBQSA-N (+)-catechin-3-O-gallate Chemical compound O([C@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=CC=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 7
- LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N (-)-epicatechin-3-O-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=CC=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N 0.000 description 7
- LSHVYAFMTMFKBA-UHFFFAOYSA-N ECG Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010055629 Glucosyltransferases Proteins 0.000 description 7
- 102000000340 Glucosyltransferases Human genes 0.000 description 7
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 7
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- FNUPUYFWZXZMIE-HUUCEWRRSA-N fustin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C(C3=CC=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 FNUPUYFWZXZMIE-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 7
- LVJJFMLUMNSUFN-UHFFFAOYSA-N gallocatechin gallate Natural products C1=C(O)C=C2OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LVJJFMLUMNSUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 7
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 7
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 6
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-L Chicoric acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H](C([O-])=O)OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-L 0.000 description 6
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 6
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 6
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000208690 Hamamelis Species 0.000 description 6
- 244000124853 Perilla frutescens Species 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229930016920 cichoric acid Natural products 0.000 description 6
- YDDGKXBLOXEEMN-PMACEKPBSA-N dicaffeoyl-D-tartaric acid Natural products O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-PMACEKPBSA-N 0.000 description 6
- FSBUXLDOLNLABB-ISAKITKMSA-N echinacoside Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC(=O)\C=C\C=2C=C(O)C(O)=CC=2)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@@H](OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)[C@@H]1O FSBUXLDOLNLABB-ISAKITKMSA-N 0.000 description 6
- NJYVDFDTLLZVMG-UHFFFAOYSA-N echinacoside Natural products CC1OC(OC2C(O)C(OCCc3ccc(O)c(O)c3)OC(COC4OC(CO)C(O)C(O)C4O)C2OC(=O)C=Cc5cc(O)cc(O)c5)C(O)C(O)C1O NJYVDFDTLLZVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 6
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 6
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 6
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- KDSWDGKIENPKLB-QJDQKFITSA-N verbascoside Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC(=O)CCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)[C@@H](CO)O[C@@H](OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)[C@@H]1O KDSWDGKIENPKLB-QJDQKFITSA-N 0.000 description 6
- QFRYQWYZSQDFOS-UHFFFAOYSA-N verbascoside Natural products CC1OC(COC2C(O)C(COC3OC(C(O)C(O)C3O)C(=O)O)OC(Oc4cc(O)cc5OC(=CC(=O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)C2O)C(O)C(O)C1O QFRYQWYZSQDFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 5
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 5
- 239000001707 (E,7R,11R)-3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-en-1-ol Substances 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RGHMISIYKIHAJW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxymandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 RGHMISIYKIHAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N Aesculin Natural products OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1Oc2cc3C=CC(=O)Oc3cc2O PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N 0.000 description 5
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WNBCMONIPIJTSB-BGNCJLHMSA-N Cichoriin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)c1c(O)cc2c(OC(=O)C=C2)c1 WNBCMONIPIJTSB-BGNCJLHMSA-N 0.000 description 5
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 5
- ZHPLPRUARZZBET-UHFFFAOYSA-N Gossypetin Natural products O1C2=C(O)C(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZHPLPRUARZZBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZPFXBGIJKDANBP-UHFFFAOYSA-N Hibiscetin Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C(O)=C3O2)O)=C1 ZPFXBGIJKDANBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PTNJRKBWIYNFSY-UHFFFAOYSA-N Lirinin-O-methyl-ether Natural products COc1ccc-2c(CC3N(C)CCc4cc(OC)c(OC)c-2c34)c1 PTNJRKBWIYNFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RBVAFYCFAFADAG-UHFFFAOYSA-N Orientin Natural products OCC1OC(C(O)c2c(O)cc(O)c3C(=O)C=C(Oc23)c4ccc(O)c(O)c4)C(O)C1O RBVAFYCFAFADAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BLUHKGOSFDHHGX-UHFFFAOYSA-N Phytol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C=CO BLUHKGOSFDHHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEFASEPMJYRQBW-HKWQTAEVSA-N Robinin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)C=C3OC=2C=2C=CC(O)=CC=2)=O)O1 PEFASEPMJYRQBW-HKWQTAEVSA-N 0.000 description 5
- HNZBNQYXWOLKBA-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofarnesol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)=CCO HNZBNQYXWOLKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LQSNPVIQIPKOGP-UHFFFAOYSA-N UNPD159785 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)=CC2=O LQSNPVIQIPKOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- BOTWFXYSPFMFNR-OALUTQOASA-N all-rac-phytol Natural products CC(C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)=CCO BOTWFXYSPFMFNR-OALUTQOASA-N 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 description 5
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940093496 esculin Drugs 0.000 description 5
- AWRMZKLXZLNBBK-UHFFFAOYSA-N esculin Natural products OC1OC(COc2cc3C=CC(=O)Oc3cc2O)C(O)C(O)C1O AWRMZKLXZLNBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- YRRAGUMVDQQZIY-UHFFFAOYSA-N gossypetin Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C(O)=C2O1 YRRAGUMVDQQZIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DDELFAUOHDSZJL-UHFFFAOYSA-N kaempferol 3-O-rutinoside-7-O-rhamnoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C1=O DDELFAUOHDSZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEFASEPMJYRQBW-UHFFFAOYSA-N kaempferol 7-O-alpha-L-rhamnopyradoside 3-O-beta-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(OC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)C=C3OC=2C=2C=CC(O)=CC=2)=O)O1 PEFASEPMJYRQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- PEFNSGRTCBGNAN-UHFFFAOYSA-N nephrocizin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC(O)=C2C(=O)C=C(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)OC2=C1 PEFNSGRTCBGNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PLAPMLGJVGLZOV-VPRICQMDSA-N orientin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)=CC2=O PLAPMLGJVGLZOV-VPRICQMDSA-N 0.000 description 5
- BOTWFXYSPFMFNR-PYDDKJGSSA-N phytol Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCC\C(C)=C\CO BOTWFXYSPFMFNR-PYDDKJGSSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEFASEPMJYRQBW-XMWKPCQISA-N robinin Natural products O(C[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC2=C(c3ccc(O)cc3)Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O4)c3)C2=O)O1)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 PEFASEPMJYRQBW-XMWKPCQISA-N 0.000 description 5
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 5
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- IBRKLUSXDYATLG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound OC1=C(O)C=C2C(C)NCCC2=C1 IBRKLUSXDYATLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODBRNZZJSYPIDI-UHFFFAOYSA-N 3',4',5,7-tetrahydroxy-6-C-glucopyranosylflavone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=C(OC(=CC2=O)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C2=C1O ODBRNZZJSYPIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVOJTUXGYQVLAJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydroxy-4-methylcoumarin Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC2=C1OC(=O)C=C2C KVOJTUXGYQVLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XGEYXJDOVMEJNG-CMWLGVBASA-N Marein Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1O)O)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 XGEYXJDOVMEJNG-CMWLGVBASA-N 0.000 description 4
- UJTWVYDWEIWVLW-DBODJXICSA-N O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1C1(O)C(O)C(O)=C(C(=O)C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)C=C1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1C1(O)C(O)C(O)=C(C(=O)C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)C=C1 UJTWVYDWEIWVLW-DBODJXICSA-N 0.000 description 4
- 235000004347 Perilla Nutrition 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 4
- INVGWHRKADIJHF-UHFFFAOYSA-N Sanguinarin Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=C3[N+](C)=CC4=C(OCO5)C5=CC=C4C3=CC=C21 INVGWHRKADIJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WJJFWGUVMIUWGG-UHFFFAOYSA-N Stereolensin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=C(O)C=C(OC(=CC2=O)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C2=C1O WJJFWGUVMIUWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N Uridindiphosphoglukose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 4
- 230000004736 colon carcinogenesis Effects 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- XHCADAYNFIFUHF-TVKJYDDYSA-N esculin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC2=C1OC(=O)C=C2 XHCADAYNFIFUHF-TVKJYDDYSA-N 0.000 description 4
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 4
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- ODBRNZZJSYPIDI-VJXVFPJBSA-N isoorientin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=C(OC(=CC2=O)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C2=C1O ODBRNZZJSYPIDI-VJXVFPJBSA-N 0.000 description 4
- UYJGIAWJIRZBNU-UHFFFAOYSA-N isoorientin Natural products OCC1OC(C(O)C(O)C1O)c2cc(O)c(O)c3C(=O)C=C(Oc23)c4ccc(O)c(O)c4 UYJGIAWJIRZBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229930182487 phenolic glycoside Natural products 0.000 description 4
- 150000007950 phenolic glycosides Chemical class 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N quercetin Natural products C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 244000005714 skin microbiome Species 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTXLRDKPYAQQOT-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-(2-hydroxyphenyl)chromen-2-one Chemical compound O=C1OC2=CC(O)=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1O JTXLRDKPYAQQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N Alizarin Natural products C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC=C3C(=O)C2=C1 RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N Baicalein Natural products C=1C(=O)C=2C(O)=C(O)C(O)=CC=2OC=1C1=CC=CC=C1 FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N Chrysin Natural products C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 3
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 description 3
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWFGDXZQZYMSMJ-UHFFFAOYSA-N Octadecansaeure-heptadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC GWFGDXZQZYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGUBFGWYEYFGRK-HNNXBMFYSA-N Pinocembrin Natural products Cc1cc(C)c2C(=O)C[C@H](Oc2c1)c3ccccc3 FGUBFGWYEYFGRK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 3
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 3
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 3
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 3
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N UDP-alpha-D-glucose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- HFVAFDPGUJEFBQ-UHFFFAOYSA-M alizarin red S Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C2O HFVAFDPGUJEFBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- UDFLTIRFTXWNJO-UHFFFAOYSA-N baicalein Chemical compound O1C2=CC(=O)C(O)=C(O)C2=C(O)C=C1C1=CC=CC=C1 UDFLTIRFTXWNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940015301 baicalein Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 3
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- BFBPISPWJZMWJN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(7-hydroxy-3,7-dimethyloctylidene)amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N=CCC(C)CCCC(C)(C)O BFBPISPWJZMWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N octadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- URFCJEUYXNAHFI-ZDUSSCGKSA-N pinocembrin Chemical compound C1([C@@H]2CC(=O)C3=C(O)C=C(C=C3O2)O)=CC=CC=C1 URFCJEUYXNAHFI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 3
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003487 taxifolin Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 150000008505 β-D-glucopyranosides Chemical class 0.000 description 3
- XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N (+)-Epigallocatechin Natural products C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- PVFGJHYLIHMCQD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxychromen-4-one Chemical compound C=1C(O)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 PVFGJHYLIHMCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoacetic acid Chemical group OC(=O)CN=O RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDKGKOOLFLYZDL-UHFFFAOYSA-N 3',4',7-trihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=C(O)C(O)=C1 DDKGKOOLFLYZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHBAWFGIXDBEBT-UHFFFAOYSA-N 4-methylheptane Chemical compound CCCC(C)CCC CHBAWFGIXDBEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCSCNPZJBMHOJH-UHFFFAOYSA-N 7-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-hydroxy-5-methoxy-2,2-dimethylpyrano[3,2-g]chromen-8-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=2C(=O)OC=3C=C4OC(C)(C)C=CC4=C(C=3C=2O)OC)=C1 LCSCNPZJBMHOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108010033764 Amylosucrase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKIJSNGRQAOIGZ-UHFFFAOYSA-N Butopyronoxyl Chemical group CCCCOC(=O)C1=CC(=O)CC(C)(C)O1 OKIJSNGRQAOIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- RKWHWFONKJEUEF-GQUPQBGVSA-O Cyanidin 3-O-glucoside Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC2=C(O)C=C(O)C=C2[O+]=C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 RKWHWFONKJEUEF-GQUPQBGVSA-O 0.000 description 2
- 108010025880 Cyclomaltodextrin glucanotransferase Proteins 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- FCEXWTOTHXCQCQ-UHFFFAOYSA-N Ethoxydihydrosanguinarine Natural products C12=CC=C3OCOC3=C2C(OCC)N(C)C(C2=C3)=C1C=CC2=CC1=C3OCO1 FCEXWTOTHXCQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N Favan-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000320412 Ogataea angusta Species 0.000 description 2
- 235000004348 Perilla frutescens Nutrition 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108020000005 Sucrose phosphorylase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 2
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930015036 aurone Natural products 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- LEUHYTKFUDEERH-UHFFFAOYSA-N chlorogenic acid ethyl ester Natural products C1C(C(=O)OCC)(O)CC(O)C(O)C1OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 LEUHYTKFUDEERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical group C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTMNONATNXDQJF-UBNZBFALSA-N chrysanthemin Chemical compound [Cl-].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC2=C(O)C=C(O)C=C2[O+]=C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 YTMNONATNXDQJF-UBNZBFALSA-N 0.000 description 2
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 description 2
- JMFRWRFFLBVWSI-NSCUHMNNSA-N coniferol Chemical compound COC1=CC(\C=C\CO)=CC=C1O JMFRWRFFLBVWSI-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 229930003939 flavanonol Natural products 0.000 description 2
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 2
- 230000007760 free radical scavenging Effects 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 150000005165 hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930005346 hydroxycinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000010359 hydroxycinnamic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003811 natural phenol Natural products 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIKCMEDSBFQFAL-UHFFFAOYSA-N octyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RIKCMEDSBFQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJAVFGUWKYDPQB-UHFFFAOYSA-N oleuropeinic acid Natural products COC(=O)C1=COC(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(=CC(=O)O)C1COC(=O)CCc3ccc(O)c(O)c3 DJAVFGUWKYDPQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- ROJRNQOAUDCMES-UHFFFAOYSA-N rosmarinyl ethyl ester Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C=CC(=O)OC(C(=O)OCC)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 ROJRNQOAUDCMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940084560 sanguinarine Drugs 0.000 description 2
- YZRQUTZNTDAYPJ-UHFFFAOYSA-N sanguinarine pseudobase Natural products C1=C2OCOC2=CC2=C3N(C)C(O)C4=C(OCO5)C5=CC=C4C3=CC=C21 YZRQUTZNTDAYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N shikimic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@@H](O)[C@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 2
- JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N shikimic acid Natural products O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@H](O)[C@@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 2
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 2
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 2
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 229930184616 taxin Natural products 0.000 description 2
- KOTXAHKUCAQPQA-AAUVPWARSA-N taxine Chemical compound C1([C@@H]([C@@H](O)C(=O)O[C@@H]2C=3/C[C@@](C([C@H](O)C4=C(C)[C@@H](OC(C)=O)CC(C4(C)C)[C@@H](OC(C)=O)\C=3)=O)(C)[C@@H](O)C2)N(C)C)=CC=CC=C1 KOTXAHKUCAQPQA-AAUVPWARSA-N 0.000 description 2
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- CXQWRCVTCMQVQX-HUUCEWRRSA-N (-)-epitaxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFXWTVLDSKSYLW-NSCUHMNNSA-N (E)-5-hydroxyferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC(O)=C1O YFXWTVLDSKSYLW-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCPGMXJLFWGRMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyphenyl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JCPGMXJLFWGRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDUIEKYVPVZJH-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonylethane Chemical compound CCS(=O)(=O)CC MBDUIEKYVPVZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFAJZOBODPHBG-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxyethanol Chemical compound CC(O)OC1=CC=CC=C1 XEFAJZOBODPHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZMJVBOGDBMGI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C1=CC=CC=C1 BUZMJVBOGDBMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BQCCJWMQESHLIT-UHFFFAOYSA-N 1-propylsulfinylpropane Chemical compound CCCS(=O)CCC BQCCJWMQESHLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEXYCADTAFPULN-UHFFFAOYSA-N 1-propylsulfonylpropane Chemical compound CCCS(=O)(=O)CCC JEXYCADTAFPULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSOVGYMVTPPEND-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)(C)C JSOVGYMVTPPEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDFEBOUHSBQBT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroflavon-3-ol Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=CC=C1 YEDFEBOUHSBQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJXYIUAMJAURQ-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylsulfinylpropane Chemical compound CC(C)S(=O)C(C)C WFJXYIUAMJAURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical group C1=CC=C2CC(O)COC2=C1 HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXMJDIRCMKCPA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-3,4-diol Chemical group C1=CC=C2C(O)C(O)COC2=C1 WLXMJDIRCMKCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTHXCPTLNEEGY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-5-oxocyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CC(O)=C(O)C(=O)C1 HMTHXCPTLNEEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFUFLREGJMOIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O LWFUFLREGJMOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUMFZQKYFQNTF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-[3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoyloxy]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C=CC(=O)OC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFLSMZLRSPALU-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)lactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 PAFLSMZLRSPALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJIDAAGFCNIAJP-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC(C)C SJIDAAGFCNIAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N Adrenaline Natural products CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000219194 Arabidopsis Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001344923 Aulorhynchidae Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040350 B family Human genes 0.000 description 1
- 108091072128 B family Proteins 0.000 description 1
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- 229930182476 C-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000000700 C-glycosides Chemical class 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001164374 Calyx Species 0.000 description 1
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010736 Chelating Activity Effects 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000012270 DNA recombination Methods 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220485 Fabaceae Species 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N Flavanol Natural products O1C2=CC(OCC=C(C)C)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 108090000027 Hexosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000003726 Hexosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 235000001018 Hibiscus sabdariffa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004153 Hibiscus sabdariffa Species 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207923 Lamiaceae Species 0.000 description 1
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 1
- JHWNWJKBPDFINM-UHFFFAOYSA-N Laurolactam Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCCN1 JHWNWJKBPDFINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101150005609 MED20 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 244000207047 Melilotus alba Species 0.000 description 1
- 235000017385 Melilotus alba Nutrition 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000299 Nylon 12 Polymers 0.000 description 1
- 229930182473 O-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008444 O-glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026367 Pancreatic alpha-amylase Human genes 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005205 Pinus Nutrition 0.000 description 1
- 241000218602 Pinus <genus> Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010059820 Polygalacturonase Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000241413 Propolis Species 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- 230000002292 Radical scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 244000088415 Raphanus sativus Species 0.000 description 1
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000017848 Rubus fruticosus Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043934 Sucrose synthase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 244000078534 Vaccinium myrtillus Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008529 Ziziphus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000126002 Ziziphus vulgaris Species 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDGIOMQKZGGNA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)=O IZDGIOMQKZGGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102884 adrenalin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-DZOUCCHMSA-N alpha-D-Glcp-(1->4)-alpha-D-Glcp-(1->4)-D-Glcp Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]2[C@H](OC(O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-DZOUCCHMSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- OMUOMODZGKSORV-UVTDQMKNSA-N aurone Chemical group O1C2=CC=CC=C2C(=O)\C1=C\C1=CC=CC=C1 OMUOMODZGKSORV-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021029 blackberry Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O butylazanium Chemical compound CCCC[NH3+] HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 201000011529 cardiovascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013527 cardiovascular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical class C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940119526 coniferyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N dihydroquercetin Natural products OC1=CC2OC(=C(O)C(=O)C2C(O)=C1)c1ccc(O)c(O)c1 XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 235000018927 edible plant Nutrition 0.000 description 1
- 229920001968 ellagitannin Polymers 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093305 exopolygalacturonase Proteins 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N ferrosoferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004387 flavanoid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011987 flavanols Nutrition 0.000 description 1
- 150000002210 flavanonols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930182486 flavonoid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000007955 flavonoid glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229930182479 fructoside Natural products 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920002824 gallotannin Polymers 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003563 glycoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000937 glycosyl acceptor Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000755 henicosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKMCECQQIKAHA-UHFFFAOYSA-N hexadecyl dihydrogen phosphate;2-(2-hydroxyethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O GKKMCECQQIKAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001461 hydrolysable tannin Polymers 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N hydroxycinnamic acid group Chemical class OC(C(=O)O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003622 immobilized catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 1
- 239000001573 invertase Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N isoflavone Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000006667 mitochondrial pathway Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WWKVQWHAWPZZDB-MMCPGMSHSA-N oleuroside Chemical compound O([C@@H]1OC=C([C@H](C1C=C)CC(=O)OCCC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WWKVQWHAWPZZDB-MMCPGMSHSA-N 0.000 description 1
- WWKVQWHAWPZZDB-IUZZVVFPSA-N oleuroside Natural products O=C(OCCc1cc(O)c(O)cc1)C[C@H]1[C@H](C=C)[C@H](O[C@H]2[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)OC=C1C(=O)OC WWKVQWHAWPZZDB-IUZZVVFPSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006464 oxidative addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 230000037039 plant physiology Effects 0.000 description 1
- 235000021018 plums Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- WJKYOQDIQYJXSD-UHFFFAOYSA-N propan-1-imine Chemical compound CCC=N WJKYOQDIQYJXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069949 propolis Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108010009004 proteose-peptone Proteins 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001054 red pigment Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000024053 secondary metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 235000000673 shore pine Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- CRPCXAMJWCDHFM-UHFFFAOYSA-M sodium;5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1CCC(=O)N1 CRPCXAMJWCDHFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N tetradecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N trans-4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 239000001052 yellow pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000008135 α-glycosides Chemical class 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 150000008136 β-glycosides Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
- A61K8/602—Glycosides, e.g. rutin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/02—Monosaccharides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Birds (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及用于皮肤化妆应用和治疗应用的水溶性的酚类衍生物。特别地,本发明涉及涉及通过选自焦儿茶酚或其衍生物的酚类化合物与蔗糖的葡萄糖部分进行酶促缩合制备酚类化合物的衍生物。所述酚类化合物的衍生物的制备使用糖基转移酶(EC 2.4.1.5)完成。这些被选择的酚类化合物的葡萄糖苷是新的,在水中的溶解度高于其母体多酚在水中的溶解度,并且可用在化妆品组合物和药物组合物中,诸如用在抗氧化、抗病毒、抗菌、免疫刺激、抗过敏、抗高血压、抗缺血、抗心率不齐、抗血栓形成、降胆固醇、抗脂质过氧化、肝保护、抗炎、抗癌、抗诱变、抗肿瘤、抗血栓和血管舒张的制剂,和任何其它的应用领域中。
Description
本申请为国际申请PCT/EP2007/055815于2008年12月15日进入中国国家阶段、申请号为200780022307.X、发明名称为“用于皮肤化妆应用和治疗应用的水溶性的酚类衍生物”的分案申请。
技术领域
本发明涉及酚类衍生物的制备,包括所述酚类衍生物的药物组合物和化妆品组合物,及其用于皮肤美容和用于治疗疾病的应用。
背景技术
酚类化合物及其性质
酚类化合物(也称作酚类)或多酚在植物界中构成最多数目和最广泛分布的物质群之一,目前已知有超过8,000个酚结构。多酚是植物次级代谢的产物。术语“酚类化合物”包括相当大范围的物质,这类物质具有带一个或多个羟基取代基的芳环。主要类别的植物多酚中的大部分根据基本骨架中的碳原子数列于表1中。天然多酚的结构千差万别,从简单分子如酚酸到高度聚合的化合物如缩合鞣酸(HARBORNE JB(1980)Plant phenolics.,在BELL EA,CHARLWOOD BV(编辑)Encyclopedia of Plant Physiology,第8卷,SecondaryPlant Products,Springer-Verlag,Berlin Heidelberg New York.Pp:329-395)中。
对于人类,三个重要组别是酚酸类(C6-C1,C6-C2和C6-C3),类黄酮类(C6-C3-C6)和高分子量多酚类(超过30个碳原子)。实际上,酚类,特别是多酚类,在哺乳动物中显示多种有益的生物学活性,包括抗病毒、抗菌、免疫刺激、抗过敏、抗高血压、抗缺血、抗心率不齐、抗血栓形成、降胆固醇、抗脂质过氧化、肝保护、抗炎、抗癌、抗诱变、抗肿瘤、抗血栓形成和扩张血管制剂中。它们是强有力的体外抗氧化剂。
表I:植物中主要类别的酚类化合物(或酚类)(HARBORNE JB,1980)
在酚酸中,最重要的构成碳骨架是羟基苯甲酸(C6-C1)结构和羟基肉桂酸(C6-C3)结构。可食用植物的羟基苯甲酸含量通常极低,但是某些红色果实、黑萝卜和洋葱例外,其具有每千克鲜重为几十毫克浓度的羟基苯甲酸含量。羟基苯甲酸是复杂结构例如可水解鞣酸(芒果中的没食子丹宁和红色果实例如草莓、木莓和黑刺莓中的鞣花丹宁)中的组分。羟基肉桂酸比羟基苯甲酸更常见,并且主要由对香豆酸,咖啡酸,阿魏酸和芥子酸构成。这些酸很少以游离形式被发现,除非在经历冷冻、灭菌或发酵的被加工食品中。结合形式是糖基化衍生物或奎尼酸、莽草酸和酒石酸的酯。咖啡酸和奎尼酸组合形成绿原酸,其在许多类型的果实中被发现,并且在咖啡中具有高浓度。咖啡酸,无论是游离形式还是被酯化形式,通常是最丰富的酚酸并且占大部分果实中的总的羟基肉桂酸的75%到100%(MANACH C,SCALBERT A,MORAND C,REMESY C,JIMENEZ L(2004)Polyphenols:food sources andbioavailability(多酚:食物来源和生物利用度).Am J Clin Nutr 79:727-747)。
类黄酮由一大组低分子量多酚物质苯并-γ-吡喃酮衍生物构成,其化学结构不同;它们代表了最常见的和最广泛分布的一组植物酚类。类黄酮的共同结构是二苯基丙烷(C6-C3-C6);其由通过三个碳(其通常形成被氧化的杂环(环C)连接的两个芳环(环A和环B)构成。图1示出了类黄酮核的基本结构和使用的碳编号体系。根据环内的结构变化将类黄酮再分成几个家族:黄酮醇,黄酮,黄烷醇,异黄酮,花色素(antocyanidins)等。这些类黄酮通常以糖苷形式存在,糖基化使得这些分子具有更大的水溶性和对自由基的更低反应性。在糖苷形成中最常牵涉的糖是葡萄糖,尽管也牵涉到半乳糖、鼠李糖、木糖和阿拉伯糖,以及二糖如芦丁糖。类黄酮变体全部由于共同的生物合成途径而相关,从莽草酸途径和乙酸-丙二酸途径引入前体(CROZIER A,BURNS J,AZIZ AA,STEWART AJ,RABIASZ HS,JENKINS GI,EDWARDS CA,LEAN MEJ(2000),Antioxidant flavonols from fruits,vegetables andbeverages:measurements and bioavailability(得自果实、蔬菜和饮料的抗氧化黄酮醇:测量和生物利用度).Biol Res 33:79-88)。在不同阶段发生另外的改变,导致羟基化、甲基化、异戊二烯化、二聚和糖基化(产生O-糖苷或C-糖苷)的程度发生改变。酚类化合物担当抗氧化剂,其机制牵涉自由基清除作用和金属螯合作用这两个作用。实际上,人体内过量水平的铁、锌和铜的金属阳离子可促进自由基生成,并且促进对细胞膜和细胞DNA的氧化性损伤;通过与这些活性金属离子形成复合物,酚类化合物可以减少这些活性金属离子的吸收和反应性。必须强调的是尽管大部分类黄酮螯合Fe2+,但是在螯合活性方面差别很大。特别地,二氢黄酮醇类化合物花旗松素比相应的黄酮醇类化合物槲皮素更有效地螯合Fe2+。(VANACKER SABE,VAN DEN BERG DJ,TROMP MNJL,GRIFFIOEN DHG,VAN BENNEKOM,VAN DERVIJGH WJF,BAST A(1996),Structural aspects of antioxidant activity offlavonoids(类黄酮的结构-抗氧化活性研究).Free Radic Biol Med 20:331-342)。
类黄酮具有理想的用于自由基清除活性的结构化学(几个研究已经显示出类黄酮通过迅速给予氢原子而担当超氧阴离子、单线态氧、羟基自由基和脂质过氧自由基的清除剂)。从类黄酮的结构特性与其抗自由基活性之间的相关性研究中一个重要的发现是:环B上的儿茶酚部分(3’,4’-二羟基苯酚)是良好清除活性所需要的。最近,这一声明被证实,尽管存在一些改变:在关于29个类黄酮的结构特性与其抗自由基活性之间的关系的研究中,实际上观察到B环内的儿茶酚结构在实现高的自由基清除活性方面并不总是必要条件,并且高活性的类黄酮具有3’,4’-二羟基B环和/或3-OH基(AMIC D,DAVIDOVIC-AMIC D,BESLOD,TRINAJSTIC N(2003),Structure-radical scavenging activity relationships offlavonoids(类黄酮的结构-自由基清除活性关系).CroaticChem Acta 76:55-61)。已经显示了,在体外,以摩尔为基础,类黄酮比维生素E和C是更有效的抗氧化剂(RICE-EVANS CA,MILLER NJ,PAGANGA G(1997),Antioxidant properties of phenolic compounds(酚类化合物的抗氧化性).Trends in Plant Science 2:152-159)。还有关于类黄酮抑制酶如氧酶的活性的报道。
必须强调的是,多酚的疏水性介于维生素C(高亲水性)和维生素E(高疏水性)之间;因此期待多酚在水-脂界面处发挥作用,并且可能参与在维生素C和E存在下的氧化再生途径。
酚类衍生物及其制备
由于酚类的低水溶性和/或对氧化的高灵敏度,它们在药物制剂或化妆品制剂中的应用要求适合的和特定的制剂。因为这些制剂还必须满足其最终使用的相关制约,通常很难在可接受性、浓度和稳定性之间达到折中。
酚类的具有更大水溶性和/或抗氧化性的形式如糖苷并不总是以天然形式获得,并且当以天然形式存在时,可能要求从植物材料中进行提取和纯化的复杂过程。已经试图采用化学和生化(酶)手段来增加酚类的水溶性和/或稳定性。因为酚类化合物具有几个游离的羟基,对酚类化合物进行化学修饰的努力导致非选择性反应,产生一组不同的分子。然后需要进一步的提纯步骤以回收所需产品。
就生化手段而言,迄今为止已经研究了三种方式来获得酚类糖苷,并且基本上是类黄酮糖苷。
第一种方式依赖于糖基转移酶,其能将糖核苷酸的糖部分转移到受体(在UDP-葡萄糖:葡糖基转移酶(UGT)的情况下,葡萄糖从尿苷5'-二磷酸葡萄糖被转移)。促进植物中的次级代谢合成的这些酶具有广泛的受体底物特异性(LIM EK,HIGGINS GS,BOWLES DJ(2003),Regioselectivity of glucosylation of caffeic acid by UDP-glucose:glucosyltransferse is maintained in planta(在植物中通过UDP-葡萄糖:糖基转移酶进行的咖啡酸的区域选择性被保持).Biochem J 373:987-92;LIM EK,ASHFORD DA,HOU B,JACKSON RG,BOWLES DJ(2004),Arabidopsis glycosyltransferases as biocatalystsin fermentation for regioselective synthesis of diverse quercetin glucosides(在发酵中拟南芥糖基转移酶作为生物催化剂用于不同的槲皮素糖苷的区域选择性合成).Biotechnol.Bioeng.87(5):623-31)。虽然如此,这一手段被糖核苷酸的极高成本所妨碍,糖核苷酸底物的再生,作为降低底物成本的方法,很难在大规模下被掌控。
第二种方式依赖于糖转移酶,其能够从α-葡糖基糖转移葡萄糖。所述酶选自水解酶α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.20)和α-淀粉酶(EC 3.2.1.1),以及选自转移酶环糊精-葡聚糖转移酶(EC 2.4.1.19)。它们的底物是直链淀粉、糊精、环糊精、麦芽低聚糖和部分淀粉水解产物,所有这些底物都主要地或唯一地包含彼此通过α1→4苷键(osidic bond)连接的葡糖基残基。根据这种手段,US 5,565,435阐述获得了α-葡糖基槲皮素。需要强调的是,淀粉降解酶通过α-苷键将葡糖基残基连接到类黄酮,而由LIM等所研究的UDP-葡萄糖:糖基转移酶通过β-苷键将葡糖基残基连接到类黄酮。还需要强调的是,在US 5,565,435所述的条件下,槲皮素分子可以通过调节pH在8.5和通过保持反应介质在60℃而被增溶。酚类在碱性介质中的增溶作用应归于酚盐的形成;在这些pH和温度条件下,通过在缺氧条件下操作来实现底物的稳定性。因此,似乎这种制备方式很难进行控制和管理,简单的制备方式应该是有价值的。
第三种手段包括葡糖基转移酶,其使用蔗糖(β-D-呋喃果糖基-(-α-D-吡喃葡萄糖苷)作为葡糖基供体并制造葡聚糖,同时释放果糖。使用这类酶已经实现了个别的试图获得酚类葡萄糖苷的努力。首先,证明了得自远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)(被作者称作6715株,血清型g)的葡糖基转移酶催化4'-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(+)-儿茶素在严格的含水介质中的合成(儿茶酚在100mM磷酸盐缓冲液(pH 6.0,含2%蔗糖)中为1g/L)。(NAKAHARAK,KONTANI M,ONO H,KOMADA T,TANAKA T,OOSHIMA T,HAMADA S(1995),Glucosyltransferses from Streptococcus sobrinus catalyzes glucosylation ofcatechin(得自远缘链球菌的糖基转移酶催化儿茶素的葡糖基化).Appl.Environ.Microbiol.61(7):2768-70)。相似的酶,得自变异链球菌(Streptococcusmutansde)GS-5的葡糖基转移酶-D被证明具有较低的区域选择性,因为其不仅催化4’-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(+)-儿茶素的合成,而且催化7-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(+)-儿茶素的合成,以及4’,7-O-α-D-二吡喃葡萄糖基-(+)-儿茶素的合成。(MEULENBELD GH,ZUILHOF H,VAN VELDHUIZEN A,VAN DEN HEUVEL RHH,HARTMANS S(1999),Enhanced(+)-catechintransglucosylating activity of Streptococcus mutans GS-5glucosyltransferase-Ddue to fructose removal(由于果糖除去导致的变异链球菌GS 5糖基转移酶-D的增强的(+)-儿茶酚的转葡萄糖基活性).Appl Environ Microbiol 65(9):4141-7)。通过个别的关于变异链球菌GS-5葡糖基转移酶的受体特异性的研究使得作者可推断:芳族受体似乎要求两个相邻的芳族羟基(MEULENBELD GH,HARTMANS S(2000),Transglycosylation byStreptococcus mutans GS-5glucosyltransferase-D:acceptor specificity andengineering reaction conditions(变异链球菌GS-5糖基转移酶-D的转糖基作用:受体特异性和工程化反应条件).Biotechnol Bioeng 70(4):363-9),这一声明通过确定在儿素7位处的葡萄糖基化(MEULENBELD等,1999)并且通过合成了非邻苯二酚衍生物被抵消。实际上,赤松素和白藜芦醇,分别是3,5-二羟基-反式-均二苯乙烯和3,4’,5-三羟基-反式-均二苯乙烯,通过变异链球菌产生的粗葡糖基转移酶制备物进行葡糖基化,分别形成3-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(E)-赤松素和-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(E)-白藜芦醇。(SHIM H,HONG W,AHNY(2003),Enzymatic preparation of phenolic glucosides by Streptococcus mutans(通过变异链球菌进行酚类糖苷的酶制备).Bull Korean Chem Soc 24(11):1680-2)。最近,有人宣称黄酮醇类化合物槲皮素和杨梅素以及黄酮类化合物四羟黄酮可以由特异性的葡聚糖蔗糖酶即肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)NRRL B-512F右旋糖苷蔗糖酶(蔗糖:1,6-α-D-葡聚糖6-α-D-葡糖基转移酶,EC 2.4.1.5)和肠膜明串珠菌NRRL B-23192交替蔗糖酶(alternansucrase)(蔗糖:1,6(1,3)-α-D-葡聚糖6(3)-α-D-葡糖基转移酶,EC 2.4.1.140)进行葡萄基化(BERTRAND A,MOREL S,LEFOULON F,ROLLAND Y,MONSANP,REMAUD-SIMEON M(2006),Leuconostoc mesenteroides glucansucrase synthesis offlavonoid glucosides by acceptor reactions in aqueous-organic solvents(通过在含水-有机溶剂中的受体反应进行类黄酮糖苷的肠膜明串珠菌葡聚糖蔗糖酶合成).Carbohydr Res 341:855-63)。按照惯例,在蔗糖存在的条件下,前者产生的葡聚糖(右旋糖酐)中95%的糖苷键是α-(1→6)(多糖的骨架)和5%是α-(1→3)(分枝点),后者产生的葡聚糖(交替糖苷(alternan))中的糖苷键两者择一地是α-(1→6)和α-(1→3)。获得的类黄酮衍生物是:卢丁3'-O-α-D-吡喃葡萄糖苷,卢丁4'-O-α-D-吡喃葡萄糖苷,槲皮素-3'-O-α-D-吡喃葡萄糖苷,槲皮素-4'-O-α-D-吡喃葡萄糖苷,槲皮素-3'-4'-O-α-D-二吡喃葡萄糖苷,杨梅素-3'-O-α-D-吡喃葡萄糖苷和杨梅素-4'-O-α-D-吡喃葡萄糖苷。这一研究证明了糖苷衍生物的合成收率不仅依靠酶自身(在右旋糖苷蔗糖酶和交替蔗糖酶之间,卢丁O-糖苷的合成从44%下降到8%),而且依靠两个受体之间的微小的化学差异(使用右旋糖苷蔗糖酶没有观察到香叶木素和香叶木甙(diosmin)的转化)
从上述的本领域目前关于获得一般是多酚(并且特别是类黄酮)的葡糖基化衍生物的试验方法的代表性(尽管非详尽性)的描述,为了克服类黄酮的主要的常见缺点(在生理条件下水溶性差,特别是在pH5-7和30℃的条件下,在这些生物学条件下对自动氧化的高灵敏度),显然似乎不能得出精确的指导原则以建立特定酚类糖苷的酶法生产。相反地,本领域技术人员没有办法预测哪个类黄酮可以被哪个酶在哪种条件下被葡萄糖基化,来获得高的葡萄糖苷浓度(参见表2中的概述)。实际上,通过已经进行的旨在建立酚类结构和其作为糖基转移酶的糖基受体的可能性之间的关系的努力,似乎糖基化的酚类的获得强烈地依靠酚类物质的性质和用于缩合反应的酶。对于按照惯例从蔗糖合成葡聚糖的葡糖基转移酶(EC 2.4.1.5)而言尤其如此,对于其仅有廖廖无几的成功合成多酚结构的报道。另外,关于被研究的主要的葡糖基转移酶,即,变异链球菌GS-5葡糖基转移酶D和肠膜明串珠菌B-512F右旋糖苷蔗糖酶,必须提及的是前者以引物刺激方式和引物依赖性方式合成水溶性α-葡聚糖(HAMADA N,KURAMITSU HK(1989),Isolation and characterization of theStreptococcus mutans gtfD gene,coding for primer-dependant soluble glucansynthesis(编码引物依赖性可溶性葡聚糖合成的变异链球菌gtfD基因的分离和表征).Infect Immun56:1999-2005)而后者并非如此(ROBYT JF,WALSETH TF(1978),Themechanism of acceptor reactions of Leuconostoc mesenteroides NRRL B512F(肠膜明串珠菌NRRL B-512F的受体反应的机制).Carbohydr Res61:433-45)。这些糖基转移酶具有不同的作用机制,因此作为酶的受体的分子不必须是另一个酶的受体;换句话说,如前述研究所示,不能认为在变异链球菌GS-5葡糖基转移酶D的情况中担当葡糖基受体的物质在NRRL B-512F右旋糖苷蔗糖酶的情况下也担当葡糖基受体,反之亦然。
尽管现有技术信息越发地显示了酚类的重要意义和丰富性,但是通过酶促反应获得很少的酚类糖苷。
表2
在酶促合成酚类糖苷中考虑的另一个要点是能够制造酚类衍生物,其在平稳的条件下通过水解反应能够恢复到最初的酚类。
实际上,对于给出的多酚,目前已知的有利的性质对应于特定结构并因此显示出:具有增加的水溶性和稳定性的有价值的衍生物可以在一方面变成糖部分并且在另一方面变成糖苷配基部分。由于糖基化(glycolation)导致抗氧化活性降低的一个例子参见MISHRA等,(MISHRA B,PRIYADARSINI KI,KUMAR MS,UNNIKRISHNAN MK,MOHAN H(2003),Effect of O-glycosylation on the antioxidant activity and free radicalreactions of a plant flavonoid,chrysoeriol(O-糖基化对植物类黄酮金圣草黄素的抗氧化活性和自由基反应的作用).Bioorg Med Chem 11:2677-85)。金圣草黄素及其糖苷(金圣草黄素-6-OG-乙酰基-4'-β-D-葡萄糖苷)是两种得自热带植物肾果荠的类黄酮化合物;当试验它们对由γ-辐射Fe(III)和Fe(II)诱导的脂质过氧化作用的抑制能力时,金圣草黄素比糖苷表现更好的保护作用。迄今为止,这一可逆性仅关于使用淀粉降解酶体外获得α-葡糖基槲皮素是已知的(US 5,565,435)。因此,如果酚类被官能化为糖苷衍生物是这样一种手段,该手段(i)由于糖苷衍生物比糖苷配基具有更高的水溶性而促进其在化妆品、药物或任何其它的人造制剂中的配制,和(ii)增加这些酚类在处方中的稳定性,这两种性质对于多酚的葡萄糖基化形式是普遍性质,那么这些糖苷衍生物必须在生物学条件下是可水解的。
因此需要制备:
-具有增加的水溶性(在相同的物理化学条件(pH,盐度,温度,……)和稳定性的有价值的酚类化合物的新的衍生物;和/或,
-在其必须发挥其生物活性的部位而非在其以商业制剂形式储存期间可容易地被变成其前体即葡萄糖和酚类物质的有价值的酚类化合物的新的衍生物;和/或,
-可以其中以可重现的方式进行合成和纯化步骤的方法以及根据市场需要在任何规模下获得的有价值的酚类化合物的新的衍生物。
由于焦儿茶酚结构(存在两个邻近的羟基)被认为对于多酚的清除活性特别重要,因此似乎特别有效的酚类化合物是那些含儿茶酚结构的酚类化合物;在特别感兴趣的酚类化合物之中,有以下化合物:
-原儿茶酸(3,4-二羟基苯甲酸,图2)及其酯衍生物;和/或,
-咖啡酸(3,4-二羟基肉桂酸,图3)及其酯衍生物,特别是迷迭香酸(3,4-二羟基肉桂酸(R)-1-羧基-2-(3,4-二羟基苯基)乙酯),绿原酸(3-O-(3,4-二羟基肉桂酰基)-D-奎尼酸),菊苣酸,松果菊苷,毛蕊花苷和咖啡酸苯乙酯,及其还原形式氢化咖啡酸及其酯衍生物;和/或,
-与原儿茶酸或咖啡酸不密切相关并包含焦儿茶酚环的空间结构:3,4-二羟基扁桃酸(图4)及其相关物质3,4-二羟基苯基乙酸和具有C2-C6骨架的3,4-二羟基苯基二醇,和具有C6-C3骨架的七叶亭(6,7-二羟基香豆素,图5);和/或,
-黄烷酮花旗松素(3,5,7,3’,4’-五羟基黄烷酮,图6),黄颜木素(3,7,3’,4’-四羟基黄烷酮),圣草酚(5,7,3’,4’-四羟基黄烷酮);和/或,
-黄酮醇漆黄素(3,7,3’,4’-四羟基黄酮)和鼠李亭(3,5,3’,4’-四羟基-7-甲氧基黄酮);和/或,
-黄酮5,3',4'-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮和3’,4’,7-三羟基黄酮和异黄酮3’-羟基大豆苷元。
关于这些使人感兴趣的酚类的更详细信息如下所述。
原儿茶酸(又称3,4-二羟基苯甲酸)在许多可食用的和可药用的植物中被发现,尽管大部分情况下其浓度低于肉桂酸的衍生物。尽管效力稍微低于咖啡酸,但是原儿茶酸对T47D人乳癌细胞生长表现时间依赖性和剂量依赖性的抑制作用。还显示了原儿茶酸和咖啡酸直接与芳香烃受体相互作用,抑制氧化氮合酶并具有促凋亡作用(KAMPA M,ALEXAKI VI,NOTAS G,NIFLI AP,NISTIKAKI A,HATZOGLOU A,BAKOGEORGOU E,KOUIMTZOGLOU E,BLEKASG,BOSKOU D,GRAVANIS A,CASTANAS E(2004),Antiproliferative and apoptoticeffects of selective phenolic acids on T47D human breast cancer cells:potential mechanisms of action(选择性酚酸对T47D人乳癌的抗增殖作用和凋亡作用:潜在的作用机制).Breast Cancer Res 6:R63-R74).LIU等,(LIU KS,TSAO SM,YIN MC(2005),In vitro antibacterial activity of roselle calyx and protocatechuicacid(玫瑰茄花萼和原儿茶酸的体外抗菌活性).Phytother Res 19(11):942-5),表明了原儿茶酸对甲氧西林抗药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的生长抑制作用。得自抑菌圈和最低抑菌浓度(MIC)值的数据表明原儿茶酸有效地抑制所有供试细菌性病原体的生长。近代研究指出原儿茶酸可用作针对心血管疾病和赘生物的防护剂(SZUMILO J.(2005),Postepy Hig Med Dosw(Online)59:608-15)。其作用机制主要与抗氧化活性有关,包括抑制自由基的产生以及清除自由基,并上调参与其中和的酶。
还显示了在大鼠中,原儿茶酸通过抑制由偶氮甲烷(AOM)诱导型结肠癌发生所诱导的中间生物标志物的体现而是可能的用于结肠癌发生的化学防护剂(TANAKA T,KOJIMAT,SUZUI M,MORI H。(1993),Chemoprevention of colon carcinogenesis by thenatural product of a simple phenolic compound protocatechuic acid:suppressingeffects on tumor development and biomarkers expression of colon tumorigenesis(简单的酚类化合物的天然产物原儿茶酸对结肠癌发生的化学防护作用:对肿块发育和结肠肿瘤发生的生物标志物表达的抑制作用).Cancer Res.Sep 1;53(17):3908-13)。因此原儿茶酸也是有价值的活性酚型化合物,但是其生物利用度应该通过官能化以获得水溶性更大的衍生物而得以增进。
咖啡酸(又称3,4-二羟基肉桂酸),反式-肉桂酸的衍生物(反式-3-苯基丙烯酸),其包含–CH=CH-COOH基团,该基团确保了更大的H-给予能力和随后的比在苯甲酸中的羧化物基团具有更大的自由基稳定性。(RICE-EVANS CA,MILLER NJ,PAGANDA G(1996),Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids(类黄酮和酚酸的结构-抗氧化活性关系).Free Radic Biol Med20(7):933-56).)。除了其对人体健康的可能的有益作用之外(咖啡酸和3-甲氧基咖啡酸或阿魏酸在体外与亚硝酸根反应,并且在体内抑制亚硝胺形成;它们还抑制由过氧亚硝基阴离子介导的酪氨酸硝化),最近证明了咖啡酸在保护人皮肤免受UVB诱导的红斑损伤中的有效性(SVOBODOVA A,PSOTOVA J,WALTEROVA D(2003),Natural phenolics in the prevention of UV-inducedskin damage.A review(天然酚类在UV诱导的皮肤损伤中的保护作用。综述).BiomedPapers 147:137-145)。咖啡酸通常以衍生物的形式被发现,与1-羧基-2-(3,4-二羟基苯基)-乙醇形成迷迭香酸,与奎尼酸形成绿原酸,和与苯基乙醇形成咖啡酸苯乙酯。
迷迭香酸(又称3-(3,4-二羟基苯基)-2-[3-(3,4-二羟基苯基)丙-2-烯酰基氧基]丙酸)在唇形科植物中被发现,其包括罗勒、鼠尾草、薄荷、迷迭香和紫苏叶(AL SEREITIMR,ABU-KAMER KM,SEN P(1999),Pharmacology of rosemary and its therapeuticpotentials(迷迭香的药理学及其治疗潜力).Indian J.Exp Biol 37(2):124-30)。口服增补紫苏叶或迷迭香酸的提取物已经表明抑制小鼠中的和最近在人中的过敏性反应(MAKINOT,FURUTA A,FUJII H,NAKAGAWA T,WAKUSHIMA H,SAITO K,KANO Y(2001)Biol Pharm Bull24(10):1206-9–TAKAKANO H,OSAKABE N,SANBONGI C,YANAGASIWA R,INOUE KI,YASUDA A,NATSUME M,BABA S,ICHIISHI EI,YOSHIKAWA T(2004),Extract of Perilla frutescensenriched for rosmarinic acid inhibits seasonal allergic rhinoconjunctivitisin humans(迷迭香酸富集的白苏子提取物抑制人的季节性过敏鼻结膜炎).Exp Biol Med229(3):247-54)。通过防止免疫应答器细胞的激活和通过在已经被激活的免疫应答器细胞中诱导细胞程序死亡或细胞自杀,迷迭香酸缓解变态反应症状(HUR YG,YUN Y,WON J(2004),Rosmarinic acid induces p561ck-dependent apoptosis in jurkat andperipheral T cells via mitochondrial pathway independent from fas/fas ligandinteraction(迷迭香酸在jurkatT细胞和周围T细胞中通过与fas/fas配体相互作用无关的线粒体途径诱导p561ck依赖性细胞程序死亡).J Immunol 172(1):79-87)。迷迭香酸还显示在变态反应期间杀死被变态反应激活的T细胞和嗜中性白细胞而不影响处在静止状态下的T细胞或嗜中性白细胞(SANBONGI C,TAKANO H,OSAKABE N(2003)迷迭香酸抑制由柴油机排放粒子诱导的肺损伤(Rosmarinic acid inhibits lung injury induced by dieselexhaust particles).Free Radic Biol Med 34(8):1060-9)。
迷迭香酸首先在采用小鼠耳被动皮肤过敏反应的小鼠中表现降低变态反应(MAKINO T,FURATA Y,WAKUSHIMA H,FUJII H,SAITO K,KANO Y(2003),Anti-allergiceffect of Perilla frutescens and its active constituents(白苏子及其活性组分的抗变态反应作用).Phytother Res17(3):240-3)。一个研究表明了迷迭香酸在大规模的植物提取物筛选中抑制T细胞的IL-2启动子激活(WON J,HUR YG,HUR EM,PARK SH,KANG MA,CHOI Y,PARK C,LEE KH,YUN Y(2003),Rosmarinic acid inhibits TCR-induced T cellactivation and proliferation in a Lck-dependent manner(迷迭香酸以Lck依赖性方式抑制TCR诱导的T细胞激活和增殖).Eur J Immunol 33(4):870-9)。另一个研究显示迷迭香酸当与抗排斥药物雷帕霉素联合使用时通过抑制T细胞的激活和增殖而具有强力的免疫抑制作用(YUN SY,HUR YG,KANG MA,LEE J,AHN C,WON J(2003),Synergisticimmunosuppressive effects of rosmarinic acid and Rapamycin in vitro and invivo(迷迭香酸和雷帕霉素在体外和体内的协同免疫抑制作用).Transplantation 75(10):1758-60)。
绿原酸(又称1,3,4,5-四羟基环己烷羧酸3-(3,4-二羟基肉桂酸酯))是在茄科植物如马铃薯、番茄和茄子中的主要的可溶性酚类。其还在苹果、梨李子和咖啡中积聚到显著水平。SAWA等,(SAWA T,NAKAO M,AKAIKE T,ONO K,MAEDA H(1999),Alkylperoxylradical-scavenging activity of various flavonoids and other phenoliccompounds:implications for the anti-tumor prompted effect of vegetables(各种类黄酮和其它酚类化合物的烷基过氧基清除活性:暗示了蔬菜的迅速的抗肿瘤作用).JAgric Food Chem 47:397-402)注意到绿原酸通过清除烷基过氧基自由基而特别除去毒性活性物质,并且可通过减少由这些毒性活性组分所引起的DNA损伤而预防癌发生。
咖啡酸苯乙酯(CAPE)是蜜蜂蜂胶中的主要组分之一,其是一种树脂状深色物质,其通过蜜蜂从活的植物芽中收集并与蜂蜡和唾液分泌物混合。CAPE是转录因子NF-κB家族成员的激活的强力的和特异性的抑制剂,并且这可为其多样的免疫调节和消炎活性提供了分子基础(NATARAJAN K,SINGH S,BURKE TR,GRUNBERGER D,AGGARWAL BB(1996),Caffeicacid phenethyl ester is a potent and specific inhibitor of activation ofnuclear transcription factor NF-κB(咖啡酸苯乙酯是核转录因子NF-κB的激活的强力的和特异性的抑制剂).Proc Natl Acad Sci USA 93:9090-5)。最近,证明了CAPE作为强力抗肿瘤转移剂的作用,其可显著地抑细胞的转移和入侵能力(HWANG HJ,PARK HJ,CHUNGHJ,MIN HY,PARK EJ,HONG JY,LEE SK(2006),Inhibitory effects of caffeic acidphenethyl ester on cancer cell metastasis mediated by the down-regulation ofmatrix metalloproteinase expression in human HT1080fibrosarcomCells(咖啡酸苯乙酯在人HT1080纤维肉瘤细胞中对基质金属蛋白酶表达的下调所介导的癌细胞转移的抑制作用).J Nutri Biochem 17:356-62)。
七叶亭(又称6,7-二羟基香豆素),是C6-C3酚类家族成员,具有香豆素结构,从反式-肉桂酸通过邻位羟基化作用(为了方便记忆,咖啡酸是3,4-二羟基肉桂酸)、侧链双键的反式-顺势异构化和内酯化衍生。尽管反式是稳定的并不环化,顺式很不稳定并且因此倾向于环化。葡萄糖是参与顺式-反式变换的良好的离去基团。在白花草木樨(Melilotus alba)(豆科)中发现的特异性酶特异性水解顺式葡萄糖苷(β-葡糖苷酶)。其一些性质是在大鼠中抑制Ras介导的细胞增殖和在血管成形术之后降低血管再狭窄(PAN SL,HUANG YW,GUH JH,CHANG YL,PENG CY,TENG CM(2003),Esculetin inhibits Ras-mediated cellproliferation and attenuates vascular restenosis following angioplasty inrats(七叶亭在大鼠中抑制Ras介导的细胞增殖和在血管成形术之后降低血管再狭窄).Biochem Pharmacol 65:1897-1905)和抑制蘑菇酪氨酸酶(MASAMOTO Y,ANDO H,MURATAY,SHOMOISHI Y,TADA M,TAKAHATA K(2003),Mushroom tyrosinase inhibitory activityof esculetin isolated from seeds of Euphorbia lathyris L(从续随子(Euphorbialathyris L.)的种籽中分离的七叶亭的蘑菇酪氨酸酶的抑制活性).Biosci BiotechnolBiochem 67(3):631-4)。必须指出的是,七叶亭通常以葡萄糖苷的形式,即七叶苷(七叶亭-6-β-D-吡喃葡萄糖苷),以在6位具有β-糖苷键的形式存在。C6-C2酚类成员基本上在儿茶酚胺代谢中被发现并且3,4-二氢苯基相关物质可能具有令人感兴趣的性质(EISENHOFER G,KOPIN IJ,GOLDSTEIN DS(2004),Catecholamine amine metabolism:Contemporary viewwith implications for physiology and medicine(儿茶酚胺代谢:现代综述生理学和医学前景).Parmacol Rev 56(3):331-49)。
花旗松素(或二氢槲皮素,或3,5,7,3’,4’-五羟基黄烷酮,或(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-苯并二氢吡喃-4-酮)存在于各种树皮(新疆落叶松(Larixsibirica Lebed),法国海岸松(Pinus pinaster ssp atlantica))和乳蓟(Silybummarinum)种籽(用于制备水飞蓟素复合物并包含水飞蓟素黄酮木脂素,其由松柏醇对花旗松素的氧化加成进行生物合成形成)。其在环B和另外两个环之间具有手性键。关于PP-维生素类,其具有广泛的生物学活性谱(MIDDLETON E,KANDASWAMI C,THEOHARIDES TC(2000),The effects of plant flavonoids on mammalian cells:implications forinflammation,heart disease and cancer(植物类黄酮对哺乳动物细胞的作用:具有用于炎症、心脏病和癌的前景).Pharmacol Rev 52(4):673-752)。其显示有毛细管保护、抗炎和胃肠道保护作用,降低肠平滑肌的痉挛,增加肝功能,具有抗辐射的保护活性。花旗松素还显示在降低皮肤炎症中具有应用潜力(BITO T,ROY S,SEN CK,SHIRAKAWA T,GOTOH A,UEDAM,ICHIHASHI M,PACKER L(2002),Flavonoids differentially regulate IFN-gamma-induced ICAM-1expression in human keratinocytes:molecular mechanisms ofaction(类黄酮在人角化细胞中区别地调节IFN-γ-诱导的ICAM-1表达:作用的分子机制).FEBS Lett.520(1-3):145-52)。然而,花旗松素在含水溶液中的溶解性差(约1g/l),这阻碍了其在一些化妆品和治疗应用中的使用。
在植物性细胞以及在体外,糖基化被认为使得多酚具有更大的水溶性和对自由基具有更低的反应性,如果这些特别令人感兴趣的酚类的葡萄糖苷存在的话,则它们可代表具有增加的水溶性和稳定性的多酚衍生物,并因此具有增加的附加值。
获得以下的酚类衍生物也是有用的,从这些酚类衍生物,在其最终使用期间可被转化为可代谢的最初的酚类结构。这一目的可通过本发明实现。
发明内容
本发明涉及制备酚类化合物O-α-葡萄糖苷的方法,该方法包括温育蔗糖和得自明串珠菌(Leuconnstoc species)、优选得自肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)NRRL B-512F的葡聚糖蔗糖酶,优选在具有适于酶活性的pH下的经过缓冲的水中(本领域技术人员公知)或者在具有适于酶活性-共溶剂混合物的pH下的经过缓冲的水中进行,酚型化合物具有下式所示结构:
其中
R2是H或OH;和
R1选自:
其中R3和R4独立地是H或OH,前提条件是R3和R4中至少一个表示OH;和,
其中R7选自:H,-OH或-OCOR且R8是H或OH,前提条件是R7和R8中至少一个表示OH;
其中R5是OH或OCH3;R6是H或OH,R9是H或OH,R10是H,OCH3或C6H11O5,和R11是H,OH或C6H11O5,前提条件是当R5和R6同时是OH时R10和R11不能同时是H,和当R10是C6H11O5时R11是H;
-–(CH2)n-COOR或–(CH2)n-CONHR,n是0-2的整数;
-–(CR12=CH)-COOR或–(CR12=CH)-CONHR,R12是H或C1-C6直链、支链或环状的烷基或烯基,优选甲基,乙基,丙基,环己基或苯基,更优选甲基或苯基;
-–(CH2)n-OR或–(CH2)n-NHR,n是0-2的整数;
-–(CH2)n-COR或–(CH=CH)n-COR,n是0-2的整数;
-H;
-C1-C10烃基,其与式(I)中所示的环以及R1的邻位碳一起形成稠环(双环或三环),所述环任选地被至少一个杂原子中断;
其中R是H或直链、支链或环状的,芳香或非芳香的,饱和或不饱和的C1-C10烃基,任选地被至少一个杂原子中断,其中所述烃基包括烷基、烯基或炔基,优选烷基或烯基,其可被一个或几个选自以下的取代基取代:(C5-C9)芳基,(C4-C9)杂环,(C1-C3)烷氧基,(C2-C3)酰基,(C1-C3)醇,羧基(-COOH),(C2-C3)酯,(C1-C3)胺,氨基(-NH2),酰胺(-CONH2),(C1-C3)亚胺,腈,羟基(-OH),醛基(-CHO),卤素,(C1-C3)卤代烷基,硫醇(-SH),(C1-C3)硫烷基,(C1-C3)砜,(C1-C3)亚砜及其组合。
优选地,未与共溶剂一起使用或与共溶剂混合使用的具有适于酶活性的pH下的经过缓冲的水由在水中的浓度为20到500mM的乙酸钠或乙酸钾的缓冲剂组成,但是可以使用任何其它的对酶活性没有消极作用的缓冲物质。优选地,具有在适于酶活性-共溶剂混合物的pH下的经过缓冲的水由水(优选前面所述的经过缓冲的水)和二甲基亚砜(DMSO)以低于35%的DMSO(体积/体积),优选含15-25%的DMSO,更优选含约15%的DMSO的比例组成。
在第一实施方案中,酚类化合物的R1是:
其中R3和R4独立地是H或OH,前体条件是R3和R4中至少一个表示OH。特别地,酚类化合物可以选自:花旗松素、圣草酚、双氢刺槐亭和黄颜木素。
在第二实施方案中,酚类化合物的R1是:
其中R7选自:H,-OH或-OCOR且R8是H或OH,前提条件是R7和R8中至少一个表示OH。特别地,酚类化合物可以选自:儿茶素,表儿茶素,儿茶素没食子酸酯,表儿茶素没食子酸酯,焙儿茶素,表焙儿茶素,焙儿茶素没食子酸酯和表焙儿茶素没食子酸酯。
在第三实施方案中,酚类化合物的R1是:
其中R5是OH或OCH3;R6是H或OH,R9是H或OH,R10是H,OCH3或C6H11O5,和R11是H,OH或C6H11O5,前提条件是当R5和R6同时是OH时R10和R11不能同时是H,和当R10是C6H11O5时R11是H。特别地,酚类化合物可以选自:鼠李亭,漆黄素,刺槐亭,棉皮皮素,荭草素,异红草素和5,3',4'-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮。
在第四实施方案中,酚类化合物的R1是–(CH2)n-COOR或–(CH2)n-CONHR,n是0-2的整数。特别地,酚类化合物可以选自:高原儿茶酸,二氢咖啡酸,原儿茶酸乙酯,没食子酸丙酯,没食子酸,金缕梅丹宁(2’,5-二-O-没食子酰基-金镂梅糖)和原儿茶酸。
在第五实施方案中,酚类化合物的R1是–(CR12=CH)-COOR或–(CR12=CH)-CONHR,R12是H或C1-C6直链或环状的烷基或烯基,优选甲基,乙基,丙基,环己基或苯基。特别地,酚类化合物可以选自:咖啡酸,迷迭香酸,七叶亭,4-甲基七叶亭,去甲黄檀素(6,7-二羟基苯基香豆素),绿原酸,咖啡酸苯乙酯,菊苣酸(二咖啡酰基酒石酸),松果菊苷(2-(3,4-二羟基苯基)乙基O-6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基-(1→3)-O-(β-D-吡喃葡萄糖基-(1→6))-,4-(3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸酯),β-D-吡喃葡萄糖苷)和毛蕊花苷。
在第六实施方案中,酚类化合物的R1是–(CH2)n-OR或–(CH2)n-NHR,n是0-2的整数,例如,酚类化合物是羟基酪醇。
在第七实施方案中,酚类化合物的R1是–(CH2)n-COR或–(CH=CH)n-COR,n是0-2的整数。特别地,酚类化合物可以选自:桑橙素,3,4-二羟基苯甲醛,3,4-二羟基二苯甲酮,紫铆花素(2’,3,4,4’-四羟基查耳酮),3,4-二羟基苯乙酮,马里苷(2’,3,3’,4,4’-五羟基-4’-葡糖基查耳酮)和圣草酚查耳酮(2’,4’,6’,3,4-五羟基查耳酮)。
在第八实施方案中,酚类化合物的R1选自:
特别地,酚类化合物可以分别选自:焦儿茶酚,去甲二氢愈创木酸,3-羟基大豆苷元,橄榄苦苷和金鸡菊甙(3’,4’,6,7-四羟基-6-O-葡糖基噢哢)。
在第九实施方案中,酚类化合物的R1是C1-C10烃基,其与式(I)中所示的环以及R1的邻位碳一起形成稠环(双环或三环),所述环任选地被至少一个杂原子中断。
优选地,酚类化合物可以选自:脱氧茜素和去甲猪毛菜碱(1-甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉)。
本发明还涉及可通过本发明方法获得的酚类化合物O-α-葡萄糖苷。因此,本发明涉及具有下式所示结构的酚类化合物O-葡萄糖苷:
其中
A和B,相同或不同,是H或-α-葡糖基残基,前提条件是A和B中至少一个是-α-葡糖基残基;
R2是H或OH;和,
R1选自:
其中R3和R4独立地是H或OH,前提条件是R3和R4中至少一个表示OH;和,
其中R7选自:H,-OH或-OCOR且R8是H或OH,前提条件是,当R2是H时,R7和R8不同时是OH,并且R7和R8中至少一个是OH;
其中R5是OH或OCH3;R6是H或OH,R9是H或OH,R10是H,OCH3或C6H11O5,和R11是H,OH或C6H11O5,前提条件是当R5和R6同时是OH时R10和R11不同时是H,和当R10是C6H11O5时R11是H;
-–(CH2)n-COOR或–(CH2)n-CONHR,n是0-2的整数;
-–(CR12=CH)-COOR或–(CR12=CH)-CONHR,R12是H或C1-C6直链、支链或环状的烷基或烯基,优选甲基,乙基,丙基,环己基或苯基,更优选甲基或苯基;
-–(CH2)n-OR或–(CH2)n-NHR,n是0-2的整数;
-–(CH2)n-COR或–(CH=CH)n-COR,n是0-2的整数;
-H;
-C1-C10烃基,其与式(I)中所示的环以及R1的邻位碳一起形成稠环(双环或三环),所述环任选地被至少一个杂原子中断;
其中R是H或直链、支链或环状的,芳香或非芳香的,饱和或不饱和的C1-C10烃基,任选地被至少一个杂原子中断,其中所述烃基包括烷基,烯基或炔基,优选烷基或烯基,其可被一个或几个选自以下的取代基取代:(C5-C9)芳基,(C3-C9)杂环,(C1-C3)烷氧基,(C2-C3)酰基,(C1-C3)醇,羧基(-COOH),(C2-C3)酯,(C1-C3)胺,氨基(-NH2),酰胺(-CONH2),(C1-C3)亚胺,腈,羟基(-OH),醛基(-CHO),卤素,(C1-C3)卤代烷基,硫醇(-SH),(C1-C3)硫烷基,(C1-C3)砜,(C1-C3)亚砜及其组合。
第一优选的式(II)的酚类化合物O-α-葡萄糖苷具有的R1是:
并且优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖苷选自:花旗松素O-α-葡萄糖苷,圣草酚O-α-葡萄糖苷,双氢刺槐亭O-α-葡萄糖苷和黄颜木素O-α-葡萄糖苷。
第二优选的式(II)的酚类化合物O-α-葡萄糖苷具有的R1是:
并且优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖苷选自:儿茶素没食子酸酯O-α-葡萄糖苷,表儿茶素没食子酸酯O-α-葡萄糖苷,焙儿茶素O-α-葡萄糖苷,表焙儿茶素O-α-葡萄糖苷,焙儿茶素没食子酸酯O-α-葡萄糖苷和表焙儿茶素没食子酸酯O-α-葡萄糖苷。
第三优选的式(II)的酚类化合物O-α-葡萄糖苷具有的R1是:
并且优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖苷选自:鼠李亭O-α-葡萄糖苷,漆黄素O-α-葡萄糖苷,刺槐亭O-α-葡萄糖苷,棉皮皮素O-α-葡萄糖苷,荭草素O-α-葡萄糖苷,异荭草素O-α-葡萄糖苷5,3',4'-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮O-α-葡萄糖苷。
第四优选的式(II)的酚类化合物O-α-葡萄糖苷具有的R1是:–(CH2)n-COOR或–(CH2)n-CONHR,n是0-2的整数,并且优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖苷选自:高原儿茶酸O-α-葡萄糖苷,二氢咖啡酸O-α-葡萄糖苷,原儿茶酸乙酯O-α-葡萄糖苷,没食子酸丙酯O-α-葡萄糖苷,没食子酸O-α-葡萄糖苷,金缕梅丹宁O-α-葡萄糖苷和原儿茶酸O-α-葡萄糖苷。
第五优选的式(II)的酚类化合物O-α-葡萄糖苷具有的R1是:–(CR12=CH)-COOR或–(CR12=CH)-CONHR,R12是H或C1-C6直链或环状的烷基或烯基,优选甲基,乙基,丙基,环己基或苯基,并且优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖苷选自:咖啡酸O-α-葡萄糖苷,迷迭香酸O-α-葡萄糖苷,七叶亭O-α-葡萄糖苷,4-甲基七叶亭O-α-葡萄糖苷,去甲黄檀素(6,7-二羟基苯基香豆素)O-α-葡萄糖苷,绿原酸O-α-葡萄糖苷,咖啡酸苯乙酯O-α-葡萄糖苷,菊苣酸(二咖啡酰基酒石酸)O-α-葡萄糖苷,松果菊苷(2-(3,4-二羟基苯基)乙基O-6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基-(1→3)-O-(β-D-吡喃葡萄糖基-(1→6))-,4-(3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸酯)O-α-葡萄糖苷,β-D-吡喃葡萄糖苷O-α-葡萄糖苷和毛蕊花苷O-α-葡萄糖苷。
第六优选的式(II)的酚类化合物O-α-葡萄糖苷具有的R1是:–(CH2)n-OR或–(CH2)n-NHR,n是0-2的整数,并且优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖苷是羟基酪醇O-α-葡萄糖苷。
第七优选的式(II)的酚类化合物O-α-葡萄糖苷具有的R1是:–(CH2)n-COR或–(CH=CH)n-COR,n是0-2的整数,并且优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖苷选自:桑橙素O-α-葡萄糖苷,3,4-二羟基苯甲醛O-α-葡萄糖苷,3,4-二羟基二苯甲酮O-α-葡萄糖苷,紫铆花素(2’,3,4,4’-四羟基查耳酮)O-α-葡萄糖苷,3,4-二羟基苯乙酮O-α-葡萄糖苷,马里苷(2’,3,3’,4,4’-五羟基-4’-葡糖基查耳酮)O-α-葡萄糖苷和圣草酚查耳酮(2’,4’,6’,3,4-五羟基查耳酮)O-α-葡萄糖苷。
第八优选的式(II)的酚类化合物O-α-葡萄糖苷具有的R1选自:
酚类化合物O-α-葡萄糖苷优选选自:焦儿茶酚O-α-葡萄糖苷,去甲二氢愈创木酸O-α-葡萄糖苷,3-羟基大豆苷元O-α-葡萄糖苷,橄榄苦苷O-α-葡萄糖苷和金鸡菊甙(3’,4’,6,7-四羟基-6-O-葡糖基噢哢)O-α-葡萄糖苷。
第九优选的式(II)的酚类化合物O-α-葡萄糖苷具有的R1是:C1-C10烃基,其与式(I)中所示的环以及R1的邻位碳一起形成稠环(双环或三环),所述环任选地被至少一个杂原子中断。优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖苷选自:脱氧茜素O-α-葡萄糖苷和去甲猪毛菜碱(1-甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉)O-α-葡萄糖苷。
在优选的实施方案中,本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷具有的-α-葡糖基残基是葡萄糖单体,二聚体,三聚体或四聚体,优选单体葡萄糖苷。
优选地,本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷在相同的生理条件下比相应的糖苷配基的可溶性高20倍。
本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷可通过酶裂解以释放相应的糖苷配基。所述酶是O-α-葡糖苷酶。优选地,所述酶由与人结合的微生物产生,特别由与皮肤、口、肠道、上呼吸系统或雌性生殖道结合的人微生物产生,更优选由与皮肤结合的微生物产生。
本发明还涉及作为药物的本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷。
本发明还涉及包括本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷的药物组合物或化妆品组合物。
本发明还涉及本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷在制备要通过局部、经口、经直肠、经鼻或经阴道给药的药物组合物或化妆品组合物中的应用,其中由与皮肤、口、肠道、上呼吸系统或雌性生殖道结合的微生物产生的酶释放相应的糖苷配基。
本发明还涉及本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷在制备用于治疗或预防癌、心血管疾病、细菌感染、UVB诱导的红斑、变态反应、炎性或免疫病症的药物组合物或化妆品组合物中的应用。
附图说明
图1-类黄酮:基本结构和碳原子编号。
图2-原儿茶酸。
图3-咖啡酸(3,4-二羟基肉桂酸)。
图4-3,4-二羟基扁桃酸。
图5-七叶亭(6,7-二羟基香豆素)。
图6-花旗松素。
图7-咖啡酸衍生物的葡萄糖苷。
图8-3,4-二羟基苯甲酸和其它酚酸的葡萄糖苷。
图9-黄烷醇的葡萄糖苷。
图10-黄酮醇、异黄酮、黄酮和二氢黄酮醇的葡萄糖苷。
图11-中性多酚的葡萄糖苷。
图12-包含花旗松素作为葡萄糖苷受体的反应介质的HPLC色谱图(289nm)。温育持续时间:0。
图13-包含花旗松素作为葡萄糖苷受体的反应介质的HPLC色谱图(289nm)。温育持续时间:22小时。
图14-在约8.13分钟分钟洗脱的物质的质谱。温育持续时间:22小时。
图15-在约8.13分钟分钟洗脱的物质的紫外线吸收光谱。温育持续时间:22小时。
图16-在约6.15分钟分钟洗脱的物质的质谱。温育持续时间:22小时。
图7-11中所示的结构作为例证给出。本发明还涵盖了其它的葡萄糖苷异构体。
发明的详细说明
定义
酚类化合物或酚类:具有带一个或多个羟基取代基的芳环的化合物。
类黄酮:具有15个碳原子,通过含三个碳的直链连接的两个苯环的多酚化合物,得到体系C6-C3-C6。第一个苯环(环A)与氧原子以及三个连接二个苯环的碳原子形成苯并二氢吡喃骨架(环A和环C)。苯并二氢吡喃骨架在2、3或4位带有第二个芳环B。在一些情况中,六元杂环C以异构的开环形式存在或被五元环替代。杂环C环的氧化状态和环B的位置二者在类黄酮的酚类中是重要的:
-花色素苷:环C是吡喃,其参与形成在2位被取代的3-羟基苯并吡喃骨架,
-儿茶素类物质(黄烷醇):环C是氢化的四氢吡喃,其参与形成3-羟基或3,4-二羟基苯并二氢吡喃骨架,该骨架在2位被取代(形成缩合鞣酸的儿茶素,表儿茶素,焙儿茶素和表焙儿茶素),
-黄酮:环C是在2位被取代的吡喃酮,
-黄酮醇:环C是在2位被取代和在3位被羟基化的吡喃酮,
-黄烷酮:环C是在2位被取代的二氢吡喃酮,
-二氢黄酮醇:环C是在2位被取代和在3位被羟基化的二氢吡喃酮,
-异黄酮:在3位而不是在2位被取代的黄酮,
-查耳酮和二氢查耳酮:环C是开环的并且具有C2C3双键(查耳酮)或不具有C2C3双键(二氢查耳酮),
-噢哢:环C是五元环。
酶:催化在分子(又称底物)上的化学反应以获得其它分子(又称产物)的蛋白质分子。习惯名称,强调反应类型的系统名称和酶学委员会(EC)序号被分配给每个酶。这些序号,以EC为前缀,包含被点间隔开的四个数字。第一个数字表示酶所属的六个主要分类:氧化还原酶(EC 1),转移酶(EC 2),水解酶(EC3),裂解酶(EC4),异构酶(EC5)和连接酶(EC6)。第二个数字表示细分类,第三个数字表示再细分类,和第四个数字表示酶在其再细分类中的序号。
生物利用度:分子或其它物质在给药或施用之后在生理活性部位被吸收或可被获得的程度或速率。
葡聚糖蔗糖酶:糖基转移酶的常用名,EC号为2.4.1.5(参见后文;KRALJ S,VANGEEL-SCHUTTEN GH,DONDORFF MMG,KIRSANOVS S,VAN DER MAAREL MJEC,DIJKHUIZEN L(2004),Glucan synthesis in the genus Lactobacillus:isolation andcharacterization of glucansucrase genes,enzymes and glucan products from sixdifferent strains(在乳酸杆菌中葡聚糖的合成:得自六种不同菌株的葡聚糖蔗糖酶基因、酶和葡聚糖产物的分离和表征).Microbiology 150:3681-90)。
糖基转移酶:催化使葡糖基基团从一个化合物(所述供体)向另一个化合物(所述受体)转移的酶。糖基转移酶被分在转移酶类别中,EC号为EC 2.4。转移己糖(每分子具有六个碳原子的碳水化合物)的转移酶被归入再细分类EC 2.4.1。向受体转移蔗糖的葡萄糖的转移酶是EC 2.4.1.4(蔗糖:1,4-α-D-葡聚糖4-α-D-葡糖基转移酶;习惯名称:淀粉蔗糖酶),EC 2.4.1.5(蔗糖:1,6-α-D-葡聚糖6-α-D-葡糖基转移酶;习惯名称:右旋糖苷蔗糖酶),EC 2.4.1.7(蔗糖:正磷酸α-D-葡糖基转移酶;习惯名称:蔗糖磷酸化酶)。
糖苷配糖基:配糖衍生物的属于碳水化合物家族的化学部分。如果糖苷配糖基是葡萄糖,则分子是葡萄糖苷;如果糖苷配糖基是果糖,则分子是果糖苷;如果糖苷配糖基是葡糖醛酸,则分子是葡糖醛酸苷。
糖苷键:在糖苷配糖基与其它糖苷配糖基或糖苷配基之间的化学键。当考虑HAWORTH投影时,根据糖苷键是否位于环状碳水化合物分子平面的“下方”或“上方”而降糖苷分为α-糖苷或β-糖苷。
糖苷配基:配糖衍生物的不属于碳水化合物家族的化学部分。
当使用“包括”是,其可优选被“基本上包含”,更优选被“包含”所替代。
在本发明的背景下,术语“烷基”更具体地是指诸如以下基团:甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,叔丁基,戊基,己基,庚基,辛基,壬基,癸基,十一烷基,十二烷基,十三烷基,十四烷基,十五烷基,十六烷基,十七烷基,十八烷基,十九烷基,二十烷基,二十一烷基,二十二烷基,和它们的其它的异构形式。(C1-C6)烷基更具体地是指甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,叔丁基,戊基,己基,和它们的其它的异构形式。(C1-C3)烷基更具体地是指甲基,乙基,丙基或异丙基。
术语“烯基”是指上面定义的并具有至少一个不饱和的乙烯键的烷基,且术语“炔基”是指上面定义的并具有至少一个不饱和的乙炔键的烷基。(C2-C3)烯基包括乙烯基,丙烯基(1-丙烯基或2-丙烯基)。
“芳基”是含5-9个碳原子的单环、双环或三环芳族烃。例子特别包括苯基。
“杂环”基是含1-3个环并包括一个或多个杂原子、优选1-5个桥环杂原子的基团。它们可是单环、双环或三环。它们可是芳族的或非芳族的。芳族杂环的例子包括吡啶,哒嗪,嘧啶,吡嗪,呋喃,噻吩,吡咯,恶唑,噻唑,异噻唑,咪唑,吡唑,恶二唑,三唑,噻二唑和三嗪基。双环杂环的例子特别地包括喹啉,异喹啉和喹唑啉基(对于两个6元环)和吲哚,苯并咪唑,苯并恶唑,苯并噻唑和吲唑(对于一个6元环和一个5元环)。非芳族杂环特别地包括哌嗪,哌啶等。
(C1-C3)烷氧基包括甲氧基,乙氧基,丙氧基和异丙氧基。
(C2-C3)酰基包括乙酰基,丙基酰基和异丙基酰基。
(C1-C3)醇包括甲醇,乙醇,丙醇和异丙醇。
(C2-C3)酯包括甲基酯和乙基酯。
(C1-C3)胺包括甲基胺,乙基胺和丙基胺。
(C1-C3)亚胺包括甲基亚胺,乙基亚胺和丙基亚胺。
卤素可以是Cl,Br,I或F。
(C1-C3)卤代烷基包括卤代甲基,卤代乙基和卤代丙基。
(C1-C3)硫烷基包括硫甲基,硫乙基和硫丙基。
(C1-C3)砜包括甲基砜,乙基砜和丙基砜。
(C1-C3)亚砜包括甲基亚砜,乙基亚砜,丙基亚砜和异丙基亚砜。
“杂原子”是指N,S或O。
本发明还涉及制备酚类化合物的O-α-葡萄糖苷的方法,所述酚类化合物包含儿茶酚结构并且例如选自原儿茶酸及其酯衍生物,咖啡酸及其酯衍生物,特别是迷迭香酸,绿原酸和咖啡酸苯乙酯以及氢化咖啡酸或3,4-二羟基氢化肉桂酸,3,4-二羟基苯基二醇,七叶亭,花旗松素,黄颜木素,圣草酚,漆黄素和鼠李亭。特别地,包含儿茶酚结构的酚类化合物可以选自:表儿茶素没食子酸酯,圣草酚,七叶亭,表儿茶素,漆黄素,黄颜木素,高原儿茶酸,原儿茶酸,原儿茶酸乙酯,羟基酪醇,桑橙素,去甲二氢愈创木酸,橄榄苦苷,焦儿茶酚,鼠李亭,迷迭香酸,花旗松素,3-羟基大豆苷元,3,4-二羟基二苯甲酮,咖啡酸,二氢咖啡酸,咖啡酸苯乙酯,儿茶酚,5,3’,4’-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮,绿原酸,棉皮皮素,荭草素,异荭草素,3,4-二羟基苯甲醛,紫铆花素,3,4-二羟基苯乙酮,马里苷,金鸡菊甙,圣草酚查耳酮,4-甲基七叶亭,去甲黄檀素,去甲猪毛菜碱,菊苣酸,松果菊苷,毛蕊花苷,脱氧茜素,表焙儿茶素,双氢刺槐亭,焙儿茶素,没食子酸,没食子酸丙酯,表焙儿茶素没食子酸酯,金缕梅丹宁和刺槐亭。制备包含儿茶酚结构的酚类化合物的方法还可使用5,3’,4’-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮,3’,4’,7-三羟基黄酮和3’-羟基大豆苷元(黄酮和异黄酮)进行。
为此目的,使用蔗糖(其是在食物和饲料领域中使用的丰富的和相当廉价的物质)实现酶促反应。该反应包括:通过糖基转移酶(EC 2.4.1)将蔗糖的葡萄糖部分转移到儿茶酚的羟基上,或者,当第一个葡糖基残基已经附着于儿茶酚环的羟基时,将蔗糖的葡萄糖部分转移到所附着的葡萄糖的羟基上,该羟基的位置根据酶特异性的不同而定。因为上述的每个酚类化合物在所述环上带有两个羟基,因此通过该酶促反应可以获得两种衍生物。当合成反应获得一组糖苷衍生物(一组可被理解成其中儿茶酚环在其羟基之一上被一个葡糖基残基或低聚糖取代或在其两个羟基上都被一个葡糖基残基或低聚糖取代的化合物),这一整组化合物被称作产品并对应于本发明。
本发明涉及制备酚类化合物O-α-葡萄糖苷的方法,该方法包括将蔗糖和得自明串珠菌、优选得自肠膜明串珠菌NRRL B-512F的葡聚糖蔗糖酶,在具有适于酶活性的pH下的经过缓冲的水(本领域技术人员公知的)中或在具有适于酶活性-共溶剂混合物的pH下的经过缓冲的水中,与具有下式所示结构的酚类化合物温育:
其中
R2是H或OH;和
R1选自:
其中R3和R4独立地是H或OH,前提条件是R3和R4中至少一个表示OH;和,
其中R7选自:H,-OH或-OCOR且R8是H或OH,前提条件是R7和R8中至少一个表示OH;
其中R5是OH或OCH3;R6是H或OH,R9是H或OH,R10是H,OCH3或C6H11O5,和R11是H,OH或C6H11O5,前提条件是当R5和R6同时是OH时R10和R11不能同时是H,和当R10是C6H11O5时R11是H;
-–(CH2)n-COOR或–(CH2)n-CONHR,n是0-2的整数;
-–(CR12=CH)-COOR或–(CR12=CH)-CONHR,R12是H或C1-C6直链、支链或环状的烷基或烯基,优选甲基,乙基,丙基,环己基或苯基,更优选甲基或苯基;
-–(CH2)n-OR或–(CH2)n-NHR,n是0-2的整数;
-–(CH2)n-COR或–(CH=CH)n-COR,n是0-2的整数;
--H;
-C1-C10烃基,其与式(I)中所示的环以及R1的邻位碳一起形成稠合芳环(双环或三环);
其中R是H或直链、支链或环状的,芳香或非芳香的,饱和或不饱和的C1-C10烃基,任选地被至少一个杂原子中断,其中所述烃基包括烷基,烯基,或炔基,优选烷基或烯基,其可被一个或几个选自以下的取代基取代:(C5-C9)芳基,(C4-C9)杂环,(C1-C3)烷氧基,(C2-C3)酰基,(C1-C3)醇,羧基(-COOH),(C2-C3)酯,(C1-C3)胺,氨基(-NH2),酰胺(-CONH2),(C1-C3)亚胺,腈,羟基(-OH),醛基(-CHO),卤素,(C1-C3)卤代烷基,硫醇(-SH),(C1-C3)硫烷基,(C1-C3)砜,(C1-C3)亚砜及其组合。
在第一实施方案中,R2是H。在该实施方案中,酚类化合物可以是例如表儿茶素没食子酸酯,圣草酚,七叶亭,表儿茶素,漆黄素,黄颜木素,高原儿茶酸,原儿茶酸,原儿茶酸乙酯,羟基酪醇,桑橙素,去甲二氢愈创木酸,橄榄苦苷,焦儿茶酚,鼠李亭,迷迭香酸,花旗松素,3-羟基大豆苷元,3,4-二羟基二苯甲酮,咖啡酸,二氢咖啡酸,咖啡酸苯乙酯,儿茶酚,5,3’,4’-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮,绿原酸,棉皮皮素,荭草素,异荭草素,3,4-二羟基苯甲醛,紫铆花素,3,4-二羟基苯乙酮,马里苷,金鸡菊甙,圣草酚查耳酮,4-甲基七叶亭,去甲黄檀素,去甲猪毛菜碱,菊苣酸,松果菊苷,毛蕊花苷和脱氧茜素。
在备选实施方案中,R2是OH。在该实施方案中,酚类化合物可以是例如表焙儿茶素,双氢刺槐亭,焙儿茶素,没食子酸,没食子酸丙酯,表焙儿茶素没食子酸酯,金缕梅丹宁和刺槐亭。
在本发明方法的具体实施方案中,酚类化合物如下式所示:
其中
R2是H或OH;和
R1是
其中R3和R4独立地是H或OH,前提条件是R3和R4中至少一个表示OH。
在优选的实施方案中,R3和R4是OH。在另外的优选实施方案中,R3是H和R4是OH。在另外的优选实施方案中,R3是OH和R4是H。在特别优选的实施方案中,R2是H和R3/R4选自以下组合:OH/OH;H/OH;OH/H。在另外的优选实施方案中,R2是OH和R3/R4选自以下组合:OH/OH;H/OH;OH/H。优选地,酚类化合物选自:花旗松素,圣草酚,双氢刺槐亭和黄颜木素。
在本发明方法的另一个具体实施方案中,酚类化合物如下式所示:
其中
R2是H或OH;和
R1是
其中R7选自:H,-OH或-OCOR且R8是H或OH,前提条件是R7和R8中至少一个表示OH。在优选的实施方案中,R8是OH和R7是OH或OCOR。在更优选的实施方案中,R7和R8都是OH。在另外的优选实施方案中,R7是–OCOR和R8是OH。在特别优选的实施方案中,R2是H和R3/R4选自以下组合:H/OH,OH/H,OH/OH和OCOR/OH。在另外的特别优选的实施方案中,R2是OH和R3/R4选自以下组合:H/OH,OH/H,OH/OH和OCOR/OH。更优选地,R是
优选地,酚类化合物选自:儿茶酚,表儿茶素,儿茶素没食子酸酯,表儿茶素没食子酸酯,焙儿茶素,表焙儿茶素,焙儿茶素没食子酸酯和表焙儿茶素没食子酸酯。
在本发明方法的另一个具体实施方案中,酚类化合物如下式所示:
其中
R2是H或OH;和
R1是
其中R5是OH或OCH3;R6是H或OH,R9是H或OH,R10是H,OCH3或C6H11O5,和R11是H,OH或C6H11O5,前提条件是当R5和R6同时是OH时R10和R11不能同时是H,和当R10是C6H11O5时R11是H。特别地,R6,R5和R11可以选自以下组合:
a)R6是OH和R5是OCH3和R11是H;
b)R6是OH和R5是OH和R11是OH;
c)R6是OH和R5是OH和R11是C6H11O5;和,
d)R6是H和R5是OH和R11是H;和
R9是H或OH,和R10是H或OCH3或C6H11O5,
前提条件是当R10是C6H11O5时,R11是H。
在优选的实施方案中,R9是OH,R10是H和R11是H,而R6是OH和R5是OCH3,或者R6是H和R5是OH。优选地,R2是H。或者,R2是OH。
在另外的优选实施方案中,R9是H和R10是OCH3或C6H11O5。在本实施方案的具体方面,R9和R11是H,R10和R5是OCH3,和R6是OH。
在另外的优选实施方案中,R5和R6都是OH,R9是H或OH,R10是OH或C6H11O5,和R11是H,OH或C6H11O5,前提条件是当R10是C6H11O5时R11是H。在另外的优选实施方案中,R5和R6都是OH,R9是H或OH,R10是H,和R11是OH或C6H11O5。
在另外的优选实施方案中,R9是H和R10是H。在另外的优选实施方案中,R9是H,R10和R5是OCH3,和R6是OH。
在具体实施方案中,R2,R5,R6,R9,R10和R11可以选自上述的组合。
优选地,酚类化合物选自:鼠李亭,漆黄素,刺槐亭,棉皮皮素,荭草素,异荭草素和5,3’,4’-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮。
在本发明方法的另一个具体实施方案中,酚类化合物如下式所示:
其中
R2是H或OH;和R1是–(CH2)n-COOR或–(CH2)n-CONHR,n是0-2的整数。在优选的实施方案中,R2是H。或者,R2是OH。优选地,R选自:H,C1-C3烷基,优选甲基,乙基或丙基,和
在第一更优选的实施方案中,n是0和R优选是H。在第二更优选的实施方案中,n是1和R优选是H。在第三更优选的实施方案中,n是2和R优选是H。在另外的优选实施方案中,n是0和R是C1-C3烷基,优选甲基,乙基或丙基,或
在优选的实施方案中,R1是–(CH2)n-COOR。在优选的实施方案中,R是H。
优选地,酚类化合物选自:高原儿茶酸,二氢咖啡酸,原儿茶酸乙酯,没食子酸丙酯,没食子酸,金缕梅丹宁(2’,5-二-O-没食子酰基-金缕梅糖)和原儿茶酸。
在本发明方法的另外的具体实施方案中,酚类化合物如下式所示:
其中
R2是H或OH;和R1是–(CR12=CH)-COOR或–(CR12=CH)-CONHR,R12是H或C1-C6直链或环状的烷基或烯基,优选甲基,乙基,丙基,环己基或苯基,更优选甲基或苯基。优选地,R1是–(CH=CH)-COOR或–(CH=CH)-CONHR。在优选的实施方案中,R2是H。或者,R2是OH。在优选的实施方案中,R1是–(CH=CH)-COOR。在优选的实施方案中,R选自:H;
和,在R1的邻位碳上与式(I)的苯基连接的键。
当R是在R1的邻位碳上与式(I)的苯基连接的键时,R12可以具体选自:H;甲基和苯基。则酚类化合物可以如下式所示:
优选地,酚类化合物选自:咖啡酸,迷迭香酸,七叶亭,4-甲基七叶亭,去甲黄檀素(6,7-二羟基苯基香豆素),绿原酸,咖啡酸苯乙酯,菊苣酸(二咖啡酰基酒石酸),松果菊苷(2-(3,4-二羟基苯基)乙基O-6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基-(1→3)-O-(β-D-吡喃葡萄糖基-(1→6))-,4-(3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸酯),β-D-吡喃葡萄糖苷)和毛蕊花苷。
在本发明方法的另外的具体实施方案中,酚类化合物如下式所示:
其中
R2是H或OH;和R1是–(CH2)n-OR,n是0-2的整数。在优选实施方案中,n是2。优选地,酚类化合物是羟基酪醇。
在本发明方法的另外的具体实施方案中酚类化合物如下式所示:
其中
R2是H或OH;和R1是–(CH2)n-COR或–(CH=CH)n-COR,n是0-2的整数。
在优选的实施方案中,n是0或1和R选自:
H;C1-C3烷基,优选甲基,乙基或丙基,更优选甲基;
优选地,酚类化合物选自:桑橙素,3,4-二羟基苯甲醛,3,4-二羟基二苯甲酮,紫铆花素(2’,3,4,4’-四羟基查耳酮),3,4-二羟基苯乙酮,马里苷(2’,3,3’,4,4’-五羟基-4’-葡糖基查耳酮)和圣草酚查耳酮(2’,4’,6’,3,4-五羟基查耳酮)。
在本发明方法的另外的具体实施方案中,酚类化合物如下式所示:
其中
R2是H或OH;和R1选自:
优选地,酚类化合物选自:焦儿茶酚,去甲二氢愈创木酸,3-羟基大豆苷元,橄榄苦苷和金鸡菊甙(3’,4’,6,7-四羟基-6-O-葡糖基噢哢)。
在该实施方案中,酚类化合物的R1是C1-C10烃基,其与式(I)中所示的环以及R1的邻位碳一起形成稠合芳环(双环或三环)。特别地,酚类化合物可以选自:
所述稠环可以任选地被至少一个杂原子中断并且可以被一个或多个选自以下的取代基取代:(C1-C3)烷氧基,(C2-C3)酰基,(C1-C3)醇,羧基(-COOH),(C2-C3)酯,(C1-C3)胺,氨基(-NH2),酰胺(-CONH2),(C1-C3)亚胺,腈,羟基(-OH),醛基(-CHO),卤素,(C1-C3)卤代烷基,硫醇(-SH),(C1-C3)硫烷基,(C1-C3)砜,(C1-C3)亚砜及其组合。在特别优选的实施方案中,酚类化合物是:
酶的性质和来源
可用于该缩合反应的酶是糖基转移酶,更优选是己糖基转移酶(EC 2.4.1),优选为葡聚糖蔗糖酶(EC 2.4.1.5)。
在优选的实施方案中,用于这些酚类化合物与葡萄糖进行所需的缩合反应的酶是得自细菌的葡聚糖蔗糖酶,更确切地说得自明串珠菌,更优选得自肠膜明串珠菌NRRL B-512F。
酶的可供选择的来源可以是得自肠膜明串珠菌NRRL B-742,肠膜明串珠菌NRRLB-1299,肠膜明串珠菌NRRL B-1355或肠膜明串珠菌NRRL B-23192的葡聚糖蔗糖酶。
这些酶可以如下获得:对产酶菌株进行自然发酵,然后进行细胞处理和酶回收以及纯化。因为葡聚糖蔗糖酶主要是在培养肉汤中的溶液形式的或与细胞结合的细胞外的大型酶,因此可用于酶回收的技术包括但是不限于离心作用和切向微量过滤,并且如果葡聚糖蔗糖酶是与细胞结合的酶,则针对细胞离解的技术包括但是不限于法氏压滤均化,玻璃珠,超声处理或任何等价方法。针对酶浓缩的技术包括但是不限于使用10kDa到300kDa的分子量截断值的超滤,可用于酶纯化的技术包括但是不限于使用聚乙二醇的相分离,凝胶渗透色谱法。可供选择的方案是所述酶在公知的表达宿主如大肠杆菌(E.coli),酿酒酵母菌(S.cerevisiae),杆状病毒(Baculovirus),脂耶氏酵母(Y.lipolytica),黑胸败血菌(Bacillus sp.),假单胞菌(Pseudomonas sp.),多形汉逊酵母(H.polymorpha)或哺乳动物细胞等中的重组表达(参见参考文献"Production of Recombinant Proteins:NovelMicrobial and Eukaryotic Expression Systems"Wiley 2004-Gerd Gellissen Ed.),然后任选地使用本领域技术人员公知方法进行纯化的步骤。
酶还可通过本领域公知的随机诱变、定向诱变或直接演变方法获得(MIYAZAKI K,ARNOLD FH,(2004),In vitro DNA recombination.In Phage Display:A practicalapproach(体外DNA重组。在噬菌体展示文库中:实用方法),Clarkson T和Lowman H编辑.New York:Orxford University Press Inc.,43-60)。这些技术还能够获得具有更高比放射性、更低的产物抑制、专有区(dedicated region)、化学和立体选择性、更高的稳定性或其任何组合的酶。
因此,本发明的方法可以使用完整细胞,或使用天然的或重组的粗制酶或纯化酶进行。酶可以“游离”形式,或以固定催化剂形式被使用。这种固定过程包括但是不限于凝胶密封(海藻酸钙,…),树脂吸附,戊二醛网组化,在存在最终的适当助剂的条件下喷雾干燥,从而获得不溶形式的酶,膜反应器或其任何组合,并且是本领域技术人员公知的。固定过程的选择根据其经济成本并根据牵涉所述固定化酶的方法的最终收率的不同而异。
酶制剂中酶活性的量可以使用蔗糖水解并通过比色法(诸如牵涉3,5-二硝基-水杨酸的比色法)测量释放的还原糖(果糖)进行评价;SUMNER JB,HOWELL SF(1935),Amethod for determination of invertase activity).J Biol Chem 108:51-4(用于测定转化酶活性的方法)。该酶活性用单位表示,其中一个单位(U)相当于在30℃,pH 5.2(蔗糖:100g/L;乙酸钠缓冲剂:50mM;氯化钙二水合物:10mg/L)下,每分钟释放1μmole果糖的酶的量。
反应条件
反应可以在经过缓冲的水或经过缓冲的水/共溶剂混合物中实现。实际上,本发明人令人惊讶地注意到酶能够在不存在共溶剂的条件下进行葡糖基化。
优选地,未与共溶剂一起使用或与共溶剂混合使用的具有处在适于酶活性的pH下的经过缓冲的水由在水中的浓度为20到500mM的乙酸钠或乙酸钾的缓冲剂组成,但是可以使用任何其它的对酶活性没有消极作用的缓冲物质。优选地,具有处在适于酶活性-共溶剂混合物的pH下的经过缓冲的水由水(优选前面所述的经过缓冲的水)和二甲基(DMSO)以低于35%的DMSO(体积/体积),优选15-25%的DMSO,更优选约15%的DMSO的比例组成。
反应可以在水/共溶剂混合物中实现,所述水/共溶剂混合物能够允许酶发挥适当的活性以及允许酚类化合物和葡萄糖供体即蔗糖的可溶性达到更好水平。这些共溶剂可以是以下的在不同的重量/体积比下使用的可与水混溶的有机溶剂:二甲基亚砜,二氧杂环己烷,二甲基甲酰胺,乙醇,正丙醇,异丙醇,乙二醇,甘油,1,2-丙二醇,环丁砜,四甲基脲,乳酸乙酯,二甘醇二乙醚,三甘醇二甲醚。除了这些简单的有机溶剂之外,还可设计使用离子性液体(咪唑鎓盐,吡啶鎓盐,磷鎓和铵盐)。共溶剂还可是以下的与水不混溶的有机溶剂:乙酸乙酯,甲基乙基酮,甲基-2丁醇-2,以及可与水混溶的有机溶剂以及与水不溶混的有机溶剂的组合。
在优选的实施方案中,混合物由水和二甲基亚砜(DMSO)组成,DMSO的浓度为5到70%(体积/体积)。在优选的实施方案中,DMSO的浓度为5到50%(体积/体积)。在最优选方案中,DMSO的浓度为10-35%(体积/体积)。实际上,本发明人令人惊讶地发现,当在DMSO比率低于40%的条件下进行反应时,反应更加高度有效。产物的更高比率可达15%比率。因此,本发明方法的优选比率为15-25%,优选约15%(+/-3%)。
每个酚类化合物与蔗糖和酶在该反应混合物中温育,在允许酶发挥活性并合成出尽可能多的所需葡萄糖苷的pH和温度的条件下进行。优选地,反应介质另外包含氯化钙形式的钙阳离子(或钙的任何水溶性盐的形式)以改善酶的稳定性。缩合反应可以在pH 4到8,优选pH 5到7下进行,通过在反应介质中引入少量乙酸盐缓冲剂进行。合成介质的温度保持在10-40℃,优选约25-33℃下。
使用得自肠膜明串珠菌NRRL B-512F的葡聚糖蔗糖酶的典型的反应条件包括以下的混合物:10mM到100mM的乙酸盐缓冲剂,10到35%(体积/体积)的DMSO,100mM到900mM的蔗糖和2到200mM的酚类化合物,0.5mg到1g/l的钙盐和最终浓度为0.5到5U/ml的酶。该反应在30℃温育几小时(如10到48小时),酚类化合物衍生物的合成以及所述酚类化合物的消失在这一时间之后进行HPLC分析。对产物的更好表征可以通过与质谱仪联用的结合有光二极管矩阵检测器的高效液相色谱法进行,以直接评价与酚类化合物连接的葡萄糖部分,并因此对合成的衍生物进行良好的分析表征。
在本发明的一个方案中,允许对合成的衍生物进行分析表征的这些条件可如下所示:
i)色谱法的操作条件:
-柱:KROMASIL C18 5μ,250mm x 4.6mm(参考:K2185;A.I.T.Chromato;117rue deStalingrad;78800Houilles)
-洗脱(方法1):
·溶剂A:包含1%v/v乙酸的去离子水
·溶剂B:包含1%v/v乙酸的HPLC级甲醇
·0到10分钟:90%到80%(线性);10%到20%B(线性);1ml/分钟
·10到25分钟:80%到50%(线性);20%到50%B(线性);1ml/分钟
·25到30分钟:50%A;50%B;1ml/分钟
·30到35分钟:50%到90%(线性);50%到10%B(线性);1ml/分钟
·45分钟:下次注射
-柱温:30℃
-注射体积:10μL
ii)光二极管矩阵检测器
-起始波长:210nm
-终止波长:400nm
-分辨率:1.2nm
-进样速率:1谱/秒
iii)LC质谱仪(一级四极杆质谱仪)
-离子化:阴离子方式的电喷射
-喷射电压:3.0kV
-源温:150℃
-锥电压:20或40V
-提取器:3.0V
-去溶剂化温度:300℃
-锥气流:30L/小时
-去溶剂化气流:600L/小时
-全扫描质谱:m/z,从100到2000
纯化
合成之后,酚类化合物O-α-葡萄糖苷,根据未转化酚类化合物、糖、酶和共溶剂的残留程度可以直接或经过纯化以达到所需纯度。
例如,利用物质吸收能力的差异,酚类化合物O-α-葡萄糖苷可被吸附到人造大孔吸附树脂上。由于在间隙体积内存在保留物质,带有被吸附的酚类物质的树脂用水洗涤以完全洗去酶,糖和多糖以及共溶剂。然后,树脂可用适当的溶剂进行洗脱以回收合成的产物。适当的溶剂是纯的甲醇,乙醇,正丙醇,异丙醇,丙酮或其混合物,或其与不超过20%的体积/体积的水的混合物。包含合成产物的溶液可以在适当温度(不高于50℃)下真空蒸发或者使用适合的薄膜设备进行浓缩用于进一步纯化,或直接用于进一步的纯化。可使用另外的纯化步骤如液/液提取,制备性HPLC,或其它回合的树脂纯化以获得所需的纯度用于最终应用。可用于液-液提取的有机溶剂是乙酸乙酯,乙酸丁酯,甲基乙基酮,根据酚类化合物和酚类化合物葡萄糖苷的可溶性的差异而异。
最后,包含所需物质的浆料可以通过在适当温度(不高于50℃)下真空蒸发或使用适合的薄膜设备除去溶剂(水或有机溶剂)并将得到的溶液浓缩以获得指定浓度。该浆料可进行干燥(冷冻干燥,喷雾干燥或任何其它的干燥方式,其将保留分子的完整性)以获得粉末。
可使用在容器(可使用具有根据树脂粒度测定法的不同而具有适当的筛目的筛来回收树脂)中的或借助于泵被填充到柱中的人造大孔吸附树脂。关于人造大孔吸附树脂,可以理解为是非离子的和多孔的合成树脂,其具有相对大的表面积,诸如包括苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、酚醛聚合物、和甲基丙酸烯系聚合物的那些。这些树脂的例子是XAD型的Amberlite(Rohm and Haas Company,USA),HP系列的Diaion(Mitsubishi ChemicalIndustries,Japan)。
本发明涉及包含儿茶酚结构并例如选自以下的酚类化合物的O-α-葡萄糖苷:原儿茶酸及其酯衍生物,咖啡酸及其酯衍生物,特别是迷迭香酸,绿原酸和咖啡酸苯乙酯以及氢化咖啡酸或3,4-二羟基氢化肉桂酸,3,4-二羟基苯基乙酸和3,4-二羟基苯基二醇,七叶亭,花旗松素,黄颜木素,圣草酚,漆黄素和鼠李亭。特别地,本发明涉及包含儿茶酚结构并选自以下的酚类化合物的O-α-葡萄糖苷:表儿茶素没食子酸酯,圣草酚,七叶亭,漆黄素O-α-葡萄糖苷,黄颜木素,高原儿茶酸,原儿茶酸,原儿茶酸乙酯,羟基酪醇,桑橙素,去甲二氢愈创木酸,橄榄苦苷,焦儿茶酚,鼠李亭,迷迭香酸,花旗松素,3-羟基大豆苷元,3,4-二羟基二苯甲酮,咖啡酸,二氢咖啡酸,咖啡酸苯乙酯,5,3’,4’-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮,绿原酸苷,脱氧茜素,表焙儿茶素,双氢刺槐亭,焙儿茶素,没食子酸,没食子酸丙酯和刺槐亭。这些新的酚类化合物衍生物通过具有改善的水溶性和/或该衍生物在使用期间,被人类天然微生物水解,并且更具体地说被人类皮肤的微生物水解,或被诸如由酿酒酵母产生的α-葡糖苷酶的所选α-葡糖苷酶水解,原地释放糖苷配基,而具有更好的生物利用度。
特别地,本发明涉及具有下式所示结构的酚类化合物O-α-葡萄糖苷:
其中
A和B,相同或不同,是H或-α-葡糖基残基,前提条件是A和B中至少一个是-α-葡糖基残基;
R2是H或OH;和,
R1选自:
其中R3和R4独立地是H或OH,前提条件是R3和R4中至少一个表示OH;
其中R7选自:H,-OH或-OCOR且R8是H或OH,前提条件是,当R2是H时,R7和R8不同时是OH,并且R7和R8中至少一个是OH;
其中R5是OH或OCH3;R6是H或OH,R9是H或OH,R10是H,OCH3或C6H11O5,和R11是H,OH或C6H11O5,前提条件是当R5和R6同时是OH时R10和R11不能同时是H,和当R10是C6H11O5时R11是H;
-–(CH2)n-COOR或–(CH2)n-CONHR,n是0-2的整数;
-–(CR12=CH)-COOR或–(CR12=CH)-CONHR,R12是H或C1-C6直链、支链或环状的烷基或烯基,优选甲基,乙基,丙基,环己基或苯基,更优选甲基或苯基;
-–(CH2)n-OR或–(CH2)n-NHR,n是0-2的整数;
-–(CH2)n-COR或–(CH=CH)n-COR,n是0-2的整数;
-H;
-C1-C10烃基,其与式(I)中所示的环以及R1的邻位碳一起形成稠环(双环或三环),所述环任选地被至少一个杂原子中断;
其中R是H或直链、支链或环状的,芳香或非芳香的,饱和或不饱和的C1-C10烃基,任选地被至少一个杂原子中断,其中所述烃基包括烷基,烯基,或炔基,优选烷基或烯基,其可被一个或几个选自以下的取代基取代:(C5-C9)芳基,(C4-C9)杂环,(C1-C3)烷氧基,(C2-C3)酰基,(C1-C3)醇,羧基(-COOH),(C2-C3)酯,(C1-C3)胺,氨基(-NH2),酰胺(-CONH2),(C1-C3)亚胺,腈,羟基(-OH),醛基(-CHO),卤素,(C1-C3)卤代烷基,硫醇(-SH),(C1-C3)硫烷基,(C1-C3)砜,(C1-C3)亚砜及其组合。
在第一实施方案中,R2是H。在该实施方案中,酚类化合物O-α-葡萄糖苷可以是例如表儿茶素没食子酸酯O-α-葡萄糖苷,圣草酚O-α-葡萄糖苷,七叶亭O-α-葡萄糖苷,漆黄素O-α-葡萄糖苷,黄颜木素O-α-葡萄糖苷,高原儿茶酸O-α-葡萄糖苷,原儿茶酸O-α-葡萄糖苷,原儿茶酸乙酯O-α-葡萄糖苷,羟基酪醇O-α-葡萄糖苷,桑橙素O-α-葡萄糖苷,去甲二氢愈创木酸O-α-葡萄糖苷,橄榄苦苷O-α-葡萄糖苷,焦儿茶酚O-α-葡萄糖苷,鼠李亭O-α-葡萄糖苷,迷迭香酸O-α-葡萄糖苷,花旗松素O-α-葡萄糖苷,3-羟基大豆苷元O-α-葡萄糖苷,3,4-二羟基二苯甲酮O-α-葡萄糖苷,咖啡酸O-α-葡萄糖苷,二氢咖啡酸O-α-葡萄糖苷,咖啡酸苯乙酯O-α-葡萄糖苷,5,3’,4’-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮O-α-葡萄糖苷,绿原酸O-α-葡萄糖苷和脱氧茜素O-α-葡萄糖苷。
在备选实施方案中,R2是OH。在该实施方案中,酚类化合物O-α-葡萄糖苷可以是例如表焙儿茶素O-α-葡萄糖苷,双氢刺槐亭O-α-葡萄糖苷,焙儿茶素O-α-葡萄糖苷,没食子酸O-α-葡萄糖苷,没食子酸丙酯O-α-葡萄糖苷和刺槐亭O-α-葡萄糖苷。
在本发明的具体实施方案中,酚类化合物O-α-葡萄糖苷如下式所示:
其中
A和B,相同或不同,是H或-α-葡糖基残基,前提条件是A和B中至少一个是-α-葡糖基残基;
R2是H或OH;和
R1是
其中R3和R4独立地是H或OH,前提条件是R3和R4中至少一个表示OH。
在具体实施方案中,R2是H。在另一个实施方案中,R2是OH。
在优选的实施方案中,R3和R4是OH。在另外的优选实施方案中,R3是H和R4是OH。在另外的优选实施方案中,R3是OH和R4是H。在特别优选的实施方案中,R2是H和R3/R4选自以下组合:OH/OH;H/OH;OH/H。在另外的优选实施方案中,R2是OH和R3/R4选自以下组合:OH/OH;H/OH;OH/H。
特别地,R2是H,R3是H和R4是OH(得到圣草酚O-α-葡萄糖苷)。或者,R2是H,R3是OH和R4是H(得到黄颜木素O-α-葡萄糖苷)。在优选的实施方案中,R2是H,并且R3和R4都是OH(得到花旗松素O-α-葡萄糖苷)。
优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖苷选自:花旗松素O-α-葡萄糖苷,圣草酚O-α-葡萄糖苷,双氢刺槐亭O-α-葡萄糖苷和黄颜木素O-α-葡萄糖苷。
在本发明的另一个具体实施方案中,酚类化合物O-α-葡萄糖苷如下式所示:
其中
A和B,相同或不同,是H或-α-葡糖基残基,前提条件是A和B中至少一个是-α-葡糖基残基;
R2是H或OH;和
R1是
其中R7选自:H,-OH或-OCOR且R8是H或OH,前提条件是,当R2是H时,R7和R8不同时是OH,和R7和R8中至少一个表示OH。
在具体实施方案中,R2是H。在另一个实施方案中,R2是OH。
在优选的实施方案中,R2是OH,R8是OH和R7是OH或OCOR。在更优选的实施方案中,R7和R8都是OH。在另外的优选实施方案中,R2是H,R8是OH和R7是OCOR。在另外的优选实施方案中,R2是H或OH,R7是–OCOR和R8是OH。更优选地,R是:
优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖选自:表焙儿茶素O-α-葡萄糖,焙儿茶素O-α-葡萄糖和表儿茶素没食子酸酯O-α-葡萄糖。
在本发明的另一个具体实施方案中,酚类化合物O-α-葡萄糖如下式所示:
其中
A和B,相同或不同,是H或-α-葡糖基残基,前提条件是A和B中至少一个是-α-葡糖基残基;
R2是H或OH;和
R1是
其中R5是OH或OCH3;R6是H或OH,R9是H或OH,R10是H,OCH3或C6H11O5,和R11是H,OH或C6H11O5,前提条件是当R5和R6同时是OH时R10和R11不能同时是H,和当R10是C6H11O5时R11是H。特别地,R6,R5和R11可以选自以下组合:
a)R6是OH和R5是OCH3和R11是H;
b)R6是OH和R5是OH和R11是OH;
c)R6是OH和R5是OH和R11是C6H11O5;和,
d)R6是H和R5是OH和R11是H;和
R9是H或OH和R10是H或OCH3或C6H11O5,
前提条件是当R10是C6H11O5时,R11是H。
在具体实施方案中,R2是H。在另一个实施方案中,R2是OH。
在优选的实施方案中,R9是OH,R10是H和R11是H,而R6是OH和R5是OCH3,或者R6是H和R5是OH。优选地,R2是H。或者,R2是OH。
在另外的优选实施方案中,R9是H和R10是OCH3或C6H11O5。在该实施方案的具体方面,R9和R11是H,R10和R5是OCH3和R6是OH。
在另外的优选实施方案中,R5和R6都是OH,R9是H或OH,R10是OH或C6H11O5,和R11是H,OH或C6H11O5,前提条件是当R10是C6H11O5时R11是H。在另外的优选实施方案中,R5和R6都是OH,R9是H或OH,R10是H,和R11是OH或C6H11O5。
在另外的优选实施方案中,R9是H和R10是H。在另外的优选实施方案中,R9是H,R10和R5是OCH3和R6是OH。
在具体实施方案中,R2,R5,R6,R9,R10和R11可以选自上述的组合。
在具体实施方案中,R2是H和R1是:
其中R6是OH和R5是OCH3(得到鼠李亭O-α-葡萄糖苷),或者R6是H和R5是OH(得到漆黄素O-α-葡萄糖苷)。
优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖选自:鼠李亭O-α-葡萄糖,漆黄素O-α-葡萄糖,刺槐亭O-α-葡萄糖,棉皮皮素O-α-葡萄糖,荭草素O-α-葡萄糖,异荭草素O-α-葡萄糖和5,3’,4’-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮O-α-葡萄糖。
在本发明的另一个具体实施方案中,酚类化合物O-α-葡萄糖如下式所示:
其中
A和B,相同或不同,是H或α-葡糖基残基,前提条件是A和B中至少一个是α-葡糖基残基;
R2是H或OH;和
R1是–(CH2)n-COOR或–(CH2)n-CONHR,n是0-2的整数。
在具体实施方案中,R2是H。在另一个实施方案中,R2是OH。
优选地,R选自:H,C1-C3烷基,优选甲基,乙基或丙基,和
在第一更优选的实施方案中,n是0和R优选是H。在第二更优选的实施方案中,n是1和R优选是H。在第三更优选的实施方案中,n是2和R优选是H。在另外的优选实施方案中,n是0和R是C1-C3烷基,优选甲基,乙基或丙基,或者
在优选的实施方案中,R1是–(CH2)n-COOR。在优选的实施方案中,R是H。
优选地,酚类化合物选自:高原儿茶酸,二氢咖啡酸,原儿茶酸乙酯,没食子酸丙酯,没食子酸,金缕梅丹宁(2’,5-二-O-没食子酰基-金缕梅糖)和原儿茶酸。
在具体实施方案中,R2是H和R1是–COOH(得到原儿茶酸O-α-葡萄糖苷)。在另一个具体实施方案中,R2是H和R1是–(CH2)2-COOH(得到氢化咖啡酸O-α-葡萄糖苷)。
本发明涵盖了其酯及其可药用盐。
优选地,酚类化合物选自:高原儿茶酸O-α-葡萄糖苷,二氢咖啡酸O-α-葡萄糖苷,原儿茶酸乙酯O-α-葡萄糖苷,没食子酸丙酯O-α-葡萄糖苷,没食子酸O-α-葡萄糖苷,金缕梅丹宁(2’,5-二-O-没食子酰基-金缕梅糖)O-α-葡萄糖苷和原儿茶酸O-α-葡萄糖苷。
在本发明的另外的具体实施方案中,酚类化合物O-α-葡萄糖如下式所示:
其中
A和B,相同或不同,是H或α-葡糖基残基,前提条件是A和B中至少一个是α-葡糖基残基;
R2是H或OH;和
R1–(CR12=CH)-COOR或–(CR12=CH)-CONHR,R12是H或C1-C6直链或环状的烷基或烯基,优选甲基,乙基,丙基,环己基或苯基,更优选甲基或苯基。优选地,R1是–(CH=CH)-COOR或–(CH=CH)-CONHR。在优选的实施方案中,R2是H。或者,R2是OH。在优选的实施方案中,R1是–(CH=CH)-COOR。在优选的实施方案中,R选自:H;
和,在R1的邻位碳处与式(I)的苯基连接的键。
在具体实施方案中,R2是H和R1是–(CH=CH)-COOH(得到咖啡酸O-α-葡萄糖苷)。本发明涵盖了其酯及其可药用盐。特别地,当R1是–(CH=CH)-COOR时,R选自1,3,4,5-四羟基环己烷羧酸并连接到3位(得到绿原酸O-α-葡萄糖苷),(R)-1-羧基-2-(3,4-二羟基苯基)乙基(得到迷迭香酸O-α-葡萄糖苷),和苯乙基(得到咖啡酸苯乙酯O-α-葡萄糖苷)。特别地,当R1是–(CR12=CH)-COOR时,R是通过OB的间位碳连接到式(II)的苯基的键给出下式:
(即,当R12是H时,则得到七叶亭O-α-葡萄糖苷,当R12是甲基时,则得到4-甲基七叶亭O-α-葡萄糖苷,和当R12是苯基时,则得到去甲黄檀素O-α-葡萄糖苷)。在具体实施方案中,R12是H。
优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖选自:咖啡酸O-α-葡萄糖苷,迷迭香酸O-α-葡萄糖苷,七叶亭O-α-葡萄糖苷,4-甲基七叶亭O-α-葡萄糖苷,去甲黄檀素(6,7-二羟基苯基香豆素)O-α-葡萄糖苷,绿原酸O-α-葡萄糖苷,咖啡酸苯乙酯O-α-葡萄糖苷,菊苣酸(二咖啡酰基酒石酸)O-α-葡萄糖苷,松果菊苷(2-(3,4-二羟基苯基)乙基O-6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基-(1→3)-O-(β-D-吡喃葡萄糖基-(1→6))-,4-(3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸酯)O-α-葡萄糖苷,β-D-吡喃葡萄糖苷O-α-葡萄糖苷和毛蕊花苷O-α-葡萄糖苷。
在本发明的另外的具体实施方案中,酚类化合物O-α-葡萄糖如下式所示:
其中
A和B,相同或不同,是H或α-葡糖基残基,前提条件是A和B中至少一个是α-葡糖基残基;
R2是H或OH;和
R1是–(CH2)n-OR,n是0-2的整数。
在具体实施方案中,R2是H。在另一个实施方案中,R2是OH。
在优选的实施方案中,n是2。优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖苷是羟基酪醇O-α-葡萄糖苷。
在本发明的另外的具体实施方案中,酚类化合物O-α-葡萄糖苷如下式所示:
其中
A和B,相同或不同,是H或α-葡糖基残基,前提条件是A和B中至少一个是α-葡糖基残基;
R2是H或OH;和
R1是–(CH2)n-COR或–(CH=CH)n-COR,n是0-2的整数。
在具体实施方案中,R2是H。在另一个实施方案中,R2是OH。
在优选的实施方案中,n是0或1和R选自:
H;C1-C3烷基,优选甲基,乙基或丙基,更优选甲基;
优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖苷选自:桑橙素O-α-葡萄糖苷,3,4-二羟基苯甲醛O-α-葡萄糖苷,3,4-二羟基二苯甲酮O-α-葡萄糖苷,紫铆花素(2’,3,4,4’-四羟基查耳酮)O-α-葡萄糖苷,3,4-二羟基苯乙酮O-α-葡萄糖苷,马里苷(2’,3,3’,4,4’-五羟基-4’-葡糖基查耳酮)O-α-葡萄糖苷和圣草酚查耳酮(2’,4’,6’,3,4-五羟基查耳酮)O-α-葡萄糖苷。
在本发明的另外的具体实施方案中,酚类化合物O-α-葡萄糖苷如下式所示:
其中
A和B,相同或不同,是H或α-葡糖基残基,前提条件是A和B中至少一个是α-葡糖基残基;
R2是H或OH;和
R1选自:
优选地,酚类化合物O-α-葡萄糖苷选自:橄榄苦苷O-α-葡萄糖苷,去甲二氢愈创木酸O-α-葡萄糖苷,焦儿茶酚O-α-葡萄糖苷,3-羟基大豆苷元O-α-葡萄糖苷和金鸡菊甙(3’,4’,6,7-四羟基-6-O-葡糖基噢哢)O-α-葡萄糖苷。
在本发明的另外的具体实施方案中,酚类化合物O-α-葡萄糖苷如下式所示:
其中
A和B,相同或不同,是H或α-葡糖基残基,前提条件是A和B中至少一个是α-葡糖基残基;
R2是H或OH;和
R1是C1-C10烃基,其与式(I)中所示的环以及R1的邻位碳一起形成稠合芳环(双环或三环)。特别地,酚类化合物O-α-葡萄糖苷可以选自:
所述稠环可以任选地被至少一个杂原子中断并且可以被一个或多个选自以下的取代基取代:(C1-C3)烷氧基,(C2-C3)酰基,(C1-C3)醇,羧基(-COOH),(C2-C3)酯,(C1-C3)胺,氨基(-NH2),酰胺(-CONH2),(C1-C3)亚胺,腈,羟基(-OH),醛基(-CHO),卤素,(C1-C3)卤代烷基,硫醇(-SH),(C1-C3)硫烷基,(C1-C3)砜,(C1-C3)亚砜及其组合。在特别优选的实施方案中,酚类化合物O-α-葡萄糖苷是:
本文所述的O-α-葡糖基残基是指葡萄糖单体,二聚体,三聚体,四聚体,五聚体或多聚体。优选地,O-α-葡糖基残基是葡萄糖单体,二聚体或三聚体,即,葡糖基,二葡糖基或三葡糖基。仍旧优选地,O-α-葡糖基残基是葡萄糖单体。在具体实施方案中,O-α-葡糖基残基通过1位的碳连接到酚类化合物。在优选的实施方案中,OA是OH和OB是O-α-葡糖基残基。在其它优选的实施方案中,OB是OH和OA是O-α-葡糖基残基。
在具体实施方案中,R可以是单糖。在其它的具体实施方案中,R是(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基。
这种盐包括可药用的酸加成盐,可药用的碱加成盐,可药用的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适当的无机酸的代表性例子包括盐酸,氢溴酸,氢碘酸,磷酸,硫酸,高氯酸等等。适当的有机酸的代表性例子包括甲酸,乙酸,三氯乙酸,三氟乙酸,丙酸,苯甲酸,肉桂酸,柠檬酸,富马酸等等。可药用无机酸或有机酸的加成盐的其它例子包括在如下中所列的可药用的盐:J.Pharm.Sci.1977,66,2,和Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl和CamilleG.编,Wermuth 2002。金属盐的例子包括锂、钠、钾、镁的盐等。铵盐和烷基化铵盐的例子包括铵盐,甲铵盐,二甲铵盐,三甲铵盐,乙铵盐,羟乙铵盐,二乙铵盐,丁铵盐,四甲铵盐等等。有机碱的例子包括赖氨酸,精氨酸,胍,diethanolamineoline等。
糖苷配基的原地释放
令人惊讶地,发明人发现本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷可通过α-葡糖苷酶裂解,导致原地释放酚类化合物。
本发明的所有的酚类化合物O-α-葡萄糖苷含至少一个O-α-葡萄糖苷键。该键可特别地通过酶如α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.20)水解,以释放葡糖基残基和糖苷配基部分。当原地实现时,这种释放具有几个优点:
-其能够在可溶糖苷形式下在给用/注射/施用后释放溶解性较差的糖苷配基(其可比糖苷衍生物更具有活性),和/或
-原地释放可以是时间依赖性的(如果通过由微生物表达的酶完成,则释放酶的量将与微生物的数量有关:菌落越密集,则发生越多的糖苷配基释放,和/或
-原地释放可以通过给用/注射/施用α-葡糖苷酶或表达这种酶活性的微生物来控制。
这些优点在化妆品或皮肤化妆品制剂中的酚类化合物的配制中是重要的。在本发明的优选的实施方案中,所述酚类化合物O-α-葡萄糖苷可以通过被与人结合的微生物表达的酶原地激活,更优选通过被与人皮肤结合的微生物表达的酶原地激活。这种与人共生的或非共生的的微生物的已知的和非详尽的例子包括链球菌,葡萄球菌,肠球菌,大肠埃希氏杆菌,杆菌,棒杆菌,丙酸杆菌。当施用到皮肤上时,本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷通过与人皮肤结合的微生物被转化为糖苷配基部分和葡糖基残基。这些细菌在人的口、肠道、生殖道和上呼吸系统中被发现。
在本发明的另外的优选实施方案中,所述酚类化合物O-α-葡萄糖苷可以被α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.20)如得自酿酒酵母的α-葡糖苷酶原地激活。
因此,本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷具有前体药物状态,因为分子的活性部分(糖苷配基)可以被原地释放。
因此,本发明涉及包括本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷或其可药用盐的药物组合物或化妆品组合物。本发明还涉及作为药物的本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷或其可药用盐。该药物可以是治疗药或预防药。本发明的的酚类化合物O葡萄糖苷具有一些活性,其中所述活性为抗病毒、抗菌、免疫刺激、抗过敏、抗高血压、抗缺血、抗心率不齐、抗血栓形成、降胆固醇、抗脂质过氧化、肝保护、抗炎、抗癌、抗诱变、抗肿瘤、抗血栓和血管舒张作用。
在具体实施方案中,组合物可另外包含O-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.20)或表达O-α-葡糖苷酶活性的微生物。优选地,O-α-葡糖苷酶来自酿酒酵母。特别地,O-α-葡糖苷酶(EC3.2.1.20)或表达O-α-葡糖苷酶活性的微生物存在于灭活形式的组合物中并且O-α-葡糖苷酶仅在给药时被激活。例如,组合物可配制成干燥形式,水的不存在导致葡糖苷酶的钝化;在加入水后,酶将变得有活性,并然后能够水解糖苷键。酶和酚类化合物O-α-葡萄糖苷可被置入两种不同的液体制剂中,两种液体制剂仅在给药时才被混合。如果酶和酚类化合物O-α-葡萄糖苷被置于相同的溶液中时,有可能使用酶可逆性抑制剂,其在给药后被稀释,从而允许酶挥发能力以水解酚类化合物O-α-葡萄糖苷。本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷和O-α-葡糖苷酶或表达O-α-葡糖苷酶活性的微生物还可被物理分离(例如微胶囊)。
本发明涉及本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷或其可药用盐在制备用于治疗或预防癌、心血管疾病、细菌感染、UVB诱导的红斑、变态反应、炎性或免疫病症的药物中的应用。特别地,癌是实体瘤,例如乳癌或结肠癌。特别的,变态反应可以是过敏性鼻结膜炎。因此,本发明还涉及治疗或预防癌、心血管疾病、细菌感染、UVB诱导的红斑、变态反应、炎性或免疫病症的方法,该方法包括给用本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷或其可药用盐。另外,该方法可以进一步包括顺序地或同时地给用O-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.20)或表达O-α-葡糖苷酶活性的微生物的步骤。优选地,O-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.20)或表达O-α-葡糖苷酶活性的微生物可以相同途径给药。
在具体实施方案中,本发明涉及本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷在制备用于局部给药(即给药到皮肤)上的药物组合物或化妆品组合物中的应用,其中由与皮肤结合的微生物产生的酶使相应的糖苷配基释放。另外,本发明涉及本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷在制备用于经口给药的药物组合物或化妆品组合物中的应用,其中由与口和肠道结合的微生物产生的酶使相应的糖苷配基释放。本发明还涉及本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷在制备用于经直肠给药的药物组合物或化妆品组合物中的应用,其中由与肠道结合的微生物产生的酶使相应的糖苷配基释放。本发明还涉及本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷在制备用于经鼻给药的药物组合物或化妆品组合物中的应用,其中由与上呼吸系统结合的微生物产生的酶使相应的糖苷配基释放。本发明还涉及本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷在制备用于经阴道给药的药物组合物或化妆品组合物中的应用,其中由与阴道结合的微生物产生的酶使相应的糖苷配基释放。
本发明还涉及本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷或其可药用盐与O-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.20)或表达O-α-葡糖苷酶活性的微生物的组合用于同时或顺序给药。当进行同时给药时,本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷或其可药用盐和O-α-葡糖苷酶(EC3.2.1.20)或表达O-α-葡糖苷酶活性的微生物在相同的或不同的组合物中被给药。
这种组合物可以包括可药用的载体、稳定剂或赋形剂。
酚类化合物作为开发其它衍生物的关键中间体的应用
本发明的酚类化合物O葡萄糖苷可单独作为化妆品或作为活性物质被直接用作活性成分,或者与其他产品(包括其它的具有协同或互补活性的活性分子)组合使用,或与稳定剂或赋形剂组合使用。这些酚类化合物的衍生物还可用作起始材料,用于另外的化学、物理或酶促改进以产生第二代衍生物。因为本发明中使用的酶促反应涉及酚类化合物的儿茶酚环上的特定的羟基位置,因此其它羟基可用在例如化学反应中以产生酯键、酰基键、硫酸酯或磷酸酯键。这种改性可改进本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷的已有活性,或者为具体应用提供了新的性质(治疗效力更高,细胞毒性更低,在由微生物释放糖苷配糖基部分后稳定性更高,……)。
所述用于化妆品应用或治疗应用的衍生物的配制
本发明的组合物可经口、非肠道、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或借助植入的储库形式被给药。本文使用的术语“非肠道”包括皮下,静脉内,肌肉内,关节内,滑液内,胸骨内,鞘内,肝内,病灶内和颅内的注射或输注技术。优选地,本发明的组合物经口、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊或经阴道给药。在优选的实施方案中,药物组合物或化妆品组合物被局部给药。
新型的化妆品产品是不断地发展的,并且将新型原材料加入到化妆品化学师选择的个人护理成分中。本发明所述的酚类化合物O-α-葡萄糖苷可容易地被并入到化妆品产品的大清单中。这种制剂是该领域技术人员公知的:其可以是霜剂、棒剂、洗发剂、淋浴凝胶剂、洗液、皂剂、乳剂、凝胶剂。这些制剂可包括其它成分,诸如但不限于:去离子水,镁,硅酸铝,黄原胶,尼龙-12,PCA钠,丙二醇,氧化铁红颜料,滑石,氧化铁黄颜料,氧化铁黑颜料,二氧化钛,硬脂酸甘油酯,硬脂酸,DEA-磷酸鲸蜡酯,羟苯甲酯,羟苯丁酯,羟苯乙酯,羟苯丙酯,异硬脂醇新戊酸酯,棕榈酸异丙酯,乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物,丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物,棕榈酸异丙酯,苯氧乙醇醋酸生育酚,甘油,三乙醇胺,硬脂酸,硬脂酸丙二醇酯,矿物油,丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物,重氮咪唑烷基,氢化聚异丁烯,棕榈酸辛酯,新戊酸十三烷基酯,异硬脂酸异硬脂醇酯,羟苯异丙酯,羟苯异丁酯,辛基十二烷醇新戊酸酯,醋酸生育酚,香料,辛基甲氧基肉硅酸酯,二苯甲酮,水杨酸辛酯,异硬脂酸异丙酯,丙二醇异鲸蜡醇聚醚-3乙酸酯,或它们的任何组合。
对于本发明的酚类化合物O-α-葡萄糖苷在治疗应用中的应用,其可被并入到不同的医学制剂如丸剂、片剂、糖浆剂、霜剂、洗液、凝胶剂中,使用例如包装,标准化,混合/均质化,无菌和非无菌微粉化,造粒/压实,过筛或其任何组合进行。所述酚类化合物O-α-葡萄糖苷的制备可包括如下的非详细列举的一些赋形剂:滑石,乳糖,硬脂酸镁,单硬脂酸甘油酯,胶体二氧化硅,沉淀二氧化硅,交联的聚乙烯基吡咯烷酮,磷酸氢钙二水合物,微晶纤维素,玉米淀粉,聚维酮,羧基甲基纤维素钠,聚山梨酯80,乳酸,卡波姆,鲸蜡醇,肉豆蔻酸异丙酯,棕榈酸异丙酯,葡萄糖,葡萄糖,三乙醇胺,甘油,果糖,蔗糖,聚合物,纳米结构。
本发明的组合物可以任何可口服剂型经口给药,所述剂型包括但不限于胶囊,片剂,水悬浮剂或溶液剂。在用于口服的片剂中,通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂诸如硬脂酸镁。对于胶囊形式口服给药,有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当水悬浮剂需要用于口服应用时,活性成分与乳化剂或助悬剂混合。如果需要,还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者,本发明的组合物可以用于直肠给药的栓剂形式被给药。这些剂型可通过将药物与在室温下是固体但是在直肠温度下是液体并因此在直肠中熔融以释放药物的适当的无刺激性的赋形剂混合。这种材料包括可可脂,蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的组合物还可局部给药,特别是当治疗目标包括可容易通过局部施用而到达的区域或器官,包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。适当的局部制剂可容易地被制备用于这些区域或器官之一。
对于局部应用,组合物可被配制在包含悬浮在或溶解在一种或多种载体中的活性组分的适当的膏剂中。用于本发明化合物的局部给药的甾类包括但是不限于矿物油,液体矿脂,白矿脂,丙二醇,聚环氧乙烷,聚环氧丙烷化合物,乳化蜡和水。或者,组合物可被配制在包含悬浮在和溶解在一种或多种可药用载体中的活性组分的适当的洗液或霜剂中。适当的载体包括但是不限于矿物油,单硬脂酸山梨糖醇酐酯,聚山梨酯60,鲸蜡基酯蜡,十六十八醇,2-辛基十二醇,苯甲醇和水。
对于眼科应用,组合物可被配制成在等渗的、经pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液,优选地,被配制成在等渗的、经pH调节的无菌盐水中的溶液,所述盐水有或者没有防腐剂诸如苄扎氯铵。或者,对于眼科应用,组合物可被配制成膏剂如矿脂。
本发明的组合物还可通过鼻气雾剂或吸入被给药。该组合物根据制药领域公知技术制备并且可被制备为在盐水中的溶液剂,采用苯甲醇或其它适当的防腐剂,增强生物利用度吸收促进剂,氟碳化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂。
本发明组合物的无菌可注射形式可是水悬浮液或油悬浮液。这些悬浮剂可根据本领域已知的技术采用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌的可注射制剂还可是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液剂或悬浮剂,例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。在可接受的媒介物和溶剂中,可采用水,林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外,通常使用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。为此目的,可采用任何温和的固定油类,包括合成的甘油一酯和甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油衍生物可用于可注射制剂中,其以原态的天然的可药用的油类如橄榄油和蓖麻油的形式,特别是其聚氧乙基化形式被使用。这些油溶液剂或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂,如羧甲基纤维素或类似的通常用在包括乳剂和悬浮剂的可药用剂型配制中的分散剂。为了制剂配制目的,其它通常使用的表面活性剂,诸如土温、司盘和其它乳化剂或通常用于制造可药用的固体、液体或其它剂型中的生物利用度增强剂也可被使用。
本发明的优点
本发明的方法优于现有方法的优点似乎从上面的描述和具体实施方式变得清楚。本发明的其它优点详细描述如下。
本发明描述了新的原始的酚类化合物O-α-的葡萄糖苷:
-原儿茶酸及其酯衍生物,
-咖啡酸及其酯衍生物,特别是迷迭香酸,绿原酸和咖啡酸苯乙酯和氢化咖啡酸或3,4-二羟基氢化肉桂酸,3,4-二羟基苯基乙酸和3,4-二羟基苯基二醇,
-七叶亭,
-花旗松素,
-黄颜木素,
-圣草酚,
-漆黄素,
-和鼠李亭。
优选地,本发明的新的原始的酚类化合物O-α-葡萄糖苷选自:表儿茶素没食子酸酯O-α-葡萄糖苷,圣草酚O-α-葡萄糖苷,七叶亭O-α-葡萄糖苷,漆黄素O-α-葡萄糖苷,黄颜木素O-α-葡萄糖苷,高原儿茶酸O-α-葡萄糖苷,原儿茶酸O-α-葡萄糖苷,原儿茶酸乙酯O-α-葡萄糖苷,羟基酪醇O-α-葡萄糖苷,桑橙素O-α-葡萄糖苷,去甲二氢愈创木酸O-α-葡萄糖苷,橄榄苦苷O-α-葡萄糖苷,焦儿茶酚O-α-葡萄糖苷,鼠李亭O-α-葡萄糖苷,迷迭香酸O-α-葡萄糖苷,花旗松素O-α-葡萄糖苷,3-羟基大豆苷元O-α-葡萄糖苷,3,4-二羟基二苯甲酮O-α-葡萄糖苷,咖啡酸O-α-葡萄糖苷,二氢咖啡酸O-α-葡萄糖苷,咖啡酸苯乙酯O-α-葡萄糖苷,5,3’,4’-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮O-α-葡萄糖苷,绿原酸O-α-葡萄糖苷,脱氧茜素O-α-葡萄糖苷,表焙儿茶素O-α-葡萄糖苷,双氢刺槐亭O-α-葡萄糖苷,焙儿茶素O-α-葡萄糖苷,没食子酸O-α-葡萄糖苷,没食子酸丙酯O-α-葡萄糖苷和刺槐亭O-α-葡萄糖苷。
这些酚类化合物O的葡萄糖苷在化妆品和治疗领域中很令人感兴趣,并表现出改善的水溶性。实际上,在相同的生理条件,与相应的糖苷配基相比,水溶性增加至少20、30或50倍。
这些酚类化合物O-α-葡萄糖苷具有增加的生物利用度。这些酚类化合物O-α-葡萄糖苷可通过被与人共生的微生物水解形成最初的酚结构而被“原地活化”,给出了在化妆品和治疗应用中很令人感兴趣的“前体药物”状态。它们还可使用诸如由酿酒酵母产生的α-葡糖苷酶的α-葡糖苷酶激活。
这些以被证实的、可靠的、低成本的、“绿色化学”的酶促方法获得的新的酚类化合物O葡萄糖苷确保了这些产物的高质量(由于所用酶的专一性和选择性)。
实施例
本发明的任何其它实施方案和优点可从以下的实施例清楚地了解,以下实施例是本发明实施方案的例证,不构成对权利要求所要求保护的本发明的范围的限制。
实施例1:葡糖基化花旗松素的合成;非常纯的葡糖基化花旗松素的水溶性和葡糖基化衍生物分子在4℃到45℃温度下的稳定性
用于合成葡糖基化花旗松素的条件如下(对于1升反应介质而言的量):
通过以表中所示顺序混合各种溶液首先获得不含酶的反应介质。在足够达到所需的30℃(+/-0.2℃)温度的时段内将混合物在30℃温育。然后通过引入酶制备物使反应开始。反应介质可适度地被搅拌。
酶制备物如下获得:将用滴定法测量的酶活性为4到6U/ml的肠膜明串珠菌NRRLB512-F的培养肉汤进行离心以将微生物细胞与含酶液体完全分离。然后通过切向超滤作用将离心上清液浓缩4到10倍(分子量截断值为100kDa)。然后将残余物用20mM的乙酸盐缓冲剂(包含10mg/L的氯化钙二水合物)稀释4倍,然后浓缩4倍,以广泛地除去含酶细胞培养基中的残留的低分子量组分。然后将纯化的酶制备物以冷冻形式储存(-20℃)或进行冷冻干燥达数月而无活性损失。作为一般程序,酶制备物的活性通过增加保留物的浓度进行调节,从而酶制备物的体积不高于合成反应介质的最终体积的20%。
将反应介质在30℃(+/-0.2℃)下温育22小时。从反应介质中取出小份的反应介质并用含40/60的比的甲醇和水的溶液稀释50倍。然后通过HPLC分析甲醇溶液。
分析条件如前所述,除了甲醇浓度如下所示(方法2):
-溶剂A:包含1%v/v乙酸的除去离子水
-溶剂B:包含1%v/v乙酸的HPLC级甲醇
-0到10分钟:60%A;40%B;1ml/分钟
-10到12分钟:60%到20%(线性);40%到80%B(线性);1ml/分钟
-12到14分钟:20%A;80%B;1ml/分钟
-14到16分钟:20%到60%(线性);80%到40%B(线性);1ml/分钟
-16到25分钟:60%A;40%B;1ml/分钟
-25分钟:下次注射。
图7表示在刚好开始温育时,包含花旗松素作为葡萄糖苷受体的反应介质的HPLC色谱图(289nm)。在8.15分钟的主要峰相当于花旗松素。
图8表示在温育22小时后,包含花旗松素作为葡萄糖苷受体的反应介质的HPLC色谱图(289nm)。观察到保留时间为6.15分钟的峰。
图9表示在约8.15分钟洗脱的峰的质谱,图10表示紫外线吸收光谱;该物质是花旗松素(m/z[M-H]:302,96和m/z[M-H-H2O]:284.96)其分子量是304。
图11表示在约6.15分钟洗脱的峰的质谱,图12表示紫外线吸收光谱;相应物质是花旗松素葡萄糖苷(m/z[M-H]:464.98)因为其分子量是466。
在9.33和12.75分钟洗脱的物质是在花旗松素制备中发现的多酚化合物。
图13表示在进行纯化以除去酶、右旋糖酐、果糖和DMSO和残留的花旗松素级分之后,包含花旗松素和花旗松素葡萄糖苷的含水溶液的HPLC色谱图。洗脱条件如前所述,其中甲醇的初始含量为10%(方法1)。花旗松素在24.01分钟被洗脱,和花旗松素葡萄糖苷在22.33分钟被洗脱。
花旗松素葡萄糖苷已经进行深入地纯化以尽可能地降低花旗松素的浓度。最终获得用滴定法测量具有高于93mM的花旗松素葡萄糖苷,花旗松素残余浓度低于2mM的溶液。(图14;花旗松素在8.95分钟被洗脱,和花旗松素葡萄糖苷在6.55分钟被洗脱)。
花旗松素葡萄糖苷的浓度如下测定:在使用被精确表征的花旗松素制备物(SIGMA)确立花旗松素的摩尔浓度和峰面积之间的关系后,通过将面积和浓度之间的关系应用到花旗松素葡萄糖苷上而测定花旗松素葡萄糖苷的浓度,因为花旗松素和花旗松素葡萄糖苷具有相同的UV光谱。然后,用花旗松素葡萄糖苷的分子量值(466)乘摩尔浓度得到用g/L表示的浓度。而花旗松素在25℃水中的溶解度经过测量为1.19g/L(3.91mM),花旗松素葡萄糖苷在25℃水中的溶解度高于43.5g/L(93.2mM)。
因此根据所述方法可合成新的物质,即,花旗松素葡萄糖苷,其分子量为466,在约25℃水中的溶解度高于93mM,相当于与花旗松素残余物有关的水溶解度增加高于23倍。花旗松素葡萄糖苷可以根据上述技术(树脂吸附,洗脱,浓缩,液-液提取,除去溶剂和浓缩并最终干燥)进行纯化。
花旗松素葡萄糖苷溶液可在较长时段内储存而不损失糖苷键,并且具有相当令人满意的抗氧化性。
使用在4℃、22℃、37℃和45℃的恒温箱进行加速储存期限研究4个月。频繁地测量花旗松素葡萄糖苷的含量,并粗略地对比颜色和气味。花旗松素葡萄糖苷含量如前所述通过HPLC测定(将小份溶液500倍稀释并使用方法2进行分析;检测波长:210-400nm)。
下表描述了在不同的储存温度下花旗松素葡萄糖苷的量的测量值-存储时间。
在无论那种贮藏温度下都未观察到颜色和气味改变。
因此,在花旗松素和葡萄糖部分之间的葡萄糖苷在上述的试验条件下是稳定的。在37℃和45℃下,观察到花旗松素葡萄糖苷的轻微降解大概是由于氧化所致:实际上,在相应的溶液中没有观察到表明糖苷键水解的花旗松素浓度的增加。在上述条件下,花旗松素葡萄糖苷的半衰期估计为:在37℃下为1.6年,在45℃下为0.67年。
本实施例证明了花旗松素葡萄糖苷在苛刻的储存条件下具有高的化学稳定性。
实施例2:DMSO浓度对花旗松素葡萄糖苷的合成效率的影响
花旗松素葡萄糖苷的酶促合成如实施例1所述进行,但是存在以下例外:
·酶浓度是1U/ml
·DMSO浓度是35%、25%、15%或5%。
在温育22小时后,在四种反应介质中的花旗松素葡萄糖苷的相对浓度如下表所示。
对于花旗松素葡萄糖苷的合成,最佳的DMSO浓度似乎处在显著低于30%并接近于15%的值。
实施例3:花旗松素葡萄糖苷被人皮肤菌群的活化
皮肤菌群单独地从5个供体被收集。每个供体的前臂和前额用饱和有NaCl溶液(v=5mL,8g/l)的棉-毛拭子挂擦。在每次挂擦之后,将拭子分配在剩余的NaCl溶液中并积压以释放被采样的材料。在两个前臂上进行挂擦/挤压和在前额上进行三次挂擦/挤压进行两轮后,获得的题述(trouble)制备物经过过滤(40μm)以除去鳞片并最终进行离心(4℃,5000g,15min)。将微生物小球再悬浮在NaCl溶液(v=1mL,8g/l)中并在600nm下通过OD进行表征。
将5个微生物样品混合形成最终的微生物悬浮液以供测试。使用Hickey-Tresner培养基(1.0g/L的酵母抽提物,1.0g/L的肉类抽提物,2.0g/L的酪蛋白胨,10.0g/L的淀粉,20mg/l的六水合氯化钴;pH=6)对微生物细胞进行培养。微生物生长在100毫升的锥形依氏烧瓶中在37℃下在连续搅拌(100rpm)下进行。无菌培养肉汤(20ml)被掺入0.1毫升的悬浮液。通过在600nm下测量OD控制微生物生长。
花旗松素葡萄糖苷如实施例1所述获得(相当于图14报导的HPLC色谱的高纯度制备物)。在第0天加入或不加入花旗松素葡萄糖(V=0.5mL的0.20μm无菌溶液),通过在缺乏花旗松素葡萄糖苷的条件下生长最终的微生物悬浮液制备对照。
在将小份细胞培养基离心后,上清液用比例为40/60的甲醇和水的溶液稀释4倍,并且通过HPLC测定上清液中的花旗松素葡萄糖苷和花旗松素的浓度(方法2)。
图15表示在Hickey-Tresner培养基中1周后有表观细菌生长。从第3天到第7天,在花旗松素葡萄糖苷存在时的表观生物质产生高于不存在花旗松素葡萄糖苷时的表观生物质产生。这可被解释为:在细菌水解条件下,由于葡萄糖从花旗松素葡萄糖苷中的释放所导致的更高浓度的碳和能源。
在图16中,在前三天检测不到花旗松素葡萄糖苷的水解。在温育三天后,大概是当碳和能源变得有限时,花旗松素葡萄糖苷的浓度以显著方式减少并且附随地出现糖苷配基类黄酮花旗松素。来自人皮肤菌群的菌落所经历的营养应激可能刺激葡糖基残基经由分泌的酶的作用而发生的释放。
本实施例说明了人皮肤菌群识别并且能够以高产量水解类黄酮糖苷键,为递送活性成分提供了新型路径。
实施例4:花旗松素葡萄糖苷通过α-葡糖苷酶制备物的活化
花旗松素葡萄糖苷在α-葡糖苷酶酶存在的条件下在以下条件下进行温育:
-花旗松素葡萄糖苷如实施例1所述获得(相当于图14报道的HPLC色谱的高纯度制备物):0.25毫升;
-α-葡糖苷酶(得自酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae);FLUKA 70797;批号0641337/1;活性:5.8U/mg):50.1mg在5ml的磷酸钾缓冲液(0.1M,pH 7.3)中;在对照反应介质中没有酶;
-温度:30℃;
-适度搅拌。
小份用甲醇稀释2倍后,通过HPLC分析反应介质(方法2)。
在温育18小时后,在不含α-葡糖苷酶酶的反应介质中,花旗松素葡萄糖苷分子保持不变,而在α-葡糖苷酶的酶存在的条件下,花旗松素葡萄糖苷分子完全变成花旗松素。
这些结果表明了被分离的特异性水解α-葡糖苷键的酶能够水解花旗松素葡萄糖苷分子:这说明了花旗松素葡萄糖苷分子包含花旗松素和葡萄糖,葡萄糖通过α-葡糖苷键与花旗松素的羟基连接。为此,合成的新的葡萄糖苷衍生物是要求保护的O-α-D-葡萄糖苷衍生物。
实施例5:焦儿茶酚,原儿茶酸和原儿茶酸乙酯的O-α-D-糖苷的酶促合成。
反应介质如实施例1所述制备,花旗松素用焦儿茶酚(SIGMA,reference C 9510)代替,或用原儿茶酸(ALDRICH,reference D10,980-0)代替或用原儿茶酸乙酯(ALDRICH,reference E 2,485-9)代替。
在温育21小时后,将每个反应介质的样品用包含比例为40/60的甲醇和水的溶液稀释5倍,并然后通过HPLC进行分析(方法1)。
结果如下表所示。
因此有可能根据上述方法合成新的焦儿茶酚、原儿茶酸和原儿茶酸乙酯的葡糖基化衍生物:得到的产物是一组包含至少一葡糖基化、二葡糖基化、三葡糖基化和四葡糖基化衍生物的物质。
实施例6:咖啡酸、3,4-二羟基氢化肉桂酸(氢化咖啡酸)和迷迭香酸的O-α-D-糖苷的酶促合成。
反应介质如实施例1所述制备,花旗松素用咖啡酸(SIGMA,reference C 0625)代替,或用3,4-二羟基氢化肉桂酸(ALDRICH,reference D10,980-0)代替或用迷迭香酸(FLUKA,reference 44699;迷迭香酸在反应介质中的浓度是1g/L)代替。
在温育21小时后,将每个反应介质的样品用包含比例为40/60的甲醇和水的溶液稀释5倍,并然后通过HPLC进行分析(方法1)。
结果如下表所示。
因此有可能根据上述方法合成新的咖啡酸、氢化咖啡酸和迷迭香酸的葡糖基化衍生物:得到的产物是一组包含至少一葡糖基化、二葡糖基化、三葡糖基化和四葡糖基化衍生物的物质。就氢化咖啡酸而言,其明显显示两个羟基都被取代:实际上,可看到至少两个系列的衍生物,这两个系列的衍生物都包含至少一葡糖基化(344)、二葡糖基化(506)、三葡糖基化(668)、四葡糖基化(830)和五葡糖基化(992)的衍生物。这表明,在本领域技术人员不可预测的某些情况下,被羟基化的两个基团都可接受葡萄糖部分。
实施例7:3,4-二羟基扁桃酸、七叶亭和七叶苷的O-α-D-糖苷的酶促合成。
反应介质如实施例1所述制备,花旗松素用3,4-二羟基扁桃酸(ALDRICH,reference 151610)代替,或用七叶亭(ALDRICH,reference24,657-3)或七叶苷(SIGMA,reference E 8250)代替。
在温育21小时后,将每个反应介质的样品用包含比例为40/60的甲醇和水的溶液稀释5倍,并然后通过HPLC进行分析(方法1)。
结果如下表所示。
3,4-二羟基扁桃酸包含焦儿茶酚结构,花旗松素,焦儿茶酚,原儿茶酸,咖啡酸:然而,在本发明条件下没有合成出3,4-二羟基扁桃酸的葡糖基化衍生物。
令人意外的是,6,7-二羟基香豆素骨架也是得到一系列葡糖基化七叶亭的葡萄糖苷受体。必需强调的是,合成的七叶亭一葡萄糖苷的保留时间为15.65分钟,而天然的葡糖基化七叶亭(七叶苷或七叶亭6-O-β-D-吡喃葡萄糖苷)的保留时间为13.69分钟:这毫无疑问地是由于在天然分子的情况下苷键是α-型,而在七叶苷中的苷键是β-型。
令人意外的是,七叶苷葡萄糖苷受体大概是由于其葡萄糖部分所致。
实施例8:没食子酸、没食子酸丙酯和表焙儿茶素没食子酸酯的O-α-D-糖苷的酶促合成。
反应介质如实施例1所述准备,花旗松素用没食子酸(FLUKA,reference 48630)代替,或用没食子酸丙酯(SIGMA,reference P3130)或用表焙儿茶素没食子酸酯(SIGMA,reference 44699)代替,并且DMSO浓度减少至15%v/v。
在温育6小时后,每个反应介质的样品用包含比例为40/60的甲醇和水的溶液稀释5倍,然后使用前述的HPLC设备并结合后文所述的洗脱液A(含1%v/v的乙酸的去离子水)和洗脱液B(含1%v/v的乙酸的HPLC级甲醇)进行分析。
结果如下表所示。
分析条件:
G1:流速1ml/min;从0-10分钟:B线性增加,从10%到20%;10到25分钟;B线性增加,从20%到50%;25到30分钟:B在50%稳定;30到35分钟:B线性降低,从50%到10%。
G6:流速1ml/min;0到20分钟:B线性增加,从2.5%到25%;20到25分钟:B在25%稳定;25到28分钟:B线性降低,25%到2.5%。
因此有可能根据上述方法合成新的没食子酸、没食子酸丙酯和表焙儿茶素没食子酸酯的葡糖基化衍生物:得到的产物是一组包含至少一葡糖基化衍生物的物质。
实施例9:咖啡酸苯乙酯、绿原酸和3,4-二羟基二苯甲酮的O-α-D-糖苷的酶促合成。
反应介质如实施例1所述准备,花旗松素用咖啡酸苯乙酯(SIGMA,referenceC8221)代替,或用绿原酸(SIGMA,reference C3878)或用3,4-二羟基二苯甲酮(ALDRICH,reference 579815)代替,并且DMSO浓度是15%和25%v/v。
在温育6小时后,每个反应介质的样品用包含比例为40/60的甲醇和水的溶液稀释5倍,然后使用前述的HPLC设备并结合后文所述的洗脱液A(含1%v/v的乙酸的去离子水)和洗脱液B(含1%v/v的乙酸的HPLC级甲醇)进行分析。
结果如下表所示。
分析条件:
G1:参见实施例8
G2:流速1ml/min;0到20分钟:B线性增加,从40%到80%;20到22分钟:B在80%稳定;22到27分钟:B线性降低,80%到40%。
因此有可能根据上述方法合成新的咖啡酸苯乙酯、绿原酸和3,4-二羟基二苯甲酮的葡糖基化衍生物:得到的产物是一组包含至少一葡糖基化衍生物的物质。
实施例10:儿茶素、圣草酚、漆黄素、橄榄苦苷和去甲二氢愈创木酸的O-α-D-糖苷的酶促合成。
反应介质如实施例1所述准备,花旗松素用儿茶素(FLUKA,reference 22110)代替,或用圣草酚(EXTRASYNTHESE,reference 0056)代替,或用漆黄素(SIGMA,referenceF4043)代替,或用橄榄苦苷(EXTRASYNTHESE,reference 0204)或用去甲二氢愈创木酸(EXTRASYNTHESE,reference 6135)代替,并且DMSO浓度是15%和25%v/v。
在温育6小时后,每个反应介质的样品用包含比例为40/60的甲醇和水的溶液稀释5倍,然后使用前述的HPLC设备并结合后文所述的洗脱液A(含1%v/v的乙酸的去离子水)和洗脱液B(含1%v/v的乙酸的HPLC级甲醇)进行分析。
结果如下表所示。
分析条件:
G1:参见实施例8
G2:参见实施例9
因此有可能根据上述方法合成新的儿茶素、圣草酚、漆黄素、橄榄苦苷和去甲二氢愈创木酸的葡糖基化衍生物:得到的产物是一组包含至少一葡糖基化衍生物的物质。
实施例11:在严格的含水介质中儿茶素、3,4-二羟基苯甲酸、没食子酸、迷迭香酸、咖啡酸和绿原酸的O-α-D-糖苷的酶促合成
反应介质如实施例1所述制备,花旗松素用7.5g/L浓度的儿茶素(FLUKA,reference 22110)代替,或用9.0g/L浓度的3,4-二羟基苯甲酸(ALDRICH,reference D10,980-0)代替,或用9.0g/L浓度的没食子酸(FLUKA,reference 48630)代替,或用7.5g/L浓度的迷迭香酸(FLUKA,reference 44699)代替,或用9.0g/L浓度的咖啡酸(SIGMA,referenceC0625)或用7.5g/L浓度的绿原酸(SIGMA,reference C3878)代替。省略了DMSO的使用,而乙酸钠缓冲剂浓度增加到100mM并且酶活性降低至1.0U/ml。
在温育6小时后,每个反应介质的样品用包含比例为40/60的甲醇和水的溶液稀释5倍,然后使用前述的HPLC设备并结合后文所述的洗脱液A(含1%v/v的乙酸的去离子水)和洗脱液B(含1%v/v的乙酸的HPLC级甲醇)进行分析。
结果如下表所示。
分析条件:
G1:参见实施例8
因此有可能根据上述方法在缺乏有机溶剂的条件下合成新的儿茶素、没食子酸、咖啡酸、3,4-二羟基苯甲酸、迷迭香酸和绿原酸的葡糖基化衍生物:得到的产物是一组包含至少一葡糖基化衍生物的物质。
实施例12:关于柔花酸、茜素、肾上腺素、芦丁和黄芩素的O-α-D-糖苷的酶促合成的尝试。
反应介质如实施例1所述准备,花旗松素用柔花酸(FLUKA,reference 45140)代替,或用芦丁(SIGMA,reference R5143)代替,或用茜素(EXTRASYNTHESE,reference 0411)代替,或用肾上腺素(SIGMA,reference E4250)代替,或用黄芩素(FLUKA,reference11712)代替。DMSO浓度是25%v/v。
在温育6小时和21小时后,每个反应介质的样品用包含比例为40/60的甲醇和水的溶液稀释5倍,然后使用前述的HPLC设备并结合后文所述的洗脱液A(含1%v/v的乙酸的去离子水)和洗脱液B(含1%v/v的乙酸的HPLC级甲醇)进行分析。
结果如下表所示。
分析条件:
G1:参见实施例8
G2:参见实施例9
G6:参见实施例8
G4:流速1ml/min;从0-10分钟:B线性增加,从40%到80%;10到15分钟:B在80%稳定;15到20分钟:B线性降低,80%到40%。
尽管供试物质包含焦儿茶酚结构,但是环的取代基不允许它们被酶所识别。在芦丁的情况中,3-O-芸香苷的糖部分似乎对于酶识别非常重要,因为槲皮素在3’和/或4’位被葡糖基化(BERTRAND等),而芦丁无此作用。
柔花酸
芦丁
茜素
肾上腺素
黄芩素
Claims (4)
2.根据权利要求1所述的方法,其中葡聚糖蔗糖酶得自肠膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)NRRL B-512F。
3.根据权利要求1或2的方法制备的酚类化合物O-α-葡萄糖苷,其中酚类化合物O-α-葡萄糖苷选自原儿茶酸乙酯O-α-葡萄糖,没食子酸丙酯O-α-葡萄糖,没食子酸O-α-葡萄糖和原儿茶酸O-α-葡萄糖。
4.药物组合物或化妆品组合物,其包括权利要求3的酚类化合物O-α-葡萄糖苷。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06290972.6 | 2006-06-14 | ||
EP06290972A EP1867729A1 (en) | 2006-06-14 | 2006-06-14 | Water soluble phenolics derivatives with dermocosmetic and therapeutic applications |
CN200780022307.XA CN101611148B (zh) | 2006-06-14 | 2007-06-13 | 用于皮肤化妆应用和治疗应用的水溶性的酚类衍生物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200780022307.XA Division CN101611148B (zh) | 2006-06-14 | 2007-06-13 | 用于皮肤化妆应用和治疗应用的水溶性的酚类衍生物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105838758A CN105838758A (zh) | 2016-08-10 |
CN105838758B true CN105838758B (zh) | 2020-03-06 |
Family
ID=37460272
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200780022307.XA Active CN101611148B (zh) | 2006-06-14 | 2007-06-13 | 用于皮肤化妆应用和治疗应用的水溶性的酚类衍生物 |
CN201610139989.3A Active CN105838758B (zh) | 2006-06-14 | 2007-06-13 | 用于皮肤化妆应用和治疗应用的水溶性的酚类衍生物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200780022307.XA Active CN101611148B (zh) | 2006-06-14 | 2007-06-13 | 用于皮肤化妆应用和治疗应用的水溶性的酚类衍生物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20090233876A1 (zh) |
EP (2) | EP1867729A1 (zh) |
JP (1) | JP5607925B2 (zh) |
KR (1) | KR101165496B1 (zh) |
CN (2) | CN101611148B (zh) |
AT (1) | ATE554180T1 (zh) |
AU (1) | AU2007260024A1 (zh) |
CA (1) | CA2654480C (zh) |
ES (1) | ES2384275T3 (zh) |
HK (1) | HK1128588A1 (zh) |
PL (1) | PL2027279T3 (zh) |
WO (1) | WO2007144368A2 (zh) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2202237A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-06-30 | Libragen | Hydrosoluble [6)-O-alpha-d-glcp-(1->]n-6-o-bêta-d-glcp-(1->-phenllic derivatives with dermocosmetic, nutritional and therapeutic applications, and compositions containing said water soluble compounds |
KR101048355B1 (ko) * | 2009-01-07 | 2011-07-14 | 전라남도 | 클로로제닉산 배당체의 제조방법 |
KR101048354B1 (ko) * | 2009-01-07 | 2011-07-14 | 전라남도 | 카페익산 배당체의 제조방법 |
FR2958157B1 (fr) | 2010-04-02 | 2012-06-29 | Libragen | Composition cosmetique et pharmaceutique comprenant du n-acetyl-glucosamine-6-phosphate |
JPWO2012029160A1 (ja) * | 2010-09-02 | 2013-10-28 | 株式会社メニコン | 安定化ポリフェノール溶液及びポリフェノール溶液の安定化方法 |
FR2964570A1 (fr) * | 2010-09-09 | 2012-03-16 | Burgundy | Procede de preparation d'un extrait de centella asiatica |
CN102174622B (zh) * | 2011-01-17 | 2012-12-19 | 南京工业大学 | 一种S-α-D-葡萄糖苷-L-半胱氨酸的酶促合成方法 |
JP5783784B2 (ja) * | 2011-04-25 | 2015-09-24 | オリザ油化株式会社 | 一酸化窒素産生抑制剤 |
KR101432747B1 (ko) * | 2012-05-23 | 2014-08-22 | 부산대학교 산학협력단 | 알파-치커린, 이를 포함하는 항암제 및 건강기능식품 |
US9023826B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-05-05 | L'oreal S.A. | Compositions containing adenosine and the hydrotropes caffeine and nicotinamide for cosmetic use |
US9072919B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-07-07 | L'oreal S.A. | Synergistic antioxidant cosmetic compositions containing at least one of baicalin and taxifolin, at least one of caffeine and nicotinamide, at least one of vitamin C and resveratrol and ferulic acid |
EP2906547B2 (en) | 2012-10-12 | 2022-10-26 | L'Oréal | Cosmetic compositions containing at least one hydrotrope and at least one active compound |
US9107853B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-08-18 | L'oreal S.A. | Compositions containing phenolic compounds and hydrotropes for cosmetic use |
US9018177B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-04-28 | L'oreal S.A. | Cosmetic compositions for increasing bioavailability of the active compounds baicalin and/or vitamin C |
CN103088078B (zh) * | 2013-02-04 | 2015-07-01 | 江苏科技大学 | 咖啡酸丙酯的脂肪酶促合成方法 |
CN103304606B (zh) * | 2013-06-25 | 2015-06-10 | 山东大学 | 咖啡酸糖苷衍生物及其制备方法 |
US9669242B2 (en) | 2013-07-01 | 2017-06-06 | L'oreal | Compositions containing at least two phenolic compounds, a lipid-soluble antioxidant and at least one hydrotrope for cosmetic use |
JP2015140307A (ja) * | 2014-01-28 | 2015-08-03 | 一丸ファルコス株式会社 | ロスマリン酸又はその配糖体を有効成分とするキネシン抑制剤 |
FR3018821A1 (fr) | 2014-03-24 | 2015-09-25 | Agronomique Inst Nat Rech | Nouveaux flavonoides o-alpha-glucosyles sur le cycle b, procede d'obtention et utilisations |
KR101573420B1 (ko) | 2014-07-08 | 2015-12-01 | 인하대학교 산학협력단 | (3r)-5-[[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-5,7-디하이드록시-4-옥소-크로멘-8-일]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-일]메톡시]-3-하이드록시-3-메틸-5-옥소-펜타노익엑시드 화합물을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물 및 이의 용도 |
CN104098624B (zh) * | 2014-07-29 | 2016-04-13 | 新疆农业大学 | 一种结合型昆仑雪菊查耳酮糖苷化合物的制备及应用 |
WO2017073854A1 (ko) * | 2015-10-30 | 2017-05-04 | 고려대학교산학협력단 | 단순 페놀릭 배당 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 피부미백 또는 주름개선용 조성물 |
KR20190031426A (ko) | 2016-01-15 | 2019-03-26 | 함부르크대학교 | 람노실화된 플라보노이드의 제조 방법 |
AU2017207867A1 (en) * | 2016-01-15 | 2018-08-09 | Universität Hamburg | Flavonoide-type compounds bearing an O-rhamnosyl residue |
CN108853086A (zh) * | 2017-05-15 | 2018-11-23 | 苏州凯祥生物科技有限公司 | 儿茶素类和表儿茶素类化合物用于上调MicroRNA-150表达水平的用途 |
CN108853085A (zh) * | 2017-05-15 | 2018-11-23 | 苏州凯祥生物科技有限公司 | 儿茶素类和表儿茶素类化合物用于上调MicroRNA-126表达水平的用途 |
JP7174757B2 (ja) | 2017-07-04 | 2022-11-17 | イントゥーセル,インコーポレーティッド | 切断可能なリンカーを含む化合物及びその使用 |
CN108409509B (zh) * | 2017-11-08 | 2020-12-18 | 江西省农业科学院土壤肥料与资源环境研究所 | 农业组合物及其制备方法 |
EP3488849A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-29 | Assistance Publique, Hopitaux De Paris | Epigallocathechin gallate solution |
CN107858335B (zh) * | 2017-12-25 | 2021-07-16 | 南京华狮新材料有限公司 | 蔗糖磷酸化酶突变体及其在生产甘油葡萄糖苷中应用 |
US10897045B2 (en) * | 2018-04-11 | 2021-01-19 | Ut-Battelle, Llc | Crosslinked functional binders and their use in silicon-containing anodes of lithium-ion batteries |
CN108997459B (zh) * | 2018-06-22 | 2022-06-21 | 陕西帕尼尔生物科技有限公司 | 一种具有抗氧化活性的秦皮甲素硫代二丙酸酯化合物及其合成方法 |
KR102128454B1 (ko) * | 2018-09-20 | 2020-07-01 | 한국한의학연구원 | 마크루린을 포함하는 피부 미백용 조성물 |
KR102110363B1 (ko) * | 2018-10-26 | 2020-05-15 | 한국한의학연구원 | 마크루린을 유효성분으로 포함하는 식품 갈변 방지용 조성물 |
GB201817625D0 (en) | 2018-10-29 | 2018-12-12 | Givaudan Sa | Hair care active agent |
CN109481433A (zh) * | 2019-01-03 | 2019-03-19 | 南京中医药大学 | Dehydrophyllodulcin在制备抗肿瘤转移药物中的应用 |
EP3744312B1 (en) | 2019-05-29 | 2022-03-23 | Assistance Publique, Hopitaux De Paris | Green tea catechins eutectic system |
CN110051671B (zh) * | 2019-06-11 | 2020-12-29 | 北京中医药大学 | 马齿苋酰胺e用于制备治疗缺血性心脏病的药物的用途 |
CN110981925B (zh) * | 2019-11-18 | 2021-05-25 | 福州百草堂医药科技有限公司 | 二氢燕麦生物碱d葡萄糖苷或其盐类化合物及其在化妆品中的应用 |
CN111419748B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-09-30 | 蓝脑科技(厦门)有限公司 | 具有皮肤晒后修复功能的海藻寡糖组合物、制法及其应用 |
CN115551523A (zh) * | 2020-05-27 | 2022-12-30 | 利斯科生物科技有限公司 | 包含明串珠菌属菌株作为有效成分的癌症的预防或治疗用药物组合物 |
CN111704639B (zh) | 2020-06-03 | 2021-09-03 | 江南大学 | 核桃分心木中酚酸葡萄糖苷类化合物的分离方法及应用 |
CN111658631A (zh) * | 2020-06-11 | 2020-09-15 | 广东盛普生命科技有限公司 | 没食子酸及其衍生物和结构类似物在制备抗冠状病毒药物方面的应用 |
CN112553275B (zh) * | 2020-12-30 | 2023-05-09 | 南京师范大学 | 一种植物中苯乙醇苷成分生物转化的方法 |
CN113412857A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-09-21 | 北京市农林科学院 | 一种含原儿茶酸酯的果蔬杀菌保鲜剂 |
CN114195640B (zh) * | 2021-12-27 | 2024-03-12 | 攀枝花学院 | 羟基酪醇及其中间体的合成工艺 |
CN114469926B (zh) * | 2022-01-28 | 2023-06-27 | 吉林省健维天然生物科技有限公司 | 二氢槲皮素的新用途及二氢槲皮素水凝胶的制备方法 |
CN114674958B (zh) * | 2022-03-25 | 2023-06-06 | 天津中医药大学 | 一种大皂角中活性成分含量的测定方法 |
KR20240023004A (ko) * | 2022-08-12 | 2024-02-20 | 포항공과대학교 산학협력단 | 고시페틴을 포함하는 지방간 개선용 조성물 |
GB202216603D0 (en) | 2022-11-08 | 2022-12-21 | Givaudan Sa | Methods |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1249308A (zh) * | 1998-09-30 | 2000-04-05 | 北京中医药大学 | 从老鹳草中提取的新化合物及其药物制剂 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4968438A (en) * | 1987-09-18 | 1990-11-06 | Nalco Chemical Company | Gallic acid as an oxygen scavenger |
JP3134233B2 (ja) | 1991-07-26 | 2001-02-13 | 株式会社林原生物化学研究所 | α−グリコシル ケルセチンとその製造方法並びに用途 |
KR100683236B1 (ko) * | 2000-03-28 | 2007-02-15 | 에자끼구리고가부시키가이샤 | 당 전이물의 제조방법 |
JP4393998B2 (ja) * | 2002-07-11 | 2010-01-06 | 三井化学株式会社 | 配糖体の製造方法 |
SE0400355D0 (sv) * | 2004-02-17 | 2004-02-17 | Synbiotics Ab | New synbiotec use |
-
2006
- 2006-06-14 EP EP06290972A patent/EP1867729A1/en not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-06-13 KR KR1020097000747A patent/KR101165496B1/ko active IP Right Grant
- 2007-06-13 PL PL07730118T patent/PL2027279T3/pl unknown
- 2007-06-13 EP EP07730118A patent/EP2027279B1/en active Active
- 2007-06-13 WO PCT/EP2007/055815 patent/WO2007144368A2/en active Application Filing
- 2007-06-13 CN CN200780022307.XA patent/CN101611148B/zh active Active
- 2007-06-13 ES ES07730118T patent/ES2384275T3/es active Active
- 2007-06-13 CA CA2654480A patent/CA2654480C/en active Active
- 2007-06-13 JP JP2009514791A patent/JP5607925B2/ja active Active
- 2007-06-13 US US12/304,212 patent/US20090233876A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-13 AU AU2007260024A patent/AU2007260024A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-13 AT AT07730118T patent/ATE554180T1/de active
- 2007-06-13 CN CN201610139989.3A patent/CN105838758B/zh active Active
-
2009
- 2009-05-05 HK HK09104132.2A patent/HK1128588A1/xx unknown
-
2011
- 2011-03-21 US US13/052,633 patent/US20110183930A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-11-20 US US14/084,793 patent/US9828407B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1249308A (zh) * | 1998-09-30 | 2000-04-05 | 北京中医药大学 | 从老鹳草中提取的新化合物及其药物制剂 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Leuconostoc mesenteroides glucansucrase synthesis of flavonoid glucosides by acceptor reactions in aqueous-organic solvents;Anne Bertrand等;《Carbohydrate Research》;20061231;第341卷;第855-863页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9828407B2 (en) | 2017-11-28 |
CA2654480C (en) | 2016-08-16 |
WO2007144368A3 (en) | 2009-06-18 |
HK1128588A1 (en) | 2009-10-30 |
EP2027279A2 (en) | 2009-02-25 |
ATE554180T1 (de) | 2012-05-15 |
PL2027279T3 (pl) | 2012-09-28 |
JP5607925B2 (ja) | 2014-10-15 |
EP2027279B1 (en) | 2012-04-18 |
WO2007144368A2 (en) | 2007-12-21 |
US20090233876A1 (en) | 2009-09-17 |
CA2654480A1 (en) | 2007-12-21 |
US20110183930A1 (en) | 2011-07-28 |
CN101611148A (zh) | 2009-12-23 |
AU2007260024A1 (en) | 2007-12-21 |
KR101165496B1 (ko) | 2012-07-16 |
EP1867729A1 (en) | 2007-12-19 |
CN105838758A (zh) | 2016-08-10 |
CN101611148B (zh) | 2016-03-16 |
ES2384275T3 (es) | 2012-07-03 |
KR20090020697A (ko) | 2009-02-26 |
US20140088030A1 (en) | 2014-03-27 |
JP2009540800A (ja) | 2009-11-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105838758B (zh) | 用于皮肤化妆应用和治疗应用的水溶性的酚类衍生物 | |
JP2000026263A (ja) | フラボノイド組成物及び化粧剤におけるその新規使用 | |
US20110256115A1 (en) | Hydrosoluble [6)o-alpha-d-glcp-(1->]n-6-o-beta-d-glcp-(1->-phenolic derivatives with dermocosmetic, nutritional and therapeutic applications, and compositions containing said water soluble compounds | |
KR102068459B1 (ko) | 버크홀데리아 타일란덴시스 유래 티로시나아제를 이용한 카테콜형 구조 물질의 제조 방법 및 그의 응용 | |
AU2021203131A1 (en) | Flavenoid-Type Compounds Bearing an O-Rhamnosyl Residue | |
Liu et al. | Recent advances in methods of puerarin biotransformation | |
Shimoda et al. | Glycosylation of daidzein by the Eucalyptus cell cultures | |
US20060052318A1 (en) | Tyrosinase activity cntrolling agent, process for producing the same and external preparations containing the same | |
Moon et al. | Synthesis of α-cichoriin using Deinococcus geothermalis amylosucrase and its antiproliferative effect | |
TWI663972B (zh) | 3’-甲氧基染料木黃酮於抑制或治療黑色素瘤之用途 | |
JP2010260818A (ja) | チロシナーゼ阻害剤 | |
SARACOĞLU et al. | Acylated flavone glycosides from Veronica pectinata var. glandulosa and V. persica | |
Shimoda et al. | Synthesis of Capsaicin Oligosaccharides and Their Anti-Allergic Activity——Synthesis of Capsaicin Oligosaccharides as Anti-Allergic Food-Additives | |
Cuccarese et al. | De novo approaches to monosaccharides and complex glycans | |
Ren | Exploring Versatile Glycosyltransferases From Microorganisms for Natural Product Biosynthesis | |
WO2023242338A1 (en) | A novel acylated derivate of phloretin and its use as antioxidant | |
Purchartová | Enzymatic and Metabolic Transformation of Silybin and its Congeners | |
JP2005281247A (ja) | 新規フェノール性化合物及びその製造方法 | |
Kubisch et al. | CHEMOENZYMATIC PREPARATION OF OLIGOGLYCOSIDES |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |