CN105473133A

CN105473133A - 干粉制剂及使用方法

Info

Publication number: CN105473133A
Application number: CN201380077562.XA
Authority: CN
Inventors: K·亚迪迪
Original assignee: Otitopic Inc
Current assignee: Otitopic Inc
Priority date: 2013-04-30
Filing date: 2013-07-24
Publication date: 2016-04-06
Also published as: US20140322328A1; CA2910766A1; HK1218720A1; JP2016518388A; US10149823B2; CA2910766C; JP2023086774A; US20190105267A1; EP3607941A1; JP2021102620A; AU2013388034A1; US11819569B2; JP2019089843A; EP2991634A1; US20190247304A1; HK1218855A1; US11865210B2; AU2013388034B2; WO2014178891A1

Abstract

本发明技术整体而言涉及NSAID如阿司匹林的肺部递送。

Description

干粉制剂及使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年4月30日递交的美国临时申请第61/817,435号的权益，该申请通过引用整体并入本文。

领域

本发明技术整体而言涉及NSAID如阿司匹林的肺部递送。本发明技术整体而言还涉及用于递送物质的装置和方法，例如通过吸入递送药物至肺部来治疗疾病的装置和方法。

背景

肺部递送治疗剂相对于其它递送形式能够提供若干优势。这些优势包括快速起效、患者便于自行施用、减少药物副作用的潜力、通过吸入易于递送、消除用针等。吸入治疗能够提供易于在住院或门诊环境中使用的药物递送系统，使得药物作用非常快速地起效，并产生最小的副作用。

计量吸入器(MDI)被用于将治疗剂递送到呼吸道。MDI通常适合于施用治疗剂，所述治疗剂能够作为固体可吸入干颗粒被配制在压力下的挥发性液体中。打开阀以相对高的速度释放悬浮液。然后，液体挥发，留下快速移动的含治疗剂的干颗粒的气溶胶。

液体气溶胶递送是最古老的肺部药物递送形式之一。通常，液体气溶胶通过空气喷射雾化器(airjetnebulizer)产生，该空气喷射雾化器以高速度从小孔释放压缩空气，由于Bernoulli效应导致在出口区域形成低压。参见例如美国专利第5,511,726号。低压被用于从第二管抽取待雾化的流体。这一流体随着其在空气流中加速而破碎成小液滴。这一标准雾化器设计的缺点包括相对大的初级液体气溶胶液滴尺寸通常需要使初级液滴碰撞到隔板上以产生可吸入尺寸的次级飞溅液滴；液体气溶胶液滴尺寸缺乏均匀性；原料药溶液的显著再循环；以及小的可吸入液体气溶胶液滴在吸入的空气中的密度低。此外，所关注的特定化合物可能与雾化器递送系统中通常使用的溶剂不相容。

超声雾化器使用浸没在贮液器下方的平的或凹的压电盘以使贮液器的表面共振，形成液锥(liquidcone)，液锥使气溶胶颗粒从其表面脱离(U.S.2006/0249144和U.S.5,551,416)。由于在雾化过程中不需要空气流，因此能够获得高的气溶胶浓度，然而，压电组件的生产相对昂贵，并且在雾化悬浮液时是低效的，因此需要活性药物以低浓度溶解在水或盐水溶液中。更新的液体气溶胶技术涉及通过使待雾化的液体通过微米尺寸的孔来产生更小且更均匀的液体可吸入干颗粒。参见例如美国专利第6,131,570号；美国专利第5,724,957号；以及美国专利第6,098,620号。这一技术的缺点包括相对昂贵的压电组件和细网组件，以及孔被残留的盐和固体悬浮液污染。

干粉吸入过去依赖于乳糖混合以允许足够小以被吸入的颗粒的给药，但是其本身不是足够可分散的。已知这一过程是低效的，并且对于一些药物不起作用。许多团队已试图通过开发干粉吸入器(DPI)制剂来改善这些缺点，所述干粉吸入器(DPI)制剂是可吸入的且可分散的，并且因此不需要乳糖混合。用于吸入疗法的干粉制剂描述于Sutton等人的美国专利第5,993,805号；Platz等人的美国专利第6,9216527号；Robinson等人的WO0000176；Tarara等人的WO9916419；Bot等人的WO0000215；Hanes等人的美国专利第5,855,913号；以及Edwards等人的美国专利第6,136,295号和第5,874,064号。

干粉吸入递送的广泛临床应用已受限于难以产生具有适当的粒径、颗粒密度和可分散性的干粉，难以保持干粉以干燥状态储存，以及难以开发在空气中有效分散待吸入的可吸入干颗粒的方便的手持装置。此外，用于吸入递送的干粉粒径固有地受限于以下事实：越小的可吸入干颗粒越难在空气中分散。尽管干粉制剂相对于不便的液体剂型和推进剂驱动型制剂(propellant-drivenformulation)提供一些优势，然而干粉制剂具有聚集和低流动性的倾向，这明显降低了可分散性以及基于干粉的吸入疗法的功效。例如，已知颗粒间的范德华相互作用以及毛细凝聚效应促进干颗粒的聚集。Hickey,A.etal.,“FactorsInfluencingtheDispersionofDryParticlesasAerosols”,PharmaceuticalTechnology,August,1994。

为了克服颗粒间的粘附力，Batycky等人在美国专利第7,182,961号中教导了所谓的“空气动力学上轻的可吸入颗粒(aerodynamicallylightrespirableparticle)”的生产，使用诸如HELOS(由Sympatec，Princeton，N.J.制造)的激光衍射仪器测量时，所述颗粒具有大于5微米(μm)的体积中值几何直径(VMGD)。参见Batycky等人，第7栏，第42-65行。提高具有小于10μm的平均粒径的可吸入颗粒的可分散性的另一方法涉及加入水溶性多肽或按总组合物的重量计以50％至99.9％的量加入合适的赋形剂(包括氨基酸赋形剂，如亮氨酸)。Eljamal等人，美国专利第6,582,729号，第4栏，第12-19行和第5栏第55行至第6栏第31行。然而，这一方法降低了使用固定量的粉末能够递送的活性剂的量。因此，需要增加干粉的量来实现所预期的治疗结果，例如，可能需要多次吸入和/或频繁施用。另外的方法涉及在施用期间或在即将施用之前将机械力(如来自压缩气体的压力)施加到小颗粒以破坏颗粒间粘附的装置的使用。参见例如，Lewis等人的美国专利第7,601,336号、Dickinson等人的美国专利第6,737,044号、Ashurst等人的美国专利第6,546,928号或Johnston等人的美国专利申请20090208582。

以上各方法所共有的另一限制是通常产生的气溶胶包括大量的惰性载体、溶剂、乳化剂、推进剂和其它非药物材料。总的来说，需要大量的非药物材料来有效形成用于肺泡递送的足够小的可吸入干颗粒(例如小于5μm，优选小于3μm)。然而，这些量的非药物材料也具有减少能够递送的活性药物物质的纯度和量的作用。因此，这些方法基本上仍然不能够将大剂量活性药物准确地引入到患者以便全身递送。

血栓栓塞事件(thromboembolicevent)如心肌梗塞(myocardialinfarction)、深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis)、肺栓塞(pulmonaryembolism)、血栓性中风(thromboticstroke)等，可呈现某些症状，所述症状允许患者或临床医生对该事件提供初始疗法或治疗。在某些情况下，可以口服施用81mg、低剂量或婴儿阿司匹林或常规阿司匹林(330mg)以对患者提供初始治疗。

仍然需要提供适合于肺部递送的非甾体类抗炎药(“NSAID”)如阿司匹林的新制剂。

概述

本发明技术整体而言涉及包含干颗粒的可吸入干粉，所述干颗粒包含NSAID如乙酰水杨酸作为活性成分。可吸入干颗粒可以是大的或小的，例如几何直径(VMGD)在0.5μm和30μm之间。可替代地或另外地，可吸入干粉可具有约20μm或更小的质量中值空气动力学直径(MMAD)。任选地，颗粒的MMAD可以在0.5和10μm之间，更优选在1和10μm之间。

干粉也可以包含大尺寸颗粒(例如20-30μm)和小尺寸颗粒(例如5μm或更小)的混合物。这样，较小的颗粒能够到达下呼吸道而较大的颗粒将在上呼吸道被捕获。

可吸入干粉组合物可包括药学上可接受的赋形剂，如亮氨酸、柠檬酸钠、麦芽糖糊精或甘露醇，其可以按重量计以约5％至约90％的量存在。对赋形剂的包括是任选的。

在一些实施方式中，以干粉制剂提供NSAID，如乙酰水杨酸，所述干粉制剂包含不同尺寸的颗粒的混合物，例如(i)具有5μm或更小的中值几何直径(VMGD)和/或质量中值空气动力学直径(MMAD)的颗粒与(ii)具有15μm或更大的中值几何直径(VMGD)和/或质量中值空气动力学直径(MMAD)的颗粒的混合物。在一些实施方式中，组合物还可以包括药学上可接受的赋形剂。在其它实施方式中，组合物不含或基本上不含赋形剂。在某些实施方式中，组合物不含或基本上不含抗聚集赋形剂。

本发明技术还涉及如本文所述的可吸入干粉或干颗粒用于疗法(例如治疗、预防或诊断)。本发明技术还涉及如本文所述的可吸入干颗粒或干粉用于治疗(包括预防性治疗，如预防或降低风险)如本文所述的心血管疾病(如血栓形成(thrombosis))，以及用于生产用于治疗、预防或诊断如本文所述的心血管疾病(如血栓形成)的药物。

本发明技术还提供了用于治疗(包括预防性治疗或降低其风险)心血管疾病(如血栓形成)的药物递送系统，该系统包括：治疗有效剂量的干粉形式的NSAID(如乙酰水杨酸)；干粉吸入器，该干粉吸入器包括吸嘴、用于接收所述剂量的NSAID(如乙酰水杨酸)的储存器、以及用于使所述剂量的乙酰水杨酸可通过吸嘴被患者吸入的驱动件。优选地，NSAID(如乙酰水杨酸)的剂量为约40mg或更低，更优选30mg或更低。

本文公开的至少一个实施方式的另一方面包括认识到需要用于递送药物来治疗疾病的改进的装置和方法，其利用的剂量有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险，比常规剂量低，且使用更加直接的递送机制施用于全身血流。

本发明技术的其它特征和优点将在下面的描述中进行阐述，并且根据所述描述，部分是显然的，或者可以通过实践本发明技术而获悉。通过在书面说明书和其权利要求以及附图中特别指出的结构将认识并获得本发明技术的优点。

应理解，前述的一般性描述和以下的详细描述都是示例性和说明性的，并且旨在提供对所要求保护的本发明技术的进一步说明。

附图简述

所包括的附图用于提供对本发明技术的进一步理解，并被并入本说明书且构成本说明书的一部分，这些附图举例说明本发明技术的各方面，并且和说明书一起用于解释说明本发明技术的原理。

图1是根据本文所公开的方法和系统的一些实施方案，患者使用干粉吸入器的示意图。

图2A至图2F示出了根据一些实施方式，干粉吸入器的用法和配置。

详细描述

在以下的详细描述中，陈述了许多具体的细节以提供对本发明技术的全面理解。但是，对本领域普通技术人员显而易见的是，在缺少这些具体细节中的一些细节的情况下仍可以实践本发明技术。在其它实例中，未详细示出公知的结构和技术以免模糊本发明技术。

1.介绍

血栓栓塞症状和事件

血栓栓塞事件如心肌梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、血栓性中风等，可呈现某些症状，所述症状允许患者或临床医生对该事件提供初始疗法或治疗。在某些情况下，可以口服施用81mg、低剂量或婴儿阿司匹林或常规阿司匹林(330mg)以对患者提供初始治疗。

根据本文所公开的一些实施方式，认识到这种治疗可能不能如提供足够的治疗效果所必需的那样快速地起作用，并因此可能导致不太优选的结果。因此，在一些实施方式中，公开了一种药物递送系统和相关的方法，其提供了加速的且更有效的用于减少血栓栓塞事件的风险和/或为血栓栓塞事件提供治疗的途径和治疗。例如，一些实施方式提供了通过吸入(如通过干粉吸入器(“DPI”)或计量吸入器(“MDI”))施用非甾体类抗炎药(“NSAID”)的系统和方法。

药物递送机制

可以以不同方式口服施用药物，如液体、胶囊、片剂或咀嚼片剂。口服途径是最常用的，这是因为其是最方便、最安全且最便宜的。然而，由于药物通常通过消化道的方式，口服药物递送具有局限性。

例如，当口服施用药物时，其在口、胃和小肠中被吸收。在药物进入血流之前，其必须穿过肠壁并到达肝脏。在穿过肠壁和肝脏的同时，药物被代谢，这可降低实际到达血流的药物量。药物的代谢降低了药物的生物利用度，这经常被称为“首过效应”。通常通过在肝脏和肠壁中的吸收以及胃肠道腔酶、肠壁酶、细菌酶和肝(肝脏)酶来确定首过效应过程中损失的药物部分。

通常，阿司匹林的首过效应显著降低了所施用的剂量的生物利用度。例如，由于胃中的酸性条件，阿司匹林被胃和小肠上段吸收。被吸收后，阿司匹林被代谢成乙酸和水杨酸盐。口服时，由于首过效应，通常仅有约三分之一至三分之二剂量的阿司匹林是生物可利用的。

例如，在IwamotoK.,GASTROINTESTINALANDHEPATICFIRST-PASSMETABOLISMOFASPIRININRATS,JPharmPharmacol.1982Mar；34(3),pp.176-80中，研究考查了4个男性受试者在口服650mg溶液后阿司匹林的吸收。如研究报告中所陈述的：“吸收过程似乎遵循一级动力学，受试者之间的半衰期范围为4.5至16.0分钟。静脉途径和口服途径后的阿司匹林血浆浓度-时间曲线下面积的比较表明，仅有68％的剂量完整地到达外周循环。”

申请人已确定，即便是通过吸入施用的药物也经历首过效应。对于通过吸入的药物施用而言，较小的颗粒经由鼻途径向下行进至气管(windpipe)(气管(trachea))并进入肺部。颗粒的尺寸可以决定治疗的整体疗效。一旦进入肺内部，这些颗粒被吸收到血流中。

极少的药物通过吸入施用，这是因为吸入药物的剂量以及递送时间常常难以测量。通常，使用这一方法来施用特异性作用于肺部的药物，如在计量容器中的气雾化抗哮喘药物，以及施用气体用于全身麻醉。

阿司匹林的药代动力学

阿司匹林是水杨酸的乙酰化形式，并且阿司匹林中的活性化学物质被称为乙酰水杨酸(ASA)。数百万人使用阿司匹林，获得了理想的效果，并且许多人经常每天使用婴儿阿司匹林。阿司匹林的主要作用是损伤环氧酶(具体地是COX1和COX2酶)的功能。

通过抑制COX1，阿司匹林能不可逆地抑制血小板凝集，从而降低血液凝块的风险。此外，COX2酶的损伤可以通过抑制前列腺素和血栓素来降低体内炎症、僵硬和疼痛。如此，心脏病发作、中风的高风险个体或患有炎症的个体经常服用阿司匹林以解决这些病况的症状和影响。如所注意到的，阿司匹林可有效地减少此类心肌事件的可能性，并采用与婴儿阿司匹林一样小的剂量来减少疼痛和炎症。然而，至少部分由于其对COX1的抑制，阿司匹林可增加出血的风险并造成器官如胃和肠的损伤，这可能是疼痛的。

干粉吸入器技术

如上所述，口服递送阿司匹林可能产生损伤胃壁的风险，导致疼痛、消化不良和高出血风险。此外，根据本文所公开的实施方式的至少一个方面，认识到，在可能牵涉或导致血栓栓塞事件的紧急情况下，常常难以口服施用药物。例如，患者可能正经历呕吐或因其它情况而无法口服药物。此外，药物的口服施用可能是不理想的，因为药物不能立即到达全身血流，因而延迟药物的重要作用。即便如此，由于肝脏和肠中的首过效应，到达全身循环的药物的量比所施用的量少得多。因此，根据本文所公开的各种实施方式的多个方面，认识到，一种可替代的施用途径可以避免这些不想要的副作用。

本文所公开的各种实施方式反映了新的认识，即在紧急情况的早期阶段通过吸入递送药物可对某些医学病况提供一种快速起作用、有效的初步治疗形式。例如，在一些实施方式中，一旦受到严重血栓栓塞事件的症状的困扰，患者可以通过DPI施用治疗量的NSAID。NSAID可以解决与该医学病况相关的问题或对该医学病况提供初始治疗。

然而，药物的干粉吸入通常受到咳嗽的限制，使剂量小于毫克。最近在颗粒工程中的发展，尤其是PulmoSphere^TM技术的发展，已能在单次动作中递送较大量的干粉到肺部。参见DavidE.Geller,M.D.etal.,DEVELOPMENTOFANINHALEDDRY-POWDERFORMULATIONOFTOBRAMYCINUSINGPULMOSPHERE^TMTECHNOLOGY,JAerosolMedPulmDrugDeliv.2011August；24(4),pp.175-82。在此公开文献中，经由PulmoSpheres^TM有效递送了剂量为112mg的妥布霉素(tobramycin)(在四个胶囊中)。

根据一些实施方式，认识到，身体包括各种限制吸入药物的功效的颗粒过滤器。例如，口咽倾向于阻止直径大于5μm的颗粒通过。然而，为了到达肺泡，颗粒必须具有约1μm至约5μm的尺寸。因此，本文的一些实施方式公开了可吸入阿司匹林的制备和用途，其使用类似于PulmoSpheres^TM的技术，以产生中值几何直径为约1μm至约5μm、并且在一些实施方式中为约1.7μm至约2.7μm的颗粒。

尚无能替代NSAID的常规日常使用(如婴儿阿司匹林)或NSAID的紧急使用作为血栓栓塞事件症状的预防性护理的经由干粉吸入器单次剂量使用阿司匹林。因此，本文所公开的一些实施方式提供了用于通过干粉吸入以小于婴儿阿司匹林剂量的量(例如，小于81mg)施用NSAID的方法。

因此，在一些实施方式中，可以提供用于治疗疾病(例如通过降低血栓栓塞事件的风险)的方法，其包括通过DPI或MDI施用NSAID，如水杨酸盐。例如，该方法可包括通过DPI或MDI施用乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于25mg的乙酰水杨酸。进一步地，所施用的剂量可以是小于20mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于15mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量也可以是小于12mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于10mg的乙酰水杨酸。此外，所施用的剂量可以是小于8mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于5mg的乙酰水杨酸。在一些实施方式中，所施用的剂量可以是小于2mg的乙酰水杨酸。

例如，根据一些实施方式，剂量可以是约2mg至约30mg的乙酰水杨酸。在一些实施方式中，剂量可以是约4mg至约25mg的乙酰水杨酸。剂量可以是约6mg至约20mg的乙酰水杨酸。进一步地，在一些实施方式中，剂量可以是约8mg至约15mg的乙酰水杨酸。进一步地，在一些实施方式中，剂量可以是约10mg至约13mg的乙酰水杨酸。例如，在一些实施方式中，剂量可以是约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg的乙酰水杨酸。

此外，乙酰水杨酸的剂量可以是小于约80mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约1mg至约75mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约2mg至约60mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约5mg至约40mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约10mg至约30mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约12mg至约25mg。在一些实施方式中，乙酰水杨酸的剂量可以是约15mg至约20mg。

根据一些实施方式，相比于81mg至约325mg的典型剂量，此类剂量可提供生物等效剂量，同时显示出极少的负面副作用。

因此，在一些实施方式中，可通过DPI或MDI，以比阿司匹林的常规口服剂量少得多的单次剂量施用NSAID(如阿司匹林)，这可以提供生物等效当量的治疗，同时倾向于避免与一些NSAID如阿司匹林相关的负面副作用。进一步地，还提供了施用此类治疗的系统。

DPI或MDI可具有吸嘴和驱动件，用于使NSAID可被患者吸入以降低血栓栓塞事件的风险。

例如，根据一些实施方式，提供了降低血栓栓塞事件风险的方法，该方法可包括通过干粉吸入器施用一定剂量的非甾体类抗炎药。所述剂量可有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险。干粉吸入器可具有吸嘴和驱动件，用于使所述剂量的非甾体类抗炎药可被患者吸入以降低血栓栓塞事件的风险。

根据一些实施方式，还可提供一种例如通过降低血栓栓塞事件的风险来治疗疾病的药物递送系统。所述系统可包含一定剂量的粉末形式的非甾体类抗炎药。所述剂量可有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险。所述系统还可包括干粉吸入器。干粉吸入器可具有吸嘴、用于接收所述剂量的非甾体类抗炎药的储存器以及用于使所述剂量的非甾体类抗炎药可通过吸嘴被患者吸入的驱动件。

在一些实施方式中，血栓栓塞事件包括心肌梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞或血栓性中风中的至少一种。可施用所述剂量的非甾体类抗炎药作为响应于血栓栓塞事件症状的初步治疗。非甾体类抗炎药可包括阿司匹林。进一步地，可以单次剂量施用所述剂量的非甾体类抗炎药。

2.定义

如本文所用，术语“约”是指值的+/-5％。

本文所用的术语“干粉”是指含有细分散的可吸入干颗粒的组合物，该细分散的可吸入干颗粒能够在吸入装置中分散，并且随后被受试者吸入。这样的干粉或干颗粒可以含有至多约15％的水或其它溶剂，或基本上不含水或其它溶剂，或是无水的。

本文所用的术语“干颗粒”是指可以含有至多约15％的水或其它溶剂、或基本上不含水或其它溶剂、或是无水的可吸入颗粒。

本文所用的术语“可吸入”是指适合于通过吸入递送至受试者的呼吸道(例如肺部递送)的干颗粒或干粉。可吸入干粉或干颗粒具有小于约10μm、优选约5μm或更小的质量中值空气动力学直径(MMAD)。

如本文所用，术语“施用”可吸入干颗粒是指将可吸入干颗粒引入到受试者的呼吸道。

术语“可分散的”是本领域的术语，其描述了干粉或干颗粒被散开到可吸入气溶胶中的特性。干粉或干颗粒的可分散性在本文表示为通过HELOS/RODOS测量，在1bar分散(即调节器(regulator))压力下测量的体积中值几何直径(VMGD)除以在4bar分散(即调节器)压力下测量的VMGD的商数，或在0.5bar下的VMGD除以在4bar下的VMGD的商数。这些商数在本文中被分别称为“1/4bar”和“0.5/4bar”，并且可分散性与低商数相关。例如，1/4bar是指通过HELOS或其它激光衍射系统测量的在约1bar下从RODOS干粉分散器(或等同技术)的孔射出的可吸入干颗粒或干粉的VMGD除以通过HELOS/RODOS在4bar下测量的相同可吸入干颗粒或干粉的VMGD。因此，高度可分散的干粉或干颗粒将具有接近于1.0的1/4bar或0.5/4bar比。高度可分散的粉末具有低的附聚、聚集或凝结在一起的倾向，和/或如果附聚、聚集或凝结在一起，该高度可分散的粉末在它们从吸入器射出并被受试者吸入时，易于分散或解聚。可分散性也可通过测量从吸入器射出的尺寸随流速(flowrate)的变化来评估。

如本文所用，术语“射出量”或“ED”是指在发射(firing)或分散事件之后从合适的吸入器装置递送药物制剂的指标。更具体地，对于干粉制剂，ED是从单位剂量包装抽出的且从吸入器装置的吸嘴出去的粉末的百分比的量度。ED被定义为通过吸入器装置递送的剂量与标称剂量(即在发射之前放置到合适的吸入器装置中的每单位剂量的粉末质量)的比。ED是实验测量参数，并且可使用USP第601章节Aerosols,Metered-DoseInhalersandDryPowderInhalers,Delivered-DoseUniformity,SamplingtheDeliveredDosefromDryPowderInhalers,UnitedStatesPharmacopeiaConvention,Rockville,MD,13^thRevision,222-225,2007的方法测量。这一方法利用设置成模拟患者给药的体外装置。

本文所用的术语“FPF(<5.6)”、“FPF(<5.6μm)”和“小于5.6μm的细颗粒分数(fineparticlefraction)”是指具有小于5.6μm的空气动力学直径的干颗粒的样品分数。例如，可通过将在两级崩塌(two-stagecollapsed)Andersen多级撞击器(AndersenCascadeImpactor，ACI)的第一级以及在收集过滤器上沉积的可吸入干颗粒质量除以称量到递送至仪器的胶囊中的可吸入干颗粒的质量来测定FPF(<5.6)。这一参数还可以被描述为“FPF_TD(<5.6)”，其中TD表示总剂量。可以使用八级ACI进行类似的测量。八级ACI界值点(cutoffs)在标准60L/min流速下是不同的，但是FPF_TD(<5.6)可根据八级完整数据集推断出来。八级ACI结果也可通过使用ACI中收集的剂量代替胶囊中的剂量来测定FPF的USP方法来计算。

本文所用的术语“FPF(<3.4)”、“FPF(<3.4μm)”和“小于3.4μm的细颗粒分数”是指具有小于3.4μm的空气动力学直径的可吸入干颗粒的质量分数。例如，可通过用在两级崩塌ACI的收集过滤器上沉积的可吸入干颗粒的质量除以称量到递送至仪器的胶囊中的可吸入干颗粒的总质量来测定FPF(<3.4)。这一参数还可以被描述为“FPF_TD(<3.4)”，其中TD表示总剂量。可以使用八级ACI进行类似的测量。八级ACI结果也可通过使用ACI中收集的剂量代替胶囊中的剂量来测定FPF的USP方法来计算。

本文所用的术语“FPF(<5.0)”、“FPF(<5.0μm)”和“小于5.0μm的细颗粒分数”是指具有小于5.0μm的空气动力学直径的可吸入干颗粒的质量分数。例如，可通过使用八级ACI在标准60L/min流速下，根据八阶完整数据集进行推断来测定FPF(<5.0)。这一参数还可以被描述为“FPF_TD(<5.0)”，其中TD表示总剂量。

术语“纳米颗粒”是指具有在约1nm至约900nm之间、优选约5nm至约500nm之间的单微晶粒的颗粒。个体晶粒可附聚成簇/附聚物。

术语“赋形剂”是指与药物的活性成分(“API”)一起配制的药理学上无活性的物质。

短语如“一个方面”并不意味着此方面对于本发明技术是必不可少的或此方面适用于本发明技术的所有配置。涉及一个方面的公开内容可以适用于所有配置，或一种或多种配置。一个方面可以提供公开内容的一个或多个实例。短语如“一个方面”可以是指一个或多个方面，反之亦然。短语如“一个实施方式”并不意味着此实施方式对于本发明技术是必不可少的或此实施方式适用于本发明技术的所有配置。涉及一个实施方式的公开内容可以适用于所有实施方式，或一个或多个实施方式。一个实施方式可以提供公开内容的一个或多个实例。短语如“一个实施方式”可以是指一个或多个实施方式，反之亦然。短语如“一种配置”并不意味着此配置对于本发明技术是必不可少的或此配置适用于本发明技术的所有配置。涉及一种配置的公开内容可以适用于所有配置，或一种或多种配置。一种配置可以提供公开内容的一个或多个实例。短语如“一种配置”可以是指一种或多种配置，反之亦然。

3.非甾体类抗炎药(NSAID)

NSAID(如阿司匹林)可提供各种有益效果并有助于减少心血管疾病(如血栓形成)的风险。然而，在临床环境中NSAID(如阿司匹林)的使用在传统上局限于口服施用。由于肠和肝脏中的首过效应，口服施用阿司匹林，例如可导致约2/3的口服剂量损失或失活。虽然三分之一的剂量到达全身血流并提供期望的作用，但由全剂量所产生的负面副作用常常阻止患者定期或日常使用阿司匹林。

此外，在许多情况下，如在紧急情况下，口服施用NSAID(如阿司匹林)可能是不恰当的，这是因为其可能需要太长的时间而不是有效的。根据本文所公开的一些实施方式的至少一个方面，认识到，可以实施一种可替代的施用方法和系统，其利用较低的剂量并提供更直接的递送到全身血流的机制。因此，本文所公开的一些实施方式允许定期地和在紧急情况下达到NSAID(如阿司匹林)的有益效果，同时最大限度地减少以前的与NSAID的使用相关的缺点。

多项研究已确定，阿司匹林对降低心肌梗塞的风险具有显著效果。然而，这些研究对于中风、肺栓塞或深静脉血栓形成示出了不确定的数据。这些研究使用了325mg的阿司匹林剂量。然而，这些研究都是基于他们关于口服施用阿司匹林的发现并且没有建议在本文所公开的一些实施方式中提供的DPI或MDI途径。此外，施用阿司匹林具有负面副作用，如使主要的胃肠道和颅外出血显著增加了超过50％。这导致一些人认为，对于预防性治疗而言，阿司匹林具有不确定的净值。

进一步的研究已经测试了在低剂量如婴儿阿司匹林的剂量(即81mg)下是否可以获得阿司匹林的益处。瑞典阿司匹林低剂量试验(SALT)发现，低剂量(75mg/天)的阿司匹林显著降低了具有脑血管缺血事件的患者的中风或死亡风险。不过，该研究也报道了胃肠道副作用，其包括显著过量的出血发作。丹麦研究发现，患者按50mg/天接受阿司匹林作为抗血栓剂，获得了令人满意的血小板抑制作用，而其余患者需要超过50mg/天的剂量。此外，荷兰TIA研究得出如下结论：任何超过每天30mg的剂量下的阿司匹林防止13％的血管事件，且需要更为有效的药物。然而，没有提供关于通过DPI或MDI以非常低的剂量施用阿司匹林的研究或教导。

虽然已经开发了阿司匹林的吸入干粉制剂，报告已指出，此制剂无临床可行性，这是因为经由肺部递送干粉难以满足阿司匹林的高剂量需求(约80mg/天用于低剂量预防冠状动脉事件和中风，以及至少300mg/天用于疼痛或发热缓解)。

此外，这些报告认识到，不能避免干粉对肺部的不良作用如咳嗽，除非在单次呼吸中剂量小于十分之几毫克。因此，现有的教导表明，使用DPI将不可能满足较高剂量的阿司匹林的要求。最后，一些研究教导，相比于口服，通过吸入递送阿司匹林时，在哮喘患者中阿司匹林不耐受的发生率更高。

在另一项研究中，作者注意到，使用纳米颗粒药物进行干粉吸入器(DPI)递送并不简单。由于它们的小尺寸，直接吸入纳米颗粒药物是不可行的。纳米尺寸导致纳米颗粒药物主要从肺中被呼出，而不会在肺中产生任何沉积。此外，小尺寸会产生严重的聚集问题，这使得其对于DPI递送而言物理操作困难。因此，已开发了“大的中空载体颗粒”的纳米颗粒药物用于一些药物的肺部递送。参见Hadinotoetal.,DrugReleaseStudyOfLargeHollowNanoparticulateAggregatesCarrierParticlesForPulmonaryDelivery,InternationalJournalofPharmaceutics341(2007)195-20。

在Hadinoto的研究中，作者使用阿司匹林作为“低水溶性”药物的模型。作者承认，“对于阿司匹林，纳米颗粒聚合物递送方法不是最合适的递送方法，这是由于阿司匹林的高剂量要求(约300mg/天)”，总体上来说，该研究的目的是识别在大的中空纳米颗粒聚集体制剂中的关键面。参见同上。

在本文所公开的本发明的一些实施方式中，提供了用于治疗疾病(包括预防性治疗疾病或降低疾病的风险)的方法和系统，例如通过经DPI施用非常低的量的NSAID(如低剂量的阿司匹林)来治疗心血管疾病(如血栓形成)。剂量可以比婴儿阿司匹林的剂量少得多(例如，小于81mg)。所施用的剂量可以是小于25mg的乙酰水杨酸。进一步地，所施用的剂量可以是小于20mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于15mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量也可以是小于12mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于10mg的乙酰水杨酸。此外，所施用的剂量可以是小于8mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于5mg的乙酰水杨酸。在一些实施方式中，所施用的剂量可以小于2mg的乙酰水杨酸。

例如，根据一些实施方式，剂量可以是约2mg至约30mg。在一些实施方式中，剂量可以是约4mg至约25mg的乙酰水杨酸。剂量可以是约6mg至约20mg的乙酰水杨酸。进一步地，在一些实施方式中，剂量可以是约8mg至约15mg的乙酰水杨酸。进一步地，在一些实施方式中，剂量可以是约10mg至约13mg的乙酰水杨酸。例如，在一些实施方式中，剂量可以是约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg的乙酰水杨酸。

当与81mg至约325mg的典型剂量相比较时，这样的剂量可以提供生物等效剂量，同时显示极少的负面副作用。

在一些实施方式中，可以在各种方法和系统中使用NSAID。在一些实施方式中，NSAID可以包括具有抗血小板作用的水杨酸盐/酯，即水杨酸的盐和酯。此外，NSAID也可以包括一种或多种下列物质：

在本文所公开的一些方法或系统中，还可以使用其它替代物来代替NSAID。此类替代物包括如Plavix(波立维)(氯匹多瑞(clopidogrel))、COX-2抑制剂、其它药剂如Nattokinase(一种酶(EC3.4.21.62，从被称为纳豆(nattō)的日本食物中提取并纯化的)。此外，在一些实施方式中，也可以使用其它的提供不同有益效果(如有效地降低患者的心血管疾病(如血栓形成)的风险)的药物。因此，方法和系统的讨论应普遍适用于这些各种替代方案，虽然出于讨论的目的，本发明通常是指阿司匹林。根据一些实施方式，可以预期，涉及阿司匹林的方法、效果、药代动力学数据和其它考虑因素可以同样适用于其它NSAID。

4.干粉和干颗粒

本发明技术涉及包含NSAID(如乙酰水杨酸)作为活性成分的可吸入干粉和干颗粒。

在一个方面中，本发明技术的干颗粒小，并且优选是可分散的。干颗粒的尺寸可以本领域中常规的各种方式表示，如细颗粒分数(FPF)、体积中值几何直径(VMGD)或质量中值空气动力学直径(MMAD)。

在某些实施方式中，本发明技术的干颗粒小，并且优选是可分散的。例如，本发明技术的干颗粒可具有通过HELOS/RODOS在1.0bar下测量的约10μm或更小(例如约0.1μm至约10μm)的VMGD。优选地，本发明技术的干颗粒具有通过HELOS/RODOS在1.0bar下测量的约9μm或更小(例如约0.1μm至约9μm)、约8μm或更小(例如约0.1μm至约8μm)、约7μm或更小(例如约0.1μm至约7μm)、约6μm或更小(例如约0.1μm至约6μm)、约5μm或更小(例如小于5μm、约0.1μm至约5μm)、约4μm或更小(例如0.1μm至约4μm)、约3μm或更小(例如0.1μm至约3μm)、约2μm或更小(例如0.1μm至约2μm)、约1μm或更小(例如0.1μm至约1μm)、约0.5μm至约6μm、约0.5μm至约5μm、约0.5μm至约4μm、约0.5μm至约3μm或约0.5μm至约2μm的VMGD。在一个示例性实施方式中，本发明技术的干颗粒具有通过HELOS/RODOS在1.0bar下测量的约1.3至约1.7μm的VMGD。在另一个示例性实施方式中，本发明技术的干颗粒具有通过HELOS/RODOS在1.0bar下测量的约0.5μm至约2μm的VMGD。

在某些实施方式中，本发明技术的干颗粒大，并且优选是可分散的。例如，本发明技术的干颗粒可以具有通过HELOS/RODOS在1.0bar下测量的约30μm或更小(例如约5μm至约30μm)的VMGD。优选地，本发明技术的干颗粒具有通过HELOS/RODOS在1.0bar下测量的约25μm或更小(例如约5μm至约25μm)、约20μm或更小(例如约5μm至约20μm)、约15μm或更小(例如约5μm至约15μm)、约12μm或更小(例如约5μm至约12μm)、约10μm或更小(例如约5μm至约10μm)或约8μm或更小(例如6μm至约8μm)的VMGD。

本文描述的干粉可包含大颗粒和小颗粒的混合物。

优选地，无论颗粒小或大，本发明技术的干颗粒是可分散的，并且具有约2.2或更小(例如约1.0至约2.2)或约2.0或更小(例如约1.0至约2.0)的1/4bar和/或0.5/4bar。优选地，本发明技术的干颗粒具有约1.9或更小(例如约1.0至约1.9)、约1.8或更小(例如约1.0至约1.8)、约1.7或更小(例如约1.0至约1.7)、约1.6或更小(例如约1.0至约1.6)、约1.5或更小(例如约1.0至约1.5)、约1.4或更小(例如约1.0至约1.4)、约1.3或更小(例如小于1.3、约1.0至约1.3)、约1.2或更小(例如1.0至约1.2)、约1.1或更小(例如1.0至约1.1μm)的1/4bar和/或0.5/4bar，或本发明技术的干颗粒具有约1.0的1/4bar。

可替代地或另外地，本发明技术的可吸入干颗粒可具有约10μm或更小的MMAD，如约0.5μm至约10μm的MMAD。优选地，本发明技术的干颗粒具有约5μm或更小(例如约0.5μm至约5μm，优选约1μm至约5μm)、约4μm或更小(例如约1μm至约4μm)、约3.8μm或更小(例如约1μm至约3.8μm)、约3.5μm或更小(例如约1μm至约3.5μm)、约3.2μm或更小(例如约1μm至约3.2μm)、约3μm或更小(例如约1μm至约3.0μm)、约2.8μm或更小(例如约1μm至约2.8μm)、约2.2μm或更小(例如约1μm至约2.2μm)、约2.0μm或更小(例如约1μm至约2.0μm)或约1.8μm或更小(例如约1微米至约1.8μm)的MMAD。

可替代地或另外地，本发明技术的干粉和干颗粒具有至少约20％、至少约30％、至少约45％，优选至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约65％或至少约70％的小于5.0μm的FPF(FPF_TD<5.0μm)。可替代地或另外地，本发明技术的干粉和干颗粒具有至少约45％，优选至少约50％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或至少约85％的射出量小于5.0μm的FPF(FPF_ED<5.0μm)。

可替代地或另外地，本发明的可吸入干粉和干颗粒可具有至少约20％、至少约30％、至少约40％，优选至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％或至少约70％的小于约5.6μm的FPF(FPF<5.6μm)。

可替代地或另外地，本发明的干粉和干颗粒可具有至少约20％，优选至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约55％的小于约3.4μm的FPF(FPF<3.4μm)。

可替代地或另外地，本发明技术的可吸入干粉和干颗粒具有约0.1g/cm³至约1.0g/cm³的振实密度。例如，小的可分散的干颗粒具有约0.1g/cm³至约0.9g/cm³、约0.2g/cm³至约0.9g/cm³、约0.2g/cm³至约0.9g/cm³、约0.3g/cm³至约0.9g/cm³、约0.4g/cm³至约0.9g/cm³、约0.5g/cm³至约0.9g/cm³，或约0.5g/cm³至约0.8g/cm³、大于约0.4g/cc、大于约0.5g/cc、大于约0.6g/cc、大于约0.7g/cc、约0.1g/cm³至约0.8g/cm³、约0.1g/cm³至约0.7g/cm³、约0.1g/cm³至约0.6g/cm³、约0.1g/cm³至约0.5g/cm³、约0.1g/cm³至约0.4g/cm³、约0.1g/cm³至约0.3g/cm³、小于0.3g/cm³的振实密度。在一个优选的实施方式中，振实密度为大于约0.4g/cc。在另一个优选的实施方式中，振实密度为大于约0.5g/cc。可替代地，振实密度为小于约0.4g/cc。

可替代地或另外地，本发明技术的吸入干粉和干颗粒可具有小于可吸入干颗粒的约15重量％的水或溶剂含量。例如，本发明技术的可吸入干颗粒可具有小于约15重量％、小于约13重量％、小于约11.5重量％、小于约10重量％、小于约9重量％、小于约8重量％、小于约7重量％、小于约6重量％、小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％、小于约2重量％、小于约1重量％的水或溶剂含量，或是无水的。本发明技术的可吸入干颗粒可具有小于约6％且大于约1％、小于约5.5％且大于约1.5％、小于约5％且大于约2％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％约5％的水或溶剂含量。

取决于本文描述的干粉的具体应用，干粉和干颗粒在组合物中可含有低或高百分比的活性成分。例如，干颗粒可含有3％或更多、5％或更多、10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多、30％或更多、35％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多或95％>或更多(重量百分比)的活性成分(例如乙酰水杨酸)。

5.干粉递送

通过本文所公开的一些实施方式，申请人已克服了现有教导所承认的挑战。特别地，申请人已经认识到，当药物被吸入到肺中时，药物可以朝肺泡扩散。虽然肺泡主要用于将二氧化碳交换为氧气，肺泡也产生酶。因此，所吸入的物质如病原体、药物或其它化学物质可以在肺泡被处理。

肺泡在其外表面上包含弹性纤维和毛细血管的网络，类似于编织球体。毛细血管的作用是经由肺动脉和肺静脉向肺部携带贫氧血液并携带富氧血液离开肺部。每个肺泡的内部包含薄的组织，其被称为肺泡内衬或上皮。肺泡上皮由2种不同类型的细胞(被称为扁平I型和II型)构成。扁平I型细胞覆盖了上皮的大部分表面积且间隔紧密，仅允许小分子(如氧气和二氧化碳)从其间通过。II型肺泡细胞有助于产生在气体交换中用到的肺表面活性物质。进一步地，肺泡上皮还包含巨噬细胞，其协助处理细颗粒外来物质如灰尘、焦油和病原体。尽管肺泡尺寸微小(仅约250μm)，但因为成人可拥有2亿至4亿之间的肺泡，肺泡的呼吸表面积可为约1,400至约1600平方英尺。

根据本文所公开的一些实施方式，通过肺毛细血管和上皮来吸收经DPI或MDI施用的NSAID，可以提供立即有效的治疗，以解决血栓栓塞事件的症状。一些实施方式的新认识之一是，通过经干粉吸入器施用可避免经口服施用NSAID(如阿司匹林)所产生的大量首过效应。此外，迄今为止，还没有关于NSAID(如阿司匹林)的干粉递送的药代动力学以及当药物遇到肺毛细血管的内皮组织时的可能的药物代谢或失活的教导或建议。

通过DPI或MDI递送NSAID是复杂且不可预测的技术领域，其尚未向本领域技术人员提供直接的或预期的结果。因此，技术人员没有理由认为，现有系统或治疗方法的组合可以产生本文所公开的实施方式。例如，本文的一些实施方式认识到预料不到的结果：当药物穿过肺动脉和肺泡的内皮，首过效应被最小化并导致与其它的药物递送途径相比低得多的药物活化率。

肺毛细血管的内皮作为屏障，选择性地允许物质从血流中离开或进入血流。可以预期，阿司匹林会在肺毛细血管(其衬有内皮细胞)中失活。内皮细胞有非常强的代谢活性。因此，技术人员可以预期，阿司匹林将被肺毛细血管的内皮失活。然而，根据本文所公开的一些实施方式，可以预期，当粉末状药物遇到内皮，相比于肠和肝脏所提供的代谢，内皮能代谢或活化的粉末状药物部分少得多。例如，在胃中被转化成水杨酸之后，多达80％的水杨酸在肝脏中被代谢。因此，对全身血流而言只有少量的水杨酸是生物可利用的。

然而，可以预期，对于全身血流而言，由吸入的阿司匹林粉末代谢的绝大多数水杨酸是生物可利用的。因此，可以通过干粉吸入提供比婴儿阿司匹林的剂量少得多的剂量(例如，小于81mg)。这可以提供低得多的剂量，同时提供生物等效剂量。

此外，根据一些实施方式的一个方面，可以预期，在肺毛细血管的内皮中可以经历类似的首过效应。因此，对于提供与口服施用的婴儿阿司匹林生物等效的吸入剂量而言，所吸入的剂量应考虑通过肺毛细血管的内皮的一些首过效应经历。

根据一些实施方式，通过肺毛细血管的内皮的首过效应可以是最小的，其对吸入的剂量提供极少的整体影响。

然而，还可以预期，在一些实施方式中，通过肺毛细血管的内皮的首过效应可以完全忽略不计。因此，不需要调整吸入的剂量的量来补偿通过肺毛细血管的首过效应。

因此，一些实施方式认识到如下预料不到的结果：甚至极低剂量的阿司匹林(和可能的其它NSAID)可以提供显著的治疗效果，而同时提供最小的或无关紧要的副作用。例如，低至1mg、2mg、3mg、4mg或5mg的乙酰水杨酸剂量可有效地降低血栓栓塞事件的风险。因此，根据一些实施方式，在显著较低的剂量下，净益处显著增加。鉴于体内药物相互作用、药物递送途径和微观药物结构的复杂性和不可预测性，这些结果和成果是预料不到的。最后，没有教导或其它现有参考文献公开了使用DPI或MDI药物递送机制和微观NSAID达到治疗上有益的结果，并同时基本上避免了任何负面副作用的系统或方法。

根据一些实施方式，干粉施用NSAID如水杨酸盐如乙酰水杨酸可以包括如上讨论的具有约1μm至约5μm的中值空气动力学直径的颗粒。颗粒可以是高度多孔的并且显示海绵样形态或是载体颗粒的组分。颗粒也可以显示类似球体的形状，藉此，所述形状和多孔表面可用于减少颗粒之间的接触面积，从而导致较少的颗粒附聚和更有效地分布于整个肺部。干粉技术如PulmoSphere^TM可以在本文公开的方法和系统的实施方式中实施。

参考图1，在干粉吸入技术中，患者可以使用干粉吸入器10来吸入药物(如NSAID)的粉末制剂。剂量有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险。一些实施方式的一个方面是认识到，由于肺是高效的过滤器，其通常只允许尺寸小于5μm的颗粒。例如，在药物进入主干支气管20之后，药物进入每个肺22、24。然后药物可以通过支气管树26、28直至到达肺22、24中的个体肺泡30，其在每个肺中的数量是极其众多的，如下所讨论的。因此，干粉吸入器10可以允许患者自行施用一定剂量的具有约1μm至约5μm的尺寸的颗粒。在一些实施方式中，粒径可以是约2μm至约4μm。

根据一些实施方式，可以使用各种类型的吸入器以使用DPI或MDI递送系统提供药物。所施用的剂量可有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险。

例如，干粉吸入器10可包括吸嘴、用于接收NSAID的储存器和用于使NSAID可通过吸嘴被患者吸入的驱动件。

例如，图2A至图2F示出了具有吸嘴102和药物隔室104的DPI递送装置100。药物隔室104可被插入到吸入器的体腔110中。

例如，如图2B所示，药物隔室104可被插入到体腔110中至装载位置120，用于贮存目的。然而，药物隔室104也可以移动到第一位置122，如图2C所示，其中药物隔室104的第一容器140对准吸嘴气道142。在此第一位置122，第一容器140中所包含的药物可以通过吸嘴气道142递送以被患者吸入，如图2D所示。

此外，如图2E所示，药物隔室104可以移动到第二位置124，其中第二容器144对准吸嘴气道142。在此位置，第二容器144中所包含的药物可以被患者吸入，如图2F所示。

在呼吸的过程中，肺通常持续暴露于环境中存在的各种尺寸的物质。这可以包括花粉(20-90μm)、细菌(0.2-200μm)和烟气颗粒(smokeparticulate)(0.01-1μm)。具体颗粒的沉积取决于多种因素，包括颗粒的尺寸和密度，以及空气进入和离开肺部的流动速度、和颗粒在呼吸系统中的停留时间。此外，人体已经发展出防御这些吸入物质中的一些的不良作用的系统，包括如吞噬作用的过程。因此，当设计用于经由吸入递送药物化合物的系统和方法时，要考虑的一个因素是粒径对于吸入后药物颗粒可能沉积在呼吸道中的位置的影响。

进入肺部的颗粒通过碰撞、沉降和扩散沿着呼吸道走向沉积。通常，空气流内的颗粒行为可通过空气动力学直径来描述，如本文所详细描述的。类似于空气动力学中的雷诺数(Reynold’snumber)的概念，具有相同空气动力学直径的两个颗粒在空气流中的行为从根本上来说将是相同的，而不论它们的实际几何(即物理)尺寸为何。

以前已经显示了，粒径或更确切地说空气动力学直径显著影响了吸入后颗粒在呼吸系统内最可能沉积的位置。例如，Heyder等人(J.Aerosol.Sci.17,811-825,1986)考查了尺寸范围在5nm至15μm的颗粒在呼吸道中的沉积。他们的研究表明，具有大于5μm的空气动力学直径的颗粒主要通过惯性撞击沉积在嘴和上气道中。较小的颗粒(空气动力学直径在1-5μm范围内)通过撞击和沉降沉积在肺的更深处，而非常小的颗粒(空气动力学直径<1μm)主要保持悬浮于空气流中并被呼出。

其它研究得到了类似的结果，表明对于将药物递送至肺部，具有约2μm的中值空气动力学直径的颗粒很可能有效地沉积在肺泡腔中，且沉积部分达到递送的颗粒剂量的90％(Byron,1986,J.Pharm.Sci.75(5),433-438)。相反，在颗粒具有5-10μm范围内的中值空气动力学直径的情况下，仅约10％的递送剂量将沉积在肺泡中，约40％沉积在气道中，其余部分沉积在口腔和咽部。在中值空气动力学直径为15μm或更大的情况下，颗粒主要沉积在口腔和咽部。考虑到肺泡上皮接近体循环，以及将药物递送至肺部从而避免药剂通过在胃中水解或由于在肝脏中处理所引起的首过效应而损失的已知益处，因此，通过设计将被最有效地递送至并沉积在呼吸道中(特别是肺泡腔中)的粉末状药物组合物获得了优势。

通过将药物沉积在肺泡腔中获得了进一步的优势。例如，它们的大的有效表面积空间以及减少的肺泡上皮厚度使得药物几乎立即转移到循环系统。类似地，由于离开肺泡毛细血管的血液首先经由肺静脉回到心脏，因此在心脏附近几乎可立即达到治疗分子的显著水平。这在设计用于如本案所述的心血管病况的治疗方面是独特的优势。

因此，抗血栓栓塞剂如NSAID能够以比另行采用等量的口服施用剂量的药剂可能得到的更高的血浆浓度递送，并且与口服施用相比，通过递送至肺部能够更加快速地达到这些水平。因此，本领域技术人员将理解，采用比按照医师目前的推荐口服NSAID所需的剂量更低的施用剂量，在冠脉循环中达到有效降低血栓栓塞事件风险的NSAID循环血浆水平将是可能的。

如本文所述，本发明技术的一个方面提供了用于提供治疗有效剂量的NSAID以降低血栓栓塞事件的风险的装置和方法。如上文所讨论的，一般方法是通过吸入器递送药学上可接受的粉末形式的NSAID(例如乙酰水杨酸和/或其衍生物“ASA”)。然而，在通过干粉吸入系统递送治疗有效量的NSAID方面存在众多挑战。

设计这样的治疗系统的一个挑战是能够被患者舒适地耐受的剂量大小方面的限制。例如，在一些情况中，已显示，约40至约50mg的粉末状化合物能够以单次吸入剂量舒适地递送。一致的是，当前可用的吸入器装置每次递送均不能够递送多于约50mg的粉末。然而，为了治疗疑似的符合即将发生的心肌梗塞的症状，ASA的推荐剂量为咀嚼两片81mgASA片剂。因此，这样的治疗的推荐剂量为约160mg。这表明，为了提供与口服施用所推荐的等量的ASA，患者可能必须在相同的时间段内接受多达4次吸入剂量。研究已经显示，使用目前可用的吸入器技术，患者在一分钟内实际上能够接受5次吸入剂量。

如以上所讨论的，存在颗粒在肺泡腔中的沉积随着粒径减小而增加的一般趋势。关于纳米颗粒分布的研究已经显示，对于肺泡沉积以及使肺吞噬作用最小化，尺寸<100nm的吸入纳米颗粒是期望的(Hoetetal.,2004,J.Nanbiotechnol.2,doi:10.1186/1477-3155-2-12)。与更粗的制品相比，纳米颗粒在活性化合物的分散以及最后在摄入速率方面提供了额外的优势，最明显的是较小的颗粒趋向于比较大的颗粒更快地分散和溶解。然而，对于用于粉末状药物的递送，纳米尺寸的颗粒不是最优的，因为它们并未趋向于有效沉积，而是保持悬浮在空气流中并且在呼气时被排出。

克服这一问题的一个方式是通过使用生产包含纳米颗粒聚集体的颗粒的方法，该纳米颗粒聚集体具有用于有效肺泡沉积的最优平均空气动力学尺寸。例如Hadinoto等人(2004,Int.J.Pharma.,doi:10.1016/j.ijpharm.2007.03.035)已经示出了能够通过喷雾干燥方法生产包含纳米颗粒的大的中空壳体。尽管这些颗粒具有大的几何直径(10-15μm)，但它们具有将化合物递送至肺的更深区域所期望的小的空气动力学直径(1-3μm)。此外，这些大的中空壳体迅速解聚成组成性纳米颗粒，提供药剂的快速释放。此外，Hadinoto等人已经示出了这一方法适合于生产用于粉末吸入器装置的ASA制品。因此，使用这些方法并结合本发明的技术，可以获得具有用于沉积到肺泡腔的空气动力学尺寸的ASA颗粒，并且其中超过90％的药物在30分钟内从颗粒释放。

然而，虽然能够制出最优尺寸的颗粒，但在制备经吸入使用的药物组合物方面还存在另外的问题。典型地，已观察到具有均匀尺寸的粉末通过被称为桥联(bridging)的现象趋向于凝结并形成较大的聚集体。当桥联时，颗粒的空气动力学行为如同大很多的颗粒，并且如上所讨论的，将不趋向于到达最佳快速递送所关注药物所期望的肺泡腔。为了减少药学活性剂的聚集，举例来说，通常将药物与赋形剂颗粒(如乳糖)混合，以抑制聚集。虽然加入赋形剂是抑制聚集的有效方法，然而它们的加入减少了每个测量的吸入剂量中药学活性化合物的量。结果将会是，患者必须摄入更多次剂量，以实现相同的药学活性化合物摄入。在紧急情况下，这可能是不实际的。例如，如果制品是由50％ASA成分和50％赋形剂制成，且每次剂量限40mg粉末，则受试者必须吸入约8次剂量以摄入所推荐的162mg的ASA用于治疗暗示即将发生的梗塞的症状。这样的情况可能使干粉吸入器不太实用。

然而，在本案中，发明人现已发现，使用具有不同尺寸分布的颗粒批次，混合相同活性成分(例如ASA)的颗粒能够减少桥联。例如，虽然具有相对均匀的粒径的组合物将发生聚集，然而提供具有中值空气动力学直径在约1μm至约5μm范围内的一些颗粒、中值空气动力学直径在约5μm至约15μm范围内的其它颗粒和中值空气动力学直径大于约15μm的另一些颗粒的混合组合物将抑制聚集并且保持制品的沉积特性。实际上，药物活性化合物被用于代替赋形剂(如乳糖)在防止药物储存期间聚集方面的作用。就发明人所知，还没有人想到使用药物活性成分作为它自己的赋形剂用于抑制聚集的目的。

此外，并且不同于许多其它药物，NSAID特别是ASA能够通过肺泡上皮之外的途径有效地进入循环系统。尤其是，ASA能够通过口腔黏膜层、以及咽部和毫无疑问地气道上皮的吸收而进入体内。因此，无论粒径如何，将可以理解，通过提供可吸入形式的ASA，吸入的剂量能够基本上被吸收进入体循环，并且能够有效降低血栓栓塞事件的风险。

此外，通过选择各种粒径的比例，本领域技术人员能够基于药物最后沉积的位置，提供较快或较慢起效的制剂。例如，在一些实施方式中，可能期望提供的制品包含80％具有约1μm至约5μm的中值空气动力学直径的ASA颗粒和约20％具有至少15μm的中值空气动力学直径的颗粒。其它的组合也是可能的，并且本领域技术人员将容易理解，较快起效的制品将包含比例更大的较小颗粒，而较慢起效的制品将包含比例更大的大颗粒。因此，使用本文描述的装置和方法，可以经由呼吸道，至少如通过口服给药所能实现的那样快速地，提供治疗有效剂量的NSAID如ASA。

如果期望较慢起效的剂型，制剂可包括增加的具有约5μm至约10μm或15μm或更大的中值空气动力学直径的颗粒部分。这些制品会导致在气道中或在口腔和咽部中沉积，并且因此提供更为逐渐增加的ASA及其代谢衍生物的循环水平。

在任一情况中，本发明技术提供了能够向体循环递送ASA及其药理学活性代谢副产物(例如水杨酸盐)的制剂，该递送即使不比经由口服施用所能实现的更快，也至少与之同样快。此外，本发明的制剂有效地将ASA及其药理学活性代谢副产物以至少等于口服施用等剂量的ASA后观察到的水平的水平递送至体循环。

例如，药代动力学研究显示，在口服施用ASA之后，在约20分钟之后达到峰值血浆水平，之后它们由于相对短的消除半衰期(15-20分钟)而迅速下降。通过比较，在施用ASA之后，初级药理学活性代谢物水杨酸盐的血浆水平增加持续约45分钟的时间段，并保持升高长得多的一段时间，这是由于其显著更长的消除半衰期(2-3小时)(Dressmanetal.,2012,BiowaiverMonographforImmediate-ReleaseSolidOralDosageForms:AcetylsalicylicAcid,doi10.1002/jps.2312)。

明显地，已发现ASA的药代动力学行为在30-400mg的剂量范围内是线性的。由这些数据推断，本领域技术人员会因此预期，ASA和SA的峰值循环血浆水平分别是约4mcg/mL和10mcg/mL，并且具有如上所讨论的相同的时间动力学(temporalkinetics)。

因此，本发明技术的一个方面提供包含多种尺寸的颗粒的混合物的干粉。

例如，干粉可包含按VMGD测量的大尺寸颗粒(例如VMGD≥15μm，如≥20μm，或20-30μm)和按VMGD测量的小尺寸颗粒(例如VMGD≤5μm，如1-3μm)，其比例(w:w)为：约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:10、约1:15、约1:20、约1:25、约1:30、约1:40、约1:50、约1:100、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约50:1或约100:1等。

可替代地或另外地，干粉可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约10μm或更小、优选约5μm或更小的VMGD的颗粒。10μm或更小的颗粒通常能够到达肺部，而5μm或更小(例如1-3μm)的颗粒通常能够到达肺泡。

可替代地或另外地，干粉可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约5μm至约20μm之间、优选约5μm至约15μm之间或约5μm至约10μm之间的VMGD的颗粒。

可替代地或另外地，干粉可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约15μm或更大，优选20μm或更大的VMGD的颗粒。

以上特征能够组合。例如，干粉可包含约50％的约5μm或更小(VMGD)的颗粒、约25％的约5至约15μm(VMGD)的颗粒和约25％的约15μm或更大(VMGD)的颗粒。

干粉还可包含具有多种质量中值空气动力学直径(MMAD)的颗粒的混合物。例如，干粉可包含大尺寸颗粒(例如MMAD≥15μm，如≥20μm，或20-30μm)和小尺寸颗粒(例如MMAD≤5μm，如1-3μm)，其比例(w:w)为：约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:10、约1:15、约1:20、约1:25、约1:30、约1:40、约1:50、约1:100、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约50:1或约100:1等。

可替代地或另外地，干粉可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约10μm或更小、优选约5μm或更小的MMAD的颗粒。10μm或更小的颗粒通常能够到达肺部，而5μm或更小(例如1-3μm)的颗粒通常能够到达肺泡。

可替代地或另外地，干粉可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约5μm至约20μm之间、优选约5μm至约15μm之间或约5μm至约10μm之间的MMAD的颗粒。

可替代地或另外地，干粉可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约15μm或更大、优选20μm或更大的MMAD的颗粒。

以上特征能够组合。例如，干粉可包含约50％的约5μm或更小(MMAD)的颗粒、约25％的约5至约15μm(MMAD)的颗粒和约25％的约15μm或更大(MMAD)的颗粒。

在一些实施方式中，干粉不包含或基本上不包含赋形剂。在一些实施方式中，干粉不包含或基本上不包含抗聚集(或抗桥联)赋形剂。

在某些实施方式中，干粉包含多种尺寸的颗粒的混合物，并且有效地基本上阻止或减少颗粒桥联。在某一实施方式中，干粉中至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少80％、至少约85％或至少约90％的NSAID(如乙酰水杨酸)被递送至肺的肺泡腔中。

6.制备干粉和干颗粒的方法

可使用任何合适的方法制备可吸入干颗粒和干粉。用于制备可吸入干粉和干颗粒的许多合适的方法是本领域中常规的，并且包括单乳化溶剂蒸发和复乳化溶剂蒸发、喷雾干燥、研磨(例如喷射研磨)、混合、溶剂提取、溶剂蒸发、相分离、单凝聚和复凝聚、界面聚合、涉及使用超临界二氧化碳(CO₂)的合适方法以及其它合适方法。可使用本领域已知的制备微球或微胶囊的方法制备可吸入干颗粒。可以在导致形成具有期望的空气动力学性质(例如空气动力学直径和几何直径)的可吸入干颗粒的条件下采用这些方法。如果期望的话，可以使用合适的方法(如筛分)来选择具有期望性质(如尺寸和密度)的可吸入干颗粒。

可以对可吸入干颗粒进行喷雾干燥。合适的喷雾干燥技术被描述在例如K.Masters的“SprayDryingHandbook”,JohnWiley&Sons,NewYork(1984)中；以及为BUCHILaboratoryEquipment开发的喷雾干燥技术或GEANiro干燥技术。总的来说，在喷雾干燥期间，使用来自热气体(如加热的空气或氮气)的热量来蒸发通过雾化连续液体进料形成的液滴中的溶剂。如果期望的话，用于制备干颗粒的喷雾干燥仪器或其它仪器(例如喷射研磨仪器)可包括在线几何粒径谱仪和/或在线空气动力学粒径谱仪，所述在线几何粒径谱仪在生产可吸入干颗粒时测定它们的几何直径，所述在线空气动力学粒径谱仪在生产可吸入干颗粒时测定它们的空气动力学直径。

对于喷雾干燥，在合适溶剂(例如含水溶剂、有机溶剂、水-有机混合物或乳液)中含有待生产的干颗粒组分的溶液、乳液或悬浮液经由雾化装置分配到干燥容器中。例如，可以使用喷嘴或旋转雾化器将溶液或悬浮液分配到干燥容器中。例如，可以使用具有4叶片或24叶片轮的旋转雾化器。可装备旋转雾化器或喷嘴的合适的喷雾干燥器的实例包括MobileMinor喷雾干燥器或ModelPSD-1，两者均由Niro,Inc.(丹麦)制造。实际喷雾干燥条件将部分地依据喷雾干燥溶液或悬浮液的组成和材料流速来变化。本领域技术人员将能够根据待喷雾干燥的溶液、乳液或悬浮液的组成、期望的颗粒性质和其它因素来确定适当的条件。总的来说，喷雾干燥器的入口温度是约100℃至约300℃，优选是约220℃至约285℃。喷雾干燥器的出口温度将依据诸如进料温度和正被干燥的材料的性质的因素而变化。总的来说，出口温度是约50℃至约150℃，优选约90℃至约120℃，或约98℃至约108℃。如果期望的话，产生的可吸入干颗粒可以按照体积尺寸分成几部分，例如使用筛子；或按照空气动力学尺寸分成几部分，例如使用旋风器；和/或根据密度使用本领域技术人员已知的技术进一步分离。

为了制备本发明技术的可吸入干颗粒，通常，制备含有期望的干粉组分的溶液、乳液或悬浮液(即原料)，并在合适的条件下将其喷雾干燥。优选地，原料中溶解或悬浮的固体物浓度为至少约1g/L、至少约2g/L、至少约5g/L、至少约10g/L、至少约15g/L、至少约20g/L、至少约30g/L、至少约40g/L、至少约50g/L、至少约60g/L、至少约70g/L、至少约80g/L、至少约90g/L或至少约100g/L。可以通过将合适的组分(例如盐、赋形剂、其它活性成分)溶解或悬浮在合适的溶剂中来制备单一溶液或悬浮液，进而提供原料。溶剂、乳液或悬浮液可使用任何合适的方法来制备，如散料混合(bulkmixing)干组分和/或液体组分或静态混合液体组分以形成组合。例如，亲水组分(例如含水溶液)和疏水组分(例如有机溶液)可以使用静态混合器合并，以形成组合。然后，可将该组合雾化以产生液滴，将液滴干燥以形成可吸入干颗粒。优选地，在静态混合器中合并各组分之后立即进行雾化步骤。

在一个实例中，通过喷雾干燥制备包含乙酰水杨酸和柠檬酸钠的可吸入干颗粒。

可使用任何合适的溶剂如有机溶剂、含水溶剂或其混合物来制备原料或原料的组分。可采用的合适的有机溶剂包括但不限于醇，如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇等等。其它有机溶剂包括但不限于全氟化碳、二氯甲烷、氯仿、醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等等。可采用的共溶剂包括含水溶剂和有机溶剂，如但不限于以上描述的有机溶剂。含水溶剂包括水和缓冲溶液(如磷酸盐缓冲溶液)。

原料或原料的组分可具有任何期望的pH、粘度或其它性质。如果期望的话，可以将pH缓冲液加入到溶剂或共溶剂中，或加入到形成的混合物中。通常，混合物的pH在约3至约8的范围内。

也可以通过喷射研磨生产可吸入颗粒。参见例如ApexProcessTechnology或JetpharmaSA开发的技术。喷射研磨是使用高度压缩的空气或其它气体(通常以涡旋运动)使细颗粒在室中彼此撞击的工艺。喷射磨机能够将固体减小至低微米至亚微米范围内的粒径。通过来自水平研磨空气喷嘴(horizontalgrindingairnozzle)的气体流产生研磨能(grindingenergy)。流化床中由气体流产生的颗粒朝向磨机的中心加速，与移动较慢的颗粒碰撞。气体流和其中携带的颗粒产生剧烈的湍流，并且随着颗粒彼此碰撞，它们被粉碎。

湿法抛光是将获得小粒径的技术(自底向上的技术(bottomuptechnique)如控制结晶或纳米结晶，或自顶向下的技术(topdowntechnique)如高剪切混合或高压均质化)与合适的分离技术(例如喷雾干燥或具有干燥工艺的过滤)结合的工艺。参见例如Hovione开发的技术。能够使用这些组合来调整粒径和颗粒形态以满足具体的药物递送需要。该方法允许在紧跨度(tightspan)和过程中采样的情况下控制粒径分布，并且维持晶态(极少或没有非晶内含物)。

湿法抛光技术能够重复多次，以实现约500纳米或更小的粒径。

本文描述的颗粒能够被包封，例如被药物赋形剂(如乳糖、糖或聚合物)包封。

可以将以上的技术结合起来。例如，在进行湿法抛光工艺之后，可对颗粒进行喷雾干燥工艺(例如出于微囊化的目的)。

可以制造可吸入干颗粒和干粉，然后例如通过过滤或借助旋风器的离心进行分离，进而提供具有预选尺寸分布的颗粒样品。例如，样品中大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％或大于约90％的可吸入干颗粒可具有选定范围内的直径。某一百分比的可吸入干颗粒落入的选定范围可以是例如本文描述的任何尺寸范围，如在约0.1至约3μmVMGD之间。

可使用电区域感测仪器(electricalzonesensinginstrument)如MultisizerIIe(CoulterElectronic，Luton，Beds，英国)或激光衍射仪器如HELOS系统(Sympatec，Princeton，NJ)来测量可吸入干颗粒的直径，如它们的VMGD。用于测量颗粒几何直径的其它仪器是本领域公知的。样品中可吸入干颗粒的直径范围取决于诸如颗粒组成及合成方法等因素。可以选择样品中可吸入干颗粒的尺寸分布，以允许在呼吸系统内的目标位点上的最佳沉积。

在实验上，可以使用飞行时间(TOF)测量来测定空气动力学直径。例如，可以使用仪器如Model3225AerosizerDSP粒径分析仪(AmherstProcessInstrument,Inc.，Amherst，MA)来测量空气动力学直径。该Aerosizer测量个体可吸入干颗粒在两个固定激光束之间通过所花费的时间。

也可以使用常规重力沉降法，直接实验测定空气动力学直径，在常规重力沉降法中，测量可吸入干颗粒样品沉降一定距离所需的时间。测量质量中值空气动力学直径的间接方法包括Andersen多级撞击器和多级液体采样器(multi-stageliquidimpinger，MSLI)方法。用于测量颗粒空气动力学直径的方法和仪器是本领域公知的。

振实密度是表征颗粒的轮廓质量密度(envelopemassdensity)的量度。将具有统计学上各向同性形状的颗粒的轮廓质量密度定义为颗粒质量除以可包围该颗粒的最小球体轮廓体积。可造成低振实密度的特征包括不规则表面纹理及多孔结构。可以通过使用本领域技术人员已知的仪器测量振实密度，如双平台微处理器控制振实密度测试仪(DualPlatformMicroprocessorControlledTapDensityTester，Vankel，NC)、GeoPyc^TM仪器(MicrometricsInstrumentCorp.，Norcross，GA)或SOTAXTD2型振实密度测量仪(SOTAXTapDensityTestermodelTD2，SOTAXCorp.，Horsham，PA)。可以使用USPBulkDensityandTappedDensity,UnitedStatesPharmacopiaconvention,Rockville,MD,10^thSupplement,4950-4951,1999的方法来测定振实密度。

可以使用细颗粒分数作为表征分散粉末的气溶胶性能的一种方式。细颗粒分数描述了空气所带的可吸入干颗粒的尺寸分布。使用多级撞击器的重量分析是测量空气所带的可吸入干颗粒的尺寸分布或细颗粒分数的一种方法。Andersen多级撞击器(ACI)是能够基于空气动力学尺寸将气溶胶分离成九个不同部分的八级撞击器。每一级的尺寸界值点取决于操作ACI的流速。由一系列喷嘴(即喷射板)和撞击表面(即撞击盘)组成的多级结构构成ACI。在每一级，气溶胶流通过喷嘴，并撞击到表面上。气溶胶流中具有足够大的惯性的可吸入干颗粒将撞击到板上。不具有足以撞击到板上的惯性的较小可吸入干颗粒将留在气溶胶流中，并且被携带至下一级。ACI的每个接替级在喷嘴中具有更高的气溶胶速度，使得在每个接替级能够收集到更小的可吸入干颗粒。

如果期望的话，也可以使用两级崩塌ACI来测量细颗粒分数。两级崩塌ACI仅由八级ACI的前两级组成，并且允许收集两个单独的粉末部分。具体地，校准两级崩塌ACI，使得在第一级收集的粉末部分由具有小于5.6μm且大于3.4μm的空气动力学直径的可吸入干颗粒组成。因此，通过第一级并沉积在收集过滤器上的粉末部分由具有小于3.4μm的空气动力学直径的可吸入干颗粒组成。这一校准的空气流为约60L/min。

FPF(<5.6)已经被证明与能够使其进入患者肺部的粉末部分相关，而FPF(<3.4)已经被证明与到达患者肺部深处的粉末部分相关。这些相关提供了能够用于颗粒优化的量化指标。

可以使用ACI以估算(approximate)射出量，在本文中其被称为重量回收剂量(gravimetricrecovereddose)和分析回收剂量。“重量回收剂量”被定义为在ACI的所有级过滤器上称量的粉末与标称剂量的比。“分析回收剂量”被定义为通过淋洗ACI的所有级、所有级过滤器和进口所回收的粉末与标称剂量的比。FPF_TD(<5.0)是在ACI上沉积的低于5.0μm的粉末的内推量(interpolatedamount)与标称剂量的比。FPF_RD(<5.0)是在ACI上沉积的低于5.0μm的粉末的内推量与重量回收剂量或分析回收剂量的比。

估算射出量的另一方式是测定驱动干粉吸入器(DPI)后有多少粉末离开其容器，例如捕集器(capture)或泡罩(blister)。这考虑了离开胶囊的百分比，但没有考虑沉积在DPI上的任何粉末。射出量是在吸入器驱动之前具有该剂量的胶囊的重量与吸入器驱动之后的胶囊重量的比。这一测量值也可以被称为胶囊射出粉末质量(capsuleemmitedpowdermass，CEPM)。

多级液体采样器(MSLI)是能够用于测量细颗粒分数的另一装置。多级液体采样器以与ACI相同的原理操作，然而不是八级，MSLI具有五级。此外，每个MSLI级由代替固体板的乙醇润湿的玻璃料组成。使用润湿级来防止在使用ACI时能够发生的颗粒反弹(particlebounce)和二次夹带。

本发明技术还涉及使用本文描述的任何方法生产的可吸入干粉或可吸入干颗粒。

本发明技术的可吸入干颗粒也可以通过该可吸入干颗粒所包含的盐或赋形剂的化学稳定性来表征。组成性盐的化学稳定性能够影响可吸入颗粒的重要特性，包括半衰期、适当的储存条件、可接受的施用环境、生物相容性和盐的效力。可以使用本领域公知的技术评估化学稳定性。能够用于评估化学稳定性的技术的一个实例是反相高效液相色谱法(RP-HPLC)。本发明技术的可吸入干颗粒包括通常在长时间段内稳定的盐。

如果期望的话，可以进一步处理本文描述的可吸入干颗粒和干粉以增加稳定性。药物干粉的一个重要特性是它们在不同的温度和湿度条件下是否稳定。不稳定的粉末将吸收来自环境和附聚物的水分，由此改变粉末的粒径分布。

赋形剂(如麦芽糖糊精)可以用于产生更加稳定的颗粒和粉末。麦芽糖糊精可用作非晶相稳定剂，并且抑制组分从非晶状态转化成结晶状态。可替代地，可以使用有助于颗粒以受控方式通过结晶过程的后处理步骤(例如在湿度升高的微粒吸收器(baghouse)上)，且如果在结晶过程期间形成了附聚物，所得的粉末可能被进一步处理以恢复它们的可分散性，如通过使颗粒通过旋风器以使附聚物分裂开。另一个可能的方法是围绕工艺条件进行优化，导致生产了更结晶性的且因此更加稳定的颗粒。另一方法是使用不同的赋形剂或当前赋形剂的不同水平，以试图生产更加稳定形式的盐。

本文描述的可吸入干颗粒和干粉适合于吸入疗法。可以制造具有用于局部递送至呼吸系统的所选区域(如肺深处或上气道或中心气道)的合适的材料、表面粗糙度、直径和振实密度的可吸入干颗粒。例如，较高密度或较大的可吸入干颗粒可用于上气道递送，或样品中的不同尺寸可吸入干颗粒的混合物(以相同或不同制剂提供)可以在一次施用中施用至肺的不同区域。

为了与不同的吸入流速、体积和来自具有不同阻力(resistance)的吸入器的粉末分散建立联系，可以计算进行吸入操作所需要的能量。可以按照方程式E＝R²Q²V计算吸入能量，其中E是以焦耳计的吸入能量，R是以kPa^1/2/LPM计的吸入器阻力，Q是以L/min计的稳定流速，并且V是以L计的吸入空气体积。

使用由Clarke等人(JournalofAerosolMed,6(2),p.99-110,1993)描述的方法根据0.02和0.055kPa1/2/LPM的两个吸入器阻力测量的峰值吸气流速(PIFR)的值作为流速Q，以及2L的吸入体积，预测健康成人群体能够实现2.9至22焦耳范围内的吸入能量，所述2L的吸入体积是基于FDA对于干粉吸入器的指导文件并基于Tiddens等人的研究(JournalofAerosolMed,19,(4),p.456-465,2006)，Tiddens等人通过多种DPI发现成人的吸入体积平均为2.2L。

也可以使用如Lietal.,ChemicalEngineeringScience61(2006)3091-3097所描述的锥形喷射(cone-jet)模式的电流体动力学雾化来制备干粉颗粒。例如，流动通过针的阿司匹林溶液可经受电场，以产生液滴。据说该方法产生近似单分散的液滴遗迹(dropletrelics)分布，导致形成阿司匹林微粒晶体。

7.治疗方法

在其它方面，本发明技术是用于治疗(包括预防性治疗或降低风险)心血管疾病(如血栓形成)的方法，包括向有需要的受试者的呼吸道施用有效量的如本文所述的可吸入干颗粒或干粉。

心血管疾病包括例如动脉粥样硬化、冠状动脉病(coronaryarterydisease，CAD)、心绞痛(anginapectoris，也称为“angina”)、血栓形成、缺血性心脏病(ischemicheartdisease)、冠状动脉功能不全(coronaryinsufficiency)、周围性血管疾病(peripheralvasculardisease)、心肌梗塞、脑血管疾病(如中风)、短暂性缺血发作(transientischemicattack)、小动脉硬化(arteriolosclerosis)、小血管病(smallvesseldisease)、胆固醇升高(elevatedcholesterol)、间歇性跛行(intermittentclaudication)或高血压。

可使用任何合适的方法(如滴注技术)和/或吸入装置(如干粉吸入器(DPI)或计量吸入器(MDI))，将可吸入干颗粒和干粉施用于有需要的受试者的呼吸道。许多DPI是可用的，如美国专利第4,995,385号和第4,069,819号所公开的吸入器；(Fisons，Loughborough，U.K.)；和(GlaxoSmithKline，ResearchTriangleTechnologyPark，NorthCarolina)；XCaps(Hovione，Loures，葡萄牙)；(Boehringer-Ingelheim，德国)；(Novartis，瑞士)和本领域技术人员已知的其它装置。

通常，吸入装置(例如DPI)能够在单次吸入中递送最大量的干粉或干颗粒，这与吸入器内的泡罩、胶囊(例如尺寸000、00、0E、0、1、2、3和4，其各自的体积容量为1.37ml、950μl、770μl、680μl、480μl、360μl、270μl和200μl)或容纳干颗粒或干粉的其它装置的容量有关。因此，期望剂量或有效量的递送可能需要两次或更多次吸入。优选地，施用于有需要的受试者的每个剂量含有有效量的可吸入干颗粒或干粉，并使用不超过约4次吸入来施用。例如，每个剂量的可吸入干颗粒或干粉能够以单次吸入或2、3或4次吸入施用。优选地，使用呼吸激活的DPI在单个呼吸激活步骤中施用可吸入干颗粒和干粉。当使用这一类型的装置时，受试者的吸入能量既分散可吸入干颗粒，又将它们引入到呼吸道。

如所期望的，可吸入干颗粒或干粉可通过吸入递送至呼吸道内的期望区域。具有约1微米至约3μm的空气动力学直径的颗粒能够递送至肺深处是公知的。较大的空气动力学直径(例如约3μm至约5μm)能够被递送至中心气道和上气道。

对于干粉吸入器，口腔沉积主要是通过惯性撞击，并且因此通过气溶胶的Stokes数表征(DeHaanetal.JournalofAerosolScience,35(3),309-331,2003)。对于等同的吸入器几何形状、呼吸方式和口腔几何形状，Stokes数以及由此的口腔沉积主要受到吸入粉末的空气动力学尺寸的影响。因此，促进粉末的口腔沉积的因素包括个体颗粒的尺寸分布和粉末的可分散性。如果个体颗粒的MMAD太大，例如大于5μm，则在口腔中沉积的粉末百分比将增大。类似地，如果粉末的可分散性差，表明颗粒将作为附聚物离开干粉吸入器，并进入口腔。附聚的粉末在空气动力学上的表现将如同与该附聚物同样大的个体颗粒，因此即使个体颗粒小(例如MMAD为5μm或更小)，吸入粉末的尺寸分布可能具有大于5μm的MMAD，导致口腔沉积增强。

因此，期望具有一种粉末，在该粉末中颗粒小(例如MMAD为5μm或更小，例如在1至5μm之间)并且是高度可分散的(例如1/4bar或可替代地0.5/4bar为2.0，优选小于1.5)。更优选地，可吸入干粉由具有在1至4μm或1至3μm之间的MMAD的可吸入干颗粒组成，并且具有小于1.4、或小于1.3、更优选小于1.2的1/4bar。

使用HELOS系统在1bar测量的颗粒的绝对几何直径并不是关键的，条件是颗粒的轮廓密度足以使得MMAD为以上列出的范围之一，其中MMAD是VMGD乘以轮廓密度的平方根(MMAD＝VMGD*sqrt(轮廓密度))。如果期望使用固定体积给药容器递送高单位剂量的盐，则期望具有较高轮廓密度的颗粒。高轮廓密度允许更多质量的粉末被容纳在固定体积给药容器中。优选的轮廓密度是大于0.1g/cc、大于0.25g/cc、大于0.4g/cc、大于0.5g/cc和大于0.6g/cc。

本发明技术的可吸入干粉和颗粒能够用于适合于经由呼吸系统递送药物的组合物中。例如，这样的组合物可包括本发明技术的可吸入干颗粒与一种或多种其它干颗粒或粉末的混合物，所述一种或多种其它干颗粒或粉末如含有另一活性剂的干颗粒或粉末、或由一种或多种药学上可接受的赋形剂组成的干颗粒或粉末或基本上由一种或多种药学上可接受的赋形剂组成的干颗粒或粉末。

适合在本发明技术的方法中使用的可吸入干粉和干颗粒可以经过上气道(即口咽和喉)、下气道(其包括气管，随后分叉成支气管和细支气管)，以及经过末端细支气管，其进而分成呼吸细支气管，随后到达最终的呼吸区(ultimaterespiratoryzone)、肺泡或肺深处。在本发明技术的一个实施方式中，可吸入干粉或颗粒的质量的大部分沉积于肺深处。在本发明技术的另一个实施方式中，主要递送至中心气道。在另一个实施方式中，递送至上气道。

可以在呼吸循环的各个部分(例如呼吸中间时的层流)通过吸入递送本发明技术的可吸入干颗粒或干粉。本发明技术的干粉和干颗粒的高可分散性的一个优势是能够在呼吸道靶向沉积。例如，雾化溶液的呼吸控制递送是液体气溶胶递送的一个新近发展(Dalby等人，在由Hickey编著的InhalationAerosols中，2007，p.437)。在这种情况下，雾化液滴仅在呼吸循环的某些部分的过程中释放。对于肺深处递送，液滴在吸入循环的开始时释放，而对于中心气道沉积，它们在吸入的后期释放。

本发明技术的干粉提供用于靶向呼吸循环中药物递送的时机以及在人肺中的位置的优势。由于本发明技术的可吸入干粉能够快速分散，如在典型吸入操作的一部分内，因此，能够控制粉末分散的时机以在吸入的特定时间递送气溶胶。

采用高度可分散的粉末，全部剂量的气溶胶可以在吸入的开始部分分散。虽然患者的吸入流速上升至峰值吸气流速，高度可分散的粉末将在上升开始时已经开始分散并且可以在吸入的第一部分内完全分散剂量。由于在吸入开始时吸入的空气将通入肺的最深处，因此对于肺深处沉积，将大部分气溶胶分散到吸入的第一部分中是优选的。类似地，对于中心沉积，通过将剂量快速地分散在接近吸入的中间至结束部分，能够实现将气溶胶以高浓度分散到将通入中心气道的空气中。这可以通过多种机械装置和其它装置来完成，如受时间、压力或流速操控的切换器，只有在满足切换条件之后，该切换器将患者吸入的空气转移至待分散的粉末。

对于具体的治疗应用，可以选择气溶胶剂量、制剂和递送系统，例如如以下文献中所描述的：Gonda,I.“Aerosolsfordeliveryoftherapeuticanddiagnosticagentstotherespiratorytract,”CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,6:273-313(1990)；和Moren,“AerosolDosageFormsandFormulations,”AerosolsinMedicine,Principles,DiagnosisandTherapy,Morenetal.,Eds.,Esevier,Amsterdam(1985)。

可以基于病况的严重程度、受试者的总体健康情况(overallwellbeing)和受试者对可吸入干颗粒和干粉的耐受性以及其它考虑因素来确定提供所需疗效的剂量之间的合适间隔。基于这些和其它考虑因素，临床医生能够确定剂量之间的合适间隔。总的来说，根据需要，每天一次、两次或三次施用可吸入干颗粒和干粉。

在一些实施方式中，递送至呼吸道(例如肺、呼吸气道)的NSAID的量是约0.001mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.002mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.005mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.01mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.02mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.05mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.075mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.1mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.2mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.5mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量或约0.75mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量。

在某些实施方式中，至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的施用的乙酰水杨酸在施用后约60分钟内、或在施用后约40分钟内、或在施用后约30分钟内、或在施用后约20分钟内、或在施用后约15分钟内到达受试者的体循环。

在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够以一定水平向体循环递送乙酰水杨酸及其乙酰水杨酸的药理学活性代谢副产物，所述水平与通过口服施用约30mg的乙酰水杨酸递送的水平相比是基本上相同的或更高的。

在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够以一定水平向体循环递送乙酰水杨酸及其乙酰水杨酸的药理学活性代谢副产物，所述水平与通过口服施用约40mg的乙酰水杨酸递送的水平相比是基本上相同的或更高的。

在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够以一定水平向体循环递送乙酰水杨酸及其乙酰水杨酸的药理学活性代谢副产物，所述水平与通过口服施用约50mg的乙酰水杨酸递送的水平相比是基本上相同的或更高的。

在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够以一定水平向体循环递送乙酰水杨酸及其乙酰水杨酸的药理学活性代谢副产物，所述水平与通过口服施用约80mg的乙酰水杨酸递送的水平相比是基本上相同的或更高的。

在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够以一定水平向体循环递送乙酰水杨酸及其乙酰水杨酸的药理学活性代谢副产物，所述水平与通过口服施用约162mg的乙酰水杨酸递送的水平相比是基本上相同的或更高的。

为了实现与通过口服施用约30mg、约40mg、约50mg、约80mg或约182mg的乙酰水杨酸递送的水平相比基本上相同的或更高的水平(或一群患者的平均水平)而施用的乙酰水杨酸的剂量可以通过常规方法来确定。给药、施用技术和时间安排是本领域已知的并且在临床医生的技能范围内。例如，受试者的乙酰水杨酸或其代谢物的血清水平(或一群患者的平均血清水平)可通过常规的药代动力学或药效动力学研究来确定。

在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够向体循环递送乙酰水杨酸，使得乙酰水杨酸的循环血浆水平在施用后约60分钟内、或在施用后约40分钟内、或在施用后约30分钟内、或在施用后约20分钟内、或在施用后约15分钟内为至少约1mcg/mL、至少约2mcg/mL、至少约3mcg/mL、至少约4mcg/mL、至少约5mcg/mL或至少约6mcg/mL。

在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够向体循环递送乙酰水杨酸，使得乙酰水杨酸的循环血浆水平在施用后约60分钟内、或在施用后约40分钟内、或在施用后约30分钟内、或在施用后约20分钟内、或在施用后约15分钟内为约8mcg/mL、约9mcg/mL、约10mcg/mL、约11mcg/mL、约12mcg/mL、约15mcg/mL。

如果期望或指明的话，本文描述的可吸入干颗粒和干粉能够与一种或多种其它治疗剂一起施用。其它治疗剂可以通过任何合适的途径施用，如口服、肠胃外(例如静脉内、动脉内、肌内或皮下注射)、经局部、通过吸入(例如支气管内、鼻内或口腔吸入、鼻内滴剂)、经直肠、经阴道等等。可以在施用其它治疗剂之前、与之基本上同时、或之后施用可吸入干颗粒和干粉。优选地，施用可吸入干颗粒和干粉以及其它治疗剂，以便提供它们的药理学活性的大幅叠加。

提供前面的描述以使本领域技术人员能够实施本文所述的各种配置。虽然已经参考各种附图和配置具体描述了本发明技术，应当理解，这些仅出于举例说明的目的而不应被视为限制本发明技术的范围。

可以有许多其它方式实施本发明技术。本文所述的各种功能和元件可进行与所示出的那些不同的分割而不脱离本发明技术的范围。对这些配置的各种修改方案对本领域技术人员而言是显而易见的，并且本文所限定的一般原理可适用于其它配置。因此，本领域技术人员可对本发明技术进行许多变化和修改，而不脱离本发明技术的范围。

可以理解，在所公开的方法中的具体步骤顺序或层次是示例性方法的举例说明。基于设计偏好，应理解的是，方法中的具体顺序或步骤层次可以被重排。一些步骤可以同时进行。所附的方法权利要求以样本顺序呈现出各种步骤中的要素，但并不意味着限定于所呈现的具体顺序或层次。

如本文所用，在一系列项目(采用术语“和”或“或”以分开任一项目)之前的短语“至少一个”是修饰作为整体的列表，而不是列表中的每个成员(即，每个项目)。短语“至少一个”并不要求选择所列出的每个项目中的至少一个；而是该短语允许包括任一项目中的至少一个、和/或项目的任意组合中的至少一个、和/或每个项目中的至少一个的含义。以举例的方式，短语“A、B和C中的至少一个”或“A、B或C中的至少一个”各自是指仅有A、仅有B或仅有C；A、B和C的任意组合；和/或A、B和C中的每一个的至少一个。

此外，在说明书或权利要求书中使用术语“包括”、“具有”等的程度上，此类术语预期是包括性的，以类似于术语“包含”的方式，如“包含”在权利要求中用作过渡词时所解读的那样。

本文所使用的词语“示例性”是指“用作示例、实例或举例说明”。本文描述为“示例性”的任何实施方式不一定被解释为相对于其它实施方式是优选的或有利的。

除非具体声明，单数形式提及的要素并不旨在意指“一个且仅有一个”，而是意指“一个或多个”。男性代词(例如，他的)包括女性和中性(例如，她的和它的)，反之亦然。术语“一些”是指一个或多个。加下划线的和/或用斜体字的标题和小标题仅出于方便的目的使用，不限制本发明技术，并且不涉及与本发明技术的描述的解释相关。整个公开内容中描述的各种配置的要素的结构和功能等同方案，无论其是已知的还是后来被本领域技术人员获知的，均通过引用明确并入本文并旨在被本发明技术所涵盖。此外，本文所公开的任何内容都不意图奉献给公众，无论此类公开内容是否在上述说明书中被明确地描述。

应理解的是，虽然本发明技术已经结合了其详细说明来描述，然而之前的描述旨在举例说明，并且不限制本发明技术的范围。本发明技术的其它方面、优势和修改在以下列出的权利要求书的范围内。依据本说明书所引用的参考文献的教导，非常彻底地理解本说明书。本说明书中的实施方式提供了本发明的实施方式的举例说明，但是不应被理解为限制本发明的范围。本领域技术人员容易认识到，本发明涵盖了许多其它实施方式。本发明所引用的所有出版物和专利通过引用以其整体并入本文。对于通过引用并入的材料与本说明书冲突或不一致的情况，将以本说明书为准。本文中对于任何参考文献的引用并不是承认这样的参考文献是本发明的现有技术。

本领域技术人员将会认识到或仅使用常规实验即能够确认本文描述的本发明的具体实施方式的许多等同方式。这样的等同方式旨在被以下实施方式所涵盖。

Claims

1.一种可吸入干粉，其包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐；其中所述干粉包含如下的混合物：(i)具有约5μm或更小的体积中值几何直径(VMGD)的干颗粒；和(ii)具有约15μm或更大的体积中值几何直径(VMGD)的干颗粒。

2.如权利要求1所述的可吸入干粉，其中所述干颗粒的至少50％具有约5μm或更小的体积中值几何直径(VMGD)。

3.如权利要求1或2所述的可吸入干粉，其中所述干颗粒的至少70％具有约5μm或更小的体积中值几何直径(VMGD)。

4.一种可吸入干粉，其包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐；其中所述干粉包含如下的混合物：(i)具有约5μm或更小的质量中值空气动力学直径(MMAD)的干颗粒；和(ii)具有约15μm或更大的质量中值空气动力学直径(MMAD)的干颗粒。

5.如权利要求1所述的可吸入干粉，其中所述干颗粒的至少50％具有约5μm或更小的质量中值空气动力学直径(MMAD)。

6.如权利要求1或2所述的可吸入干粉，其中所述干颗粒的至少70％具有约5μm或更小的质量中值空气动力学直径(MMAD)。

7.如权利要求1-6中任一项所述的可吸入干粉，所述干粉不包含赋形剂。

8.如权利要求1-7中任一项所述的可吸入干粉，其中所述干粉包含纳米颗粒的聚集体，其中所述纳米颗粒的平均直径是约5nm至约500nm。

9.如权利要求8所述的可吸入干粉，其中所述纳米颗粒形成具有约1μm至约25μm的体积中值几何直径(VMGD)的中空聚集体。

10.一种用于治疗血栓形成的药物递送系统，其中所述系统包括如权利要求1-9中任一项所述的可吸入干粉，并且其中乙酰水杨酸以约40mg或更少的剂量存在。

11.如权利要求10所述的药物递送系统，其中乙酰水杨酸以约40mg或更少的剂量存在。

12.一种治疗血栓形成或降低血栓栓塞事件的风险的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的乙酰水杨酸，其中所述乙酰水杨酸通过干粉吸入器递送，所述干粉吸入器包括如权利要求1-9中任一项所述的可吸入干粉，其中施用于所述受试者的乙酰水杨酸的剂量为约40mg或更少。

13.如权利要求12所述的方法，其中乙酰水杨酸以约40mg或更少的剂量存在。

14.一种可吸入干粉，其包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐；其中所述可吸入干颗粒具有约10μm或更小的体积中值几何直径(VMGD)。

15.如权利要求14所述的可吸入干粉，其中所述可吸入干颗粒具有约5.0μm或更小的体积中值几何直径(VMGD)。

16.一种可吸入干粉，其包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐；其中所述可吸入干颗粒具有约10μm或更小的质量中值空气动力学直径(MMAD)。

17.如权利要求16所述的可吸入干粉，其中所述可吸入干颗粒具有约5.0μm或更小的质量中值空气动力学直径(MMAD)。

18.一种可吸入干粉，其包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐，所述乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐基本上被药学上可接受的赋形剂包封，其中所述可吸入干颗粒具有约10μm或更小的体积中值几何直径(VMGD)。

19.一种可吸入干粉，其包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐，所述乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐基本上被药学上可接受的赋形剂包封，其中所述可吸入干颗粒具有约10μm或更小的质量中值空气动力学直径(MMAD)。

20.如权利要求18或19所述的可吸入干粉，其中所述干粉的约25％至约50％(重量百分比)是乙酰水杨酸。

21.如权利要求18-20中任一项所述的可吸入干粉，其中所述赋形剂是柠檬酸钠或乳糖。

22.一种用于治疗血栓形成的药物递送系统，其中所述系统包括如权利要求14-21中任一项所述的可吸入干粉，并且其中乙酰水杨酸以约40mg或更少的剂量存在。

23.一种用于治疗血栓形成的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的乙酰水杨酸，其中所述乙酰水杨酸通过干粉吸入器递送，所述干粉吸入器包括如权利要求14-21中任一项所述的可吸入干粉，其中施用于所述受试者的乙酰水杨酸的剂量为约40mg或更少。