JP2021102620A - 乾燥粉末配合および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】ＮＳＡＩＤｓ、例えば、アスピリンを肺送達するための乾燥粉末、および血栓症を治療するための薬剤送達システムを提供する。【解決手段】アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩を有する吸入用乾燥粒子を有する吸入用乾燥粉末であって、前記乾燥粉末は、（ｉ）約５μｍ以下の体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する乾燥粒子と、（ｉｉ）約１５μｍ以上の体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する乾燥粒子との混合物を有する、吸入用乾燥粉末である。【選択図】図２
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関連出願の相互参照
この出願は、２０１３年４月３０日付で出願された米国仮出願第６１／８１７，４３５号の利益を主張し、この参照によりその全体が組み込まれる。
この出願は、２０１３年４月３０日付で出願された米国仮出願第６１／８１７，４３５号の利益を主張し、この参照によりその全体が組み込まれる。
主題となる技術は、ＮＳＡＩＤｓ、例えば、アスピリンの肺送達に関する。主題となる技術は、疾患を処置するための吸入を使用しての、肺への物質の送達、例えば、薬品の送達のための装置および方法にも関する。
治療剤の肺送達は、他の送達方式を上回る複数の利点を提供し得る。これらの利点としては、素早い作用発現、患者が自己投与できる都合の良さ、低下した薬剤副作用の可能性、吸入による送達の容易性、針を必要としないこと等があげられる。吸入療法は、入院患者または外来患者の設定において使用するのが容易であり、薬剤作用の非常に素早い開始をもたらし、生じる副作用を最少化する、薬剤送達システムを提供可能である。
定量吸入器（ＭＤＩｓ）は、治療剤を気道に送達するのに使用される。ＭＤＩｓは、一般的には、加圧された揮発性液体中に固体状の吸入用乾燥粒子として配合され得る治療剤を投与するのに適している。バルブを開くことにより、比較的高速で懸濁液が放出される。ついで、前記液体が揮発し、治療剤を含む乾燥粒子の素早く動くエアロゾルが後に残る。
液体エアロゾル送達は、肺の薬剤送達の最も古い形式の１つである。典型的には、液体エアロゾルは、空気噴射ネブライザにより形成される。前記空気噴射ネブライザは、小型のオリフィスから高速で圧縮空気を放出し、Ｂｅｒｎｏｕｌｌｉ効果により出口領域に低圧をもたらす。例えば、米国特許第５，５１１，７２６号明細書（特許文献１）を参照のこと。前記低圧は、第２チューブの外へ、エアロゾル化されるべき流体を引き出すのに使用される。この流体は、気流中で加速する際に、小さな液滴の状態になる。この標準的なネブライザの設計の不利益としては、一次液体エアロゾル滴サイズが比較的大きく、多くの場合、バッフル上に一次滴を押し込んで、吸入可能なサイズの二次飛沫滴を生じさせる必要があること、液体エアロゾル滴サイズの均一性がないこと、大部分の薬剤溶液の著しい再循環および吸入された空気中において、小型で、吸入可能な液体エアロゾル滴の密度が低いことがあげられる。さらに、所望の特定の化合物は、ネブライザ送達システムに典型的に使用される溶媒と親和性がない場合がある。
超音波ネブライザは、液体貯留部の下に浸された、平坦または窪んだ圧電ディスクを使用して、前記液体貯留部の表面を共鳴させ、その表面からエアロゾル粒子を放出する液体コーンを形成する（米国特許出願公開第２００６／０２４９１４４号明細書および米国特許第５，５５１，４１６号明細書（特許文献２および３））。エアロゾル化過程に気流を必要としないため、高いエアロゾル濃度が達成され得る。しかしながら、前記圧電コンポーネントは、製造するのに比較的高価であり、懸濁液をエアロゾル化するのに非効率であり、水または生理食塩水中において低濃度で活性薬剤が溶解される必要がある。より新しい液体エアロゾル技術は、より小型で、より均一な液体状の吸入用乾燥粒子を、エアロゾル化されるべき液体をミクロンサイズの孔を通過させることにより生じさせることを含む。例えば、米国特許第６，１３１，５７０号；同第５，７２４，９５７号および同第６，０９８，６２０号明細書（特許文献４〜６）を参照のこと。この技術の不利益としては、比較的高価な圧電コンポーネントおよび微細なメッシュコンポーネントと、残留した塩および固体懸濁剤による前記孔の汚損とがあげられる。
乾燥粉末吸入は、歴史的に、ラクトースをブレンドすることに頼ってきた。これにより、吸入用に十分小型の粒子の投与が可能であったが、それ自体は十分分散性ではない。この方法は、非効率的であり、一部の薬剤について機能しないことが公知である。複数のグループは、吸入可能であり、分散性であるため、ラクトースをブレンドする必要がない乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）配合を開発することにより、これらの欠点を改善するのに挑戦している。吸入療法用の乾燥粉末配合は、米国特許第５，９９３，８０５号明細書（Ｓｕｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，９２１６５２７号明細書（Ｐｌａｔｚ ｅｔ ａｌ．）；国際公開第００００１７６号パンフレット（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）；国際公開第９９１６４１９号パンフレット（Ｔａｒａｒａ ｅｔ ａｌ．）；国際公開第００００２１５号パンフレット（Ｂｏｔ ｅｔ ａｌ）；米国特許第５，８５５，９１３号明細書（Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．）；ならびに米国特許第６，１３６，２９５号および同第５，８７４，０６４号明細書（Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．）（特許文献７〜１４）に記載されている。
乾燥粉末吸入送達の広い臨床用途は、適切な粒径、粒子密度および分散性の乾燥粉末を生じさせ、保存された前記乾燥粉末を乾燥状態で維持し、吸入されるべき吸入用乾燥粒子を空気中で効率的に分散させるのに都合の良い携帯型装置を開発する困難性により制限されてきた。さらに、吸入送達用の乾燥粉末の粒径は、より小型の吸入用乾燥粒子が空気中に分散し難いという事実により、本質的に限定される。乾燥粉末配合は、扱い難い液体状の投与形態および噴霧剤駆動型配合を上回る利点を提供するが、凝集および低流動性を生じやすい。凝集および低流動性のために、分散性および乾燥粉末系吸入療法の効率性がかなり低下する。例えば、粒子間のファンデルワールス相互作用および毛細管濃縮作用は、乾燥粒子の凝集の原因となることが公知である。Ｈｉｃｋｅｙ，Ａ．ｅｔ ａｌ，「Ｆａｃｔｏｒｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒｓ ａｓ Ａｅｒｏｓｏｌｓ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ａｕｇｕｓｔ，１９９４（非特許文献１）。
粒子間接着力を克服するために、Ｂａｔｙｃｋｙ ｅｔ ａｌは、米国特許第７，１８２，９６１号明細書（特許文献１５）において、いわゆる、「空気力学的に軽い吸入用粒子」の製造を教示している。前記粒子は、レーザ回折機器、例えば、ＨＥＬＯＳ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．により製造）を使用して測定された場合、５ミクロン（μｍ）より大きい体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する。Ｂａｔｙｃｋｙ ｅｔ ａｌ、第７欄、４２〜６５行目を参照のこと。１０μｍ未満の平均粒径の吸入用粒子の分散性を改善する別のアプローチは、組成物合計の５０％から９９．９％の量での、水溶性ポリペプチドの添加または適切な賦形剤（例えば、アミノ酸賦形剤、例えば、ロイシン）の添加を含む。Ｅｌｊａｍａｌ ｅｔ ａｌ、米国特許第６，５８２，７２９号明細書（特許文献１６）、第４欄、１２〜１９行および第５欄５５行目から第６欄３１行目。ただし、このアプローチは、固定量の粉末を使用して送達され得る活性剤の量を減少させる。したがって、増大した量の乾燥粉末が、目的の治療結果を達成するのに必要とされる。例えば、複数回の吸入および／または頻繁な投与が必要となる場合がある。さらに他のアプローチは、機械力、例えば、圧縮ガスからの圧力を、小型粒子に印加して、投与中または同投与直前に粒子間接着を崩壊させる装置の使用を含む。例えば、米国特許第７，６０１，３３６号（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ）、同第６，７３７，０４４号（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ）、同第６，５４６，９２８号明細書（Ａｓｈｕｒｓｔ ｅｔ ａｌ）または米国特許出願公開第２００９０２０８５８２号明細書（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ）（特許文献１７〜２０）を参照のこと。
上記方法のそれぞれにより共有される更なる制限は、生じたエアロゾルが、典型的には、実質的な量の不活性なキャリア、溶媒、乳化剤、噴霧剤および他の非薬剤材料を含むことである。一般的には、大量の非薬剤材料が、肺胞送達に十分な小型の吸入用乾燥粒子（例えば、５μｍ未満および好ましくは、３μｍ未満）の効果的な配合に必要とされる。ただし、これらの量の非薬剤材料は、送達され得る活性な薬剤物質の純度および量を低下させるのにも作用する。このため、これらの方法は、全身性送達のために、多くの活性な薬剤用量を正確に患者に導入するのが実質的に不可能なままである。
血栓塞栓症、例えば、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓症、脳血栓症等は、患者または臨床医が、前記イベントについての初期治療または処置を提供するのを可能にする特定の兆候を提供し得る。一部の状況では、８１ｍｇの低用量または低用量（ｂａｂｙ）アスピリンまたは通常のアスピリン（３３０ｍｇ）が、患者の初期処置を提供するために、経口投与される場合がある。
肺送達に適した、非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤｓ」）、例えば、アスピリンの新規な配合を提供するための必要性が残っている。
主題となる技術は、概ね、活性成分として、ＮＳＡＩＤ、例えば、アセチルサリチル酸を有する乾燥粒子を有する吸入用乾燥粉末に関する。前記吸入用乾燥粒子は、大型でもよし、または、小型でもよく、例えば、０．５μｍと３０μｍとの間の幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有してもよい。代替的にまたはさらに、前記吸入用乾燥粉末は、約２０μｍ以下の質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有し得る。選択的に、前記粒子のＭＭＡＤは、０．５と１０μｍとの間、より好ましくは、１と１０μｍとの間でもよい。
前記乾燥粉末は、大型の粒子（例えば、２０〜３０μｍ）と、小型の粒子（例えば、５μｍ以下）との混合物も含み得る。このように、より小型の粒子は、気道下部に達し、より大型の粒子は、気道上部に捕捉されるであろう。
前記吸入用乾燥粉末組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤、例えば、レシチン、クエン酸ナトリウム、マルトデキストリンまたはマンニトールを含み得る。前記賦形剤は、約５重量％から約９０重量％の量で存在し得る。前記賦形剤の包含は任意である。
一部の実施形態では、前記ＮＳＡＩＤ、例えば、アセチルサリチル酸は、種々のサイズの粒子の混合物、例えば、（ｉ）５μｍ以下の平均幾何学的直径（ＶＭＧＤ）および／または質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する粒子と、（ｉｉ）１５μｍ以上の平均幾何学的直径（ＶＭＧＤ）および／または質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する粒子との混合物を有する乾燥粉末配合で提供される。一部の実施形態では、前記組成物は、さらに、薬学的に許容され得る賦形剤を含んでもよい。他の実施形態では、前記組成物は、賦形剤を含まないか、または、実質的に含まない。特定の実施形態では、前記組成物は、抗凝集性の賦形剤を含まないか、または、実質的に含まない。
主題となる技術は、治療（例えば、処置、予防または診断）に使用するための、本願明細書に記載された吸入用乾燥粉末または乾燥粒子にも関する。主題となる技術は、本願明細書に記載された心血管疾患（例えば、血栓症）の処置（例えば、予防的処置、例えば、予防またはリスクの低下）、および、本願明細書に記載された心血管疾患（例えば、血栓症）の処置、予防または診断のための医薬の製造に使用するための、本願明細書に記載された吸入用乾燥粒子または乾燥粉末の使用にも関する。
主題となる技術は、心血管疾患（例えば、血栓症）の処置（例えば、予防的処置またはリスクの低下）のための薬剤送達システムであって、治療的に有効量の乾燥粉末状のＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸）と、乾燥粉末吸入器とを有し、前記乾燥粉末吸入器は、マウスピースと、投与量の前記ＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸）を受容する貯留部と、患者による吸入用の投与量のアセチルサリチル酸を、前記マウスピースを通して利用可能にさせる駆動部材とを有する、システムも提供する。好ましくは、前記ＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸）の用量は、約４０ｍｇ以下、より好ましくは３０ｍｇ以下である。
本願明細書に開示された少なくとも１つの実施形態の別の態様は、患者における血栓塞栓症のリスクを低下させるのに有効で、伝統的な用量より少なく、全身性血流に対してより直接的な送達機構を使用して投与される用量を使用する、疾患を処置する薬剤の送達のための改善された装置および方法についての必要性の認識を含む。
主題となる技術の更なる特徴および利点は、以下の説明において説明され、前記説明からある程度明らかになるであろうし、または、主題となる技術の実施により学習されてもよい。主題となる技術の利点は、記載された説明および本願明細書の特許請求の範囲ならびに添付の図面において、特に指摘された構成により実現および達成されるであろう。
前述の全体的な説明および下記の発明を実施するための形態は両方とも、典型的および説明的であり、特許請求された主題となる技術の更なる説明を提供することを意図すると理解されたい。
添付の図面は、主題となる技術の更なる理解を提供することを意図し、この明細書の一部に包含され、同一部を構成し、主題となる技術の態様を図示し、前記説明と共に、主題となる技術の原理を説明するのに役立つ。
下記の発明を実施するための形態において、数多くの具体的な詳細が、主題となる技術の完全な理解を提供するのに説明される。ただし、主題となる技術が、これらの具体的な詳細の一部を含まずに実施され得ることが、当業者に理解されるであろう。他の例では、周知の構造および技術は、主題となる技術を不明確にさせないために、詳細には示されていない。
１．序論
血栓塞栓性の兆候および事象
血栓塞栓症、例えば、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓症、脳血栓症等は、患者または臨床医が、前記イベントについての初期治療または処置を提供するのを可能にする特定の兆候を提供し得る。一部の状況では、８１ｍｇの低用量または低用量（ｂａｂｙ）のアスピリンまたは通常のアスピリン（３３０ｍｇ）が、患者の初期処置を提供するために、経口投与される場合がある。
血栓塞栓性の兆候および事象
血栓塞栓症、例えば、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓症、脳血栓症等は、患者または臨床医が、前記イベントについての初期治療または処置を提供するのを可能にする特定の兆候を提供し得る。一部の状況では、８１ｍｇの低用量または低用量（ｂａｂｙ）のアスピリンまたは通常のアスピリン（３３０ｍｇ）が、患者の初期処置を提供するために、経口投与される場合がある。
本願明細書に開示された一部の実施形態に基づいて、十分な治療効果を提供するのに必要なだけの素早さで機能しない場合があるため、好ましい結果をほとんどもたらさない場合があることが認識されている。このため、一部の実施形態では、血栓塞栓症のリスクを低下させ、および／または、血栓塞栓症の処置を提供するための、加速され、より効果的な経路および処置を提供する、薬剤送達システムおよび関連する方法が開示されている。例えば、一部の実施形態は、吸入により、例えば、乾燥粉末吸入器（「ＤＰＩ」）または定量吸入器（「ＭＤＩ」）により、非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）を投与するシステムおよび方法を提供する。
薬剤についての送達機構
薬剤は、種々の方法、例えば、液体、カプセル、錠剤またはチュアブル錠において、経口投与され得る。ほとんどの場合、前記経口経路が使用される。最も都合がよく、最も安全で、最も安価であるためである。ただし、経口薬剤送達は、薬剤が典型的に消化管を通って移動する方法であるため限界を有する。
薬剤は、種々の方法、例えば、液体、カプセル、錠剤またはチュアブル錠において、経口投与され得る。ほとんどの場合、前記経口経路が使用される。最も都合がよく、最も安全で、最も安価であるためである。ただし、経口薬剤送達は、薬剤が典型的に消化管を通って移動する方法であるため限界を有する。
例えば、薬剤が経口投与された場合、口、胃および小腸において吸収される。前記薬剤が血流に入るまでに、腸壁を通過し、肝臓に移動しなければならない。腸壁および肝臓を通過する間に、前記薬剤は代謝される。前記代謝は、血流に実際に達する前記薬剤量を減少させ得る。前記薬剤の代謝は、前記薬剤の生物学的利用能を低下させ、多くの場合、「初回通過効果」と呼ばれる。初回通過効果により失われる薬剤の割合は、一般的には、肝臓および消化管壁における吸収、ならびに、消化管内腔の酵素、消化管壁の酵素、細菌の酵素および肝臓（肝臓）の酵素により決定される。
一般的には、アスピリンの初回通過効果は、投与された用量の生物学的利用能を著しく減少させる。例えば、胃における酸性条件により、アスピリンは、胃および小腸上部に吸収される。吸収された後、アスピリンは、酢酸とサリチル酸塩とに代謝される。経口的に摂取された場合、一般的には、投与量のアスピリンの約１／３から２／３のみが、初回通過効果のために生物学的に利用可能である。
例えば、Ｉｗａｍｏｔｏ Ｋ．，ＧＡＳＴＲＯＩＮＴＥＳＴＩＮＡＬ ＡＮＤ ＨＥＰＡＴＩＣ ＦＩＲＳＴ−ＰＡＳＳ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ ＯＦ ＡＳＰＩＲＩＮ ＩＮ ＲＡＴＳ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８２ Ｍａｒ；３４（３），ｐｐ．１７６〜８０には、６５０ｍｇの経口溶液後の、４名の男性の対象におけるアスピリン吸収の研究が行われている。研究報告には、「吸収過程は、一次速度論に従って表れ、対象間において４．５から１６．０分の範囲の半減期を有した。静脈内および経口経路後のアスピリン血漿濃度−時間曲線下面積の比較から、投与量の６８％のみが、抹消循環にそのまま達したことが示された。」ことが記載されている。
出願人は、吸入により投与された薬剤でも初回通過効果を受けることを決定した。吸入による薬剤投与について、より小型の粒子は、経鼻経路により、気管（気管）を下がって、肺内に進む。前記粒子のサイズは、処置の全体効率の決定因子であり得る。肺内に入ると、これらの粒子は、血流内に吸収される。
吸入により投与される薬剤はほとんどない。吸入された薬剤の用量および送達のタイミングが、多くの場合、測定困難であり得るためである。通常、この方法は、肺において特に作用する薬剤、例えば、定量容器中のエアロゾル化抗喘息剤を投与する、および、全身麻酔に使用されるガスを投与するのに使用される。
アスピリンの薬物動態
アスピリンは、サリチル酸のアセチル化型であり、アスピリンにおける活性な化学は、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）と呼ばれる。アスピリンは、多数の人々により使用されて、所望の効果を達成しており、多くの人々により、低用量アスピリンが、多くの場合、毎日使用されている。アスピリンの原理的作用は、シクロオキシゲナーゼ酵素（具体的には、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２の酵素）の機能を障害することである。
アスピリンは、サリチル酸のアセチル化型であり、アスピリンにおける活性な化学は、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）と呼ばれる。アスピリンは、多数の人々により使用されて、所望の効果を達成しており、多くの人々により、低用量アスピリンが、多くの場合、毎日使用されている。アスピリンの原理的作用は、シクロオキシゲナーゼ酵素（具体的には、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２の酵素）の機能を障害することである。
ＣＯＸ１を阻害することにより、アスピリンは、血小板凝集を不可逆的に阻害し、血餅のリスクを低下させ得る。さらに、ＣＯＸ２酵素の障害は、プロスタグランジンおよびトロンボキサンを阻害することにより、身体における炎症、こわばりおよび疼痛を減少させ得る。したがって、心臓発作、脳卒中についての高いリスクにある個体、または、炎症を有する個体は、多くの場合、アスピリンを摂取して、これらの症状の兆候および影響を処理する。記載のように、アスピリンは、このような心筋イベントの可能性を効果的に低下させることができ、低用量アスピリンと同程度の少ない用量で、疼痛および炎症を減少させることができる。ただし、少なくともある程度、ＣＯＸ１のその阻害のために、アスピリンは、出血のリスクを増大させ、臓器、例えば、胃および腸に対する傷害を起こし得る。前記傷害は、痛みを伴い得る。
乾燥粉末吸入器技術
上記されたように、アスピリンの経口送達は、疼痛、消化不良をもたらす胃壁に対する傷害のリスクおよび出血の高いリスクを生じさせる場合がある。さらに、本願明細書に記載された実施形態の少なくとも１つの態様に基づいて、血栓塞栓症に関係するか、または、血栓塞栓症をもたらし得る緊急事態中に、多くの場合、薬剤を経口投与するのが困難であると認識される。例えば、患者は、嘔吐を起こすか、またはそうでなければ経口的に薬剤を摂取できない場合がある。さらに、薬剤の経口投与は、薬剤が直ちに全身性血流に達さないため、薬剤の重要な作用が遅延するために、望ましくない場合がある。全身性血流に達したとしても、肝臓および消化管における初回通過効果のために、全身性循環に達する薬剤量は、投与量より非常に少なくなる。したがって、本願明細書に開示された種々の実施形態の態様に基づいて、投与の代替経路は、これらの望ましくない副作用を避け得ると認識される。
上記されたように、アスピリンの経口送達は、疼痛、消化不良をもたらす胃壁に対する傷害のリスクおよび出血の高いリスクを生じさせる場合がある。さらに、本願明細書に記載された実施形態の少なくとも１つの態様に基づいて、血栓塞栓症に関係するか、または、血栓塞栓症をもたらし得る緊急事態中に、多くの場合、薬剤を経口投与するのが困難であると認識される。例えば、患者は、嘔吐を起こすか、またはそうでなければ経口的に薬剤を摂取できない場合がある。さらに、薬剤の経口投与は、薬剤が直ちに全身性血流に達さないため、薬剤の重要な作用が遅延するために、望ましくない場合がある。全身性血流に達したとしても、肝臓および消化管における初回通過効果のために、全身性循環に達する薬剤量は、投与量より非常に少なくなる。したがって、本願明細書に開示された種々の実施形態の態様に基づいて、投与の代替経路は、これらの望ましくない副作用を避け得ると認識される。
本願明細書に開示された種々の実施形態は、緊急事態の初期段階における吸入による薬剤の送達が、特定の健康状態の予備的処置の即効性の有効型を提供するという、新たな認識を反映する。例えば、一部の実施形態では、重篤な血栓塞栓症の兆候の病訴を受けて、患者は、治療量のＮＳＡＩＤを、ＤＰＩにより投与され得る。前記ＮＳＡＩＤは、健康状態についての初期処置に関連する問題を処理し、または、同処置を提供し得る。
ただし、薬剤の乾燥粉末吸入は、一般的には、咳により、ミリグラム未満の用量に制限される。粒子工学における現在の開発、特に、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（商標）技術の開発は、１回の作動において、肺への大量の乾燥粉末の送達を可能にした。Ｄａｖｉｄ Ｅ．Ｇｅｌｌｅｒ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＯＦ ＡＮ ＩＮＨＡＬＥＤ ＤＲＹ−ＰＯＷＤＥＲ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮ ＯＦ ＴＯＢＲＡＭＹＣＩＮ ＵＳＩＮＧ ＰＵＬＭＯＳＰＨＥＲＥ（商標）ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ，Ｊ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ Ｐｕｌｍ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２０１１ Ａｕｇｕｓｔ；２４（４），ｐｐ．１７５〜８２を参照のこと。この刊行物において、１１２ｍｇのトブラマイシン（４つのカプセル）の用量が、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（商標）により効果的に送達された。
一部の実施形態に基づいて、身体は、吸入された薬剤の有効性を制限する、種々の粒子フィルタを含むと認識されている。例えば、中咽頭は、５μｍより大きい直径を有する粒子の通過を妨げる傾向がある。一方、肺胞に達するために、粒子は、約１μｍから約５μｍのサイズを有さなければならない。したがって、本願明細書における一部の実施形態は、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（商標）に類似する技術を使用して、約１μｍから約５μｍ、および一部の実施形態では、約１．７μｍから約２．７μｍのメジアン幾何学的直径を有する粒子を製造する、吸入可能なアスピリンの調製および使用を開示している。
ＮＳＡＩＤ（例えば、低用量アスピリン）の伝統的な日用、または、血栓塞栓症の兆候についての予防的ケアとしてのＮＳＡＩＤの緊急使用を置き換える、乾燥粉末吸入器によるアスピリンの単回用量の使用は存在していない。したがって、本願明細書に開示された一部の実施形態は、低用量のアスピリン用量未満（例えば、８１ｍｇ未満）の量で、乾燥粉末吸入器によりＮＳＡＩＤを投与するための方法を提供する。
したがって、一部の実施形態では、例えば、血栓塞栓症のリスクを低下させることにより、疾患を処置するための方法が提供され得る。前記方法は、ＤＰＩまたはＭＤＩにより、ＮＳＡＩＤ、例えば、サリチル酸塩を投与することを有する。例えば、前記方法は、ＤＰＩまたはＭＤＩにより、アセチルサリチル酸塩を投与することを有し得る。前記投与される用量は、２５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。さらに、前記投与される用量は、２０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。前記投与される用量は、１５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。前記投与される用量は、１２ｍｇ未満のアセチルサリチル酸でもあり得る。前記投与される用量は、１０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。さらに、前記投与される用量は、８ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。前記投与される用量は、５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。一部の実施形態では、前記投与される用量は、２ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。
例えば、一部の実施形態に基づいて、前記用量は、約２ｍｇから約３０ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。一部の実施形態では、前記用量は、約４ｍｇから約２５ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。前記用量は、約６ｍｇから約２０ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。さらに、一部の実施形態では、前記用量は、約８ｍｇから約１５ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。さらに、一部の実施形態では、前記用量は、約１０ｍｇから約１３ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。例えば、一部の実施形態では、前記用量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。
さらに、アセチルサリチル酸の前記用量は、約８０ｍｇ未満であり得る。一部の実施形態では、アセチルサリチル酸の前記用量は、約１ｍｇから約７５ｍｇであり得る。一部の実施形態では、アセチルサリチル酸の前記用量は、約２ｍｇから約６０ｍｇであり得る。一部の実施形態では、アセチルサリチル酸の前記用量は、約５ｍｇから約４０ｍｇであり得る。一部の実施形態では、アセチルサリチル酸の前記用量は、約１０ｍｇから約３０ｍｇであり得る。一部の実施形態では、アセチルサリチル酸の前記用量は、約１２ｍｇから約２５ｍｇであり得る。一部の実施形態では、アセチルサリチル酸の前記用量は、約１５ｍｇから約２０ｍｇであり得る。
一部の実施形態に基づいて、このような用量は、ネガティブな副作用をほとんど示すことなく、８１ｍｇから約３２５ｍｇの典型的な用量と比較した場合、生物学的に同等な用量を提供し得る。
このため、一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリンは、アスピリンの伝統的な経口投与より非常に少ない単回用量において、ＤＰＩまたはＭＤＩにより投与され得る。前記用量は、一部のＮＳＡＩＤｓ、例えば、アスピリンに関連するネガティブな副作用を避ける傾向にあるが、生物学的に同等な処置を提供し得る。さらに、このような処置を投与するシステムも提供される。
ＤＰＩまたはＭＤＩは、マウスピースと、患者による吸入用のＮＳＡＩＤを利用可能にさせて、血栓塞栓症のリスクを低下させる駆動部材とを有し得る。
例えば、一部の実施形態に基づいて、血栓塞栓症のリスクを低下させる方法が提供され、同方法は、乾燥粉末吸入器により、非ステロイド系抗炎症剤の用量を投与することを有し得る。前記用量は、患者における血栓塞栓症のリスクを低下させるのに有効であり得る。前記乾燥粉末吸入器は、マウスピースと、患者による吸入用の非ステロイド系抗炎症剤の用量を利用可能にさせて、血栓塞栓症のリスクを低下させる駆動部材とを有し得る。
一部の実施形態に基づいて、例えば、血栓塞栓症のリスクを低下させることにより、疾患を処置するための薬剤送達システムも提供され得る。前記システムは、粉末状の非ステロイド系抗炎症剤の用量を有し得る。前記用量は、患者における血栓塞栓症のリスクを低下させるのに有効であり得る。前記システムは、乾燥粉末吸入器も有し得る。前記乾燥粉末吸入器は、マウスピースと、投与量の前記非ステロイド系抗炎症剤を受容する貯留部と、患者による吸入用の投与量の前記非ステロイド系抗炎症剤を、前記マウスピースを通して利用可能にさせる駆動部材とを有し得る。
一部の実施形態では、前記血栓塞栓症は、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓症または脳血栓症の少なくとも１つを有する。前記非ステロイド系抗炎症剤の用量は、血栓塞栓症の兆候に対する応答において、予備的処置として投与され得る。前記非ステロイド系抗炎症剤は、アスピリンを有し得る。さらに、前記非ステロイド系抗炎症剤の用量は、単回用量において投与され得る。
２．定義
ここで使用する場合、「約」の用語は、＋／−５％の値を意味する。
ここで使用する場合、「約」の用語は、＋／−５％の値を意味する。
本願明細書で使用する場合、前記「乾燥粉末」の用語は、吸入装置中に分散され、その後に、対象により吸入され得る、微細に分散した吸入用乾燥粒子を含む組成物を意味する。このような乾燥粉末または乾燥粒子は、約１５％までの水または他の溶媒を含んでもよく、または、水または他の溶媒を実質的に含まなくてもよく、または、無水でもよい。
本願明細書で使用する場合、前記「乾燥粒子」の用語は、約１５％までの水または他の溶媒を含んでもよく、または、水または他の溶媒を実質的に含まなくてもよく、または、無水でもよい、吸入用粒子を意味する。
本願明細書で使用する場合、前記「吸入用」の用語は、吸入による対象における気道への送達（例えば、肺送達）に適した乾燥粒子または乾燥粉末を意味する。吸入用乾燥粉末または乾燥粒子は、約１０μｍ未満、好ましくは約５μｍ以下の質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する。
本願明細書で使用する場合、前記吸入用乾燥粒子の「投与」または「投与すること」の用語は、吸入用乾燥粒子を、対象の気道に導入することを意味する。
前記「分散性」の用語は、吸入用エアロゾルに分散される乾燥粉末または乾燥粒子の特徴を説明する技術用語である。乾燥粉末または乾燥粒子の分散性は、本願明細書において、４ｂａｒの分散（すなわち、調整器）圧で測定されたＶＭＧＤで割った１ｂａｒの分散（すなわち、調整器）圧で測定された体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）、または、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより測定された４ｂａｒでのＶＭＧＤで割った０．５ｂａｒでのＶＭＧＤ、の指数として表現される。これらの指数はそれぞれ、本願明細書において、「１／４ｂａｒ」および「０．５／４ｂａｒ」と呼ばれる。分散性は、低い指数と相関する。例えば、１／４ｂａｒは、ＨＥＬＯＳまたは他のレーザ回折システムにより測定され、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより４ｂａｒで測定された同じ吸入用乾燥粒子または粉末のＶＭＧＤで割った場合の、約１ｂａｒでのＲＯＤＯＳ乾燥粉末分注器（または同等の技術）のオリフィスから放出された吸入用乾燥粒子または粉末のＶＭＧＤを意味する。このため、非常に分散性の乾燥粉末または乾燥粒子は、１．０に近い、１／４ｂａｒまたは０．５／４ｂａｒの比を有するであろう。非常に分散性の粉末は、互いに集塊、凝集または集合する傾向が低く、および／または、互いに集塊、凝集または集合する場合、それらが吸入器から放出され、対象により吸われる際、容易に分散または脱集塊される。分散性は、流量の関数として、吸入器から放出されたサイズを測定することによっても評価され得る。
本願明細書で使用する場合、「放出用量」または「ＥＤ」の用語は、発射または分散イベント後に、適切な吸入装置からの薬剤配合の送達の指標を意味する。より具体的には、乾燥粉末配合について、前記ＥＤは、単位用量パッケージの外に引き出され、吸入装置のマウスピースを出る、粉末の割合の測定である。前記ＥＤは、見かけの用量（すなわち、発射前に適切な吸入装置内に配置された単位用量あたりの粉末量）に対する、吸入装置により送達された用量の比として規定される。前記ＥＤは、実験的に測定されるパラメータであり、ＵＳＰ Ｓｅｃｔｉｏｎ ６０１ Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒｓ ａｎｄ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ ｆｒｏｍ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３ｔｈ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２〜２２５，２００７の方法を使用して決定され得る。この方法は、患者の投与を模した設定のｉｎ ｖｉｔｒｏ装置を使用する。
本願明細書で使用する場合、「ＦＰＦ（＜５．６）」、「ＦＰＦ（＜５．６μｍ）」および「５．６μｍ未満の微粒子画分」の用語は、５．６μｍ未満の空気力学的直径を有する乾燥粒子のサンプルの画分を意味する。例えば、ＦＰＦ（＜５．６）は、ステージ１上および２−ステージ崩壊アンダーセン・カスケード・インパクタ（ＡＣＩ）の回収フィルタ上に堆積した吸入用乾燥粉末量を、用具への送達用のカプセル内に秤量された吸入用乾燥粉末量で割ることにより決定され得る。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．６）」として特定される場合もある。この場合、ＴＤは、総用量を意味する。同様の測定は、８−ステージＡＣＩを使用して行われ得る。前記８−ステージＡＣＩカットオフは、標準的な６０Ｌ／分の流量においては異なるが、前記ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．６）は、前記８−ステージの完全なデータセットから推定され得る。前記８−ステージＡＣＩの結果は、ＦＰＦを決定するカプセル中にあったものに代えて、前記ＡＣＩ中で回収された用量を使用するＵＳＰ法によっても算出され得る。
本願明細書で使用する場合、「ＦＰＦ（＜３．４）」、「ＦＰＦ（＜３．４μｍ）」および「３．４μｍ未満の微粒子画分」の用語は、３．４μｍ未満の空気力学的直径を有する吸入用乾燥粒子量の画分を意味する。例えば、ＦＰＦ（＜３．４）は、２−ステージ崩壊ＡＣＩの回収フィルタ上に堆積した吸入用乾燥粉末量を、用具への送達用のカプセル内に秤量された吸入用乾燥粉末量での総量で割ることにより決定され得る。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜３．４）」として特定される場合もある。この場合、ＴＤは、総用量を意味する。同様の測定は、８−ステージＡＣＩを使用して行われ得る。前記８−ステージＡＣＩの結果は、ＦＰＦを決定するカプセル中にあったものに代えて、前記ＡＣＩ中で回収された用量を使用するＵＳＰ法によっても算出され得る。
本願明細書で使用する場合、「ＦＰＦ（＜５．０）」、「ＦＰＦ（＜５．０μｍ）」および「５．０μｍ未満の微粒子画分」の用語は、５．０μｍ未満の空気力学的直径を有する吸入用乾燥粒子量の画分を意味する。例えば、ＦＰＦ（＜５．０）は、標準的な６０Ｌ／分の流量において、８−ステージＡＣＩを使用し、前記８−ステージの完全なデータセットから推定することにより決定され得る。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．０）」として特定される場合もある。この場合、ＴＤは、総用量を意味する。
前記「ナノ粒子」の用語は、約１ｎｍから約９００ｎｍの間、好ましくは、約５ｎｍから約５００ｎｍの間の単結晶粒子を有する粒子を意味する。個々の粒子は、クラスター／集塊に集塊し得る。
前記「賦形剤」の用語は、医薬の活性成分（「ＡＰＩ」）と共に配合される、薬理学的に不活性な物質を意味する。
「態様」等の表現は、このような態様が主題となる技術に必須であること、または、このような態様が主題となる技術の全ての構成に適用することを伴わない。態様に関する開示は、全ての構成または１若しくはそれ以上の構成に適用してもよい。態様は、本開示の１若しくはそれ以上の例を提供してもよい。「態様（ａｎ ａｓｐｅｃｔ）」等の表現は、１若しくはそれ以上の態様を意味する場合があり、逆もまたあり得る。「実施形態」等の表現は、このような実施形態が主題となる技術に必須であること、または、このような実施形態が主題となる技術の全ての構成に適用することを伴わない。実施形態に関する開示は、全ての実施形態または１若しくはそれ以上の実施形態に適用してもよい。実施形態は、本開示の１若しくはそれ以上の例を提供してもよい。「実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」等の表現は、１若しくはそれ以上の実施形態を意味する場合があり、逆もまたあり得る。「構成」等の表現は、このような構成が主題となる技術に必須であること、または、このような構成が主題となる技術の全ての構成に適用することを伴わない。構成に関する開示は、全ての構成または１若しくはそれ以上の構成に適用してもよい。構成は、本開示の１若しくはそれ以上の例を提供してもよい。「構成（ａ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）」等の表現は、１若しくはそれ以上の構成を意味する場合があり、逆もまたあり得る。
３．非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）
ＮＳＡＩＤｓ、例えば、アスピリンは、種々の有益な効果を提供し、心血管疾患（例えば血栓症）のリスクを低下させるのに寄与する。しかしながら、臨床設定におけるＮＳＡＩＤｓ、例えば、アスピリンの使用は、伝統的には、経口投与に限定されてきた。アスピリンの経口投与は、例えば、消化管および肝臓における初回通過効果により、経口用量の約２／３の損失または不活性化をもたらし得る。一方、前記用量の１／３は、全身性血流に達し、所望の作用を提供し、十分な用量により生じるネガティブな副作用により、多くの場合、患者が定期的または毎日アスピリンを使用するのを妨げる。
ＮＳＡＩＤｓ、例えば、アスピリンは、種々の有益な効果を提供し、心血管疾患（例えば血栓症）のリスクを低下させるのに寄与する。しかしながら、臨床設定におけるＮＳＡＩＤｓ、例えば、アスピリンの使用は、伝統的には、経口投与に限定されてきた。アスピリンの経口投与は、例えば、消化管および肝臓における初回通過効果により、経口用量の約２／３の損失または不活性化をもたらし得る。一方、前記用量の１／３は、全身性血流に達し、所望の作用を提供し、十分な用量により生じるネガティブな副作用により、多くの場合、患者が定期的または毎日アスピリンを使用するのを妨げる。
さらに、多くの状況において、例えば、緊急時において、ＮＳＡＩＤｓ、例えば、アスピリンの経口投与は不適切である場合がある。有効になるまで時間がかかりすぎる場合があるためである。本願明細書に開示された一部の実施形態の少なくとも１つの態様に基づいて、代替的な投与法およびシステムが、より低い用量を使用し、全身性血流へのより直接的な送達機構を提供するように実施され得ると認識される。このため、本願明細書に開示された一部の実施形態は、ＮＳＡＩＤｓ、例えば、アスピリンの有益な効果が、定期的に、および、緊急事態において、ＮＳＡＩＤｓの使用に関連するそれまでの欠点を最少化しながら達成可能である。
アスピリンが、心筋梗塞のリスクを低下させる顕著な作用を有することが、種々の研究により決定されている。しかしながら、これらの研究は、脳卒中、肺血栓症または深部静脈血栓症における不十分なデータを提供した。これらの研究では、３２５ｍｇのアスピリン用量が使用された。しかしながら、これらの研究は、アスピリンの経口投与におけるその発見に基づいており、ＤＰＩまたはＭＤＩ経路を示唆していない。前記経路は、本願明細書に開示された一部の実施形態において提供される。さらに、アスピリンの投与は、ネガティブな副作用、例えば、５０％を超える主要な胃腸および頭蓋外の出血を著しく増大させることを有する。このことは、予防的処置について、アスピリンが不確かな正味価値のものであるという一部議論をもたらしてきた。
更なる研究では、アスピリンの利益が、低用量、例えば、低用量アスピリン（すなわち、８１ｍｇ）の用量において得られ得るかどうかが試験された。スウェーデンでのアスピリン低用量臨床試験（ＳＡＬＴ）において、低用量（７５ｍｇ／日）のアスピリンは、脳血管虚血イベントを有する患者の脳卒中または死亡のリスクを顕著に低下させることが見出された。しかしながら、前記研究では、著しく過剰な出血エピソードを含んだ、消化管の副作用も報告された。デンマークの研究では、抗血栓症剤としてアスピリンを投与されている患者において、５０ｍｇ／日で十分な血小板阻害が達成されたことが見出された。一方、残りの患者は、５０ｍｇ／日を超えるのを必要とした。さらに、オランダでのＴＩＡの研究では、毎日３０ｍｇを超える任意の用量でのアスピリンは、１３％の血管イベントを予防し、より有効な薬剤についての必要性が存在すると結論付けられた。しかしながら、非常に低用量でのＤＰＩまたはＭＤＩによるアスピリン投与に関する研究または教示は提供されていない。
アスピリンの吸入用乾燥粉末配合が開発されてきたが、報告には、前記配合が臨床的に不可能であったと記載されている。乾燥粉末の肺送達により、アスピリンの高用量要求（冠動脈イベントおよび脳卒中の低用量予防について、約８０ｍｇ／日、および、疼痛または発熱の除去について、少なくとも３００ｍｇ／日）に合致するのが困難であるためである。
さらに、これらの報告では、肺における乾燥粉末の副作用、例えば、咳は、１回の呼吸において、用量が数十ミリグラムより少なくない限り、避けることができないと認識されている。このため、以前の教示では、アスピリンのより高い用量要求に、ＤＰＩを使用して合致するのは不可能であろうと示唆される。最後に、アスピリンが経口以外の吸入により送達される場合、喘息患者におけるアスピリン不寛容の発生がより高くなることが教示されてもいる。
さらに別の研究では、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）送達用のナノ粒子薬剤の使用は簡単ではないことを、著者は述べた。ナノ粒子薬剤の直接的な吸入は、その小さいサイズのために不可能であった。このナノメートルサイズのために、肺に何ら堆積することなく、前記ナノ粒子薬剤が主に肺から吐き出される。さらに、小さいサイズにより生じる重度の凝集問題が、ＤＰＩ送達についてのその物理的取扱いを困難にする。したがって、ナノ粒子薬剤の「大きな中空キャリア粒子」が、一部の薬剤の肺送達用に開発されている。Ｈａｄｉｎｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ Ｏｆ Ｌａｒｇｅ Ｈｏｌｌｏｗ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｆｏｒ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ３４１（２００７）１９５−２０を参照のこと。
Ｈａｄｉｎｏｔｏの研究では、著者は、「低水溶性」薬剤についてのモデルとして、アスピリンを使用した。著者は、「アスピリンに関して、アスピリンの高用量要求（約３００ｍｇ／日）のために、ナノ粒子ポリマー送達法が、最も適した送達法ではない」ことを認めた。全体として、その研究の目的は、前記大きな中空ナノ粒子凝集体の配合における重要な一面を特定することであった。上記を参照のこと。
本願明細書に開示された本発明の一部の実施形態では、非常に少量のＮＳＡＩＤ、例えば、低用量のアスピリンを、ＤＰＩにより投与することにより、疾患を処置する（例えば、予防的処置またはリスクの低減）、例えば、心血管疾患（例えば、血栓症）を処置するための方法およびシステムが提供される。前記用量は、低用量アスピリンの用量より非常に少なくあり得る（例えば、８１ｍｇ未満）。前記投与量は、２５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。さらに、前記投与量は、２０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。前記投与量は、１５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。前記投与量は、１２ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。前記投与量は、１０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。さらに、前記投与量は、８ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。前記投与量は、５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。一部の実施形態では、前記投与量は、２ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。
例えば、一部の実施形態に基づいて、前記用量は、約２ｍｇから約３０ｍｇであり得る。一部の実施形態では、前記用量は、約４ｍｇから約２５ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。前記用量は、約６ｍｇから約２０ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。さらに、一部の実施形態では、前記用量は、約８ｍｇから約１５ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。さらに、一部の実施形態では、前記用量は、約１０ｍｇから約１３ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。例えば、一部の実施形態では、前記用量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。
さらに、アセチルサリチル酸の前記用量は、約８０ｍｇ未満であり得る。一部の実施形態では、アセチルサリチル酸の前記用量は、約１ｍｇから約７５ｍｇであり得る。一部の実施形態では、アセチルサリチル酸の前記用量は、約２ｍｇから約６０ｍｇであり得る。一部の実施形態では、アセチルサリチル酸の前記用量は、約５ｍｇから約４０ｍｇであり得る。一部の実施形態では、アセチルサリチル酸の前記用量は、約１０ｍｇから約３０ｍｇであり得る。一部の実施形態では、アセチルサリチル酸の前記用量は、約１２ｍｇから約２５ｍｇであり得る。一部の実施形態では、アセチルサリチル酸の前記用量は、約１５ｍｇから約２０ｍｇであり得る。
このような用量は、８１ｍｇから約３２５ｍｇの典型的な用量と比較した場合、ほとんどネガティブな副作用を示すことなく、生物学的に同等な用量を提供し得る。
一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤｓは、種々の方法およびシステムに使用され得る。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤｓは、サリチル酸塩、すなわち、サリチル酸の塩およびエステルを含み得る。サリチル酸塩は、抗血小板作用を有する。さらに、ＮＳＡＩＤｓは、１若しくはそれ以上の下記のものも含み得る。
他の代替手段が、本願明細書に開示された一部の方法またはシステムにおいて、ＮＳＡＩＤに代えて使用されることもできる。このような代替手段としては、プラビックス（クロピドグレル）、ＣＯＸ−２阻害剤、他の治療薬、例えば、ナットウキナーゼ（納豆と呼ばれる日本食から抽出および精製された酵素（ＥＣ ３．４．２１．６２））があげられる。さらに、種々の有益な効果、例えば、患者における心血管疾患（例えば、血栓症）のリスクを低下させるのに有効であることを提供する他の薬剤が、一部の実施形態において使用されることもできる。このため、方法およびシステムの検討は、一般的には、これらの種々の代替手段に適用するであろう。ただし、検討目的について、本開示は、多くの場合、アスピリンを意味する。アスピリンに関する方法、効果、薬物動態データおよび他の考慮は、一部の実施形態に基づいて、他のＮＳＡＩＤｓに同様に適用され得ると考えられる。
４．乾燥粉末および乾燥粒子
主題となる技術は、活性成分として、ＮＳＡＩＤ、例えば、アセチルサリチル酸を有する吸入用乾燥粉末および乾燥粒子に関する。
主題となる技術は、活性成分として、ＮＳＡＩＤ、例えば、アセチルサリチル酸を有する吸入用乾燥粉末および乾燥粒子に関する。
一態様では、主題となる技術の乾燥粒子は、小型であり、好ましくは分散性である。前記乾燥粒子のサイズは、当該分野において従来からある各種の方法、例えば、微粒子画分（ＦＰＦ）、体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）または質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）で表現され得る。
特定の実施形態では、主題となる技術の乾燥粒子は、小型であり、好ましくは、分散性である。例えば、主題となる技術の乾燥粒子は、１．０ｂａｒにおいてＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより測定された場合、約１０μｍ以下（例えば、約０．１μｍから約１０μｍ）のＶＭＧＤを有し得る。好ましくは、主題となる技術の乾燥粒子は、１．０ｂａｒにおいてＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより測定された場合、約９μｍ以下（例えば、約０．１μｍから約９μｍ）、約８μｍ以下（例えば、約０．１μｍから約８μｍ）、約７μｍ以下（例えば、約０．１μｍから約７μｍ）、約６μｍ以下（例えば、約０．１μｍから約６μｍ）、約５μｍ以下（例えば、５μｍ未満、約０．１μｍから約５μｍ）、約４μｍ以下（例えば、０．１μｍから約４μｍ）、約３μｍ以下（例えば、０．１μｍから約３μｍ）、約２μｍ以下（例えば、０．１μｍから約２μｍ）、約１μｍ以下（例えば、０．１μｍから約１μｍ）、約０．５μｍから約６μｍ、約０．５μｍから約５μｍ、約０．５μｍから約４μｍ、約０．５μｍから約３μｍまたは約０．５μｍから約２μｍのＶＭＧＤを有し得る。典型的な実施形態では、主題となる技術の乾燥粒子は、１．０ｂａｒにおいてＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより測定された場合、約１．３から約１．７μｍのＶＭＧＤを有する。別の典型的な実施形態では、主題となる技術の乾燥粒子は、１．０ｂａｒにおいてＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより測定された場合、約０．５μｍから約２μｍのＶＭＧＤを有する。
特定の実施形態では、主題となる技術の乾燥粒子は、大型であり、好ましくは、分散性である。例えば、主題となる技術の乾燥粒子は、１．０ｂａｒにおいてＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより測定された場合、約３０μｍ以下（約５μｍから約３０μｍ）のＶＭＧＤを有し得る。好ましくは、主題となる技術の乾燥粒子は、１．０ｂａｒにおいてＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより測定された場合、約２５μｍ以下（例えば、約５μｍから約２５μｍ）、約２０μｍ以下（例えば、約５μｍから約２０μｍ）、約１５μｍ以下（例えば、約５μｍから約１５μｍ）、約１２μｍ以下（例えば、約５μｍから約１２μｍ）、約１０μｍ以下（例えば、約５μｍから約１０μｍ）または約８μｍ以下（例えば、６μｍから約８μｍ）のＶＭＧＤを有し得る。
本願明細書に記載された乾燥粉末は、大型の粒子と小型の粒子との混合物を含み得る。
好ましくは、前記粒子が小型であるか、または、大型であるかに関わらず、主題となる技術の乾燥粒子は、分散性であり、約２．２以下（例えば、約１．０から約２．２）または約２．０以下（例えば、約１．０から約２．０）の１／４ｂａｒおよび／または０．５／４ｂａｒを有する。好ましくは、主題となる技術の乾燥粒子は、約１．９以下（例えば、約１．０から約１．９）、約１．８以下（例えば、約１．０から約１．８）、約１．７以下（例えば、約１．０から約１．７）、約１．６以下（例えば、約１．０から約１．６）、約１．５以下（例えば、約１．０から約１．５）、約１．４以下（例えば、約１．０から約１．４）、約１．３以下（例えば、１．３未満、約１．０から約１．３）、約１．２以下（例えば、１．０から約１．２）、約１．１以下（例えば、１．０から約１．１μｍ）の１／４ｂａｒおよび／若しくは０．５／４ｂａｒを有するか、または、主題となる技術の乾燥粒子は、約１．０の１／４ｂａｒを有する。
代替的にまたはさらに、主題となる技術の吸入用乾燥粒子は、約１０μｍ以下のＭＭＡＤ、例えば、約０．５μｍから約１０μｍのＭＭＡＤを有し得る。好ましくは、主題となる技術の乾燥粒子は、約５μｍ以下（例えば、約０．５μｍから約５μｍ、好ましくは約１μｍから約５μｍ）、約４μｍ以下（例えば、約１μｍから約４μｍ）、約３．８μｍ以下（例えば、約１μｍから約３．８μｍ）、約３．５μｍ以下（例えば、約１μｍから約３．５μｍ）、約３．２μｍ以下（例えば、約１μｍから約３．２μｍ）、約３μｍ以下（例えば、約１μｍから約３．０μｍ）、約２．８μｍ以下（例えば、約１μｍから約２．８μｍ）、約２．２μｍ以下（例えば、約１μｍから約２．２μｍ）、約２．０μｍ以下（例えば、約１μｍから約２．０μｍ）または約１．８μｍ以下（例えば、約１ミクロンから約１．８μｍ）のＭＭＡＤを有し得る。
代替的にまたはさらに、主題となる技術の乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４５％、好ましくは、少なくとも４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％または少なくとも約７０％の、５．０μｍ未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＿ＴＤ＜５．０μｍ）を有する。代替的にまたはさらに、主題となる技術の乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約４５％、好ましくは、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％または少なくとも約８５％の、５．０μｍ未満の放出量のＦＰＦ（ＦＰＦ＿ＥＤ＜５．０μｍ）を有する。
代替的にまたはさらに、本発明の吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、好ましくは、少なくとも４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％または少なくとも約７０％の、約５．６μｍ未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜５．６μｍ）を有し得る。
代替的にまたはさらに、本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約２０％、好ましくは、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも４５％、少なくとも約５０％または少なくとも約５５％の、約３．４μｍ未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜３．４μｍ）を有し得る。
代替的にまたはさらに、主題となる技術の吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ３から約１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。例えば、小型で、分散性の乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ３から約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．２ｇ／ｃｍ３から約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．２ｇ／ｃｍ３から約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．３ｇ／ｃｍ３から約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．４ｇ／ｃｍ３から約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．５ｇ／ｃｍ３から約０．９ｇ／ｃｍ３または約０．５ｇ／ｃｍ３から約０．８ｇ／ｃｍ３、約０．４ｇ／ｃｃより大きい、約０．５ｇ／ｃｃより大きい、約０．６ｇ／ｃｃより大きい、約０．７ｇ／ｃｃより大きい、約０．１ｇ／ｃｍ３から約０．８ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３から約０．７ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３から約０．６ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３から約０．５ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３から約０．４ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３から約０．３ｇ／ｃｍ３、０．３ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。好ましい実施形態では、タップ密度は、約０．４ｇ／ｃｃより大きい。別の好ましい実施形態では、タップ密度は、約０．５ｇ／ｃｃより大きい。あるいは、タップ密度は、約０．４ｇ／ｃｃ未満である。
代替的にまたはさらに、主題となる技術の吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、前記吸入用乾燥粒子の約１５重量％未満の水または溶媒含量を有し得る。例えば、主題となる技術の吸入用乾燥粒子は、約１５重量％未満、約１３重量％未満、約１１．５重量％未満、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満の水または溶媒含量を有することができ、または、無水であることができる。主題となる技術の吸入用乾燥粒子は、約６％未満で約１％より多い、約５．５％未満で約１．５％より多い、約５％未満で約２％より多い、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％の水または溶媒含量を有し得る。
本願明細書に記載された乾燥粉末の具体的な用途に応じて、前記乾燥粉末および粒子は、前記組成物中において、低いまたは高い割合の活性成分を含み得る。例えば、前記乾燥粒子は、３％以上、５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上または９５％（重量パーセント）以上の前記活性成分（例えば、アセチルサリチル酸）を含み得る。
５．乾燥粉末の送達
本願明細書に開示された一部の実施形態を通して、出願人は、従来の教示により認識されている課題を克服した。特に、出願人は、薬剤が肺に吸入された場合、前記薬剤が肺胞に向かって分散され得ることを認識した。肺胞は、主に、二酸化炭素を酸素に交換するのに機能し、肺胞は、酵素も産生する。このため、吸入された物質、例えば、病原体、薬剤または他の化学物質は、肺胞で処理され得る。
本願明細書に開示された一部の実施形態を通して、出願人は、従来の教示により認識されている課題を克服した。特に、出願人は、薬剤が肺に吸入された場合、前記薬剤が肺胞に向かって分散され得ることを認識した。肺胞は、主に、二酸化炭素を酸素に交換するのに機能し、肺胞は、酵素も産生する。このため、吸入された物質、例えば、病原体、薬剤または他の化学物質は、肺胞で処理され得る。
肺胞は、その外側表面上において網目状の球に類似する、弾性繊維と毛細血管とのネットワークを有する。前記毛細血管は、肺動脈および肺静脈を介して、酸素が枯渇した血液を肺に向かって運び、酸素を豊富に含む血液を肺から運ぶ役割を果たす。各肺胞の内部は、肺胞被膜または肺胞上皮として公知の薄い組織を有する。肺胞上皮は、平滑Ｉ型およびＩＩ型として公知の、２種類の区別できる細胞から構成される。Ｉ型平滑細胞は、前記上皮の表面積の大部分を覆い、密に並べられており、その間を小分子、例えば、酸素および二酸化炭素のみが通過することができる。ＩＩ型肺胞細胞は、ガス交換に使用される肺の界面活性剤を産生するのに役立つ。さらに、前記肺胞上皮は、マクロファージも有する。前記マクロファージは、微粒子状の異物、例えば、塵、タールおよび病原体を処分するのに役立つ。前記肺胞のサイズが小型であるにも関わらず（ほんの約２５０μｍ）、成人であれば、２億個と４億個との間の肺胞を有し得るため、前記肺胞の呼吸面積は、約１，４００か約１，６００平方フィートであり得る。
本願明細書に開示された一部の実施形態に基づいて、ＤＰＩまたはＭＤＩにより投与されたＮＳＡＩＤｓの、肺の毛細血管および上皮からの吸収は、直ちに効果的な処置を提供して、血栓塞栓症の兆候に取り組み得る。一部の実施形態における１つの新規な実現は、ＮＳＡＩＤｓ、例えば、アスピリンの経口投与により生じる実質的な初回通過効果を、乾燥粉末吸入器による投与により避けることができることである。さらに、従来は、ＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリンの乾燥粉末送達の薬物動態、および、肺の毛細血管の内皮組織と遭遇した際の、前記薬剤の可能性のある代謝または不活性化に関する教示または示唆が存在していなかった。
ＤＰＩまたはＭＤＩによるＮＳＡＩＤの送達は、単純には提供されず、当業者であっても結果を予測し得ない、複雑で、予測不可能な技術領域である。したがって、従前のシステムまたは処置方法の組合せが、本願明細書に開示された実施形態を提示し得たと、当業者が信じる理由が存在しない。例えば、本願明細書における一部の実施形態において、薬剤が肺動脈および肺胞の内皮を通過する際に、初回通過効果が最小化され、他の薬剤送達経路においてより、前記薬剤の非常に低い速度の活性化をもたらすという予測不可能な結果が認められた。
肺の毛細血管の内皮は、物質が血流に選択的に出入りするのを可能にすることによる障壁として機能する。アスピリンは、内皮細胞により裏打ちされた、肺の毛細血管において不活性化されるであろうことが、予測されるであろう。前記内皮細胞は、極端に代謝的に活性である。このため、当業者であれば、アスピリンが肺の毛細血管の内皮により不活性化されるであろうことを予測するであろう。しかしながら、本願明細書に開示された一部の実施形態に基づいて、粉末状の薬剤が前記内皮と遭遇した際に、前記内皮は、消化管および肝臓により提供される代謝と比較して、非常に少ない部分の前記粉末状の薬剤を代謝または活性化し得ると考えられる。例えば、胃においてサリチル酸に変換された後、８０％程度のサリチル酸が、肝臓において代謝される。このため、少量のサリチル酸のみが、全身性血流に生物学的に利用可能である。
しかしながら、吸入されたアスピリン粉末から代謝された大多数のサリチル酸は、全身性血流に生物学的に利用可能であろうと考えられる。このため、低用量アスピリンの用量より非常に少ない用量（例えば、８１ｍｇ未満）が、乾燥粉末吸入器により提供され得る。このことは、生物学的に同等な用量を提供しながら、非常に少ない用量を提供し得る。
さらに、一部の実施形態の態様に基づいて、類似する初回通過効果が肺の毛細血管の内皮において経験され得ると考えられる。したがって、経口投与された低用量アスピリンと生物学的に同等である吸入用量の提供に関して、前記吸入用量は、肺の毛細血管の内皮によるいくらかの初回通過効果を経験すると説明すべきである。
一部の実施形態に基づいて、肺の毛細血管の内皮による初回通過効果は、最少であることができ、吸入用量における全体的な影響をほとんど提供しない。
しかしながら、一部の実施形態では、肺の毛細血管の内皮による初回通過効果は、全体として無視することができるとも考えられる。このため、吸入用量は、肺の毛細血管による初回通過効果を補償するように調節する必要がない。
したがって、一部の実施形態では、極端に低用量のアスピリン（および、おそらく他のＮＳＡＩＤｓ）であっても、最少または取るに足りない副作用を提供しながら、顕著な治療効果を提供し得るという、予測不可能な結果が認められる。例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇの低用量のアセチルサリチル酸は、血栓塞栓症のリスクを低下させるのに有効であり得る。したがって、一部の実施形態に基づいて、顕著に低い用量において、正味の利益が劇的に向上した。これらの結果および成果は、身体における薬剤相互作用の複雑で、予測不可能な性質、薬剤送達経路および超小型の薬剤構造からは、予測不可能である。最後に、超小型のＮＳＡＩＤｓを含むＤＰＩまたはＭＤＩ薬剤送達機構を使用して、任意のネガティブな副作用を実質的に避けながら、治療的に有益な結果を達成するためのシステムまたは方法が開示されている教示または他の従前の参考文献は存在しない。
一部の実施形態に基づいて、ＮＳＡＩＤ、例えば、アセチルサリチル酸等のサリチル酸塩の乾燥粉末投与は、上記されたように、約１μｍから約５μｍのメジアン空気力学的直径を有する粒子を有し得る。前記粒子は、非常に多孔性であることができ、スポンジ様形態を示すことができ、キャリア粒子の成分であることができる。前記粒子は球状を示すこともでき、これにより、形状および多孔性表面が粒子間の接触面積を減少させる役割を果たし得、よって、ほとんど粒子の集塊がもたらされず、肺を通したより効果的な分布がもたらされる。乾燥粉末技術、例えば、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（商標）が、本願明細書に開示された方法およびシステムの実施形態において実施されてもよい。
図１を参照すると、乾燥粉末吸入技術において、患者は、乾燥粉末吸入器１０を使用して、ＮＳＡＩＤ等の薬剤の粉末配合を吸入し得る。前記用量は、患者における血栓塞栓症のリスクを低下させるのに有効である。一部の実施形態の態様では、肺が効率的なフィルタであるため、一般的には、５μｍ未満のサイズを有する粒子のみを許容すると認識される。例えば、前記薬剤は、主要な気管支幹２０に入った後、前記薬剤は、各肺２２、２４に入るであろう。ついで、前記薬剤は、肺２２、２４における個々の肺胞３０に達するまで、気管支樹２６、２８を通過するであろう。前記肺胞は、以下に説明されるように、それぞれ長く非常に多数伸びている。したがって、乾燥粉末吸入器１０により、約１μｍから約５μｍのサイズを有する粒子の用量を患者が自己投与するのを可能となり得る。一部の実施形態では、前記粒径は、約２μｍから約４μｍであり得る。
一部の実施形態に基づいて、種々の種類の吸入器が、ＤＰＩまたはＭＤＩ送達システムを使用して、前記薬剤を提供するのに使用され得る。投与量は、患者における血栓塞栓症のリスクを低下させるのに有効であり得る。
例えば、乾燥粉末吸入器１０は、マウスピースと、ＮＳＡＩＤを受容する貯留部と、患者による吸入用のＮＳＡＩＤを、前記マウスピースを通して利用可能にさせる駆動部材とを有し得る。
例えば、図２Ａ〜２Ｆは、マウスピース１０２および薬剤区画１０４を有するＤＰＩ送達装置１００を図示する。薬剤区画１０４は、吸入器本体キャビティ１１０内に挿入され得る。
例えば、図２Ｂに示されたように、薬剤区画１０４は、保管目的の収納位置１２０内の本体キャビティ１１０内に挿入され得る。ただし、薬剤区画１０４は、図２Ｃに示された、第１位置１２２に移動されることもできる。第１位置１２２では、薬剤区画１０４の第１容器１４０が、マウスピースのエアウェイ１４２と整列される。この第１位置１２２では、第１容器１４０に収容された前記薬剤は、マウスピースのエアウェイ１４２を通して送達されて、図２Ｄに図示されたように、患者により吸入され得る。
さらに、図２Ｅに示されたように、薬剤区画１０４は、第２位置１２４に移動され得る。第２位置１２４では、第２容器１４４は、マウスピースのエアウェイ１４２と整列される。このような位置では、第２容器１４４に収容された前記薬剤は、図２Ｆに図示されたように、患者により吸入され得る。
呼吸の過程において、肺は、通常連続的に、環境中に存在する各種のサイズの物質に曝される。これには、花粉（２０〜９０μｍ）、細菌（０．２〜２００μｍ）および煙粒子（０．０１〜１μｍ）が含まれ得る。特定の粒子の堆積は、数多くの因子、例えば、前記粒子のサイズおよび密度ならびに肺内外への空気の流速ならびに呼吸系における前記粒子の滞留時間により決まる。さらに、ヒトの身体は、これらの吸入された物質の一部の有害効果に対して保護するシステム、例えば、食作用としての処理を発達させてきた。このため、薬学的化合物を吸入により送達するためのシステムおよび方法を設計する場合に考慮する１つの要因は、粒径が、吸入後に薬剤粒子がおそらく堆積されることになる気道における位置に有する作用である。
肺に入る粒子は、衝突、沈降および拡散により、気道の順序に沿って堆積される。多くの場合、気流内の粒子の挙動は、本願明細書において詳細に記載されたように、空気力学的直径により説明され得る。空気力学におけるレイノルズ数概念と同様に、同じ空気力学的直径を有する２つの粒子は、その実際の幾何学的（すなわち、物理的）サイズに関わらず、気流中で全く同様に挙動するであろう。
以前に、粒径またはより正確には、空気理学的直径は、粒子が吸気後におそらく最も堆積されることになる呼吸系内の位置に、顕著に影響を及ぼすことが示されている。例えば、Ｈｅｙｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ．Ｓｃｉ．１７，８１１〜８２５，１９８６）は、気道において、５ｎｍから１５μｍのサイズ範囲における粒子の堆積を試験した。彼らの研究から、５μｍより大きい空気力学的直径を有する粒子は、口および気道上部における慣性衝突により優先的に堆積することが示された。より小型の粒子（１〜５μｍの範囲の空気力学的直径）は、衝突および沈降により、肺のより深くに堆積する。一方、非常に小型の粒子（＜１μｍの空気力学的直径）は、主に気流中に懸濁されたままであり、吐き出される。
他にも、同様の結果が得られており、肺への薬剤送達について、約２μｍのメジアン空気力学的直径を有する粒子は、送達された粒子用量の９０％近くのわずかな堆積を伴って、おそらく肺胞空間に効率的に堆積される（Ｂｙｒｏｎ，１９８６，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７５（５），４３３〜４３８）。対照的に、粒子が５〜１０μｍの範囲のメジアン空気力学的直径を有する場合、送達された用量の約１０％のみが、気道における約４０％の堆積ならびに、口腔および咽頭における残り部分の堆積を伴って、肺胞に堆積するであろう。メジアン空気力学的直径が１５μｍ以上である場合、粒子は、口腔および咽頭に優先的に堆積する。全身性循環に対する肺胞上皮の近接度、および、消化管における加水分解または肝臓における処理による初回通過効果による医薬品の損失を避けるために、肺に薬剤を送達することの公知の利益を仮定すれば、気道、および特に、肺胞空間に最も効率的に送達され、堆積されるであろう粉末状の薬剤組成物を設計することにより得られる利点が存在する。
更なる利点は、肺胞空間における薬剤の堆積により得られる。例えば、その大きな有効表面積の空間および肺胞上皮の薄い厚みは、循環系への薬剤のほぼ即時的な移動を提供する。同様に、肺胞の毛細血管を離れた血液は、まず、肺静脈を介して心臓に戻る際に、顕著なレベルの治療分子が、ほぼ即時的に心臓近くに達し得る。このことは、本件におけるような心血管症状の処置を設計することにおける具体的な利点である。
このため、ＮＳＡＩＤ等の抗血栓剤は、代わりに同量の経口的に投与された用量の前記薬剤で可能であろうより高い血漿濃度で送達され得る。これらのレベルは、経口投与と比較して、肺への送達により、より急速に達成され得る。このため、当業者であれば、医師の現在の推奨によりＮＳＡＩＤが経口的に摂取された場合に必要とされるであろうより低い投与量で、血栓塞栓症のリスクを低下させるのに有効な、冠動脈循環におけるＮＳＡＩＤの循環性血漿レベルを達成することが可能であろうことを理解するであろう。
本願明細書に記載されたように、主題となる技術の一態様は、血栓塞栓症のリスクを低下させるために、治療的に有効な量のＮＳＡＩＤを提供するための装置および方法を提供する。上記されたように、一般的なアプローチは、薬学的に許容され得る粉末状態（例えば、アセチルサリチル酸および／またはその「ＡＳＡ」誘導体）で、ＮＳＡＩＤを吸入器により送達することである。ただし、乾燥粉末吸入システムにより、治療的に有効な量のＮＳＡＩＤを送達することにおいて、数多くの課題が存在する。
このような処置システムの設計における１つの課題は、患者により快適に許容され得る投与のサイズに関する制限である。例えば、一部の例では、約４０から約５０ｍｇの粉末状化合物は、一回の吸入投与において、快適に送達され得ることが示されている。同時に、現在利用可能な吸入装置において、送達あたりに約５０ｍｇより多くの粉末を送達可能なものはない。しかしながら、心筋梗塞を防止することと一致する、疑わしい兆候を処置するためのＡＳＡについて推奨される用量は、８１ｍｇのＡＳＡの錠剤を２錠噛むことである。このため、このような処置についての推奨用量は、約１６０ｍｇである。このことは、経口投与より推奨されるのと同量のＡＳＡを提供するために、患者は、同じ期間内で４回程度の吸入投与を行わなければならない場合があることを示唆している。患者が現在利用可能な吸入器技術を使用して、１分以内に５回の吸入投与を現実的に行い得ることが、研究では示されている。
上記されたように、肺胞空間における粒子の堆積は、粒径が低下する場合に増大するという、一般的な傾向が存在する。ナノ粒子分布における研究では、１００ｎｍ未満のサイズを有する吸入されたナノ粒子が、肺胞での堆積および肺での食作用の最少化に望ましい（Ｈｏｅｔ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｎａｎｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２，ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７７−３１５５−２−１２）。ナノ粒子は、より荒い調製物と比較して、活性化合物の分散に関する更なる利点、および最終的に、取り込み速度における更なる利点を提供する。その最も明確なものは、より小型の粒子が大型のものより速く分散および溶解する傾向にあることである。ただし、ナノメートルサイズの粒子は、それらが効率的に堆積する傾向になく、気流中で懸濁したままであり、呼気に基づいて吐き出されるために、粉末状の医薬品の送達に使用するのに最適ではない。
この問題を克服する１つの方法は、効率的な肺胞堆積に最適な平均空気力学的サイズを有するナノ粒子の凝集体を有する粒子を製造する方法の使用による。例えば、Ｈａｄｉｎｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（２００４，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｊｐｈａｒｍ．２００７．０３．０３５）には、ナノ粒子を有する大型の中空シェルがスプレー乾燥法により製造され得ることが示されている。これらの粒子は、大きな幾何学的直径（１０〜１５μｍ）を有するが、それらは、肺のより深い領域への化合物の送達に望ましい、小さな空気力学的直径（１〜３μｍ）を有する。さらに、これらの大型の中空シェルは、医薬品の急速な放出を提供する構成成分のナノ粒子に、急速に脱凝集する。さらに、Ｈａｄｉｎｏｔｏ ｅｔ ａｌは、この方法が粉末吸入装置に使用されるＡＳＡの調製物を製造するのに採用可能であることを示している。このため、これらの方法を主題となる技術と組み合わせて使用して、肺胞空間への堆積用の空気力学的サイズのＡＳＡ粒子を達成可能である。この場合、前記薬剤の９０％以上が、３０分以内に前記粒子から放出される。
しかしながら、最適なサイズの粒子を製造する能力にも関わらず、吸入により使用するための薬学的組成物の調製における更なる問題が存在する。典型的には、均一なサイズの粉末は、架橋として公知の現象により、集合し、より大きい凝集体を形成する傾向があることが観察されている。架橋した場合、粒子は、非常に大きな粒子として、空気力学的に挙動し、上記されたように、肺胞空間に達する傾向がないであろう。前記空間への送達は、所望の薬剤の急速な送達を最適化するのに望ましい。薬学的に活性な作用剤の凝集を低下させるために、薬剤は、多くの場合、凝集を防止するために、賦形剤粒子、例えば、ラクトースとブレンドされる。賦形剤の添加は、凝集を防止するのに有効な方法であるが、その添加は、測定された吸入用量あたりの、薬学的に活性な化合物の量を減少させる。その結果、患者は、前記薬学的に活性な化合物の同じ摂取を達成するために、より多くの回数投与を受けなければならないであろう。緊急事態において、これは、非現実的である場合がある。例えば、調製物が、用量あたりに４０ｍｇの粉末の制限を伴って、５０％のＡＳＡ成分と５０％の賦形剤とで調製された場合、患者は、切迫した梗塞の示唆的兆候の処置のために、推奨される１６２ｍｇのＡＳＡを摂取するために、約８回の用量を吸入しなければならないであろう。このような状況では、乾燥粉末吸入器は、ほとんど実用的ではない場合がある。
しかしながら、本件では、発明者らは、現在、同じ活性成分（例えば、ＡＳＡ）の粒子を、異なるサイズ分布を有する粒子のバッチを使用して混合することにより、架橋を減少させることができることを見出した。例えば、比較的均一な粒径を有する組成物は凝集するであろうが、約１μｍから約５μｍの範囲のメジアン空気力学的直径を有する一部の粒子と、約５μｍから約１５μｍの範囲のメジアン空気力学的直径を有する他の粒子、および、約１５μｍより大きいメジアン空気力学的直径を有するさらに他の粒子を有するブレンドされた組成物を提供することにより、凝集が防止され、前記調製物の堆積特性が維持されるであろう。実際に、前記薬学的に活性な化合物は、医薬の保管中での凝集を防止するのに関して、賦形剤（例えば、ラクトース）の機能を代替するのに使用される。発明者らの認識では、凝集を防止する目的で、その賦形剤自体として前記薬学的活性な成分を使用することが考えられたことがなかった。
さらに、多くの他の薬剤と異なり、ＮＳＡＩＤｓおよび特にＡＳＡは、肺胞上皮以外の経路から効果的に循環系に入り得る。特に、ＡＳＡは、口腔の粘膜層ならびに咽頭および間違いなく気道上皮からの吸収により、身体に入り得る。このため、粒径に関わらず、ＡＳＡの吸入可能な形態を提供することにより、吸入用量は、実質的に全身性循環内に吸収されることができ、血栓塞栓症のリスクを低下させるのに有効であることができる。
さらに、種々の粒径の割合を選択することにより、薬剤が最終的に堆積される位置に基づいて、より速くまたはより遅く作用する配合を提供し得る。例えば、一部の実施形態では、約１μｍから約５μｍのメジアン空気力学的直径を有する８０％のＡＳＡ粒子と、少なくとも１５μｍのメジアン空気力学的直径を有する約２０％の粒子とを有する調製物を提供するのが望ましい場合がある。なお、他の組合せが可能であり、当業者であれば、より速く作用する調製物は、より小型の粒子を比例して有するであろうこと、一方、より遅く作用する調製物は、より大型の粒子を比例して有するであろうことが、容易に理解するであろう。したがって、例えば、本願明細書に記載された装置および方法を使用することにより、治療的に有効量のＮＳＡＩＤ、例えば、ＡＳＡを、経口投与により達成され得る場合と少なくとも同等に急速に、気道を介して提供可能である。
より遅く作用する投与形態が望ましい場合、配合は、約５μｍから約１０μｍの範囲、または、１５μｍ以上のメジアン空気力学的直径を有する粒子の画分を増大させることを含み得る。これらの調製物は、気道または口腔および咽頭のいずれかにおける堆積をもたらすため、ＡＳＡおよびその代謝誘導体の循環レベルにおける、より段階的な増加を提供するであろう。
いずれの場合にも、主題となる技術は、ＡＳＡおよびその薬理学的に活性な代謝副産物（例えば、サリチル酸塩）を、経口投与により達成され得るより速くない場合、少なくとも同程度に速く全身性循環に送達し得る配合を提供する。さらに、本配合は、ＡＳＡおよびその薬理学的に活性な代謝副産物を、同量のＡＳＡの経口投与後に観察されたのと少なくとも等しいレベルで、全身性循環に送達するのに有効である。
例えば、薬物動態研究から、ＡＳＡの経口投与後に、ピーク血漿レベルが、約２０分後に達成され、その後、比較的短い排出半減期（１５〜２０分）のために急速に減衰する。比較すると、主な薬理学的に活性な代謝産物であるサリチル酸塩の血漿レベルは、ＡＳＡの投与後約４５分の期間向上し、その顕著に長い排出半減期（２〜３時間）のために、非常に長く向上したままである（Ｄｒｅｓｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｂｉｏｗａｉｖｅｒ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ｆｏｒ Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ Ａｃｉｄ，ｄｏｉ １０．１００２／ｊｐｓ．２３１２）。
明らかに、ＡＳＡの薬物動態学的挙動は、３０〜４００ｍｇの用量範囲にわたって直線性であることが見出されている。したがって、これらのデータから推定すると、ＡＳＡおよびＳＡのピーク循環血漿レベルはそれぞれ、約４ｍｃｇ／ｍＬおよび１０ｍｃｇ／ｍＬであり、上記されたように、同じ時間的反応速度を有するであろうと予測されるであろう。
したがって、主題となる技術の一態様は、種々のサイズの粒子の混合物を有する乾燥粉末を提供する。
例えば、前記乾燥粉末は、ＶＭＧＤにより測定した場合、大きなサイズの粒子（例えば、ＶＭＧＤ≧１５μｍ、例えば、≧２０μｍまたは２０〜３０μｍ）と、ＶＭＧＤにより測定した場合、小さなサイズの粒子（例えば、ＶＭＧＤ≦５μｍ、例えば、１〜３μｍ）とを、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：２５、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：１００、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１５：１、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１または約１００：１等の割合（ｗ／ｗ）で有し得る。
代替的にまたはさらに、前記乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％（重量パーセント）の、約１０μｍ以下、好ましくは、約５μｍ以下のＶＭＧＤを有する粒子を有し得る。一般的には、１０μｍ以下の粒子は、肺に達することができ、一般的には、５μｍ以下（例えば、１〜３μｍ）の粒子は、肺胞に達することができる。
代替的にまたはさらに、前記乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％（重量パーセント）の、約５μｍから約２０μｍの間、好ましくは、約５μｍから約１５μｍの間または約５μｍから約１０μｍの間のＶＭＧＤを有する粒子を有し得る。
代替的にまたはさらに、前記乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％（重量パーセント）の、約１５μｍ以上、好ましくは２０μｍ以上のＶＭＧＤを有する粒子を有し得る。
上記特徴は組み合わせられ得る。例えば、前記乾燥粉末は、約５０％の約５μｍ（ＶＭＧＤ）以下の粒子と、約２５％の約５から約１５μｍ（ＶＭＧＤ）の粒子と、約２５％の約１５μｍ（ＶＭＧＤ）以上の粒子とを有し得る。
前記乾燥粉末は、種々の質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する粒子の混合物も有し得る。例えば、前記乾燥粉末は、大きなサイズの粒子（例えば、ＭＭＡＤ≧１５μｍ、例えば、≧２０μｍまたは２０〜３０μｍ）と、小さなサイズの粒子（例えば、ＭＭＡＤ≦５μｍ、例えば、１〜３μｍ）とを、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：２５、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：１００、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１５：１、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１または約１００：１等の割合（ｗ／ｗ）で有し得る。
代替的にまたはさらに、前記乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％（重量パーセント）の、約１０μｍ以下、好ましくは、約５μｍ以下のＭＭＡＤを有する粒子を有し得る。一般的には、１０μｍ以下の粒子は、肺に達することができ、一般的には、５μｍ以下（例えば、１〜３μｍ）の粒子は、肺胞に達することができる。
代替的にまたはさらに、前記乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％（重量パーセント）の、約５μｍから約２０μｍの間、好ましくは、約５μｍから約１５μｍの間または約５μｍから約１０μｍの間のＭＭＡＤを有する粒子を有し得る。
代替的にまたはさらに、前記乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％（重量パーセント）の、約１５μｍ以上、好ましくは２０μｍ以上のＭＭＡＤを有する粒子を有し得る。
上記特徴は組み合わせられ得る。例えば、前記乾燥粉末は、約５０％の約５μｍ（ＭＭＡＤ）以下の粒子と、約２５％の約５から約１５μｍ（ＭＭＡＤ）の粒子と、約２５％の約１５μｍ（ＭＭＡＤ）以上の粒子とを有し得る。
一部の実施形態では、前記乾燥粉末は、賦形剤を有さないか、または、実質的に有さない。一部の実施形態では、前記乾燥粉末は、抗凝集性（抗架橋性）の賦形剤を有さないか、または、実質的に有さない。
特定の実施形態では、前記乾燥粉末は、種々のサイズの粒子の混合物を有し、粒子の架橋現象を実質的に防止または低下させるのに有効である。特定の実施形態では、前記乾燥粉末中の少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％または少なくとも約９０％のＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸）が、肺の肺胞領域に送達される。
６．乾燥粉末および乾燥粒子を調製するための方法
吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、任意の適切な方法を使用して調製され得る。吸入用乾燥粉末および粒子を調製するための多くの適切な方法が、当該分野において従来からあり、単独および二重の乳化溶媒蒸発法、スプレー乾燥、粉砕（例えば、ジェット粉砕）、ブレンド、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単独および複雑なコアセルベーション、界面重合、超臨界二酸化炭素（ＣＯ２）の使用を含む適切な方法ならびに他の適切な方法を含む。吸入用乾燥粒子は、当該分野において公知のマイクロスフェアまたはマイクロカプセルを調製するための方法を使用して調製され得る。これらの方法は、所望の空気力学的特性（例えば、空気力学的直径および幾何学的直径）を有する吸入用乾燥粒子の形成をもたらす条件下で使用され得る。必要に応じて、所望の特性、例えば、サイズおよび密度を有する吸入用乾燥粒子は、適切な方法、例えば、ふるい分けを使用して選択され得る。
吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、任意の適切な方法を使用して調製され得る。吸入用乾燥粉末および粒子を調製するための多くの適切な方法が、当該分野において従来からあり、単独および二重の乳化溶媒蒸発法、スプレー乾燥、粉砕（例えば、ジェット粉砕）、ブレンド、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単独および複雑なコアセルベーション、界面重合、超臨界二酸化炭素（ＣＯ２）の使用を含む適切な方法ならびに他の適切な方法を含む。吸入用乾燥粒子は、当該分野において公知のマイクロスフェアまたはマイクロカプセルを調製するための方法を使用して調製され得る。これらの方法は、所望の空気力学的特性（例えば、空気力学的直径および幾何学的直径）を有する吸入用乾燥粒子の形成をもたらす条件下で使用され得る。必要に応じて、所望の特性、例えば、サイズおよび密度を有する吸入用乾燥粒子は、適切な方法、例えば、ふるい分けを使用して選択され得る。
前記吸入用乾燥粒子は、スプレー乾燥され得る。適切なスプレー乾燥技術は、例えば、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓにより「Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）に記載されており、スプレー乾燥技術は、ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＥｑｕｉｐｍｅｎｔまたはＧＥＡ Ｎｉｒｏ ｄｒｙｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにより開発された。一般的には、スプレー乾燥中に、熱い気体、例えば、加熱空気または窒素からの熱が、連続的な液体供給を噴霧化することにより形成された液滴から溶媒を蒸発させるのに使用される。必要に応じて、前記乾燥粒子を調製するのに使用されるスプレー乾燥または他の機器、例えば、ジェット粉砕機器には、吸入用乾燥粒子が製造される際にその幾何学的直径を測定する、直列方式の幾何学的粒径分析計、および／または、吸入用乾燥粒子が製造される際にその空気力学的直径を測定する、直列方式の空気力学的粒径分析計を含み得る。
スプレー乾燥について、適切な溶媒（水性溶媒、有機溶媒、水性−有機混合物またはエマルジョン）中に、製造されるべき前記乾燥粒子の成分を含む溶液、エマルジョンまたは懸濁液が、噴霧装置により乾燥容器に分布されてもよい。例えば、ノズルまたは回転噴霧器が、前記乾燥容器に、前記溶液または懸濁液を分布させるのに使用されてもよい。例えば、４または２４枚の羽根車を有する回転噴霧器が使用されてもよい。回転噴霧器またはノズルのいずれかを備え得る適切なスプレー乾燥機の例としては、Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ ＤｒｙｅｒまたはＭｏｄｅｌ ＰＳＤ−１があげられ、両方とも、Ｎｉｒｏ，Ｉｎｃ．（デンマーク）により製造される。実際のスプレー乾燥条件は、前記スプレー乾燥溶液または懸濁液の組成および材料の流量に応じて、ある程度変化するであろう。当業者であれば、スプレー乾燥されるべき前記溶液、エマルジョンまたは懸濁液の組成、所望の粒子特性および他の要因に基づいて、適切な条件を決定することができるであろう。一般的には、スプレー乾燥機への入り口温度は、約１００℃から約３００℃、および好ましくは、約２２０℃から約２８５℃である。スプレー乾燥機の出口温度は、供給温度および乾燥される材料の特性等の要因に応じて変化するであろう。一般的には、前記出口温度は、約５０℃から約１５０℃、好ましくは約９０℃から約１２０℃または約９８℃から約１０８℃である。必要に応じて、製造された前記吸入用乾燥粒子は、例えば、ふるい分けを使用して、容量サイズにより画分されることができ、または、例えば、サイクロンを使用して、空気力学的サイズにより画分されることができ、および／または、当業者に公知の技術を使用して、密度に基づいてさらに分離されることができる。
主題となる技術の吸入用乾燥粒子を調製するために、一般的には、所望の成分の乾燥粉末を含む溶液、エマルジョンまたは懸濁液（すなわち、供給材料）は、適切な条件下において調製およびスプレー乾燥される。好ましくは、前記供給材料の溶解または懸濁した固形物濃度は、少なくとも約１ｇ／Ｌ、少なくとも約２ｇ／Ｌ、少なくとも約５ｇ／Ｌ、少なくとも約１０ｇ／Ｌ、少なくとも約１５ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、少なくとも約４０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約６０ｇ／Ｌ、少なくとも約７０ｇ／Ｌ、少なくとも約８０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌまたは少なくとも約１００ｇ／Ｌである。前記供給材料は、適切な成分（例えば、塩、賦形剤、他の活性成分）を適切な溶媒に溶解または懸濁させることにより、単独の溶液または懸濁液を調製することにより提供され得る。前記溶媒、エマルジョンまたは懸濁液は、任意の適切な方法、例えば、乾燥および／若しくは液体状の成分のバルク混合、または、液体成分の静的混合を使用して調製され、組合せを形成し得る。例えば、親水性成分（例えば、水溶液）および疎水性成分（例えば、有機溶液）は、静的ミキサーを使用して組合せられて、組合せを形成し得る。ついで、前記組合せは、液滴を製造するために噴霧され得る。前記液滴は、乾燥されて、吸入用乾燥粒子を形成する。好ましくは、前記噴霧工程は、前記成分が静的ミキサーにおいて組合せられた直後に行われる。
一例では、アセチルサリチル酸とクエン酸ナトリウムとを有する吸入用乾燥粒子が、スプレー乾燥により調製される。
前記供給材料または前記供給材料の成分は、任意の適切な溶媒、例えば、有機溶媒、水性溶媒またはその混合物を使用して調製され得る。使用され得る適切な有機溶媒は、これに限定されるものではないが、アルコール、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等を含む。他の有機溶媒は、これに限定されるものではないが、パーフルオロ炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等を含む。使用され得る共溶媒は、水性溶媒および有機溶媒を含み、例えば、これに限定されるものではないが、上記された有機溶媒を含む。水性溶媒は、水および緩衝溶液（例えば、リン酸バッファー）を含む。
前記供給材料または前記供給材料の成分は、任意の所望のｐＨ、粘度または他の特性を有し得る。必要に応じて、ｐＨバッファーが、前記溶媒若しくは共溶媒または形成した混合物に添加され得る。一般的には、前記混合物のｐＨは、約３から約８の範囲である。
吸入用粒子は、ジェット粉砕によっても製造され得る。例えば、Ａｐｅｘ Ｐｒｏｃｅｓｓ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙまたはＪｅｔｐｈａｒｍａ ＳＡにより開発された技術を参照のこと。ジェット粉砕は、通常、渦運動において、非常に圧縮された空気または他の気体を使用して、チャンバー中で微粒子同士を互いに衝突させる方法である。ジェットミルは、低ミクロンからサブミクロン範囲に固体の粒径を低下させることが可能である。粉砕エネルギーが、水平な粉砕エアノズルからのガス流により形成される。前記ガス流により形成された流動層中の粒子は、ミルの中心に向かって加速され、より遅く移動している粒子と衝突する。前記ガス流およびそれに運ばれる粒子は、激しい乱流を生じさせ、前記粒子が互いに衝突する際に、それらは粉砕される。
湿式研磨は、小さい粒径を達成する技術（ボトムアップ式技術、例えば、制御された結晶化若しくはナノ結晶化、または、トップダウン式技術、例えば、高せん断混合若しくは高圧均一化）と適切な単離技術（例えば、スプレー乾燥または乾燥処理を伴うろ過）とを組み合わせる方法である。例えば、Ｈｏｖｉｏｎｅにより開発された技術を参照のこと。これらの組合せは、粒径および形態を調節して、具体的な薬剤送達の必要性に合致させるのに使用され得る。前記方法により、詰まった期間および工程内サンプリングでの、粒径分布の制御が可能となり、結晶状態（非晶質含有物をほとんど含まないかまたは含まない）が維持される。
湿式研磨技術は、複数回繰り返されて、約５００ナノメートル以下の粒径を達成し得る。
本願明細書に記載された粒子は、例えば、薬学的な賦形剤、例えば、ラクトース、糖またはポリマーにより封入され得る。
上記技術は組み合わせられ得る。例えば、前記湿式研磨法を行った後、前記粒子は、（例えば、マイクロ封入の目的で）スプレー乾燥法を行われ得る。
吸入用乾燥粒子および乾燥粉末を、加工し、ついで、例えば、サイクロンによるろ過または遠心分離により分離して、予め選択されたサイズ分布を有する粒子サンプルを提供し得る。サンプル中の、例えば、約３０％より多く、約４０％より多く、約５０％より多く、約６０％より多く、約７０％より多く、約８０％より多く、または、約９０％より多くの前記吸入用乾燥粒子が、選択範囲内の直径を有し得る。特定割合の吸入用乾燥粒子がその中に入る選択範囲は、例えば、本願明細書に記載されたサイズ範囲のいずれか、例えば、約０．１から約３μｍのＶＭＧＤであり得る。
前記吸入用乾燥粒子の直径、例えば、そのＶＭＧＤは、電気ゾーンセンシング機器、例えば、Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ ＩＩｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｌｕｔｏｎ，Ｂｅｄｓ，イギリス）またはレーザ回折機器、例えば、ＨＥＬＯＳシステム（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ニュージャージー州）を使用して測定され得る。粒子の幾何学的直径を測定するための他の機器は、当該分野において周知である。サンプル中の吸入用乾燥粒子の直径は、粒子組成および合成方法等の要因に応じた範囲であろう。サンプル中の吸入用乾燥粒子のサイズ分布は、呼吸系内の目的部位内での最適な堆積を可能にするように選択され得る。
経験的に、空気力学的直径は、飛行時間（ＴＯＦ）測定を使用して測定され得る。例えば、Ｍｏｄｅｌ ３２２５ エアロサイザーＤＳＰ粒径分析機（Ａｍｈｅｒｓｔ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ａｍｈｅｒｓｔ，マサチューセッツ州）等の機器が、空気力学的直径を測定するのに使用され得る。前記エアロサイザーは、２つの固定されたレーザビーム間を通過する、個々の吸入用乾燥粒子について取得された時間を測定する。
空気力学的直径は、経験的に、従来の重力沈下法を直接使用しても測定され得る。前記方法では、吸入用乾燥粒子のサンプルが特定距離を沈下するのに必要とされる時間が測定される。質量メジアン空気力学的直径を測定するための間接的な方法は、アンダーセン・カスケード・インパクタおよびマルチステージ液体インピンジャ（ＭＳＬＩ）法を含む。粒子の空気力学的直径を測定するための方法および機器は、当該分野において周知である。
タップ密度は、粒子を特徴付ける嵩質量密度の測定である。統計学的に等方性形状の粒子の嵩質量密度は、その中に囲われ得る最小球体嵩体積で割った前記粒子の質量として規定される。タップ密度を低下させるのに関与し得る特徴は、不規則な表面テクスチャおよび多孔性構造を含む。タップ密度は、当業者に公知の機器、例えば、デュアルプラットフォームマイクロプロセッサ制御のタップ密度試験機（Ｖａｎｋｅｌ，ノースカロライナ州）、ＧｅｏＰｙｃ（商標）機器（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ジョージア州）またはＳＯＴＡＸタップ密度試験機モデルＴＤ２（ＳＯＴＡＸ Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｒｓｈａｍ，ペンシルバニア州）を使用することにより測定され得る。タップ密度は、ＵＳＰ Ｂｕｌｋ Ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ Ｔａｐｐｅｄ Ｄｅｎｓｉｔｙ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１０ｔｈ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，４９５０〜４９５１，１９９９の方法を使用して測定され得る。
微粒子画分は、分散された粉末のエアロゾル性能を特徴付ける１つの方法として使用され得る。微粒子画分は、空気伝達の吸入用乾燥粒子のサイズ分布を説明する。カスケード・インパクタを使用する重量分析は、空気伝達の吸入用乾燥粒子のサイズ分布または微粒子画分を測定する１つの方法である。前記アンダーセン・カスケード・インパクタ（ＡＣＩ）は、空気力学的サイズに基づいて、エアロゾルを９つの別々の画分に分離し得る、８−ステージインパクタである。各ステージのサイズカットオフは、ＡＣＩが操作される流量により決まる。前記ＡＣＩは、一連のノズル（すなわち、ジェットプレート）および衝突表面（すなわち、衝突ディスク）から成るマルチステージから構築される。各ステージにおいて、エアロゾル流は、前記ノズルを通過し、前記表面上に衝突する。十分大きな慣性を有するエアロゾル流中の吸入用乾燥粒子は、前記プレート上に衝突するであろう。前記プレート上に衝突するのに十分な慣性を有さない、より小型の吸入用乾燥粒子は、前記エアロゾル流中に残り、次のステージに運ばれるであろう。前記ＡＣＩの各連続的なステージは、前記ノズルにおいてより速いエアロゾル速度を有する。これにより、より小型の吸入用乾燥粒子は、各連続的なステージで回収され得る。
必要に応じて、２−ステージ崩壊ＡＣＩも、微粒子画分を測定するのに使用され得る。前記２−ステージ崩壊ＡＣＩは、前記８−ステージＡＣＩの上部２つのステージのみから成り、２つの異なる粉末画分の回収が可能である。具体的には、２−ステージ崩壊ＡＣＩは、ステージ１上で回収される粉末の画分が５．６μｍ未満で、３．４μｍより大きい空気力学的直径を有する吸入用乾燥粒子から構成されるように校正される。このため、ステージ１を通過し、回収フィルタ上に堆積する粉末の画分は、３．４μｍ未満の空気力学的直径を有する吸入用乾燥粉末から構成される。このような校正における気流は、約６０Ｌ／分である。
前記ＦＰＦ（＜５．６）は、患者の肺に入ることが可能な前記粉末の画分に相関することが説明されている。一方、前記ＦＰＦ（＜３．４）は、患者の肺深部に達する粉末の画分に相関することが説明されている。これらの相関は、粒子の最適化に使用され得る定量的な指標を提供する。
ＡＣＩは、放出用量に近づけるのに使用され得る。本願明細書において、前記用量は、重量回収用量および分析回収用量と呼ばれる。「重量回収用量」は、見かけ用量に対する前記ＡＣＩの全てのステージフィルタ上で秤量された粉末の比として規定される。「分析回収用量」は、前記見かけ用量に対する前記ＡＣＩの全てのステージ、全てのステージフィルタおよび吸気ポートを洗浄して回収した粉末の比として規定される。前記ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．０）は、前記見かけ用量に対する前記ＡＣＩ上の５．０μｍを下回る堆積粉末の挿入量の比である。ＦＰＦ＿ＲＤ（＜５．０）は、前記重量回収用量または分析回収用量のいずれかに対する、前記ＡＣＩ上の５．０μｍを下回る堆積粉末の挿入量の比である。
放出用量に近づける別の方法は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の作動に基づいて、その容器、例えば、捕捉またはブリスターから、粉末がどれだけ出ていくかを決定するものである。これには、カプセルを出る割合が考慮されるが、前記ＤＰＩ上に堆積した任意の粉末は考慮されない。前記放出用量は、吸入器作動後の前記カプセル重量に対する吸入器作動前の前記用量を含む前記カプセル重量の比である。この測定は、カプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）とも呼ばれ得る。
マルチステージ液体インピンジャ（ＭＳＬＩ）は、微粒子画分を測定するのに使用され得る別の装置である。前記マルチステージ液体インピンジャは、前記ＡＣＩと同じ原理で動作するが、８つのステージに代えて、ＭＳＬＩは５つ有する。さらに、各ＭＳＬＩステージは、固体プレートに代えて、エタノールで湿らせたガラスフリットから成る。前記湿らせたステージは、粒子のバウンドおよび再飛沫同伴を防止するのに使用される。粒子のバウンドおよび再飛沫同伴は、前記ＡＣＩをする場合に起こり得る。
主題となる技術は、本願明細書に記載された方法のいずれかを使用して製造された、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子にも関する。
主題となる技術の吸入用乾燥粒子は、前記吸入用乾燥粒子が有する、前記塩または前記賦形剤の化学的安定性によっても特徴付けられ得る。構成塩の化学的安定性は、前記吸入用粒子の重要な特徴、例えば、有効期間、適切な保管条件、投与についての許容可能な環境、生物学的適合性および前記塩の有効性に影響し得る。化学的安定性は、当該分野において周知の技術を使用して評価され得る。化学的安定性を評価するのに使用され得る技術の一例は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）である。主題となる技術の吸入用乾燥粒子は、長期間にわたって概ね安定な塩を含む。
必要に応じて、本願明細書に記載された吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、さらに、処理されて、安定性を向上させ得る。薬学的な乾燥粉末の重要な特徴は、それらが種々の温度および湿度の条件において安定であるかどうかである。不安定な粉末は、環境から湿気を吸収し、凝集するため、前記粉末の粒径分布が変化するであろう。
賦形剤、例えば、マルトデキストリンは、より安定な粒子および粉末を形成するのに使用され得る。前記マルトデキストリンは、非晶質の相安定剤として機能し、成分が非晶質から結晶状態に変わるのを防止し得る。あるいは、制御された方法で（例えば、高湿での集塵装置において）、前記粒子が結晶化工程を克服するのを手助けする後処理工程を使用することができ、これは、前記結晶化工程中に集塊が形成される場合に、例えば、前記粒子をサイクロンに通過させて、前記集塊を破壊することによって、得られた粉末をその分散性を回復させるためにさらに処理することを伴う。別の可能性のあるアプローチは、より結晶性であり、したがってより安定である粒子の製造をもたらす各処理条件の付近に最適化することである。別のアプローチは、種々の賦形剤または種々のレベルの現行の賦形剤を使用して、前記塩のより安定した形態を製造するのを試みることである。
本願明細書に記載された吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、吸入療法に適している。前記吸入用乾燥粒子は、適切な材料、表面粗さ、呼吸系の選択領域、例えば、肺深部または気道の上部若しくは中央部への局所送達のための直径およびタップ密度で製造されてもよい。例えば、より高い密度またはより大型の吸入用乾燥粒子が、気道上部送達に使用されてもよいし、または、同じまたは異なる配合で提供されたサンプル中の種々のサイズの吸入用乾燥粒子の混合物が、１回の投与で肺の種々の領域を標的にするのに投与されてもよい。
種々の吸入流量、体積における、および、種々の抵抗の吸入器からの粉末の分散に関連付けるために、吸入操作を行うのに必要とされるエネルギーが算出され得る。吸入エネルギーは、等式Ｅ＝Ｒ２Ｑ２Ｖから算出され得る。式中、Ｅは、ジュールにおける吸入エネルギーであり、Ｒは、ｋＰａ１／２／ＬＰＭにおける吸入器抵抗であり、Ｑは、Ｌ／分における一定の流量であり、および、Ｖは、Ｌにおける吸入空気量である。
健康な成人集合では、Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ，６（２），ｐ．９９〜１１０，１９９３）により測定された、ピーク吸気流量（ＰＩＦＲ）の値を使用することにより、０．０２および０．０５５ｋＰａ１／２／ＬＰＭの２つの吸入器抵抗からの流量Ｑについて、乾燥粉末吸入器についてのＦＤＡガイダンス文書および、各種のＤＰＩｓによる成人平均２．２Ｌの吸入量を見出した、Ｔｉｄｄｅｎｓ ｅｔ ａｌ．の研究（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ，１９，（４），ｐ．４５６〜４６５，２００６）の両方に基づいて２Ｌの吸入量を伴って、２．９から２２ジュールの範囲の吸入エネルギーを達成可能であると予測される。
乾燥粉末粒子は、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６１（２００６）３０９１〜３０９７に記載されたように、コーン−ジェットモードの電気流体力学的噴霧を使用しても調製され得る。例えば、ニードルを通して流れるアスピリン溶液は、電界に供されて、液滴を生成し得る。前記方法は、単分散に近い分布の液滴の痕跡を生じさせて、アスピリン粒子結晶の形成をもたらすと言われる。
７．処置方法
他の態様では、主題となる技術は、心血管疾患（例えば、血栓症）を処置（例えば、予防的処置またはリスクの低下）するための方法であって、それを必要とする対象の気道に、有効量の本願明細書に記載された吸入用乾燥粒子または乾燥粉末を投与することを有する方法である。
他の態様では、主題となる技術は、心血管疾患（例えば、血栓症）を処置（例えば、予防的処置またはリスクの低下）するための方法であって、それを必要とする対象の気道に、有効量の本願明細書に記載された吸入用乾燥粒子または乾燥粉末を投与することを有する方法である。
心血管疾患は、例えば、アテローム硬化症、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、狭心症（一般的には、「アンギーナ」として公知）、血栓症、虚血性心疾患、冠不全、末梢血管疾患、心筋梗塞、脳血管疾患（例えば、脳卒中）、一過性虚血発作、細動脈硬化症、小血管疾患、コレステロール上昇、間歇性跛行または高血圧を含む。
前記吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、それを必要とする対象の気道に、任意の適切な方法、例えば、咽頭注入技術および／または吸入装置、例えば、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）若しくは定量吸入器（ＭＤＩ）を使用して投与され得る。数多くのＤＰＩｓ、例えば、米国特許第４、９９５，３８５号明細書および同第４，０６９，８１９号明細書に開示された吸入器、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｆｉｓｏｎｓ，Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ，英国）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒｓ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）およびＤｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐａｒｋ，ノースカロライナ州）、ＦｌｏｗＣａｐｓｓ（登録商標）、ＴｗｉｎＣａｐｓ（登録商標）、ＸＣａｐｓ（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅｓ，ポルトガル）、Ｉｎｈａｌａｔｏｒｓ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，ドイツ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，スイス）ならびに当業者に公知の他のものが利用可能である。
一般的には、吸入装置（例えば、ＤＰＩｓ）は、単回吸入において、最大量の乾燥粉末または乾燥粒子を送達可能である。前記最大量は、ブリスター、カプセル（例えば、サイズ０００，００，０Ｅ、０、１、２、３および４、１．３７ｍｌ、９５０μ１、７７０μ１、６８０μ１、４８０μ１、３６０μ１、２７０μ１および２００μ１の各容積を有する）の容積、または、前記吸入器内に乾燥粒子または乾燥粉末を収容する他の手段の容量に関する。したがって、所望量または有効量の送達は、２若しくはそれ以上の吸入を必要とする場合がある。好ましくは、それを必要とする対象に投与される各用量は、有効量の吸入用乾燥粒子または乾燥粉末を含み、約４回以下の吸入を使用して投与される。例えば、各用量の吸入用乾燥粒子または乾燥粉末が、１回の吸入または２、３若しくは４回の吸入で投与され得る。前記吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、好ましくは、呼吸活性化ＤＰＩを使用して、１回の呼吸活性化工程で投与される。この種の装置が使用される場合、対象の吸入エネルギーは、前記吸入用乾燥粒子の分散、および、気道内へのそれらの引き込みの両方をする。
前記吸入用乾燥粒子または乾燥粉末は、必要に応じて、気道内の所望の領域に、吸入により送達され得る。約１ミクロンから約３μｍの空気力学的直径を有する粒子が、肺深部に送達され得ることが周知である。より大きい空気力学的直径、例えば、約３μｍから約５μｍは、気道の中央部および上部に送達され得る。
乾燥粉末吸入器について、口腔堆積は、慣性衝突により支配されるため、エアロゾルのストークス数により特徴付けられる（ＤｅＨａａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，３５（３），３０９〜３３１，２００３）。同等の吸入器形状、呼吸パターンおよび口腔形状について、前記ストークス数または前記口腔堆積は、主に、吸入粉末の空気力学的サイズにより影響を受ける。したがって、粉末の経口堆積に関与する要因は、個々の粒子のサイズ分布および前記粉末の分散性を含む。個々の粒子のＭＭＡＤが大きすぎる、例えば、５μｍを上回る場合、高い割合の粉末が、口腔内に堆積するであろう。同様に、粉末の分散性が乏しい場合、粒子が乾燥粉末吸入器を出ていき、集塊として口腔に入るであろうことを示す。集塊した粉末は、集塊と同じ大きさの個々の粒子と同様に空気力学的に振る舞うであろう。したがって、個々の粒子が小型（例えば、５μｍ以下のＭＭＡＤ）であっても、吸入された粉末のサイズ分布は、５μｍより大きいＭＭＡＤを有し、口腔堆積の増大をもたらす場合がある。
したがって、前記粒子が小型であり（例えば、５μｍ以下、例えば、１から５μｍの間のＭＭＡＤ）、非常に分散性である（例えば、２．０、および好ましくは１．５未満の、１／４ｂａｒ、または代替的に、０．５／４ｂａｒ）粉末を有することが望ましい。より好ましくは、前記吸入用乾燥粉末は、１から４μｍの間または１から３μｍの間のＭＭＡＤを有し、１．４未満または１．３未満、およびより好ましくは、１．２未満の１／４ｂａｒを有する吸入用乾燥粒子を有する。
ＨＥＬＯＳシステムを使用して１ｂａｒで測定された前記粒子の絶対的な幾何学的直径は、前記粒子の嵩密度が、ＭＭＡＤが上記列記した範囲の１つにあるなど、十分である条件で、重要ではない。この場合、ＭＭＡＤは、ＶＭＧＤ×嵩密度の平方根である（ＭＭＡＤ＝ＶＭＧＤ＊平方根（嵩密度））。固定容量の投与容器を使用して、高い単位用量の塩を送達するのが望ましい場合、より高い嵩密度の粒子が望ましい。高い嵩密度は、より多くの粉末を固定容量の投与容器内に含ませることができる。好ましい嵩密度は、０．１ｇ／ｃｃより大きく、０．２５ｇ／ｃｃより大きく、０．４ｇ／ｃｃより大きく、０．５ｇ／ｃｃより大きく、および、０．６ｇ／ｃｃより大きい。
主題となる技術の吸入用乾燥粉末および粒子は、呼吸系を介した薬剤送達に適した組成物に使用され得る。例えば、このような組成物は、主題となる技術の吸入用乾燥粒子と、１若しくはそれ以上の乾燥粒子または粉末、例えば、別の活性剤を含むか、または、１若しくはそれ以上の薬学的に許容され得る賦形剤から成る、若しくは、同賦形剤から本質的に成る、乾燥粒子または粉末とのブレンドを含み得る。
主題となる技術の方法に使用するのに適した吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、気道上部（すなわち、中咽頭および咽頭）を通って、気道下部に移動し得る。前記気道下部には、気管、続けて、気管支および細気管支に分岐し、終末細気管支を通って、次に、呼吸細気管支に分割され、ついで、終末呼吸ゾーン、肺胞または肺深部に達する。主題となる技術の一実施形態では、吸入用乾燥粉末または粒子の大部分が、肺深部に堆積する。主題となる技術の別の実施形態では、主に、気道中央部に送達される。別の実施形態では、気道上部に送達される。
主題となる技術の吸入用乾燥粒子または乾燥粉末は、呼吸サイクルの種々の部分（例えば、呼吸中における層流）において吸入により送達され得る。主題となる技術の乾燥粉末および乾燥粒子の高い分散性の利点は、気道における堆積を目的とする能力である。例えば、噴霧溶液の呼吸制御送達は、液体エアロゾル送達における最近の開発である（Ｄａｌｂｙ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈｉｃｋｅｙ ２００７，ｐ．４３７）。この例では、噴霧された液滴は、呼吸サイクルの特定部分中でのみ放出される。肺深部送達について、液滴は、吸入サイクルの開始において放出される。気道中央部の堆積については、それらは、吸入において後に放出される。
本主題となる技術の乾燥粉末は、呼吸サイクルにおける薬剤送達のタイミングおよび人の肺における位置の標的化についても利点を提供する。主題となる技術の吸入用乾燥粉末は、急速に、例えば、わずかな典型的な吸入操作内で分散され得るため、粉末分散のタイミングは、その吸入中の特定のタイミングでエアロゾルを送達するために制御され得る。
非常に分散性の粉末により、エアロゾルの全用量が、吸入の開始部分において分散され得る。患者の吸入流量は、ピーク吸入流量にまで増大するが、非常に分散性の粉末は、増大の開始時に既に分散し始めるであろうし、前記吸入の最初の部分において用量を完全に分散させ得る。前記吸入の開始時に吸入された空気が肺中の最深部を換気するため、前記吸入の最初の部分内で大部分のエアロゾルを分散させることは、肺深部堆積に好ましい。同様に、中央部堆積について、気道中央部を換気するであろう空気中にエアロゾルを高濃度で分散させることは、前記吸入の中ほどから最後における、用量の急速な堆積により達成され得る。これは、数多くの機械的および他の手段、例えば、患者の吸入空気を、スイッチ条件が合致した後にのみ分散される粉末に加える、時間、圧力または流量により操作されるスイッチにより達成され得る。
エアロゾルの用量、配合および送達システムは、例えば、Ｇｏｎｄａ，Ｉ．「Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ，」、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，６：２７３〜３１３（１９９０）；および、Ｍｏｒｅｎ，「Ａｅｒｏｓｏｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，」ｉｎ Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｏｒｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｅｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）に記載されたように、特定の治療用途に選択されてもよい。
所望の治療効果を提供する投与間の適切な間隔は、症状の重症度、対象の全体的な健康状態ならびに吸入用乾燥粒子および乾燥粉末に対する対象の許容性ならびに他の考慮に基づいて決定され得る。これらおよび他の考慮に基づいて、臨床医は、投与間の適切な間隔を決定し得る。一般的には、吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、必要に応じて、１日に１回、２回または３回投与される。
一部の実施形態では、気道（例えば肺、呼吸気道）に送達されるＮＳＡＩＤ量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ 体重／投与から約２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与、約０．００２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与から約２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与、約０．００５ｍｇ／ｋｇ 体重／投与から約２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与、約０．０１ｍｇ／ｋｇ 体重／投与から約２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与、約０．０２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与から約２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与、約０．０５ｍｇ／ｋｇ 体重／投与から約２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ 体重／投与から約２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与、約０．１ｍｇ／ｋｇ 体重／投与から約２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与、約０．２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与から約２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与、約０．５ｍｇ／ｋｇ 体重／投与から約２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与または約０．７５ｍｇ／ｋｇ 体重／投与から約２ｍｇ／ｋｇ 体重／投与である。
特定の実施形態では、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％の投与されたアセチルサリチル酸が、投与の約６０分以内または投与の約４０分以内または投与の約３０分以内または投与の約２０分以内または投与の約１５分以内に、対象の全身性循環に達する。
特定の実施形態では、本願明細書に記載された方法および送達装置は、アセチルサリチル酸およびアセチルサリチル酸のその薬理学的に活性な代謝副産物を、約３０ｍｇのアセチルサリチル酸の経口投与により送達されるレベルと比較して、実質的に同じか、または、より高いレベルで、全身性循環に送達し得る。
特定の実施形態では、本願明細書に記載された方法および送達装置は、アセチルサリチル酸およびアセチルサリチル酸のその薬理学的に活性な代謝副産物を、約４０ｍｇのアセチルサリチル酸の経口投与により送達されるレベルと比較して、実質的に同じか、または、より高いレベルで、全身性循環に送達し得る。
特定の実施形態では、本願明細書に記載された方法および送達装置は、アセチルサリチル酸およびアセチルサリチル酸のその薬理学的に活性な代謝副産物を、約５０ｍｇのアセチルサリチル酸の経口投与により送達されるレベルと比較して、実質的に同じか、または、より高いレベルで、全身性循環に送達し得る。
特定の実施形態では、本願明細書に記載された方法および送達装置は、アセチルサリチル酸およびアセチルサリチル酸のその薬理学的に活性な代謝副産物を、約８０ｍｇのアセチルサリチル酸の経口投与により送達されるレベルと比較して、実質的に同じか、または、より高いレベルで、全身性循環に送達し得る。
特定の実施形態では、本願明細書に記載された方法および送達装置は、アセチルサリチル酸およびアセチルサリチル酸のその薬理学的に活性な代謝副産物を、約１６２ｍｇのアセチルサリチル酸の経口投与により送達されるレベルと比較して、実質的に同じか、または、より高いレベルで、全身性循環に送達し得る。
約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１８２ｍｇのアセチルサリチル酸の経口投与により送達されるレベルと比較して、実質的に同じか、または、より高いレベル（または、患者集合における平均レベル）を達成するために投与される前記アセチルサリチル酸の用量は、従来法により決定され得る。前記用量、投与技術およびスケジュールは、当該分野において公知であり、熟練の医師の能力の範疇である。例えば、アセチルサリチル酸またはその代謝産物の対象における血清レベル（または、対象集合における平均血清レベル）は、従来の薬物動態または薬力学的研究により測定され得る。
特定の実施形態では、本願明細書に記載された方法および送達装置は、アセチルサリチル酸の循環血漿レベルが、投与の約６０分以内または投与の約４０分以内または投与の約３０分以内または投与の約２０分以内または投与の約１５分以内に、少なくとも約１ｍｃｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｍｃｇ／ｍＬ、少なくとも約３ｍｃｇ／ｍＬ、少なくとも約４ｍｃｇ／ｍＬ、少なくとも約５ｍｃｇ／ｍＬまたは少なくとも約６ｍｃｇ／ｍＬとなるように、アセチルサリチル酸を全身性循環に送達し得る。
特定の実施形態では、本願明細書に記載された方法および送達装置は、サリチル酸塩の循環血漿レベルが、投与の約６０分以内または投与の約４０分以内または投与の約３０分以内または投与の約２０分以内または投与の約１５分以内に、約８ｍｃｇ／ｍＬ、約９ｍｃｇ／ｍＬ、約１０ｍｃｇ／ｍＬ、約１１ｍｃｇ／ｍＬ、約１２ｍｃｇ／ｍＬ、約１５ｍｃｇ／ｍＬとなるように、アセチルサリチル酸を全身性循環に送達し得る。
必要に応じて、または、示された場合、本願明細書に記載された吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、１若しくはそれ以上の他の治療剤と共に投与され得る。前記他の治療剤は、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内または皮下の注射）、局所、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内または経口吸入、鼻腔内滴）、直腸、経膣等により投与され得る。前記吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、前記他の治療剤の投与前、同投与と実質的に同時、または、同投与後に投与され得る。好ましくは、前記吸入用乾燥粒子および乾燥粉末と前記他の治療剤とは、その薬理学的活性の実質的な重なりを提供するために投与される。
前述の説明は、当業者が本願明細書に記載された種々の構成を実施可能にするために提供される。主題となる技術が種々の図面および構成を参照して具体的に記載されているが、これらは例示の目的のみであり、主題となる技術の範囲を限定すると受け止められるべきではないと、理解されるべきである。
主題となる技術を実施する多くの他の方法が存在してもよい。本願明細書に記載された種々の機能および構成要素は、主題となる技術の範囲から逸脱することなく示されたものとは別に区切られてもよい。これらの構成に対する種々の修飾は、当業者に容易に明らかであろう。本願明細書に規定された全体的な原理は、他の構成に適用されてもよい。このため、多くの変更および修飾が、主題となる技術の範囲から逸脱することなく、当業者により主題となる技術になされ得る。
開示された方法における工程の具体的な順序または階層は、典型的なアプローチの例証であることが理解される。設計選択に基づいて、前記方法における工程の具体的な順序または階層が再編成され得る。一部の工程は、同時に行われる場合がある。付随的な方法クレームは、サンプル順序における種々の工程の構成要素を提供し、提供された具体的な順序または階層に限定されることを意味しない。
本願明細書で使用する場合、いずれかの項目を分離する「および」または「または」の用語を伴う一連の項目に続く「少なくとも１つ」は、列記の各メンバー（すなわち、各項目）ではなく、列記全体として修飾する。前記「少なくとも１つ」の表現は、列記された各項目の少なくとも１つの選択を必要とせず、むしろ、前記表現は、前記項目のいずれか１つの少なくとも１つ、および／または、前記項目のいずれかの組合せの少なくとも１つ、および／または、前記項目のそれぞれの少なくとも１つを含むことを意味し得る。例として、「Ａ、ＢおよびＣの少なくとも１つ」または「Ａ、ＢまたはＣの少なくとも１つ」の表現はそれぞれ、Ａのみ、Ｂのみ若しくはＣのみ；Ａ、ＢおよびＣの任意の組合せ；ならびに／または、Ａ、ＢおよびＣのそれぞれの少なくとも１つを意味する。
さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」等の用語が発明を実施するための形態または特許請求の範囲に使用されている限り、このような用語は、「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」が特許請求の範囲において転換語として使用される際に解釈される場合の「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」の用語と類似する方法で包含的であることを意図する。
本願明細書において、「典型的な」の語は、「例示、事例または説明」として機能すること」を意味するのに使用される。本願明細書において「典型的な」と記載された実施形態は、他の実施形態を超えて好ましいまたは有益であると、必ずしも解釈されない。
単数形の構成要素への言及は、特に断らない限り、「１つおよび１つのみ」を意味することを意図せず、むしろ、「１若しくはそれ以上」である。男性の代名詞（例えば、彼）は、女性および中性の性別（例えば、彼女およびそれ）を含み、ならびにその逆も同様である。「いくつか（ｓｏｍｅ）」の用語は、１若しくはそれ以上を意味する。下線および／またはイタリックの見出しおよび小見出しは、便宜上においてのみ使用され、主題となる技術を限定せず、主題となる技術の説明の解釈に関連して言及されるものではない。当業者に公知であるか、または、後に公知になる、この開示全体を通して記載された種々の構成の構成要素に対する構造的および機能的な全ての均等物は、参照により本願明細書に明確に組み込まれ、主題となる技術に包含されることを意図する。さらに、このような開示が上記発明を実施するための形態に明確に列挙されているかどうかに関わらず、本願明細書に開示されたものは、公衆に捧げられることを意図しない。
主題となる技術がその発明の詳細な説明に関連して説明されているが、前述の説明は、例示を意図しており、主題となる技術の範囲を限定しないことを意図すると理解されたい。主題となる技術の他の態様、利点および修飾は、以下に説明される特許請求の範囲の範囲内である。明細書は、明細書内に引用された参考文献の教示を考慮して、最も完全に理解される。明細書内の実施形態は、本発明の実施形態の例証を提供し、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない。多くの他の実施形態が本発明に包含されることを、当業者であれば容易に認識する。この開示において引用された全ての刊行物および特許は、その全体が参照により組み込まれる。参照により組み込まれた資料がこの明細書を否定するか、または、この明細書と矛盾する限りにおいて、明細書がいずれかのこのような資料に優先するであろう。本願明細書における任意の参考文献の引用は、このような参考文献が本発明に対して先行技術であることを認めるものではない。
当業者であれば、通常の実験のみを使用して、本願明細書に記載された発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、または、同均等物を確かめ得るであろう。このような均等物は、下記実施形態により包含されることを意図する。
Claims (23)
- アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩を有する吸入用乾燥粒子を有する吸入用乾燥粉末であって、
前記乾燥粉末は、（ｉ）約５μｍ以下の体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する乾燥粒子と、（ｉｉ）約１５μｍ以上の体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する乾燥粒子との混合物を有する、吸入用乾燥粉末。 - 請求項１記載の吸入用乾燥粉末において、少なくとも５０％の前記乾燥粒子は、約５μｍ以下の体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する、吸入用乾燥粉末。
- 請求項１または２記載の吸入用乾燥粉末において、少なくとも７０％の前記乾燥粒子は、約５μｍ以下の体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する、吸入用乾燥粉末。
- アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩を有する吸入用乾燥粒子を有する吸入用乾燥粉末であって、
前記乾燥粉末は、（ｉ）約５μｍ以下の質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する乾燥粒子と、（ｉｉ）約１５μｍ以上の質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する乾燥粒子との混合物を有する、吸入用乾燥粉末。 - 請求項１記載の吸入用乾燥粉末において、少なくとも５０％の前記乾燥粒子は、約５μｍ以下の質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する、吸入用乾燥粉末。
- 請求項１または２記載の吸入用乾燥粉末において、少なくとも７０％の前記乾燥粒子は、約５μｍ以下の質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する、吸入用乾燥粉末。
- 請求項１〜６のいずれか一項に記載の吸入用乾燥粉末において、前記乾燥粉末は、賦形剤を有さない、吸入用乾燥粉末。
- 請求項１〜７のいずれか一項に記載の吸入用乾燥粉末において、前記乾燥粉末は、ナノ粒子の凝集体を有し、前記ナノ粒子の平均径は、約５ｎｍから約５００ｎｍである、吸入用乾燥粉末。
- 請求項８記載の吸入用乾燥粉末において、前記ナノ粒子は、約１μｍから約２５μｍの体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する中空の凝集体を形成する、吸入用乾燥粉末。
- 血栓症を治療するための薬剤送達システムであって、前記システムは、請求項１〜９のいずれか一項に記載の吸入用乾燥粉末を有し、アセチルサリチル酸は、約４０ｍｇ以下の用量で存在する、薬剤送達システム。
- 請求項１０記載の薬剤送達システムにおいて、アセチルサリチル酸は、約４０ｍｇ以下の用量で存在する、薬剤送達システム。
- 血栓症を治療し、または血栓塞栓症のリスクを低下させる方法であって、
それを必要とする対象に、治療的に有効量のアセチルサリチル酸を投与する工程を有し、前記アセチルサリチル酸は、請求項１〜９のいずれか一項に記載の吸入用乾燥粉末を有する乾燥粉末吸入器によって送達され、前記対象に投与されるアセチルサリチル酸の用量は、約４０ｍｇ以下である、方法。 - 請求項１２記載の方法において、アセチルサリチル酸は、約４０ｍｇ以下の用量で存在する、方法。
- アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩を有する吸入用乾燥粒子を有する吸入用乾燥粉末であって、
前記吸入用乾燥粒子は、約１０μｍ以下の体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する、吸入用乾燥粉末。 - 請求項１４記載の吸入用乾燥粉末において、前記吸入用乾燥粒子は、約５．０μｍ以下の体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する、吸入用乾燥粉末。
- アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩を有する吸入用乾燥粒子を有する吸入用乾燥粉末であって、
前記吸入用乾燥粒子は、約１０μｍ以下の質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する、吸入用乾燥粉末。 - 請求項１６記載の吸入用乾燥粉末において、前記吸入用乾燥粒子は、約５．０μｍ以下の質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する、吸入用乾燥粉末。
- 薬学的に許容され得る賦形剤によって実質的に封入されている、アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩を有する吸入用乾燥粒子を有する吸入用乾燥粉末であって、
前記吸入用乾燥粒子は、約１０μｍ以下の体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する、吸入用乾燥粉末。 - 薬学的に許容され得る賦形剤によって実質的に封入されている、アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩を有する吸入用乾燥粒子を有する吸入用乾燥粉末であって、
前記吸入用乾燥粒子は、約１０μｍ以下の質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する、吸入用乾燥粉末。 - 請求項１８または１９記載の吸入用乾燥粉末において、約２５％から約５０％（重量パーセント）の前記乾燥粉末は、アセチルサリチル酸である、吸入用乾燥粉末。
- 請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の吸入用乾燥粉末において、前記賦形剤は、クエン酸ナトリウムまたはラクトースである、吸入用乾燥粉末。
- 血栓症を治療するための薬剤送達システムであって、
前記システムは、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の吸入用乾燥粉末を有し、アセチルサリチル酸は、約４０ｍｇ以下の用量で存在する、薬剤送達システム。 - 血栓症を治療する方法であって、
それを必要とする対象に、治療的に有効量のアセチルサリチル酸を投与する工程を有し、前記アセチルサリチル酸は、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の吸入用乾燥粉末を有する乾燥粉末吸入器によって送達され、前記対象に投与されるアセチルサリチル酸の用量は、約４０ｍｇ以下である、方法。
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