JP2003512431A - フィブリン依存型微小循環障害の治療及び予防のための医薬品の製造におけるジピリダモール又はモピダモールの使用 - Google Patents
フィブリン依存型微小循環障害の治療及び予防のための医薬品の製造におけるジピリダモール又はモピダモールの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
例えば糖尿病、炎症反応又は自己免疫疾患により惹起された微小循環障害、更には末梢微小循環障害又は増大した細胞断片化に関連した微小循環障害のような、フィブリン-依存型微小循環障害を治療するための、ヒト又は非-ヒト動物生体の治療法であって、ジピリダモール、モピダモール及びそれらの医薬として許容できる塩から選択されたピリミド-ピリミジンを含有する医薬組成物の有効量を治療を、そのような必要とするヒト又は非-ヒト動物生体に投与することを含み、かつ対応する医薬組成物の製造のための該ピリミド-ピリミジンの使用を明らかにしている。
Description
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、治療下の微小循環の持続的改善を提供するジピリダモール又はモピ
ダモールを活性主薬として使用する、フィブリン-依存型微小循環障害の治療法
、並びに対応する医薬組成物の製造のためのジピリダモール又はモピダモールの
使用に関する。
ダモールを活性主薬として使用する、フィブリン-依存型微小循環障害の治療法
、並びに対応する医薬組成物の製造のためのジピリダモール又はモピダモールの
使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ジピリダモール{2,6-ビス(ジエタノールアミノ)-4,8-ジピペリジノ-ピリミド[
5,4-d]ピリミジン}、これに密接に関連した置換されたピリミド-ピリミジン及び
それらの調製は、例えば米国特許第3,031,450号に開示されている。更に関連し
た置換されたピリミド-ピリミジン及びそれらの調製は、とりわけ化合物モピダ
モール{2,6-ビス(ジエタノールアミノ)-4-ピペリジノピリミド[5, 4-d]ピリミジ
ン}について、例えば英国特許第1,051,218号に開示されている。ジピリダモール
は、1960年代初期に、「冠状動脈拡張薬」として導入された。アデノシン取り込
みを阻害することによる「血小板凝集阻害剤特性」を有することも周知である。
引き続き、ジピリダモールは、ウサギモデルにおける脳の動脈循環の試験におい
て、血栓形成を減少することが示された。これらの研究は、その「抗血栓薬」と
しての使用につながり；これはすぐに、卒中予防、冠状動脈バイパス及び弁-交
換時の開存性の維持、更には冠状動脈形成術前の処置のような適応のための治療
の選択肢となった。
5,4-d]ピリミジン}、これに密接に関連した置換されたピリミド-ピリミジン及び
それらの調製は、例えば米国特許第3,031,450号に開示されている。更に関連し
た置換されたピリミド-ピリミジン及びそれらの調製は、とりわけ化合物モピダ
モール{2,6-ビス(ジエタノールアミノ)-4-ピペリジノピリミド[5, 4-d]ピリミジ
ン}について、例えば英国特許第1,051,218号に開示されている。ジピリダモール
は、1960年代初期に、「冠状動脈拡張薬」として導入された。アデノシン取り込
みを阻害することによる「血小板凝集阻害剤特性」を有することも周知である。
引き続き、ジピリダモールは、ウサギモデルにおける脳の動脈循環の試験におい
て、血栓形成を減少することが示された。これらの研究は、その「抗血栓薬」と
しての使用につながり；これはすぐに、卒中予防、冠状動脈バイパス及び弁-交
換時の開存性の維持、更には冠状動脈形成術前の処置のような適応のための治療
の選択肢となった。
【０００３】
更に欧州卒中予防試験2(European Stroke Prevention Study 2)(ESPS-2; J. N
eurol Sci.、143:1-13(1996)；Neurology、51:17-19(1998))は、ジピリダモール
単独による治療が、卒中リスクを低下することにおいて低用量アスピリンと同程
度効果があり、かつジピリダモール及びアスピリンの併用療法は、アスピリン単
独よりも2倍以上効果があることを証明した。 ジピリダモールは、複数の機序により血栓症を妨害するように見える。初期の
研究は、これが、強力な内因性抗血栓性化合物であることがわかっているアデノ
シンの取り込みを阻害することを示した。ジピリダモールは更に、サイクリック
AMPホスホジエステラーゼを阻害し、これにより細胞内c-AMPを増加することも示
された。
eurol Sci.、143:1-13(1996)；Neurology、51:17-19(1998))は、ジピリダモール
単独による治療が、卒中リスクを低下することにおいて低用量アスピリンと同程
度効果があり、かつジピリダモール及びアスピリンの併用療法は、アスピリン単
独よりも2倍以上効果があることを証明した。 ジピリダモールは、複数の機序により血栓症を妨害するように見える。初期の
研究は、これが、強力な内因性抗血栓性化合物であることがわかっているアデノ
シンの取り込みを阻害することを示した。ジピリダモールは更に、サイクリック
AMPホスホジエステラーゼを阻害し、これにより細胞内c-AMPを増加することも示
された。
【０００４】
血管の複雑な生理を反映している実験室モデルにより、血管系は受動的導管で
はなく、血管の偶発事象後にそれらの完全性を守るためのチェック及びバランス
の複雑なシステムを介して血液と深く相互作用していることが示された。従って
、内皮は、強力な凝集阻害剤であるプロスタサイクリンを生成する。正常な内皮
は、凝塊形成性ではなく、かつ血小板の付着を妨げている。様々な刺激剤が、血
小板の粘着及び凝集を阻害する内皮由来弛緩因子(EDRF)の放出に参画している。
同時に、細胞内のcGMPの増加は、ニトロ化合物投与後の平滑筋細胞の弛緩に寄与
することが示された。従って内皮は、ふたつの個別の機序により、血栓形成を阻
害することができ、ひとつはプロスタサイクリン及びc-AMPにより媒介され、か
つ他方はEDRF及びc-GMPにより媒介される。ジピリダモールは、血管壁のこれら
の抗血栓性機序の両方に加え、そのアデノシン−取込み抑制(sparing)作用を増
強するように見える。これは、細胞内cAMPレベルを上昇することにより、プロス
タサイクリン生成を刺激し、かつこれはcGMPの増加により、強力な抗-血栓性一
酸化窒素システムを増強する。
はなく、血管の偶発事象後にそれらの完全性を守るためのチェック及びバランス
の複雑なシステムを介して血液と深く相互作用していることが示された。従って
、内皮は、強力な凝集阻害剤であるプロスタサイクリンを生成する。正常な内皮
は、凝塊形成性ではなく、かつ血小板の付着を妨げている。様々な刺激剤が、血
小板の粘着及び凝集を阻害する内皮由来弛緩因子(EDRF)の放出に参画している。
同時に、細胞内のcGMPの増加は、ニトロ化合物投与後の平滑筋細胞の弛緩に寄与
することが示された。従って内皮は、ふたつの個別の機序により、血栓形成を阻
害することができ、ひとつはプロスタサイクリン及びc-AMPにより媒介され、か
つ他方はEDRF及びc-GMPにより媒介される。ジピリダモールは、血管壁のこれら
の抗血栓性機序の両方に加え、そのアデノシン−取込み抑制(sparing)作用を増
強するように見える。これは、細胞内cAMPレベルを上昇することにより、プロス
タサイクリン生成を刺激し、かつこれはcGMPの増加により、強力な抗-血栓性一
酸化窒素システムを増強する。
【０００５】
更にジピリダモールは、その抗血栓作用に寄与し得るような「抗酸化特性」も
有する(Free Radic. Biol. Med.、18: 239-247 (1995))。低密度リポタンパク質
は、酸化されると、マクロファージ上のスカベンジャー受容体により認識され始
めるが、このことはアテローム性動脈硬化症の発症において必要な工程であると
推定される(Ann. Rev. Med.、43: 219-25 (1992))。 ジピリダモールによるフリーラジカル形成の阻害は、実験的肝繊維症において
繊維素形成を阻害し(Hepatology、24: 855-864 (1996))、かつアミノヌクレオシ
ド腎症の実験動物において酸素ラジカル及びタンパク尿を抑制する(Eur. J. Cli
n. Invest.、28: 877883(1998)；Renal Physiol.、7: 218-226 (1984))ことがわ
かっている。ヒト非新形成性肺組織において、脂質の過酸化反応を阻害すること
も認められている(Gen. Pharmacol.、27: 855-859 (1996))。 モピダモールは、抗血栓性に加え、非転移性を有することがわかっている。
有する(Free Radic. Biol. Med.、18: 239-247 (1995))。低密度リポタンパク質
は、酸化されると、マクロファージ上のスカベンジャー受容体により認識され始
めるが、このことはアテローム性動脈硬化症の発症において必要な工程であると
推定される(Ann. Rev. Med.、43: 219-25 (1992))。 ジピリダモールによるフリーラジカル形成の阻害は、実験的肝繊維症において
繊維素形成を阻害し(Hepatology、24: 855-864 (1996))、かつアミノヌクレオシ
ド腎症の実験動物において酸素ラジカル及びタンパク尿を抑制する(Eur. J. Cli
n. Invest.、28: 877883(1998)；Renal Physiol.、7: 218-226 (1984))ことがわ
かっている。ヒト非新形成性肺組織において、脂質の過酸化反応を阻害すること
も認められている(Gen. Pharmacol.、27: 855-859 (1996))。 モピダモールは、抗血栓性に加え、非転移性を有することがわかっている。
【０００６】
（発明の概要）
今回驚くべきことに、ジピリダモール及びモピダモールは、血管壁に対し保護
作用を発揮し、これにより血管壁の凝固システムのフィブリン経路との相互作用
に強力に影響し、その結果凝血塊形成刺激後のフィブリン蓄積の本質的低下をも
たらすことがわかった。
作用を発揮し、これにより血管壁の凝固システムのフィブリン経路との相互作用
に強力に影響し、その結果凝血塊形成刺激後のフィブリン蓄積の本質的低下をも
たらすことがわかった。
【０００７】
プロトロンビナーゼ複合体は、細胞膜の負帯電したリン脂質上に位置する場合
に、著しくより強力となるので、血管損傷は、フィブリン蓄積を促進することも
わかっている。細胞膜の安定化により、より少なく負帯電したホスファチジルセ
リン(phosphadidylserine)が、細胞膜の外側に露出され、プロトロンビナーゼ複
合体がリン脂質に結合する機会が減少し、かつこれによりプロトロンビナーゼ複
合体が、プロトロンビンの、フィブリノーゲンのフィブリンへの転換に寄与する
トロンビンへの転換に対し、その完全な転換率で機能することを妨げる。
に、著しくより強力となるので、血管損傷は、フィブリン蓄積を促進することも
わかっている。細胞膜の安定化により、より少なく負帯電したホスファチジルセ
リン(phosphadidylserine)が、細胞膜の外側に露出され、プロトロンビナーゼ複
合体がリン脂質に結合する機会が減少し、かつこれによりプロトロンビナーゼ複
合体が、プロトロンビンの、フィブリノーゲンのフィブリンへの転換に寄与する
トロンビンへの転換に対し、その完全な転換率で機能することを妨げる。
【０００８】
血小板付着及びフィブリン蓄積は、凝血塊形成に関連した基本的経路である。
これらの2種の経路の時間経過は本質的に異なることが示されており(Thromb. Ha
emost.、69 (Abstr.): 569 (1993))、これは両方の機序が予想された程厳密には
組合せられないことを示している。ジピリダモール及びモピダモールの血小板凝
集阻害薬としての活性は周知であるが、これらの物質は更に、血管壁の細胞膜を
安定化するそれらの能力により媒介された「フィブリン蓄積阻害薬」であるとい
うことが新たにわかっている。この作用は、血管壁表面積の血液容量に対する比
が大きい細血管(small vessel)又は毛細血管において特に重要であり、かつフィ
ブリン-依存型微小循環障害の治療及び予防のための新たな方法を提供する。従
って、ジピリダモール及びモピダモールは、中及び小サイズの血管の進行性機能
障害に関連した様々な疾患において治療効力を有し得る。
これらの2種の経路の時間経過は本質的に異なることが示されており(Thromb. Ha
emost.、69 (Abstr.): 569 (1993))、これは両方の機序が予想された程厳密には
組合せられないことを示している。ジピリダモール及びモピダモールの血小板凝
集阻害薬としての活性は周知であるが、これらの物質は更に、血管壁の細胞膜を
安定化するそれらの能力により媒介された「フィブリン蓄積阻害薬」であるとい
うことが新たにわかっている。この作用は、血管壁表面積の血液容量に対する比
が大きい細血管(small vessel)又は毛細血管において特に重要であり、かつフィ
ブリン-依存型微小循環障害の治療及び予防のための新たな方法を提供する。従
って、ジピリダモール及びモピダモールは、中及び小サイズの血管の進行性機能
障害に関連した様々な疾患において治療効力を有し得る。
【０００９】
公知のジピリダモールの血管拡張活性は一般には、比較的大きい血管において
及び急性状態の短期の治療又は予防の状況において、より重要であると考えられ
た。ストレス試験物質としてのジピリダモールの使用において、ジピリダモール
の短期間の高用量注入により、血管の自己調節に遅れが生じ、これにより不釣り
合いな灌流を示すことがわかっている。これは、核造影又は心エコー検査により
、正常循環区間における血流のより大きい増加と比べ、狭窄後の領域における血
流のより少ない増加を識別するために使用される。長期の経口治療の場合、血漿
中のジピリダモールに加え、これに相関したアデノシンのレベルが、数時間をか
けて増加し、その結果、その自己調節システムを補償し、これにより「ストレス
試験」条件下で、ジピリダモールの血漿レベルに加えアデノシンレベルが、4分
以内でそれらのピークに到達する。本発明の治療は、細血管又は毛細血管におい
て持続作用を提供し、かつこれにより微小循環を持続的に改善することがわかっ
ている。
及び急性状態の短期の治療又は予防の状況において、より重要であると考えられ
た。ストレス試験物質としてのジピリダモールの使用において、ジピリダモール
の短期間の高用量注入により、血管の自己調節に遅れが生じ、これにより不釣り
合いな灌流を示すことがわかっている。これは、核造影又は心エコー検査により
、正常循環区間における血流のより大きい増加と比べ、狭窄後の領域における血
流のより少ない増加を識別するために使用される。長期の経口治療の場合、血漿
中のジピリダモールに加え、これに相関したアデノシンのレベルが、数時間をか
けて増加し、その結果、その自己調節システムを補償し、これにより「ストレス
試験」条件下で、ジピリダモールの血漿レベルに加えアデノシンレベルが、4分
以内でそれらのピークに到達する。本発明の治療は、細血管又は毛細血管におい
て持続作用を提供し、かつこれにより微小循環を持続的に改善することがわかっ
ている。
【００１０】
ジピリダモール及びモピダモールは血管壁によるフィブリン蓄積に対する顕著
な阻害作用、並びに細胞膜に対する安定化作用を有するという知見は、他の抗血
栓薬との併用療法についての理論的説明も提供しており、他の抗血栓薬としては
、血小板凝集阻害薬、例としてアセチルサリチル酸(ASA)、クロピドグレル又は
チクロピジンもしくはそれらの医薬として許容できる塩など、フィブリノーゲン
受容体拮抗薬(Abciximab、RDGS-ペプチド、合成経静脈又は経口的フィブリノー
ゲン拮抗薬、例えばフラダフィバン(fradafiban)、レフラダフィバン(lefradafi
ban)又はそれらの医薬として許容できる塩)、ヘパリン及びヘパリノイド又はア
ンチトロンビン、もしくはACE阻害薬、アンギオテンシンII拮抗薬、Ca-拮抗薬、
又はスタチン類のような脂質低下薬などの追加の心血管療法を使用する併用療法
のためのものがある。
な阻害作用、並びに細胞膜に対する安定化作用を有するという知見は、他の抗血
栓薬との併用療法についての理論的説明も提供しており、他の抗血栓薬としては
、血小板凝集阻害薬、例としてアセチルサリチル酸(ASA)、クロピドグレル又は
チクロピジンもしくはそれらの医薬として許容できる塩など、フィブリノーゲン
受容体拮抗薬(Abciximab、RDGS-ペプチド、合成経静脈又は経口的フィブリノー
ゲン拮抗薬、例えばフラダフィバン(fradafiban)、レフラダフィバン(lefradafi
ban)又はそれらの医薬として許容できる塩)、ヘパリン及びヘパリノイド又はア
ンチトロンビン、もしくはACE阻害薬、アンギオテンシンII拮抗薬、Ca-拮抗薬、
又はスタチン類のような脂質低下薬などの追加の心血管療法を使用する併用療法
のためのものがある。
【００１１】
ASAは、血小板への直接作用を通じ、より詳細に述べると、血小板シクロオキ
シゲナーゼの不可逆的アセチル化により凝集を阻害し、その結果強力に血栓性で
あるトロンボキサンの合成を阻害する。しかしアスピリンは、高用量において、
内皮細胞へ進み(N. Eng. J. Med.、311: 1206-1211 (1984))、そこでこれは強力
な天然の血小板凝集阻害剤及び「アラキドン酸カスケード」の副産物であるプロ
スタサイクリンの産生を妨害する(N. Engl. J. Med.、300: 1142-1147 (1979))
。これらの知見は、トロンボキサンの阻害を最大にする一方で、プロスタサイク
リンの喪失を最小化する、ASA低用量抗血小板療法の概念につながる(Lancet、1:
969-971 (1981))。本発明のジピリダモール又はモピダモールと組合せた低用量
ASAの概念も好ましい。
シゲナーゼの不可逆的アセチル化により凝集を阻害し、その結果強力に血栓性で
あるトロンボキサンの合成を阻害する。しかしアスピリンは、高用量において、
内皮細胞へ進み(N. Eng. J. Med.、311: 1206-1211 (1984))、そこでこれは強力
な天然の血小板凝集阻害剤及び「アラキドン酸カスケード」の副産物であるプロ
スタサイクリンの産生を妨害する(N. Engl. J. Med.、300: 1142-1147 (1979))
。これらの知見は、トロンボキサンの阻害を最大にする一方で、プロスタサイク
リンの喪失を最小化する、ASA低用量抗血小板療法の概念につながる(Lancet、1:
969-971 (1981))。本発明のジピリダモール又はモピダモールと組合せた低用量
ASAの概念も好ましい。
【００１２】
本発明は、ひとつの態様の観点から、フィブリン-依存型微小循環障害又はこ
のような微小循環障害が関与した病態を治療又は予防するための、ヒト又は非-
ヒト動物生体、好ましくは哺乳類生体の治療法を提供するものであり、該方法は
、ジピリダモール、モピダモール、及びそれらの医薬として許容できる塩から選
択されたピリミド-ピリミジン、好ましくはジピリダモールを含有する医薬組成
物を有効量、任意に1種以上の他の抗血栓薬と組合せてもよく、これを該生体に
投与することを含む。 本発明は、別の態様の観点から、フィブリン-依存型微小循環障害又はこのよ
うな微小循環障害が関与した病態を治療又は予防するための、ヒト又は非-ヒト
動物生体、好ましくは哺乳類生体の治療のための医薬組成物の製造に関する、ジ
ピリダモール、モピダモール及びそれらの医薬として許容できる塩から選択され
たピリミド-ピリミジン、好ましくはジピリダモールを、任意に1種以上の他の抗
血栓薬と組合せてもよい、その使用を提供する。
のような微小循環障害が関与した病態を治療又は予防するための、ヒト又は非-
ヒト動物生体、好ましくは哺乳類生体の治療法を提供するものであり、該方法は
、ジピリダモール、モピダモール、及びそれらの医薬として許容できる塩から選
択されたピリミド-ピリミジン、好ましくはジピリダモールを含有する医薬組成
物を有効量、任意に1種以上の他の抗血栓薬と組合せてもよく、これを該生体に
投与することを含む。 本発明は、別の態様の観点から、フィブリン-依存型微小循環障害又はこのよ
うな微小循環障害が関与した病態を治療又は予防するための、ヒト又は非-ヒト
動物生体、好ましくは哺乳類生体の治療のための医薬組成物の製造に関する、ジ
ピリダモール、モピダモール及びそれらの医薬として許容できる塩から選択され
たピリミド-ピリミジン、好ましくはジピリダモールを、任意に1種以上の他の抗
血栓薬と組合せてもよい、その使用を提供する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ジピリダモール、モピダモール及びそれらの医薬として許容できる
塩から選択されたピリミド-ピリミジンを含有する医薬組成物の有効量を、その
ような治療を必要とするヒトへ投与することを含む、中及び小サイズの血管の進
行性機能障害に関連したフィブリン-依存型微小循環障害の治療及び予防のため
の新規方法を提供する。
塩から選択されたピリミド-ピリミジンを含有する医薬組成物の有効量を、その
ような治療を必要とするヒトへ投与することを含む、中及び小サイズの血管の進
行性機能障害に関連したフィブリン-依存型微小循環障害の治療及び予防のため
の新規方法を提供する。
【００１４】
フィブリン-依存型微小循環障害は、フィブリン沈着が、様々な臨床像へとつ
ながる中又は小-サイズの血管の機能障害の病因又は進行に関連しているような
障害を意味する。糖尿病のような代謝性疾患は、該微小循環障害を惹起すること
はわかっているが、同じく炎症反応も、炎症性組織部位からの局所的フィブリノ
ーゲン放出のために微小循環障害を引き起すことがある。更に、微小循環障害が
自己免疫反応により惹起されることも推定される。
ながる中又は小-サイズの血管の機能障害の病因又は進行に関連しているような
障害を意味する。糖尿病のような代謝性疾患は、該微小循環障害を惹起すること
はわかっているが、同じく炎症反応も、炎症性組織部位からの局所的フィブリノ
ーゲン放出のために微小循環障害を引き起すことがある。更に、微小循環障害が
自己免疫反応により惹起されることも推定される。
【００１５】
適応症「フィブリン-依存型微小循環障害」は、非制限的意味で、以下を含む
ことが理解されるはずである： 血管損傷が関連した代謝性疾患により惹起された微小循環障害、 例えば、糖尿病性アンギオパシー、特に糖尿病性微小アンギオパシー、例として
糖尿病性壊疽、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、又は下腿潰瘍など；
炎症反応により惹起された微小循環障害、 例えば、クローン病など； 自己免疫疾患により惹起された微小循環障害、 例えば、自己免疫性慢性活動性肝炎(特発性肝炎)、原発性胆汁性肝硬変、又は(
自己免疫疾患に関連した)多発性硬化症など； 末梢微小循環障害、 例えば、レイノー病、耳鳴、又は突然の聴力喪失など； 増大した細胞断片化(cell fragmentation)に関連した微小循環障害、 例えば、腫瘍疾患又は血栓性-血小板減少性紫斑病(TTP)など；
ことが理解されるはずである： 血管損傷が関連した代謝性疾患により惹起された微小循環障害、 例えば、糖尿病性アンギオパシー、特に糖尿病性微小アンギオパシー、例として
糖尿病性壊疽、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、又は下腿潰瘍など；
炎症反応により惹起された微小循環障害、 例えば、クローン病など； 自己免疫疾患により惹起された微小循環障害、 例えば、自己免疫性慢性活動性肝炎(特発性肝炎)、原発性胆汁性肝硬変、又は(
自己免疫疾患に関連した)多発性硬化症など； 末梢微小循環障害、 例えば、レイノー病、耳鳴、又は突然の聴力喪失など； 増大した細胞断片化(cell fragmentation)に関連した微小循環障害、 例えば、腫瘍疾患又は血栓性-血小板減少性紫斑病(TTP)など；
【００１６】
もしくは、更なる適応症として、
腎硬化症、
腎前性高血圧症、
溶血性-尿毒症症候群(HUS)、
動脈性高血圧症、
血管性痴呆、
アルツハイマー病、
ズーデック病、
網膜中心静脈の血栓症(central-veneous thrombosis of the eye)、
虚血性視神経ニューロパシー、
ホモシスチン-誘発性血管障害、
虚血性又は冠状動脈性心疾患、
心筋梗塞又は再梗塞の予防、及び
アテローム性動脈硬化症の治療又は予防がある。
【００１７】
適応症「フィブリン-依存型微小循環障害」は更に、心筋の対応する障害も含
む。従って本発明は、例えば虚血性又は冠状動脈性心疾患に罹患したヒトのよう
に、そのような治療が必要なヒトにおける、心筋への血液供給を改善する方法に
加え、心筋梗塞又は再梗塞を予防する方法を提供する。 更に本発明は、ジピリダモール又はモピダモールの投与は血管を供給する微小
循環の改善又は回復を支持するかもしくは援助するので、アテローム性動脈硬化
症の治療又は予防の方法も提供する。 前述のように、ジピリダモール、モピダモール又はそれらの医薬として許容で
きる塩は、フィブリン-依存型微小循環障害の治療のために、単剤調製物(monopr
eparation)中に単独で、もしくは他の抗血栓薬と組合せて、使用することができ
る。
む。従って本発明は、例えば虚血性又は冠状動脈性心疾患に罹患したヒトのよう
に、そのような治療が必要なヒトにおける、心筋への血液供給を改善する方法に
加え、心筋梗塞又は再梗塞を予防する方法を提供する。 更に本発明は、ジピリダモール又はモピダモールの投与は血管を供給する微小
循環の改善又は回復を支持するかもしくは援助するので、アテローム性動脈硬化
症の治療又は予防の方法も提供する。 前述のように、ジピリダモール、モピダモール又はそれらの医薬として許容で
きる塩は、フィブリン-依存型微小循環障害の治療のために、単剤調製物(monopr
eparation)中に単独で、もしくは他の抗血栓薬と組合せて、使用することができ
る。
【００１８】
ジピリダモール又はモピダモールの血漿レベルを、約0.2〜5μmol/L、好まし
くは約0.4〜5μmol/L、特に約0.5〜2μmol/L、又はとりわけ約0.8〜1.5μmol/L
に維持することは利点である。これは、市販されている、経口ジピリダモール持
効型、速効型又は非経口製剤のいずれかを使用することにより実現することがで
き、持効型製剤が好ましく、例えば商標Persantin(登録商標)として入手できる
もの、もしくは低用量ASAとの併用療法については、商標Asasantin(登録商標)又
はAggrenox(登録商標)として入手できる製剤を使用する。更にジピリダモール持
効型製剤は、欧州特許出願第EP-A-0032562号に開示されており、速効型製剤は欧
州特許出願第EP-A-0068191号に開示されており、かつジピリダモールとASAの併
用は欧州特許出願第EP-A-0257344号に開示されており、これらは参照として組入
れられている。モピダモールの場合も同じく、経口持効型、速効型又は非経口製
剤を使用することができ、例えば参照として組入れられている英国特許第GB 1,0
51,218号又は欧州特許出願第EP-A-0,108,898号に開示されたものを使用すること
ができ、持効型製剤が好ましい。
くは約0.4〜5μmol/L、特に約0.5〜2μmol/L、又はとりわけ約0.8〜1.5μmol/L
に維持することは利点である。これは、市販されている、経口ジピリダモール持
効型、速効型又は非経口製剤のいずれかを使用することにより実現することがで
き、持効型製剤が好ましく、例えば商標Persantin(登録商標)として入手できる
もの、もしくは低用量ASAとの併用療法については、商標Asasantin(登録商標)又
はAggrenox(登録商標)として入手できる製剤を使用する。更にジピリダモール持
効型製剤は、欧州特許出願第EP-A-0032562号に開示されており、速効型製剤は欧
州特許出願第EP-A-0068191号に開示されており、かつジピリダモールとASAの併
用は欧州特許出願第EP-A-0257344号に開示されており、これらは参照として組入
れられている。モピダモールの場合も同じく、経口持効型、速効型又は非経口製
剤を使用することができ、例えば参照として組入れられている英国特許第GB 1,0
51,218号又は欧州特許出願第EP-A-0,108,898号に開示されたものを使用すること
ができ、持効型製剤が好ましい。
【００１９】
ジピリダモール又はモピダモールは、一日量25〜450mg、好ましくは50〜240mg
、最も好ましくは75〜200mgで経口投与することができる。長期治療については
、用量25mgのジピリダモールの持効型又はいずれか他の速効型放出製剤を一日3
又は4回のように反復用量を投与することは利点である。非経口投与について、
ジピリダモールは、用量0.5〜5mg/体重kg、好ましくは1〜3.5mg/体重kgで、緩徐
な(0.2mg/分よりも早くなることはない)静脈内注入として24時間投与することが
できる。 低用量ASAと組合せたジピリダモール又はモピダモールは、ASA一日量10〜30mg
を、ジピリダモール又はモピダモール50〜300mg、好ましくはジピリダモール又
はモピダモール80〜240mgと共に、例えば、重量比1：5〜1：12、最も好ましくは
重量比1：8で経口投与することができ、例としてASA 25mgをジピリダモール又は
モピダモール200mgと共に投与することができる。
、最も好ましくは75〜200mgで経口投与することができる。長期治療については
、用量25mgのジピリダモールの持効型又はいずれか他の速効型放出製剤を一日3
又は4回のように反復用量を投与することは利点である。非経口投与について、
ジピリダモールは、用量0.5〜5mg/体重kg、好ましくは1〜3.5mg/体重kgで、緩徐
な(0.2mg/分よりも早くなることはない)静脈内注入として24時間投与することが
できる。 低用量ASAと組合せたジピリダモール又はモピダモールは、ASA一日量10〜30mg
を、ジピリダモール又はモピダモール50〜300mg、好ましくはジピリダモール又
はモピダモール80〜240mgと共に、例えば、重量比1：5〜1：12、最も好ましくは
重量比1：8で経口投与することができ、例としてASA 25mgをジピリダモール又は
モピダモール200mgと共に投与することができる。
【００２０】
他の抗血栓性化合物は、臨床のために説明された投与量(例えば、独医薬品集(
Rote Liste)(登録商標)1999年版；フラダフィバン、レフラダフィバン：欧州特
許出願第EP-A-0483667号)の0.1〜10倍、好ましくは0.3〜5.0倍、最も好ましくは
0.3〜2.0倍が、ジピリダモール又はモピダモールの一日量25〜450mg、好ましく
は50〜240mg、最も好ましくは75〜200mgと共に投与されるであろう。 ジピリダモール又はモピダモールをACE阻害薬と共に使用する併用療法につい
ては、当該技術分野において公知のいずれかのACE阻害薬、例えばベナゼプリル
、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル
、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル
又はペリンドプリルを、例えば独医薬品集(登録商標)1999年版(Editio Cantor V
erlag Aulendorf)に記されたような、当該技術分野において公知の用量で使用す
ることが適当であろう。
Rote Liste)(登録商標)1999年版；フラダフィバン、レフラダフィバン：欧州特
許出願第EP-A-0483667号)の0.1〜10倍、好ましくは0.3〜5.0倍、最も好ましくは
0.3〜2.0倍が、ジピリダモール又はモピダモールの一日量25〜450mg、好ましく
は50〜240mg、最も好ましくは75〜200mgと共に投与されるであろう。 ジピリダモール又はモピダモールをACE阻害薬と共に使用する併用療法につい
ては、当該技術分野において公知のいずれかのACE阻害薬、例えばベナゼプリル
、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル
、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル
又はペリンドプリルを、例えば独医薬品集(登録商標)1999年版(Editio Cantor V
erlag Aulendorf)に記されたような、当該技術分野において公知の用量で使用す
ることが適当であろう。
【００２１】
ジピリダモール又はモピダモールをアンギオテンシンII拮抗薬と共に使用する
併用療法については、当該技術分野において公知のいずれかのアンギオテンシン
II拮抗薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタ
ン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン又はタソサルタンのような
サルタン類を、例えば独医薬品集(登録商標)1999年版(Editio Cantor Verlag Au
lendorf)に記されたような、当該技術分野において公知の用量で使用することが
適当であろう。 ジピリダモール又はモピダモールをCa-拮抗薬と共に使用する併用療法につい
ては、当該技術分野において公知のいずれかのCa-拮抗薬、例えばニフェジピン
、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニルバジピン、イスラジピン、フェロジピン
又はラシジピンを、例えば独医薬品集(登録商標)1999年版(Editio Cantor Verla
g Aulendorf)に記されたような、当該技術分野において公知の用量で使用するこ
とが適当であろう。
併用療法については、当該技術分野において公知のいずれかのアンギオテンシン
II拮抗薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタ
ン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン又はタソサルタンのような
サルタン類を、例えば独医薬品集(登録商標)1999年版(Editio Cantor Verlag Au
lendorf)に記されたような、当該技術分野において公知の用量で使用することが
適当であろう。 ジピリダモール又はモピダモールをCa-拮抗薬と共に使用する併用療法につい
ては、当該技術分野において公知のいずれかのCa-拮抗薬、例えばニフェジピン
、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニルバジピン、イスラジピン、フェロジピン
又はラシジピンを、例えば独医薬品集(登録商標)1999年版(Editio Cantor Verla
g Aulendorf)に記されたような、当該技術分野において公知の用量で使用するこ
とが適当であろう。
【００２２】
ジピリダモール又はモピダモールをスタチンと共に使用する併用療法について
は、当該技術分野において公知のいずれかのスタチン類、例えばロバスタチン、
シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はセリ
バスタチンを、例えば独医薬品集(登録商標)1999年版(Editio Cantor Verlag Au
lendorf)に記されたような、当該技術分野において公知の用量で使用することが
適当であろう。 前述のように、このような増大した細胞断片形成に関連した微小循環障害は、
特にプロトロンビナーゼ複合体を活性化する効力を増した遊離(free)細胞膜領域
のために、フィブリン蓄積を促進することは留意しなければならない。これらの
微小循環障害、例えば腫瘍疾患又は血栓性-血小板減少性紫斑病は、高用量ジピ
リダモール又はモピダモールを用いて治療されることが好ましい。このことは、
ジピリダモール又はモピダモールの血漿レベル約0.2〜50μmol/L、好ましくは約
0.5〜20μmol/L、特に約0.5〜10μmol/Lが、緩徐な静脈内注入により維持するの
に好ましいことを意味する。これらの適応症の経口治療については、ジピリダモ
ール又はモピダモールの一日量約150〜1000mg、好ましくは200〜800mg、最も好
ましくは200〜600mgが投与されなければならない。
は、当該技術分野において公知のいずれかのスタチン類、例えばロバスタチン、
シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はセリ
バスタチンを、例えば独医薬品集(登録商標)1999年版(Editio Cantor Verlag Au
lendorf)に記されたような、当該技術分野において公知の用量で使用することが
適当であろう。 前述のように、このような増大した細胞断片形成に関連した微小循環障害は、
特にプロトロンビナーゼ複合体を活性化する効力を増した遊離(free)細胞膜領域
のために、フィブリン蓄積を促進することは留意しなければならない。これらの
微小循環障害、例えば腫瘍疾患又は血栓性-血小板減少性紫斑病は、高用量ジピ
リダモール又はモピダモールを用いて治療されることが好ましい。このことは、
ジピリダモール又はモピダモールの血漿レベル約0.2〜50μmol/L、好ましくは約
0.5〜20μmol/L、特に約0.5〜10μmol/Lが、緩徐な静脈内注入により維持するの
に好ましいことを意味する。これらの適応症の経口治療については、ジピリダモ
ール又はモピダモールの一日量約150〜1000mg、好ましくは200〜800mg、最も好
ましくは200〜600mgが投与されなければならない。
【００２３】
増大した細胞断片化に関連した微小循環障害も同じく、前述のジピリダモール
又はモピダモールの高用量を、ASAの経口一日量約10〜30mg、好ましくはASA約25
mgと共に使用することによる、ジピリダモール又はモピダモールの低用量ASAと
の組合せにより治療することができる。 ジピリダモールによるフィブリン蓄積の阻害を試験するために、下記の実験を
行った。
又はモピダモールの高用量を、ASAの経口一日量約10〜30mg、好ましくはASA約25
mgと共に使用することによる、ジピリダモール又はモピダモールの低用量ASAと
の組合せにより治療することができる。 ジピリダモールによるフィブリン蓄積の阻害を試験するために、下記の実験を
行った。
【００２４】放射能標識した血小板及びフィブリノーゲンを用いるin vivo試験
ジピリダモール及びヘパリンの作用を、99Tcで放射能標識した血小板及び123
I (J)で標識したフィブリノーゲンを用いて、試験した。この方法は、Nuclear I
nstruments and Methods in Physics Research A.、353: 448-452 (1994)に記載
されている。エネルギー感受性固体放射線検出器を、ウサギの各頸動脈の周囲に
配置した。バルーン血管形成術により損傷を誘導した後、血小板及びフィブリノ
ーゲンの付着を4時間にわたりモニタリングした。血小板及びフィブリノーゲン
の付着は時間経過が異なることがわかった。損傷後30分に注射した放射能標識し
た血小板において付着は検出されず；明らかに血管形成術部は、内因性血小板粘
着により被膜保護されていた(passivated)。対照的に、フィブリノーゲン付着は
、対照又は処置動物において、4時間後であってもプラトーには達しておらず、
このことは、異なる刺激又は誘因が、損傷後の様々な時点でフィブリノーゲンを
調節しているであろうということを示唆している(図1)。ヘパリンによる処置は
、血小板及びフィブリノーゲンの両方の蓄積を減少した。ジピリダモールによる
処置も、血小板凝集の減少をもたらし、これはヘパリンについて認められたもの
と類似していたが；しかし、フィブリノーゲン付着の低下は、ジピリダモールに
よるものの方がヘパリンによるものよりもはるかに大きかった(図2)。
I (J)で標識したフィブリノーゲンを用いて、試験した。この方法は、Nuclear I
nstruments and Methods in Physics Research A.、353: 448-452 (1994)に記載
されている。エネルギー感受性固体放射線検出器を、ウサギの各頸動脈の周囲に
配置した。バルーン血管形成術により損傷を誘導した後、血小板及びフィブリノ
ーゲンの付着を4時間にわたりモニタリングした。血小板及びフィブリノーゲン
の付着は時間経過が異なることがわかった。損傷後30分に注射した放射能標識し
た血小板において付着は検出されず；明らかに血管形成術部は、内因性血小板粘
着により被膜保護されていた(passivated)。対照的に、フィブリノーゲン付着は
、対照又は処置動物において、4時間後であってもプラトーには達しておらず、
このことは、異なる刺激又は誘因が、損傷後の様々な時点でフィブリノーゲンを
調節しているであろうということを示唆している(図1)。ヘパリンによる処置は
、血小板及びフィブリノーゲンの両方の蓄積を減少した。ジピリダモールによる
処置も、血小板凝集の減少をもたらし、これはヘパリンについて認められたもの
と類似していたが；しかし、フィブリノーゲン付着の低下は、ジピリダモールに
よるものの方がヘパリンによるものよりもはるかに大きかった(図2)。
【図１】
ウサギの総頸動脈の血管形成術後の、99Tcで放射能標識した血小板及び123Iで
標識したフィブリノーゲンの1分間隔での同時検出。対照(処置なし)群(N=6)は、
損傷後に血小板が急激に上昇し、並びにフィブリノーゲンが徐々に増加すること
を示した。ヘパリン処置(100U/kgボーラス、引き続き25U/ kg/時注入)は、血小
板、更にはフィブリノーゲンの付着の減少を示した。損傷していない場合の測定
値は一定の放射能を示した。
標識したフィブリノーゲンの1分間隔での同時検出。対照(処置なし)群(N=6)は、
損傷後に血小板が急激に上昇し、並びにフィブリノーゲンが徐々に増加すること
を示した。ヘパリン処置(100U/kgボーラス、引き続き25U/ kg/時注入)は、血小
板、更にはフィブリノーゲンの付着の減少を示した。損傷していない場合の測定
値は一定の放射能を示した。
【図２】
ジピリダモール処置(0.25mg/kg、引き続き0.45mg/kg/時)後の、血管形成術部
位における、放射能標識した血小板(99Tc)及びフィブリノーゲン(123I)の付着。
血管形成術後最初の4時間の間に、血小板沈着は減少したが、フィブリノーゲン
付着はほとんど完全に阻害された。
位における、放射能標識した血小板(99Tc)及びフィブリノーゲン(123I)の付着。
血管形成術後最初の4時間の間に、血小板沈着は減少したが、フィブリノーゲン
付着はほとんど完全に阻害された。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00
3/10 3/10
7/00 7/00
7/02 7/02
9/00 9/00
9/10 9/10
１０１ １０１
9/12 9/12
9/14 9/14
13/02 13/02
13/12 13/12
17/02 17/02
25/02 25/02
１０１ １０１
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
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，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
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ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
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MA55 NA11 NA12 NA14 ZA15
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Claims (12)
- 【請求項１】 フィブリン-依存型微小循環障害又はこのような微小循環障
害が関連した病態を治療又は予防するための、ヒト又は非-ヒト動物生体の治療
法であって、ジピリダモール、モピダモール及びそれらの医薬として許容できる
塩から選択されたピリミド-ピリミジンを含有する医薬組成物の有効量を、任意
に1種以上の他の抗血栓薬と組合せてもよく、もしくは任意に ACE阻害薬、アン
ギオテンシンII拮抗薬、Ca-拮抗薬又は脂質低下薬と組合せてもよく、該生体に
投与することを含む該方法。 - 【請求項２】 ピリミド-ピリミジンがジピリダモールであることを特徴と
する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 フィブリン依存型微小循環障害が、下記からなる群より選択
されることを特徴とする請求項１記載の方法： 血管損傷が関連した代謝性疾患により惹起された微小循環障害、 例えば、糖尿病性アンギオパシー、特に糖尿病性微小アンギオパシー、例とし
て糖尿病性壊疽、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、又は下腿潰瘍など
； 炎症反応により惹起された微小循環障害、 例えば、クローン病など； 自己免疫疾患により惹起された微小循環障害、 例えば、自己免疫性慢性活動性肝炎(特発性肝炎)、原発性胆汁性肝硬変、又は
(自己免疫疾患に関連した)多発性硬化症など； 末梢微小循環障害、 例えば、レイノー病、耳鳴、又は突然の聴力喪失など； 増大した細胞断片化に関連した微小循環障害、 例えば、腫瘍疾患又は血栓性-血小板減少性紫斑病(TTP)など； 並びに、更なる適応症として、 腎硬化症、 腎前性高血圧症、 溶血性-尿毒症症候群(HUS)、 動脈性高血圧症、 血管性痴呆、 アルツハイマー病、 ズーデック病、 網膜中心静脈の血栓症、 虚血性視神経ニューロパシー、 ホモシスチン-誘発性血管障害、 虚血性又は冠状動脈性心疾患、 心筋梗塞又は再梗塞の予防、及び アテローム性動脈硬化症の治療又は予防。 - 【請求項４】 ピリミド-ピリミジンの血漿レベル約0.2〜5μmol/Lが維持さ
れることを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 ピリミド-ピリミジンが、経口持効型、速効型又は非経口製
剤を用いて投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 ピリミド-ピリミジンが、体重1kgにつき経口一日量25〜450m
gで、又は非経口用量0.5〜5mgで24時間投与されることを特徴とする請求項１記
載の方法。 - 【請求項７】 医薬組成物が、ピリミド-ピリミジンを、他の抗血栓剤とし
てのアセチルサリチル酸(ASA)と組合せて含有し、ASA 10〜30mgとピリミド-ピリ
ミジンの50〜300mgの一日量で経口投与されることを特徴とする請求項１記載の
方法。 - 【請求項８】 増大した細胞断片化に関連した微小循環障害を治療するため
に、ジピリダモール又はモピダモールの血漿レベルを約0.2〜50μmol/Lに維持す
ることを特徴とする請求項３記載の方法。 - 【請求項９】 更に経口一日量約10〜30mgのASAを投与することを特徴とす
る請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 フィブリン-依存型微小循環障害又はこのような微小循環
障害が関連した病態を治療又は予防するためのヒト又は非-ヒト動物生体の治療
のための医薬組成物を製造するための、ジピリダモール、モピダモール及びそれ
らの医薬として許容できる塩から選択されたピリミド-ピリミジンの、任意に1種
以上の他の抗血栓薬、ACE阻害薬、アンギオテンシンII拮抗薬、Ca-拮抗薬又は脂
質低下薬と組合せてもよい使用。 - 【請求項１１】 ピリミド-ピリミジンがジピリダモールであることを特徴
とする請求項10記載の使用。 - 【請求項１２】 フィブリン-依存型微小循環障害が、下記からなる群より
選択されることを特徴とする請求項10記載の使用： 血管損傷が関連した代謝性疾患により惹起された微小循環障害、 例えば、糖尿病性アンギオパシー、特に糖尿病性微小アンギオパシー、例とし
て糖尿病性壊疽、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、又は下腿潰瘍など
； 炎症反応により惹起された微小循環障害、 例えば、クローン病など； 自己免疫疾患により惹起された微小循環障害、 例えば、自己免疫性慢性-活動性肝炎(特発性肝炎)、原発性胆汁性肝硬変、又
は(自己免疫疾患に関連した)多発性硬化症など； 末梢微小循環障害、 例えば、レイノー病、耳鳴、又は突然の聴力喪失など； 増大した細胞断片化に関連した微小循環障害、 例えば、腫瘍疾患又は血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)など； 並びに、更なる適応症として、 腎硬化症、 腎前性高血圧症、 溶血性-尿毒症症候群(HUS)、 動脈性高血圧症、 血管性痴呆、 アルツハイマー病、 ズーデック病、 網膜中心静脈の血栓症、 虚血性視神経ニューロパシー、 ホモシスチン-誘発性血管障害、 虚血性又は冠状動脈性心疾患、 心筋梗塞又は再梗塞の予防、及び アテローム性動脈硬化症の治療又は予防。
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