MXPA02003901A - Uso de dipiridamol o mopidamol en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y prevencion de trastornos de la microcirculacion dependientes de fibrina. - Google Patents
Uso de dipiridamol o mopidamol en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y prevencion de trastornos de la microcirculacion dependientes de fibrina.Info
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Abstract
Se describe un metodo de tratamiento de un cuerpo animal humano o no humano, para tratar o prevenir trastornos de la microcirculacion dependientes de fibrina, por ejemplo trastornos de la microcirculacion provocados por enfermedades metabolicas, reacciones inflamatorias o enfermedades autoinmunes, y ademas trastornos de la microcirculacion periferica o trastornos de la microcirculacion asociados con una fragmentacion celular incrementada, el cual metodo comprende administrar a un cuerpo animal humano o no humano, que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica que contiene una pirimido-pirimidina seleccionada de dipiridamol, mopidamol y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y el uso de dicha pirimido-pirimidina para la fabricacion de una formulacion farmaceutica correspondiente.
Description
Uso de dipiridamol o mopidamol en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de trastornos de la icrocirculación dependientes de fibrina .
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un método para tratar trastornos de la microcirculación dependientes de fibrina, empleando dipiridamol o mopidamol como principio activo, proporcionando una mejora duradera de la microcirculación en tratamiento, y al uso de dipiridamol o mopidamol para la fabricación de una compo.sición farmacéutica correspondiente.
Antecedentes de la invención
En la patente de EE.UU. 3.031.450, por ejemplo, han sido descritos dipiridamol {2,6-bis (dietanolamipo) -4, 8-dipiperidino-pirimido [5,4-pirimidina}, pirimido-pirimidinas sustituidas, estrechamente relacionadas, y su preparación. En la patente británica GB 1.051.218, por ejemplo, se han descrito pirimido-pirimidinas sustituidas relacionadas, adicionales, entre otras el compuesto mopidamol {2,6-bis (dietanolamino) -4-piperidino-pirimido [5,4-
d] pirimidina} . El dipiridamol fue introducido como vasodilatador coronario a principios de la década de 1960. También es bien conocido el hecho de que posee propiedades de inhibi ción de la agregación plaquetaria, debido a la inhibición de la captación de adenosina. Con posterioridad, se ha demostrado que el dipiridamol reduce la formación de trombos en un estudio de circulación arterial del cerebro, en un modelo de conejo. Estas investigaciones condujeron a su empleo como agente anti trombóti co; pronto llegó a ser la terapia de elección para aplicaciones tales como la prevención de infartos, mantenimiento de la patencia de derivaciones ("bypasses") coronarias y sustitución de válvulas, y como tratamiento previo a la angioplastia coronaria. Además, el estudio europeo de prevención del infarto European Stro e Prevention Study 2 (ESPS-2; J. Neurol. Sci. 1996; 143: 1-13; Neurology 1998; 51: 17-19) demostró que el tratamiento con sólo dipiridamol era tan eficaz como la aspirina a bajas dosis en la reducción del riesgo de infarto, y la terapia de combinación con dipiridamol y aspirina tenia una eficacia superior al doble de la eficacia de la aspirina sola. El dipiridamol parece inhibir la trombosis a
través de múltiples mecanismos. Estudios tempranos demostraron que inhibe la captación de adenosina, que ha resultado ser un potente agente antitrombótico endógeno. También se demostró que el dipiridamol inhibe la AMP ciclico-fosfodiesterasa, incrementando de este modo el c-AMP intracelular. Mediante modelos de laboratorio que reflejan la compleja fisiología del vaso sanguíneo, puede demostrarse que la vasculatura no es un conducto pasivo, sino que interacciona profundamente con la sangre a través de un intrincado sistema de comprobaciones y equilibrios para proteger su integridad después de un accidente vascular. Asi, el endotelio produce prostacilina, un potente inhibidor de la agregación. El endotelio normal no es trombogénico, y previene la adhesión de plaquetas. Diversos estimulantes precipitan la liberación de factor de relajación derivado de endotelio (EDRF) , que inhibe la adhesión y la 'agregación de las plaquetas. Al mismo tiempo, se ha demostrado que el incremento intracelular de c-GMP es responsable de la relajación de las células del músculo liso después de la administración de nitrocompuestos . Asi, el endotelio puede inhibir la formación del trombo por dos mecanismos separados, uno mediado por prostaciclina y c-AMP, y el otro por ERDF y
c-GMP. El dipiridamol parece intensificar ambos mecanismos antitrombóticos de la pared vascular, además de sus efectos ahorradores de adenosina. Estimula la producción de prostacilina incrementando los niveles intracelulares de c-AMP, e intensifica el sistema del óxido-nitrico, fuertemente antitrombótico, al incrementar el c-CMP. El dipiridamol tiene también propiedades antioxidantes (Free Radie. Biol. Med. 1995; 18: 239- 247) que pueden contribuir a su efecto antitrombótico.
Cuando se oxidan, las lipoproteinas de baja densidad son reconocidas por el receptor captador presente sobre
- los macrófagos, lo cual se supone que constituye el paso necesario en el desarrollo de la aterosclerosis (Ann. Rev. Med. 1992; 43: 219-25). Se ha hallado que la inhibición por el dipiridamol de la formación de radicales libres, inhibe la fibrogénesis en fibrosis hepática experimental (Hepatology 1996; 24: 855-864) y suprime radicales de oxigeno y la proteinuria en animales experimentales con nefropatia producida por aminonucleósidos (Eur. J. Clin. Invest. 1998; 28: 877-883; Renal Physiol. 1984; 7: 218-226) . La inhibición de la peroxidación de lipidos ha sido observada también en tejido pulmonar humano no neoplásico (Gen. Pharmacol. 1996; 27: 855-
Se sabe que el mopidamol posee propiedades antitrombóticas y adicionalmente antimetastáticas .
Sumario de la invención
Se ha hallado ahora, sorprendentemente, que el dipiridamol y el mopidamol ejercen un efecto protector sobre la pared de los vasos, influyendo asi fuertemente en la interacción de la pared vascular con la ruta de la fibrina del sistema de coagulación, dando como resultado una disminución esencial de la acumulación de fibrina tras la formación estimulante de coágulo. Se sabe que los daños vasculares aceleran la acumulación de fibrina puesto que el complejo de protombinasa se hace significativamente más potente cuando se asienta sobre fosfolipidos de la membrana celular cargados negativamente. Al estabilizar la membrana celular, pueden quedar expuestas sobre la membrana externa de la célula fosfatidilserinas cargadas menos negativamente, que ofrecen menos oportunidades al complejo de protombinasa para unirse a los fosfolipidos, y asi previenen que el complejo de protombinasa trabaje a su velocidad de conversión máxima para transformar protombina en trombina, la cual
es responsable de la conversión de fibrinógeno en fibrina . La acreción plaquetaria y la acumulación de fibrina son las vias básicas implicadas en la formación de coágulos. Se ha demostrado que el curso temporal de estas dos vias difiere esencialmente (Thromb. Haemost . 1993; 69 (resumen) : 569), lo que prueba que los dos mecanismos no están acoplados tan estrechamente como se habla pensado. Mientras que la actividad de dipiridamol y mopidamol como inhibidores de la agregación de plaquetas es bien conocida, resulta un hallazgo nuevo el que estos agentes sean además inhibidores de la acumula ción de fibrina, mediada por su capacidad para estabilizar membranas celulares de la pared del vaso. Este efecto resulta especialmente importante en vasos pequeños o vasos capilares, en los cuales la relación de área superficial de la pared del vaso respecto al volumen de sangre es elevada, y proporciona una nueva aproximación para el tratamiento y prevención de trastornos de la microcirculación dependientes de fibrina. Por tanto, dipiridamol y mopidamol pueden tener potencial terapéutico en diversas enfermedades que impliquen la disfunción progresiva de vasos de tamaño medio y pequeño. Generalmente se consideraba que la conocida
actividad vasodilatadora del dipiridamol era más importante en los vasos de mayor tamaño y en el contexto del tratamiento de corta duración de los estados agudos . Al emplear dipiridamol como agente de prueba de esfuerzo, es sabido que mediante la infusión de dipiridamol a dosis elevadas y durante periodos cortos, la autorregulación vascular se retrasa, demostrándose de este modo la perfusión desproporcional . Esta es utilizada para diferenciar mediante obtención nuclear de imágenes o ecocardiografia un menor incremento en el flujo sanguíneo en las zonas post-estenóticas , comparado con un mayor incremento en los segmentos sanos de la circulación. En el caso del tratamiento de larga duración por via oral, los niveles plasmáticos de dipiridamol, asi como los niveles de adenosina correlacionados, aumentan a lo largo de un periodo de varias horas, permitiendo que los sistemas autorregulatorios se compensen, con lo cual los niveles plasmáticos de dipiridamol y los niveles de adenosina alcanzan sus picos, en condiciones de "prueba de esfuerzo", en el transcurso de cuatro minutos. Se ha hallado que el tratamiento de acuerdo con la presente invención proporciona un efecto duradero sobre vasos de pequeño tamaño o capilares y, de este modo, una mejora
duradera de la microcirculación. El hallazgo de que dipiridamol y mopidamol tienen significativos efectos inhibidores sobre la acumulación de fibrina a través de la pared del vaso, y un efecto estabilizador sobre las membranas celulares, proporciona también una base lógica para el tratamiento en combinación junto con otros agente antitrombóticos, tales como inhibidores de la agregación de plaquetas, por ejemplo ácido acetilsalicilico (ASA), clopidogrel o ticlopidina, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, antagonistas de receptor de fibrinógeno
(Abciximab, péptidos RDGS, antagonistas de fibrinógeno intravenosos u orales sintéticos, por ejemplo fradafiban, lefradafiban o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), heparina y heparinoides o antitrombinas, o para el tratamiento en combinación empleando terapias cardiovasculares adicionales tales como el tratamiento con inhibidores de enzima conversora de' angiotensina (ECA) , antagonistas de angiotesina II, antagonistas de Ca, o agentes que disminuyen los lipidos, tales como las "estatinas". El ASA inhibe la agregación a través de efectos directos sobre la plaqueta, más concretamente acetilando de manera irreversible la ciclo-oxigenasa plaquetaria, inhibiendo asi la producción de
tromboxano, que es fuertemente trombótico. No obstante, a dosis elevadas la aspirina cruza al interior de células endoteliales (N. Eng. J. Med. 1984; 311: 1206-1211), en donde interrumpe la producción de prostaciclina, un potente inhibidor natural de la agregación plaquetaria, y subproducto de la "cascada araquidónica" (N. Eng. J. Med. 1979; 300: 1142-1147). Estas observaciones condujeron al concepto de terapia antiplaquetaria con ASA a bajas dosis, para maximizar la inhibición de tromboxano al tiempo que se minimiza la pérdida de prostaciclina (Lancet 1951; 1: 969-971).
En combinación con dipiridamol y mopidamol de acuerdo
• con la invención, también es preferido el concepto de
ASA a bajas dosis. Vista desde un aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un cuerpo animal, humano o no humano, preferentemente un cuerpo mamífero, para tratar o prevenir trastornos de la microcirculación dependientes de fibrina, o estados de enfermedad en los cuales estén implicados tales trastornos de la microcirculación, comprendiendo dicho método administrar a dicho cuerpo una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una pirimido-pirimidina seleccionada de dipiridamol, mopidamol y las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, siendo preferido dipiridamol, opcionalmente en combinación con uno u otros más agentes antitrombóticos . Vista desde un aspecto diferente, la presente invención proporciona el empleo de una pirimido-pirimidina seleccionada de dipiridamol, mopidamol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, siendo preferido dipiridamol, opcionalmente en combinación con uno u otros más agentes antitrombóticos, para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar un cuerpo animal, humano o no humano, preferentemente un cuerpo mamífero, para tratar o prevenir trastornos de la microcirculación dependientes de fibrina, o de estados de enfermedad en los cuales estén implicados tales trastornos de la microciculación.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona una nueva aproximación para el tratamiento y prevención de trastornos de la microcirculación dependientes de fibrina, asociados con la disfunción progresiva de vasos de tamaño medio y pequeño, que comprende administrar a una persona que necesite tal tratamiento
una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que contiene una pirimido-pirimidina seleccionada de dipiridamol, mopidamol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se entienden por trastornos de la microcirculación dependientes de fibrina aquellos trastornos en los cuales la deposición de fibrina está implicada en la patogénesis o progresión de la disfunción de vasos de tamaño medio y pequeño, lo cual conduce a diversos cuadros clínicos. Se sabe que enfermedades metabólicas tales como la diabetes mellitus provocan dichos trastornos de la microcirculación, pero también las reacciones inflamatorias pueden provocar trastornos de la microcirculación debidos a la liberación local de fibrinógeno desde el lugar de inflamación en el tejido. Además, se supone que los trastornos de la microcirculación pueden ser provocados por reacciones autoinmunes. La indicación "trastornos de la microcirculación dependientes de fibrina" debe ser entendida de una manera no limitante, que comprende trastornos de la microcirculación provocados por enfermedades metabólicas en las cuales estén implicados daños vasculares, tales como angiopatia diabética, en
especial microangiopatia diabética, por ejemplo gangrena diabética, retinopatia diabética, neuropatía diabética o úlcera crural, trastornos de la microcirculación provocados por reacciones inflamatorias, tales como la enfermedad de Crohn, trastornos de la microcirculación provocados por enfermedades autoinmunes, tales como hepatitis crónico-activa autoinmune (hepatitis idispática) , cirrosis primario-biliar o esclerosis múltiple (asociada autoinmunitariamente) , trastornos de la microcirculación periférica, tales como la enfermedad de Raynaud, el tinnitus o la pérdida repentina de la audición, trastornos de la microcirculación asociados con una fragmentación celular incrementada, tales como enfermedades tumorales o púrpura trombótica-trombocitopénica (TTP) , o bien, como indicaciones adicionales, nefroesclerosis, hipertensión pre-renal, síndrome hemolítico-urémico (HUS) , hipertensión arterial, demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Sudeck, trombosis central-venosa del ojo, neuropatía óptica isquémica, vasculopatía inducida por homocistina, enfermedades cardíacas isquémicas o coronarias, prevención del infarto o reinfarto de miocardio, y tratamiento o prevención de la aterosclerosis.
La indicación "trastornos de la microcirculación dependientes de fibrina" incluye también los trastornos correspondientes del miocardio. Asi, la presente invención proporciona un método para mejorar al suministro sanguíneo al miocardio en una persona que necesite tal tratamiento, por ejemplo una persona que sufra de enfermedad cardiaca isquémica o coronaria, asi como un método para prevenir el infarto o reinfarto de miocardio. Además, la presente invención proporciona también un método de tratamiento o prevención de la aterosclerosis, ya que la administración de dipiridamol o mopidamol sostiene o ayuda a mejorar o restablecer la microcírculación que da suministro a los vasos. Tal como se ha mencionado ya en la presente memoria, dipiridamol, mopidamol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser empleados solos en una monopreparación, o bien en combinación con otros agentes antitrombóticos para el tratamiento de trastornos de la microcirculación dependientes de fibrina. Resulta ventajoso mantener un nivel plasmático de dipiridamol o mopidamol de aproximadamente 0.2 a 5 µmol/1, con preferencia aproximadamente 0.4 a 5 µmol/1, en especial aproximadamente 0.5 a 2 µmol/1, y en
particular aproximadamente 0.8 a 1.5 µmol/1. Esto se puede conseguir empleando cualquiera de las formulaciones de dipiridamol presentes en el mercado, sea por vía oral, retardadas o instantáneas, o bien las formulaciones por vía parenteral, siendo preferidas las formulaciones retardadas, por ejemplo las disponibles bajo la marca comercial Persatin®, o bien, para la terapia de combinación con ASA a bajas dosis, empleando las formulaciones disponibles bajo las marcas comerciales Asasantin® o Aggrenox®. También se encuentran descritas formulaciones retardadas de dipiridamol en el documento EP-A-0032562, en el
' documento EP-A-0068191 están descritas formulaciones instantáneas, y en el documento EP-A-0257344 están descritas combinaciones de ASA con dipiridamol, documentos éstos que quedan incorporados en la presente memoria por referencia. En el caso del mopidamol, también pueden emplearse formulaciones por vía oral retardadas o 'instantáneas, o formulaciones por vía parenteral, por ejemplo las descritas en los documentos GB 1.051.218 ó EP-A-0.108.898 , documentos éstos que quedan incorporados en la presente memoria por referencia, siendo preferidas las formulaciones retardadas . El dipiridamol o mopidamol pueden ser
administrados por vía oral con una dosificación diaria de 25 a 450 mg, preferentemente 50 a 240 mg, y muy preferentemente 75 a 200 mg. Para el tratamiento a largo plazo resulta ventajoso administrar dosis repetidas, tales como una dosis de 25 mg de dipiridamol retardado o cualquier otra formulación de liberación instantánea tres o cuatro veces al día. Para la administración por vía parenteral, el dipiridamol puede ser administrado en una dosificación de 0.5 a 5 mg/kg de peso corporal, preferentemente l a 3.5 mg/kg de peso corporal, durante 24 horas como infusión intravenosa leta (no más rápida de 0.2 mg/min) . El dipiridamol o mopidamol en combinación con ASA a bajas dosis pueden ser administrados por vía oral con una dosificación diaria de 10 a 30 mg de ASA junto con 50 a 300 mg de dipiridamol o mopidamol, preferentemente 80 a 240 mg de dipiridamol o mopidamol, por ejemplo en una relación en peso entre 1 a 5 y 1 a 12, muy preferentemente una relación en peso de 1 a 8, por ejemplo 25 mg de ASA junto con 200 mg de dipiridamol o mopidamol. Otros compuestos antitrombóticos serian administrados en una relación cLe 0.1 a 10 veces, preferentemente 0.3 a 5.0 veces, muy preferentemente 0.3 a 2.0 veces la dosis clínicamente descrita (por
ejemplo Rote Liste® 1999, fradafiban, lefradafiban: documento EP-A-0483667 ) , junto con una dosificación diaria de 25 a 450 mg, preferentemente 50 a 240 mg, muy preferentemente 75 a 200 mg de dipiridamol o mopidamol. Para el tratamiento en combinación empleando dipiridamol o mopidamol junto con inhibidores de ECA, sería apropiado cualquier inhibidor de ECA conocido en la técnica, por ejemplo benazepril, captopril, ceronapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, quinapril, ramipril, trandolapril o perindopril, empleando las dosificaciones conocidas en la técnica, por ejemplo las descritas en Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf . Para el tratamiento en combinación empleando dipiridamol o mopidamol junto con antagonistas de angiotensina II, sería apropiado cualquier antagonista de angiotensina II conocido en la técnica, por ejemplo los "sartanes" tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán, valsartán, olmesartán o tasosartán, empleando las dosificaciones conocidas en la técnica, por ejemplo las descritas en Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf. Para el tratamiento en combinación empleando dipiridamol o mopidamol junto con antagonistas de Ca
sería apropiado cualquier antagonista de Ca conocido en la técnica, por ejemplo nifedipino, nitrendipino, nisoldipino, nilvadipino, isradipino, felodipino o lacidipino, empleando las dosificaciones conocidas en la técnica, por ejemplo las descritas en Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf. Para el tratamiento en combinación empleando dipiridamol o mopidamol junto con "estatinas" seria apropiada cualquier estatina conocida en la técnica, por ejemplo lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o cerivastatina, empleando las dosificaciones conocidas en la técnica, por ejemplo las descritas en Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulenndorf. Debe señalarse que los trastornos de la microcirculación asociados con fragmentación celular incrementada, tal como se ha mencionado antes en la presente memoria, aceleran especialmente la acumulación de fibrina debido a las zonas de membrana celular libre potenciadas, que activan el complejo de protrombinasa. Estos trastornos de la microcirculación por ejemplo enfermedades tumorales o púrpura trombótica-trombocitopénica, son tratados preferentemente empleando dosis elevadas de dipiridamol o mopidamol. Esto significa que debe mantenerse un nivel plasmático
de dipiridamol o mopidamol de aproximadamente 0.2 a 50 µmol/1, con preferencia aproximadamente 0.5 a 20 µmol/1 en particular aproximadamente 0.5 a 10 µmol/1, preferentemente mediante infusión intravenosa lenta. Para el tratamiento por vía oral de estas indicaciones debería administrarse dipiridamol o mopidamol en una dosificación diaria de aproximadamente 150 a 1,000 mg; preferentemente 200 a 800 mg, muy preferentemente 200 a 600 mg. Los trastornos de la microcirculación asociados con fragmentación celular incrementada pueden ser tratados también mediante una combinación de dipiridamol o mopidamol con ASA a bajas dosis, empleando las dosis elevadas de dipiridamol o mopidamol antes mencionadas, junto con una dosificación diaria por vía oral de aproximadamente 10 a 30 mg de ASA, con preferencia aproximadamente 25 mg de ASA. Para estudiar la inhibición de la acumulación de fibrina por ' medio de dipiridamol se llevó a cabo el siguiente experimento:
Estudio empleando plaquetas radiomarcadas y fibrinógeno in vivo Se investigaron los efectos de dipiridamol y heparina empleando plaquetas radiomarcadas con 99Tc y
fibrinógeno marcado con 123I. El método está descrito en Nuclear Intruments and Methods in Physics Research A. 1994, 353: 448-452. Alrededor de cada una de las arterias carótidas de un conejo se colocó un detector de radiación de estado sólido, sensible a la energía. Después de inducir una lesión mediante angioplastia con balón, se observó durante cuatro horas la acreción plaquetaria y el fibrinógeno. Se halló que la acreción plaquetaria y el fibrinógeno discurrían por cursos temporales diferentes. No se detectó acreción en plaquetas radiomarcadas inyectadas 30 minutos después de la lesión; aparentemente el lugar de la angioplastia había sido pasivado por la adherencia endógena de plaquetas. En contraste con ello, la acreción de fibrinógeno no había alcanzado una meseta ni en animales testigo ni en animales tratados incluso al cabo de cuatro horas, indicando que diferentes estímulos o desencadenantes pueden estar regulando el fibrinógeno a diversos intervalos temporales después de la lesión (Fig. 1) . El tratamiento con heparina redujo la acumulación tanto de plaquetas como de fibrinógeno. El tratamiento con dipiridamol también produjo una disminución en la agregación plaquetaria, que era similar a la observada con heparina; la disminución en la acreción de fibrinógeno fue, no obstante, mucho mayor con dipiridamol que con heparina (Fig. 2) .
LEYENDAS DE LAS FIGURAS:
Fig. 1: Detección simultánea de plaquetas marcadas con 99Tc y fibrinógeno marcado con 123I, a intervalos de un minuto, después de angioplastia de la arteria común en conejos. El grupo testigo (sin tratamiento, N = 6) mostró tras la lesión un rápido incremento de plaquetas y una acumulación gradual de fibrinógeno. El tratamiento con heparina (una embolada de 100 U/kg seguida por infusión de 25 U/kg/hora) mostró disminución de plaquetas, así como acreción de fibrinógeno. Las mediciones en ausencia de lesión mostraban una actividad constante.
Fig. 2: Deposición de plaquetas marcadas radiactivamente (99Tc) y fibrinógeno (123I), en el lugar de la angioplastia, tras el tratamiento con dipiridamol (0.25 mg/kg seguidos por 0.45 mg/kg/hora) . La deposición de plaquetas disminuye, pero la acreción de fibrinógeno está bloqueada casi por completo durante las primeras cuatro horas después de la angioplastia.
Claims (12)
1. Un método de tratamiento de un cuerpo animal humano o no humano, para tratar o prevenir trastornos de la microcirculación dependientes de fibrinógeno, o estados de enfermedad en los cuales estén implicados tales trastornos de la microcirculación, comprendiendo dicho método administrar a dicho cuerpo una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una pirimido-pirimidina seleccionada de dipiridamol, mopidamol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en combinación con unos u otros más agentes antitrombóticos u opcionalmente en combinación con un inhibidor de ECA, antagonista de angiotensina II, antagonista de Ca, o agente disminuidor de lipidos.
2. El método según la reivindicación 1, caracterizado ' porque la pirimido-pirimidina es dipiridamol.
3. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno de la microcirculación dependiente de fibrina está seleccionado del grupo compuesto por trastornos de la microcirculación provocados por enfermedades metabólicas en las cuales estén implicados daños vasculares, tales como angiopatía diabética, en especial microangiopatía diabética, por ejemplo gangrena diabética, retinopatía diabética, neuropatía diabética o úlcera crural, trastornos de la microcirculación provocados por reacciones inflamatorias, tales como la enfermedad de Crohn, trastornos de la microcirculación provocados por enfermedades tales como hepatitis crónico-activa autoinmune (hepatitis idiopática) , cirrosis primario-biliar o esclerosis múltiple (asociada autoinmunitaria ente) , trastornos de la microcirculación periférica, tales como la enfermedad de Raynaud, el tinnitus o la pérdida repentina de la audición, trastornos de la microcirculación asociados con una fragmentación celular incrementada, tales como enfermedades tumorales o púrpura trombótica-trombocitopénica (TTP) , y, como indicaciones adicionales, nefroesclerosis, hipertensión pre-renal, síndrome hemolítico-urémico (HUS) , hipertensión anterial, demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Sudeck, trombosis central-venosa del ojo, neuropatía óptica isquémica, vasculopatia inducida por homocistina, enfermedades cardiacas isquémicas o coronarias, prevención del infarto o reinfarto de miocardio, y tratamiento o prevención de la aterosclerosis .
4. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque es mantenido un nivel plasmático de aproximadamente 0.2 a 5 µmol/1 de la pirimido-pirimidina .
5. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la pirimido-pirimidina es administrada empleando una formulación por vía oral retardada o instantánea, o bien una formulación por vía parenteral.
6. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la pirimido-pirimidina es administrada por vía oral con una dosificación diaria de 25 a 450 mg, o bien por vía parenteral con una dosificación de 0.5 a 5 mg/kg de peso corporal durante 24 horas.
7. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende la pirimido-pirimidina en combinación con ácido acetilsalicílico (ASA) como el otro agente antitrombótico, administrada por vía oral con una dosificación diaria de 10 a 30 mg de ASA junto con 50 a 300 mg de la pirimido-pirimidina.
8. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque para el tratamiento de un trastorno de la microcirculación asociado con fragmentación celular incrementada se mantiene un nivel plasmático de dipiridamol o mopidamol de aproximadamente 0.2 a 50 µmol/1.
9. El método según la reivindicación 8, caracterizado porque se administra adicionalmente una dosificación diaria de aproximadamente 10 a 30 mg de ASA.
10. El uso de una pirimido-pirimidina seleccionada de dipiridamol, mopidamol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en combinación con uno u otros más agentes antitrombóticos, un inhibidor de ECA, antagonista de angiotensina II, antagonista de Ca, o un agente disminuidor de lípidos, para la fabricación de una preparación farmacéutica destinada al tratamiento de un cuerpo animal humano o no humano, para tratar o prevenir trastornos de la microcirculación dependientes de fibrina, o estados de enfermedad en los cuales estén implicados tales trastornos de la microcirculación.
11. El uso según la reivindicación 10, caracterizado porque la pirimido-pirimidina es dipiridamol .
12. El uso según la reivindicación 10, caracterizado porque el trastorno de la microcirculación dependiente de fibrina está seleccionado del grupo compuesto por trastornos de la microcirculación provocados por enfermedades metabólicas en las cuales estén implicados daños vasculares, tales como • angiopatia diabética, en especial microangiopatía diabética, por ejemplo gangrena diabética, retinopatía diabética, neuropatía diabética o ' úlcera crural, trastornos de la microcirculación provocados por reacciones inflamatorias, tales como la enfermedad de Crohn, trastornos de la microcirculación provocados por enfermedades tales como hepatitis crónico-activa autoinmune (hepatitis idiopática) , cirrosis primario-biliar o esclerosis múltiple (asociada autoinmunitariamente) , trastornos de la microcirculación periférica, tales como la enfermedad de Raynaud, el tinnitus o la pérdida repentina de la audición, trastornos de la microcirculación asociados con una fragmentación celular incrementada, tales como enfermedades tumorales o púrpura trombótica-trombocitopénica (TTP) , y, como indicaciones adicionales, nefroesclerosis , hipertensión pre-renal, síndrome hemolítico-urémico (HUS), hipertensión anterial, demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Sudeck, trombosis central-venosa del ojo, neuropatía óptica isquémica, vasculopatía inducida por homocistina, enfermedades cardiacas isquémicas o coronarias, prevención del infarto o reinfarto de miocardio, y tratamiento o prevención de la aterosclerosis.
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