SK7112002A3 - Use of pyrimido-pyrimidine - Google Patents
Use of pyrimido-pyrimidine Download PDFInfo
- Publication number
- SK7112002A3 SK7112002A3 SK711-2002A SK7112002A SK7112002A3 SK 7112002 A3 SK7112002 A3 SK 7112002A3 SK 7112002 A SK7112002 A SK 7112002A SK 7112002 A3 SK7112002 A3 SK 7112002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dipyridamole
- pyrimido
- pyrimidine
- disease
- manufacture
- Prior art date
Links
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 claims abstract description 58
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 32
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims abstract description 22
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 claims description 5
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 claims description 5
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012665 Diabetic gangrene Diseases 0.000 claims description 2
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061373 Sudden Hearing Loss Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N homocystine Chemical compound [O-]C(=O)C([NH3+])CCSSCCC([NH3+])C([O-])=O ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 16
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 16
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 16
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 8
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 6
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 6
- -1 oxygen radicals Chemical class 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 5
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 5
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- IKZACQMAVUIGPY-HOTGVXAUSA-N fradafiban Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)C1 IKZACQMAVUIGPY-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- 229950008851 fradafiban Drugs 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- PGCFXITVMNNKON-ROUUACIJSA-N lefradafiban Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(=O)OC)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NC(=O)OC)C=C1 PGCFXITVMNNKON-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- 229950011635 lefradafiban Drugs 0.000 description 2
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- NOHUXXDTQJPXSB-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;2-[[2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-4,8-di(piperidin-1-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 NOHUXXDTQJPXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYSMHWILUNYBFW-GRIPGOBMSA-N 3'-amino-3'-deoxy-N(6),N(6)-dimethyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N)[C@H]1O RYSMHWILUNYBFW-GRIPGOBMSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940003558 aggrenox Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001042 autoregulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012633 nuclear imaging Methods 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000009805 platelet accumulation Effects 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4743—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka použitia pyrimido-pyrimidínu, vybraného z dipyridamolu alebo mopidamolu ako účinných látok na výrobu lieku na liečenie od fibrínu závislých mikrocirkulačných porúch, umožňujúce trvalé zlepšenie liečenej mikrocirkulácie.
Doterajší stav techniky
Dipyridamol (2,6-bis(dietanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidín), veľmi príbuzný pyrimido-pyrimidínom a jeho príprava sa opisuje v patente USA 3 031 450. Ďalšie príbuzné substituované pyrimido-pyrimidíny a ich príprava sa opisujú napríklad v patentovom spise GB 1 051 218, medzi inými aj zlúčenina mopidamol (2,6-bis(dietanolamino)-4-piperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidín). Dipyridamol bol predstavený ako koronárny vazodilátor v začiatkoch šesťdesiatych rokov. Je tiež dobre známe, že má inhibičné vlastnosti na agregáciu krvných doštičiek v dôsledku inhibície príjmu adenozínu. V štúdii arteriálnej cirkulácie v mozgu na modeli králikov sa neskoršie preukázalo, že dipyridamol znižuje tvorbu trombov. Tieto výskumy viedli k použitiu uvedenej látky ako antitrombotika; skoro potom sa táto látka stala používanou alternatívou na prevenciu mŕtvice, na udržiavanie účinnosti koronárneho by-pasu a chlopňových náhrad ako aj na liečbu pred koronárnou angioplastikou.
Európska štúdia o prevencii mŕtvice 2 (European Strake Prevention Study 2, ESPS-2; J. Neurol. Sci. 143, 1-14 (1996); Neurology 51, 17-19 (1998)) potvrdila, že liečba samotným dipyridamolom bola na zníženie rizika rovnako účinná ako nízke dávky aspirínu a kombinovaná terapia dipyridamolu s aspirínom bola viac ako dvojnásobne účinná ako samotný aspirín.
Usudzuje sa, že dipyridamol inhibuje trombózu viacerými mechanizmami. Skoršie štúdie ukázali, že dipyridamol inhibuje príjem adenozínu, o ktorom sa zistilo, že je účinnou endogénnou protitrombotickou zlúčeninou. Zistilo sa tiež, že
-2dipyridamol inhibuje cyklickú AMP fosfodiesterázu, pričom zvyšuje vnútrobunkový c-AMP.
Laboratórnymi modelmi napodobňujúcimi zložitú fyziológiu krvných ciev možno zistiť, že cievny systém nie je pasívnym rozvodom, ale po cievnej príhode vstupuje do interakcie s krvou cez zložitý systém vzájomnej kontroly a rovnováh na ochranu svojej celosti. Preto endotel produkuje prostacyklín, účinný inhibítor agregácie. Normálny endotel nie je trombogénický a bráni spájaniu krvných doštičiek. Viaceré stimulanty podporujú uvoľňovanie z endotelu odvodeného relaxujúceho faktora (EDRF), ktorý inhibuje adhéziu a agregáciu platničiek. Súčasne sa zisťuje, že zvýšenie vnútrobunkového cGMP po podaní nitrozlúčenín zodpovedá za relaxáciu buniek hladkých svalov. Potom endotel môže vznik trombov inhibovať dvoma oddelenými mechanizmami; jedným mechanizmom, ktorý je sprostredkovaný prostacyklínom a c-AMP, a druhým, ktorý je sprostredkovaný EDRF a c-GMP. Usudzuje sa, že dipyridamol popri adenozín-šetriacich účinkoch podporuje aj obidva uvedené antitrombotické mechanizmy cievnych stien. Stimuluje prostacyklínovú produkciu zvýšením vnútrobunkových hladín cAMP a zvyšuje silný anti-trombotický systém oxidu dusíka zvýšením cGMP.
Dipyridamol má tiež antioxidačné účinky (Free Radic. Biol. Med. 18, 239-247 (1995)) čo môže prispievať k jeho antitrombotickému účinku. Pri jeho oxidácii začína zberný receptor makrofágov rozoznávať nízkohustotné lipoproteíny, čo sa pokladá za nevyhnutný krok vo vývoji aterosklerózy (Ann. Rec. Med. 43, 219-225 (1992).
V experimentálnej fibróze pečene sa zistilo, že inhibícia vzniku voľných radikálov dipyridamolom inhibuje fibrínogenézu (Hepatology 24, 855-864 (1996)) a potláča kyslíkové radikály a proteinonúriu u pokusných zvierat s aminonukleozidovou nefropatiou (Eur. J. Clin. Invest. 28, 877-883 (1998); Renal Physiol. 7, 218-226 (1984)). Bolo pozorovaná tiež inhibícia peroxidácie lipidov v humánnom nie neoplastovom pľúcnom tkanive (Gen. Pharmacol. 27, 855-859 (1996)).
Je známe, že mopidamol má antitrombotické a ďalšie antimetastatické vlastnosti.
Neočakávateľne sa zistilo, že dipyridamol a mopidamol vyvolávajú ochranný účinok na cievne steny, čím silne ovplyvňujú interakciu cievnych stien s fibrínovou
-3reakčnou cestou koagulačného systému, čím nastáva podstatné zníženie akumulácie fibrínu po stimulovanej tvorbe krvnej zrazeniny.
Je známe, že cievne poškodenia urýchľujú akumuláciu fibrínu nakoľko sa protrombinázový komplex stane významne viac účinným keď sa usadí na záporne nabitých fosfolipidoch bunkovej membrány. Stabilizáciou bunkovej membrány sa menej záporne nabité fosfadidylsériny vystavujú na vonkajšej bunkovej membráne, ponúkajúc tak menej príležitostí na väzbu protrombinázového komplexu na fosfolipidy, čím predchádzajú činnosti protrombinázového komplexu a plnej rýchlosti jeho premeny na trombín, ktorý zodpovedá za konverziu fibrinogénu na fibrín.
Zhlukovanie krvných doštičiek a akumulácia fibrínu sú základné pochody pri tvorbe krvnej zrazeniny. Zistilo sa, že časový priebeh týchto dvoch pochodov sa vzájomne podstatne odlišuje (Thromb. Haemostat. 69, (abstrakt 569) (1993)), čo dokladá, že uvedené dva mechanizmy nie sú prísne zviazané tak, ako sa predpokladalo. Kým aktivita dipyridamolu a mopidamolu ako inhibítora agregácie krvných doštičiek je dobre známa, novým zistením je, že tieto činidlá sú inhibítormi akumulácie fibrínu; tento účinok je sprostredkovaný ich schopnosťou stabilizovať bunkové membrány cievnych stien. Tento účinok je dôležitý najmä v malých cievach alebo kapilárnych cievach, v ktorých je vysoký pomer povrchu cievnych stien k objemu krvi a poskytuje nový prístup pri liečbe a prevencii od fibrínu závislých mikrocirkulačných porúch. Preto dipyridamol a mopidamol môžu mať terapeutický potenciál v mnohých ochoreniach, v ktorých je ochorenie v spojení s progresívnou dysfunkciou stredne veľkých a malých ciev.
Známa vazodilatačná účinnosť dipyridamolu sa všeobecne považovala za viac významnú vo väčších cievach a v súvislostiach s krátkodobou liečbou alebo prevenciou akútnych stavov. Pri použití dipyridamolu ako skúšobnej stresovej látky je známe, že pri krátkodobej infúzii vysokej dávky dipyridamolu sa cievna autoregulácia oneskoruje a tým nastáva disproporcionálna perfúzia. Tento jav sa využíva na rozlíšenie menšieho zvýšenia krvného toku v post-stenóznych oblastiach v porovnaní s väčším zvýšením v zdravých segmentoch cirkulácie pri nukleárnom zobrazovaní alebo echokardiografii. V prípade dlhodobej perorálnej liečby stúpajú hladiny plazmového dipyridamolu ako aj korelovaného adenozínu v časovom
-4rozmedzí niekoľkých hodín, umožňujúc tak kompenzáciu autoregulačnými systémami, pričom v stavoch stresovej skúšky plazmové hladiny dipyridamolu ako aj adenozínu dosahujú vrcholové hodnoty v priebehu štyroch minút. Zistilo sa, že liečba podľa tohto vynálezu má dlhodobý účinok na malé alebo kapilárne cievy a tým sa dosahuje dlhodobé zlepšenie mikrocirkulácie.
Zistenie, že dipyridamol a mopidamol majú významné inhibičné účinky na akumuláciu fibrínu prostredníctvom cievnych stien a majú stabilizačný účinok na membrány buniek dáva základ tiež na kombinovanú liečbu spolu s ďalšími protitrombotickými látkami ako sú inhibítory agregácie krvných doštičiek, napríklad kyselina acetylsalicylová (ASA), clopidogrel alebo ticlopidín alebo ich farmaceutický prípustné soli, antagonisty fibrinogénových receptorov (Abciximab, RDGS-peptidy, syntetické i.v. alebo perorálne fibrinogénové antagonisty, napríklad fradafiban, lefradafiban alebo ich farmaceutický prípustné soli), heparín a heparoidy alebo antitrombíny, alebo na kombinovanú liečbu používané ďalšie kardiovaskulárne terapie ako je liečba s ACE inhibítormi, antagonistami angiotenzínu II, Caantagonistami alebo látkami znižujúcimi tuky ako sú siatiny.
ASA inhibuje agregáciu priamymi účinkami na krvné doštičky, bližšie, nevratnou acetyláciou doštičkovej cyklooxygenázy, čím inhibuje produkciu tromboxánu, ktorý je silne trombotický. Aspirín vo vysokých dávkach ale preniká do endotelových buniek (N. Eng. J. Med. 311. 1206-1211 (1984)), kde prerušuje produkciu prostacyklínu, čo je prirodzený inhibítor agregácie krvných doštičiek a vedľajší produkt arachidonovej kaskády (N. Eng. J. Med. 300, 1142-1147 (1979)). Tieto pozorovania viedli ku konceptu nízkodávkovej protidoštičkovej terapie s ASA na maximáciu tromboxánu pri minimalizácii úbytku prostacyklínu (Lancet 1, 969-971 (1981)). Tento koncept nízkych dávok ASA v kombinácii s dipyridamolom alebo mopidamolom je výhodný aj podľa tohto vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie pyrimido-pyrimidínu vybraného z dipyridamolu alebo mopidamolu a ich farmaceutický prípustných solí, pričom výhodný je dipyridamol, voliteľne v kombinácii s jedným alebo viacerými inými proti
-5trombotickými látkami na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu od fibrínu závislých mikrocirkulačných porúch alebo iných chorobných stavov zahrnujúcich uvedené mikrocirkulačné poruchy u ľudského alebo nie ľudského živočíšneho subjektu, výhodne cicavca.
Vynález sa týka nového prístupu v liečbe a prevencii mikrocirkulačných porúch závislých od fibrínu, spojených s progresívnou dysfunkciou stredných a malých ciev pričom nový prístup zahŕňa podávanie účinného množstva farmaceutického prostriedku obsahujúceho pyrimido-pyrimidín vybraný z dipyridamolu, mopidamolu a ich fyziologicky prípustných solí subjektu, ktorý takú liečbu potrebuje.
Výrazom od fibrínu závislé mikrocirkulačné poruchy sa rozumejú také poruchy, v ktorých je v patogenéze alebo progrese dysfunkcie stredných alebo malých ciev zahrnuté deponovanie fibrínu, ktorých klinické obrazy sú rôzne. Je známe, že metabolické ochorenia ako diabetes mellitus spôsobujú uvedené mikrocirkulačné poruchy; mikrocirkulačné poruchy ale môžu spôsobiť aj zápalové reakcie v dôsledku miestneho uvoľnenia fibrinogénu z tkaniva v mieste zápalu. Ďalej sa predpokladá, že mikrocirkulačné poruchy môžu byť spôsobené aj autoimunitnými reakciami.
Indikáciu od fibrínu závislých mikrocirkulačných porúch treba rozumieť v neobmedzenom rozsahu tak, že zahŕňa:
mikrocirkulačné poruchy spôsobené metabolickými ochoreniami, pri ktorých nastáva cievne poškodenie, ako je diabetická angiopatia, najmä diabetická mikroangiopatia, napríklad diabetická gangréna, diabetická retinopatia, diabetická neuropatia alebo ulcus cruris, mikrocirkulačné poruchy spôsobené zápalovými reakciami, ako je
Crohnova choroba, mikrocirkulačné poruchy spôsobené autoimunitným ochorením, ako je autoimunitná chronická-aktívna hepatitída (idiopatická hepatitída), primárna biliárna cirhóza alebo (autoimunitne združená) roztrúsená skleróza, periférne mikrocirkulačné poruchy ako je
Raynaudova choroba, ušný šelest alebo náhla strata sluchu, mikrocirkulačné poruchy spojené so zvýšenou fragmentáciou buniek ako sú
-6nádorové ochorenia alebo tromboticko-trombocytopénická purpura (TTP), alebo ďalšie indikácie nefroskleróza, prerenálna hypertenzia, hemolyticko-uremický syndróm (HUS), arteriálna hypertenzia, vaskulárna demencia, Alzheimerova choroba, Sudeckova choroba, trombóza centrálnej očnej vény, ischemická očná neuropatia, homocystínom vyvolaná vaskulopatia, ischemické alebo koronárne ochorenia srdca, prevencia infarktu myokardu alebo opakovaných infarktov a liečba alebo prevencia aterosklerózy.
Indikácia od fibrínu závislé mikrocirkulačné poruchy zahŕňa tiež poruchy srdcového svalu. Tento vynález tak poskytuje spôsob zlepšenia prúdenia krvi srdcom u osôb, ktoré takúto liečbu potrebujú, napríklad u osôb trpiacich ischemickou alebo koronárnou poruchou srdca; ďalej poskytuje spôsob prevencie infarktu myokardu alebo opakovaných infarktov.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby alebo prevencie aterosklerózy, nakoľko užívanie dipyridamolu alebo mopidamolu podporuje alebo pomáha zlepšiť alebo obnoviť mikrocirkulačnú funkciu ciev.
Ako už bolo uvedené, dipyridamol, mopidamol alebo ich farmaceutický prípustné soli možno na liečbu od fibrínu závislých mikrocirkulačných porúch použiť alebo samotné ako monoprípravky, alebo v kombinácii s inými protitrombotickými látkami.
Je výhodné, ak sa hladiny dipyridamolu alebo mopidamolu v plazme udržiavajú na hodnote približne 0,2 až 5 pmol/liter, výhodnejšie približne 0,4 až 5 pmol/liter, ešte výhodnejšie 0,5 až 2 pmol/liter alebo najvýhodnejšie približne 0,8 až
1,5 pmol/liter. Možno to dosiahnuť použitím perorálnej formulácie dipyridamolu retard, instantnej formulácie alebo parenterálnych formulácií; tieto formulácie sú na trhu, pričom formulácia retard s riadeným uvoľňovaním účinnej látky je výhodná; sú to napríklad prostriedky dostupné pod názvami Persantin®, alebo na kombinovanú terapiu s nízkymi dávkami ASA použitím takých formulácií, ktoré sú dostupné pod názvami Asantin® alebo Aggrenox®. Dipyridamolové formulácie retard sú tiež zverejnené v EP-A-0 032 562, instantné formulácie sa opisujú v EP-A-0 068 191 a kombinácie ASA s dipyridamolom sú opísané v EP-A-0 257 344, ktoré sa tu zahŕňajú týmto odkazom. V prípade mopidamolu možno tiež použiť formulácie retard, instantné formulácie alebo parenterálne formulácie, napríklad formulácie opísané v patentovom spise GB 1 051 218 alebo EP-A-0 108 898, ktoré sa tu zahŕňajú týmto odkazom, pričom výhodné sú formulácie retard.
Dipyridamol alebo mopidamol možno podávať perorálne v dennej dávke 25 až 450 mg, výhodne 50 až 240 mg, najvýhodnejšie 75 až 200 mg. Na dlhodobú liečbu je výhodné podávať opakované dávky ako sú 25 mg dávky dipyridamolu retard alebo ďalšie formulácie s okamžitým uvoľnením (instant) tri razy alebo štyri razy denne. Na parenterálne podávanie možno dipyridamol podávať v dávke 0,5 až 5 mg.kg'1 telesnej hmotnosti, výhodne 1 až 3,5 mg.kg’1 počas 24 hodín ako pomalú
i.v. infúziu (nie rýchlejšie ako 0,2 mg.min’1).
Dipyridamol alebo mopidamol v kombinácii s nízkymi dávkami ASA možno podávať perorálne v denných dávkach 10 až 30 mg ASA spolu s 50 až 300 mg dipyridamolu alebo mopidamolu, výhodne 80 až 240 mg dipyridamolu alebo mopidamolu, napríklad v hmotnostnom pomere medzi 1:5 a 1:12, najvýhodnejšie v hmotnostnom pomere 1:8, napríklad 25 mg ASA spolu s 200 mg dipyridamolu alebo mopidamolu.
Iné protitrombotické zlúčeniny sa podajú v 0,1 až 10 násobku, výhodne v 0,3 až 5 násobku, najvýhodnejšie v 0,3 až dvojnásobku klinicky predpísanej dávky (pozri napríklad Rote Liste® 1999; fradafiban, lefradafiban: EP-A-0 483 667) spolu s dennou dávkou 25 až 450 mg, výhodne 50 až 240 mg, najvýhodnejšie 75 až 200 mg dipyridamolu alebo mopidamolu.
Na kombinovanú liečbu s použitím dipyridamolu alebo mopidamolu spolu s ACE inhibitormi je vhodný ktorýkoľvek zo známych ACE inhibítorov, napríklad benazepril, captopril, ceronapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, quinapril, ramipril, trandolapril alebo perindopril, pričom sa použijú v danej oblasti techniky známe dávky, napríklad aké sa opisujú v Rote Liste® 1999, Ed. Cantor Verlag, Aulendorf.
Na kombinovanú liečbu s použitím dipyridamolu alebo mopidamolu spolu s antagonistami angiotenzínu II je vhodný ktorýkoľvek zo známych antagonistov agiotenzínu II, napríklad sartány ako je candesartán, eprosartán, irbesatrán, losartán, telmisartán, valsartán, olmesartán alebo tasosartán, pričom sa použijú
-8v danej oblasti techniky známe dávky, napríklad aké sa opisujú v Rote Liste® 1999,
Ed. Cantor Verlag, Aulendorf.
Na kombinovanú liečbu s použitím dipyridamolu alebo mopidamolu spolu s Ca-antagonistami je vhodný ktorýkoľvek v danej oblasti techniky známy Caantagonista, napríklad nifedipine, nitredipine, nisoldipine, nilvadipine, isradipine, felodipine alebo lacidipine, pričom sa použijú v odbore známe dávky, napríklad aké sa opisujú v Rote Liste® 1999, Ed. Cantor Verlag, Aulendorf.
Na kombinovanú liečbu s použitím dipyridamolu alebo mopidamolu spolu so statínmi je vhodný ktorýkoľvek v danej oblasti techniky známy statín, napríklad locastatín, simvastatín, pravastatín, fluvastatín, atorvastatín alebo cerivastatín, pričom sa použijú v danej oblasti techniky známe dávky, napríklad aké sa opisujú v Rote Liste® 1999, Ed. Cantor Verlag, Aulendorf.
Treba poznamenať, že od fibrínu závislé mikrocirkulačné poruchy spojené so zvýšenou fragmentáciou buniek ako je uvedené hore, urýchľujú najmä akumuláciu fibrínu v dôsledku posilnených voľných oblastí bunkovej membrány aktivujúcich protrombínový komplex. Tieto mikrocirkulačné poruchy, napríklad nádorové ochorenia alebo trombotická-trombocytopénická purpura sa výhodne liečia vysokými dávkami dipyridamolu alebo mopidamolu. To znamená, že sa udržiava plazmová hladina dipyridamolu alebo mopidamolu približne na úrovni 0,2 až 50 pmol/liter, výhodne približne 0,5 až 20 μΐτιοΙ/liter, výhodne pomalou i.v. infúziou. Na perorálnu liečbu týchto indikácií sa dipyridamol alebo mopidamol má podávať v denných dávkach približne 150 až 1000 mg, výhodne 200 až 800 mg, najvýhodnejšie 200 až 600 mg.
Mikrocirkulačné poruchy spojené so zvýšenou fragmentáciou buniek možno liečiť tiež kombináciou dipyrimadolu alebo mopidamolu s nízkou dávkou ASA pri dávkach dipyridamolu alebo mopidamolu uvedených hore, spolu s perorálnou dennou dávkou približne 10 až 30 mg ASA, výhodne približne 25 mg ASA.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1. Súčasná detekcia 99Tc-značených krvných doštičiek a 123l-značeného fibrinogénu v krčniciach králika v minútových intervaloch po angioplastike. Kontrolná
-9(bez liečby) skupina (N = 6) vykázala po poškodení rýchly nárast krvných doštičiek a postupné budovanie fibrinogénu. Liečba heparínom (100 jednotiek na kilogram bolus, nasledovaný 25 jednotiek na kilogram za hodinu infúzne) spôsobila znižovanie hromadenia krvných doštičiek aj fibrinogénu. Žiadne merania nepreukázali konštantnú rádioaktivitu.
Obr. 2. Hromadenie rádioaktívne značených krvných doštičiek (99Tc) a fibrinogénu (123l) v mieste angioplastiky po liečbe dipyridamolom (0,25 mg na kilogram bolus, nasledovaný 0,45 mg na kilogram a hodinu infúzne). Hromadenie krvných doštičiek sa znížilo, pričom v prvých štyroch hodinách po angioplastike sa takmer celkom zamedzilo agregácii fibrinogénu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na štúdium inhibície akumulácie fibrínu dipyridamolom alebo mopidamolom sa uskutočnil nasledujúci pokus.
Štúdium s použitím rádioznačených krvných doštičiek a fibrinogénu in vivo
Výskum vplyvov dipyridamolu a heparínu sa uskutočnil s využitím krvných doštičiek rádioznačených s 99Tc a fibrinogénu značeným s 123l. Tento spôsob sa opisuje v Nuclear Instruments and Methods, v Physics Research A. 353, 448-452 (1994). Okolo krčníc králika sa umiestnil energiodisperzný tuhý radiačný snímač. Po vyvolaní poškodenia balónikovou angioplastikou sa štyri hodiny monitorovalo zhlukovanie krvných doštičiek a fibrinogénu. Zistilo sa, že zhlukovanie krvných doštičiek a fibrinogénu majú rôzny časový priebeh. Zhlukovanie sa nezaznamenalo v prípade rádioznačených krvných doštičiek vstreknutých 30 minút po poškodení; miesto poškodenia bolo zrejme pasivované endogénnou priľnavosťou krvných doštičiek. Na rozdiel od krvných doštičiek, ani po 4 hodinách nedosiahlo zrážanie fibrinogénu u kontrolných ani u liečených zvierat plató čo svedčí o tom, že fibrinogén regulujú odlišné podnety alebo spúšťače ako krvné doštičky a to v iných časoch po poškodení (Obr. 1). Liečba heparínom znižuje akumuláciu krvných doštičiek aj fibrinogénu. Liečba dipyridamolom tiež spôsobuje zníženie agregácie
-10krvných doštičiek, ktoré je podobné zníženiu vplyvom heparínu; zníženie hromadenia fibrinogénu vplyvom dipyridamolu bolo ale oveľa väčšie ako zníženie spôsobené heparínom (Obr. 2).
Claims (9)
1. Použitie pyrimido-pyrimidínu, vybraného z dipyridamolu, mopidamolu a ich farmaceutický prípustných solí, voliteľne v kombinácii s jednou alebo viacerými protitrombotickými látkami, ACE inhibítorom, antagonistom angiotenzínu II, Caantagonistom alebo tuky znižujúcou látkou, na výrobu lieku na prevenciu alebo liečenie od fibrínu závislých mikrocirkulačných porúch alebo iných chorobných stavov zahrnujúcich uvedené mikrocirkulačné poruchy u ľudského alebo nie ľudského živočíšneho subjektu.
2. Použitie podľa nároku 1, kde pyrimido-pyrimidínom je dipyridamol.
3. Použitie podľa nároku 1, kde od fibrínu závislá mikrocirkulačné porucha je zo skupiny, ktorá zahŕňa:
mikrocirkulačné poruchy spôsobené metabolickými ochoreniami, ktoré sú spojené s cievnym poškodením, ako je diabetická angiopatia, najmä diabetická mikroangiopatia, napríklad diabetická gangréna, diabetická retinopatia, diabetická neuropatia alebo ulcus cruris, mikrocirkulačné poruchy spôsobené zápalovými reakciami, ako je
Crohnova choroba, mikrocirkulačné poruchy spôsobené autoimunitným ochorením, ako je autoimunitná chronická-aktívna hepatitída (idiopatická hepatitída), primárna biliárna cirhóza alebo (autoimunitne združená) roztrúsená skleróza, periférne mikrocirkulačné poruchy ako je
Raynaudova choroba, ušný šelest alebo náhla strata sluchu, mikrocirkulačné poruchy spojené so zvýšenou fragmentáciou buniek ako sú nádorové ochorenia alebo trombotická-trombocytopénická purpura (TTP), alebo ďalšie indikácie, nefroskleróza, prerenálna hypertenzia, hemolyticko-uremický syndróm (HUS), arteriálna hypertenzia, vaskulárna demencia, Alzheimerova choroba, Sudeckova choroba, trombóza centrálnej očnej vény, ischemická očná neuropatia, homocystínom vyvolaná vaskulopatia, ischemické alebo koronárne ochorenia srdca,
-12prevencia infarktu myokardu alebo opakovaného infarktu a liečba alebo prevencia aterosklerózy.
4. Použitie podľa nároku 1 na výrobu lieku obsahujúceho pyrimido-pyrimidín v množstve na udržanie hladiny pyrimido-pyrimidínu v plazme na približne 0,2 μιηοΙ/liter až 5 pmol/liter.
5. Použitie podľa nároku 1, na výrobu lieku na perorálne podanie vo forme retard alebo v instantnej forme alebo na parenterálne podanie.
6. Použitie podľa nároku 1, kde jednotková dávka pyrimido-pyrimidínu na perorálne podanie je 25 až 450 mg na deň, a jednotková dávka pyrimido-pyrimidínu na parenterálne podanie je 0,5 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín.
7. Použitie podľa nároku 1 na výrobu lieku obsahujúceho pyrimido-pyrimidín v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou ako ďalšou protitrombotickou látkou vo forme na perorálne podávanie, pričom jednotková dávka kyseliny acetylsalicylovej je 10 až 30 mg a pyrimido-pyrimidínu 50 až 300 mg na deň.
8. Použitie podľa nároku 3 na výrobu lieku na liečenie mikrocirkulačnej poruchy spojenej so zvýšenou fragmentáciou buniek obsahujúceho dipyridamol alebo mopidamol v množstve na udržanie hladiny dipyridamolu alebo mopidamolu v plazme na približne 0,2 až 50 pmol/liter.
9. Použitie podľa nároku 8, na výrobu lieku s obsahom kyseliny acetylsalicylovej, ktorej jednotková dávka na perorálne podanie je 10 až 30 mg na deň.
Infúzia: 100 jednotiek/kg bolus podaním dávky + 25 jednotiek/kg/h
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99121121A EP1093814A1 (en) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders |
| PCT/EP2000/010123 WO2001030353A1 (en) | 1999-10-22 | 2000-10-14 | Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7112002A3 true SK7112002A3 (en) | 2002-09-10 |
Family
ID=8239263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK711-2002A SK7112002A3 (en) | 1999-10-22 | 2000-10-14 | Use of pyrimido-pyrimidine |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030149058A1 (sk) |
| EP (2) | EP1093814A1 (sk) |
| JP (1) | JP2003512431A (sk) |
| KR (1) | KR20020040901A (sk) |
| CN (2) | CN1823780A (sk) |
| AR (1) | AR026197A1 (sk) |
| AU (1) | AU784124B2 (sk) |
| BG (1) | BG106609A (sk) |
| BR (1) | BR0014946A (sk) |
| CA (1) | CA2387486C (sk) |
| CZ (1) | CZ20021487A3 (sk) |
| EA (1) | EA200200448A1 (sk) |
| EE (1) | EE200200214A (sk) |
| HK (1) | HK1048597A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20020342A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0203249A3 (sk) |
| IL (1) | IL148974A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02003901A (sk) |
| NO (1) | NO20021784D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ518525A (sk) |
| PE (1) | PE20010747A1 (sk) |
| PL (1) | PL354591A1 (sk) |
| SK (1) | SK7112002A3 (sk) |
| TR (1) | TR200201089T2 (sk) |
| WO (1) | WO2001030353A1 (sk) |
| YU (1) | YU30002A (sk) |
| ZA (1) | ZA200203156B (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1093814A1 (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders |
| US7064130B2 (en) * | 2001-04-20 | 2006-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of radical-scavenging compounds for treatment and prevention of NO-dependent microcirculation disorders |
| DE10119680A1 (de) * | 2001-04-20 | 2002-11-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Radikalfänger-Verbindungen zur Behandlung und Verhinderung von no-abhängigen Störungen der Mikrozirkulation |
| WO2003030823A2 (en) | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Combinatorx, Incorporated | Combinations for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| MY131170A (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-31 | Nissan Chemical Ind Ltd | Therapeutic agent for glomerular disease |
| DE10335027A1 (de) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
| CA2515266A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of mmp-9-dependent disorders |
| DE10306179A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe |
| BRPI0409796A (pt) * | 2003-04-24 | 2006-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | uso de dipiridamol ou mopidamol para tratamento e prevenção de doenças tromboembolìticas e distúrbios provocados pela formação excessiva de trombina e/ou pela expressão elevada de receptores de trombina |
| JP2005060359A (ja) * | 2003-08-13 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | 血管系病態の治療及び予防のためのジピリダモール、アセチルサリチル酸及びアンギオテンシンｉｉ拮抗薬の使用 |
| TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| WO2005113006A2 (en) | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dipyridamole for treatment of resistance to platelet inhibitors |
| PL1750862T3 (pl) | 2004-06-04 | 2011-06-30 | Teva Pharma | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan |
| EP1820506B1 (en) * | 2006-02-09 | 2008-03-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dipyridamole extended-release formulations and process for preparing same |
| US20100062066A1 (en) * | 2006-11-14 | 2010-03-11 | Acusphere, Inc | Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration |
| EP3607941A1 (en) | 2013-04-30 | 2020-02-12 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
| TW201503900A (zh) * | 2013-07-29 | 2015-02-01 | ren-zheng Lin | 增強治療急性中風之抗血小板藥物之遞送方法及其組合物 |
| CN107106541A (zh) * | 2015-01-28 | 2017-08-29 | 瑞采生技有限公司 | 用于增强PPARγ表现及核转位之化合物及其医疗用途 |
| KR101736832B1 (ko) | 2017-02-28 | 2017-05-17 | 초당약품공업 주식회사 | 디피리다몰을 유효 성분으로 함유하는 신장 질환 치료용 의약 조성물 |
| CN111346228B (zh) * | 2018-12-21 | 2022-01-14 | 广州市妇女儿童医疗中心 | 胃肠道疾病的免疫机制及治疗药物 |
| CN114432451B (zh) * | 2018-12-21 | 2024-02-09 | 广州市妇女儿童医疗中心 | 胃肠道疾病的免疫机制及治疗药物 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3031450A (en) * | 1959-04-30 | 1962-04-24 | Thomae Gmbh Dr K | Substituted pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidines |
| DE2735830A1 (de) * | 1977-08-09 | 1979-03-01 | Thomae Gmbh Dr K | Antithrombotische arzneimittelkombination und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3000979A1 (de) * | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| DE3237575A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale mopidamolformen |
| JPS6153271A (ja) * | 1984-08-24 | 1986-03-17 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ローダニン誘導体 |
| ATE50497T1 (de) * | 1984-07-21 | 1990-03-15 | Hoechst Ag | Kombinationspraeparat aus pyrimido-pyrimidinen und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung. |
| DE3627423A1 (de) * | 1986-08-13 | 1988-02-18 | Thomae Gmbh Dr K | Arzneimittel enthaltend dipyridamol oder mopidamol und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren physiologisch vertraegliche salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung der thrombusbildung |
| US5242921A (en) * | 1988-04-27 | 1993-09-07 | Yale University | Compositions and methods for treating cutaneous hyperproliferative disorders |
| SU1685450A1 (ru) * | 1989-03-10 | 1991-10-23 | Московский медицинский стоматологический институт им.Н.А.Семашко | Способ лечени скаленус-синдрома при шейном остеохондрозе |
| IT1239064B (it) * | 1990-05-14 | 1993-09-20 | Fidia Spa | Uso terapeutico del dipiridamolo |
| US5639482A (en) * | 1993-11-10 | 1997-06-17 | Crary; Ely J. | Composition for control and prevention of diabetic retinopathy |
| CN1111985A (zh) * | 1994-05-06 | 1995-11-22 | 王志刚 | 阿司匹林与潘生丁复方多层片的制备方法 |
| US5498613A (en) * | 1994-06-07 | 1996-03-12 | The University Of Southern California | Dipyridamole and analogs thereof in preventing adhesion formation |
| US5968983A (en) * | 1994-10-05 | 1999-10-19 | Nitrosystems, Inc | Method and formulation for treating vascular disease |
| US5620409A (en) * | 1995-09-15 | 1997-04-15 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method for inhibiting clot formation |
| CN1152436A (zh) * | 1995-12-22 | 1997-06-25 | 王介明 | 一种治疗缺血性脑血管病和脑血栓的康复液及其制法 |
| ID23908A (id) * | 1997-06-05 | 2000-05-25 | Lilly Co Eli | Metode pengobatan dari penyakit trombosis |
| CN1108798C (zh) * | 1999-01-26 | 2003-05-21 | 广东药学院 | 一种治疗、预防血栓形成及中风的复方制剂及其制备方法 |
| EP1246605A2 (en) * | 1999-08-10 | 2002-10-09 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Facilitating the preservation of sight by increasing optic nerve, choroidal and retinal blood flow |
| EP1093814A1 (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders |
| DE10011482B4 (de) * | 2000-03-09 | 2004-06-09 | Fresenius Hemocare Gmbh | Verfahren zum Herstellen eines Adsorbens zum Absenken der Konzentration von Fibrinogen und/oder Fibrin, Adsorbens und Verwendung des Adsorbens zur Herstellung eines Adsorbers |
| US6979462B1 (en) * | 2000-10-03 | 2005-12-27 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stabilization of solid drug formulations |
| US7064130B2 (en) * | 2001-04-20 | 2006-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of radical-scavenging compounds for treatment and prevention of NO-dependent microcirculation disorders |
| US20020187187A1 (en) * | 2001-04-21 | 2002-12-12 | Toshimitsu Ohki | Fast disintegrating meloxicam tablet |
| US7064103B2 (en) * | 2002-01-04 | 2006-06-20 | Becton, Dickinson And Company | Binding protein as biosensors |
| US20030180282A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-09-25 | Victor Serebruany | Method of treatment of thrombotic events |
| CA2515266A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of mmp-9-dependent disorders |
| BRPI0409796A (pt) * | 2003-04-24 | 2006-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | uso de dipiridamol ou mopidamol para tratamento e prevenção de doenças tromboembolìticas e distúrbios provocados pela formação excessiva de trombina e/ou pela expressão elevada de receptores de trombina |
-
1999
- 1999-10-22 EP EP99121121A patent/EP1093814A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-14 YU YU30002A patent/YU30002A/sh unknown
- 2000-10-14 HU HU0203249A patent/HUP0203249A3/hu unknown
- 2000-10-14 SK SK711-2002A patent/SK7112002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-10-14 EA EA200200448A patent/EA200200448A1/ru unknown
- 2000-10-14 NZ NZ518525A patent/NZ518525A/en unknown
- 2000-10-14 KR KR1020027005042A patent/KR20020040901A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-14 CN CNA2005101362547A patent/CN1823780A/zh active Pending
- 2000-10-14 PL PL00354591A patent/PL354591A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-14 AU AU12721/01A patent/AU784124B2/en not_active Ceased
- 2000-10-14 IL IL14897400A patent/IL148974A0/xx unknown
- 2000-10-14 EP EP00974393A patent/EP1225900A1/en not_active Withdrawn
- 2000-10-14 CN CNB008146756A patent/CN100411620C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-14 MX MXPA02003901A patent/MXPA02003901A/es unknown
- 2000-10-14 JP JP2001532773A patent/JP2003512431A/ja active Pending
- 2000-10-14 EE EEP200200214A patent/EE200200214A/xx unknown
- 2000-10-14 BR BR0014946-2A patent/BR0014946A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-14 WO PCT/EP2000/010123 patent/WO2001030353A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-14 TR TR2002/01089T patent/TR200201089T2/xx unknown
- 2000-10-14 CA CA002387486A patent/CA2387486C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-14 CZ CZ20021487A patent/CZ20021487A3/cs unknown
- 2000-10-20 AR ARP000105541A patent/AR026197A1/es not_active Suspension/Interruption
- 2000-10-20 PE PE2000001127A patent/PE20010747A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-12 BG BG106609A patent/BG106609A/bg active Pending
- 2002-04-16 NO NO20021784A patent/NO20021784D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-18 HR HR20020342A patent/HRP20020342A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-04-22 ZA ZA200203156A patent/ZA200203156B/xx unknown
-
2003
- 2003-02-06 HK HK03100835.6A patent/HK1048597A1/zh unknown
- 2003-02-27 US US10/376,072 patent/US20030149058A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-12-18 US US11/958,504 patent/US20080113934A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080113934A1 (en) | Use of dipyridamole or mopidamol for treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders | |
| US20070105753A1 (en) | Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of thrombin receptors | |
| US20050282830A1 (en) | Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of MMP-9-dependent disorders | |
| CA2515941A1 (en) | Use of dipyridamole in combination with acetylsalicylic acid and an angiotensin ii antagonist for stroke prevention | |
| US20070082917A1 (en) | Use of radical-scavenging compounds for treatment and prevention of NO-dependent microcirculation disorders | |
| AU2002338396B2 (en) | Use of radical scavenging compounds for treatment and prevention of no-dependent microcirculation disorders | |
| AU2002338396A1 (en) | Use of radical scavenging compounds for treatment and prevention of no-dependent microcirculation disorders | |
| WO2009080301A1 (en) | Treatment and prevention of ischaemic cerebral lesions and cerebrovascular cognitive impairment using a treatment regimen consisting of dipyridamole and an angiotensin ii receptor blocker in patients with previous stroke | |
| TW200522965A (en) | Novel pharmaceutical combination comprising pyrimido-pyrimidine in combination with one other active component for treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |