DE2735830A1 - Antithrombotische arzneimittelkombination und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Antithrombotische arzneimittelkombination und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2735830A1
DE2735830A1 DE19772735830 DE2735830A DE2735830A1 DE 2735830 A1 DE2735830 A1 DE 2735830A1 DE 19772735830 DE19772735830 DE 19772735830 DE 2735830 A DE2735830 A DE 2735830A DE 2735830 A1 DE2735830 A1 DE 2735830A1
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pyrazolidine
dioxo
diphenyl
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Die Erfindung betrifft eine neue antithrombotisch wirkende Arzneimittelkombination sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido/^,4-d7pyrimidin (generic name: DIPYRIDAMOL) wird bereits seit langem als koronarerweiterndes Heilmittel verwendet. Es wurde erstmals im britischen Patent 807 826 beschrieben. Ebenso ist 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-t-(2-phenylsulfinyläthyl)-pyrazolidin (generic name: SULPINPYRAZON) bereits seit langem als Antigichtmittel im Handel, es wurde erstmals in der HeIv. chim. Acta JjTj», 336 (196l) beschrieben. Bei beiden Heilmitteln wurde in der Polgezeit auch eine gute antithrombotische Wirkung gefunden, siehe beispielsweise Therapiewoche £6, 8i»6Jt» - 8I89 (1976).
Bei beiden Substanzen ist jedoch zur Erzielung einer antithrombotischen Wirkung eine relativ hohe Dosis erforderlich, wobei sich schon die Nebenwirkungen beider Verbindungen bemerkbar machen; beim Dipyridamol sind es gewisse Kreislaufwirkungen, die sich in Kopfschmerzen äußern, beim Sulfinpyrazon sind es Magenschmerzen wegen der in hohen Dosen ulcerogenen Wirkung dieser Substanz.
Oerraschenderweise wurde nun eine starke synergistische Wirkung der beiden Wirkstoffe festgestellt. Bei einer Kombination von Dipyridamol und Sulfinpyrazon können die erforderlichen Dosen zur Erreichung des gleichen antithrombotischen Effektes wesentlich gesenkt werden. Diese synergistische Wirkung wurde im folgenden Versuchsmodell an Pavianen festgestellt:
Münnlichen Pavianen mit einem Gewicht von 8 - 12 kg wird unter Narkose ein A-V-Shunt zwischen Arteria und Vena femoralis angelegt. Dieser Shunt ist ca. 50 cm lang und besteht aus einem besonders präparierten Silastikschlauch. Durch den Fremdkörperreiz dieser körperfremden Oberfläche kommt es zu einem erhöhten Thrombozytenverbrauch (da der Organismus bestrebt ist, diesen "Defekt" abzudecken). Dieser läßt sich leicht messen, indem man dem Ver-
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suchstier mit Chrom 51 radioaktiv markierte Thrombozyten injiziert und deren Verschwinden aus der Blutbahn durch 2 χ tägl. Messen verfolgt. Bei einem normalen Thrombozytenumeatz beträgt die Lebens* dauer der Thrombozyten etwa 5 Tage, bei Tieren mit einem eingesetzten Shunt verkürzt sich die mittlere Thrombozytenlebenszeit (als Ausdruck eines erhöhten Thrombozytenumsatzes) auf etwa 2 - 2,5 Tage.
Bei der Substanzprüfung wird die zu prüfende Substanz über den VersucheZeitraum von 4-5 Tagen den wachen Tieren (meist) 4 mal täglich oral verabreicht.
Die bei dieser Methode erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:
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Wirkung der Kombination von DIPYRIDAMOL mit SULFINPYRAZON bei Pavianen
Überlebens zeit der Thrombozyten (in Tagen)
co
co
O CD
DIPYRIDAMOL
SULPINPYRAZON
Kombination von Dipyridamol mit Sulfinpyrazon
Tier Kontrolle Ausgangswert
des Tiers
mit eingeleg
tem Shunt		 2 ,5 mg/kg/
Tag		 10 mg/kg/
Tag		 2,5 mg/kg/
Tag		 100 mg/kg/
Tag		 je 2,5 mg/kg/'
Tag		 ro
1 5.5 2,0 2,4 5,1 1,9 5,3 4.9 CO
cn
2 5,1 2,7 2,6 4,9 2,8 4,7 5,3 OO
ta
3 5,4 2,3 2,9 5,6 2,7 5,0 5.1 O
4 5,6 2,9 3,3 5,3 2,4 5,3 5,0
5 5,2 2,5 3,1 5,0 2,9 M 4,7
Wittel- 5 ,4*0,2 2,5*0,4 2 ,9*0,4 5 »2*0,3 2,5*0,4 5 ,0*0,3 5,0*0,2
wert P < 0,05 P <0,001 p>0,50 ρ < 0,001 ρ < 0,001
Aus der Tabelle geht klar hervor, daß für die Normalisierung der verkürzten Thrombozytenlebenszeit 10 mg/kg/Tag Dipyridamol oder 100 mg/kg/Tag Sulfinpyrazon erforderlich ist, daß jedoch mit einer Kombination von je 2,5 mg/kg/Tag der beiden Wirkstoffe der gleiche Effekt erreicht wird. Es ist bekannt, daß sich die Ergebnisse über die Normalisierung der Thrombozytenlebenszeit sehr gut vom Affen auf den Menschen übertragen lassen, beispielsweise ist beim Menschen zur Erzielung des gleichen Effektes die gleiche Dosis von Dipyridamol pro Kilogramm erforderlich, wie beim Affen. Die Normalisierung der Thrombozytenlebenszeit ist therapeutisch von sehr großer Bedeutung, da die beim Menschen auftretende Verkürzung der Thrombozytenlebenszeit ein Indiz für eine Neigung zu Thrombosen ist. Die neue Arzneimittelkombination ist daher zur Vorbeugung und Heilung von thromboembolischen Krankheiten gut geeignet. j
Eine Einzeldosis für Erwachsene enthält zwischen 25 mg und 75 mg der beiden Wirkstoffe, vorzugsweise 50 mg Dipyridamol und 50 mg i Sulfinpyrazon; die Einzeldosis wird vorzugsweise 3 mal täglich verabreicht, die mittlere Tagesdosis beträgt somit 150 mg/kg von jedem der beiden Wirkstoffe. Da beide Wirkstoffe schon seit vielen Jah- ; ren im Handel sind, brauchen keine Angaben über die Toxizität ge- j macht werden, da diese in beiden Fällen gering ist. i
Gegenstand der Erfindung ist des weiteren ein Verfahren zur Her- ] stellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidoZ!5»i*-d7pyrimidin und l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-J<(2-phenylsulfinyläthyl)-pyrazolidin im Verhältnis von 10 : 1 bis ; 1 : 10 kombiniert und gegebenenfalls mit sonstigen Wirkstoffen und den bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Träger- und/oder
Hilfsstoffen zu Tabletten, Dragees, Pulver für Briefe, Kapseln und dergleichen formuliert wird. Die erfindungsgemäßen neuen Präparate werden vorzugsweise peroral in den oben angeführten Dosen verabreicht.
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Die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln etc. erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise werden die Tabletten durch unmittelbares Verpressen eines Gemisches der Wirk- und Hilfsstoffe hergestellt und gegebenenfalls nachträglich mit einem im Magen- und Darm verträglichen Film überzogen, bei der Herstellung der Kapseln wird erst die Pulvermischung und der Kern mit Oberzug getrennt hergestellt und dann auf einer handelsüblichen Kapselabfüllmaschine abgefüllt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken:
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Beispiel 1 Dragees mit 50 mg Dipyridamol und 50 mg Sulfinpyrazon Ein Drageekern enthält: Dipyridamol Sulfinpyrazon Milchzucker Maisstärke
Gelatine
Magn esi ums t e arat
50,0 mg
50,0 mg
187,0 mg
105,0 mg
6,0 mg
2,0 mg
100,0 mg
Wirkstoff Wirkstoff
Hilfsstoff Hilfsstoff Hilfsstoff Antiadhäsionsmittel
Die Wirkstoffe werden zusammen mit Milchzucker und Stärke gemischt und die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Gelatinelösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird auf max. 2 mm gesiebt, getrocknet und nach nochmaligem Sieben mit dem Schmiermittel vermischt. Aus
der so hergestellten preßfertigen Mischung wurden Tabletten von
400 mg gepreßt.
Drageekernmaße:
Gewicht:
Form
Durchmesser
ca. 400 mg rund, bikonvex 11 mm
Dragierung: i
Die Kerne werden mit einer üblichen Zuckerdragiersuspension auf J 500 mg und anschließend mit Zuckersirup auf 530 mg/Dragee dragiert„
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Beispiel 2 Kapseln mit 50 mg Dipyridamol und 50 mg Sulfinpyrazon Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 0 Kapselinhaltsstoffe; Pulvermischung:
Sulfinpyrazon
Maisstärke
Milchzucker piv.
Magnesiumstearat
Kern 0 6 mm:
Dipyridamol
Kollidon 25R
(Polyvinylpyrrolidon)
Formaldehydgelatine
Magnesiumstearat
Milchzucker
Überzug:
Talkum
Zucker
Gummi arabicum
50,0 mg
ca. 158,0 mg
ca. 90,0 mg
2,0 mg
300,0 mg
ca. 13,1J mg
ca. 4,2 mg
ca. 2,4 ng
ca. 105,0 mg
Wirkstoff
Füllmittel
Füllmittel
Antiadhäsionsmittel
50,0 mg Wirkstoff
2,5 mg Bindemittel
6,5 mg Sprengmittel
1,0 mg Antiadhäsionsmittel
25,0 mg
Dragierhilfsstoff Dragierhilfestoff Dragierhilfsstoff
Gesamtfallgewicht: Pulver/Kern ca. 405 mg.
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Claims (3)

Case 5/720 Dr. So/ra/pf DR. KARL THOMAE GMBH, BIBERACH AN DER RISS Antithrombotische Arzneimittelkombination und Verfahren zu ihrer Herstellung Pate η tansprflche:
1. Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, daß sie als j Wirkstoff 2,6-Bis(diäthanolamino)-1,8-dipiperidino-pyrimido- j ß,i|-d7pyrimidin, l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-1-(2-phenylsulfinyläthyl)-pyrazolidin und gegebenenfalls noch weitere bekannte i Pharmakologiech wirksame Stoffe und/oder die üblichen Träger- j und/oder Hilfsstoffe enthält. '
2. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnetj daß das Oewichtsverhältnis von 2,6-Bis(diäthanolamino)-il,8-di- ; piperidino-pyrimido£5,1-d7pyrimidin zu l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-1-(2-phenylsulfinyläthyl)-pyrazolidin 10 : 1 bis 1 : 10 beträgt.
3. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der beiden Wirkstoffe 1 : 1 be- ; trägt.
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ORIGINAL INSPECTED
Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,6-Bis(diäthanolamino)-J|,8-dipiperidino-pyrimido^5,4-d7pyrimidin und l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-i<-(2-phenylsulfinyläthyl)-pyrazolidin im Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10 kombiniert und gegebenenfalls mit sonstigen bekannten pharmakologisch wirksamen Stoffen und den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Dragees, Tabletten, Kapseln oder Pulverbriefchen formuliert.
Verwendung von 2,6-Bis(diäthanolamino)-1J,8-dipiperidino-pyrimido-/^,^-(i^pyrimidin zur Herstellung einer therapeutisch gut verträglichen antithrombotischen Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, daß es mit l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(2-phenylsulfinyläthyD-pyrazolidin im Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : gemischt wird, wodurch die antithrombotisehe Wirkung der einzelnen Komponenten wesentlich gesteigert wird.
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