DE3408085A1 - Pharmazeutische praeparate mit gleichbleibenden elutionseigenschaften - Google Patents

Pharmazeutische praeparate mit gleichbleibenden elutionseigenschaften

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DE3408085A1
DE3408085A1 DE19843408085 DE3408085A DE3408085A1 DE 3408085 A1 DE3408085 A1 DE 3408085A1 DE 19843408085 DE19843408085 DE 19843408085 DE 3408085 A DE3408085 A DE 3408085A DE 3408085 A1 DE3408085 A1 DE 3408085A1
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Christian 7800 Freiburg Bucher
Helmut Dr. Rheinfelden Kopf
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Description

Pharmazeutische Präparate mit gleichbleibenden Elutionseigenschaften
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate mit gleichbleibenden Elutionseigenschaften, in erster Linie feste, pharmazeutische Präparate, insbesondere Kapseln mit stetig gleichbleibenden und zufriedenstellenden Elutionseigenschaften.
Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum, das in erster Linie als tuberculostatisches Mittel eingesetzt wird. Jedoch zeigen aufgrund der geringen Löslichkeitseigenschaften des Wirkstoffs die üblichen, Rifampicin enthaltenden, festen, pharmazeutischen Präparate, insbesondere Kapseln, schlechte ünd/oder ungleichmäßige Elutionseigenschaften, insbesondere in einem neutralen bis schwach basischen Medium, wie es in dem unteren gastro-intestinalen Medium vorherrscht.
Um die schlechten Elutionseigenschaften fester, Rifampicin enthaltender, pharmazeutischer Präparate zu überwinden, wurde empfohlen (JA-OS 53-133624 vom 21. November 1978),durch Zugabe oder alleinige Verwendung von einer oder mehr als einer näher bezeichneten Hilfssubstanz die nicht zufriedenstellenden Elutionseigenschaften derartiger pharmazeutischer Präparate zu überwinden. Es wurde gezeigt, daß die Elutionseigenschaften von Kapseln, die Rifampicin als Wirkstoff und
herköramliche Hilfsstoffe zur Verbesserung der Elutionseigenschaften fester Präparate, wie Natriumlaurylsulfat, Saccharose-fettsäureester, Sorbitan-fettsäureester oder Dioctylsulfosuccinat, und/oder übliche 9 pharmazeutische Hilfsmittel, wie Füllstoffe, z.B. Lactose, D-Mannit oder Maisstärke, bei denen es sich um Hilfsstoffe handelt, die normalerweise mit einem Gleitmittel, wie Calciumstearat, verwendet werden, enthalten, oder Kapseln, die Rifampicin zusammen mit dem Gleitmittel allein enthalten, nicht zufriedenstellende bis schlechte Elutionseigenschaften aufweisen, wenn sie in einem Medium mit einem pH von 3 gemäß der Methode des rotierenden Korbs, wie beispielsweise in US Pharmacopeia [z.B. S. 65; 19. überarb. Aus gäbe, 1975,· Mack Publishing, Easton (Pa), USA] beschrieben, getestet werden.
Andererseits zeigen Kapseln, die Mischungen von Rifampicin mit kristalliner Cellulose allein oder mit kristalliner Cellulose gemeinsam mit Polyoxylol 40-stearat (d.h. Polyethylenglykol 40-monostearat), Polysorbat 80 (d.h. Polyethylenglykol 80-sorbitan-monooleat), Glycerinmonostearat, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose enthalten, wobei in sämtlichen dieser Mischungen Magnesiumstearat als Gleitmittel anwesend ist, zufriedenstellende Elutionseigenschaften, wenn sie in dem gleichen Medium bei pH 3 gemäß der vorstehend erwähnten Testmethode des rotierenden Korbs untersucht werden.
Es wurde auch gefunden, daß die Elutionseigenschaften von festen, pharmazeutischen Präparaten, insbesondere Kapseln, die Rifampicin gemeinsam mit herkömmlichen Hilfsbestandteilen sowie mit Bestandteilen, die in der
- 3r-
vorstehend genannten japanischen Patentveröffentlichung empfohlen werden, enthalten, bei einer Untersuchung in einem Testmedium mit einem pH-Wert von 1,5, der die sauren Eigenschaften des normalen und gesunden menschlichen Magens genauer wiedergibt, nicht signifikant voneinander abweichen und als zufriedenstellend angesehen werden können. Die höchste Elution beider Kapsel-Typen ist höher als 90%; dieser Wert wird bei festen Rifampicin-Präparaten, die die in der vorstehenden japanischen Patentveröffentlichung offenbarten Bestandteile enthalten, etwas schneller erreicht.
Wie durch die in der letztgenannten wiedergegebenen Daten angezeigt, kann man, wenn man sich auf das neutralere oder sogar schwach basische Medium zubewegt, das die in einem abnormalen menschlichen Magen oder in dem unteren intestinalen Trakt vorherrschenden Bedingungen wiedergibt, relevantere Unterschiede zwischen den beiden Präparat-Typen erwarten.
Während die in der vorstehenden japanischen Patentveröffentlichung beschriebenen Zusammensetzungen eine beträchtliche Verbesserung ihrer Elutionseigenschaften gegenüber denjenigen herkömmlicher Präparate zeigen, wurde gefunden, daß diese Eigenschaften unter neutralen bis schwach basischen Bedingungen, z.B. in einem Medium mit einem pH-Wert von 7,5, nicht mehr zufriedenstellend sind, insbesondere wenn die Elutionswerte mit einer Testmethode bestimmt werden, die die in dem menschlichen Körper vorherrschenden, tatsächlichen physiologischen Bedingungen genauer berücksichtigt als die Methode des rotierenden Korbs.
Die Testmethode der Säulen-Auflösungs-Geschwindigkeit, wie sie z.B. von Langenbucher und Rettig, Drug Development and Industrial Pharmacy, Band 3(3), Seite 241 (1977), beschrieben wird, fand in Reviews, z.B. Wagner, Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics (1971), Drug Inter Publications, Hamilton, 111., US), und Groves und Alkan, Manuf. Chem.Aerosol News, Band 46(5), Seite 37 (1975), als »the superior test method for the future" ("die überlegene Testmethode der Zukunft") Anerkennung. Die mit dieser Methode unter Bedingungen nahe denjenigen der physiologischen Auflösung und Adsorption erzielten Testergebnisse sind zumindest ebenso zuverlässig und reproduzierbar wie diejenigen, die mit Standardtestmethoden, z.B. der Methode des rotierenden Korbs, erhalten wurden.
Somit zeigt eine eine Mischung von 150,0 mg Rifampicin,' 29,0 mg kristalline Cellulose (Avicel^PH 101) und 1,0 mg Magnesiumstearat enthaltende Kapsel die, abgesehen von lediglich geringeren, mengenmäßigen Unterschieden, die gleichen Bestandteile enthält wie die Mischung des Beispiels 4 der vorstehenden japanischen Patentveröffentlichung, in einem sauren, wäßrigen Medium mit einem pH-Wert von 1,5 (das je 1000 ml Lösung 2,0 g Natriumchlorid und 2,92 g Chlorwasserstoff enthält, wobei der letztere 80,08 ml 1N wäßriger Chlorwasserstoffsäure entspricht) und in einem schwach basischen Medium mit einem pH-Wert von 7,50 (das je 1000 ml Lösung 6,804 g Kaliumdihydrogenphosphat und 1,636 g Natriumhydroxid enthält) unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Säulenmethode (laminare Fließbedingungen mit einer durchschnittlichen Fließgeschwindigkeit von etwa 16,0 ml/min, hervorgerufen durch eine Pulsationsgeschwindigkeit von 130/min; Zellenvolumen 20 ml; Temperatur des Mediums = 370C) die folgenden Auflösungsgeschwindigkeiten.
Messungen
(Minuten)		 10 ' Medium pH 1.5 ρ. ι 2 3 4 5 8.3 6 7 8 Medium pH 7.5(b) 2 3 4 5 6 7 8
Beis 20 35.5 18.6 20.2 21.3 62.7 35.0 16.1 30.3 1 5.5 16.4 16.4 12.8 2.1 7.1 13.9
30 89.0 67.4 79.1 89.4 100.6 86.1 70.6 76.1 5.4 37.6 32.0 36.6 34.4 11.4 18.6 30.0
40 101.5 97.8 98.7 102.5 103.5 99.6 95.9 96.7 15.6 69.3 42.9 48.9 51.5 19.0 27.3 46.8
50 102.4 100.9 104.7 103.0 103.9 100.0 97.6 98.3 23.3 82.9 51.2 58.8 65.5 24.5 34.7 57.7
60 102.8 101.3 105.0 103.0 103.9 100.1 97.8 98.5 30.8 88.9 59.0 65.7 70.6 29.4 40.3 64.3
103.2 101.6 105.1 103.0 100.1 97.8 98.5 38.4 92.0 65.1 70.6 85.7 33.2 45.3 69.8
44.5
(a)Fließgeschwin-
digk. Beisp* 1: 16.0 ml/min.; 2: 15.9 ml/min.; 3: 15.9 ml/min.; 4: 15.9' ml/min.; 5: 16.0 ml/min.;
6: 15.9 ml/min.; 7: 16.0 ml/min.; 8: 16.1 ml/min
(b)Fließgeschwin-
digk. Beisp. l: 16.0 ml/min.J 2: 16.1 ml/min.; 3: 15.9 ml/min.; 4. 15,9 ml/min.; 5: 16.0 ml/min.;
6: 15.9 ml/min.; 7: 16.0 ml/min.; 8: 16.1 ml/min.;
CO
CD OO CZ) CO cn
Diese Daten zeigen, daß die Auflösungseigenschaften von Rifampicin-Kapseln des in Beispiel 4 der Beschreibung der JA-OS 53-133624 beschriebenen Typs in neutralem bis schwach basischem Medium schwankend sind. Bei drei Versuchen bleibt die Auflösung nach 1 Stunde unterhalb 50%. Es wurde auch gefunden, daß ein Präparat mit einer in vitro-Freigabe von weniger als 60% in einer Stunde einen unzureichenden Blutspiegelwert in vivo (ein Experiment unterhalb 35^) ergeben würde. Um eine stetig gleichbleibende Freigabe des Wirkstoffs Rifampicin aus einem festen, pharmazeutischen Präparat für die orale Verabreichung zu gewährleisten, ist daher dieser Typ an Zusammensetzung nicht zufriedenstellend und bedarf offensichtlich einer Verbesserung.
Es wurde nun gefunden, daß bei Zugabe von Natriumlaurylsulfat zu einer Mischung von Rifampicin und kristalliner Cellulose, die einen Gleitmittelbestandteil enthält, feste, pharmazeutische Präparate erhaltenverden können,die stetig gleichbleibende Auflösungsgeschwindigkeiten zeigen. Somit sind die Auf lösungsgeschv/indigkeiten von Kapseln, die eine Mischung von 150,0 mgRifampicin, 25,5 mg kristalliner Cellulose (Avicel®PH 101), 1,5 mg
ι R j
Natriumlaurylsulfat (Duponol^-'C) und 3,0 mg Magnesiumstearat enthalten, wenn sie gemäß der vorstehend beschrie benen Säulenmethode unter Verwendung der gleichen sauren (pH 1,5) und schwach basischen (pH 7,5) Medien gemessen werden, durchwegs gleichbleibender und vollständiger als diejenigen der in der JA-OS 53-133624 offenbarten Zusammensetzungen.
Messungen
(Minuten)		 ] Beisp.l 10
•		 48 Vied ium 2 P* I 1. 5 (O 4 .7 5 6 .2 7 8 9 6 1 Medium 2 .1 pH 3 7.. 5(d) 8 5 9 6 7 8 4
20 93 44. 3 24 .6 31.3 46 .3 33.2 26.6 14. 0 45 46 .9 39 4 8 39. 0 41.7 43.1 39. 5
30 103 .3 89. 1 24 .0 67 .2 83.5 85 .2 68.6 60.6 53. 6 64 .5 64 .5 54 .5 46. 8 68. 8 68.4 71.9 71. 6
40 104 .8 101. 1 66 .2 93 .3 98.4 100 .3 85.9 79.9 77. 5 75 .2 76 .1 64 .9 72. 4 84. 8 83.2 86.8 87. 6
50 105 .Ί 104. 2 92 .2 100 .9 100.9 103 .6 94.5 91.7 90. 9 81 .2 84 .9 71 .9 86. 5 93. 7 91.2 94.6 95. 7
6Ü 105 .6 106. 3 101 .5 100 .0 101.1 103 .8 98.1 97.5 96. 5 87 .8 88 .8 76 .8 94. 7 98. 4 95.7 98.8 99. 5
.1 106. 3 105 .3 101 101.2 103 99.4 99.3 99. 91 .7 91 79 .7 98. 101. 98.1 100.9 101.
.2 9 107-95 .0 .5 100.
(c) Fließgeschwin-
digk.Beisp. I: 16.0 ml/min.; 2: 15.9 ml/min.; 3: 16;1 ml/min.; 4.-9.: 15.9 ml/min.
(d) Fließgeschwin-
digk.Beisp» 1: 15.8 ml/min.; 2: 15.7 ml/min.; 3: 15.8 ml/min.; 4.-6.: 15.9 ml/min.; 7: 16.0 ml/min.;
8: 15.9 ml/min.
4>CD OO CD OO cn
Die Daten zeigen, daß Kapseln, die eine Mischung des Wirkstoffs und der Hilfsstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, Auflösungsgeschwindigkeiten besitzen, die durchwegs sowohl gleichbleibend als auch vollständig sind, wobei das saure Medium die Bedingungen des normalen und gesunden menschlichen Magens wiedergibt und das neutrale bis schwach basische Medium die Bedingungen eines abnormalen menschlichen Magens sowie diejenigen des unteren Gastro-Intestinal-Trakts wiedergibt. Die Tatsache, daß die Freigabe von Rifampicin aus den pharmazeutischen Präparaten konstant sein muß, ist in dem Fall von Bedeutung, bei dem das letztgenannte aus dem sauren Magen in den schwach basischen unteren Intestinaltrakt gelangt, bevor der gesamte Wirkstoff aus dem Präparat eluiert und für den Körper verfügbar gemacht worden ist. Mit anderen Worten zeigen die festen Rifampicin-Präparate der vorliegenden Erfindung Auflösungsgeschwindigkeiten, die von den umgebenden pH-Bedingungen praktisch unabhängig sind,und gewährleisten eine durchwegs gleichmäßige und für sämtliche praktischen Zwecke vollständige Verfügbarkeit des Wirkstoffs.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine neue, feste, pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Mischung von etwa 75 bis etwa,90% Rifampicin, etwa 5 bis etwa 20% kristalliner Cellulose, etwa 0,5 bis etwa 5% Natriumlaurylsulfat und etwa 0,5 bis etwa 5% eines pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittels enthält.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine neue, feste, pharmazeutische Zusammensetzung, die eine · Mischung von etwa 80 bis etwa 85%' Rifampicin, etwa 10 bis etwa 20% kristalliner Cellulose, etwa 0,5 bis etwa 2% Natriumlaurylsulfat und etwa 1 bis etwa 4% eines pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittels enthält.
Die feste, pharmazeutische Zusammensetzung ist in erster Linie für die orale Verabreichung verwendbar und kann in Form einer nichtüberzogenen oder überzogenen Tablette vorliegen, vorteilhafterweise ist sie jedoch eine Kapsel. Die letztgenannte ist vor allem eine Hartgelatinekapsel, die gegebenenfalls beispielsweise zu Zwecken der Identifizierung mit organischen Farbstoffen oder, vorteilhafter, mit anorganischen Pigmenten, wie Metalloxiden, z.B. Eisenoxiden, z.B. rotem Eisenoxid, gelbem Eisenoxid, braunem Eisenoxid oder schwarzem Eisenoxid, und/oder Titanoxid, gefärbt sein kann.
Der Wirkstoff, Rifampicin, kann in üblicher, kristalliner Form, wie z.B. in US Pharmacopeia, Band 80, S»71O (1980), Mack Printing Co., Easton (PA), USA, spezifiziert, verwendet werden. Die durchschnittliche Teilchengröße beträgt etwa 100/um, wobei zumindest 50^ der Teilchen größer als 40 /um und höchstens Λ% größer als 500/um ist.
Die in der Mischung für pharmazeutische Präparate der Erfindung vorliegende, kristalline Cellulose wird vorzugsweise in mikrokristalliner Form verwendet. Gewöhnlich wird sie aus gereinigter α-Cellulose durch mechanische und in bestimmten Fällen durch chemische (saure Hydrolyse) Behandlung hergestellt. Sie enthält etwa 5% Wasser und zersetzt sich bei etwa 260 bis 27O0C und ihre Teilchengröße liegt zwischen etwa 1 /um und etwa 250yum und vorteilhaft zwischen etwa 20 und 100 /um, wobei eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 50 /um bevorzugt ist.
Natriumlaurylsulfat stellt eine Mischung von Natriumhöheren-alkylsulfaten dar, die überwiegend aus Natrium-
n-dodecylsulfat besteht. Sie wird beispielsweise aus Dodecylalkohol durch Behandlung mit Schwefelsäure bei etwa 20 bis 3O0C oder mit Chlorsulfonsäure hergestellt. Die Verwendung dieses Hilfsbestandteilr. in einer ein Gleitmittel enthaltenden Mischung von Rifampicin und mikrokristalliner Cellulose führt, wie vorstehend gezeigt, zu einer überraschenden Verbesserung der Auflösungseigenschaften der.aus derartigen Mischungen bestehenden, festen, pharmazeutischen Präparate. Dies ist trotz der Tatsache der Fall, daß in der JA-OS 53-133624 die Zugabe von Natriumlaurylsulfat als herkömmlichem Elutionsverbesserer zu festen, pharmazeutischen,Rifampicin enthaltenden Präparaten als unwirksam beschrieben wurde. Somit zeigen die Elutionseigenschaften einer Mischung von 150 mg Rifampicin, 30 mg Natriumlaurylsulfat und 5 mg Calciumstearat selbst nach 120 Minuten eine sehr niedrige Auflösungsgeschwindigkeit (Fig. 2), wenn sie mit der Methode des rotierenden Korbs unter Verwendung eines sauren Mediums mit einem pH-Wert von 3 bestimmt wird. Es ist daher überraschend, daß die Zugabe von Natriumlaurylsulfat zu der ein Gleitmittel enthaltenden Mischung von Rifampicin und kristalliner Cellulose (einer Mischung, die in Beispiel 4 der vorstehenden JA-OS beschrieben wird), anstatt, daß sie die erwartete negative Wirkung auf die Auflösungsgeschwindigkeit des Präparats ausübt, zu einer eindeutigen Verbesserung, insbesondere unter neutralen bis schwach basischen Bedingungen führt.
In den erfindungsgemäßen, festen, pharmazeutischen Präparaten können übliche, pharmazeutisch annehmbare Gleitmittel verwendet werden. Es v/erden vor allem Alkalioder Erdalkalimetallsalze höherer Alkansäuren, wie Magnesiurastearat oder Calciumstearat, verwendet, wobei
Bestandteile mit Standardqualität und Eignung bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen, festen, pharmazeutischen Zusammensetzungen v/erden nach bekannten Methoden, gewöhnlich durch Mischen der Bestandteile, hergestellt, wobei der letztgenannte gleichzeitig oder im Anschluß daran zugegeben werden kann. Das Mischen kann durch ein Siebverfahren unterbrochen werden und/oder es kann sich ein Siebverfahren an dieses anschließen, bevor die Erzeugung der endgültigen, festen Form erfolgt. Die letztgenannte kann beispielsweise durch Füllen der Mischung in Kapseln oder Pressen in Tabletten erzielt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Wo nichts anderes angegeben ist beziehen sich alle
%-Mengenangaben vor- und nachstehend auf Gewichtsangaben.
Beispiel 1
Man stellte 150 mg Rifampicin enthaltende Kapseln wie folgt her:
Bestandteile (je 8000 Kapseln) kg
Rifampicin ' 1,200
mikrokristalline Cellulose (Ayicel^PH 101) 0,204
Natriumlaurylsulfat (Duponol^-^C) 0,012
Magnesiumstearat 0,024
Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von etwa 0,2 mm gesiebt und zu Rifampicin zugegeben und 10 min gemischt. Die mikrokristalline Cellulose wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von etwa 0,9 mm gesiebt und zu der Mischung zugegeben. Das Mischen wird 10 min fortgesetzt. Das Magnesiumstearat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von etwa 0,8 mm gesiebt und zu der Mischung zugegeben, die
weitere 3 min gemischt wird. Die entstandene Mischung wird in HartgelatinekapseIn Nr. 2 abgefüllt.
Beispiel 2
150 mg Rifampicin enthaltende Kapseln werden wie folgt hergestellt:
Bestandteile (für 20 000 Kapseln) kg
Rifampicin 3,000
mikrokristalline Cellulose (Aiücel^PH 101) 0,500 Matriumlaurylsulfat (Duponol^C) 0,040
Magnesiumstearat 0,060
Die Mischung wird gemäß Beispiel 1 hergestellt und in Hartgelatinekapseln Nr. 2 abgefüllt.

Claims (7)

  1. Patentansprüche
    ■ 1.J Feste, pharmazeutische Zusammensetzung, ent- ^-fealtend eine Mischung von etwa 75 bis etwa 90% Rifampicin, etwa 5 bis etwa 20% kristalliner Cellulose, etwa 0,5 bis etwa 5% Natriumlaurylsulfat und etwa 0,5 bis etwa 5% eines pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittels.
  2. 2. Feste, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, enthaltend eine Mischung von etwa 80 bis etwa 85% Rifampicin, etwa 10 bis etwa 20% kristalliner Cellulose, etwa 0,5 bis etwa 2% Natriumlaurylsulfat und etwa 1 bis etwa 4% eines pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittels.
  3. 3. Feste, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung für die orale Verabreichung verwendbar ist und in Form von Kapseln eingesetzt wird.
  4. 4. Feste, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die kristalline Cellulose in mikrokristalliner Form verwendet wird.
  5. 5. Feste, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Gleitmittel ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz einer höheren Alkansäure verwendet wird.
    - JL-
  6. 6. Feste, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Gleitmittel Magnesiumstearat verwendet wird.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung einer festen, pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 75 bis etwa 90% Rifampicin, etwa 5 bis etwa ,20% kristalline Cellulose, etwa 0,5 bis etwa 5% Natriumlaurylsulfat und etwa 0,5 bis etwa 5% eines pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittels gemeinsam vermischt werden, gegebenenfalls die Mischung gesiebt wird und die feste Form gefertigt wird.
DE19843408085 1983-03-07 1984-03-05 Pharmazeutische praeparate mit gleichbleibenden elutionseigenschaften Withdrawn DE3408085A1 (de)

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