DE69801045T2 - Pharmazeutische zusammensetzung zur oralen verabreichung von einem n-piperidin-3-pyrazolcarboxamid-derivat, dessen salzen und deren solvaten - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung zur oralen verabreichung von einem n-piperidin-3-pyrazolcarboxamid-derivat, dessen salzen und deren solvaten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung von N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3- carboxamid der Formel
  • seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und der Solvate derselben, im Folgenden Verbindungen der Formel (I) genannt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Herstellungsweise sind in der europäischen Patentanmeldung EP 656 354 beschrieben.
  • N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid, auch unter dem Codenamen SR 141716 bekannt und in der nachstehenden Beschreibung Verbindung A genannt, wird ganz besonders bevorzugt für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I), die als selektive Antagonisten der zentralen Kannabinoid-Rezeptoren CB 1 wirken, wurden insbesondere in der Veröffentlichung von M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 240-244, berichtet.
  • Zur Verabreichung solcher Verbindungen auf oralem Weg ist es notwendig, dass sie eine gute Absorption aufweisen, was gleichzeitig eine gute Löslichkeit in wässrigem Medium und die Fähigkeit bedingt, durch die Darmwand zu dringen (M. Rowland und T. N. Tozer in Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications, Herausg. Lea and Fehiger, 1989, 2. Auflage, S. 113-130).
  • Zur Beurteilung der epithelialen Permeabilität der Verbindungen wird die Zelllinie Caco- 2 verwendet, die die Besonderheit aufweist, sich in vitro zur Bildung einer epithelialen Monoschicht zu differenzieren (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier System, 1991, 8 (4), 105-330). Bei diesem Modell ist die Permeabilität der Verbindung A, gelöst in Dimethylsulfoxid (DMSO), erhöht, was ihre gute Eignung zur Absorption im Darmbereich beweist, wenn sie sich in Lösung befindet.
  • Ansonsten ist der hydrophobe Charakter der Verbindungen der Formel (I) stark ausgeprägt. So wurde beobachtet, dass die Verbindung A in Wasser nicht benetzbar ist und dass diese Verbindung und ihre Salze unabhängig vom pH-Wert in Wasser praktisch unlöslich sind.
  • Diese Verbindungen sind in Alkoholen und Glykolen, genauer gesagt in Polyethylenglykolen (PEG), löslich.
  • Dabei fällt die Verbindung der Formel (I), wenn die mit einem Alkohol oder einem Glykol erhaltenen Lösungen in wässrigem Medium verdünnt werden, aufgrund ihres stark hydrophoben Charakters aus.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und insbesondere die Verbindung A sind kaum elektrostatisch. Die Mikronisierung ist mit einer guten Ausbeute (etwa 85%) möglich und gestattet die Erzielung von Teilchen von etwa 1 um. Die im Anschluss an die Mikronisierung durchgeführten analytischen Kontrollen zeigen, dass keine Veränderung der kristallinen Form eingetreten ist.
  • Bei einer Untersuchung der Benetzbarkeit wurde festgestellt, dass die Penetrationsgeschwindigkeit von Wasser in einem durch Nassgranulation gebildeten Pulverbett viel höher ist als jene, die in einem durch Trockenmischen erhaltenem Pulverbett gemessen wird. Die Untersuchung der Auswirkungen von eingearbeiteten Benetzungsmitteln hat gezeigt, dass Natriumalkylsulfat in geringer Konzentration die Benetzbarkeit deutlich erhöht.
  • Darüber hinaus wurde gefunden, dass die Anwesenheit eines zerfallsfördernden Mittels wie von vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose in der Formulierung eine Verbesserung der Auflösungskinetik zulässt.
  • Auf überraschende Weise wurde gefunden, dass durch Zusammenbringen eines Natriumalkylsulfats mit einem zerfallsfördernden Mittel in ein- und derselben Formulierung eine rasche und vollständige Auflösung der Formulierung bewirkt wird, und das mit gut reproduzierbaren Resultaten.
  • Daher betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem ihrer Aspekte eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), umfassend:
  • - 0,5 bis 20 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) in mikronisierter Form,
  • - 0,05 bis 0,5 Gew.-% eines Natriumalkylsulfats,
  • - 2,5 bis 10 Gew.-% eines zerfallsfördernden Mittels
  • und pharmazeutische Träger, wobei die Zusammensetzung durch Nassgranulation formuliert wird.
  • Unter Nassgranulation wird der pharmazeutische Prozess genannt, der es mit Hilfe einer Granulationsflüssigkeit ermöglich, eine den Wirkstoff enthaltende Pulvermischung zu verdichten, wobei die Mischung die innere Phase der Formulierung bildet, die so erhaltene feuchte Masse getrocknet und dann vor der Zugabe der die äußere Phase der Formulierung bildenden Inhaltsstoffe kalibriert wird.
  • Erfindungsgemäß wird hierein unter Natriumalkylsulfat ein (C&sub8;-C&sub1;&sub2;)-Natriumalkylsulfat wie beispielsweise Natriumoctylsulfat oder vorzugsweise Natriumlaurylsulfat verstanden.
  • Erfindungsgemäß werden unter zerfallsförderndem Mittel Cellulose oder Cellulosederivate verstanden, wie Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Crospovidon, vorgelatinierte Stärke und Natriumcarboxymethylstärke, wobei vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose ein bevorzugtes zerfallsförderndes Mittel ist.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Säckchen oder Pulvern, vorzugsweise in Form von Kapseln, vorliegen.
  • Die für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung geeigneten pharmazeutischen Träger umfassen insbesondere ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel und ein Gleitmittel. Es kann auch ein Fließmittel, ein Trennmittel und gegebenenfalls ein Farbstoff/Geschmacksstoff zugesetzt werden.
  • Das in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendete Verdünnungsmittel kann aus einer oder mehr Verbindungen bestehen, die in der Lage sind, den Wirkstoff so zu verdichten, dass die gewünschte Masse erhalten wird. Bevorzugte Verdünnungsmittel sind mineralische Phosphate wie Calciumphosphat; Zucker wie wasserhaltige oder wasserfreie Lactose, Mannit; und Cellulose oder Cellulosederivate wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Stärke, Maisstärke oder vorgelatinierte Stärke. Ganz besonders bevorzugt sind Lactose-Monohydrat, Mannit, mikrokristalline Cellulose und Maisstärke, die allein oder als Mischung verwendet werden wie beispielsweise eine Mischung von Lactose-Monohydrat und Maisstärke.
  • Das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete Bindemittel kann aus einer oder mehr Verbindungen bestehen, die in der Lage sind, eine Verbindung der Formel (I) zu verdichten, indem diese in größere und dichtere Teilchen mit besserem Fließvermögen übergeführt wird. Bevorzugte Bindemittel sind Algininsäure, Natriumalginat; Cellulose und Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Methylcellulose; Gelatine; Acrylsäurepolymere; Povidon, beispielsweise Povidon K-30; wobei Povidon K-30 ein besonders bevorzugtes Bindemittel ist. Das Bindemittel liegt in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in einem Gewichtsanteil von 1% bis 10% vor.
  • Das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete Gleitmittel kann aus einer oder mehr Verbindungen bestehen, die in der Lage sind, die mit der Herstellung von trockenen Formen verbundenen Probleme wie die Probleme des Klebens und/oder Festfressens an der Maschine beim Komprimieren oder beim Austragen auszuschalten. Bevorzugte Gleitmittel sind Fettsäuren oder Fettsäurederivate wie Calciumstearat, Clycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Zinkstearat oder Stearinsäure; hydrierte Pflanzenöle, beispielsweise hydriertes Ricinusöl; Polyalkylenglykole, insbesondere Polyethylenglykol; Natriumbenzoat oder Talk. Erfindungsgemäß wird Magnesiumstearat bevorzugt. Das Gleitmittel liegt in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in einem Gewichtsanteil von 0,2% bis 5% vor.
  • Das gegebenenfalls in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendete Trennmittel kann aus einer oder mehr Verbindungen bestehen, die in der Lage sind, den klebrigen Charakter der Formulierung zu reduzieren, beispielsweise die Haftung an Metallflächen zu verhindern. Bevorzugte Trennmittel sind siliciumhaltige Verbindungen, zum Beispiel Kieselerde oder Talk. Das Trennmittel kann in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in einem Gewichtsanteil von 0% bis 5% vorliegen.
  • Das gegebenenfalls in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendete Fließmittel kann aus einer oder mehr Verbindungen bestehen, die in der Lage sind, das Fließverhalten der hergestellten Formulierung zu verbessern. Bevorzugte Fließmittel sind siliciumhaltige Verbindungen, beispielsweise wasserfreie kolloidale Kieselerde oder Kieselhydrogel. Das Fließmittel kann in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in einem Gewichtsanteil von 0% bis 15% vorliegen.
  • Erfindungsgemäß werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch ein Nassgranulationsverfahren hergestellt. So wird für die innere Phase der Wirkstoff mit dem Verdünnungsmittel, dem Bindemittel, dem zerfallsfördernden Mittel, Natriumalkylsulfat und gegebenenfalls einem Farbstoff bei Umgebungstemperatur vermischt und danach mit der Granulationsflüssigkeit angefeuchtet. Die erhaltene feuchte Masse wird getrocknet und kalibriert. Zu den kalibrierten trockenen Körnchen werden dann der oder die Inhaltsstoff(e) der äußeren Phase gegeben, nämlich das Gleitmittel und gegebenenfalls das Trennmittel, das Fließmittel und gegebenenfalls der Farbstoff und/oder der Aromastoff.
  • Als Granulationsflüssigkeit wird gereinigtes Wasser verwendet.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird für die Nassgranulation Natriumalkylsulfat zu gereinigtem Wasser gegeben.
  • In besonderer Weise betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend:
  • - 0,5 bis 20 Gew.-% der Verbindung A in mikronisierter Form,
  • - 0,05 bis 0,5 Gew.-% Natriumlaurylsulfat,
  • - 2,5 bis 10 Gew.-% vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose
  • und pharmazeutische Träger, wobei die Zusammensetzung durch Nassgranulation formuliert ist.
  • Vorzugsweise betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die durch Nassgranulation formuliert wird und folgendes enthält:
  • - 0,5 bis 20 Gew.-% der Verbindung A in mikronisierter Form,
  • - 0,1 Gew.-% Natriumlaurylsulfat,
  • - 5 Gew.-% vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose,
  • - 1 bis 10 Gew.-% Bindemittel,
  • - 0,2 bis 5 Gew.-% Gleitmittel
  • und ein Verdünnungsmittel in ausreichender Menge auf 100%.
  • Ganz im Speziellen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen in Kapselform, die durch Nassgranulation hergestellt sind und die folgenden Formulierungen aufweisen, ausgedrückt in Gewichtsprozent:
  • i) Innere Phase
  • Verbindung A in mikronisierter Form 0,59%
  • Maisstärke 30%
  • Lactose-Monohydrat 200 Mesh 60,78%
  • Povidon K 30 2,53%
  • vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 5%
  • Granulation
  • Natriumlaurylsulfat 0,1%
  • Wasser q.s.
  • Äußere Phase
  • Magnesiumstearat 1%
  • ii) Innere Phase
  • Verbindung A mikronisiert 5,88%
  • Maisstärke 30%
  • Lactose-Monohydrat 200 Mesh 55,49%
  • Povidon K 30 2,53%
  • vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 5%
  • Granulation
  • Natriumlaurylsulfat 0,1%
  • Wasser q.s.
  • Äußere Phase
  • Magnesiumstearat 1%
  • iii)
  • Innere Phase
  • Verbindung A mikronisiert 17,64%
  • Maisstärke 30%
  • Lactose-Monohydrat 200 Mesh 43,73%
  • Povidon K 30 2,53%
  • vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 5%
  • Granulation
  • Natriumlaurylsulfat 0,1%
  • Wasser q.s.
  • Äußere Phase
  • Magnesiumstearat 1%
  • Merkmale und Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gehen aus der nachstehenden Beschreibung, ausgehend von den als Beispiele angeführten Zusammensetzungen, hervor.
    • VERSUCHE 1. Untersuchung der Löslichkeit der Verbindungen der Formel (I)
  • Es wird die Löslichkeit der Verbindungen der Formel (I) in verschiedenen wässrigen Medien gemessen. Die augenblickliche Löslichkeit wird pro Dosis bei Umgebungstemperatur ermittelt. Die in ug pro ml ausgedrückten Resultate sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst. TABELLE 1
  • Es wurde auch die Löslichkeit der Verbindung A in verschiedenen Lösungsmitteln (Tabelle 2) und, nach Verdünnen mit Wasser, der entstandenen Lösungen (Tabelle 3) gemessen. TABELLE 2 TABELLE 3
    • 2. Untersuchung der Benetzbarkeit
  • Die Benetzbarkeit der Verbindung A wurde in verschiedenen Formulierungen unter Verwendung der Methode von H. Mohamad et al., Labo Pharma, Problemes techniques, 1984, 32 (346), 284-289, untersucht.
    • 2. 1. Einfluss des Granulationsverfahrens
  • Es wurde eine durch einfaches Mischen erhaltene Formulierung (Formulierung 1) mit einer durch Nassgranulation erhaltenen Formulierung (Formulierung 2) verglichen.
    • Formulierung 1
  • Verbindung A 30 mg
  • modifizierte Maisstärke 48 mg
  • extrafeine Lactose-Monohydratkristalle 70,1 mg
  • wasserfreie kolloidale Kieselerde 0,4 mg
  • Magnesiumstearat 1,5 mg
  • Kapsel 150 mg
    • Formulierung 2
  • Verbindung A 30 mg
  • modifizierte Maisstärke 51 mg
  • Lactose-Monohydrat 200 Mesh 83 mg
  • Providon K 30 4,3 mg
  • Magnesiumstearat 1.7 mg
  • Kapsel 170 mg
  • Die nach der Methode von H. Mohamad gemessene Benetzbarkeit beträgt 22 mg²/s für die Formulierung 1 und 110 mg²/s für die Formulierung 2.
  • Daher verbessert das Nassgranulationsverfahren die Benetzbarkeit um einen Faktor 5.
    • 2.2. Einfluss des Wirkstoffgehalts
  • Zum Vergleich wurden Formulierungen durch Nassgranulation hergestellt, in denen der Wirkstoffgehalt 10 mg (Formulierung 3) bzw. 1 mg (Formulierung 4) beträgt. TABELLE 4
  • Für die Formulierung 3 beträgt die Benetzbarkeit 500 mg²/s.
  • Für die Formulierung 4 beträgt die Benetzbarkeit 1000 mg²/s.
  • Daher ist die Benetzbarkeit umgekehrt proportional zur Menge an in der Formel enthaltenem Wirkstoff. Dies veranschaulicht den hydrophoben Charakter der Verbindung A.
    • 2.3. Einfluss der Trägermittel
  • Es wurden mehrere Formulierungen durch Nassgranulation hergestellt und mit einer Referenzformulierung verglichen, die ebenfalls durch Nassgranulation erhalten wurde. TABELLE 5
  • Nur 0,5% Natriumlaurylsulfat verbessert die Benetzbarkeit auf signifikante Weise.
  • Die Messungen der Benetzbarkeit sind nicht ausgelegt für die Untersuchung der Wirkung eines zerfallsfördernden Mittels wie vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose.
    • 3. Untersuchung der Auflösung in gastrischem Medium
  • Es wurde die Kinetik der Auflösung verschiedener Formulierungen in gastrischem Medium untersucht: bei 37ºC in einem Citrat-Phosphatpuffer bei gH 3 während 30 min.
  • Gibt man 40 mg Verbindung A allein in einen Liter Lösungsmedium, so beobachtet man, dass keine Menge davon aufgelöst wird.
  • Um die Auflösung der Testformulierungen zu ermöglichen, wurden zu dem Medium 0,2 % Natriumlaurylsulfat als oberflächenaktives Mittel gegeben. TABELLE 6 TABELLE 6 (Fortsetzung)
  • Pro Formulierung wurden sechs Versuche durchgeführt, und es wurde alle 5 Minuten die Menge der im Medium gelösten Verbindung A gemessen.
  • Tabelle 7 zeigt den Mittelwert der Prozent an gelöster Verbindung A und die Durchschnittsabweichung in Bezug auf diesen Wert für die verschiedenen in Tabelle 6 beschriebenen Formulierungen. TABELLE 7 TABELLE 7 (Fortsetzung)
  • Bei den Formulierungen C und D, die 1% bzw. 5% Polyethylenglykol 6000 enthalten, stellt man fest, dass die maximale Auflösung erst nach 30 Minuten erzielt wird.
  • Bei den Formulierungen A und B, die 0,1% bzw. 0,5% Natriumlaurylsulfat enthalten, beobachtet man, dass der Maximalwert nach 20 Minuten bzw. 30 Minuten erreicht ist.
  • Darüber hinaus sind die Messresultate für jede der Formulierungen A, B, C oder D gestreut.
  • Die bei den Formulierungen E, F, G beobachteten Resultate zeigen die Bedeutung der Anwesenheit von vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose zur Begünstigung der Auflösung.
  • Bei den Formulierungen E und G, die 5% bzw. 2,5% vernetzte Natriumcarboxyethylcellulose enthalten, beobachtet man, dass 100% der Verbindung A nach 20 Minuten bzw. 15 Minuten gelöst sind und dass die Resultate in den ersten 15 Minuten relativ gestreut sind.
  • Die Formulierung F, die gleichzeitig 0,1% Natriumlaurylsulfat und 5% vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose enthält, liefert die besten Resultate. Nach 15 Minuten ist nämlich die Gesamtheit der Verbindung A aufgelöst, außerdem ist die Abweichung zwischen den Ergebnissen der verschiedenen Versuche sehr gering (Abweichung von 2, 3 bis 1,5 zwischen 15 und 30 Minuten).
    • 5. Untersuchung des intestinalen Epitheldurchtritts der Verbindung A
  • Mikroporöse, mit Collagen überzogene Polycarbonatfilter werden mit Caco-2-Zellen beimpft. Die zelluläre Monoschicht, die sich am Filter gebildet hat, ermöglicht danach die Abtrennung eines apikalen Abteils (das die Magenhöhle darstellt) von einem basalen Abteil (das den Blutkreislauf darstellt).
  • Die die Untersuchungsverbindung enthaltende Zusammensetzung wird auf der apikalen Seite platziert, und es wird der Durchtritt dieser in Hank-Medium dispergierten oder solubilisierten Verbindung durch diese Zellbarriere unter Messung der Kinetik des Erscheinens derselben auf der basalen Seite gemessen. Dieses wässrige Medium mit einem pH = 6,5 hat die folgende Zusammensetzung: NaCl = 8,0 g/l; KCl = 0,4 g/l; CaCl&sub2; = 0,19 g/l; MgCl&sub2; = 0,1 g/l; MgSO&sub4; = 0,1 g/l; Na&sub2;HPO&sub4; = 0,09 g/l; KH&sub2;PO&sub4; = 0,06 g/l; NaHCO&sub3; = 0,35 g/l; Glucose = 1 g/l; Phenolrot = 0,01 g/l.
  • Danach wird der Durchlässigkeitskoeffizient P in cm/s ermittelt, der die Durchtrittsgeschwindigkeit des Moleküls durch die Membran charakterisiert, und zwar:
  • P = (da/dt).(1/A.Co)
  • worin:
  • da/dt = Veränderung der Menge an Testverbindung, die als Funktion der Zeit durch die zelluläre Monoschicht tritt (mol/s)
  • A = Oberfläche der Monoschicht (cm²)
  • Co = Anfangskonzentration der Testverbindung (mol/l)
    • 3.1. Durchlässigkeitskoeffizient der in Hank-Medium in Lösung in DMSO eingebrachten Verbindung A
  • P = 96.10&supmin;&sup7; cm/s
  • Die so in Lösung (in DMSO) gemessene Durchlässigkeit der Verbindung A weist auf eine intrinsische Charakteristik dieser Verbindung hin. Dieses Resultat zeigt das sehr gute Durchtrittsvermögen der Verbindung A durch das Epithel, wenn sich diese in Lösung befindet.
    • 3.2. Relative Geschwindigkeit des intestinalen Epitheldurchtritts der Verbindung A.
  • Es wird die Geschwindigkeit des Durchtritts der Verbindung A in der Formulierung X gemessen und mit jener der in Suspension befindlichen Verbindung A verglichen.
    • Formulierung X
  • Verbindung A 30 mg
  • modifizierte Maisstärke 51 mg
  • Lactose-Monohydrat 200 Mesh 83 mg
  • Povidon K 30 4,3 mg
  • Natriumlaurylsulfat 0,17 mg
  • vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 8,5 mg
  • Magnesiumstearat 1,7 mg
  • Kapsel 178,67 mg
  • Formulierung der Verbindung A Relative Durchtrittsgeschwindigkeit
  • Verbindung A, suspendiert in Hank-Medium 1
  • Verbindung A, formuliert in X 7
    • BEISPIEL 1: Kapsel zu 1 mg
  • Es wird eine Kapsel mit der folgenden Zusammensetzung durch Nassgranulation hergestellt:
    • Innere Phase
  • mikronisierte Verbindung A 1 mg
  • Maisstärke 51 mg
  • Lactose-Monohydrat 200 Mesh 103,33 mg
  • Povidon K 30 4,3 mg
  • vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 8,5 mg
    • Granulation
  • Natriumlaurylsulfat 0,17 mg
  • gereinigtes Wasser q.s.
    • Äußere Phase
  • Magnesiumstearat 1,7 mg
  • Für eine undurchsichtige weiße Kapsel Größe 3, fertig gestellt auf 170 mg
    • BEISPIEL 2: Kapsel zu 10 mg
  • Es wird eine Kapsel mit der folgenden Zusammensetzung durch Nassgranulation hergestellt:
    • Innere Phase
  • mikronisierte Verbindung A 10 mg
  • Maisstärke 51 mg
  • Lactose-Monohydrat 200 Mesh 94,33 mg
  • Povidon K 30 4,3 mg
  • vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 8,5 mg
    • Granulation
  • Natriumlaurylsulfat 0,17 mg
  • gereinigtes Wasser q.s.
    • Äußere Phase
  • Magnesiumstearat 1,7 mg
  • Für eine undurchsichtige weiße Kapsel Größe 3, fertig gestellt auf 170 mg
    • BEISPIEL 3: Kapsel zu 30 mg
  • Es wird eine Kapsel mit der folgenden Zusammensetzung durch Nassgranulation hergestellt:
    • Innere Phase
  • mikronisierte Verbindung A 30 mg
  • Maisstärke 51 mg
  • Lactose-Monohydrat 200 Mesh 74,33 mg
  • Povidon K 30 4,3 mg
  • vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 8,5 mg
    • Granulation
  • Natriumlaurylsulfat 0,17 mg
  • gereinigtes Wasser q.s.
    • Äußere Phase
  • Magnesiumstearat 1,7 mg
  • Für eine undurchsichtige weiße Kapsel Größe 3, fertig gestellt auf 170 mg
    • BEISPIEL 4: Kapsel zu 30 mg
  • Es wird eine Kapsel mit der folgenden Zusammensetzung durch Nassgranulation hergestellt:
    • Innere Phase
  • mikronisierte Verbindung A 30 mg
  • Maisstärke 51 mg
  • Lactose-Monohydrat 200 Mesh 73,65 mg
  • Povidon K 30 4,3 mg
  • vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 8,5 mg
    • Granulation
  • Natriumlaurylsulfat 0,85 mg
  • gereinigtes Wasser q.s.
    • Äußere Phase
  • Magnesiumstearat 1,7 mg
  • Für eine undurchsichtige weiße Kapsel Größe 3, fertig gestellt auf 170 mg
    • BEISPIEL 5: Tablette zu 1 mg Innere Phase
  • mikronisierte Verbindung A 1 mg
  • Maisstärke 50 mg
  • Lactose-Monohydrat 200 Mesh 130 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 6cP 6 mg
  • vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg
    • Granulation
  • Natriumlaurylsulfat 1 mg
  • gereinigtes Wasser q.s.
    • Äußere Phase
  • Magnesiumstearat 2 mg
  • Für eine Tablette, fertig gestellt auf 200 mg
    • BEISPIEL 6: Tablette zu 10 mg Innere Phase
  • mikronisierte Verbindung A 10 mg
  • Maisstärke 50 mg
  • Lactose-Monohydrat 200 Mesh 211,5 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 6cP 9 mg
  • Natriumcarboxymethylstärke 15 mg
  • Natriumlaurylsulfat 1,5 mg
    • Granulation
  • gereinigtes Wasser q.s.
    • Äußere Phase
  • Magnesiumstearat 3 mg
  • Für eine Tablette, fertig gestellt auf 300 mg
    • BEISPIEL 7: Tablette zu 30 mg Innere Phase
  • mikronisierte Verbindung A 30 mg
  • Maisstärke 80 mg
  • Lactose-Monohydrat 200 Mesh 252 mg
  • Povidon K 30 12 mg
  • vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 20 mg
  • Natriumlaurylsulfat 2 mg
    • Granulation
  • gereinigtes Wasser q.s.
    • Äußere Phase
  • Magnesiumstearat 4 mg
  • Für eine Tablette, fertig gestellt auf 400 mg

Claims (10)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung von N-Piperidino-5-(4- chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid der Formel
eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder eines der Solvate derselben (im Folgenden Wirkstoff), umfassend:
- 0,5 bis 20 Gew.-% Wirkstoff in mikronisierter Form,
- 0,05 bis 0,5 Gew.-% eines Natriumalkylsulfats,
- 2,5 bis 10 Gew.-% eines zerfallsfördernden Mittels
und pharmazeutische Träger, wobei die Zusammensetzung durch Nassgranulation formuliert wird.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend:
- 0,5 bis 20 Gew.-% N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3- carboxamid in mikronisierter Form,
- 0,05 bis 0,5 Gew.-% Natriumlaurylsulfat,
- 2,5 bis 10 Gew.-% vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend
- 0,5 bis 20 Gew.-% N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3- carboxamid in mikronisierter Form,
- 0,1 Gew.-% Natriumlaurylsulfat,
- 5 Gew.-% vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose,
- 1 bis 10 Gew.-% Bindemittel,
- 0,2 bis 5 Gew.-% Gleitmittel
und ein Verdünnungsmittel in ausreichender Menge auf 100%.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Natriumalkylsulfat für die Nassgranulation zu gereinigtem Wasser gegeben wird.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kapsel-, Tabletten-, Säckchen- oder Pulverform.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Kapselform mit der folgenden Formulierung, ausgedrückt in Gewichtsprozent:
Innere Phase.
N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid in mikronisierter Form 0,59%
Maisstärke 30%
Lactose-Monohydrat 200 Mesh 60,78%
Povidon K 30 2,53%
vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 5 %
Granulation
Natriumlaurylsulfat 0,1%
Wasser q.s.
Äußere Phase
Magnesiumstearat 1%
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Kapselform mit der folgenden Formulierung, ausgedrückt in Gewichtsprozent:
Innere Phase
N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid in mikronisierter Form 5, 88%
Maisstärke 30%
Lactose-Monohydrat 200 Mesh 55,49%
Povidon K 30 2,53%
vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 5 %
Granulation
Natriumlaurylsulfat 0,1%
Wasser q.s.
Äußere Phase
Magnesiumstearat 1%
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Kapselform mit der folgenden Formulierung, ausgedrückt in Gewichtsprozent:
Innere Phase
N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid in mikronisierter Form 17, 64%
Maisstärke 30%
Lactose-Monohydrat 200 Mesh 43,73%
Povidon K 30 2,53%
vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 5 %
Granulation
Natriumlaurylsulfat 0,1%
Wasser q.s.
Äußere Phase
Magnesiumstearat 1%
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass:
a) der Wirkstoff, das zerfallsfördernde Mittel und Natriumalkylsulfat mit einem Verdünnungsmittel, einem Bindemittel und gegebenenfalls einem Farbstoff bei Umgebungstemperatur gemischt werden;
b) die Mischung mit gereinigtem Wasser angefeuchtet wird;
c) die so erhaltene feuchte Masse getrocknet und kalibriert wird;
d) zu den so erhaltenen trockenen kalibrierten Körnchen ein Gleitmittel und gegebenenfalls ein Trennmittel, ein Fließmittel, ein Farbstoff und/oder ein Aromastoff gegeben wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Natriumalkylsulfat in Stufe b) beigemengt wird.
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