SK283265B6 - Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie účinnej zložky - Google Patents

Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie účinnej zložky Download PDF

Info

Publication number
SK283265B6
SK283265B6 SK1309-99A SK130999A SK283265B6 SK 283265 B6 SK283265 B6 SK 283265B6 SK 130999 A SK130999 A SK 130999A SK 283265 B6 SK283265 B6 SK 283265B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
weight
pharmaceutical composition
sodium
compound
methylpyrazole
Prior art date
Application number
SK1309-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK130999A3 (en
Inventor
Bernard Abramovici
Christian Condamine
Jean-Claude Gromenil
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK130999A3 publication Critical patent/SK130999A3/sk
Publication of SK283265B6 publication Critical patent/SK283265B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie účinnej zložky tvorenej N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1-(2,4-dichlórfenyl)-4- metylpyrazol-3-karboxamidom, alebo jeho farmaceuticky prijateľnou soľou alebo jeho farmaceuticky prijateľným solvátom, ktorý obsahuje 0,5 až 50 hmotnostných % účinnej zložky v mikronizovanej forme, 0,05 až 0,5 hmotnostných % alkylsulfátu sodného, ktorého alkylový zvyšok obsahuje 8 až 12 uhlíkových atómov, 2,5 až 10 hmotnostných % dezintegračného činidla, a farmaceutické vehikulum, pričom tento prostriedok je spracovávaný mokrou granuláciou.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku na orálne podávanie účinnej zložky tvorenej N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamidom, alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou a/alebo jeho farmaceutický prijateľným solvátom.
Doterajší stav techniky
Uvedené účinné zložky a spôsob ich prípravy sú opísané v patentovej prihláške EP 656 354.
N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid vzorca
com opise nazývaný zlúčenina A.
Farmakologické vlastnosti uvedených účinných zložiek, ktoré sú selektívnymi antagonistami receptorov v centrálnych kannabinoidoch CB1 sú napríklad uvedené v publikácii M. Rinaldi-Carmona a kol., FEBS Letters, 1994, 240 -244.
Na orálne podávanie týchto účinných zložiek je nevyhnutné, aby mali dobrú absorbovateľnosť, to znamená súčasne dobrú rozpustnosť vo vodnom prostredí a dobrú schopnosť prechádzať intestinálnou membránou (pozri M. Rowland a T. N. Tozer, Clinical Pharmacokinetics, concepts and applications, Lea and Fehiger ed., 1989, 2nd edition, str. 113 - 130).
Na hodnotenie epiteliálnej permeability účinných zložiek bola použitá bunková línia Caco-2, ktorá má schopnosť sa diferencovať in vitro a utvoriť tak epitelovú monovrstvu (pozri Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Systém, 1991, 8(4), 105 - 330). Na tomto modeli bola permeabilita zlúčeniny A uvedenej do roztoku v dimetylsulfoxide (DMSO) vysoká, čo ukazuje na jej dobrú spôsobilosť k absorpcii na intestinálnej úrovni, pokiaľ je prítomná v roztoku.
Okrem toho sa veľmi silne prejavuje hydrofóbny charakter účinných zložiek. Bolo pozorované, že zlúčenina A nie je zmáčateľná vo vode, a že táto zlúčenina a jej soli sú prakticky nerozpustné vo vode pri akomkoľvek pH. Tieto zlúčeniny sú rozpustné v alkoholoch a glykoloch, zvlášť potom v polyetylénglykoloch (PEG).
Ak sú roztoky získané s použitím alkoholu alebo glykolu riedené vo vodnom prostredí, uvedená účinná zložka sa zráža, vďaka svojmu silne hydrofóbnemu charakteru.
Uvedené účinné zložky a zvlášť zlúčenina A sú málo elektrostatické. Mikronizácia môže byť uskutočnená s dobrým výťažkom (približne 85 %) a dovoľuje získať častice s veľkosťou približne 1 mikrometra. Analytická kontrola uskutočnená po mikronizácii ukazuje, že nedošlo k modifikácii v kryštalickej forme.
Pri štúdiu zmáčateľnosti bolo konštatované, že rýchlosť prieniku vody do vrstvy prášku vzniknutej mokrou granuláciou je omnoho vyššia než rýchlosť meraná vo vrstve prášku získanej miešaním za sucha. Štúdia vplyvov inkorporácie zmáčacích činidiel ukázala, že alkylsulfát sodný v nízkych koncentráciách zmáčateľnosť výrazne zvýšil.
Okrem toho bolo zistené, že prítomnosť dezintegračného činidla ako je zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy vo farmaceutickom prostriedku dovoľuje zlepšiť kinetiku rozpúšťania.
Prekvapivým spôsobom bolo zistené, že spojením alkylsulfátu sodného a dezintegračného činidla v jednej for me bolo rýchle dosiahnuté úplné rozpustenie formy farmaceutického prostriedku a to s dobrou reprodukovateľnosťou výsledkov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutický prostriedok na orálne podávanie účinnej zložky tvorenej N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karbo-
farmaceuticky prijateľným solvátom, ktorý obsahuje
- 0,5 až 20 hmotnostných % účinnej zložky v mikronizovanej forme,
- 0,05 až 0,5 hmotnostných % alkylsulfátu sodného, ktorého alkylový zvyšok obsahuje 8 až 12 uhlíkových atómov,
- 2,5 až 10 hmotnostných % dezintegračného činidla a farmaceutické vehikulum, pričom tento prostriedok je spracovávaný mokrou granuláciou.
Mokrou granuláciou sa rozumie farmaceutická operácia, ktorá dovoľuje pomocou granulačnej kvapaliny zahustiť zmes práškov obsahujúcich účinnú zložku, pričom táto zmes tvorí vnútornú fázu formy prostriedku, takto získaná mokrá hmota je sušená a potom kalibrovaná pred pridaním zložiek, ktoré tvoria vonkajšiu fázu formy prostriedku.
Podľa tohto vynálezu sa alkylsulfátom sodným rozumie alkylsulfát sodný obsahujúci v alkylovej časti 8 až 12 atómov uhlíka, napríklad oktylsulfát sodný alebo výhodne laurylsulfát sodný.
Podľa tohto vynálezu sa dezintegračným činidlom rozumie celulóza alebo deriváty celulózy, napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, zosietená karboxymetylcelulóza, crospovidon, vopred želatínovaný škrob, sodná soľ karboxymetylškrobu; pričom zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy predstavuje výhodné dezintegračné činidlo.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť vo forme želatínových kapsúl, tabliet, vrecúšok alebo práškov, pričom zvlášť výhodné sú želatínové kapsuly.
Medzi farmaceutické vehikulá vhodné pre farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu je možné zahrnúť zvlášť rozpúšťadlo, spojivo a mazivo. Rovnako môže byť pridané činidlo uľahčujúce tečenie, antiadhézne činidlo a prípadne farbivo a/alebo aromatické činidlo.
Rozpúšťadlo použité v prostriedku podľa tohto vynálezu môže byť jedna alebo viac zlúčenín, ktoré sú schopné zahustiť účinnú zložku na účely získania žiaducej hmoty. Výhodné rozpúšťadlá sú minerálne fosforečnany, napríklad fosforečnany vápenaté; cukry, napríklad hydratovaná alebo bezvodá laktóza, manitol; a celulóza alebo deriváty celulózy, napríklad mikrokryštalická celulóza, škrob, kukuričný škrob alebo predželatínovaný škrob. Zvlášť výhodný je monohydrát laktózy, manitol, mikrokryštalická celulóza a kukuričný škrob, používané jednotlivo alebo v zmesi, napríklad v zmesi monohydrátu laktózy a kukuričného škrobu.
Spojivo používané v prostriedku podľa tohto vynálezu môže byť jedna alebo viac zlúčenín, ktoré sú schopné zahustiť účinnú zložku tým, že ju premenia na väčšie a hustejšie častice, ktoré majú lepšie vlastnosti pri tečení. Výhodné spojivá sú kyselina algínová, alginát sodný; celulóza a deriváty celulózy, napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo metylcelulóza; želatína; polyméry kyseliny akrylovej; povidon, napríklad povidon K-30; pričom povidon K-30 je zvlášť výhodné spojivo. Spojivo sa pridáva do farmaceutického prostriedku podľa vynálezu v hmotnostnom pomere v rozmedzí 1 až 10 %.
Mazivo použité v prostriedku podľa vynálezu môže byť jedna alebo viac zlúčenín, ktoré sú schopné zabrániť problémom spojených s prípravou suchých foriem, ako sú problémy s lepením a/alebo zadretím, ktoré nastávajú pri strojoch v priebehu stlačovania alebo plnenia. Výhodné lubrifíkačné látky sú mastné kyseliny alebo deriváty mastných kyselín, napríklad stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, stearát horečnatý, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, stearát zinočnatý alebo kyselina stearová; hydrogenované rastlinné oleje, napríklad hydrogenovaný ricínový olej; polyalkylénglykoly, zvlášť polyetylénglykol; benzoát sodný alebo mastenec. Podľa tohto vynálezu sa výhodne používa stearát horečnatý. Mazivo je vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu obsiahnuté v hmotnostnom pomere v rozmedzí 0,2 až 5 %.
Antiadhézne činidlo prípadne používané v prostriedku podľa tohto vynálezu môže byť jedna alebo viac zlúčenín, ktoré sú schopné znížiť lepivý charakter formy, napríklad zabrániť priľnavosti na kovové povrchy. Výhodné antiadhézne činidlá sú zlúčeniny, ktoré obsahujú kremík, napríklad oxid kremičitý alebo mastenec. Antiadhézne činidlo môže byť obsiahnuté vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu v hmotnostnom pomere v rozmedzí 0 až 5 %.
Činidlo uľahčujúce tečenie prípadne používané v prostriedku podľa tohto vynálezu môže byť jedna alebo viac zlúčenín, ktoré sú schopné uľahčiť tečenie pripravenej formy. Výhodné činidlá uľahčujúce tečenie sú zlúčeniny, ktoré obsahujú kremík, napríklad koloidný a bezvodý oxid kremičitý alebo vyzrážaný oxid kremičitý. Činidlo uľahčujúce tečenie môže byť obsiahnuté vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu v hmotnostnom pomere v rozmedzí 0 až 15 %.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sú pripravené postupom mokrej granulácie. Vnútorná fáza sa týmto spôsobom pripravuje zmiešaním účinnej zložky, rozpúšťadla, spojiva, dezintegračného činidla, alkylsulfátu sodného a prípadne farbiva pri teplote okolia, potom sa zmáča granulačnou kvapalinou. Získaná mokrá hmota sa suší, potom kalibruje. Do suchých kalibrovaných zŕn sa pridáva potom jedna alebo viac prísad z vonkajšej fázy, ako je mazivo, a prípadne antiadhézne činidlo, činidlo uľahčujúce tečenie, a v krajnom prípade farbivo a/alebo aromatické činidlo.
Ako granulačná kvapalina sa používa čistená voda.
Podľa jedného z výhodných spôsobov uskutočnenia sa pri postupe mokrej granulácie do čistenej vody pridáva alkylsulfát sodný.
Tento vynález sa zvlášť týka farmaceutického prostriedku na orálne podávanie, obsahujúceho:
0,5 až 20 hmotnostných % zlúčeniny A v mikronizovanej forme,
0,05 až 0,5 hmotnostných % laurylsulfátu sodného,
2,5 až 10 hmotnostných % zosietenej sodnej soli karboxymetylcelulózy a farmaceutické vehikulá, pričom je tento prostriedok formovaný mokrou granuláciou.
Vo výhodnom uskutočnení sa vynález týka farmaceutického prostriedku na orálne podávanie spracovaný mokrou granuláciou a obsahujúcou :
- 0,5 až 20 hmotnostných % zlúčeniny A v mikronizovanej forme;
- 0,1 hmotnostných % laurylsulfátu sodného,
- 5 % zosietenej sodnej soli karboxymetylcelulózy,
- 1 až 10 hmotnostných % spojiva a
- 0,2 až 5 hmotnostných % maziva, pričom zvyšok do 100 % je tvorený rozpúšťadlom.
Zvlášť potom sa vynález týka farmaceutických prostriedkov vo forme želatínových kapsúl vyrobených mokrou granuláciou, ktoré majú jednu z nasledujúcich foriem, pričom obsahy sú vyjadrené v hmotnostných % :
(D
Vnútorná fáza mikronizovaná zlúčenina A 0,59 % kukuričný škrob 30 % monohydrát laktózy 200 mesh 60,78 % povidon K30 2,53 % zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy 5 %
Granulácia laurylsulfát sodný 0,1 % čistená voda Q. S.
Vonkajšia fáza stearát horečnatý 1 % (ii)
Vnútorná fáza mikronizovaná zlúčenina A 5,88 % kukuričný škrob 30 % monohydrát laktózy 200 mesh 55,49 % povidon K30 2,53 % zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy 5 %
Granulácia laurylsulfát sodný 0,1% čistená voda Q. S.
Vonkajšia fáza stearát horečnatý 1 % (iii)
Vnútorná fáza mikronizovaná zlúčenina A 17,64 % kukuričný škrob 30 % monohydrát laktózy 200 mesh 43,73 % povidon K30 2,53 % zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy 5 %
Granulácia laurylsulfát sodný 0,1% čistená voda Q. S.
Vonkajšia fáza stearát horečnatý 1 %
Príklady uskutočnenia vynálezu
Charakteristiky a výhody farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu budú bližšie objasnené v nasledujúcej príkladovej časti, v ktorej budú opísané konkrétne formy farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu a ich postup prípravy a použitia, pričom tieto príklady sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
TESTY
1. Test na rozpustnosť účinných zložiek
Rozpustnosť účinných zložiek bola meraná v rôznych vodných prostriedkoch. Okamžitá rozpustnosť bola určená pri teplote okolia stanovením rozpusteného obsahu. Získané výsledky vyjadrené v pg na mililiter sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
Účinná zložka Prostredie roztoku
Voda Voda+ + 10% etanolu Octový puferpH 73 Fosforečnanový puferpH 7,5
Zlúčenina A (základná) 1 1,2 1,9 1,6
Hydrochlorid (solvát) 37 10 54 0,5
Metánsulfonál (solvát) 39 48 54 0,9
Hydrogénsulfít 13 38 30 0,9
Paratoluénsulfonát 3,9 73 2,4 03
Fosforečnan U 7,5 0,9 0,7
Zlúčenina A solvát 0,7 0,9 13 0,9
Rovnako bola meraná rozpustnosť zlúčeniny A v rôznych rozpúšťadlách (tabuľka 2), a po riedení vo vode vo vzniknutých roztokoch (tabuľka 3).
Tabuľka 2
Rozpúšťadlo Rozpustnosť zlúčeniny A
Etanol 35 mg/ml
Polyetylénglykol 400 500 mg/ml
Polyetylénglykol 1500 pri 60 °C 80 mg/g
Tabuľka 3
Rozpúšťadlo Rozpustnosť zlúčeniny A Zriedenie vo vode Množstvo rozpustenej zlúčeniny A
teoretické namerané
Etanol 35 mg/ml 10% 33 mg/ml i3x io3 mgM
Polyetylénglykol 400 50 mg/ml 30% lórngriil 3xlR3 mg/ml
Polyetylénglykol 1500 pri 60 “C 80mgínl nerozpustný
2. Test na zmáčateľnosť
Zmáčateľnosť zlúčeniny A bola študovaná v rôznych formách s použitím metódy podľa H. Mohamda a kol., Labo Pharma. Problemes techniques, 1984, 32 (346), 284-289.
2.1. Vplyv postupu granulácie
Podľa tohto testu bola porovnávaná forma 1 získaná jednoduchým zmiešaním a forma 2 získaná mokrou granuláciou.
Forma 1
zlúčenina A 30 mg
modifikovaný kukuričný škrob 48 mg
monohydrát laktózy kryštalická extra jemná forma 70,1 mg
koloidný bezvodý oxid kremičitý 0,4 mg
stearát horečnatý 1,5 mg
Želatínová kapsula 150 mg
Forma 2
zlúčenina A 30 mg
modifikovaný kukuričný škrob 51 mg
monohydrát laktózy 200 mesh 83 mg
povidon K 30 4,3 mg
stearát horečnatý 1,7 mg
Želatínová kapsula 170 mg
Zmáčateľnosť meraná metódou H. Mohamada bola 22 mg2/s pre formu 1 a 110 mg2/s pre formu 2.
Týmto spôsobom postup mokrej granulácie zlepšil zmáčateľnosť o faktor 5.
2.2. Vplyv obsahu aktívnej zložky
Kvôli porovnaniu boli mokrou granuláciou pripravené formy, v ktorých obsah účinnej látky bol postupne 10 mg (forma 3) a 1 mg (forma 4).
Tabuľka 4
Forma 3 Forma 4
zlúčenina A 10 mg 1 mg
kukuričný škrob 51 mg 51 mg
monohydrát laktózy 200 mesh 103 mg 112 mg
povidon K30 4,3 mg 4,3 mg
stearát horečnatý 1,7 mg 1,7 mg
Želatínová kapsula 170 mg 170 mg
Forma 3 mala zmáčateľnosť 500 mg2/s.
Forma 4 mala zmáčateľnosť 1000 mg2/s.
Z uvedeného je zrejmé, že zmáčateľnosť je nepriamo úmerná množstvu účinnej zložky obsiahnutej vo forme. Tento fakt dokladá hydrofóbny charakter zlúčeniny A.
2.3. Vplyv vehikula
Mokrou granuláciou sa pripravilo niekoľko foriem a porovnali sa s porovnávacou formou rovnako pripravenou mokrou granuláciou.
Tabuľka 5
Forma
4 5 6 7
zlúčenina A 30 30 30 30 30
kukuričnýškrob 51 51 51 51 51
monohydrát laktózy 200 medi 83 83 83 83 83
povidon K30 43 43 43 43 43
laurylsulfät sodný 0,17 0,85
polyetylénglykol 6000 1,7 83
stearát horečnatý 1,7 1,7 1,7 1,7
zmáčateľnosť mgVs 600± +150 1200+300 2300+300 1100+200 1100+200
Iba laurylsulfát sodný s obsahom 0,5 % výrazným spôsobom zlepšil zmáčateľnosť.
Meranie zmáčateľnosti nebolo vhodné na štúdium vplyvu dezintegračného činidla ako je zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy.
3. Test na rozpúšťanie v prostredí žalúdka
Pri uskutočňovaní tohto testu bola študovaná kinetika rozpúšťania rôznych foriem v prostredí žalúdka pri teplote 37 °C vo fosforečnan-citrátovom pufri pri pH 3 počas 30 minút.
Pokiaľ bolo dávkované 40 miligramov zlúčeniny A do jedného litra testovaného prostredia, bolo zistené, že sa nerozpustilo žiadne množstvo tejto zlúčeniny.
S cieľom umožniť rozpustenie testovaných foriem bolo do prostredia pridané 0,2 % laurylsulfátu sodného ako tenzioaktívnej látky.
Tabuľka 6
Forma Amg Bmg Cmg Dmg
Vnútorná fáza
zlúčenina A 30,0 30,0 30,0 30,0
kukuričný škrob 51,0 51,0 51,0 51,0
monohydrát laktózy 200 mesh 83,0 83,0 83,0 83,0
povidonK30 43 43 43 43
lauiylsulfät sodný 0,17 0,85
polyetylénglykol 6000 1,7 8,5
zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy
čistená voda na zmáčanie Q. S. Q. S. Q. S. Q. S.
Vonkajšia fáza
stearát horečnatý 1,7 1,7 1,7 1,7
obsah želatínovej kapsuly 170,17 170,85 171,7 178,5
Tabuľka 6 (pokračovanie)
Forma Emg Fmg Gmg
Vnútorná fáza
zlúčenina A 30,0 30,0 30,0
kukuričný škrob 51,0 51,0 51,0
laktóza monohydrát 200 mesh 83,0 83,0 83,0
povidonK30 43 43 43
laurylsulfát sodný 0,17
polyetylénglykol 6000
zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy 83 83 4,25
čistená voda na zmáčanie Q. S. Q. S. Q. S
Vonkajšia fáza
stearát horečnatý 1,7 1,7 1,7
obsah želatínovej kapsuly 1783 178,67 17425
Pre každú formu bolo uskutočnených 6 pokusov a každých 5 minút bolo merané množstvo zlúčeniny A rozpustenej v danom prostredí.
V nasledujúcej tabuľke 7 sú uvedené priemerné hodnoty percentuálneho množstva rozpustenej zlúčeniny A a priemerné odchýlky vztiahnuté na túto hodnotu pre rôzne formy opísané v tabuľke 6.
Tabuľka 7
Bolo pozorované, že formy C a D, ktoré obsahujú postupne 1 % a 5 % polyetylénglykolu 6000 dosahujú maximálne rozpustenie až po 30 minútach.
Formy A a B, ktoré obsahujú postupne 0,1 % a 0,5 % laurylsulfátu sodného dosiahli maximálne hodnoty postupne po 20 a 30 minútach.
Navyše sú merané výsledky rozptýlené pre každú formu A, B, C alebo D.
Výsledky zistené pri formách E, F, G ukazujú vplyv prítomnosti zosietenej karboxymetylcelulózy na zvýšenie rozpúšťania.
Pri formách E a G obsahujúcich postupne 5 % a 2,5 % zosietenej sodnej soli karboxymetylcelulózy bolo pozorované, že sa 100 % zlúčeniny A rozpustilo postupne po 20 a 15 minútach a že výsledky sú relatívne rozptýlené v prvých 15 minútach.
Najlepšie výsledky poskytovala forma F, ktorá obsahovala súčasne 0,1 % laurylsulfátu sodného a 5 % zosietenej sodnej soli karboxymetylcelulózy. Po 15 minútach sa rozpustilo všetko množstvo zlúčeniny A a navyše odchýlka medzi výsledkami rôznych pokusov bola veľmi malá (odchýlka 2,3 až 1,5 medzi 15 a 30 minútami).
5. Hodnotenie transepiteálneho intestinálneho vstrebávania zlúčeniny A
Na mikroporéznych polykarbonátových filtroch potiahnutých kolagénom boli nanesené bunky Caco-2. Bunková monovrstva vytvorená na filtri dovolila potom separovať kompartment apikálny (simulujúci črevné prostredie) od bazálneho kompartmentu (simulujúceho krvnú cirkuláciu).
Kompozícia obsahujúca študovanú zlúčeninu bola umiestnená na apikálnej strane a bolo hodnotené vstrebávanie tejto zlúčeniny rozptýlenej alebo rozpustenej v Hankovom prostredí cez túto bunkovú priehradku meraním kinetiky prieniku zlúčeniny do bazálneho kompartmentu. Toto vodné prostredie s pH = 6,5 malo nasledujúce zloženie: NaCl = 8,0 g/1; KC1 = 0,4 g/1; CaCl2 = 0,19 g/1; MgCl2 = = 0,1 g/1; MgSO4 = 0,1 g/1; Na2HPO4 = 0,09 g/1; KH2PO4 = = 0,06 g/1; NaHCO3 = 0,35 g/1; glukóza = 1 g/1; červený fenol = 0,01 g/1.
Potom bol stanovený koeficient permeability P, v cm/s, ktorý charakterizuje rýchlosť prechodu molekuly cez membránu podľa vzťahu :
Čas (minút)j Množstvo rozpustenej zlúčeniny A v % (priemer)
A B C D
5 63,4(12,8) 633(24,6) 56,3(20,1) 61,9(17,0)
10 87,9(13,6) 87,6(133) 762(15,6) 74,7(15,6)
15 97,6(7,9) 94,6(9,7) 86,9(13,5) 81,6(16,0)
20 100,7(5,4) 96,6(7,7) 93,8(113) 88,1 (16,0)
25 102,1(42) 98,6(5,6) 97,8(7,7) 92,1 (15,2)
30 103,0(32) 99,8(3,7) 1002(5,1) 94,8(142)
Tabuľka 7 (pokračovanie)
Čas (minúty) Množstvo rozpustenej zlúčeniny A v % (priemer)
E F G
5 62,1 (83) 64,9(6,4) 69,8(72)
10 85,9(10,0) 96,7(43) 95,4(8,8)
15 97,6(5,9) 99,8(23) 100,4(52)
20 100,9(2,8) 100,7(2,1) 102,8(2,8)
25 101,6 (2,η 1013(1,9) 103,8(1,7)
30 102,1 (2,8) 101,7(1,5) 1042(1,6)
P = (da/dt) x (1/A.Co), v ktorom:
da/dt = zmena množstva testovanej zlúčeniny prechádzajúcej bunkovou monovrstvou ako funkcia času (mol/s),
A = povrch monovrstvy (cm2),
Co = počiatočná koncentrácia testovanej zlúčeniny (mol/1).
3.1. Koeficient permeability zlúčeniny A zavedenej do Hankovho prostredia v roztoku v DMSO
P = 96 x 10'7 cm/s
Takto zmeraná permeabilita zlúčeniny A v roztoku (v DMSO) znamená vnútornú charakteristiku zlúčeniny. Tento výsledok vyjadruje veľmi dobrú spôsobilosť zlúčeniny A k transepiteálnemu vstrebávaniu, pokiaľ je táto zlúčenina v roztoku.
3.2. Relatívna rýchlosť transepiteálneho intestinálneho prieniku zlúčeniny A
Podľa tohto testu bola meraná rýchlosť prieniku zlúčeniny A vo forme X a táto rýchlosť bola porovnaná s rýchlosťou prieniku zlúčeniny A v suspenzii.
Forma X:
zlúčenina A 30 mg
modifikovaný kukuričný škrob 51 mg
monohydrát laktózy 200 mesh 83 mg
povidon K30 4,3 mg
laurylsulfát sodný 0,17 mg
zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy 8,5 mg
stearát horečnatý 1,7 mg
Želatínová kapsula 178,67 mg
Fonna zlúčeniny A relatívnaiýchlosť prieniku
Zlúčenina A v suspenzii v Hankovom prostredí 1
Zlúčenina A vo fomte X 7
Príklad 1
Želatínová kapsula s obsahom účinnej látky 1 mg
Želatínová kapsula pripravená mokrou granuláciou, ktorá má nasledujúce zloženie :
Vnútorná fáza
mikronizovaná zlúčenina A 1 mg
kukuričný škrob 51 mg
monohydrát laktózy 200 mesh 103,33 mg
povidon K30 4,3 mg
zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy 8,5 mg
Granulácia
laurylsulfát sodný 0,17 mg
čistená voda Q. S.
Vonkajšia fáza
stearát horečnatý 1,7 mg
Biela nepriehľadná želatínová kapsula
s veľkosťou 3 celkom 170 mg
Príklad 2
Želatínová kapsula s obsahom účinnej látky 10 mg
Želatínová kapsula pripravená mokrou granuláciou, ktorá má nasledujúce zloženie:
Vnútorná fáza
mikronizovaná zlúčenina A 10 mg
kukuričný škrob 51 mg
monohydrát laktózy 200 mesh 94,33 mg
povidon K30 4,3 mg
zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy 8,5 mg
Granulácia
laurylsulfát sodný 0,17 mg
čistená voda Q. S.
Vonkajšia fáza
stearát horečnatý 1,7 mg
Biela nepriehľadná želatínová kapsula
s veľkosťou 3 celkom 170 mg
Príklad 3
Želatínová kapsula s obsahom účinnej látky 30 mg
Želatínová kapsula pripravená mokrou granuláciou, ktorá má nasledujúce zloženie:
Vnútorná fáza mikronizovaná zlúčenina A 30 mg kukuričný škrob 51 mg laktóza monohydrát 200 mesh 74,33 mg povidon K30 4,3 mg zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy 8,5 mg
Granulácia laurylsulfát sodný čistená voda
Vonkajšia fáza stearát horečnatý Biela nepriehľadná želatínová kapsula s veľkosťou 3 celkom
Príklad 4
Želatínová kapsula s obsahom účinnej látky 3(
Želatínová kapsula pripravená mokrou ktorá má nasledujúce zloženie:
Vnútorná fáza mikronizovaná zlúčenina A kukuričný škrob monohydrát laktózy 200 mesh povidon K30 zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy
Granulácia laurylsulfát sodný čistená voda
Vonkajšia fáza stearát horečnatý Biela nepriehľadná želatínová kapsula s veľkosťou 3 celkom
Príklad 5
Tableta s obsahom účinnej látky 1 mg
Vnútorná fáza mikronizovaná zlúčenina A kukuričný škrob laktóza monohydrát 200 mesh hydroxypropylmetylcelulóza 6 cP zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy
Granulácia laurylsulfát sodný čistená voda
Vonkajšia fáza stearát horečnatý Tableta celkom
Príklad 6
Tableta s obsahom účinnej látky 10 mg
Vnútorná fáza mikronizovaná zlúčenina A kukuričný škrob monohydrát laktózy 200 mesh hydroxypropylmetylcelulóza 6 cP sodná soľ karboxymetylškrobu laurylsulfát sodný
Granulácia čistená voda
Vonkajšia fáza stearát horečnatý Tableta celkom
Príklad 7
Tableta s obsahom účinnej látky 30 mg
Vnútorná fáza mikronizovaná zlúčenina A kukuričný škrob monohydrát laktózy 200 mesh
0,17 mg
Q. S.
1,7 mg
170 mg mg granuláciou, mg mg
73,65 mg
4,3 mg
8,5 mg
0,85 mg
Q. S.
1,7 mg
170 mg mg mg
130 mg mg mg mg
Q. S.
mg
200 mg mg mg
211,5 mg mg mg
1,5 mg
Q. S.
mg
300 mg mg mg
252 mg
SK 283265 Β6 monohydrát laktózy 200 mesh 60,78 % povidon K30 2,53 % zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy 5 %
Granulácia laurylsulfát sodný 0,1% voda Q. S.
Vonkajšia fáza stearát horečnatý 1 %
povidon K30 12 mg
zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy 20 mg
laurylsulfát sodný 2 mg
Granulácia
čistená voda Q. S.
Vonkajšia fáza
stearát horečnatý 4 mg
Tableta celkom 400 mg
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie účinnej zložky tvorenej N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1-(2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamidom vzorca:
    farmaceutický prijateľným solvátom, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
    - 0,5 až 20 hmotnostných % účinnej zložky v mikronizovanej forme,
    - 0,05 až 0,5 hmotnostných % alkyl sulfátu sodného, ktorého alkylový zvyšok obsahuje 8 až 12 uhlíkových atómov,
    - 2,5 až 10 hmotnostných % dezintegračného činidla a farmaceutické vehikulum, pričom tento prostriedok je spracovávaný mokrou granuláciou.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje :
    - 0,5 až 20 hmotnostných % N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3 -karboxamidu v mikronizovanej forme,
    - 0,05 až 0,5 hmotnostných % laurylsulfátu sodného,
    - 2,5 až 10 hmotnostných % zosietenej sodnej soli karboxymetylcelulózy.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje :
    - 0,5 až 20 hmotnostných % N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1-(2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamidu v mikronizovanej forme,
    - 0,1 hmotnostných % laurylsulfátu sodného,
    - 5 % zosietenej sodnej soli karboxymetylcelulózy,
    - 1 až 10 hmotnostných % spojiva,
    - 0,2 až 5 hmotnostných % maziva, pričom zvyšok do 100 %je tvorený rozpúšťadlom.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov laž3, vyznačujúci sa tým, že v tomto prostriedku je pri postupe mokrej granuläcie alkylsulfát sodný pridávaný do čistenej vody.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že je vo forme želatínových kapsúl, tabliet, vrecúšok alebo práškov.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je vo forme želatínovej kapsuly, ktorá má nasledujúce zloženie vyjadrené v hmotnostných %:
    Vnútorná fáza:
    N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid v mikronizovanej forme 0,59 % kukuričný škrob 30 %
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je vo forme želatínovej kapsuly, ktorá má nasledujúce zloženie vyjadrené v hmotnostných %:
    Vnútorná fáza
    N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid v mikronizovanej forme 5,88 % kukuričný škrob 30 % monohydrát laktózy 200 mesh 55,49 % povidon K30 2,53 % zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy' 5 %
    Granulácia laurylsulfát sodný 0,1 % voda Q. S.
    Vonkajšia fáza stearát horečnatý 1 %
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 vo forme želatínovej kapsuly, ktorá má nasledujúce zloženie vyjadrené v hmotnostných %:
    Vnútorná fáza N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamidu v mikronizovanej forme 17,64 % kukuričný škrob 30 % monohydrát laktózy 200 mesh 43,73 % povidon K.30 2,53 % zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy 5 %
    Granulácia laurylsulfát sodný 0,1 % voda Q. S.
    Vonkajšia fáza stearát horečnatý 1 %
    Koniec dokumentu
SK1309-99A 1997-03-28 1998-03-27 Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie účinnej zložky SK283265B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9703835A FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1997-03-28 Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
PCT/FR1998/000631 WO1998043636A1 (fr) 1997-03-28 1998-03-27 Composition pharmaceutique pour administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs s olvates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK130999A3 SK130999A3 (en) 2000-03-13
SK283265B6 true SK283265B6 (sk) 2003-04-01

Family

ID=9505295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1309-99A SK283265B6 (sk) 1997-03-28 1998-03-27 Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie účinnej zložky

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6893659B2 (sk)
EP (1) EP0969832B1 (sk)
JP (1) JP3805797B2 (sk)
KR (1) KR100479521B1 (sk)
CN (1) CN1126543C (sk)
AR (1) AR012160A1 (sk)
AT (1) ATE202703T1 (sk)
AU (1) AU740486B2 (sk)
BR (1) BR9808429A (sk)
CA (1) CA2284051C (sk)
CO (1) CO4950527A1 (sk)
CY (2) CY2275B1 (sk)
CZ (1) CZ292129B6 (sk)
DE (1) DE69801045T2 (sk)
DK (1) DK0969832T3 (sk)
DZ (1) DZ2453A1 (sk)
EE (1) EE04578B1 (sk)
ES (1) ES2161049T3 (sk)
FR (1) FR2761266B1 (sk)
GR (1) GR3036382T3 (sk)
HK (1) HK1022831A1 (sk)
HR (1) HRP980163B1 (sk)
HU (1) HU224838B1 (sk)
ID (1) ID22973A (sk)
IL (1) IL131818A (sk)
IS (1) IS1960B (sk)
MY (1) MY121733A (sk)
NO (1) NO321615B1 (sk)
NZ (1) NZ337736A (sk)
PL (1) PL191107B1 (sk)
PT (1) PT969832E (sk)
RS (1) RS49606B (sk)
RU (1) RU2193886C2 (sk)
SA (1) SA98190095B1 (sk)
SI (1) SI0969832T1 (sk)
SK (1) SK283265B6 (sk)
TR (1) TR199902236T2 (sk)
TW (1) TW565450B (sk)
UA (1) UA49056C2 (sk)
WO (1) WO1998043636A1 (sk)
ZA (1) ZA982609B (sk)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1353696T3 (da) * 2001-01-26 2007-04-10 Schering Corp Kombinationer af peroxisomproliferatoraktiveret receptor (PPAR)-aktivator(er) og sterolabsorptionsinhibitor(er) og behandlinger til vaskulære indikationer
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
WO2003077847A2 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
EP1556373A1 (en) * 2002-10-18 2005-07-27 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4041153B2 (ja) * 2003-05-07 2008-01-30 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドとその使用
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
WO2006025069A2 (en) 2004-07-12 2006-03-09 Cadila Healthcare Limited Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2875409B1 (fr) * 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
WO2006052608A2 (en) 2004-11-01 2006-05-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
RU2007123366A (ru) * 2004-11-24 2008-12-27 Мерк Энд Ко. Жидкие и полутвердые фармацевтические препаративные формы для перорального введения замещенного амида
JP2008523684A (ja) * 2004-12-07 2008-07-03 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ インテリジェントポースボタン
DK1868999T3 (da) 2005-04-06 2009-08-17 Hoffmann La Roche Pyridin-3-carboxamidderivater som omvendte CB1-agonister
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1745783A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
ES2348374B1 (es) * 2005-07-15 2011-08-02 Laboratorios Del Dr Esteve, S.A. Formulaciones farmaceuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos.
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007009682A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Oral pharmaceutical formulations comprising substituted pyrazoline compounds
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
AU2006279680B2 (en) 2005-08-11 2012-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US7875633B2 (en) 2005-08-24 2011-01-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
WO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ベンゾオキサチイン誘導体
AU2006312557B2 (en) 2005-11-10 2011-12-08 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
US7786144B2 (en) 2006-05-31 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists
CA2650622A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid cb1 receptor antagonists
US20070287734A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted pyrazole compounds with cannabinoid receptor activity
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
US20100076022A1 (en) * 2006-09-01 2010-03-25 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
EP1953144A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
FR2919868A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010008719A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-21 Schering Corporation Oral pharmaceutical formulations of vla-4 antagonists
CA2727914A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
AU2009277736A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
IT1390848B1 (it) * 2008-07-31 2011-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8592457B2 (en) 2008-10-30 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
IT1393930B1 (it) * 2009-02-25 2012-05-17 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
IT1395724B1 (it) 2009-02-25 2012-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
IT1394860B1 (it) 2009-07-22 2012-07-20 Kemotech S R L Composti farmaceutici
IT1396951B1 (it) * 2009-12-18 2012-12-20 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
BR112015002080A2 (pt) 2012-08-02 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou de prevenção de um transtorno, de uma condição ou de uma doença
EP2958562A4 (en) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
TWI767945B (zh) 2016-10-14 2022-06-21 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
US10554908B2 (en) * 2016-12-05 2020-02-04 Facebook, Inc. Media effect application
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US10562896B2 (en) 2017-05-31 2020-02-18 Chemocentryx, Inc. 6-5 fused rings as C5a inhibitors
US20190300526A1 (en) * 2018-04-02 2019-10-03 Chemocentryx, Inc. PRODRUGS OF FUSED-BICYCLIC C5aR ANTAGONISTS
SG11202104550WA (en) 2018-11-20 2021-05-28 Tes Pharma S R L INHIBITORS OF a-AMINO-ß-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
EP4200295A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Merck Sharp & Dohme LLC Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR656354A (fr) * 1927-11-07 1929-05-07 British Maxium Ltd Procédé de purification des métaux
US3951821A (en) * 1972-07-14 1976-04-20 The Dow Chemical Company Disintegrating agent for tablets
US5087454A (en) * 1990-07-30 1992-02-11 American Home Products Corporation Ibuprofen tablet
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5585115A (en) * 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
IL116674A (en) * 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CY2006005I2 (el) 2009-11-04
CN1126543C (zh) 2003-11-05
HRP980163A2 (en) 1998-12-31
RU2193886C2 (ru) 2002-12-10
MY121733A (en) 2006-02-28
ID22973A (id) 1999-12-23
PL335942A1 (en) 2000-05-22
ATE202703T1 (de) 2001-07-15
IS5190A (is) 1999-09-23
AU740486B2 (en) 2001-11-08
CZ292129B6 (cs) 2003-08-13
CZ344199A3 (cs) 2000-01-12
ES2161049T3 (es) 2001-11-16
CA2284051A1 (en) 1998-10-08
RS49606B (sr) 2007-06-04
AU7052798A (en) 1998-10-22
UA49056C2 (uk) 2002-09-16
HK1022831A1 (en) 2000-08-25
FR2761266B1 (fr) 1999-07-02
CN1251524A (zh) 2000-04-26
SK130999A3 (en) 2000-03-13
TW565450B (en) 2003-12-11
HRP980163B1 (en) 2002-10-31
ZA982609B (en) 1998-09-30
EE9900441A (et) 2000-04-17
PT969832E (pt) 2001-11-30
EP0969832B1 (fr) 2001-07-04
AR012160A1 (es) 2000-09-27
CY2006005I1 (el) 2009-11-04
DZ2453A1 (fr) 2004-07-14
CY2275B1 (en) 2003-07-04
KR20010005752A (ko) 2001-01-15
KR100479521B1 (ko) 2005-03-30
IS1960B (is) 2004-11-15
BR9808429A (pt) 2000-05-23
FR2761266A1 (fr) 1998-10-02
WO1998043636A1 (fr) 1998-10-08
JP2001517224A (ja) 2001-10-02
IL131818A (en) 2003-07-31
PL191107B1 (pl) 2006-03-31
HUP0001894A3 (en) 2002-01-28
NO321615B1 (no) 2006-06-12
DE69801045D1 (de) 2001-08-09
NO994706D0 (no) 1999-09-27
DE69801045T2 (de) 2002-03-14
TR199902236T2 (xx) 1999-12-21
CA2284051C (en) 2005-01-11
EP0969832A1 (fr) 2000-01-12
YU47099A (sh) 2002-06-19
NZ337736A (en) 2001-02-23
US20030003145A1 (en) 2003-01-02
IL131818A0 (en) 2001-03-19
JP3805797B2 (ja) 2006-08-09
SI0969832T1 (sk) 2001-12-31
NO994706L (no) 1999-11-25
EE04578B1 (et) 2006-02-15
HU224838B1 (en) 2006-03-28
CO4950527A1 (es) 2000-09-01
SA98190095B1 (ar) 2006-06-18
DK0969832T3 (da) 2001-10-22
GR3036382T3 (en) 2001-11-30
US6893659B2 (en) 2005-05-17
HUP0001894A2 (hu) 2001-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283265B6 (sk) Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie účinnej zložky
DE60200416T2 (de) Kombination von Carbidopa und Levodopa mit verzögerter Wirkstoffabgabe
DE69917866T2 (de) Bupropionhydrochlorid enthaltende Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE60210139T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend tegaserod
WO2015158854A1 (en) Oral dosage form of ketamine
DE60309839T2 (de) Feste lösung einer schwerwasserlöslichen substanz zur oralen verabreichung
US20140154330A1 (en) Spherical particles of clopidogrel bisulfate, pharmaceutical composition comprising the same, and preparation method thereof
US20030118647A1 (en) Extended release tablet of metformin
DE202009018024U1 (de) Quetiapin-Zusammensetzung
US5322698A (en) Process for the preparation of a tablet or dragee composition containing a heat-, light- and moisture-sensitive active ingredient having monoclinic crystal structure
KR20080080230A (ko) 무수 올란자핀 ⅰ형의 경구 제형
EP1850842A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen nebivolo und ein hydrophiles polymer
DE60303041T2 (de) Fosinopril-formulierung
EP2367536B1 (en) Controlled release pharmaceutical compositions comprising o-desmethyl-venlafaxine
DE60105243T2 (de) Oral anzuwendende tramadolhaltige Teilchen zur einmal täglichen Verabreichung
EA015440B1 (ru) Твердая лекарственная форма, содержащая полиморфную форму 1 клопидогрела гидросульфата
MXPA99008722A (en) Pharmaceutical composition for oral administration of a n-piperidino- 3-pyrazolecarboxamide derivative, its salts and their solvates

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140327