KR20080080230A - 무수 올란자핀 ⅰ형의 경구 제형 - Google Patents

무수 올란자핀 ⅰ형의 경구 제형 Download PDF

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KR20080080230A
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olanzapine
cellulose
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마르틴 이그나시오 디에즈
페레즈 카르멘 우베다
알바 파블로 파블로
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라보라토리오스 레스비, 에스.엘.
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Abstract

본 발명은 활성 물질로서 무수 올란자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제의 코어를 포함하고, 상기 코어가 필모겐제로서 작용하는 기능성 중합체로 피복되는 올란자핀의 고형 경구 제형에 관한 것이다. 이를 수득하는 방법은 i) 고형의 무수 올란자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 제공하는 단계, ii) 필모겐제로서 작용하는 기능성 중합체를 제공하는 단계, iii) 수성 매질 중에서 상기 기능성 중합체의 분산액을 제조하는 단계 및 iv) 단계 iii)에서 수득한 분산액을 단계 6472i)의 고체 형태에 도포하는 단계를 포함한다.
무수 올란자핀 I형, 부형제, 기능성 중합체, 착색, 폴리비닐 알콜

Description

무수 올란자핀 Ⅰ형의 경구 제형{Oral formulation of anhydrous olanzapine form I}
본 발명은 올란자핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염들 중의 하나의 경구 투여를 위한 신규한 고형 제형에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 코어 속의 활성 물질로서 무수 올라자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염들 중의 하나와 피막으로서 기능성 중합체(functional polymer)를 포함하는 올란자핀의 경구 투여를 위한 고형 제형에 관한 것이다.
올란자핀은 도파민 수용체 Dl, D2, D3, D4 및 D5에 대한 길항제, 세로토닌 5-HT2 및 5-HT3의 길항제, 및 알파-1-아드레날린제, 콜린제 및 H1 히스타민제로서 작용하는 화학식 I의 티에노벤조디아제핀이다.
Figure 112008053597225-PCT00001
올란자핀은 경구 투여용으로 수 개의 투여량(2.5, 5, 7.5, 10, 15mg)으로 시판되거나 정신분열증, 양극성 장애 또는 조증 상태(manic episodes)의 치료를 위한 주사용으로 10mg의 투여량으로 시판되는 항정신병 화합물이다. 그러나, 올란자핀 I형은 대사 가능하고 바람직하지 않은 착색을 야기하는 경향이 있는 한편, 최종 고형 제형의 적합한 균질도 또한 보장되어야 한다.
이러한 착색은 분말의 혼합물을 포함하는 특정 부형제가 올란자핀과 접촉하는 경우에 발생하고, 공기의 주위 환경 조건하에, 고온에서 및 습윤 환경에서 증가한다. 이러한 착색이 관련 물질 전체에서의 증가를 의미하는 것은 아니지만, 이는 상업적 목적으로 허용되지 않는다.
따라서, 스페인 특허 ES2164837T3(유럽 특허 EP 733367에 대응)의 목적은 충전제, 결합제, 붕해제, 적합한 연성을 보장하기 위한 무수 결합제, 및 윤활제와 철저히 혼합된 활성 물질로서의 올란자핀의 고형 경구 제형을 제공하는 것이고, 당해 고형 경구 제형은 균일성 및 물리적 안정성을 제공하고 바람직하지 않은 제형의 착색 현상을 효과적으로 방지하는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 메틸 아크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스를 포함하는 그룹으로부터 선택된 중합체로 피복된다.
특히, 상기 특허는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 중합체의 사용을 배제하고 있다. 또한, 상기 특허에 따르면, 제형은 II형으로 지칭되는 올라자핀의 가장 안 정한 무수 형태를 함유하는 것이 특히 바람직하다. 이의 제조를 위해 기재된 바람직한 방법은 수성 매질에서의 과립화에 의한 것이다.
또한, 국제 공개공보 제WO 04/035027호에는 착색되지 않고 균일성이 우수한 매우 안정한 제형이 제안되어 있다. 특히, 상기 특허공보에는 (a) 활성 물질로서의 올란자핀 또는 이의 염, (b) 단당류 및/또는 올리고당, (c) 다당류 및 임의로 기타 성분의 혼합물을 포함하는 제형이 기재되어 있다. 바람직한 올리고당은 락토스이고 바람직한 다당류는 셀룰로스이며, 미세결정성 셀룰로스를 함유하지 않는 제형이 바람직한데, 왜냐하면 이러한 형태의 셀룰로스는 흡습성이고 조성물의 안정성에 대해 역효과를 나타낼 수 있기 때문이다.
당해 문헌에 따르면, 착색 현상은 올란자핀의 수화물의 형성으로 인해 유발되며, 결과적으로, 이의 형성을 방지하기 위해서는 올라자핀을 함유하는 제형을 수득하는 방법이 용매를 사용하지 않고 수행되어야 하는 것으로 확신된다. 따라서, 상기 제형은 일단 올란자핀 또는 이의 염들 중의 하나가 언급된 부형제와 균질하게 혼합되면 직접 압축에 의해 제조된다.
국제 공개공보 제WO 05/009407호에는 올란자핀을 함유하는 제형의 바람직하지 않은 착색 문제를 방지하는 두 가지 방법이 기재되어 있다.
특히, 상기 공보에는 올란자핀 입자를 락토즈 및/또는 만니톨, 및 임의로 셀룰로스의 중합체 또는 비닐피롤리돈의 중합체로부터 선택된 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 충전제 및 하나 이상의 윤활제로부터 선택된 기타 약제학적으로 허용되는 부형제로 피복시키는 방법이 기재되어 있다. 또한, 상 기 공보에는 올란자핀의 정제를 카라기네이트(carrageenate), 나트륨 알기네이트, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 또는 산화티탄-활석 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부형제로 피복시키는 방법이 제안되어 있다.
코어를 수분으로부터 보호하는 수불용성 중합체를 사용하는 경우, 생리학적 매질에서의 활성 물질의 방출이 지연되는 단점이 있다. 그 중에서도 쉘락(검-락) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 중합체 기재 피막과 스테아르산의 사용을 언급할 수 있다.
따라서, 생리학적 pH에서 활성 물질의 생체이용률에 영향을 미치지 않으면서 올란자핀 I형을 안정화시키고 상업용으로 적합한 올란자핀의 경구 투여용 고형 제형에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
발명의 간단한 설명
본 발명의 제1 측면은 정제 코어 속의 활성 물질로서의 무수 올란자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제의 안정한 경구 투여용 고형 제형을 제공하는 것이며, 상기 코어는 필모겐제(filmogenic agent)로서 작용하는 기능성 중합체로 피복된다.
본 발명의 발명자들은 알칼리성 부형제의 경우에 제형의 안정성을 향상시키는 것 이외에, 제형을 필모겐 특성을 갖는 중합체로 피복하는 경우에 무수 올란자핀 I형의 착색의 안정성에 대한 놀라운 효과를 발견하였다.
본 발명의 제2 측면은 본 발명의 제1 측면에 따르는 제형의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 올란자핀을 함유하는 제형의 생리학적 매질에서의 생체이용률을 향상시키고 알칼리성 부형제를 사용함으로써 상기 제형의 안정성을 향상시킴으로써 제형의 착색 문제를 해결하는 것이다.
상기 목적에 따라서, 본 발명은 코어 속에 활성 물질로서의 무수 올란자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 상기 코어가 필모겐제로서 작용하는 기능성 중합체로 피복되어 있는 올란자핀의 고형 경구 제형을 제공한다.
본 발명의 발명자들은 필모겐제로서 작용하는 수성 매질에 가용성인 기능성 중합체를 갖는 피막을 사용함으로써 정제의 수증기에 대한 투과성이 낮아져서 환경으로부터의 수분 흡수율이 낮아지는 동시에 생리학적 매질에서의 중합체의 높은 용해도로 인해 활성 물질은 이의 생체이용률의 손실 없이 적합하게 방출될 수 있음을 발견하였다.
유리하게도, 폴리비닐 알콜이 필모겐제로서 바람직하지만 수증기에 대한 투과성이 낮고 생리학적 매질에서의 용해도가 높은 다른 제제 또한 본 발명의 제형에서 피막으로서 사용하기 위한 우수한 후보이다.
I형은 아래 표 1에 포함되어 있는 "°2θ" 위치, "d" 평면간 거리(interplanar distance) 및 상대 "I/Io" 세기를 특징으로 하는 X선 회절 패턴을 갖는다.
Figure 112008053597225-PCT00002
I형은 스페인 특허원 ES200401850(WO2006013435로서 공개)에 기재되어 있는 방법에 따라서 1:1:1/2 비율의 올란자핀/물/테트라하이드로푸란의 혼합 용매화물로부터 수득할 수 있다.
상기 방법은 1 내지 40mmHg, 바람직하게는 1 내지 20mmHg의 압력 및 10 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 40℃의 조절된 온도에서 용매화물을 진공 건조시킴을 포함한다. 상기 방법은 올란자핀 I형을 간단한 방식으로 최종 생성물(올란자핀 I형)의 높은 수율 및 높은 화학 순도(총 불순물의 양: HPLC에 의해 측정된 바에 따르면 0.3% 미만)로 및 높은 다형체 순도(II형 < 2%)로 제공한다. I형 생성물은 안정하게 잔류하며 주위 저장 조건하에 색 변화를 일으키지 않는다.
놀랍게도, 폴리비닐 알콜을 무수 올란자핀 I형과 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 정제 코어의 피막용 필모겐제로서 사용함으로써 코어를 효과적으로 피복시킬 수 있고 무수 올란자핀 I형의 안정성을 향상시킬 수 있으며 올란자핀을 함유하는 약제학적 형태에 문제가 되는 변색을 방지하거나 지연시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
폴리비닐 알콜의 수분 분리 특성으로 인해 수성 매질에 쉽게 용해되어 활성 화합물을 방출시킬 수 있는 수분 안정성 정제가 얻어질 수 있다. 이러한 특성은 무수 올란자핀 I형의 생리학적 매질에서의 용해 및 방출을 보조한다.
폴리비닐 알콜은 물에 가용성인 비독성 합성 중합체이고, 따라서 본 발명의 제형에 사용하기에 적합하다.
한편, 본 발명의 제1 측면에 따른 제형의 피막은 다음 부형제들 중의 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다: 불투명화제 10 내지 50%, 윤활제 5 내지 30%, 가소제 0.5 내지 5%, 증점제 0.1 내지 3% 및 충전제 0 내지 20%.
바람직하게는, 불투명화제 및 착색제는 이산화티탄, 탄산칼슘, 산화철, 알루미닉 레이크(aluminic lake) 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 윤활제는 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 스테아르산, 활석 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 가소제는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 대두 레시틴, 시트르산 에스테르 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 증점제는 크산탄 고무, 벤토나이트, 카라기네이트, 콜로이드성 실리카, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 말티톨, 수크로스 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 제1 측면에 따르는 제형의 코어는 다음 성분들 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 희석제 20 내지 80%, 붕해제 3 내지 15% 및/또는 윤활제 0.25 내지 5%.
본 발명에서, "희석제"는 당류(단당류 또는 올리고당, 다당류) 및/또는 이들의 산화 형태 및/또는 환원 형태; 각종 형태, 무수물, 1수화물, 응집형 또는 분무 형태의 락토즈; 만니톨; 셀룰로스 분말, 미세결정성 셀룰로스, 규산화 미세결정성 셀룰로스 또는 화학적으로 개질된 셀룰로스의 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스; 전분, 수크로스, 약제학적으로 허용되는 무기 화합물, 예를 들면, 이염기성 인산칼슘, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘, 산화마그네슘 또는 이들의 혼합물을 의미한다.
또한, 희석제의 공가공물(coprocessate), 예를 들면, 락토스와 셀룰로스 분말의 공가공물인 셀락토스(Cellactose®), 락토스와 미세결정성 셀룰로스의 공가공물인 마이크로셀락(Microcellac®)이 사용될 수 있다. 본 명세서에서, 이는 두 성분의 단순 혼합물이 아니며, 제조방법이 양쪽 성분의 특성을 변경시킬 수 있기 때문에 이는 혼합물로서 간주될 수 없다.
바람직하게는, 셀룰로스가 사용되고, 보다 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스 또는 마이크로셀락과 같은 이의 공가공물 중의 하나가 사용된다.
본 발명에서, "붕해제"는 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카멜로스, 전분, 나트륨 전분 카복시메틸, 카제인의 유도체 및 이들의 혼합물을 의미한다.
본 발명에서, "윤활제"는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 활석, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 이들의 혼합물을 의미한다. 바람직하게는, 스테아레이트가 사용되고, 보다 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트가 사용된다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에 따르는 제형은 무수 올란자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 임의로 상기한 약제학적으로 허용되는 부형제들 중의 하나 이상의 정제 코어를 포함하고, 상기 코어는 필모겐제 및 임의로 하나 이상의 불투명화제, 착색제, 윤활제, 가소제, 증점제 또는 충전제로 피복된다.
일부의 경우, 필모겐제로서 작용하는 기능성 피막을 사용함으로써 정제의 보호 및 포장 요건, 예를 들면, 수증기에 대해 불투과성인 기밀 포장(예: 유리병) 또는 환경으로부터 고체 형태를 보호하는 포장 재료(예: 발포팩)에 대한 요건을 감소시킨다.
본 발명의 한 양태에 있어서, 분리제와 철저히 혼합된 무수 올란자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 코어 속에 포함하는 올란자핀의 고형 경구 제형을 제공한다.
특히, 무수 올란자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 분리제는 제형에 존재하는 부형제가 알칼리성인 경우에 사용된다.
본 발명의 발명자들은 일부 부형제, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염 또는 인산염과 같은 알칼리성의 부형제를 사용함으로써 수분이 환경에 존재하는 경우에 올란자핀의 화학적 안정성에 대한 부정적인 영향을 가질 수 있음을 밝혀냈다.
놀랍게도, 올란자핀의 분리제를 사용함으로써 일부 부형제의 알칼리성으로 인한 이의 분해 가능성을 막을 수 있다. 분리제를 활성 물질과 철저히 혼합한 후, 나머지 부형제를 가한다.
분리제는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산, 고급 지방산의 에스테르 또는 에테르, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 글리세릴 베헤네이트가 바람직하다.
본 발명의 제2 측면에 따라서, 첨부된 청구항 1에 정의된 올란자핀의 경구 투여용 고형 제형을 수득하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제1 측면에 따르는 제형의 제조방법은
i) 고형의 무수 올란자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 제공하는 단계,
ii) 필모겐제로서 작용하는 기능성 중합체를 제공하는 단계,
iii) 수성 매질 중에서 상기 기능성 중합체의 분삭액을 제조하는 단계 및
iv) 단계 iii)에서 수득한 분산액을 단계 i)의 고체 형태에 적용하는 단계를 포함한다.
놀랍게도, 피막 제조용 수성 매질의 사용은 고체 형태의 안정성에 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었고, 관련 물질을 증가시키지 않을 뿐만 아니라 무수 올란자핀 I형의 다형의 변화도 검측되지 않았다.
바람직하게는, 수성 매질은 물이다. 그럼에도 불구하고, 본 발명은 단쇄 알콜과 같은 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 염소화 유도체, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 아세톤 또는 이들의 물과의 혼합물의 존재를 제공한다.
알려진 바와 같이, 고체 형태, 특히 정제를 제조하는 수 개의 방법이 존재하고, 예를 들면, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 직접 압축이 있다.
그럼에도 불구하고, 본 발명의 발명자들은 무수 올란자핀 I형을 변형시키지 않고 유지하면서 정제의 균일성을 보장하는 정제의 최상의 제조방법은 용매의 사용을 피하는 방법임을 밝혀냈다.
바람직하게는, 고체 형태는 정제이고, 보다 바람직하게는 상기 정제는 직접 압축 또는 건식 과립화에 의해 얻어졌다.
직접 압축법은 용매의 부재하에 활성 물질과 부형제와의 친밀한 혼합물을 제조한 후, 압축하는 것으로 이루어진다. 건식 과립화 방법에서, 과정은 목적하는 크기의 과립이 얻어질 때까지 얻어진 정제를 분쇄한 후, 추가의 부형제를 이에 첨가하여 다시 압축시키는 것이다.
본 발명의 발명자들은 올란자핀 I형의 정제를 얻기 위한 직접 압축법을 사용하는 경우, 사용된 다형 형태에 영향을 미치지 않고, 이에 따라 I형이 안정하게 잔류하는 한편 검출 가능한 양의 다형 II형의 형성이 관찰되지 않음을 X선 회절 연구를 통해 밝혀냈다.
본 발명의 한 양태에 있어서, 무수 올란자핀 I형의 경구 투여용 고형 제형을 얻는 것은 단계 i)을 두 단계로, 즉 i-1) 무수 올란자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 분리제와의 혼합물을 제조하는 단계 및 i-2) 기타 부형제를 단계 i-1)에서 얻은 혼합물에 가하여 고체 형태를 제공하는 단계로 수행하고, 상기한 나머지 단계 ii), iii) 및 iv)를 수행함을 포함한다.
결과
안정성의 조사를 추가의 보호 없이(40℃/상대 습도 75%) 샘플에 대해 수행하였고, 필모겐제로서 작용하는 중합체, 특히 폴리비닐 알콜로 피복된 올란자핀 I형의 정제가 생성물의 분해 또는 정제의 물리적 특성(외관, 색상)의 손실이 관찰되지 않으면서 1개월 이상 안정한 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명은 적합한 부형제 및 피막, 바람직하게는 폴리비닐 알콜을 사용함으로써 정제 중의 올란자핀 I형을 안정화시켜 상업용으로 적합한 제형을 제공한다.
본 발명에 따르는 제형은 전형적인 저장 조건하에 다형 형태에 대한 변화도 검측되지 않고 색상의 변화도 검측되지 않으면서 올란자핀 I형을 안정화시키는 한편, 피막에 사용된 중합체는 활성 물질의 생체이용률을 저해하지 않는다.
본 발명의 비제한적인 예로써 다양한 측면의 바람직한 양태를 개설하는 몇몇 실시예가 이어서 제공된다.
올란자핀은 수 개의 투여량으로 시판된다. 제공되는 실시예는 올란자핀 2.5mg을 사용하여 수행되었고, 이는 당해 투여량이 대부분의 안정성 문제를 나타내는 저투여량 형태인, 당해 활성 물질의 최소량을 갖는 투여 형태이기 때문이다. 보다 다량의 올란자핀(5, 7.5, 10, 15 및 20mg)을 갖는 조성물에 필요한 부형제의 양은 2.5mg 투여형에 사용된 부형제의 양에 비례한다.
실시예 1 및 2
올란자핀 2.5 mg 함유 막 피복된 정제
정제당 정량적 조성:
코어: 실시예 1 실시예 2
1 올란자핀 I형 2.50mg 2.50mg
2 락토스 1수화물 60.39mg 60.39mg
3 미세결정성 셀룰로스 20.14mg 20.14mg
4 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스 3.60mg 3.60mg
5 크로스포비돈 2.70mg 2.70mg
6 무수 콜로이드성 실리카 0.23mg 0.23mg
7 마그네슘 스테아레이트 0.45mg 0.45mg
피막:
8 피막용 제제 --- mg 3.00mg
상기 피막용 제제는 오파드라이(Opadry®)로서 시판되고 있거나, 폴리비닐 알콜 30 내지 70%, 불투명화제 및 착색제, 예를 들면, 양쪽 특성을 나타내는 이산화티탄 10 내지 50%, 윤활제, 예를 들면, 활석 5 내지 30%, 가소제, 예를 들면, 대두 레시틴 0.5 내지 5% 및 증점제, 예를 들면, 크산탄 고무 0.1 내지 3%를 포함하는 혼합물로부터 얻을 수 있다.
제조방법:
a) 성분(1) 내지(6)을 칭량하고 0.5mm의 메쉬 크기의 체로 체질한다.
b) 단계 a)의 물질을 균질한 혼합물이 수득될 때까지 적합한 믹서에서 혼합한다.
c) 마그네슘 스테아레이트를 칭량하고 0.3mm 메쉬 크기의 체로 체질한 후, 단계 b)에서 얻은 균질한 혼합물에 혼입시키고 전체를 대략 5분 동안 혼합한다.
d) 단계 c)에서 얻은 분말의 혼합물을 적합한 펀치가 장착된 타정기에서 압축시킨다.
e) 피막 제제(8)를 진탕시켜 이를 충분량의 정제수에 분산시킴으로써 고형물의 농도가 5 내지 20%, 바람직하게는 약 8%인 분산액을 얻는다.
f) 단계 e)에서 얻은 수성 분산액을 단계 d)에서 얻은 정제 위에 적합한 피복 장치를 사용하여 분무함으로써 도포한다.
실시예 1 및 2의 정제(피복되지 않은 정제와 막 피복된 정제)를 사용하여 용해 시험을 수행하였다. 용해 시험에서 얻은 결과(표 1에 기재)는 두 실시예의 정제에 대한 용해 프로파일의 유사성을 보여주고, 이로부터 피막의 존재로 인해 정제의 방출 특성이 변화되지 않는 것으로 판명되었다.
표 2 - 실시예 1의 정제(피복되지 않은 정제) 및 실시예 2의 정제(피복된 정제)를 사용하여 수행된 용해 시험에서 얻은 용해된 투여량의 비율(%). 시험을 수행하기 위한 조건: 장치, Ph. Eur. 패들, 50 r.p.m., 용해 매질, 인산염 완충 용액 pH 6.8. 제시된 결과는 6개의 정제의 평균값이다.
피복되지 않은 정제 피복된 정제
시간(min) 용해율(%) CV% 용해율(%) CV%
15 30 60 82.08 3.11 93.12 2.49 100.00 1.79 73.70 3.58 90.08 7.20 100.00 5.45
실시예 3 및 4
올란자핀 2.5 mg 함유 막 피복된 정제
정제당 정량적 조성
코어 실시예 3 실시예 4
1 올란자핀 I형 2.50mg 2.50mg
2 미세결정성 셀룰로스 60.39mg 58.37mg
3 인산칼슘 2수화물 20.14mg 19.45mg
4 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스 3.60mg 3.60mg
5 글리세릴 베헤네이트 ---mg 2.70mg
6 크로스포비돈 2.70mg 2.70mg
7 무수 콜로이드성 실리카 0.23mg 0.23mg
8 마그네슘 스테아레이트 0.45mg 0.45mg
피막:
8 폴리비닐 알콜 기재 피막용
시판 제제(오파드라이) 3.00mg 3.00mg
제조방법:
a) 성분(1) 내지 성분(7)을 칭량하고 메쉬 크기 0.5mm의 체로 체질한다.
b) 단계 a)의 물질을 적합한 혼합기에서 혼합하여 균질한 혼합물을 얻는다. 윤활제로서 글리세릴 베헤네이트를 또한 포함하는 실시예 4에서, 성분(1)과 성분(5)를 먼저 혼합하고, 나머지 물질 (2), (3), (4), (6) 및 (7)을 이어서 가한다.
c) 마그네슘 스테아레이트를 칭량하고 메쉬 크기 0.3mm의 체로 체질한 후, 단계 b)에서 수득한 균질한 혼합물에 혼입시키고, 대략 5분 동안 전체를 혼합한다.
d) 단계 c)에서 얻은 분말의 혼합물을 적합한 펀치가 장착되어 있는 타정기에서 압축시킨다.
e) 시판 제제(10)을 충분량의 정제수 속에서 진탕시켜 분산시킴으로써 고형물 농도가 약 8%인 분산액을 달성한다.
f) 단계 e)에서 얻은 수성 분산액을 단계 d)에서 얻은 정제 위에 적합한 피복 장치를 사용하여 분무함으로써 도포한다.
기재된 실시예 3 및 4에 따라서 얻어진 정제는 느슨하게 저장되고 다음 조건하에 1개월 동안 환경에 노출된다:
- 40℃ ±2℃ /75% 상대습도 ±5% 상대습도
- 50℃
기재된 조건하에 개시시 및 1개월 후에 정제에 대해서 특히 착색에 주목해서 외관 및 관련 물질을 조사하였다.
모니터링 기간 동안, 정제에서 탈색 징후는 검측되지 않았고, 전체 관련 물질에 대해 얻어진 결과를 아래 표에 기재한다.
전체 관련 물질
실시예 3 실시예 4
개시(최근에 제조된 정제) 0.07% 0.03%
40℃±2℃/75% 상대습도 ±5% 상대습도에서 1개월 0.46% 0.28%
50℃에서 1개월 0.27% 0.14%
실시예 5 및 6
올란자핀 2.5 mg 함유 막 피복된 정제
정제당 정량적 조성
정제 실시예 5 실시예 6
1 올란자핀 I형 2.50mg 2.50mg
2. 락토스 1수화물 79.63mg --- mg
2 미세결정성 셀룰로스 --- mg 40.27mg
3 옥수수 전분 --- mg 40.26mg
4 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스 --- mg 3.60mg
5 포비돈 4.50mg --- mg
6 크로스포비돈 2.70mg 2.70mg
7 무수 콜로이드성 실리카 0.23mg 0.23mg
8 마그네슘 스테아레이트 0.45mg 0.45mg
제조방법:
a) 성분(1) 내지 성분(7)을 칭량하고 메쉬 크기 0.5mm의 체로 체질한다.
b) 단계 a)의 물질을 적합한 혼합기에서 혼합하여 균질한 혼합물을 달성한다.
c) 마그네슘 스테아레이트를 칭량하고 메쉬 크기 0.3mm의 체로 체질한 후, 이를 단계 b)에서 얻은 균질한 혼합물에 혼입시키고, 대략 5분 동안 전체를 혼합한다.
d) 단계 c)에서 얻어진 분말의 혼합물을 적합한 펀치가 장착된 타정기에서 압축한다.
이렇게 수득한 정제 1/2에 대하여 실시예 1 내지 4에서와 같이 폴리비닐 알콜 기재 피복물을 도포하는 한편, 나머지 1/2은 피복 없이 둔다.
기재된 실시예 5 및 6에 따라서 수득한 막 피복된 정제 및 피복되지 않은 정제를 느슨하게 저장하고 다음 조건하에 1개월 동안 환경에 노출시켰다: 50℃
기재된 조건하에 개시시 및 1개월 후에 정제에 대해 다음 파라미터를 조사하였다: 외관, 특히 착색에 주목 및 전체 관련 물질.
모니터링 기간 말기에 피복된 정제와 피복되지 않은 정제에 대해서 발견된 불순물의 양에 있어서는 유의한 차이가 검측되지 않았지만, 피복되지 않은 정제의 외관의 변화가 관찰되었는데, 황토색 착색을 명확히 인식할 수 있는 반면, 피복된 정제의 경우에는 외관의 변화가 관찰되지 않았다.

Claims (19)

  1. 활성 물질로서의 무수 올란자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제의 코어를 포함하고, 상기 코어가 필모겐제로서 작용하는 기능성 중합체로 피복되어 있는 올란자핀의 고형 경구 제형.
  2. 제1항에 있어서, 기능성 중합체가 폴리비닐 알콜인 제형.
  3. 제1항에 있어서, 피막이 불투명화제 및 착색제 10 내지 50%, 윤활제 5 내지 30%, 가소제 0.5 내지 5%, 증점제 0.1 내지 3% 및 충전제 0 내지 20% 중의 하나 이상을 추가로 포함하는 제형.
  4. 제3항에 있어서, 불투명화제 및/또는 착색제가 이산화티탄, 탄산칼슘, 산화철, 알루미닉 레이크 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 제형.
  5. 제3항에 있어서, 윤활제가 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 스테아르산, 활석 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 제형.
  6. 제3항에 있어서, 가소제가 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 대두 레시틴, 시트르산 에스테르 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 제형.
  7. 제3항에 있어서, 증점제가 크산탄 고무, 벤토나이트, 카라기네이트, 콜로이드성 실리카, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 말티톨, 수크로스 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 제형.
  8. 제1항에 있어서, 코어가 희석제 20 내지 80%, 붕해제 3 내지 15% 및/또는 윤활제 0.25 내지 5% 중의 하나 이상을 추가로 포함하는 제형.
  9. 제8항에 있어서, 희석제가 당류 및/또는 이의 산화 및/또는 환원 형태; 각종 형태, 무수물, 1수화물, 응집형 또는 분무 형태의 락토즈; 만니톨; 셀룰로스 분말, 미세결정성 셀룰로스, 규산화 미세결정성 셀룰로스 또는 화학적으로 개질된 셀룰로스의 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스; 전분, 수크로스, 약제학적으로 허용되는 무기 화합물, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 제형.
  10. 제8항에 있어서, 붕해제가 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카멜로스, 전분, 나트륨 전분 카복시메틸, 카제인의 유도체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 제형.
  11. 제8항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리 세릴 팔미토스테아레이트, 활석, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 제형.
  12. 제1항에 있어서, 무수 올란자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 분리제와 철저히 혼합되는 제형.
  13. 제12항에 있어서, 분리제가 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산, 고급 지방산의 에스테르 또는 에테르, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 제형.
  14. 제13항에 있어서, 분리제가 글리세릴 베헤네이트인 제형.
  15. i) 고형의 무수 올란자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 제공하는 단계,
    ii) 필모겐제로서 작용하는 기능성 중합체를 제공하는 단계,
    iii) 수성 매질 중에서 상기 기능성 중합체의 분산액을 제조하는 단계 및
    iv) 단계 iii)에서 수득한 분산액을 단계 i)의 고체 형태에 도포하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 제형의 수득 방법.
  16. 제15항에 있어서, 수성 매질이 물인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 고체 형태가 정제인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 i)이
    i-1) 무수 올란자핀 I형 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 분리제와의 혼합물을 제조하는 단계 및
    i-2) 단계 i-1)에서 수득한 혼합물에 기타 부형제를 첨가하여 고체 형태를 제공하는 단계의 두 단계로 수행되고, 나머지 단계 ii), iii) 및 iv)가 진행되는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 분리제가 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산, 고급 지방산의 에스테르 또는 에테르, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
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