EP1850842A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen nebivolo und ein hydrophiles polymer - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzungen nebivolo und ein hydrophiles polymer

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EP1850842A1
EP1850842A1 EP06706764A EP06706764A EP1850842A1 EP 1850842 A1 EP1850842 A1 EP 1850842A1 EP 06706764 A EP06706764 A EP 06706764A EP 06706764 A EP06706764 A EP 06706764A EP 1850842 A1 EP1850842 A1 EP 1850842A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
nebivolol
composition according
composition
hydrophilic polymer
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06706764A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Schumann Christof
Renz Jessica
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stada Arzneimittel AG
Original Assignee
Stada Arzneimittel AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Stada Arzneimittel AG filed Critical Stada Arzneimittel AG
Publication of EP1850842A1 publication Critical patent/EP1850842A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
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    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to solid pharmaceutical compositions comprising the active ingredient nebivolol or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • Nebivolol the chemical name of which is ( ⁇ ) - [R * [S * [S * - (S * )]]]] - ⁇ , ⁇ ⁇ - [imino-bis (methylene) bis- [6-fluoro-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] is a highly selective ßr receptor antagonist which also has vasodilatory properties. Compared to other cardioselective beta-blockers nebivolol does not lead to a significant narrowing of the bronchi, so it is particularly suitable for the production of antihypertensives.
  • Nebivolol and process for its preparation are described in the European patent applications EP 0 145 067 A and especially EP 0 334429 A.
  • Nebivolol pharmaceutical compositions containing them are currently marketed in Germany under the designation "Bystolic ®" in the form of tablets.
  • European Patent Application EP 0 145 067 A describes a tablet formulation which, in addition to the active ingredient and other customary auxiliaries, must include sodium dodecylsulfate (also referred to as "SDS") SDS is a surface-active substance, ie a wetting agent is to be increased by the addition of which the solubility of the drug. also of marketed "Bystolic ®” tablets contain polysorbate 80 with such a wetting agent.
  • wetting agents has various disadvantages. So they show because of their high irritation potential, especially against mucous membranes, a poor compatibility. Furthermore, they can adversely affect the stability of dosage forms because they can interact with drugs and / or adjuvants. Finally, the production of wetting forms containing wetting agents, in particular by wet granulation, can be problematic because foaming may occur.
  • the object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions comprising nebivolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which ensure an improved release of the active ingredient.
  • nebivolol or its salts containing formulation should be specified, in which the addition of wetting agents can be completely dispensed with in order to avoid the associated disadvantages.
  • the formulations according to the invention are solid dosage forms such as, for example, suppositories, granules, pellets or, more preferably, tablets.
  • the tablet formulations according to the invention can be produced, for example, by means of direct compression, dry granulation or wet granulation. Particularly preferred is the preparation of the tablets according to the invention by means of wet granulation.
  • Hydrophilic polymers to be used according to the invention are in particular those polymers which have solubilizing or hydrotropic properties, for example polyvinylpyrrolidones, polyvinyl alcohols or polyethylene glycols.
  • Preferred polyvinyl pyrrolidones are the products available under the trade names Kollidon 12, 17, 25, 30 and 90, respectively.
  • Polyvinyl alcohols to be used in the present invention are available under the trade names Elvanol, Gelvatol, Lemol, Mowiol, Pe-ve-gel, Polyviol, Vinaviol, Vinol 125 and Vinylone.
  • Preferred polyethylene glycols are those of the Macrogol series, in particular Macrogol 200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 3000, 3350, 4000, 6000, 8000, 20,000 and 35,000, respectively.
  • hydrophilic polymers are the polyvinylpyrrolidones obtainable under the trade names Kollidon 25 and Kollidon 30, the polyvinyl alcohol available under the trade name Mowiol 04 / Ml and also polyethylene glycol 4000.
  • the hydrophilic polymer is added as a binder to the granulation liquid used for the granulation.
  • the content of hydrophilic polymer is preferably between 0.5 and 25 wt .-%, based on the weight of the formulation.
  • the novel formulations lierungen further adjuvants, which are known in the art for the preparation of the desired drug form per se.
  • suppositories these are, for example, waxes and triglycerides
  • additional binders such as, for example, hydroxypropylmethylcellulose, lubricants and lubricants such as magnesium stearate or silica
  • fillers such as lactose or microcrystalline cellulose, dyes and, if used Tablets, conventional coating materials.
  • the tablets according to the invention contain at least one conventional disintegrant, by the addition of which the release of the active ingredient from the preparation is additionally promoted.
  • the disintegrant content of the composition is between 0.5 to 35% by weight, again based on the weight of the formulation.
  • the disintegrant can be incorporated intra- and / or extragranular.
  • Particularly preferred disintegrants are sodium starch glycolate, sodium carboxymethylcellulose (croscarmellose sodium) and crospovidone, but it is also possible to use other disintegrants known to those skilled in the art, such as microcrystalline cellulose or starch.
  • the active substance nebivolol is present in its free form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt in the formulations according to the invention.
  • Suitable acid addition salts include the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the nitrate, the phosphate and salts of organic acids, such as the acetate, mesylate, besylate and others.
  • the compositions according to the invention particularly preferably contain nebulolol hydrochloride.
  • the active ingredient is preferably contained in micronized form, wherein the micronization can be carried out by conventional methods, for example by means of grinding in suitable mills or sieving by means of suitable sieves.
  • the micronization can be carried out by conventional methods, for example by means of grinding in suitable mills or sieving by means of suitable sieves.
  • at most 50% of the active substance particles have a diameter of more than 10 ⁇ m, preferably more than 8 ⁇ m, with at most 10% of the particles having a diameter of more than 20 ⁇ m.
  • the specific one Surface of the micronized active ingredient is preferably at least 2x 10 m J- / Ikg, more preferably at least 3 x 10 3 m 2 / kg.
  • the active ingredient content of the compositions according to the invention is preferably between 0.5 and 25% by weight, based on the weight of the total formulation;
  • the formulations preferably contain between 0.1 and 50 mg of active ingredient.
  • a dosage unit according to the invention contains 1, 5 or 10 mg of the active ingredient, calculated on the basis of the free nebivolol base.
  • composition according to the invention is that they have no
  • compositions according to the invention have content of a wetting agent such as polysorbates from the TWEEN ® series or other surfactants from the SPAN ® series or SDS.
  • a wetting agent such as polysorbates from the TWEEN ® series or other surfactants from the SPAN ® series or SDS.
  • Another essential feature of the compositions according to the invention is that the active ingredient is released much faster than from previously known compositions.
  • the active ingredient is released from the erf ⁇ ndungs- compositions according to 30 minutes to more than 80%.
  • the active ingredient is released after 15 minutes to at least 75%, more preferably after 10 minutes to at least 75% and particularly preferably after 5 minutes to at least 75% from the tablets of the invention (measured according to Ph.Eur., Method 2.9.3, Blattrühepparatur, 0.1 N HCl, 50 rpm).
  • Example 1 Tablets of the following composition are prepared:
  • the preparation is carried out by sieving and mixing micronised nebivolol HCl (at least 90% ⁇ 20 ⁇ m, specific surface area> 2000 m 2 / kg), lactose monohydrate, partially pregelatinized maize starch and a portion of croscarmellose sodium.
  • polyvinylpyrrolidone (Kollidon 25) is dissolved in water.
  • the mixture is granulated with the polyvinylpyrrolidone solution and the wet granules are sieved.
  • the granules are dried and then sieved.
  • Croscarmellose sodium, crospovidone and silica fumed are sieved and mixed with the resulting granules; Magnesium stearate is added to the resulting mixture.
  • the resulting mixture is compressed into tablets.
  • the preparation is made by sieving and mixing micronised nebivolol HCl, lactose monohydrate, partially pregelatinized cornstarch and a portion of croscarmellose sodium.
  • polyvinylpyrrolidone (Kollidon 30) is dissolved in water. Then, the mixture is granulated with the polyvinylpyrrolidone solution and the wet granules are sieved. The granules are dried and then sieved. Croscarmellose sodium and silica fumed are sieved and mixed with the resulting granules; Magnesium stearate is added to the resulting mixture. Finally, the resulting mixture is compressed into tablets.
  • the preparation is made by sieving and mixing nebivolol HCl, lactose monohydrate and partially pregelatinized cornstarch.
  • polyvinylpyrrolidone Kerdon 90
  • the mixture is granulated with the polyvinylpyrrolidone solution and the wet granules are sieved.
  • the granules are dried and then sieved.
  • Sodium starch glycolate and silica fumed are sieved and mixed with the resulting granules; Magnesium stearate is added to the resulting mixture.
  • the resulting mixture is compressed into tablets.
  • the preparation is made by sieving and mixing nebivolol HCl, lactose monohydrate, partially pregelatinized maize starch and part of croscarmellose sodium.
  • polyvinyl alcohol Movable Polyvinyl alcohol (Mowiol 04 / Ml) is dissolved in water.
  • the mixture is granulated with the polyvinylpyrrolidone solution and the wet granules are sieved.
  • the granules are dried and then sieved.
  • Croscarmellose sodium and silica fumed are sieved and mixed with the resulting granules; Magnesium stearate is added to the resulting mixture.
  • the resulting mixture is compressed into tablets.
  • the preparation is made by sieving and mixing nebivolol HCl, lactose monohydrate and partially pregelatinized cornstarch.
  • Polyethylene glycol 4000 (Macrogol 4000) is dissolved in water in parallel. Then the mixture is granulated with the polyethylene glycol 4000 solution and the wet granules are sieved. The granules are dried and then sieved. Croscarmellose sodium and silica fumed are sieved and mixed with the resulting granules; Magnesium stearate is added to the resulting mixture. Finally, the resulting mixture is compressed into tablets.
  • Example 1 To determine the release of active ingredient from the tablets according to the invention, the formulation according to Example 1 according to the European Pharmacopoeia in the current version, Method 2.9.3, Blattrühpparatur or in the U.S. Pat. Pharmacopeia (USP) as amended, Chapter (711) Dissolution, Apparatus 2, subjected to a defined test.
  • the medium used was 0.1 N hydrochloric acid; the revolution speed was 50 rpm.

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Abstract

Die Erfindung betrifft fest pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Nebivolol mit verbesserter Freisetzung des Wirkstoffes. Die Zusammensetzungen enthalten ein hydrophiles Polymer wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder Polyethylenglycol und sind frei von Netzmitteln.

Description

STADA ARZNEIMITTEL AG
PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN UMFASSEND NEBIVOLOL UND EIN HYDROPHILES POLYMER
Die vorliegende Erfindung betrifft feste pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend den Wirkstoff Nebivolol oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Nebivolol, dessen chemische Bezeichnung (±)-[R*[S*[S*-(S*)]]]-α, αΛ-[Imino- bis(methylen) bis-[6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol] lautet, ist ein hochselektiver ßr Rezeptorantagonist, der auch vasodilatatorische Eigenschaften aufweist. Gegenüber anderen kardioselektiven Betablockern führt Nebivolol nicht zu einer nennenswerten Verengung der Bronchien, so dass er für die Herstellung von Antihypertonika besonders geeignet ist.
BESTATIGUNGSKOPIE Nebivolol und Verfahren zu dessen Herstellung werden in den europäischen Patentanmeldungen EP 0 145 067 A und vor allem EP 0 334429 A beschrieben. Nebivolol enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen werden in Deutschland derzeit unter der Kennzeichnung „Nebilet®" in Form von Tabletten vertrieben.
Ein wesentliches Problem bei der Entwicklung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen umfassend Nebivolol oder eines Salzes davon liegt in deren schlechten Löslichkeit und, damit einhergehend, der schlechten Freisetzung und geringen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes. Li der europäischen Patentanmeldung EP 0 145 067 A wird eine Tablettenformulierung be- schrieben, die neben dem Wirkstoff und anderen üblichen Hilfsstoffen zwingend Natrium- dodecylsulfat (auch als „SDS" bezeichnet) umfassen müssen. Bei SDS handelt es sich um eine oberflächenaktive Substanz, also ein Netzmittel, durch dessen Zusatz die Löslichkeit des Wirkstoffes erhöht werden soll. Auch die im Handel befindlichen „Nebilet®"-Tabletten enthalten mit Polysorbat 80 ein solches Netzmittel.
In der internationalen Patentanmeldung WO 95/22325 wird diskutiert, dass vorbekannte Zusammensetzungen umfassend Nebivolol noch immer eine inadäquate Freisetzung und Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zeigen. Um die Wirkstofffreisetzung zu erhöhen wurde gemäß diesem Stand der Technik zunächst versucht, den Wirkstoff (dort Nebivololhydro- chlorid) in mikronisierter Form in Tablettenformulierungen einzuarbeiten. Auch bei Verwendung von mikronisiertern Wirkstoff zeigte sich jedoch eine nicht zufriedenstellende Auflösung beziehungsweise Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes. Erst durch den Zusatz von Netzmitteln in einem speziellem Gewichtsverhältnis von Netzmittel zu Wirkstoff im Bereich zwischen 0,025 und 0,5 können gemäß EP 0 744 946 A pharmazeutische Formulierungen erhalten werden, die eine zufriedenstellende Freisetzung und eine adäquate Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes gewährleisten. Aus den dort exemplifizierten Zusammensetzungen wurde der Wirkstoff nach 45 Minuten zu etwa 75% freigesetzt, während für Zusammensetzungen um- fassend ein Netzmittel und den Wirkstoff in nicht mikronisierter Form eine Wirkstofffreisetzung von weniger als 50% nach 45 Minuten berichtet wird.
Die Verwendung von Netzmitteln ist mit verschiedenen Nachteilen verbunden. So zeigen sie aufgrund ihres hohen Irritationspotentials, besonders gegenüber Schleimhäuten, eine schlechte Verträglichkeit. Ferner können sie die Stabilität von Arzneiformen negativ beeinträchtigen, da sie mit Wirkstoffen und/oder Hilfsstoffen interagieren können. Schließlich kann die Herstellung von Netzmitteln enthaltenden Arzneiformen, insbesondere durch Feuchtgranulation, problematisch sein, da eine Schaumbildung auftreten kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Nebivolol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon anzugeben, die eine verbesserte Freisetzung des Wirkstoffes gewährleisten. Insbesondere sollen Nebivolol oder dessen Salze enthaltende Formulierung angegeben werden, bei denen auf den Zusatz von Netzmitteln voll- ständig verzichtet werden kann, um die damit verbundenen Nachteile zu umgehen.
Diese Aufgaben werden gelöst durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche. Die abhängigen Ansprüche definieren vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung.
Im Rahmen der der vorliegenden Erfindung zugrunde liegenden Untersuchungen wurde gefunden, dass bei Verwendung eines hydrophilen Polymers zur Herstellung von Nebivolol oder dessen Salzen enthaltenden festen Formulierungen auf den Zusatz eines Netzmittels verzichtet werden kann. Überraschend hat sich dabei gezeigt, dass die Freisetzung des Wirkstoffes aus derartigen Formulierungen gegenüber vorbekannten Formulierungen gesteigert werden kann. Die Untersuchungen zur vorliegenden Erfindung haben gezeigt, dass die Verwendung eines hydrophilen Polymers dazu führt, dass sich Nebivolol oder dessen Salze besser lösen. Die erfmdungsgemäßen Formulierungen sind feste Darreichungsformen wie zum Beispiel Suppositorien, Granalien, Pellets oder, besonders bevorzugt, Tabletten. Diese Formulierungen können mittels dem Fachmann an sich bekannter Verfahren und Techniken hergestellt werden. Die erfmdungsgemäßen Tablettenformulierungen können zum Beispiel mittels Direkt- verpressung, Trockengranulation oder Feuchtgranulation hergestellt werden. Besonders bevorzugt ist die Herstellung der erfindungsgemäßen Tabletten mittels Feuchtgranulations- verfahren.
Erfindungsgemäß zu verwendende hydrophile Polymere sind insbesondere solche Polymere, die lösungsvermittelnde beziehungsweise hydrotrope Eigenschaften aufweisen, wie zum Beispiel Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole oder Polyethylenglycole.
Bevorzugte Polyvinylpyrrolidone sind die unter den Handelsbezeichnungen Kollidon 12, 17, 25, 30 bzw. 90 erhältlichen Produkte. Erfindungsgemäß zu verwendende Polyvinylalkohole sind unter den Handelsbezeichnungen Elvanol, Gelvatol, Lemol, Mowiol, Pe-ve-gel, Polyviol, Vinaviol, Vinol 125 und Vinylon erhältlich. Bevorzugte Polyethylenglycole sind die aus der Macrogol-Reihe, insbesondere Macrogol 200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 3000, 3350, 4000, 6000, 8000, 20.000 bzw. 35.000.
Erfmdungsgemäß besonders bevorzugte hydrophile Polymere sind die unter den Handelsbezeichnungen Kollidon 25 und Kollidon 30 erhältlichen Polyvinylpyrrolidone, der unter der Handelsbezeichnung Mowiol 04/Ml erhältliche Polyvinylalkohol sowie Polyethylenglycol 4000.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das hydrophile Polymer als Bindemittel der für die Granulation verwendeten Granulationsflüssigkeit zugesetzt. Der Gehalt an hydrophilem Polymer liegt bevorzugt zwischen 0,5 und 25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Formulierung. Neben dem hydrophilen Polymer enthalten die erfindungsgemäßen Formu- lierungen weitere Hilfsstoffe, die dem Fachmann für die Herstellung der gewünschten Arzneiform an sich bekannt sind. Im Falle von Suppositorien sind dies zum Beispiel Wachse und Triglyceride, im Falle von Tabletten zusätzliche Bindemittel wie zum Beispiel Hydroxypro- pylmethylcellulose, Schmier- und Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Siliciumdioxid, Füllstoffe wie etwa Lactose oder mikrokristalline Cellulose, Farbstoffe sowie, im Falle be- filmter Tabletten, an sich übliche Beschichtungsmaterialien. Besonders bevorzugt enthalten die erfindungs gemäßen Tabletten mindestens ein übliches Sprengmittel, durch dessen Zusatz die Freisetzung des Wirkstoffes aus der Zubereitung noch zusätzlich begünstigt wird. Der Sprengmittelgehalt der Zusammensetzung liegt zwischen 0,5 bis 35 Gew.-%, wiederum bezo- gen auf das Gewicht der Formulierung. Sofern die Tabletten mittels Granulationsverfahren hergestellt werden, kann das Sprengmittel intra- und/oder extragranular eingearbeitet werden. Bevorzugte Sprengmittel sind insbesondere Natriumstärkeglycolat, Caboxymethylcellulose- Natrium (Croscarmellose-Natrium) und Crospovidon, es können jedoch auch andere dem Fachmann bekannte Sprengmittel wie mikrokristalline Cellulose oder Stärke verwendet werden.
Der Wirkstoff Nebivolol ist in seiner freien Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes in den erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten. Als Säureadditionssalze kommen das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Nitrat, das Phosphat sowie Salze organischer Säuren, wie das Acetat, Mesylat, Besylat und andere in Betracht. Besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Nebi- vololhydrochlorid.
Der Wirkstoff ist bevorzugt in mikronisierter Form enthalten, wobei die Mikronisierung mittels üblicher Verfahren erfolgen kann, wie zum Beispiel mittels Mahlen in geeigneten Mühlen oder Sieben durch geeignete Siebe. Vorzugsweise haben höchstens 50% der Wirkstoffpartikel einen Durchmesser von mehr als 10 μm, vorzugsweise von mehr als 8 μm, wobei höchstens 10% der Teilchen einen Durchmesser von mehr als 20 μm haben. Die spezifische Oberfläche des mikronisierten Wirkstoffes beträgt vorzugsweise mindestens 2x 10 m J- /Ikg, bevorzugter mindestens 3 x 103 m2/kg.
Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegt vorzugsweise zwi- sehen 0,5 und 25 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Gesamtformulierung; bevorzugt sind in den Formulierungen zwischen 0,1 und 50 mg Wirkstoff enthalten. Besonders bevorzugt enthält eine erfindungsgemäße Dosiseinheit 1, 5 oder 10 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Nebivololbase.
Ein wesentliches Merkmal der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist, dass sie keinen
Gehalt an einem Netzmittel wie Polysorbaten aus der TWEEN®-Reihe oder anderen Tensiden aus der SPAN®-Reihe oder SDS aufweisen. Ein weiteres wesentliches Merkmal der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist, dass der Wirkstoff sehr viel schneller freigesetzt wird als aus vorbekannten Zusammensetzungen. Der Wirkstoff wird aus den erfϊndungs- gemäßen Zusammensetzungen nach 30 Minuten zu mehr als 80% freigesetzt. Vorzugsweise wird der Wirkstoff nach 15 Minuten zu mindestens 75%, bevorzugter nach 10 Minuten zu mindestens 75% und besonders bevorzugt nach 5 Minuten zu mindestens 75% aus den erfindungsgemäßen Tabletten freigesetzt (gemessen nach Ph.Eur., Methode 2.9.3, Blattrührapparatur, 0, 1 N HCl, 50 U/min.).
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung weiter.
Beispiel 1 Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Die Herstellung erfolgt, indem mikronisiertes Nebivolol HCl (mindestens 90 % < 20 μm, spezifische Oberfläche > 2000 m2/kg), Lactose Monohydrat, partiell pregelatinierte Maisstärke und ein Teil des Croscarmellose Natriums gesiebt und gemischt werden. Parallel wird Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 25) in Wasser gelöst. Dann wird die Mischung mit der Polyvinylpyrrolidonlösung granuliert und das feuchte Granulat gesiebt. Das Granulat wird getrocknet und anschließend gesiebt. Croscarmellose Natrium, Crospovidon und Siliciumdioxid hochdispers werden gesiebt und mit dem erhaltenen Granulat gemischt; der erhaltenen Mischung wird Magnesiumstearat zugesetzt. Schließlich wird die resultierende Mischung zu Tabletten verpresst. Beispiel 2
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Die Herstellung erfolgt, indem mikronisiertes Nebivolol HCl, Lactose Monohydrat, partiell pregelatinierte Maisstärke und ein Teil des Croscarmellose Natriums gesiebt und gemischt werden. Parallel wird Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 30) in Wasser gelöst. Dann wird die Mischung mit der Polyvinylpyrrolidonlösung granuliert und das feuchte Granulat gesiebt. Das Granulat wird getrocknet und anschließend gesiebt. Croscarmellose Natrium und Siliciumdioxid hochdispers werden gesiebt und mit dem erhaltenen Granulat gemischt; der erhaltenen Mischung wird Magnesiumstearat zugesetzt. Schließlich wird die resultierende Mischung zu Tabletten verpresst. Beispiel 3
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Die Herstellung erfolgt, indem Nebivolol HCl, Lactose Monohydrat und partiell pregelatinierte Maisstärke gesiebt und gemischt werden. Parallel wird Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 90) in Wasser gelöst. Dann wird die Mischung mit der Polyvinylpyrrolidonlösung granuliert und das feuchte Granulat gesiebt. Das Granulat wird getrocknet und anschließend gesiebt. Natriumstärkeglykolat und Siliciumdioxid hochdispers werden gesiebt und mit dem erhaltenen Granulat gemischt; der erhaltenen Mischung wird Magnesiumstearat zugesetzt. Schließlich wird die resultierende Mischung zu Tabletten verpresst.
Beispiel 4
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Die Herstellung erfolgt, indem Nebivolol HCl, Lactose Monohydrat, partiell pregelatinierte Maisstärke und ein Teil des Croscarmellose Natriums gesiebt und gemischt werden. Parallel wird Polyvinylalkohol (Mowiol 04/Ml ) in Wasser gelöst. Dann wird die Mischung mit der Polyvinylpyrrolidonlösung granuliert und das feuchte Granulat gesiebt. Das Granulat wird getrocknet und anschließend gesiebt. Croscarmellose Natrium und Siliciumdioxid hochdispers werden gesiebt und mit dem erhaltenen Granulat gemischt; der erhaltenen Mischung wird Magnesiumstearat zugesetzt. Schließlich wird die resultierende Mischung zu Tabletten verpresst.
Beispiel 5
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Die Herstellung erfolgt, indem Nebivolol HCl, Lactose Monohydrat und partiell pregelatinierte Maisstärke gesiebt und gemischt werden. Parallel wird Polyethylenglykol 4000 (Macrogol 4000) in Wasser gelöst. Dann wird die Mischung mit der Polyethylenglycol 4000- Lösung granuliert und das feuchte Granulat gesiebt. Das Granulat wird getrocknet und anschließend gesiebt. Croscarmellose Natrium und Siliciumdioxid hochdispers werden gesiebt und mit dem erhaltenen Granulat gemischt; der erhaltenen Mischung wird Magnesiumstearat zugesetzt. Schließlich wird die resultierende Mischung zu Tabletten verpresst. Beispiel 6
Zur Bestimmung der Wirkstoff freisetzung aus den erfindungsgemäßen Tabletten wurde die Rezeptur gemäß Beispiel 1 gemäß dem im Europäischen Arzneibuch in der gültigen Fassung, Methode 2.9.3, Blattrührapparatur bzw. in der U.S. Pharmacopeia (USP) in der gültigen Fassung, Chapter (711) Dissolution, Apparatur 2, definierten Test unterzogen. Als Medium wurde 0,1 N Salzsäure verwendet; die Umdrehungsgeschwindigkeit betrug 50 U/min.
Es wurden die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Werte gemessen:
Beispiel 7 (Vergleichsbeispiel)
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt.
Die Freisetzung des Wirkstoffes aus diesen Tabletten wurde mit dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren bestimmt, wobei sich die in der nachfolgenden Tabelle aufgelisteten Werte ergeben:

Claims

ANSPRÜCHE
1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend als Wirkstoff Nebivolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein hydrophiles Polymer umfasst und frei von Netzmitteln ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in mikronisierter Form enthalten ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die spezifische Oberfläche des Wirkstoffes zwischen 2 x 103 m2/kg und 3 x 103 m2/kg liegt.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Nebivololhydrochlorid ist.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylal- kohol oder Polyethylenglycol ist.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophile Polymer in einer Menge von 0,5 - 25 Gew.- %, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, enthalten ist.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich mindestens ein Sprengmittel umfasst.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprengmittel Croscarmellose und/oder Crospovidon ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Sprengmittelgehalt zwischen 0,5 und 35 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, liegt.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-9 in Form einer Tablette oder einer Filmtablette.
11. Feste pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Nebivolol oder ein physiologisch annehmbares Salz davon in mikronisierter Form, die frei von Netzmittel ist und aus der der Wirkstoff nach 30 Minuten zu mindestens 80% freigesetzt wird.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11 aus der der Wirkstoff nach 15 Minuten zu mindestens 75% freigesetzt wird.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 11, aus der der Wirkstoff nach 10 Minuten zu mindestens 75% freigesetzt wird.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 11 aus der der Wirkstoff nach 5 Minuten zu mindestens 75% freigesetzt wird.
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