DE69803930T2 - Arzneizubereitungen enthaltend cefuroxim axetil - Google Patents
Arzneizubereitungen enthaltend cefuroxim axetilInfo
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Description
- Cefuroximaxetil ist ein Antibiotika, das gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam ist. Antibiotika für die orale Verabreichung sollten in einer Form vorliegen, welche eine hohe Bioverfügbarkeit bereitstellt, wodurch die Absorption in den Blutkreislauf von dem Magen-Darm-Trakt maximiert wird.
- Für Cefuroximaxetil beschreibt der Stand der Technik wesentliche Schwierigkeiten bei der Herstellung von Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung, die eine hohe Bioverfügbarkeit bereitstellen.
- Reines Cefuroximaxetil kann in kristalliner Form oder in amorpher Form hergestellt werden. Das US-Patent 4820833 beschreibt, daß die reine amorphe Form in Wasser löslicher ist, als die reine kristalline Form und eine höhere Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung ergibt.
- Das US-Patent 4897270 beschreibt weiterhin, daß mit einem Film beschichtete Tabletten, die Cefuroximaxetil (selbst in amorpher Form) umfassen, ein niedriges Absorptionsniveau in den Blutkreislauf ergeben, wenn die Tabletten nicht derart formuliert sind, daß die Filmbeschichtung sehr rasch aufbricht und sich anschließend der Kern sofort auflöst, wenn die Tablette aufgenommen wird.
- Der Stand der Technik lehrt daher, daß eine gute Absorption von Tabletten, umfassend Cefuroximaxetil, nur erreicht werden kann, wenn das in Formulierungen verwendete Cefuroximaxetil in reiner amorpher Form vorliegt und die Tabletten ausreichend Auflösemittel enthalten, um zu bewirken, daß diese sofort in dem Magen- Darm-Fluid aufgelöst werden.
- Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, diese im Stand der Technik beschriebenen Beschränkungen zu überwinden.
- Insbesondere ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, es Zusammensetzungen von Cefuroximaxetil für orale Verabreichungen zu ermöglichen, eine hohe Bioverfügbarkeit zu ergeben, ohne die Verwendung von Cefuroximaxetil in reiner amorpher Form zu fordern, und eine zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, es Tabletten für die orale Verabreichung zu ermöglichen, eine hohe Bioverfügbarkeit zu ergeben, ohne zu fordern, daß sich die Tabletten sofort im Magen- Darm-Fluid auflösen.
- Es wurde festgestellt, daß die Wasserlöslichkeit und daher die Bioverfügbarkeit von Cefuroximaxetil durch Herstellen eines Copräzipitats, welches Cefuroximaxetil und einen wasserlöslichen Träger umfaßt, erhöht werden kann.
- Es wurde weiterhin festgestellt, daß Tabletten, die aus dem Copräzipitat hergestellt wurden, eine befriedigende Löslichkeit und Bioverfügbarkeit zeigen, selbst wenn sich die Tabletten über einen Zeitraum von mehreren Minuten, anstelle eines sofortigen Auflösens, auflösen.
- Wie vorstehend erwähnt, wurde festgestellt, daß die Wasserlöslichkeit von Cefuroximaxetil durch Herstellen eines Copräzipitats von Cefuroximaxetil mit einem wasserlöslichen Träger erhöht werden kann.
- Der Ausdruck "wasserlöslicher Träger" bezeichnet einen Inhaltsstoff ohne therapeutische Wirkung und welcher nicht toxisch ist (und daher als Träger geeignet ist), der eine Löslichkeit in Wasser von mindestens 1 g pro 1000 g bei 20ºC aufweist. Die Löslichkeit wird vorzugsweise mindestens 1 g pro 100 g bei 20ºC und mehr bevorzugt mindestens 1 g pro 10 g bei 20ºC betragen. Geeignete wasserlösliche Träger schließen beispielsweise Povidon, Polyethylenglykole, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Lactose, Mannit und Sorbit ein.
- Ein bevorzugter wasserlöslicher Träger ist Povidon. Die Menge des verwendeten wasserlöslichen Trägers kann von etwa 2% bis etwa 60% des Gesamtgewichts des Copräzipitats, vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 25% und am meisten bevorzugt etwa 10% betragen.
- Das Copräzipitat wird durch Lösen von reinem kristallinem Cefuroximaxetil und dem wasserlöslichen Träger in einem Lösungsmittel oder einer Kombination von Lösungsmitteln und Verdampfen des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel hergestellt. Das verwendete Lösungsmittel oder die verwendeten Lösungsmittel werden vorzugsweise ein Lösungsmittel oder Lösungsmittel sein, worin das Cerfuroximaxetil und der wasserlösliche Träger eine relativ hohe Löslichkeit aufweisen, um die Menge an benötigtem Lösungsmittel zu minimieren.
- Da Cefuroximaxetil eine geringe Löslichkeit in Wasser aufweist, folgt, daß ein anderes Lösungsmittel als Wasser zum Auflösen des Cefuroximaxetils verwendet werden muß. Unter den üblichen organischen Lösungsmitteln ist Aceton das Lösungsmittel, in dem Cefuroximaxetil am meisten löslich ist. Aceton ist daher ein bevorzugtes Lösungsmittel.
- Wenn das zum Lösen des Cefuroximaxetils ausgewählte Lösungsmittel auch ein gutes Lösungsmittel für den wasserlöslichen Träger ist, wird nur dieses eine Lösungsmittel zum Lösen von beidem benötigt. Wenn jedoch das zum Lösen des Cefuroximaxetils ausgewählte Lösungsmittel kein gutes Lösungsmittel für den ausgewählten wasserlöslichen Träger ist, wird ein zweites Lösungsmittel benötigt, um den wasserlöslichen Träger zu lösen. Das zweite Lösungsmittel kann Wasser oder ein anderes organisches Lösungsmittel sein.
- Wenn zwei Lösungsmittel verwendet werden, sollten diese befähigt sein, sich ineinander zu lösen, um die Bildung einer klaren Lösung von Cefuroximaxetil und dem wasserlöslichen Träger in der Kombination der Lösungsmittel zu ermöglichen.
- Eine Lösung vom Cefuroximaxetil und einem wasserlöslichen Träger in dem Lösungsmittel oder in den Lösungsmitteln kann entweder durch ein separates Lösen von Cefuroximaxetil und einem wasserlöslichen Träger in Lösungsmitteln und anschließendem Mischen der zwei Lösungen oder durch direkte Zugabe von Cefuroximaxetil und einem wasserlöslichen Träger zu einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln und einem Mischen bis zur Bildung einer klaren Lösung hergestellt werden.
- Nachdem die Lösung von Cefuroximaxetil und einem wasserlöslichen Träger in dem Lösungsmittel oder in den Lösungsmitteln hergestellt ist, ist es notwendig das Lösungsmittel oder die Lösungsmittel anschließend zu entfernen, um ein trockenes Copräzipitat zu erhalten.
- Dies kann beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel in einem Sprühtrocknungs- oder Walzentrocknungsverfahren oder durch Verdampfen des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel im Vakuum durchgeführt werden.
- Das getrocknete Cefuroximaxetil umfassende Copräzipitat und der wasserlösliche Träger werden anschließend weiter in eine Tablette verarbeitet.
- Dies kann durch Mischen des Copräzipitats mit anderen Trägern und anschließendem Verarbeiten des Pulvergemischs in Tabletten in einer Tablettenpresse erreicht werden. Die anderen Träger werden vorzugsweise sowohl ein Auflösemittel als auch ein Schmiermittel einschließen.
- Das Auflösemittel ist ein Inhaltsstoff, der Wasser absorbiert und aufquillt, um zu bewirken, daß sich die Tablette auflöst, wenn die Tablette mit dem Magen-Darm-Fluid in Kontakt kommt. Bevorzugte Auflösemittel sind wasserunlösliche vernetzte Polymere, einschließlich beispielsweise Natriumcroscarmellose, Natriumstärkeglykolat und Crospovidon.
- Ein Schmiermittel wird benötigt, um ein Anhaften des Pulvers an den Werkzeugen in dem Tablettierungsverfahren zu verhindern. Bevorzugte Schmiermittel sind Stearinsäure und Metallstearate, wie Magnesiumstearat.
- Es ist als eine Alternative zur Herstellung des trockenen Copräzipitats durch Verdampfen der Lösungsmittel und anschließendem Mischen des Gopräzipitats mit anderen Trägern in einem nachfolgenden Schritt zu verstehen, daß die zwei Schritte auch zusammen durchgeführt werden können. Dies kann beispielsweise durch Sprühen der Lösung von Cefuroximaxetil und dem wasserlöslichen Träger auf andere Träger in einem Fluidbett-Trockensystem durchgeführt werden.
- Die Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele beschrieben, welche als beschreibend angesehen werden aber den Umfang der Erfindung nicht beschränken.
- 2000 g Aceton und 200 g Methanol wurden in ein Becherglas gegeben. Unter Rühren wurden 500 g reines kristallines Cefuroximaxetil langsam zugegeben und das Rühren wurde für etwa 5 Minuten fortgeführt, bis das Cefuroximaxetil vollständig gelöst war. Das Rühren wurde fortgeführt und 50 g Hydroxypropylcellulose wurden anschließend zugegeben. Das Rühren wurde für einige Minuten fortgeführt, bis die Hydroxypropylcellulose vollständig gelöst war. Die Lösung wurde anschließend sprühgetrocknet, um ein Copräzipitat, umfassend einen Teil Hydroxypropylcellulose auf 10 Teile Cefuroximaxetil, zu erhalten.
- Die folgenden Inhaltsstoffe wurden zusammengemischt:
- Copräzipitat aus Beispiel 1 - 134,2 g
- Natriumcroscarmellose - 44,0 g
- Magnesiumstearat - 1,0 g
- kolloidales Siliziumdioxid - 0,8 g
- Gesamt - 180,0 g
- Das Pulvergemisch wurde in einer Tablettenpresse in Form von Rohlingen komprimiert. Die Rohlinge wurden anschließend in Form von Körnchen gemahlen und die Körnchen wurden erneut in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem Gewicht von 900 mg komprimiert.
- Hinsichtlich der Anteile der Inhaltsstoffe enthielt, wie vorstehend erwähnt, jede Tablette 671 mg Copräzipitat, welches wiederum 610 mg Cefuroximaxetil enthielt, was wiederum äquivalent zu etwa 500 mg Cefuroxim war.
- Die Tabletten wurden hinsichtlich der Auflösezeit unter Verwendung des in "United States Pharmacopoeia, 23rd Edition, Seite 1791" beschriebenen Verfahrens getestet. Die Auflösezeit betrug über 30 Minuten.
- Die Tabletten wurden auch hinsichtlich des Auflösens wie in "United States Pharmacopoeia, 23rd Edition, Seite 316" getestet. Das Ergebnis betrug etwa 65% in 20 Minuten und 90% in 60 Minuten.
- Die Auflöseanforderungen für Cefuroximaxetiltabletten auf Seite 316 sind 65% in 20 Minuten und 80% in 60 Minuten. Es wurde daher festgestellt, daß die Tabletten von diesem Beispiel die Anforderungen trotz des relativ langsamen Auflösens erfüllen.
- Die Auflöseanforderungen in "United States Pharmacopoeia" wurden entwickelt, um sicherzustellen, daß Tabletten, welche diese Anforderungen erfüllen, eine akzeptable Bioverfügbarkeit zeigen.
- 2000 g Aceton und 200 g Methanol wurden in ein Becherglas gegeben. Unter Rühren wurden 500 g reines kristallines Cefuroximaxetil langsam zugegeben und das Rühren wurde für etwa 5 Minuten fortgeführt, bis das Cefuroximaxetil vollständig gelöst war. Das Rühren wurde fortgeführt und anschließend wurden 50 g Povidon zugegeben. Das Rühren wurde für einige Minuten fortgeführt, bis das Povidon vollständig gelöst war. Die Lösung wurde anschließend sprühgetrocknet, um ein Copräzipitat, umfassend einen Teil Povidon auf 10 Teile Cefuroximaxetil, zu erhalten.
- Die folgenden Inhaltsstoffe wurden zusammengemischt:
- Copräzipitat aus Beispiel 3 - 132,0 g
- Natriumcroscarmellose - 43,6 g
- Magnesiumstearat - 1,0 g
- kolloidales Siliziumdioxid - 0,8 g
- Gesamt - 177,4 g
- Das Pulvergemisch wurde in einer Tablettenpresse in Form von Rohlingen komprimiert. Die Rohlinge wurden anschließend in Form von Körnchen gemahlen und die Körnchen wurden erneut in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem Gewicht von 900 mg komprimiert.
- Hinsichtlich der Anteile der Inhaltsstoffe enthielt, wie vorstehend erwähnt, jede Tablette 670 mg Copräzipitat, welches wiederum 609 mg Cefuroximaxetil enthielt, was wiederum äquivalent zu etwa 500 mg Cefuroxim war.
- Die Tabletten wurden hinsichtlich der Auflösezeit unter Verwendung des in "United States Pharmacopoeia, 23rd Edition, Seite 1791" beschriebenen Verfahrens getestet. Die Auflösezeit betrug etwa 10 Minuten.
- Die Tabletten wurden auch hinsichtlich des Auflösens wie in "United States Pharmacopoeia, 23rd Edition, Seite 316" getestet. Das Ergebnis betrug über 80% in 20 Minuten und über 90% in 60 Minuten.
- Die Tabletten von diesem Beispiel zeigten daher ein Auflösen, das wesentlich rascher war, als durch "United States Pharmacopoeia" gefordert, trotz der Tatsache, daß das Auflösen nicht augenblicklich geschah.
Claims (14)
1. Copräzipitat, umfassend Cefuroximaxetil und einen wasserlöslichen Träger.
2. Copräzipitat nach Anspruch 1, umfassend etwa 40 Gew.-% bis etwa 98
Gew.-% Cefuroximaxetil und etwa 2 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% des
wasserlöslichen Trägers.
3. Copräzipitat nach Anspruch 1, umfassend etwa 75 Gew.-% bis etwa 95
Gew.-% Cefuroximaxetil und etwa 5% bis etwa 25 Gew.-% des
wasserlöslichen Trägers.
4. Copräzipitat nach Anspruch 1, umfassend etwa 90 Gew.-% Cefuroximaxetil
und etwa 10 Gew.-% des wasserlöslichen Trägers.
5. Copräzipitat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der wasserlösliche
Träger ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Povidon,
Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Lactose, Mannit und Sorbit.
6. Verfahren zur Herstellung eines Copräzipitats nach einem der Ansprüche 1
bis 5, welches
das Lösen von Cefuroximaxetil und des wasserlöslichen Trägers in einem
Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch und
das Abdampfen des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel umfaßt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin Aceton als Lösungsmittel verwendet wird.
8. Verfahren nach Artspruch 6, wobei das Lösungsmittel oder die Lösungsmittel
durch Sprühtrocknung verdampft werden.
9. Pharmazeutische Tablette, umfassend ein Copräzipitat nach einem der
Ansprüche 1 bis 5.
10. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 9, weiter umfassend ein
Abbaumittel.
11. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 10, wobei das Abbaumittel ein
wasserunlösliches quervernetztes Polymer ist.
12. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 10, wobei das Abbaumittel
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Natriumcroscarmellose,
Natriumstärkeglykolat und Crospovidon.
13. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 10, weiter umfassend ein
Gleitmittel.
14. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 13, wobei das Gleitmittel
Stearinsäure oder ein Metallstearat ist.
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