DE60005438T2

DE60005438T2 - Ein NSAID und Misoprostol enthaltende Arzneitablette

Info

Publication number: DE60005438T2
Application number: DE60005438T
Authority: DE
Inventors: Bernard Charles Willowdale Sherman
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-07-14
Filing date: 2000-07-13
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2020-07-14
Also published as: EP1068867B1; ZA200003511B; ATE250411T1; ES2207466T3; EP1068867A2; EP1068867A3; AU776430B2; DE60005438D1; CA2277407A1; AU4719200A; JP2001039876A; US6656503B1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Tablette, welche sowohl ein NSAID als auch Misoprostol umfaßt.
Nicht-steroide, entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) umfassen eine Gruppe von Arzneistoffen, welche therapeutischen Wert, insbesondere bei der Behandlung von entzündlichen Zuständen, wie sie in entzündlichen Erkrankungen wie Osteoarthrose und rheumatoide Arthritis ausgebildet sind, aufweisen. Während die NSAIDs einen vorteilhaften therapeutischen Wert aufweisen, zeigen sie ebenfalls eine unerwünschte Geschwür-hervorrufende Wirkung, welche im allgemeinen mit der chronischen Verwendung assoziiert ist. NSAID-induzierte Geschwüre im Magen können gefährlich sein. Solche Geschwüre zeigen im allgemeinen einige oder keine Symptome und können Blutungen verursachen, wenn sie unentdeckt bleiben. In einigen Fällen können blutende Geschwüre sich als tödlich erweisen.
Für einige Prostaglandine hat sich gezeigt, daß diese NSAID-induzierte Geschwüre verhindern. Misoprostol ist ein Prostaglandin, welches zur Verwendung bei der Behandlung von NSAID-induzierten Geschwüren in vielen Ländern, einschließlich Amerika, anerkannt worden ist.
Es ist erwünscht, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche die vorteilhaften Eigenschaften eines NSAID zeigt, und welche ebenfalls die vorteilhaften Eigenschaften von Misoprostol zur Abwehr der Geschwür hervorrufenden Nebenwirkungen, welche mit der NSAID-Gabe verbunden sind, zeigt.
Dies kann durch Kombinieren eines NSAID und Misoprostol in einer einzigen pharmazeutischen Tablette erreicht werden. Jedoch ist dies nicht einfach zu erreichen, da Misoprostol sehr instabil ist, und es ist deshalb erwünscht, Misoprostol und NSAID nicht zusammenzumischen, um jede schädliche Wirkung des NSAID auf die Stabilität von Misoprostol zu verhindern.
Eine Lösung dieses Problems, welche im US-Patent 5601843 offenbart ist, besteht darin, eine Zusammensetzung in Form einer Tablette, welche im Inneren eine kleinere Tablette umfaßt, herzustellen. Solch eine Zusammensetzung ist dem Fachmann als eine „Kompressions-beschichtete"-Tablette oder „Mantel"-Tablette bekannt. Der Anteil der größeren Tablette (d.h. die gesamte Zusammensetzung), welche die kleinere Innen- oder „Kern"-Tablette umfaßt, ist als der „Mantel" bekannt. In den Zusammensetzungen des US-Patents 5601843 sind Misoprostol und NSAID dadurch voneinander getrennt, daß sie die Kerntablette, welche das NSAID umfaßt, und den Mantel, welcher das Misoprostol umfaßt, aufweisen.
Es ist ebenfalls offenbart daß, um den Kontakt zwischen dem Misoprostol und dem NSAID an der Oberfläche des Innen-Kerns zu verhindern, der Innen-Kern mit einer inerten Filmbeschichtung beschichtet sein kann. Solch eine Beschichtung kann eine enterische Filmbeschichtung sein, welche ebenfalls zur Reduzierung der Wahrscheinlichkeit des im Magen aufgelösten NSAID dient und dadurch die Exponierung des Magens mit NSAID verhindert.
Während die Erfindung des US-Patents 5601843 ihre Aufgabe der Trennung des NSAID vom Misoprostol erreicht hat, weist sie dennoch mehrere Nachteile auf.
Ein Nachteil ist, daß das Verfahren zur Herstellung der Manteltablette kompliziert ist, und die benötigte Maschinenausrüstung spezialisiert und relativ teuer ist. Im Verfahren zur Herstellung der Manteltablette ist es notwendig, zuerst die kleinere Kerntablette herzustellen, was in einer herkömmlichen Tablettenpresse ausgeführt wird, und dann eine Kompressionsbeschichtungspresse zu verwenden, um die Endtablette herzustellen. Solch eine Presse stellt die Endtablette her, ähnlich wie eine herkömmliche Tablette hergestellt wird, muß aber das weitere Merkmal aufweisen, daß die Kerntablette zusammen mit dem Mantelpulvergemisch befähigt ist, in jede Form zur Kompression in die Endtablette eingebracht zu werden.
Ein anderer Nachteil ist, daß die Endtablette wesentlich größer als die Innen-Kern-Tablette sein muß, um eine angemessene Menge von komprimierbarem Mantelmaterial aufzuweisen, welche den Innen-Kern vollständig umgibt. In den Zusammensetzungen des US-Patents 5601843 ist die wesentliche Masse des Mantels in jedem Fall notwendig, um das Misoprostol zu umfassen. Der Grund hierfür ist, daß Misoprostol in reiner Form instabil ist, und der einzig bekannte Weg im Stand der Technik, um Misoprostol zu stabilisieren, besteht darin, es in einer Dispersion, umfassend einen Teil Misoprostol in von etwa 50 bis etwa 500 Teilen eines Polymers, herzustellen, wie im US-Patent 4301146 offenbart. Die Beispiele des US-Patents 5601843 verwenden alle eine Dispersion aus einem Teil Misoprostol in 100 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose („HPMC"). Auch diese Dispersion muß mit einem Bindemittel, Gleitmittel oder anderen Bestandteilen gemischt werden, um ein Gemisch herzustellen, welches in den Mantel komprimiert werden kann. Daraus folgt, daß die Masse des Mantels, bezogen auf den Kern, groß sein muß.
In allen neun Beispielen des US-Patents 5601843 hat die Kerntablette eine Masse von 90 mg und der Mantel eine Masse von 265 mg. Die neun Beispiele unterscheiden sich voneinander nur in Details der Filmbeschichtungen, welche auf die Kerntablette aufgetragen werden, bevor sie in die Endtablette eingebracht wird. Dadurch ist in allen neun Beispielen die Gesamtmasse der Endtablette mindestens 355 mg, abgesehen von der Tatsache, daß die Masse der Kerntablette nur 90 mg ist.
Ähnliche Manteltabletten sind in WO-A-9116886 offenbart.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Tablette bereitzustellen, in die sowohl ein NSAID als auch Misoprostol eingearbeitet ist, diese Nachteile jedoch überwindet.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette, umfassend einen Kern und eine über den Kern aufgebrachte Filmbeschichtung auf Lösungsmittelbasis, wobei der Kern ein NSAID umfaßt und die Filmbeschichtung ein Polymer und Misoprostol umfaßt.
Wie vorher beschrieben, muß das Misoprostol durch dessen Verarbeitung in eine Dispersion in einem Polymer stabilisiert werden. Eine Filmbeschichtung muß jedoch auch ein Polymer umfassen. Das Wesentliche der Erfindung besteht darin, die Kerntablette mit einer Beschichtung, welche sowohl das Misoprostol als auch ein Polymer umfaßt, mit einem Film zu beschichten, so daß das Polymer gleichzeitig den zwei Zielen, der Stabilisierung des Misoprostols und der Bildung einer Polymerfilmbeschichtung um den Kern herum, dient.
Das Verfahren des Aufbringens der Misoprostol umfassenden Filmbeschichtung besteht darin, das Misoprostol und das Polymer in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls mit anderen Bestandteilen, wie Weichmacher und grenzflächenaktive Substanzen, zu lösen, und die Lösung mit einer herkömmlichen Tabletten-Beschichtungsausrüstung auf die Tabletten zu sprühen. Wenn das Lösungsmittel verdampft ist, bildet sich eine das Misoprostol und das Polymer umfassende Filmbeschichtung um die Tablette herum.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Das in der Kerntablette bzw. dem Tablettenkern enthaltene NSAID ist vorzugsweise Piroxicam oder Diclofenac oder ein Salz von Diclofenac, wie Diclofenac-Natrium oder Diclofenac-Kalium. Am meisten bevorzugt ist das NSAID Diclofenac-Natrium.
Wenn Diclofenac oder ein Salz davon verwendet wird, wird die Menge pro Tablette vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 75 mg betragen. Die Kerntablette, die Diclofenac oder ein Salz davon enthält, wird zusammen mit dem Diclofenac oder dem Salz davon übliche Tablettenträgersubstanzen, wie Bindemittel, Gleitmittel, Füllmittel oder ähnliches, enthalten. Vorzugsweise wird die das Diclofenac oder ein Salz davon enthaltende Tablette mit einer enterischen Filmbeschichtung beschichtet, um zu verhindern, daß sich das Diclofenac oder ein Salz davon löst, bevor es durch den Magen hindurchgegangen ist und den Dünndarm erreicht hat. Die enterische Beschichtung kann mit jedem geeigneten enterischen Beschichtungspolymer formuliert sein, wobei eine Vielzahl davon der Fachwelt bekannt sind.
Wenn Piroxicam als das NSAID verwendet wird, wird die Menge pro Tablette vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 20 mg betragen. Wiederum kann die Piroxicam enthaltende Tablette ebenfalls normale Tablettenträgersubstanzen umfassen.
Es ist derart zu verstehen, daß die Misoprostol umfassende Filmbeschichtung direkt auf die NSAID enthaltende Kerntablette aufgesprüht werden kann. Gegebenenfalls kann die Kerntablette zuerst mit einer enterischen Filmbeschichtung beschichtet werden und die das Misoprostol enthaltende Filmbeschichtung kann als ein Überzug aufgetragen werden.
Gegebenenfalls kann die Kerntablette zuerst mit einer enterischen Filmbeschichtung beschichtet werden und dann mit einer anderen inerten Filmbeschichtung überzogen werden und anschließend erneut mit der Misoprostol enthaltenden Filmbeschichtung überzogen werden.
Gegebenenfalls kann auch eine andere inerte Filmbeschichtung auf die Oberseite der das Misoprostol enthaltenden Filmbeschichtung aufgetragen werden, um das Misoprostol vor den Auswirkungen von Licht und Luft zu schützen.
Das in der Filmbeschichtung verwendete Polymer, welches das Misoprostol umfaßt, kann jedes wasserlösliche Polymer sein, welches eine Filmbeschichtung bilden wird, wenn es auf eine Tablette aufgesprüht wird, und welches ebenfalls Misoprostol stabilisiert. Das Polymer wird vorzugsweise aus Povidon und wasserlöslichen Cellulosederivaten ausgewählt sein, und am meisten bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose. Das Verhältnis des Polymers zu Misoprostol wird, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 100 Teilen Polymer auf einen Teil Misoprostol, und mehr bevorzugt von etwa 15 bis etwa 50 Teilen Polymer auf einen Teil Misoprostol, betragen.
Das Lösungsmittelsystem, welches verwendet wird, um das Misoprostol und das Polymer zu lösen, kann Wasser oder organische Lösungsmittel umfassen und ist vorzugsweise ein Gemisch eines chlorierten Kohlenwasserstoffs und eines Alkohols und am meisten bevorzugt ein Gemisch von Methylenchlorid und einem Alkohol. Die Lösung wird gegebenenfalls auch andere Bestandteile, wie Weichmacher oder grenzflächenaktive Substanzen, umfassen.
Die Erfindung wird weiter durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Kerntabletten werden mit den nachfolgend gezeigten Bestandteilen pro Tablette hergestellt:

mg pro Tablette

Diclofenac-Natrium 50,0

Lactose (Monohydrat) 13,0

Microkristalline Cellulose 12,9

Maisstärke 8,4

Povidon 4,8

Magnesiumstearat 0,9

90,0
Das Verfahren zur Herstellung dieser Kerntabletten besteht darin, alle Bestandteile außer dem Magnesiumstearat zu mischen, durch Zugabe von Wasser zu granulieren und zu mischen, die Körnchen zu trocknen, das Magnesiumstearat zuzugeben, erneut zu mischen, und dieses Endgemisch in Tabletten mit einer Tablettenpresse zu pressen.
Diese Kerntabletten werden dann durch Zugabe einer Beschichtung mit den Bestandteilen pro Tablette wie folgt enterisch beschichtet:

mg pro Tablette

Celluloseacetatphthalat 5,4

Diethylphthalat 1,5

6,9
Das Verfahren des Auftragens dieser Filmbeschichtung besteht darin, das Celluloseacetatphthalat und das Diethylphthalat in Aceton zu lösen und die Lösung auf die Tabletten in einer Lackiertrommel aufzusprühen und das Aceton abzudampfen.
Diese enterischen, mit einem Film beschichteten Tabletten werden dann mit einer Filmbeschichtung überzogen, welche Hydroxymethylcellulose, Polyethylenglykol als Weichmacher und Misoprostol umfaßt, mit den folgenden Bestandteilen pro Tablette:

mg pro Tablette

Hydroxypropylmethylcellulose 4,0

Polyethylenglykol 0,2

Misoprostol 0,2

4,4
Das Verfahren der Herstellung dieser Filmbeschichtung besteht darin, die Hydroxypropylmethylcellulose, das Polyethylenglykol und das Misoprostol in einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol zu lösen und dann die Lösung auf die enterisch beschichteten Tabletten in einer Lackiertrommel aufzusprühen und das Methylenchlorid und das Methanol abzudampfen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette, umfassend einen Kern und eine über den Kern aufgebrachte Filmbeschichtung auf Lösungsmittelbasis, wobei der Kern ein NSAID umfaßt und die Filmbeschichtung ein Polymer und Misoprostol umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis des Polymers zu Misoprostol im Bereich von 10 bis 50 Teilen Polymer zu 1 Teil Misoprostol liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch, ferner umfassend eine zwischen dem Kern und der ein Polymer und Misoprostol umfassenden Filmbeschichtung aufgebrachte enterische Beschichtung.
Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das NSAID Piroxicam oder Diclofenac oder ein Salz davon ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das NSAID Natriumdiclofenac ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Polymer Povidon oder ein wasserlösliches Cellulosederivat ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Polymer Hydroxypropylmethylcellulose ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von Polymer zu Misoprostol von 10 bis 100 Teilen Polymer zu 1 Teil Misoprostol beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von Polymer zu Misoprostol von 15 bis 50 Teilen Polymer zu 1 Teil Misoprostol beträgt.
Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 9, welches die Schritte des Herstellens des das NSAID umfassenden Tablettenkerns und des Aufbringens einer das Polymer und Misoprostol umfassenden Filmbeschichtung um den Kern durch Lösen des Polymers und Misoprostol in einem Lösungsmittel, des Sprühens der Lösung und des Verdampfens des Lösungsmittels umfaßt.
Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung nach Anspruch 3, welches die Schritte des Herstellens des das NSAID umfassenden Tablettenkerns, des Auftragens einer enterischen Beschichtung um den Kern und des Auftragens einer das Polymer und Misoprostol umfassenden Überzugsbeschichtung um die enterische Beschichtung durch Lösen des Polymers und Misoprostol in einem Lösungsmittel, des Sprühens der Lösung und des Verdampfens des Lösungsmittels umfaßt.
Verfahren nach den Ansprüchen 10 oder 11, wobei das Lösungsmittel einen chlorierten Kohlenwasserstoff und einen Alkohol umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei der chlorierte Kohlenwasserstoff Methylenchlorid ist.