DE4220123A1 - Pharmazeutische praeparate - Google Patents

Pharmazeutische praeparate

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DE4220123A1
DE4220123A1 DE19924220123 DE4220123A DE4220123A1 DE 4220123 A1 DE4220123 A1 DE 4220123A1 DE 19924220123 DE19924220123 DE 19924220123 DE 4220123 A DE4220123 A DE 4220123A DE 4220123 A1 DE4220123 A1 DE 4220123A1
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nocloprost
stomach
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steroidal anti
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Helmut Prof Vorbrueggen
Ulrich Dr Taeuber
Johannes Dr Tack
Ingrid Prof Amon
Rudolf Dr Wabnitz
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
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    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoffe eine Kombination eines nichtsteroidalen Entzündungshemmer mit Nocloprost enthalten.
Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate, die 10 bis 1000 mg nichtsteroidalen Entzündungshemmer in Kombination mit 20 bis 200 µg Nocloprost enthalten.
Nichtsteroidale Entzündungshemmer, die oft auch als nichtsteroidale antiinfiammatorisch wirksame Substanzen oder als Antipyretika und Antirheumatika bezeichnet werden, sind seit langem bekannt. So wurden Acetylsalicylsäure enthaltende pharmazeutische Präparate bereits 1899 von den Farbenfabriken Bayer AG unter dem Namen Aspirin ® in den Handel gebracht. Acetylsalicylsäurehaltige Präparate sind auch heute noch die am meisten verwendeten Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirksamkeit. Heute kennt man zahlreiche andere nichtsteroidale Entzündungshemmer, die in handelsüblichen pharma­ zeutischen Präparaten Anwendung finden, wie zum Beispiel das Acemetacin, das Acetaminophen (Paracetamol), das Azapropazon, das Bendazac, das Bumadizon, das Cicloprofen, das Diclofenac, das Dipyron (Metamizol), das Etofenamat, das Fenbufen, das Fenclofenac, das Fenoprofen, die Flufenaminsäure, das Flurbiprofen, das Ibuprofen, das Indometacin, das Indoprofen, das Ketoprofen, das Lonazolac, die Mefenaminsäure, das Mofebutazon, das Nabumeton, das Naproxen, die Nifluminsäure, das Oxyphenbutazon, das Phenylbutazon, das Pirazolac, das Piroxicam, das Pirprofen, das Propyphenazon, das Suldinac, das Suxibuzon, das Tenoxicam oder die Tiaprofensäure (zur Struktur dieser Verbindungen siehe den "USAN and USP dictionary of drug names").
Die Anwendung dieser Präparate ist aber nicht unproblematisch, da alle nichtsteroidalen Entzündungshemmer die Biosynthese von Prostaglandinen in der Magen- und Darmschleimhaut hemmen, was zu einer Schädigung der Magen- und Darmschleimhaut und somit zu Magen- und Darmblutungen und Geschwüren führen kann.
Um diese Nebenwirkungen zu mindern, haben R. Ceserani et. al. (DE-A 34 04 209) und M. Franz et. al. (USA 50 15 481) vorgeschlagen, den Patienten neben einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer zusätzlich ein Prostaglandin- oder ein Prostacyclin-Derivat enthaltendes Präparat zu verabfolgen. Da aber diese Prostaglandin und Prostacyclin Denvate bekanntlich selbst erhebliche Nebenwirkungen verursachen, ist diese Behandlungsmethode unbefriedigend.
Da Nocloprost = (Z)7-((1R,2R,3R,5R)-5-Chlor-3-hydroxy-2-((E)-(3R)-3-hydroxy-4,4- dimethyl-1-octenyl)-cyclopentyl)-5-heptensäure (EP B 00 30 377) bei oraler Applikation eine sehr ausgeprägte Schutzwirkung für die Magen- und Darmschleimhaut hat (H. Zen gil et. al., Prost. Leukotriens Essent. Fatty Acids, 40, 1990, 13ff) aber bei der Passage durch die Magen- Darmschleimhaut sowie durch die Leber insbesondere beim Menschen fast vollständig abgebaut wird, zeigt Nocloprost bei therapeutischen oralen Dosen nicht die bei anderen Prostaglandin-Analoga wie Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, etc. üblichen systemischen Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Uterus-Kontraktion, Hemmung der Magensäuresektion usw. Nocloprost hat demzufolge bei den zur Cytoprotektion des Magens und Darms notwendigen geringen Mengen von ca. 100 µg keine systemischen Nebenwirkungen.
Kürzlich haben S.J. Konturek et. al. (Eur. J. Phaimakol. 195, 1991, 343ff und Scand. J. Gastroenterol, 26, 1991, 231ff) Untersuchungen durchgeführt, die zeigen, daß man die Magenschleimhaut schädigende Wirkung von nichtsteroidalen Entzündungshemmer unterdrücken kann, wenn man den Patienten eine halbe Stunde vor der Verabreichung der Präparate 100 µg Nocloprost verabfolgt. Diese von S. J. Konturek et. al. beschriebene Behandlungsmethode ist aber nicht unproblematisch, zumal wenn man bedenkt, daß die meisten Patienten nicht die Disziplin besitzen, um das nocloprosthaltige Präparat regelmäßig und zu dem vom Arzt angeordneten Zeitpunkt zu nehmen. Hier kann die Behandlung sogar nachteilig sein, weil sie bei Patient und Arzt eine Scheinsicherheit erzeugt, die nicht gerechtfertigt ist.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, in denen der nichtsteroidale Entzündungshemmer und Nocloprost als Kombinationpräparat dargeboten wird, haben diese Nachteile nicht.
Sie haben zusätzlich den Vorzug, daß sie so ausgestaltet werden können, daß eine optimale Freisetzungsgeschwindigkeit von Nocloprost und nichtsteroidalem Entzündungshemmer erreicht werden kann.
So kann man beispielsweise die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate als Filmtabletten gestalten, die in ihrem Kern der nichtsteroidalen Entzündungshemmer und in der sie umgebenden Hülle das Nocloprost enthalten. Auf diese Weise wird das cytoprotektiv wirksame Nocloprost zuerst freigesetzt und kann so die Magen- Darmschleimhaut vor dem Kontakt mit dem nichtsteroidalen Entzündungshemmer schützen.
Das kann geschehen, indem man den nichtsteroidalen Entzündungshemmer mit den üblichen unbedenklichen Füllstoffen und Hilfsmitteln vermischt und anschließend verpreßt. Geeignete Füllstoffe sind beispielsweise Zuckeralkohole, wie Mannit, Monosaccharide, wie Glucose, Galactose oder Fruktose, Disaccharide, wie Saccharose oder Lactose, Polysaccharide, wie Amylose, Stärke oder Zellulose, chemisch modifizierte Polysaccharide, wie Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose oder anorganische Füllstoffe, wie Magnesiumoxid, Talkum oder disperse Kieselsäure. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise die üblichen Formtrenn­ mittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Calziumbehenat etc.
Nach Herstellung des Tablettenkerns kann dann eine Suspension von Nocloprost und den üblichen Filmbildnern und Hilfsmitteln auf diesen aufgesprüht werden. Geeignete Hilfsmittel sind unter anderem Weichmacher, wie Polyethylenglycol und/oder anorganische Pigmente, wie Titandioxid oder Eisenoxid. Auch bei dieser galenischen Formulierung wird im Magen zuerst das Nocloprost freigesetzt und erst später der nichtsteroidale Entzündungshemmer.
Magensaftresistente Präparate erhält man, indem man der Hülle einen magensaftresistenten Filmbildnern, wie zum Beispiel Hydroxymethylzellulosephthalat oder Polyacrylate wie Eudragit Loder S zumischt. Fügt man zwischen der Nocloprost-Hülle und dem entzündungshemmerhaltigen Kern eine Hülle mit einem magensaftresistenten Filmbildner ein, so erhält man Präparate, deren nocloprosthaltige Hülle sich schnell im Magen auflöst, während der Kern erst nach dem Übertritt in den Dünndarm aufgelöst wird.
Andererseits ist es aber auch möglich, das erfindungsgemäße Mittel auch als Zweischicht­ tablette herzustellen, deren eine Schicht den nichtsteroidalen Entzündungshemmer und deren andere das Nocloprost enthält. Zur Herstellung dieser Zweischichttabletten kann man die zusätzlich Quellstoffe auf Basis von Celluloseestern und andere Hilfsmittel verwenden, wobei man durch die geeignete Auswahl dieser Stoffe erreicht, daß die Wirkstoffe jeweils mit der optimalen Freisetzungsgeschwindigkeit abgegeben werden.
Erwähnenswert sind auch erfindungsgemäße Präparate in Form von Kapseln. Um bei diesen eine optimale Freisetzungsgeschwindigkeit zu erzielen, kann man den einen Wirkstoff mit den üblichen Füllstoffen und Hilfsstoffen als Pulver und den zweiten mit den üblichen Filmbildnern und Hilfsstoffen zu gegebenenfalls magenresistenten Pellets verarbeiten und das Gemisch bei der Zubereitung in den in der Galenik üblichen Kapseln abfüllen.
Selbstverständlich ist es aber auch möglich, Gemische von Entzündungshemmer und Nocloprost gemischt mit Füllstoffen und Hilfsstoffen zu Tabletten zu verarbeiten oder mit Füllstoffen und Hilfsstoffen in Kapseln abzufüllen; es wird aber auf diese Weise kaum gelingen, für beide Wirkstoffe eine optimale Freisetzungsgeschwindigkeit zu erzielen.
Da Nocloprost selbst wegen einer gewissen Instabilität, die aber viel weniger ausgeprägt ist wie bei den übrigen bekannten Prostaglandin-Analoga der PGE-Reihe, zur Herstellung von galenischen Zubereitungen nicht optimal geeignet ist, verwendet man zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate vorzugsweise ein Nocloprost-Clathrat, wie zum Beispiel das Nocloprost-β-cyclodextrin Clathrat. (WO 86/0 504)
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Formulierung 1 Filmtabletten Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost- Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost sehr schnell aufgelöst und ist im Magen verfügbar. Der Kern mit Acetylsalicylsäure zerfällt anschließend im Gastrointestinaltrakt und gibt den Wirkstoff frei.
Formulierung 2 Filmtabletten Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost- Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost sehr schnell aufgelöst und ist im Magen verfügbar. Der Kern mit Acetylsalicylsäure zerfällt anschließend im Gastrointestinaltrakt und gibt den Wirkstoff frei.
Formulierung 3 Magensaftresistente Tabletten Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost- Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Eigenschaften
Die Formulierung ist magensaftresistent und beide Wirkstoffe (Acetylsalicylsäure und Nocloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat) werden nach Übertritt aus dem Magen in den Dünndarm schnell freigesetzt.
Formulierung 4 Magensaftresistente Tabletten Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost-Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Eigenschaften
Die Formulierung ist magensaftresistent und beide Wirkstoffe (Acetylsalicylsäure und Nocloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat) werden nach Übertritt aus dem Magen in den Dünndarm schnell freigesetzt.
Formulierung 5 Filmtablette mit Doppelhülle Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird die 1. Hülle als wäßrige Suspension aufgebracht. Die 2. Hülle enthaltend Nocloprost-Clathrat wird nach dem Trocknen der 1. Hülle als wäßrige Suspension aufgetragen.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat aus der äußeren (2.) Hülle im Magen schnell freigesetzt. Acetylsalicylsäure wird nach Übertritt in den Dünndarm rasch aufgelöst.
Formulierung 6 Filmtablette mit Doppelhülle Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird die 1. Hülle als wäßrige Suspension aufgebracht. Die 2. Hülle enthaltend Nocloprost-Clathrat wird nach dem Trocknen der 1. Hülle als wäßrige Suspension aufgetragen.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat aus der äußeren (2.) Hülle im Magen schnell freigesetzt. Acetylsalicylsäure wird nach Übertritt in den Dünndarm rasch aufgelöst.
Formulierung 7 Kapsel Herstellung
Die magenresistenten Pellets (2.) werden durch Mischen der ersten drei Bestandteile und anschließendes Granulieren, Extrudieren und Spheronisieren hergestellt. Auf die getrockneten Pellets von etwa 0,8-1,2 mm wird der magensaftresistente Überzug als wäßrige Suspension aufgetragen.
Pellets und die Pulvermischung (1.) werden nacheinander mittels einer geeigneten Kapselfüll­ maschine in Steckkapseln verfüllt.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Acetylsalicylsäure im Magen schnell freigesetzt. Nocloprost-β- Cyclodextrin-Clathrat wird nach Übertritt der Pellets in den Dünndarm verzögert freigesetzt.
Formulierung 8 Kapsel Herstellung
Die magenresistenten Pellets (2.) werden durch Mischen der ersten drei Bestandteile und anschließendes Granulieren, Extrudieren und Spheronisieren hergestellt. Auf die getrockneten Pellets von etwa 0,8-1,2 mm wird der magensaftresistente Überzug als wäßrige Suspension aufgetragen.
Pellets und die Pulvermischung (1.) werden nacheinander mittels einer geeigneten Kapselfüll­ maschine in Steckkapseln verfüllt.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Acetylsalicylsäure im Magen schnell freigesetzt. Nocloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat wird nach Übertritt der Pellets in den Dünndarm verzögert freigesetzt.
Formulierung 9 Zweischichttablette Herstellung
Wirkstoff und Hilfsstoffe der 1. und 2. Schicht werden separat gemischt und mittels einer ge­ eigneten Tablettenpresse zu Zweischichttabletten verpreßt.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Acetylsalicylsäure im Magen schnell verfügbar. Nocloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat wird verzögert im Gastrointestinaltrakt (Magen und Dünndarm) freigesetzt.
Formulierung 10 Zweischichttablette Herstellung
Wirkstoff und Hilfsstoffe der 1. und 2. Schicht werden separat gemischt und mittels einer ge­ eigneten Tablettenpresse zu Zweischichttabletten verpreßt.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Acetylsalicylsäure im Magen schnell verfügbar. Nocloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat wird verzögert im Gastrointestinaltrakt (Magen und Dünndarm) freigesetzt.
Formulierung 11 Filmtabletten Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Indometacin und anschließender Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost-Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost sehr schnell aufgelöst und ist im Magen verfügbar. Der Kern mit Indometacin zerfällt anschließend im Gastrointestinaltrakt und gibt den Wirkstoff frei.
Formulierung 12 Magensaftresistente Tabletten Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Ketoprofen und anschließender Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost-Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Eigenschaften
Die Formulierung ist magensaftresistent und beide Wirkstoffe (Ketoprofen und Nocloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat) werden nach Übertritt aus dem Magen in den Dünndarm schnell freigesetzt.
Formulierung 13 Filmtabletten mit Doppelhülle Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Indometacin und anschließender Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird die 1. Hülle als wäßrige Suspension aufgebracht. Die 2. Hülle enthaltend Nocloprost-Clathrat wird nach dem Trocknen der 1. Hülle als wäßrige Suspension aufgetragen.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost sehr schnell aufgelöst und ist im Magen verfügbar. Der Kern mit Indometacin zerfällt anschließend im Gastrointestinaltrakt und gibt den Wirkstoff frei.
Formulierung 14 Kapseln Herstellung
Die magenresistenten Pellets (2.) werden durch Mischen der ersten drei Bestandteile und anschließendes Granulieren, Extrudieren und Spheronisieren hergestellt. Auf die getrockneten Pellets von etwa 0,8-1,2 mm wird der magensaftresistente Überzug als wäßrige Suspension aufgetragen.
Pellets und die Pulvermischung (1.) werden nacheinander mittels einer geeigneten Kapselfüllmaschine in Steckkapseln gefüllt.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Diclofenac-Natrium im Magen schnell freigesetzt. Nocloprost-β- -Cyclodextrin-Clathrat wird nach Übertritt der Pellets in den Dünndarm verzögert freigesetzt.
Formulierung 15 Zweischichttabletten Herstellung
Wirkstoff und Hilfsstoffe der 1. und 2. Schicht werden separat gemischt und mittels einer geeigneten Tablettenpreßmasse zu Zweischichttabletten verpreßt.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Diclofenac-Natrium im Magen schnell freigesetzt. Nocloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat wird verzögert im Gastrointestinaltrakt (Magen und Dünndarm) freigesetzt.

Claims (7)

1. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine Kombination eines nichtsteroidalen Entzündungshemmers mit Nocloprost enthalten.
2. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10 bis 1000 mg nichtsteroidalen Entzündungshemmer in Kombination mit 20 bis 200 µg Nocloprost enthalten.
3. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nocloprost in Form eines Nocloprost-Clathrats enthalten.
4. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtsteroidalen Entzündungshemmer Acetylsalicylsäure enthalten.
5. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtsteroidalen Entzündungshemmer Indometacin enthalten.
6. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtsteroidalen Entzündungshemmer Ketoprofen enthalten.
7. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtsteroidalen Entzündungshemmer Diclofenac-Natrium enthalten.
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